KR20130078642A - 약제학적 복합제제 - Google Patents

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김남혁
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Abstract

본 발명은 혈소판 응집억제제와 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것으로, 보다 자세하세는 혈소판 응집억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산도 조절제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 내핵을 장용성 기제로 코팅한 내층; 수용성 중합체를 포함하는 중간층; 및 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수용성 중합체 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 외층으로 이루어진 약제학적 복합제제에 관한 것이다.

Description

약제학적 복합제제{Pharmaceutical combination preparation}
본 발명은 장용성 고분자로 코팅된 혈소판 응집억제제 내핵를 포함하는 내층; 수용성 중합체 중간층; 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 외층으로 이루어진 약제학적 복합제제에 관한 것이다.
고지혈증은 관상동맥심장질환(coronary heart disease, CHD)의 주원인으로, 미국에서 발생하는 모든 사망자 중 약 절반의 원인이 되는 질환이다. 고지혈증은 지질 대사의 단순한 유전적인 유전자 결함 또는 유전적인 요인과 생활방식의 병합 요인으로 발생할 수 있다. 상기 고지혈증은 약물 치료와 함께 적절한 생활방식의 변화로 관상혈관죽반의 진행, 기존 병소의 재발 및 CHD에 의한 사망률을 30~40%까지 감소시킬 수 있다. CHD의 발병은 고콜레스테롤과 연관성이 높으며, 특히 혈액 중 저밀도지단백(Low Density Lipoprotein, LDL) 콜레스테롤의 상승과 강한 연관성이 있다. 따라서, 콜레스테롤 저하 치료법의 일차 목표는 LDL 농도의 감소이며 CHD의 위험수준에 따라 추천되는 여러 가지 치료법 중 콜레스테롤 합성 억제제인 HMG-CoA 환원효소 저해제는 고질혈증 치료제 중 가장 효과적인 약물로 알려져 있다.
HMG-CoA 환원효소 저해제는 간세포 내에서 콜레스테롤 합성의 속도 결정 단계 효소인 HMG-CoA 환원효소를 효과적으로 경쟁하여 그 활성을 억제시키며, 세포내 콜레스테롤이 고갈되면 담즙산 등의 합성에 필요한 콜레스테롤을 저하시켜 이를 보상하기 위해 LDL 수용체 수를 증가시켜 혈액 내 LDL 농도를 저하시킴으로써 약효를 발휘한다. HMG-CoA 환원효소 저해제로 사용되는 약물은 로바스타틴(Lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin) 및 로슈바스타틴(rosuvastatin) 등이 있으며 로슈바스타틴과 아토르바스타틴이 이들 중 가장 강력한 콜레스테롤 저하 스타틴 약물로 알려져 있다.
한편, 혈소판 응집 억제제는 혈소판 응집을 촉진시키는 화학적 신호의 생성이나 작용을 감소시키는 약물로서, 이들 약물은 폐쇄성 심혈관 질환의 예방 및 치료, 심근경색증에서 트롬빈 억제제나 혈전용해요법의 보조제로서 사용되고 있다. 이중 아스피린은 혈소판 응집 과정 중 아라키돈산의 프로스타글란딘 H2로의 전환과정에 관여하는 COX-1 (사이클로옥시게나아제-1)을 비가역적으로 아세틸화시켜 억제시킴으로써 혈소판 응집을 방해하는 것으로 알려져 있다. 매일 100mg의 아스피린 제제를 복용하면 동맥 혈전증의 예방약으로 작용한다는 보고로 인하여 최근 주목받고 있는 약물이다.
HMG-CoA 환원효소 저해제와 혈소판 응집 억제제를 동시에 복용하는 경우, 각각의 약물 효과를 동시에 볼 수 있어, 심혈관계 질환 예방과 동시에 콜레스테롤 수치를 효과적으로 낮출 수 있다는 장점이 있다. 이에, 두 약물의 복합 제형을 제조하려는 다양한 시도가 이루어져 왔다.
그러나, HMG-CoA 환원효소 저해제 대부분이 산성 및 산화 조건에서 물리 화학적으로 불안정한 특성을 나타내며, 산성을 나타내는 아스피린과 혼재될 경우, 약물의 안정성을 유지시키기 어렵다는 문제점이 있다. 또한, 저용량 아스피린의 경우 위장장애를 최소화하기 위해 장용코팅을 하는 것이 일반적이나, HMG-CoA 환원효소 저해제의 경우 모든 pH 조건에서 쉽게 붕해되는 제제가 일반적으로, 복합제 개발 시 동시에 두 약물의 체내 약물 흡수동태를 효과적으로 조절하기 어렵다는 문제점이 있었다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 안정적이고, 효과적인 복합제제를 개발하고자 예의 노력한 결과, 혈소판 응집억제제를 장용성 고분자로 코팅하고, 이를 다시 수용성 중합체 중간층으로 코팅한 후, 외층을 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약물로 코팅함으로써, 혈소판 응집억제제와 HMG-CoA 환원효소 저해제 각각의 약물의 안정성을 유지하는 동시에, HMG-CoA 환원효소 저해제와 혈소판 응집억제제의 물리적 접촉을 방지하는 하나의 복합 제형으로 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 혈소판 응집억제제와 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제에 있어서, 혈소판 응집억제제와 이를 코팅하는 장용성 고분자를, 수용성 중합체 중간층을 이용하여 HMG-CoA 환원효소 저해제로부터 물리적으로 차단함으로써 HMG-CoA의 안정성을 효과적으로 개선한, 다층으로 구성된 약제학적 복합제제를 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 혈소판 응집억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산도 조절제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 내핵을 장용성 기제로 코팅한 내층; 수용성 중합체를 포함하는 중간층; 및 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 외층으로 이루어진 약제학적 복합제제를 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어 '혈소판 응집억제제'는 혈소판 응집을 억제함으로써 혈전증을 예방하는 작용을 가지는 약물로서 바람직하게 상기 혈소판 응집억제제 는 아스피린(aspirin), 티클로피딘(ticlopidine), 클로피도크렐(clopidogrel), 실로스타졸(cilostazol) 또는 염산 사포그릴레이트(sarpogrelate HCl) 중 어느 하나일 수 있으며, 보다 바람직하게는 아스피린일 수 있다.
바람직하게 상기 아스피린은 50 mg 내지 100 mg의 양으로 본 발명의 약제학적 복합제제에 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 '약학적으로 허용가능한 염'이란 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 투여되는 혈소판 응집억제제 또는 HMG-CoA 환원효소 저해제 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어,약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨,칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 '산도 조절제'는 이를 포함하는 내핵의 산도 또는 알칼리도를 조절하기 위하여 첨가하는 물질로서, 호박산, 초산나트륨, 주석산, 젖산, 구연산 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게 구연산을 사용할 수 있다. 또한 상기 산도 조절제는 바람직하게 혈소판 응집억제제를 포함하는 내핵 총중량에 대하여 0.1 중량 % 내지 15 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.3 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 혈소판 응집억제제로서 아스피린을 사용하는 경우, pH에 따른 안정성의 변화로 유연물질인 살리실산 및 아세트산으로 분해될 수 있는 문제가 있다. 상기 살리실산은 산성이 강하여 함께 투여되는 HMG-CoA 환원효소 저해제를 분해시킬 수도 있으며, 또한 그 자체로서 위장에서 속쓰림 등의 부작용을 야기할 수 있으므로 아스피린이 살리실산 등으로 분해되지 않도록 안정성을 유지하는 것이 중요하다.
구체적인 일 실시예에서, 산도 조절제인 구연산의 포함 여부에 따른 아스피린 내핵의 안정성을 평가하였다. 그 결과, 구연산을 포함하는 경우, 유연물질(살리실산)의 양을 약 10배 이상이나 감소시켜, 아스피린의 안정성을 현저하게 개선하는 것을 확인하였다(실험예 1).
본 발명에서 사용된 용어 '장용성 고분자'는 분자 내에 산성 잔기를 가지는 고분자로, 강한 산성 환경 하의 위에서는 제제의 형태를 유지하지만, 약산 내지 약 염기의 환경 하의 소장에서는 용해되어, 제제가 붕해되고 생리활성물질을 방출시키는 고분자를 의미한다. 즉 본 발명에 따른 장용성 고분자는 위벽에 대하여 자극 또는 장해를 줄 수 있는 약물로부터 위점막을 보호하고, 약물을 함유하는 내핵이 pH가 상승된 소장에서 붕해 및/또는 용출되도록 상기 내핵을 피막 코팅하는 기제를 의미한다.
바람직하게 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 및 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(예를 들어, 아크릴리즈), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-아크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 히프로멜로오스프탈레이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 아크릴산메타크릴산 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 폴리비닐아세테이트프탈레이트 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 또는 메타크릴산-아크릴산 에틸공중합체(예를 들어 유드라짓 L30 D-55) 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 혈소판 응집억제제는 대부분 위장장해를 가지고 있기 때문에, 이를 해결하기 위하여 장용성 고분자로 상기 혈소판 응집억제제를 포함하는 내핵을 코팅하여 위장에서는 방출을 억제하는 것이 바람직하다. 특히 혈전 생성을 방지하여 동맥경화증 등을 예방하기 위해서는 꾸준한 복용이 필요하므로, 위장에서는 방출이 거의 일어나지 않고 소장의 상부에서 붕해 및/또는 용출되어 혈소판 응집억제제가 흡수될 수 있도록 해야한다.
바람직하게, 상기 장용성 고분자는 혈소판 응집억제제를 포함하는 내핵의 총중량에 대하여 2 중량% 내지 30 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.
상기 장용성 고분자는 산성 잔기를 가지고 있기 때문에 본 발명에 따라 장용성 고분자로 코팅된 내층과 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 외층이 물리적으로 직접 접촉하게 되는 경우, HMG-CoA 환원효소 저해제의 약물 안정성을 떨어뜨리는 단점을 가진다.
구체적인 일 실시예에서, 수용성 중합체 중간층을 생략하고 본 발명에 따른 복합제제를 제조하였고 이에 따른 HMG-CoA 환원효소 저해제의 안정성을 평가하였다. 그 결과, 수용성 중합체 중간층을 생략하는 경우, 60℃로 보관한 일주일 후, HMG-CoA 환원효소의 함량은 81.2%에서 2.3%로 감소하여 HMG-CoA 환원효소 저해제의 함량 균일성에 심각한 악영향을 끼치는 것을 확인하였다(실험예 5의 실시예 5-2).
본 발명은 상기와 같이 장용성 고분자 코팅층과 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 외층이 물리적으로 직접 접촉하는 것을 방지하기 위하여 수용성 중합체 중간층을 상기 장용성 고분자 코팅층과 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 외층 사이에 포함한다.
상기 수용성 중합체 중간층은 낮은 pH의 용출매질에 노출되었을 때 물리적 탈피가 거의 이루어지지 않지만, 높은 pH의 용출매질에 노출되었을 때는 외층을 내층으로부터 탈피시킴으로써 신속하게 두 층이 분리되어 내층과 외층이 서로의 방출에 미치는 영향을 최소화시키며, 이에 따라 약물을 신속하게 방출시킨다. 따라서, 상기 수용성 중합체는 6 센티포아즈 이하의 점도를 갖는 중합체인 것이 바람직하다.
본 발명에 사용될 수 있는 수용성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 폴리메타아크릴레이트 중합체 중 어느 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈일 수 있다.
바람직하게 상기 중간층에 사용되는 수용성 중합체는 혈소판 응집억제제를 포함하는 내핵 총중량에 대하여 0.01 중량% 내지 20 중량%로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 0.01 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
구체적인 일 실시예에서, 상기 수용성 중합체 대신 수불용성 중합체인 에틸셀룰로오스를 사용하여, HMG-CoA 환원효소 저해제의 안정성을 평가한 결과, 제조 당일인 0일차부터 약 50% 내외의 유연물질이 발생하는 것을 확인하여 HMG-CoA 환원효소 저해제의 안정성에 악영향을 끼치는 것을 확인하였다(실험예 3의 실시예 3-1 내지 3-3).
본 발명에서 사용된 용어 'HMG-CoA 환원효소 저해제'는 콜레스테롤 생합성 과정 중 HMG-CoA가 메발로네이트로 전환되는 초기 단계에 관여하는 HMG-CoA 환원효소의 활성을 저해함으로써, 체내 총 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤을 저하시키는 효과를 제공하는 화합물들을 의미한다. 바람직하게 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제는 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin). 프라바스타틴(pravastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin) 또는 로슈바스타틴(rosuvastatin) 중 어느 하나일 수 있다.
바람직하게 HMG-CoA 환원효소 저해제는 로슈바스타틴일 수 있고, 상기 로슈바스타틴은 5 mg 내지 40 mg의 양으로 본 발명의 약제학적 복합제제에 포함될 수 있다.
바람직하게, 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 외층은 추가로 수용성 중합체를 포함할 수 있다. 상기 외층에 사용되는 수용성 중합체는 외층의 총중량에 대하여 10 중량% 내지 90 중량%로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 15 중량% 내지 60 중량%로 포함될 수 있다.
바람직하게, 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 외층은 추가로 안정화제를 포함할 수 있다. 상기 안정화제는 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘 또는 인산이수소칼슘, 인산이수소나트륨, 수산화칼슘 또는 수산화나트륨 중 어느 하나 이상일 수 있다. 또한, 바람직하게 상기 안정화제는 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 외층 총중량에 대하여 0 중량% 내지 80 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 5 중량% 내지 65 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 혈소판 응집억제제와 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제는, 산도 조절제와 장용성 고분자 코팅층을 포함함으로써 혈소판 응집억제제의 안정성을 개선하는 동시에 이의 위장관 부작용을 줄였으며, 상기 혈소판 응집억제제 및 이를 코팅하는 장용성 고분자 코팅층을, 수용성 중합체 중간층을 이용하여 HMG-CoA 환원효소 저해제로부터 물리적으로 차단시킴으로써, 주성분들의 안정성을 효과적으로 개선하는 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 혈소판 응집억제제 및 장용성 고분자 코팅층을 포함하는 내층, 이를 코팅하는 수용성 중합체 중간층, 및 상기 수용성 중합체 중간층을 코팅하는 HMG-CoA 환원효소 저해체를 포함하는 외층으로 구성되어, 일련의 공정으로 두 가지 주성분을 모두 포함하는 복합제제를 생산할 수 있으므로 제조설비, 공정을 간편화시킬 수 있는 장점이 있다.
도 1은, 본 발명의 실시예 5-7로 제조한 약제학적 복합제제를 3차원 영상 촬영기로 촬영한 복합제제의 단면 사진이다.
도 2는, 본 발명의 실험예 6에 따른 pH 1.2에서 아스피린(○)과 로슈바스타틴(●)의 용출시험 결과이다.
도 3은, 본 발명의 실험예 6에 따른 pH 6.8에서 아스피린(○)과 로슈바스타틴(●)의 용출시험 결과이다.
도 4는, 본 발명의 실험예 7에 따른 용출시험 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 아스피린 정제의 제조
실시예 1-1
단계 1: 아스피린 100.0g, 디-만니톨 48.0g, 경질무수규산 0.5g 및 스테아르산 마그네슘 1.5g을 혼합하였다.
단계 2: 단계 1의 혼합물을 압축 성형하여 정제를 제조하였으며, 이때 정제 한 정의 질량은 150.0mg으로 하였다.
실시예 1-2
실시예 1-1의 단계 1에서 디-만니톨을 24.0g 사용하고, 미결정 셀룰로오스 24.0g을 추가하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1-1과 동일한 방법으로 아스피린 정제를 제조하였다.
실시예 1-3
실시예 1-1의 단계 1에서 디-만니톨을 24.0g 사용하고, 겔화 전분 24.0g을 추가하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1-1과 동일한 방법으로 아스피린 정제를 제조하였다.
실시예 1-4
실시예 1-1의 단계 1에서 아스피린을 50.0g 사용하고, 단계 2의 타정에서 한 정의 질량을 100.0mg으로 한 것을 제외하고 실시예 1-1과 동일한 방법으로 아스피린 정제를 제조하였다.
실시예 1-5
실시예 1-1의 단계 1에서 0.5g의 무수구연산을 에탄올 10.0g에 용해시켜, 디-만니톨 47.5g에 조립하여 제조한 습식 혼합물을 오븐(60℃, 한시간)에서 건조시킨 후, 건조된 분말을 혼합에 사용한 것을 제외하고 실시예 1-1과 동일한 방법으로 아스피린 정제를 제조하였다.
실시예 1-6
실시예 1-1의 단계 1에서 2.0g의 무수구연산을 에탄올 10.0g에 용해시켜, 디-만니톨 46.0g에 조립하여 제조한 습식 혼합물을 오븐(60℃, 한시간)에서 건조시킨 후, 건조된 분말을 혼합에 사용한 것을 제외하고 실시예 1-1과 동일한 방법으로 아스피린 정제를 제조하였다.
실험예 1: 아스피린 정제의 안정성 평가
실시예 1-1 내지 1-6으로 제조한 아스피린 정제를 60℃에서 1주일간 보관하여, 시간에 따른 아스피린 함량 및 유연물질(살리실산)의 변화량을 측정하였고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
아스피린 함량 유연물질 (살리실산)
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 1-1 99.8% 97.8% 0.12% 2.13%
실시예 1-2 101.8% 97.3% 0.12% 2.62%
실시예 1-3 101.2% 98.2% 0.12% 2.77%
실시예 1-4 100.3% 99.7% 0.11% 1.94%
실시예 1-5 99.8% 100.4% 0% 0.21%
실시예 1-6 100.9% 100.7% 0% 0.17%
그 결과, 상기 표 1에서 확인할 수 있듯이 첨가제로 디-만니톨만을 사용한 실시예 1-1의 경우에, 다른 첨가제(실시예 1-2 또는 실시예 1-3)을 첨가한 경우보다 주성분(아스피린)의 안정성이 높았다. 또한 첨가제로 디-만니톨만을 사용하고, 산도 조절제로서 무수구연산을 포함하는 경우, 디-만니톨만을 사용한 경우보다, 약 10배 이상 안정성이 우수한 것을 확인하였다.
실시예 2: 아스피린 장용코팅정의 제조
실시예 2-1
단계 1: 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 51.0g 및 폴리에틸렌글리콜 6000 3.0g을 80% 에탄올 1.0kg에 첨가하여 균질한 코팅액이 되도록 혼합하였다.
단계 2: 단계 1의 코팅액을 실시예 1-5로 제조한 아스피린 정제에 분사하여 코팅하였고, 이때 코팅량은 한 정당 18.0mg로 코팅하였다.
실시예 2-2
실시예 2-1에서 코팅량을 한 정당 10.0mg으로 코팅한 것을 제외하고 실시예 2-1과 동일한 방법으로 아스피린 장용코팅정을 제조하였다.
실시예 2-3
실시예 2-1의 단계 1에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 대신 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2-1과 동일한 방법으로 아스피린 장용코팅정을 제조하였다.
실시예 2-4
실시예 2-1의 단계 1의 코팅액 제조에서 구연산 트리에틸 12.5g 및 탈크 62.5g을 정제수 508.3g에 첨가하여 균질하게 현탁하고, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체(유드라짓 L30 D-55) 416.7g을 첨가하여 균질하게 현탁한 코팅액을 사용한 것을 제외하고 실시예 2-1과 동일한 방법으로 아스피린 장용코팅정을 제조하였다.
실시예 2-5
코팅량을 한 정당 10.0mg으로 코팅한 것을 제외하고 실시예 2-4와 동일한 방법으로 아스피린 장용코팅정을 제조하였다.
실시예 2-6
실시예 2-1의 단계 1의 코팅액 제조에서 아크릴리즈 51.0g, 구연산 트리에틸 3.0g을 정세수 2.0kg에 첨가하여 균질하게 현탁한 코팅액을 사용한 것을 제외하고 실시예 2-1과 동일한 방법으로 아스피린 장용코팅정을 제조하였다.
실험예 2: 아스피린 장용코팅정의 안정성 평가
실시예 2-1 내지 2-6으로 제조한 아스피린 장용코팅정을 60℃에서 1주일간 보관하여 시간에 따른 아스피린 함량 및 유연물질(살리실산)의 변화를 측정하였고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
아스피린 함량 유연물질 (살리실산)
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 2-1 100.8% 100.1% 0% 0.77%
실시예 2-2 102.0% 101.3% 0% 1.02%
실시예 2-3 100.2% 99.7% 0% 0.76%
실시예 2-4 100.1% 101.0% 0% 0.34%
실시예 2-5 100.9% 100.5% 0% 0.58%
실시예 2-6 99.8% 98.9% 0% 1.36%
그 결과, 상기 표 2에서 나타나듯이 장용코팅기제로 아스피린을 코팅한 경우, 유연물질(살리실산)은 거의 발생하지 않아 주성분(아스피린)의 안정성을 보존하는 것을 확인하였다. 특히, 장용코팅기제로 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체(유드라짓 L30 D-55)를 사용하는 경우 주성분(아스피린)의 안정성을 향상시킬 수 있음을 확인하였다.
실시예 3: HMG - CoA 환원효소 저해제를 포함하는 외층의 제조
실시예 3-1
단계 1: 로슈바스타틴 칼슘 3.12g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 3.00g 및 폴리에틸렌글리콜 6000 0.60g을 80% 에탄올 120.00g에 첨가하여 균질한 코팅액이 되도록 혼합하였다.
단계 2: 단계 1에서 제조한 코팅액을 비닐팩에 도포한 후, 상온에서 12시간 동안 건조하여 코팅 피복을 제조하였다. 완전히 건조된 코팅 피복은 비닐팩에서 분리하여 보관하였다.
실시예 3-2
실시예 3-1의 단계 1의 코팅액 제조시, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 대신 메타아크릴산 공중합체(유드라짓 S-100)을 사용하여 코팅액을 제조한 것을 제외하고 실시예 3-1과 동일한 방법으로 코팅 피복을 제조하였다.
실시예 3-3
실시예 3-1의 단계 1의 코팅액 제조시, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 대신 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체(유드라짓 L30 D-55)을 사용하여 코팅액을 제조한 것을 제외하고 실시예 3-1과 동일한 방법으로 코팅 피복을 제조하였다.
실시예 3-4
실시예 3-1의 단계 1의 코팅액 제조시 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 코팅액을 제조한 것을 제외하고 실시예 3-1과 동일한 방법으로 코팅 피복을 제조하였다.
실시예 3-5
탄산수소나트륨 3.12g을 첨가하여 코팅액을 제조한 것을 제외하고 실시예 3-4와 동일한 방법으로 코팅 피복을 제조하였다.
실시예 3-6
탄산마그네슘 3.12g을 첨가하여 코팅액을 제조한 것을 제외하고 실시예 3-4와 동일한 방법으로 코팅 피복을 제조하였다.
실시예 3-7
인산이수소칼슘 3.12g을 첨가하여 코팅액을 제조한 것을 제외하고 실시예 3-4와 동일한 방법으로 코팅 피복을 제조하였다.
실시예 3-8
실시예 3-1의 단계 1에서 코팅액 제조시 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 대신 폴리비닐피롤리돈을 사용항 코팅액을 제조한 것을 제외하고 실시예 3-1과 동일한 방법으로 코팅 피복을 제조하였다.
실험예 3: 외층의 수용성 중합체 종류에 따른 HMG - CoA 환원효소 저해제의 안정성 평가
실시예 3-1 내지 3-8에서 제조한 코팅 피복을 60℃에서 1주일간 보관하여 시간에 따른 유연물질의 변화량을 측정하였고 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
유연물질 (Lactone) 유연물질 (B2) 총 미지유연물질
0일차 7일차 0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 3-1 49.76% 64.05% 0% 0% 0.9% 1.79%
실시예 3-2 65.81% 76.25% 0% 0% 0.1% 0.78%
실시예 3-3 32.22% 49.64% 0% 0.20% 0% 0.19%
실시예 3-4 0% 0.24% 0% 0% 0% 0.14%
실시예 3-5 0% 0.08% 0% 0% 0% 0%
실시예 3-6 0% 0.05% 0% 0% 0% 0%
실시예 3-7 0% 0.35% 0% 0.06% 0% 0.07%
실시예 3-8 0% 0.25% 0% 0% 0% 0%
그 결과, 상기 표 3에 나타나듯이 장용성 고분자와 HMG-CoA 환원효소 저해제(로슈바스타틴 칼슘)을 혼합하여 코팅 피복을 제조할 경우(실시예 3-1 내지 3-3), HMG-CoA 환원효소 저해제의 안정성이 현저하게 저하되어 락톤(Lactone) 및 기타 유연물질의 발생량이 증가하였다. 그러나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 수용성 중합체를 사용한 경우, HMG-CoA 환원효소 저해제의 안정성이 효과적으로 개선되는 것을 확인하였다. 또한, 안정화제로서 탄산수소나트륨과 탄산마그네슘을 추가로 사용한 경우, 주성분(HMG-CoA 환원효소 저해제)의 안정성을 향상시킬 수 있음을 확인하였다.
실시예 4: HMG - CoA 환원효소 저해제 및 안정화제를 포함하는 외층의 제조
실시예 4-1
단계 1: 로슈바스타틴 칼슘 3.12g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 6cp 3.00g, 폴리에틸렌글리콜 6000 0.60g 및 탄산수소나트륨 1.50g을 80% 에탄올 120.00g에 첨가하여 균질한 코팅액이 되도록 혼합하였다.
단계 2: 단계 1로 제조한 코팅액을 비닐팩에 도포한 후, 상온에서 12시간 건조하여 코팅 피복을 제조하였다. 완전히 건조된 코팅 피복은 비닐팩에서 분리하여 보관하였다.
실시예 4-2
실시예 4-1의 단계 1의 코팅액 제조시 탄산수소나트륨을 3.0g으로 증량하여 사용한 것을 제외하고 실시예 4-1과 동일한 방법으로 코팅 피복을 제조하였다.
실시예 4-3
실시예 4-1의 단계 1의 코팅액 제조시 탄산수소나트륨을 6.0g으로 증량하여 사용한 것을 제외하고 실시예 4-1과 동일한 방법으로 코팅 피복을 제조하였다.
실시예 4-4
실시예 4-1의 단계 1의 코팅액 제조시 탄산수소나트륨을 12.0g으로 증량하여 사용한 것을 제외하고 실시예 4-1과 동일한 방법으로 코팅 피복을 제조하였다.
실험예 4: 안정화제 함량에 따른 외층의 HMG - CoA 환원효소 저해제의 안정성 평가
실시예 4-1 내지 4-4로 제조한 코팅 피복을 60℃에서 2주일간 보관하여 시간에 따른 유연물질의 변화량을 측정하였고 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
유연물질 (Lactone) 총 미지유연물질
0일차 7일차 14일차 0일차 7일차 14일차
실시예 4-1 0% 0.15% 0.40% 0% 0% 1.64%
실시예 4-2 0% 0.09% 0.41% 0% 0.04% 1.95%
실시예 4-3 0% 0% 0.38% 0% 0% 0.03%
실시예 4-4 0% 0% 0% 0% 0% 0.02%
그 결과, 상기 표 4에 나타나듯이, 안정화제로 사용한 탄산수소나트륨의 양이 증가할수록 유연물질의 양이 감소하였고, 특히 탄산수소나트륨을 주성분(HMG-CoA 환원효소 저해제)에 대하여 약 2배 이상의 중량 비율로 혼합하여 코팅 피복 제조하는 경우, 주성분(HMG-CoA 환원효소 저해제)의 안정성을 효과적으로 개선하는 것을 확인하였다.
실시예 5: 약제학적 복합제제의 제조
실시예 5-1
아스피린 장용코팅정의 내층과, 약물을 포함하지 않는 수용성 중합체 중간층, 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 외층의 복합제형을 하기 단계와 같이 제조하였다.
단계 1: 아스피린 내핵의 제조
실시예 1-1과 동일한 방법으로 아스피린 정제를 제조하였다.
단계 2: 아스피린 장용코팅정의 제조
실시예 2-1과 동일한 방법으로 코팅액을 제조하였고, 코팅액을 단계 1에서 제조한 아스피린 정제에 분사하여 코팅하였다. 이때 코팅량은 한 정당 18.0mg으로 코팅하였다.
단계 3: 수용성 중합체 중간층의 제조
히드록시프로필메틸셀룰로오스 6cp 15.0g, 탄산수소나트륨 1.5g을 80% 에탄올 100.0g에 첨가하여 균질한 코팅액이 되도록 혼합한 후, 코팅액을 단계 2로 제조한 아스피린 장용코팅정에 분사하여 코팅하였다. 이때 코팅량은 한 정단 5.5mg으로 코팅하였다.
단계 4: HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 외층의 제조
로슈바스타틴 칼슘 31.2g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 6cp 30.0g, 폴리에틸렌글리콜 6000 6.0g 및 탄산수소나트륨 6.0g을 80% 에탄올 1.3kg에 첨가하여 균질한 코팅액이 되도록 혼합한 후, 이를 단계 3에서 제조한 아스피린 장용코팅정을 수용성 중합체로 코팅한 정제에 분사하여 코팅하였다. 이때 코팅량은 한 정당 24.4mg으로 코팅하였다.
실시예 5-2
실시예 5-1의 단계 2의 수용성 중합체 중간층의 제조과정을 생략하는 것을 제외하고 실시예 5-1과 동일한 방법으로 복합제형을 제조하였다.
실시예 5-3
실시예 5-1의 단계 3의 수용성 중합체 중간층의 제조에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 대신 수불용성의 에틸셀룰로오스를 사용한 것을 제외하고 실시예 5-1과 동일한 방법으로 복합제형을 제조하였다.
실시예 5-4
실시예 5-1의 단계 2의 아스피린 장용코팅정의 제조에서 실시예 2-1의 코팅액 대신 실시예 2-3의 코팅액을 사용한 것을 제외하고 실시예 5-1과 동일한 방법으로 복합제형을 제조하였다.
실시예 5-5
실시예 5-1의 단계 2의 아스피린 장용코팅정의 제조에서 실시예 2-1의 코팅액 대신에 실시예 2-3의 코팅액을 사용하고, 단계 3의 수용성 중합체 중간층의 제조에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 대신 수불용성의 에틸셀룰로오스를 사용한 것을 제외하고 실시예 5-1과 동일한 방법으로 복합제형을 제조하였다.
실시예 5-6
실시예 5-1의 단계 1의 아스피린 내핵 제조에서 실시예 1-1의 아스피린 정제 대신 실시예 1-5의 아스피린 정제를 사용한 것을 제외하고 실시예 5-1과 동일한 방법으로 복합제형을 제조하였다.
실시예 5-7
실시예 5-1의 단계 1의 아스피린 내핵 제조에서 실시예 1-1의 아스피린 정제 대신 실시예 1-5의 아스피린 정제를 사용하고, 단계 2의 수용성 중합체 중간층의 제조과정을 생략하는 것을 제외하고, 실시예 5-1과 동일한 방법으로 복합제형을 제조하였다.
실시예 5-8
실시예 5-1의 단계 1의 아스피린 내핵의 제조에서 실시예 1-1의 아스피린 정제 대신 실시예 1-5의 아스피린 정제를 사용하고, 실시예 5-1의 단계 3의 수용성 중합체 중간층 제조에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 대신 수불용성의 에틸셀룰로오스를 사용한 것을 제외하고 실시예 5-1과 동일한 방법으로 복합제형을 제조하였다.
실시예 5-9
실시예 5-1의 단계 1의 아스피린 내핵 제조에서 실시예 1-1의 아스피린 정제 대신 실시예 1-5의 아스피린 정제를 사용하고, 실시예 5-1의 단계 2의 아스피린 장용코팅정의 제조에서 실시예 2-1의 코팅액 대신 실시예 2-3의 코팅액을 사용한 것을 제외하고 실시예 5-1과 동일한 방법으로 복합제형을 제조하였다.
실시예 5-10
실시예 5-1의 단계 1의 아스피린 내핵 제조에서 실시예 1-1의 아스피린 정제 대신 실시예 1-5의 아스피린 정제를 사용하고, 실시예 5-1의 단계 2의 아스피린 장용코팅정의 제조에서 실시예 2-1의 코팅액 대신 실시예 2-3의 코팅액을 사용하였고, 실시예 5-1의 단계 3의 수용성 중합체 중간층의 제조에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 대신 수불용성의 에틸셀룰로오스를 사용한 것을 제외하고 실시예 5-1과 동일한 방법으로 복합제형을 제조하였다.
실험예 5: 약제학적 복합제제에 포함된 각 주성분의 안정성 평가
실시예 5-1 내지 5-10으로 제조한 복합제형을 60℃에서 1주일간 보관하여 시간에 따른 아스피린과 로슈바스타틴의 함량 및 유연물질의 변화를 측정하였고, 그 결과를 하기 표 5 및 6에 나타내었다.
아스피린 함량 유연물질 (살리실산)
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 5-1 102.8% 98.9% 0% 2.13%
실시예 5-2 100.9% 97.8% 0% 2.44%
실시예 5-3 102.3% 99.5% 0% 2.02%
실시예 5-4 102.2% 99.3% 0% 1.53%
실시예 5-5 99.8% 98.3% 0% 1.57%
실시예 5-6 99.0% 99.6% 0% 0.77%
실시예 5-7 100.2% 99.9% 0% 0.77%
실시예 5-8 101.7% 100.1% 0% 0.76%
실시예 5-9 100.2% 99.9% 0% 0.34%
실시예 5-10 100.6% 100.5% 0% 0.35%
로슈바스타틴 함량 유연물질 (Lactone) 총 미지유연물질
0일차 7일차 0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 5-1 101.2% 10.1% 0% 23.21% 2.37% 33.21%
실시예 5-2 81.2% 2.3% 8.35% 21.23% 8.89% 57.32%
실시예 5-3 98.7% 8.5% 0% 24.34% 2.21% 44.21%
실시예 5-4 99.3% 21.4% 0% 11.11% 1.17% 28.21%
실시예 5-5 98.9% 18.5% 0% 12.84% 1.08% 34.34%
실시예 5-6 100.5% 80.5% 0% 0.33% 1.21% 9.19%
실시예 5-7 83.1% 80.9% 1.36% 6.36% 0.67% 10.88%
실시예 5-8 99.9% 89.7% 0% 0.40% 0.63% 4.37%
실시예 5-9 101.7% 99.8% 0% 0.23% 0.31% 0.63%
실시예 5-10 101.5% 99.1% 0% 0.24% 0.30% 0.64%
상기 표 5 및 6에서 나타나듯이, 아스피린의 안정성과 로슈바스타틴의 안정성은 상관관계를 나타내었다. 특히, 산도조절제로서 구연산을 사용한 아스피린 정제와 장용코팅기제로 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체(유드라짓 L30 D-55)를 사용하는 경우, 두 주성분의 안정성을 모두 효과적으로 향상시킬 수 있었다. 두 주성분의 안정성을 유지시키기 위해서는 수용성 중합체 중간층이 필요하고, 이때 수용성 중합체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 경우가 수불용성 고분자인 에틸셀룰로오스를 사용하는 경우보다 로슈바스타틴의 안정성을 효과적으로 개선하는 것을 확인하였다.
실험예 6: 약제학적 복합제제의 pH 에 따른 용출양상 확인시험
용출 매질의 pH에 따른 약물 용출의 양상을 확인하기 위하여 실시예 5-9의 복합제형을 두 가지 pH의 용출매질에서 용출시험을 실시하였다. 용출시험에 사용된 두가지 용출 매질은 pH 1.2 와 pH 6.8로 조제하여 각각 900ml로 37℃에서 대한약전 용출시험법 제2법으로 시험하였으며, 용출된 검체의 분석은, 두 약물 사이의 간섭현상을 방지하기 위하여 고압 액체크로마토그래피 법으로 분석하였고 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
시간 pH 1.2에서 용출율 (%) pH 6.8에서 용출율 (%)
아스피린 로슈바스타틴 아스피린 로슈바스타틴
10분 0 16.4 ± 0.6 0 79.0 ± 0.1
30분 0 37.4 ± 0.8 51.6 ± 10.6 101.7 ± 0.9
60분 0 72.8 ± 0.9 88.7 ± 1.0 102.1 ± 1.0
90분 0 85.5 ± 0.7 99.3 ± 1.7 100.9 ± 0.5
120분 0.7 98.1 ± 0.2 100.8 ± 0.4 101.1 ± 0.3
상기 표 7에 나타나듯이, 장용코팅된 아스피린 내핵은 pH 1.2에서 거의 용출되지 않았으며, pH 6.8에서는 용출되는 pH 의존적 용출양상을 나타내었다. 반면, 로슈바스타틴을 포함하는 외층은 pH와 상관없이 용출되어, pH 비의존적 용출양상을 나타내었다.
실시예 6: 약제학적 복합제제의 제조
실시예 6-1
실시예 5-9와 동일한 방식으로 수행한 복합제형을 만들었다. 단, 실시예 5-9의 단계 3의 수용성 중합체를 포함하는 중간층의 제조에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 6cp를 정당 11.0mg으로 코팅하였다.
실시예 6-2
실시예 5-9와 동일한 방식으로 수행한 복합제형을 만들었다. 단, 실시예 5-9의 단계 4의 HMG Co-A 환원효소 저해제를 주성분으로 하는 외층의 제조에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 6cp 30.0g을 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3cp 9.0g 으로 대신하여 제조하였다. 이때, 정당 코팅량은 17.4mg으로 코팅하였다.
실시예 6-3
실시예 5-9와 동일한 방식으로 수행한 복합제형을 만들었다. 단, 실시예 5-9의 단계 4의 HMG Co-A 환원효소 저해제를 주성분으로 하는 외층의 제조에서 로슈바스타틴 칼슘의 양을 15.6g으로 코팅하였다. 이때, 정당 코팅량은 12.2mg으로 대신하여 코팅하였다.
실시예 6-4
실시예 5-9와 동일한 방식으로 수행한 복합제형을 만들었다. 단, 실시예 5-9의 단계 4의 HMG Co-A 환원효소 저해제를 주성분으로 하는 외층의 제조에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 6cp 30.0g을 폴리비닐피롤리돈 9.0g 으로 대신하고, 탈크 6.0g을 추가하여 코팅하였다. 이때, 정당 코팅량은 19.4mg으로 코팅하였다.
실험예 7: 약제학적 복합제제 외층의 용출양상 확인시험
실시예 5-9 와 실시예 6-1 내지 4의 복합제형의 외층에 대한 용출양상을 확인하기 위하여 용출시험을 실시하였다. 사용된 용출 매질은 pH 1.2로 조제하여 900ml로 37℃에서 대한약전 용출시험법 제2법으로 시험하였으며, 용출된 검체는 고압 액체크로마토그래피 법으로 분석하였다.
로슈바스타틴 용출시험 (pH 1.2, 용출시험법 제 2법)
시간 실시예 5-9 실시예 6-1 실시예 6-2 실시예 6-3 실시예 6-4
10분 16.4 ± 0.6 16.3 ± 1.4 17.9 ± 0.6 17.7 ± 1.7 35.4 ± 5.6
30분 37.4 ± 0.8 48.9 ± 4.2 49.5 ± 4.1 56.5 ± 1.4 74.4 ± 3.7
60분 72.8 ± 0.9 77.4 ± 0.6 82.8 ± 0.8 80.7 ± 3.6 93.5 ± 0.5
90분 85.5 ± 0.7 92.1 ± 0.6 97.2 ± 0.5 97.6 ± 0.9 100.5 ± 1.0
120분 98.1 ± 0.2 98.6 ± 0.7 101.1 ± 0.7 99.4 ± 0.7 100.3 ± 1.2
상기 표 8에 나타난 바와 같이 코팅기제 비율이 줄어들수록 pH 1.2에서 로슈바스타틴의 용출 양상은 빨라지며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 코팅기제로 사용하는 경우보다 폴리비닐피롤리돈을 코팅기제로 사용하는 경우보다 신속한 용출 양상을 나타내는 것을 확인하였다.

Claims (15)

  1. 혈소판 응집억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산도 조절제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 내핵을 장용성 고분자로 코팅한 내층;
    수용성 중합체를 포함하는 중간층; 및
    HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 외층으로 이루어진 약제학적 복합제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 혈소판 응집억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아스피린(aspirin), 티클로피딘(ticlopidine), 클로피도크렐(clopidogrel), 실로스타졸(cilostazol) 또는 염산 사포그릴레이트(sarpogrelate HCl) 중 어느 하나인 약제학적 복합제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 산도 조절제는 구연산인 약제학적 복합제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 산도 조절제는 상기 내핵 총중량에 대하여 0.3 중량% 내지 10 중량%로 포함되는 복합제제
  5. 제1항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나 이상인 약제학적 복합제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 또는 메타크릴산-아크릴산 에틸공중합체 중 어느 하나인 약제학적 복합제제
  7. 제1항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 상기 내핵 총중량에 대하여 5 중량% 내지 20 중량%로 포함되는 약제학적 복합제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 수용성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 폴리메타아크릴레이트 중합제 중 어느 하나 이상인 약제학적 복합제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 중간층의 수용성 중합체는 상기 내핵 총중량에 대하여 0.01 중량% 내지 10 중량%으로 포함되는 약제학적 복합제제.
  10. 제1항에 있어서 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제는 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin). 프라바스타틴(pravastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin) 또는 로슈바스타틴(rosuvastatin) 중 어느 하나인 약제학적 복합제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 외층에 수용성 중합체를 추가로 포함하는 약제학적 복합제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 외층의 수용성 중합체는 상기 외층의 총중량에 대하여 15 중량% 내지 60 중량%으로 포함되는 약제학적 복합제제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 외층에 안정화제를 추가로 포함하는 약제학적 복합제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 안정화제는 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘 또는 인산이수소칼슘 중 어느 하나 이상인 약제학적 복합제제.
  15. 제13항에 있어서, 상기 안정화제는 상기 외층의 총중량에 대하여 5 중량% 내지 65 중량%로 포함하는 약제학적 복합제제.
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