KR20130081221A - 아릴 치환된 올레핀계 아민의 신규 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아릴 치환된 올레핀계 아민, 예컨대 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 및 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-메톡시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을 제조하기 위한 개선된 방법 및 상기 방법에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.

Description

아릴 치환된 올레핀계 아민의 신규 제조 방법{NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF ARYL SUBSTITUTED OLEFINIC AMINES}
본 발명은 아릴 치환된 올레핀계 아민, 예컨대 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 및 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-메톡시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을 제조하기 위한 개선된 방법 및 상기 방법에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.
아릴 치환된 올레핀계 아민은 뉴런 니코틴 수용체 작용제로서, 특히 알파-4/베타-2(α4β2)-뉴런 니코틴 수용체 작용제로서 유용하다. 이 화합물은 중추신경계(CNS)와 관련된 장애의 치료 및 예방에 유용한 것으로 생각된다. 이와 같은 장애의 예로서는, 알츠하이머병, 초로성 치매(조기 개시 알츠하이머병), 알츠하이머 유형의 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애를 비롯한 주의력 결핍 장애, 정신분열증, 가벼운 인지 손상, 연령 관련 기억 손상, 정신분열증에서의 인지 장애 및 통증을 들 수 있다.
아릴 치환된 올레핀계 아민의 제조는 미국 특허 6,603,011, 6,958,399, 6,274,606, 6,979,695, 6,432,954 및 PCT WO2006/053039 및 WO2006/053082에 개시되어 있으며, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 p-히드록시벤조에이트 염의 제조 방법이 WO2006/053082에 개시되어 있으며, 상기 특허는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 p-히드록시벤조에이트 염의 또 다른 염들이 WO2007/134038 및 미국 특허 6,432,954에 개시되어 있으며, 상기 특허들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 p-히드록시벤조에이트 염의 다형체 형태가 WO2007/134034에 개시되어 있으며, 상기 특허는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에서는 아릴 치환된 올레핀계 아민, 예컨대 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 및 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-메톡시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을 제조하기 위한 신규 방법이 기재된다.
몇 가지 공정 단계를 개선함으로써 몇가지 단계의 선택성, 전환율 및 수율을 증가시켜 전체적인 방법의 수율을 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 몇가지 단계의 반응 시간을 단축시키고 불순물의 양을 감소시킬 수 있다.
또한, 이러한 신규 방법은 아릴 치환된 올레핀계 아민, 예컨대 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 및 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-메톡시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 대규모 제조에 보다 적합하다.
이와 같은 신규 방법은 확장가능하고 재현성이 크며 경제적이고 환경면에서도 더욱 바람직한 것으로 생각된다.
또한, 본원에서는 적당한 용매 중에서 비닐마그네슘 클로라이드를 염화구리(I) 및 염화리튬의 혼합물에 첨가한 후에 프로필렌 옥시드를 첨가하는 것을 포함하는 4-펜텐-2-올의 제조 방법이 기재된다.
한 측면에서, 사용되는 양은 프로필렌 옥시드를 기준으로 염화구리(I) 0.01 몰당량 및 염화리튬 0.02 몰당량이다.
또 다른 측면에서, 사용되는 비닐마그네슘 클로라이드의 양은 프로필렌 옥시드를 기준으로 1.0 몰당량 이하이다.
본원에서는 4-펜텐-2-올을 제조하는 단계, 4-펜텐-2-올을 테트라히드로푸란 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 1.0 몰당량 (프로필렌 옥시드를 기준으로)의 용액에 첨가하는 단계, 수득한 테트라히드로푸란 용액 중의 4-펜텐-2-일 p-톨루엔술포네이트를, 40% 수성 메틸아민에 첨가하는 단계, 수득한 N-메틸-4-펜텐-2-아민 용액을 메틸 tert-부틸 에테르 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트의 혼합물과 합하는 단계, 및 N,N-디메틸에탄디아민을 N-메틸-4-펜텐-2-아민과 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민의 반응 혼합물에 첨가하는 단계를 포함하는, N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민의 제조 방법이 기재된다.
또한, 본원에서는 (L)-(-)-벤조일-타르타르산 (N-메틸-4-펜텐-2-아민을 기준으로 0.5 몰당량)의 용액을 유기 용매 중의 N-메틸-4-펜텐-2-아민의 용액에 첨가하는 단계를 포함하는, N-메틸-4-펜텐-2-아민 디-벤조일-L-(-)-타르타르산의 제조 방법이 기재된다.
본원에서는 (2S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (1 몰당량) 및 5-브로모-3-알콕시피리딘 (1.1 몰당량)을 질소 대기하에 적당한 유기 용매 중에서 팔라듐 공급원 (0.01 몰당량), 포스핀 리간드 (0.24 몰당량) 및 염기 (1.5 몰당량)와 혼합하는 단계, 물을 첨가하고 혼합물을 15 내지 25시간 동안 또는 적당한 전환 수준이 달성될 때까지 90℃로 가열하는 단계, 혼합물을 냉각시키고 물과 산을 첨가한 후에, 0-70℃에서 3 내지 8시간 동안 교반하는 단계, 유기 용매와 산성 수성 상을 분리시킨 후에 수성 상을 유기 용매로 세척하는 단계, 염기를 첨가하여 수성 상에서 pH를 조정하는 단계, 및 생성물을 유기 상 내로 추출한 후에 유기 상을 분리시키는 단계, 및 임의로 유기 상을 금속 스캐빈저 또는 차콜로 처리하는 단계를 포함하는, 아릴 치환된 올레핀계 아민, 예컨대 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 또는 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-메톡시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 제조 방법이 기재된다.
본원에서 기재되는 또 다른 방법은, 본원에 기재된 절차를 따르되, 상기 촉매 및 톨루엔을 일련의 연속하는 배치에서 재사용하며, 여기서 팔라듐을 함유하는 톨루엔 상을 반응기에 유지시키고 질소 대기하에 두며, N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (1 몰당량) 및 5-브로모-3-알콕스옥시피리딘 (1.1 몰당량) 및 염기 (1.5 몰당량)을 첨가한 후에 단계 b) 내지 e) 또는 임의로 g)를 수행함으로써 사이클을 반복하는, N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을 제조하는 방법이다.
상기 방법의 한 측면에서, 사용되는 산은 염산이다.
상기 방법의 다른 측면에서, 사용되는 염기는 아민이다.
상기 방법의 또 다른 측면에서, 상기 포스핀 리간드는 모노 또는 비스 포스핀이다.
상기 방법의 또 다른 측면에서, 상기 팔라듐 공급원은 Pd(II) 착체 또는 Pd(0) 착체이다.
본원에서는 중간체 화합물 N-메틸-4-펜텐-2-아민 헤미-디-벤조일-L-(-)-타르타르산 염이 기재된다.
본 발명의 한 측면은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 단계 1 내지 4a를 사용하여 (2S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<반응식 1>
Figure pct00001
반응식 1의 단계 1:
본 발명의 한 실시양태는 적당한 용매 중에서 비닐마그네슘 클로라이드를 염화구리(I) 및 염화리튬의 혼합물에 첨가한 후에 프로필렌 옥시드를 첨가함으로써 4-펜텐-2-올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는, 사용되는 양이 프로필렌 옥시드를 기준으로 염화구리(I) 0.01 몰당량 및 염화리튬 0.02 몰당량인 공정 단계 1에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 비닐마그네슘 클로라이드의 양은 프로필렌 옥시드를 기준으로 1.0 몰당량이다.
아이오딘화구리(II)를 염화구리(I) 및 염화리튬의 혼합물로 교체함으로써 그리냐르(Grignard) 반응을 변형시켰다.
사용되는 구리의 양은 촉매량으로, 프로필렌 옥시드를 기준으로 종래의 0.15 몰당량으로부터 염화구리(I) 0.01 몰당량 및 염화리튬 0.02 몰당량으로 감소되었다.
염화구리(I)의 양이 감소됨으로써 반응 단계 동안에 생성되는 불순물이 적어지고 폐기물이 적어져서, 이 공정 단계는 더욱 환경 친화적으로 되고, 방법에서 작업의 수가 감소되고 복잡한 여과가 제거되어 제조하기에 더욱 적합해진다.
조촉매인 염화리튬의 첨가는 이 공정 단계의 전환율과 선택성을 증가시킨다.
또한, 사용되는 비닐마그네슘 클로라이드의 양은 프로필렌 옥시드를 기준으로 1.50 몰당량으로부터 1.02 몰당량으로 감소된다. 그 결과, 단계 2에서 보다 소량의 p-톨루엔술포닐 클로라이드가 필요해진다.
또 다른 장점은 반응 혼합물을 종래의 방법에 설명된 후처리 절차, 예컨대 구리 염의 여과 제거 절차를 사용하지 않고 다음 단게에 바로 사용할 수 있다는 점이다.
적당한 에테르 용매의 비제한적인 예는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다.
사용 가능한 다른 구리 염의 비제한적인 예로는, 시안화구리(I), 시안화구리(I)와 염화리튬의 혼합물, 시안화구리(I)와 브로민화리튬의 혼합물, 브로민화구리, 리튬 2-티에닐시아노큐프레이트 및 브로민화구리(I)-디메틸 술피드가 있다.
또 다른 측면에서, 상기 공정 단계 1에서 온도는 -20℃ 내지 10℃이다. 일반적으로 반응 온도는 프로필렌 옥시드를 첨가하기 전에 대략 0℃이고, 온도는 -15℃까지 저하된다.
한 실시양태에서는, 거울상이성질체 R-프로필렌 옥시드를 사용해서 4-펜텐-2(R)-올을 제조한다. 또 다른 실시양태에서는, 거울상이성질체 S-프로필렌 옥시드를 사용해서 4-펜텐-2(S)-올을 제조한다.
반응식 1의 단계 2:
본 발명의 한 측면은 4-펜텐-2-올의 마그네슘 염을 테트라히드로푸란 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드의 용액에 첨가함으로써 4-펜텐-2-일 p-톨루엔술포네이트를 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 p-톨루엔술포닐 클로라이드의 양은 프로필렌 옥시드를 기준으로 1.0 몰당량이다.
한 실시양태에서, 얻어지는 반응 혼합물을 이어서 물 및 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물에 옮긴 후에 산성 pH가 얻어질 때까지 염산과 같은 산을 첨가하고, 이어서 상들을 분리시키고 유기 상을 세척 및 증류한다.
사용되는 p-톨루엔술포닐 클로라이드의 양은 프로필렌 옥시드를 기준으로 1.1 몰당량에서 1.0 몰당량으로 감소된다. 또한, 용매가 종래 방법의 피리딘 및 건조 디클로로메탄으로부터 테트라히드로푸란으로 변경된다.
종래 구리 염을 제거하기 위해 필요했던 여과는 이전 단계에서 사용되는 소량의 구리로 인하여 불필요하다.
후처리 방법은 유기 상을 반복해서 세척하고 황산나트륨으로 건조시키는 것에서 혼합물을 수성 산과 메틸 tert-부틸 에테르 사이에 분배시킨(수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르로 1회 추가 추출하는 것 포함)후에 염수로 세척하고 메틸 tert-부틸 에테르를 증류하는 것으로 변경된다.
전체적인 제조 시간은 더욱 짧아졌다. 또한, 황산나트륨의 사용은 대규모 제조에는 적합하지 않다.
또 다른 실시양태에서, 공정 단계 2는 -5 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
적당한 에테르 용매의 비제한적인 예들은 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다.
다른 실시양태에서, 거울상이성질체 4-펜텐-2(R)-올을 사용해서 (R)-4-펜텐-2-일 p-톨루엔술포네이트를 제조한다. 또 다른 실시양태에서, 4-펜텐-2(S)-올을 사용해서 (S)-4-펜텐-2-일 p-톨루엔술포네이트를 제조한다.
반응식 1의 단계 3:
한 측면은 테트라히드로푸란 중의 4-펜텐-2-일 p-톨루엔술포네이트를 일정 시간에 걸쳐 메틸아민 (프로필렌 옥시드를 기준으로 7.3 몰당량) 및 테트라히드로푸란의 40% 수용액의 환류 용액에 첨가한 후에 유기 층을 분리하고 세척함으로써 N-메틸-4-펜텐-2-아민을 제조하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, (R)-4-펜텐-2-일 p-톨루엔술포네이트를 사용해서 (S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 제조한다. 다른 실시양태에서, (S)-4-펜텐-2-일 p-톨루엔술포네이트를 사용해서 (R)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 제조한다.
용매는 종래 방법에서의 N,N-디메틸포름아미드에서 테트라히드로푸란으로 변경된다. 후처리 용매는 에테르에서 메틸 tert-부틸 에테르로 변경된다. 종래의 방법에서는 혼합물을 예컨대 황산나트륨을 사용해서 건조시킨 다음에 증류하여 용매의 양을 감소시킬 필요가 있었다. 개선된 방법에서는 이러한 단계들이 더 이상 필요하지 않다.
이러한 변화의 효과는 단계 3에 대한 총 반응 시간이 48시간에서 8시간으로 감소된 것이다.
반응 온도는 환류되도록 상승시킨다.
적당한 에테르 용매의 비제한적인 예는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
반응식 1의 단계 4a:
본 발명의 한 측면은 메틸 tert-부틸 에테르 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트의 혼합물을 단계 3에서 얻은 반응 혼합물에 첨가한 후에, (S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민의 완전한 전환시에 N,N-디메틸에탄디아민을 첨가함으로써, N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 제조하기 위한 공정 단계 4a에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 메틸 tert-부틸 에테르 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트의 혼합물을 첨가한 후에 (S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민의 완전한 전환시에 N,N-디메틸에탄디아민을 첨가하고, 이어서 pH≤2가 될 때까지 물과 염산을 첨가한 후에, 유기상을 분리 및 세척한 다음 증발시키고 증류시킴으로써, N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 제조한다.
디-tert-부틸 디카르보네이트의 양을 최적화하고 공급 순서를 디-tert-부틸 디카르보네이트를 상기 용액에 첨가하는 것으로부터, 상기 용액을 메틸 tert-부틸 에테르 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액에 첨가하는 것으로 변화시킴으로써 반응 시간은 16시간에서 1시간으로 감소된다. N,N-디메틸에탄디아민을 반응에 첨가하여 과량의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 켄칭(quenching)시킨다.
한 실시양태에서, 공정 단계 4a는 실온에서 수행된다. 적당한 용매의 비제한적인 예는 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르 및 2-메틸테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, (S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 사용해서 (S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 제조한다. 다른 실시양태에서, (R)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 사용해서 (R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 제조한다.
공정 단계 1 내지 4a의 총 수율은 44%에서 약 50-55%로 증가된다.
반응식 1에 도시한 방법은 부피가 2.5 ㎥인 반응기에서 사용될 수 있다.
보호된 펜텐-아민의 대안적인 제조 방법은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 N-메틸-4-펜텐-2-아민 디-벤조일-L-(-)-타르타르산 염을 제조함으로써 수행된다.
<반응식 2>
Figure pct00002
반응식 2의 단계 4b:
한 측면에서, (L)-(-)-벤조일-타르타르산 (N-메틸-4-펜텐-2-아민을 기준으로 0.5 몰당량)의 용액을 유기 용매 중의 N-메틸-4-펜텐-2-아민의 용액에 첨가함으로써 N-메틸-4-펜텐-2-아민 디-벤조일-L-(-)-타르타르산 염을 제조한다.
한 실시양태에서, N-메틸-4-펜텐-2-아민 디-벤조일-L-(-)-타르타르산 염은, (L)-(-)-벤조일-타르타르산 (0.5 몰당량)의 용액을 유기 용매 중의 N-메틸-4-펜텐-2-아민의 용액에 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르 및 이소옥탄의 1:1 혼합물을 사용해서 세척한 후 진공하에 건조시킴으로써 제조된다.
한 실시양태는 화합물 N-메틸-4-펜텐-2-아민 디-벤조일-L-(-)-타르타르산 염에 관한 것이다.
N-메틸-4-펜텐-2-아민에 의해 침전되어 염을 생성하도록 사용될 수 있는 산으로는, 디-벤조일-L-(-)-타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, (+)-디-p-톨루오일-D-타르타르산, (-)-디-p-톨루오일-L-타르타르산, 디-벤조일-D-(+)-타르타르산을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 상기 염은 디-벤조일-L-(-)-타르타르산 염이다.
다른 실시양태에서, 공정 단계 4b는 실온에서 수행된다.
적당한 용매의 비제한적인 예는 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르 및 2-메틸테트라히드로푸란, 2-프로판올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에탄올, 이소옥탄 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
한 실시양태에서, (S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 사용해서 (S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민 디-벤조일-L-(-)-타르타르산 염을 제조한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 사용해서 (R)-N-메틸-4-펜텐-2-아민 디-벤조일-L-(-)-타르타르산 염을 제조한다.
상기 방법은 종래 기재된 방법보다 두 단계가 더 적고, 중간체인 N-메틸-4-펜텐-2-아민을 오일이 아닌 고체 염으로서 생성한다. 그렇지 않을 경우, 상기 오일 (N-메틸-4-펜텐-2-아민)은 종래 방법에서 기재된 바와 같이 아민으로 보호하고 증류하여 정제할 필요가 있었다. 이러한 복잡한 단계들이 본원에 기재된 방법에서는 더 이상 필요하지 않다.
본 발명의 한 실시양태는 반응식 3 및 반응식 4에 도시된 단계들을 포함하는, 아릴 치환된 올레핀계 아민, 예컨대 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 및 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-메톡시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 제조 방법에 관한 것이다.
<반응식 3>
Figure pct00003
반응식 3의 단계 1:
적당한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 비닐마그네슘 클로라이드를 염화구리(I) 및 염화리튬의 혼합물에 첨가한 후에, 프로필렌 옥시드를 첨가함으로써 4-펜텐-2-올을 제조한다.
반응식 3의 단계 2:
4-펜텐-2-올의 마그네슘 염을 테트라히드로푸란 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드의 용액에 첨가한 후에, 혼합물을 물 및 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물에 첨가한 다음, 산성 pH가 얻어질 때까지 산, 예컨대 염산을 첨가하고, 유기 상을 분리 및 세척한 다음 증류함으로써 4-펜텐-2-일 p-톨루엔술포네이트를 제조한다.
반응식 3의 단계 3:
테트라히드로푸란 중의 4-펜텐-2-일 p-톨루엔술포네이트를 프로필렌 옥시드를 기준으로 7.3 몰당량의 메틸아민 및 테트라히드로푸란의 40% 수용액의 환류 용액에 일정 시간에 걸쳐 첨가한 후에, 유기층을 분리 및 세척함으로써 N-메틸-4-펜텐-2-아민을 제조한다.
반응식 3의 단계 4a:
메틸 tert-부틸 에테르 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트의 혼합물을 첨가한 후에 (S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민의 완전한 전환시에 N,N-디메틸에탄디아민을 첨가하고, 이어서 pH≤2가 될 때까지 물 및 염산을 첨가하고, 이어서 유기 상을 분리 및 세척하고 증발시킨후 증류함으로써, N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 제조한다.
반응식 3의 단계 4b:
(L)-(-)-벤조일-타르타르산 0.5 몰당량의 용액을 유기 용매 중의 N-메틸-4-펜텐-2-아민의 용액에 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르 및 이소옥탄의 1:1 혼합물을 사용해서 세척하고, 진공하에 건조시킴으로써 N-메틸-4-펜텐-2-아민 디-벤조일-L-(-)-타르타르산 염을 제조한다.
단계 4a 또는 4b의 생성물을 사용해서 반응식 3 및 반응식 4의 단계 5, 6, 7 및 8에 기재된 방법을 이용하여 최종 아릴 치환된 올레핀계 아민을 제조한다.
<반응식 4>
Figure pct00004
상기 반응식 4에서, R은 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실이다. 한 실시양태에서, O-R은 이소프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, O-R은 메톡시이다.
반응식 4의 단계 5 및 6:
본 발명의 한 실시양태는 하기 단계들을 포함하는, 아릴 치환된 올레핀계 아민 (I), 예컨대 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 및 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-메톡시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 (생성물)을 제조하기 위한 공정 단계 5에 관한 것이다:
a) N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (1 몰당량) 및 5-브로모-3-알콕시피리딘 (1.1 몰당량)을, 질소 대기하에 적당한 유기 용매 중에서, 팔라듐 공급원 (0.01 몰당량), 포스핀 리간드 (0.24 몰당량) 및 염기 (1.5 몰당량)와 혼합하는 단계;
b) 물을 첨가하고 혼합물을 15 내지 25시간 동안 또는 적절한 전환 수준이 달성될 때까지 90℃로 가열하는 단계;
c) 혼합물을 냉각시키고 물과 산, 예컨대 염산을 첨가한 후에, 3 내지 8시간 동안 0-70℃에서 교반하는 단계;
d) 유기 용매 및 산성 (생성물 함유) 수성 상을 분리시킨 후에 수성 상을 유기 용매로 세척하는 단계;
e) 염기를 첨가함으로써 수성 상에서 pH를 조정하고 생성물을 유기 상 내로 추출한 후에 유기 상을 분리시키는 단계; 및 임의로
f) 유기 상을 금속 스캐빈저 또는 차콜로 처리하는 단계.
본 발명의 한 실시양태는 하기 단계들을 포함하는, 아릴 치환된 올레핀계 아민 (I), 예컨대 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 및 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-메톡시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 제조 방법에 관한 것이다:
공정 단계 5의 또 다른 비제한적인 예는, N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (1 몰당량) 및 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘 (1.1 몰당량)을, 질소 대기하에 톨루엔 중에서 팔라듐 아세테이트 (0.01 몰당량), 트리-o-톨릴포스핀 (0.25 몰당량) 및 트리에틸아민 (1.5 몰당량)과 혼합하여, N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을 제조하는 방법이다. 상기 혼합물을 비활성화시키고, 소량의 물을 첨가한 후에 혼합물을 90℃로 가열하고 이 온도에서 20시간 동안, 또는 기체 크로마토그래피 분석에 의해 측정하였을 때 적절한 전환 수준이 달성될 때까지 유지시킨다.
혼합물을 냉각시키고, 물과 염산을 첨가한다. 반응 혼합물을 0-70℃(예, 40℃)에서 5시간 동안 교반시킨 후, 톨루엔 및 산성(생성물 함유) 수성 상을 분리시킨다. 수성 상을 톨루엔으로 세척한다. 수성 수산화나트륨을 첨가해서 수성 상의 pH를 알칼리성 pH로 조정하고 생성물을 톨루엔 내로 추출한다. 상을 분리시키고 톨루엔 상을 팔라듐에 대해 분석한다. 팔라듐 함량이 소정의 한계치보다 낮을 경우에, 혼합물을 감압하에 농축시켜서 생성물인 N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을 수득한다.
팔라듐 함량이 소정의 한계치(20 ppm 이하)보다 높을 경우에는, 혼합물을 금속 스캐빈저로 처리하여 팔라듐 함량을 감소시킨 후에 감압하에 농축시켜서 생성물인 N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을 수득한다.
이와 같은 신규의 N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 제조 방법은 종래의 방법 (WO 2006/053082)에 비해서 몇 가지 장점을 가지며, 대규모 제조에 보다 적합하다.
구체적으로, N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄 대신에 톨루엔을 사용하면 보다 경제적이고 환경 친화적이며 보다 우수한 방법을 제공한다는 장점이 있다. 톨루엔은 물과 혼화될 수 없기 때문에, 물과 염산을 첨가한 후에 2상 시스템이 얻어진다. 99%를 초과하는 팔라듐이 톨루엔 상에 잔류하는 반면에, 생성물은 산성 수성 상에 존재하고, 간단한 상분리에 의해서 생성물로부터 대부분의 팔라듐이 제거된다.
후속하는 용매의 증발 단계 동안에, 톨루엔과의 보다 우수한 공비혼합물 형성에 기인하여 생성물 중의 적절한 수분 함량이 얻어진다. 다른 용매를 사용할 경우에는, 다음 단계에 필요한 낮은 수분 함량에 도달하도록 반복된 용매 증류를 수행할 필요가 있을 수 있다.
신규 방법의 또 다른 장점은 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 과량으로 사용하는 종래의 방법과 달리, 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘을 과량으로 사용한다는 점이다.
종래의 방법에서는, 반응 말미에 팔라듐이 Pd(0)으로서 침전하고, 이는 장비의 세정에 관한 문제를 유발할 수 있다. 과량의 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘을 사용함으로써, 팔라듐 촉매는 반응 말미에 안정한 Pd(II) 착체로서 잔류하고 Pd(0)의 침전은 일어나지 않는다.
과량의 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘을 사용하면 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 과량으로 사용하는 종래의 방법에 비해서 경제적인 방법이 제공되는데, 그 이유는 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘의 비용이 보다 저렴하기 때문이다.
신규 방법의 또 다른 장점은 물을 첨가제로서 사용한다는 점이다. 물을 첨가하면 반응 속도가 증가하고 적절한 촉매 활성화를 확보함으로써 보다 신뢰성있는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 전술한 방법을 따르되, 촉매와 톨루엔을 일련의 연속적인 배치에 재사용하여 N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에 의하면, 팔라듐 함유 톨루엔 상을 반응기에 유지시키고 질소 대기하에 두며 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (1 몰당량) 및 5-브로모-3-알콕시피리딘 (1.1 몰당량) 및 염기 (1.5 몰당량)을 첨가한 후에 가열 등을 수행함으로써 사이클이 반복된다.
이와 같은 일련의 연속하는 사이클을, 적절한 생성물의 품질을 얻을 수 있다는 전제하에, 필요에 따라 여러 번 반복할 수 있다.
전술한 바와 같이 팔라듐 촉매와 톨루엔을 일련의 연속하는 배치에 재사용하면 방법의 비용 및 환경상의 영향을 현저하게 감소시킨다는 장점이 제공되는데, 그 이유는 소정량의 생성물을 생성하는데 필요한 팔라듐과 톨루엔의 양이 훨씬 더 적기 때문이다.
한 실시양태에서, 단계 5의 용매는 에테르, 케톤, 방향족 탄화수소, 에스테르, N,N-디알킬아미드 또는 알콜로부터 선택된다. 용매의 비제한적인 예는 톨루엔, 디옥산, 메틸 이소부틸 케톤, n-부틸아세테이트, 이소-프로필아세테이트, t-부틸아세테이트, n-부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다.
다른 실시양태에서, 단계 5의 염기는 아민이다. 아민의 비제한적인 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 디시클로헥실메틸아민, N-메틸모르폴린 및 트리에탄올아민으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
또 다른 실시양태에서, 단계 5의 염기는 무기 염기이다. 무기 염기의 비제한적인 예는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨 및 아세트산나트륨일 수 있다.
무기 염기를 사용하면 보다 경제적이고 환경 친화적인 방법을 제공한다는 장점이 있을 수 있다.
한 실시양태에서, 단계 5의 염기 및 용매는 상기 열거한 용매 및 염기의 임의의 조합이다.
포스핀 리간드의 구조는 소정의 생성물의 수율에 큰 영향을 미친다. 리간드는 포스핀, 포스파이트, 포스피나이트 또는 포스포르아미다이트일 수 있다. 다른 실시양태에서, 리간드는 모노 또는 비스 포스핀이다. 리간드의 비제한적인 예는 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-p-톨릴포스핀, 트리-p-메톡시포스핀, 트리-p-플루오로페닐포스핀, 디페닐-o-톨릴포스핀, 디페닐-t-부틸포스핀, 디페닐시클로헥실포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 트리-(2-푸릴)포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-t-부틸포스피노)페로센, 비스-(디페닐포스피노)메탄, 1,2-비스-(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스-(디페닐포스피노)프로판, 1,2-비스-(디시클로헥실포스피노)에탄, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 비스(디페닐포스피노)1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)9,9-디메틸크산텐, 1,2-비스(디페닐포스피노)벤젠, 트리페닐포스파이트, 디이소프로필페닐포스피나이트, 트리이소프로필포스피나이트, 2,8,9-트리메틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로[3.3.3]운데칸, 비스(디시클로헥실포스피노)메탄, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 트리스-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스핀, 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센, 및 트리스-(4-메톡시페닐)포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 포스핀 리간드는 트리-o-톨릴포스핀이다.
한 실시양태에서, 팔라듐 공급원은 Pd(II) 착체 또는 Pd(0) 착체이다.
PD(II) 착체의 비제한적인 예는 Pd(OAc)2, Cl2Pd[P(o-tol)3]2 및 Pd(TFA)2, [PdCl2(t-부틸)2P(OH)]2(CombiPhos POPd2), {PdCl[(t-부틸)2P(O)][(t-부틸)2P(OH)]}2(CombiPhos POPd1)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
Pd(0) 착체의 비제한적인 예는 Pd(dba)2, Pd2(dba)3 및 Pd[P(o-tol)3]2로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 팔라듐 공급원은 Pd(OAc)2이다.
팔라듐 공급원이 또한 포스핀 리간드, 예컨대 [PdCl2(t-부틸)2P(OH)]2, {PdCl[(t-부틸)2P(O)][(t-부틸)2P(OH)]}2, Cl2Pd[P(o-tol)3]2 및 Pd[P(o-tol)3]2도 함유하는 것인 실시양태에서, 추가의 포스핀 리간드는 선택사항이다.
스캐빈저의 비제한적인 예는 실리사이클 실리아본드-티올(SiliCycle SiliaBond-Thiol)TM, 아르고노트(Argonaut) TMT, 폴리머 랩스(Polymer Labs) TMT, 존슨 매티 스모펙스(Johnson Matthey Smopex)® 234, 레악사 쿼드라퓨어(Reaxa QuadraPure)TM MPA, 레악사 쿼드라퓨어TM IMDAZ로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
반응식 4의 단계 7:
한 실시양태에서, N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 4-히드록시벤조에이트는 유기 용매 중에서 N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 및 4-히드록시벤조산을 첨가함으로써 제조된다.
다른 실시양태에서, N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 4-히드록시벤조에이트는 유기 용매 중에서 N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 및 4-히드록시벤조산을 첨가한 후에 침전물을 분리시키고 세척함으로써 제조된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 유기 용매는 아세톤이다.
한 실시양태에서, 공정 단계 7은 0℃ 내지 환류 온도의 온도에서 수행된다.
한 실시양태에서, (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을 사용해서 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 4-히드록시벤조에이트를 제조한다. 또 다른 실시양태에서, (2R)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을 사용해서 (2R)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 4-히드록시벤조에이트를 제조한다.
반응식 4의 단계 8:
50℃에서 4-히드록시벤조산을 첨가함으로써 결정화를 제어한다. 투명한 용액에 임의로 종결정을 첨가하여 소정의 형태의 결정을 유도할 수 있다. 결정화 공정은 -15℃까지 냉각시키는 것으로부터 반응을 0℃까지 냉각시키고 결정을 분리하는 것으로 변경된다.
한 실시양태는 반응식 3에 도시된 바와 같이 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 4-히드록시벤조에이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 아릴 치환된 올레핀계 아민 (I), 예컨대 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 및 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-메톡시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민, 뿐만 아니라 그의 히드록시벤조에이트 염의 대규모 제조에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는, 공정 단계 1 내지 7을 포함하는, 아릴 치환된 올레핀계 아민 (I), 에컨대 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 및 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-메톡시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는, 반응식 3의 공정 단계 1 내지 8을 포함하는, 아릴 치환된 올레핀계 아민 (I), 예컨대 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 및 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-메톡시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 히드록시벤조에이트 염의 제조 방법에 관한 것이다.
반응식 4에 도시된 방법은 부피가 4 ㎥인 반응기에서 사용될 수 있다.
실시예
이하에서는 비제한적인 실시예에 의거하여 본 발명을 설명하고자 하며, 실시예에서, 일반적으로 작업은 실온에서, 즉, 16 내지 25℃ 범위에서 수행하였고; 증발은 진공 중에서 회전식 증발에 의해 수행하였으며; 크로마토그래피(GC)는 울트라(Ultra) 2 칼럼을 사용해서 수행하였고; 수율이 존재할 경우, 수율은 반드시 얻을 수 있는 최대 수율인 것은 아니며; 일반적으로 최종 생성물의 구조는 핵 자기 공명 (NMR) 및/또는 질량 스펙트럼 (MS) 기법에 의해 확인하였고; 질량 스펙트럼 데이터는 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ를 사용해서 얻었으며; NMR 화학적 이동 값은 델타 척도로 측정하였고[양성자 자기 공명 스펙트럼은 400 MHz의 자기장 강도하에 작동하는 브루커 어밴스(Bruker Avance) NMR 분광측정기를 사용해서 측정함]; 다음과 같은 약어를 사용하였으며: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; b, 넓은 피크; dd, 이중선의 이중선; dt, 삼중선의 이중선; 중간체는 반드시 완전히 정제된 것일 필요는 없지만, 그 구조와 순도를 GC 및/또는 NMR 분석에 의해 평가하였으며; 융점은 보정하지 않았고, DSC, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) DSC7 시차 주사 열량측정계를 사용해서 측정하였다.
본원에서는 다음과 같은 약어를 사용하였다:
BMAP: (S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-2-아미노-펜트-4-엔, 또한 (S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민으로도 명명됨.
Boc2O: 디-tert-부틸 디카르보네이트
Cy2NMe: N,N-디시클로헥실메틸아민
DMAC: N,N-디메틸아세트아미드
DMAEA: N,N-디메틸아미노에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
equiv: 몰당량
Et3N: 트리에틸아민
GC: 기체 크로마토그래피
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
NMM: N-메틸모르폴린
Pd(OAc)2: 팔라듐 아세테이트
i-Pr2NEt: N,N-디이소프로필에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
TsCl: p-톨루엔술포닐 클로라이드
A) 단계 1 내지 4a
단계 4a
(S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민
MTBE 중의 (S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민의 용액을 일정 시간에 걸쳐 주위 온도에서 MTBE (110 L) 중의 Boc2O (113 kg, 518 mol)의 용액에 공급하였다. 99.5% 초과의 (S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민이 소모될 때까지(GC 사용) 혼합물을 교반하였다. DMAEA (11.5 kg, 130 mol)을 일정 시간에 걸쳐 주위 온도에서 첨가하고, 99.5% 초과의 Boc2O가 소모될 때까지(GC 사용) 혼합물을 교반하였다. 물 (370 kg)을 첨가하고, pH≤2가 될 때까지 염산을 첨가하였다. 상을 분리시키고 유기 상을 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 증발시켜서 용매를 제거하고 진공 및 가열하에 더 증류하여 표제 화합물 (125 kg)을 수득하였다.
단계 1 및 2
출발 물질로서 사용된 (S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 다음과 같이 제조하였다:
염화구리(I) (645 g, 6.52 mol) 및 염화리튬 (550 g, 12.9 mol)을 THF (140 L)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 비닐 마그네슘 클로라이드 (349 kg, 633 mol, THF 중 16.5%)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각시켰다. 온도를 -15℃ 미만으로 유지시키면서 THF (900 L) 중의 R-프로필렌 옥시드 (37.8 kg, 651 mol)의 냉각된 용액을 서서히 첨가하였다. 98.5% 초과의 R-프로필렌 옥시드가 소모될 때까지(GC 사용) 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 THF (470 L) 중의 TsCl (127 kg, 664 mol)의 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가열하고, 98% 초과의 4-펜텐-2(R)-올이 소모될 때까지(GC 사용) 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (630 L)과 MTBE (280 L)의 혼합물에 옮겼다. pH≤2.5가 될 때까지 염산을 첨가하였다. 상을 분리시키고 수성 상을 MTBE로 세척하였다. 유기 상을 합하여 염화나트륨 수용액으로 세척하고 유기 상을 증류하여 MTBE를 제거함으로써 THF 용액 (190 L) 중의 (R)-4-펜텐-2-일 p-톨루엔술포네이트를 수득하였다. 이어서, THF (120 L)를 용액에 첨가하였다.
Figure pct00005
Figure pct00006
단계 3
THF 중의 (R)-4-펜텐-2-일 p-톨루엔술포네이트 (310 L)의 용액을 일정 시간에 걸쳐 메틸아민 (369 kg, 11.9 kmol) 및 THF (80 L)의 40% 수용액의 환류 용액에 첨가하였다. 99% 초과의 (R)-4-펜텐-2-일-p-톨루엔술포네이트가 소모될 때까지(GC 사용) 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, MTBE (370 L)를 첨가한 후에 상을 분리시켰다. 수성 상을 MTBE로 2회 세척하고, 유기 상을 합하여 염화나트륨 수용액 (20%)으로 2회 세척하였다. MTBE 중의 (S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민의 용액을 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00007
B) 단계 1 내지 4b
단계 4b
(S)-N- 메틸 -4- 펜텐 -2-아민 디-벤조일-L-(-)-타르타르산 염
MTBE (1.37 L) 중의 (L)-(-)-벤조일-타르타르산 (0.20 kg, 0.57 mol)의 용액을 5 시간에 걸쳐서 주위 온도하에 MTBE 중의 (S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (1.90 kg, 1.17 mol, 6.1%)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 6시간에 걸쳐서 0℃로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 수득한 고체를 분리시키고 MTBE 및 이소옥탄의 1:1 혼합물을 사용해서 세척한 후에 진공하에 25℃에서 건조시켜 표제 화합물 (0.29 kg)을 수득하였다.
Figure pct00008
Mp = 149.4-149.6℃.
단계 1 및 2
출발 물질로서 사용된 (S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 다음과 같이 제조하였다.
염화구리(I) (3.24 g, 32.4 mmol) 및 염화리튬 (2.75 g, 64.8 mmol)을 THF (0.64 L)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 비닐 마그네슘 클로라이드 (1.87 kg, 3.56 mol, THF 중 16.5%)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 온도를 -10℃ 미만으로 유지시키면서 THF (0.41 L) 중의 R-프로필렌 옥시드 (0.19 kg, 3.24 mol)의 냉각된 용액을 서서히 첨가하였다. 98.5% 초과의 에폭시드가 소모될 때까지(GC 사용) 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 THF (1.72 L) 중의 TsCl (0.67 kg, 3.43 mol)의 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가열하고, 98% 초과의 4-펜텐-2(R)-올이 소모될 때까지(GC 사용) 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2.28 L)과 MTBE (1.54 L)의 저온 혼합물에 옮겼다. 약산성 pH가 수득될 때까지 염산 (65.5 g)을 첨가하였다. 상을 분리시키고 수성 상을 MTBE로 세척하였다. 유기 상을 합하여 염화나트륨 수용액으로 세척하고 유기 상을 증류하여 MTBE를 제거함으로써 THF 용액 중의 (R)-4-펜텐-2-일 p-톨루엔술포네이트를 수득하였다.
Figure pct00009
단계 3
THF 중의 (R)-4-펜텐-2-일 p-톨루엔술포네이트 (1.80 kg)의 용액을 일정 시간에 걸쳐 메틸아민 (24.3 mol, 1.89 kg)의 40% 수용액의 환류 용액에 첨가하였다. 99% 초과의 (R)-4-펜텐-2-일-p-톨루엔술포네이트가 소모될 때까지(GC 사용) 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 수성 수산화나트륨을 사용해서 pH를 14로 조정하였다. MTBE를 첨가하고 상을 분리시켰다. 수성 상을 MTBE로 2회 세척하고 유기 상을 합하여 수성 염화나트륨으로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켜서 (S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민 3.47 kg을 수득하였다.
Figure pct00010
C) 단계 5 내지 8
단계 5 및 6
(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민
톨루엔 (430 kg) 및 트리에틸아민 (95 kg, 939 mol)을 주위 온도에서 반응기에 첨가하였다. 교반된 용액에, Pd(OAc)2 (1.41 kg, 6.28 mol) 및 트리-(o-톨릴)포스핀 (4.77 kg, 15.7 mol)을 첨가하였다. 몇 차례 비활성화를 수행하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 교반하였다. BMAP (125 kg, 627 mol) 및 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (149 kg, 690 mol)을 첨가한 후에 비활성화를 반복하였다. 물 (1.1 kg, 61.1 mol)을 첨가하고 비활성화를 반복하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 97% 초과의 BMAP가 소모될 때까지(GC 사용) 교반하였다. 물 (380 kg) 및 염산 (185 kg, 1882 mol)을 일정 시간에 걸쳐 첨가하여 온도를 40℃ 아래로 유지시켰다. 혼합물을 40℃로 가열하고 99.5% 초과의 보호된 생성물이 소모될 때까지(기체 크로마토그래피 사용) 교반하였다. 상을 분리시키고 수성 상을 톨루엔 (220 kg)으로 세척하였다. 톨루엔 (330 kg) 및 수성 수산화나트륨 (98 kg)을 일정 시간에 걸쳐 첨가하여 온도를 40℃ 아래로 유지시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고 상을 분리시켰다. 유기 상을 증류하여 표제 화합물 (111 kg, 0.474 kmol)을 수득하였다.
Figure pct00011
Figure pct00012
다른 용매 및 염기를 사용한 단계 5
1. n-부틸 아세테이트 용매 및 트리에틸아민 염기
50 mL 반응 용기에, 질소 대기하에서, Pd(OAc)2 (33.5 mg, 149 μmol), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (104 mg, 343 μmol), 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (3.70 g, 16.4 mmol), N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (3.00 g, 14.9 mmol), 트리에틸아민 (2.3 g, 22.4 mmol) 및 n-부틸아세테이트 9 mL를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고 물 (9 mL)에 이어서 염산 37% (수성) (3.7 mL, 44.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 생성물을 함유하는 수성 층을 톨루엔 (6 mL)으로 세척하였다. 톨루엔 (9 mL) 및 수산화나트륨 50% (수성)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 톨루엔 층을 증발시켜서 생성물 2.92 g을 74%의 GC 순도로 수득하였다. 1H NMR 분광분석 데이터는 상기 실시예 (단계 5 및 6)의 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민과 일치하였다.
2. 메틸 이소부틸 케톤 용매 및 트리에틸아민 염기
50 mL 반응 용기에, 질소 대기하에서, Pd(OAc)2 (33.5 mg, 149 μmol), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (104 mg, 343 μmol), 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (3.70 g, 16.4 mmol), N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (3.00 g, 14.9 mmol), 트리에틸아민 (2.3 g, 22.4 mmol) 및 메틸 이소부틸 케톤 9 mL를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고 물 (9 mL)에 이어서 염산 37% (수성) (3.7 mL, 44.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 생성물을 함유하는 수성 층을 톨루엔 (6 mL)으로 세척하였다. 톨루엔 (9 mL) 및 수산화나트륨 50% (수성)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 톨루엔 층을 증발시켜서 생성물 2.89 g을 74%의 GC 순도로 수득하였다. 1H NMR 분광분석 데이터는 상기 실시예 (단계 5 및 6)의 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민과 일치하였다.
3. 이소프로필 아세테이트 용매 및 트리에틸아민 염기
50 mL 반응 용기에, 질소 대기하에서, Pd(OAc)2 (33.5 mg, 149 μmol), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (104 mg, 343 μmol), 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (3.70 g, 16.4 mmol), N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (3.00 g, 14.9 mmol), 트리에틸아민 (2.3 g, 22.4 mmol) 및 이소프로필 아세테이트 9 mL를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고 물 (9 mL)에 이어서 염산 37% (수성) (3.7 mL, 44.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 생성물을 함유하는 수성 층을 톨루엔 (6 mL)으로 세척하였다. 톨루엔 (9 mL) 및 수산화나트륨 50% (수성)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 톨루엔 층을 증발시켜서 생성물 2.95 g을 75%의 GC 순도로 수득하였다. 1H NMR 분광분석 데이터는 상기 실시예 (단계 5 및 6)의 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민과 일치하였다.
4. 톨루엔 용매 및 트리에탄올아민 염기
50 mL 반응 용기에, 질소 대기하에서, Pd(OAc)2 (33.5 mg, 149 μmol), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (104 mg, 343 μmol), 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (3.70 g, 16.4 mmol), N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (3.00 g, 14.9 mmol), 트리에탄올아민 (3.3 g, 22.4 mmol) 및 톨루엔 9 mL를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고 물 (9 mL)에 이어서 염산 37% (수성) (3.7 mL, 44.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 생성물을 함유하는 수성 층을 톨루엔 (6 mL)으로 세척하였다. 톨루엔 (9 mL) 및 수산화나트륨 50% (수성)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 톨루엔 층을 증발시켜서 생성물 2.93 g을 72%의 GC 순도로 수득하였다. 1H NMR 분광분석 데이터는 상기 실시예 (단계 5 및 6)의 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민과 일치하였다.
5. n-부틸 아세테이트 용매 및 트리에탄올아민 염기
50 mL 반응 용기에, 질소 대기하에서, Pd(OAc)2 (33.5 mg, 149 μmol), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (104 mg, 343 μmol), 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (3.70 g, 16.4 mmol), N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (3.00 g, 14.9 mmol), 트리에탄올아민 (3.3 g, 22.4 mmol) 및 n-부틸아세테이트 9 mL를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고 물 (9 mL)에 이어서 염산 37% (수성) (3.7 mL, 44.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 생성물을 함유하는 수성 층을 톨루엔 (6 mL)으로 세척하였다. 톨루엔 (9 mL) 및 수산화나트륨 50% (수성)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 톨루엔 층을 증발시켜서 생성물 2.91 g을 70%의 GC 순도로 수득하였다. 1H NMR 분광분석 데이터는 상기 실시예 (단계 5 및 6)의 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민과 일치하였다.
6. 메틸 이소부틸 케톤 용매 및 트리에탄올아민 염기
50 mL 반응 용기에, 질소 대기하에서, Pd(OAc)2 (33.5 mg, 149 μmol), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (104 mg, 343 μmol), 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (3.70 g, 16.4 mmol), N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (3.00 g, 14.9 mmol), 트리에탄올아민 (3.3 g, 22.4 mmol) 및 메틸 이소부틸 케톤 9 mL를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고 물 (9 mL)에 이어서 염산 37% (수성) (3.7 mL, 44.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 생성물을 함유하는 수성 층을 톨루엔 (6 mL)으로 세척하였다. 톨루엔 (9 mL) 및 수산화나트륨 50% (수성)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 톨루엔 층을 증발시켜서 생성물 2.90 g을 70%의 GC 순도로 수득하였다. 1H NMR 분광분석 데이터는 상기 실시예 (단계 5 및 6)의 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민과 일치하였다.
7. 톨루엔 용매 및 수성 아세트산나트륨 염기
50 mL 반응 용기에, 질소 대기하에서, Pd(OAc)2 (33.5 mg, 149 μmol), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (104 mg, 343 μmol), 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (3.70 g, 16.4 mmol), N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (3.00 g, 14.9 mmol), 수성 아세트산나트륨 23% (9.3 mL, 29.8 mmol) 및 톨루엔 9 mL를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고 물 (9 mL)에 이어서 염산 37% (수성) (3.7 mL, 44.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 생성물을 함유하는 수성 층을 톨루엔 (6 mL)으로 세척하였다. 톨루엔 (9 mL) 및 수산화나트륨 50% (수성)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 톨루엔 층을 증발시켜서 생성물 3.17 g을 65%의 GC 순도로 수득하였다. 1H NMR 분광분석 데이터는 상기 실시예 (단계 5 및 6)의 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민과 일치하였다.
8. 톨루엔 용매 및 수성 탄산칼륨 염기
50 mL 반응 용기에, 질소 대기하에서, Pd(OAc)2 (33.5 mg, 149 μmol), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (104 mg, 343 μmol), 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (3.70 g, 16.4 mmol), N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (3.00 g, 14.9 mmol), 수성 탄산칼륨 26% (9.0 mL, 22.4 mmol) 및 톨루엔 9 mL를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고 물 (9 mL)에 이어서 염산 37% (수성) (3.7 mL, 44.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 생성물을 함유하는 수성 층을 톨루엔 (6 mL)으로 세척하였다. 톨루엔 (9 mL) 및 수산화나트륨 50% (수성)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 톨루엔 층을 증발시켜서 생성물 2.87 g을 64%의 GC 순도로 수득하였다. 1H NMR 분광분석 데이터는 상기 실시예 (단계 5 및 6)의 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민과 일치하였다.
단계 5. 촉매를 재순환시키는 헤크(Heck) 반응
사이클 1
팔라듐 아세테이트 (111 mg, 496 μmol), 트리-o-톨릴포스핀 (378 mg, 1.24 mmol), 톨루엔 (30 mL), 트리에틸아민 (10.3 mL, 75 mmol), 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (12.9 g, 54.6 mmol) 및 N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (10.0 g, 49.7 mmol)을 자기 교반 막대가 구비된 250 mL 슈렝크(Schlenk) 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 질소 기체를 2회 재충전한 후에 질소 퍼징을 1분 수행한 다음 90℃로 가열하였다. 혼합물을 상기 온도에서 22시간 동안 교반시켰으며, 이 시점에서 GC 분석한 결과 N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 전환율은 98%이고 커플링 생성물인 N-boc-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리디닐)-4-펜텐-2-아민이 동시에 형성된 것으로 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (30 mL) 및 37% 수성 염산 (12 mL)을 공급하고 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분리 깔대기로 옮겨 상을 분리시켰다.
사이클 2
촉매 함유 톨루엔 층을 다시 슈렝크 플라스크로 옮기고, 트리에틸아민 (10.3 mL, 75 mmol), 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (12.9 g, 54.6 mmol) 및 N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (10.0 g, 49.7 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 질소 기체를 2회 재충전한 후에 질소 퍼징을 1분 수행한 다음 90℃로 가열하였다. 혼합물을 상기 온도에서 22시간 동안 교반시켰으며, 이 시점에서 GC 분석한 결과 N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 전환율은 98%이고 커플링 생성물인 N-boc-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리디닐)-4-펜텐-2-아민이 동시에 형성된 것으로 나타났다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (30 mL) 및 37% 수성 염산 (12 mL)을 공급하고 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분리 깔대기로 옮겨 상을 분리시켰다.
사이클 3
촉매 함유 톨루엔 층을 다시 슈렝크 플라스크로 옮기고, 트리에틸아민 (10.3 mL, 75 mmol), 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (12.9 g, 54.6 mmol) 및 N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (10.0 g, 49.7 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 질소 기체를 2회 재충전한 후에 질소 퍼징을 1분 수행한 다음 90℃로 가열하였다. 혼합물을 상기 온도에서 22시간 동안 교반시켰으며, 이 시점에서 GC 분석한 결과 N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 전환율은 98%이고 커플링 생성물인 N-boc-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리디닐)-4-펜텐-2-아민이 동시에 형성된 것으로 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (30 mL) 및 37% 수성 염산 (12 mL)을 공급하고 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분리 깔대기로 옮겨 상을 분리시켰다.
GC로 측정하였을 때 생성물 수율 또는 반응 속도의 감소없이 9회의 사이클이 완료될 때까지 이 순서를 반복하였다.
단계 5. 포스핀 리간드의 선별
34개의 4 mL 바이알 각각에, 리간드 (모노포스핀의 경우 38 μmol, 비스포스핀의 경우 20 μmol) 및 Pd(OAc)2 (4.2 mg, 18.7 μmol)을 표 1에 따라 첨가하였다. 이어서, 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (200 mg, 0.926 mmol), N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (221 mg, 1.1 mmol), 나프탈렌 (309 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (179 mg, 1.4 mmol)을 함유하는 DMAC 중의 원액 1.5 mL를 첨가하고, 바이알을 밀봉한 다음 90℃로 가열하였다. 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘의 완전한 전환이 달성될 때까지 반응을 모니터하고, 혼합물을 GC에 의해 분석하여 목적하는 생성물/나프탈렌 피크 면적을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
단계 5. 아민 염기의 선별
20개의 4 mL 바이알 각각에 리간드 (모노포스핀의 경우 38 μmol, 비스포스핀의 경우 20 μmol), Pd(OAc)2 (4.2 mg, 18.7 μmol) 및 아민 (1.4 mmol)을 하기 표 2에 따라 첨가하였다. 이어서, 톨루엔 중에 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (200 mg, 0.926 mmol), N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (221 mg, 1.1 mmol) 및 나프탈렌 (119 mg)을 함유하는 원액 1.2 mL를 첨가하고 바일알을 밀봉한 후 90℃로 가열하였다. 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘의 완전한 전환이 달성될 때까지 반응을 모니터하고 혼합물을 기체 크로마토그래피에 의해 분석하고, 목적하는 생성물/나프탈렌 피크 면적을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pct00016
단계 5. 팔라듐 공급원의 선별
5개의 4 mL 바이알 각각에 하기 표 3에 따라 촉매 (25 μmol)를 첨가하였다. 이어서, 톨루엔 중에 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (200 mg, 0.926 mmol), N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (221 mg, 1.1 mmol) 및 나프탈렌 (119 mg)을 함유하는 원액 1.2 mL를 첨가하고 바일알을 밀봉한 후 7시간 동안 90℃로 가열한 다음 GC에 의해 분석하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure pct00017
단계 7 및 8
(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 4-히드록시벤조에이트
(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 (111 kg, 0.474 kmol) 및 아세톤 (1200 kg)의 혼합물을 51℃로 가열하였다. 4-히드록시벤조산 (81 kg, 0.586 kmol)을 첨가하고 투명한 용액을 45℃로 냉각시켰다. 용액에 임의로 종결정을 첨가하고(0.45 kg, 1.21 mol), 0.5시간 동안 교반하여 결정화를 개시하였다. 슬러리를 일정 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고 결정을 분리시켰다. 케이크를 아세톤 (840 kg)으로 세척하였다. 아세톤 (930 kg)을 습윤성 결정에 첨가하고 슬러리를 55℃로 가열하였다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 물 (16 kg)을 첨가하였다. 용액을 투명 여과하고 45℃로 냉각시킨 후에 임의로 종결정을 첨가하고(0.90 kg, 2.42 mol), 0.5시간 동안 교반하여 결정화를 개시하였다. 슬러리를 일정 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고 결정을 분리시켰다. 케이크를 아세톤 (840 kg)으로 세척하고 70℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (141 kg)을 수득하였다.
Figure pct00018
단계 5에서 CombiPhos 촉매를 사용한 실시예
일련의 실험에서, 2종의 CombiPhos 촉매 (POPd1 및 POPd2)중 하나를 단계 5에 사용한 경우 커플링 생성물인 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을, 팔라듐 아세테이트를 사용하여 얻은 것과 대등한 수율로 얻되, 단, 이성질체 부산물의 수준이 더 낮았다. 두 가지 대표적인 절차를 여기에 보고한다.
CombiPhos POPd1 사용: 50 mL 반응 용기에 질소 대기하에서 {PdCl[(t-부틸)2P(O)][(t-부틸)2P(OH)]}2 (55 mg, 59 μmol), 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (5.25 g, 24.3 mmol), N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (6.20 g, 31.2 mmol), 탄산칼륨 (5.0 g, 36 mmol) 및 DMF (20 mL)를 첨가하였다. 이어서, 박층 크로마토그래피로 확인하였을 때 커플링 반응이 완료될 때까지(약 12시간) 혼합물을 140℃에서 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 디클로로메탄 층을 농축시켜 오일을 얻고, 이를 6M 염산 (25 mL)과 합하였다. 이 혼합물을 교반하고, 박층 크로마토그래피로 확인하였을 때 보호기의 제거가 완료될 때까지(약 1시간) 55℃에서 가열하였다. 혼합물이 강염기성이 될 때까지(pH>11) 수산화나트륨 50% (수성)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 농축하여 점성 오일을 얻었다. 기체 크로마토그래피 분석 (질량 분광측정 검출) 결과 생성된 (2S)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민은 4E 이성질체 97%인 것으로 확인되었다.
CombiPhos POPd2 사용: 50 mL 반응 용기에 질소 대기하에서 [PdCl2(t-부틸)2P(OH)]2 (33 mg, 49 μmol), 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (2.67 g, 12.4 mmol), N-Boc-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (3.50 g, 17.6 mmol), 탄산칼륨 (4.0 g, 29 mmol) 및 DMF (15 mL)를 첨가하였다. 이어서, 박층 크로마토그래피로 확인하였을 때 커플링 반응이 완료될 때까지(약 4시간) 혼합물을 140℃에서 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 물로 희석하고 규조토를 통해 여과하였다. 여과물 및 필터 케이크의 디클로로메탄 세정액을 함께 진탕시키고, 디클로로메탄 층을 인출하여 농축시켰다. 수득한 오일을 6M 염산 (40 mL)과 합하고, 박층 크로마토그래피로 확인하였을 때 보호기의 제거가 완료될 때까지(약 3시간) 25℃에서 교반하였다. 혼합물이 강염기성이 될 때까지(pH>11) 수산화나트륨 50% (수성)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 농축하여 점성 오일을 얻었다. 기체 크로마토그래피 분석(질량 분광측정 검출) 결과, 생성된 (2S)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민은 4E 이성질체 97%인 것으로 확인되었다.

Claims (10)

  1. a1) (2S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (1 몰당량) 및 5-브로모-3-알콕시피리딘 (1.1 몰당량)을 질소 대기하에 적당한 유기 용매 중에서 팔라듐 공급원 (0.01 몰당량), 포스핀 리간드 (0.24 몰당량) 및 염기 (1.5 몰당량)와 혼합하는 단계; 또는
    a2) N-메틸-4-펜텐-2-아민 디-벤조일-L-(-)-타르타르산 (1 몰당량) 및 5-브로모-3-알콕시피리딘 (1.1 몰당량)을 질소 대기하에 적당한 유기 용매 중에서 팔라듐 공급원 (0.01 몰당량), 포스핀 리간드 (0.24 몰당량) 및 염기 (1.5 몰당량)와 혼합하는 단계;
    b) 물을 첨가하고 혼합물을 15 내지 25시간 동안 또는 적당한 전환 수준을 달성할 때까지 90℃로 가열하는 단계;
    c) 혼합물을 냉각시키고 물과 산을 첨가한 후에, 0-70℃에서 3 내지 8시간 동안 교반하는 단계;
    d) 유기 용매와 산성 수성 상을 분리시킨 후에 수성 상을 유기 용매로 세척하는 단계;
    e) 염기를 첨가하여 수성 상에서 pH를 조정하는 단계; 및
    f) 생성물을 유기 상 내로 추출한 후에 유기 상을 분리시키는 단계; 및 임의로
    g) 유기 상을 금속 스캐빈저 또는 차콜로 처리하여 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-알콕시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을 수득하는 단계를 포함하고,
    여기서 상기 단계 a1)의 (2S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민이,
    h) 적당한 용매 중에서, 비닐마그네슘 클로라이드를 염화구리(I) 및 염화리튬의 혼합물에 첨가한 후에 프로필렌 옥시드를 첨가하는 것을 포함하는 방법에 의해서 4-펜텐-2-올을 제조하고,
    i) 수득한 4-펜텐-2-올을 테트라히드로푸란 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 1.0 몰당량 (프로필렌 옥시드를 기준으로)의 용액에 첨가하고,
    수득한 테트라히드로푸란 용액 중의 4-펜텐-2-일 p-톨루엔술포네이트를 40% 수성 메틸아민에 첨가하고,
    수득한 N-메틸-4-펜텐-2-아민 용액을 메틸 tert-부틸 에테르 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트의 혼합물과 합하고,
    N,N-디메틸에탄디아민을 N-메틸-4-펜텐-2-아민과 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민의 반응 혼합물에 첨가하여 (2S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 형성함으로써 제조되고,
    상기 단계 a2)의 N-메틸-4-펜텐-2-아민 디-벤조일-L-(-)-타르타르산이 (L)-(-)-벤조일-타르타르산 (N-메틸-4-펜텐-2-아민을 기준으로 0.5 몰당량)의 용액을 유기 용매 중의 N-메틸-4-펜텐-2-아민의 용액에 첨가함으로써 제조되는 것인,
    아릴 치환된 올레핀계 아민, 예컨대 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 a)에 사용된 5-브로모-3-알콕시피리딘이 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 h)에 사용된 양이 프로필렌 옥시드를 기준으로 염화구리(I) 0.01 몰당량 및 염화리튬 0.02 몰당량인 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 h)에 사용된 비닐마그네슘 클로라이드의 양이 프로필렌 옥시드를 기준으로 1.0 몰당량 이하인 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 촉매 및 톨루엔을 일련의 연속하는 배치에서 재사용하며, 여기서 팔라듐을 함유하는 톨루엔 상을 반응기에 유지시키고 질소 대기하에 두며, N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-4-펜텐-2-아민 (1 몰당량) 및 5-브로모-3-알콕시피리딘 (1.1 몰당량) 및 염기 (1.5 몰당량)을 첨가한 후에 단계 b) 내지 e) 또는 임의로 g)를 수행함으로써 사이클을 반복하는, N-메틸-5-[3-(5-알콕시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 제조 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 c)에 사용된 산이 염산인 제조 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 e)에 사용된 염기가 아민인 제조 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)에 사용된 리간드가 모노 또는 비스 포스핀인 제조 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)에 사용된 팔라듐 공급원이 Pd(II) 착체 또는 Pd(0) 착체인 제조 방법.
  10. N-메틸-4-펜텐-2-아민 헤미-디-벤조일-L-(-)-타르타르산 염 화합물.
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