KR20130062347A - 불면증 치료용 약학적 조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

불면증을 치료하기 위한 약학적 조성물 및 그 제조 방법, 상기 약학적 조성물은 라딕스 폴리고니 멀티플로리 및/또는 그 추출물, 세멘 지지피 스피노재 및/또는 그 추출물, 프럭투스 모리 및/또는 그 추출물, 가노더마 및/또는 그 추출물, 벌버스 릴리 및/또는 그 추출물, 리조마 아네마헤내 및/또는 그 추출물, 라딕스 살비애 밀티오리재 및/또는 그 추출물, 플로스 크리산테미 및/또는 그 추출물, 포리아 및/또는 그 추출물 및 플로스 알비지애 및/또는 그 추출물. 상기 약학적 조성물은 불면증 치료 및 기억 상실, 현기증, 쇠약, 및 동통 및 허리 및 무릎의 허약 등의 증상을 치료하는데 사용된다.

Description

불면증 치료용 약학적 조성물 및 그 제조 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING INSOMNIA AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 중국 허브들의 분야에 속하며, 약학적 조성물 및 그 제조 방법에 대한 것으로, 상기 약학적 조성물은 라딕스 폴리고니 멀티플로리(Radix Polygoni Multiflori) 및/또는 그 추출물, 세멘 지지피 스피노새(Semen Ziziphi Spinosae) 및/또는 그 추출물 및 프럭투스 모리(Fructus Mori) 및/또는 그 추출물을 포함하고, 불면증 치료에 유용하다.
불면증은 상당히 오랜 시간 동안 지속되는 잠의 양 및 질의 면에서 불만족인 상태이다. 불면증은 임상적으로 흔하며 종종-발생하는 질병으로, 그것의 임상적 증상은 잠 드는데 어려움, 잠에서 쉽게 깨는 것, 깬 후에 다시 잠들 수 없는 것, 아침에 너무 일찍 깨는 것, 쪽잠, 밤새 자지 못하는 것, 깊게 자지 못하는 것 또는 졸리지 않는 것을 나타내며, 꿈이 많은 것을 동반할 수 있다. 또한, 불면증은 잠에서 깬 후 불편함, 피로, 정신적 활동의 효율 저하 또는 사회적 기능의 방해를 야기할 수 있다. 20세 사람들의 약 20%가 수면 장애로 고통받으며; 이는 55세에서 50%로, 80 세에서 90%로 증가한다고 제안된다. 최근 통계 데이터에 의하여 지시되기 때문에, 중국에서는 42.5%가 넘는 사람들이 서로 다른 정도로 수면 장애로 고통받으며, 불면증의 상태는 10%-20%까지 다다른다. 2002년, 중국 의학 협회(Chinese Medical Association)의 정신과 지회(Branch Society of Psychiatry)에 의하여 수행된 "사노피-아벤티스 수면 조사(Sanofi-Aventis Sleep Survey"의 결과들은 25.9%의 사람들이 자신들이, 2 년(중앙값) 전에 시작된, 수면 장애로 고통받고 있다고 생각한다는 것을 나타냈다. 그러나 아테네 스케일(athene scale)에 따라, 45.4%의 사람들이 이상적인 질의 잠을 갖지 못하며, 이 때 28%는 불면증에 속하고, 17.4%는 불면증으로 의심되는 것에 속한다는 것이 주목할 만한 가치가 있다(Xiaohong ZHANG, China Medical Tribune, October 10, 2002, Issue 831).
최근 몇 년 동안, 사람들의 생활 수준의 연속적인 개선 및 사회적 경쟁 압력, 특히 매우 긴장한 근로 및 연구의 증가와 함께, 질병의 상태는 증가하고 있으며, 이는 환자들의 생활, 근로 및 연구의 질에 심각하게 영향을 미치고, 근로, 연구 및 사회적 커뮤니케이션에 부정적인 영향을 야기하였다. 교통사고의 45%가 수면 부족과 관련되며, 작업 부상의 50%가 수면 부족과 관련되고, 만성 불면증의 사고 위험은 정상인의 그것에 대하여 4.5 배이다(Da JING, China Medical Tribune, March 20, 2003, Issue 853).
생활의 가속화된 속도 및 증가한 일 압력과 함께, 불면증 환자들이 점점 더 증가하고, 효율적으로 이 질병을 예방하고 치료할 시급한 요구가 점점 더 있다. 최근 몇 년 간의 연구들은 진정제 단독의 효율이 좋지 않고, 특히 화학적으로 합성된 약들의 독성 및 부작용이 점점 더 분명해져 왔을 때, 그리고 인체의 의존, 금단 증상 및 반발 현상 또한 의학적 의사 및 환자들의 광범위한 염려를 야기하였다는 것을 보여주었다.
불면증을 치료하기 위한 전통적인 중국 의약에는 오랜 역사가 있다. 전체론적 이해 및 증후군 구별 및 치료에 기초하여, 불면증 치료에 있어 전통적인 중국 의약의 약효는 확실하며, 적합한 안전성, 만족스러운 환자의 따름과 함께 지속된다. 따라서 사람들은 전통적인 중국 의약의 이론의 지도 하 불면증을 예방하고 치료하는 것을 추구하고, 천연 전통적인 중국 약물(materia medica)로부터 제조된 약제(medicament)로 불면증을 치료하고자 하는 수요 또한 증가하고 있다.
불면증을 치료하고자 하는 수요 또한 증가하고 있다.
본 발명은 라딕스 폴리고니 멀티플로리(Radix Polygoni Multiflori) 및/또는 그 추출물들, 세멘 지지피 스피노새(Semen Ziziphi Spinosae) 및/또는 그 추출물들, 및 프럭투스 모리(Fructus Mori) 및/또는 그 추출물들을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 불면증 치료 및 기억 상실, 현기증, 쇠약, 및 동통 및 허리 및 무릎의 허약 등의 증상을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 개요
한 관점에서, 본 발명은 라딕스 폴리고니 멀티플로리(Radix Polygoni Multiflori) 및/또는 그 추출물들, 세멘 지지피 스피노새(Semen Ziziphi Spinosae) 및/또는 그 추출물들, 및 프럭투스 모리(Fructus Mori) 및/또는 그 추출물들을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
어떠한 예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 가노더마(Ganoderma) 및/또는 그 추출물들, 벌버스 릴리(Bulbus Lilii) 및/또는 그 추출물들, 리조마 아네마헤내(Rhizoma Anemarrhenae) 및/또는 그 추출물들, 라딕스 살비애 밀티오리재(Radix Salviae Miltiorrhizae) 및/또는 그 추출물들, 플로스 크리산테미(Flos Chrysanthemi) 및/또는 그 추출물들, 및 포리아(Poria) 및/또는 그 추출물들을 출가로 포함한다.
어떠한 예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 플로스 알비지애(Flos Albiziae) 및/또는 그 추출물들을 추가로 포함한다.
어떠한 예에서, 상기 추출물은 각각 독립적으로 용매 추출물이다. 상기 용매는 임의의 적절한 용매, 예컨대, 물, 에탄올, 수성 에탄올 용액, 초임계 이산화탄소, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다.
어떠한 예에서, 상기 약학적 조성물은 중량부(weight part)에 의한 하기 비율들의 조 약제(crude medicine)들로부터 제조된다: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 150-270, 세멘 지지피 스피노새 145-275, 및 프럭투스 모리 160-255.
어떠한 예에서, 상기 약학적 조성물은 중량부에 의한 하기 비율들의 조 약제들로부터 제조된다: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 150-270, 세멘 지지피 스피노새 145-275, 프럭투스 모리 160-255, 가노더마 80-135, 벌버스 릴리 75-160, 리조마 아네마헤내 50-110, 라딕스 살비애 밀티오리재 120-200, 플로스 크리산테미 45-120, 및 포리아 75-145.
어떠한 예에서, 상기 약학적 조성물은 중량부에 의한 하기 비율들의 조 약제들로부터 제조된다: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 150-270, 세멘 지지피 스피노새 145-275, 프럭투스 모리 160-255, 가노더마 80-135, 벌버스 릴리 75-160, 리조마 아네마헤내 50-110, 라딕스 살비애 밀티오리재 120-200, 플로스 크리산테미 45-120, 포리아 75-145, 및 플로스 알비지애 165-288.
어떠한 예에서, 상기 조 약제들의 중량부에 의한 비율들은: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 158, 세멘 지지피 스피노새 270, 프럭투스 모리 165, 가노더마 135, 벌버스 릴리 80, 리조마 아네마헤내 110, 라딕스 살비애 밀티오리재 125, 플로스 크리산테미 118, 포리아 80, 및 플로스 알비지애 280이다.
어떠한 예에서, 상기 조 약제들의 중량부에 의한 비율들은: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 265, 세멘 지지피 스피노새 147, 프럭투스 모리 250, 가노더마 81, 벌버스 릴리 158, 리조마 아네마헤내 55, 라딕스 살비애 밀티오리재 188, 플로스 크리산테미 50, 포리아 145, 및 플로스 알비지애 170이다.
어떠한 예에서, 상기 조 약제들의 중량부에 의한 비율들은: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 225, 세멘 지지피 스피노새 163, 프럭투스 모리 220, 가노더마 83, 벌버스 릴리 113, 리조마 아네마헤내 50, 라딕스 살비애 밀티오리재 190, 플로스 크리산테미 45, 포리아 113, 및 플로스 알비지애 178이다.
어떠한 예에서, 상기 조 약제들의 중량부에 의한 비율들은: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 165, 세멘 지지피 스피노새 228, 프럭투스 모리 173, 가노더마 110, 벌버스 릴리 75, 리조마 아네마헤내 75, 라딕스 살비애 밀티오리재 150, 플로스 크리산테미 78, 포리아 78, 및 플로스 알비지애 218이다.
어떠한 예에서, 상기 조 약제들의 중량부에 의한 비율들은: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 200, 세멘 지지피 스피노새 200, 프럭투스 모리 200, 가노더마 100, 벌버스 릴리 100, 리조마 아네마헤내 66.7, 라딕스 살비애 밀티오리재 166.7, 플로스 크리산테미 66.7, 포리아 100, 및 플로스 알비지애 200이다.
어떠한 예에서, 약학적 조성물의 각각의 그램은, 약학적 조성물의 건조 중량에 기초하여, 0.5 mg 이상, 바람직하게는 1.0 mg 이상이고, 더욱 바람직하게는 1.5 mg 2,3,5,4'-테트라하이드록시디페닐에텐-2-O-β-D-글루코사이드(2,3,5,4'-tetrahydroxydiphenylethene-2-O-β-D-glucoside)(주로 라딕스 폴리고니 멀티플로리 또는 그 추출물로부터 유래함)을 포함한다.
어떠한 예에서, 약학적 조성물의 조제 형태(dosage form)는 캡슐, 타블렛, 분말, 내복약(oral solution) 연질 캡슐, 알약(pill), 팅크제(tincture), 시럽, 좌약, 겔, 스프레이 또는 주사(injection)이다.
어떠한 예에서, 약학적 조성물의 제조 방법은 하나 또는 그 이상의 조 약제들을 개별적으로(separately) 또는 공동으로(collectively) 추출물로 준비하는 단계를 포함한다.
어떠한 예에서, 약학적 조성물의 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다: 조 약제들을 중량부에 의한 비율에 따라 중량을 재고, 물을 첨가하여 20-40분간 적시고, 끓인 후 30-40분 간 달이고, 여과하고, 물을 첨가하고 끓인 후 25-30분 간 다시 달이고, 여과하고, 그리고 두 여과액이 합해진다.
어떠한 예에서, 상기 약학적 조성물의 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다:
a) 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 리조마 아네마헤내 및 세멘 지지피 스피노새로 알코올 추출물을 준비하는 단계;
b) 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애 및 플로스 크리산테미로 수성 추출물을 준비하는 단계;
c) 벌버스 릴리로 분말을 준비하는 단계;
d) 단계 a)의 알코올 추출물, 단계 b)의 수성 추출물, 및 단계 c)의 벌버스 릴리의 분말을 약학적 조성물의 유효 성분으로서 이용하는 단계.
어떠한 예에서, 약학적 조성물의 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다:
a) 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 리조마 아네마헤내 및 세멘 지지피 스피노새를 중량부에 의한 비율에 따라 중량을 재고, 2-12 배 양의 30%-70% 에탄올을 첨가하고, 각 회 1-3 시간 씩, 환류 하 가열을 1-3 회 수행하고; 추출물을 여과하고, 감압 하 복구한(recovered) 에탄올과 합하고, 60 ℃에서 결정된 1.10-1.15의 상대적 농도로 농축하여, 알코올 추출물을 수득한다;
b) 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애, 및 플로스 크리산테미를 중량부에 의한 비율에 다라 중량을 재고, 10-15 배 양의 물을 첨가하여, 각 회 1-3 시간씩 1-3 회 추출하고; 추출물을 여과하고, 합하고, 60 ℃에서 결정된 약 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 수성 추출물을 수득한다;
c) 벌버스 릴리를 중량부에 의한 비율에 따라 중량을 재고, 그리고 벌버스 릴리의 100 메쉬 분말로 분쇄한다;
d) 단계 a)의 알코올 추출물, 단계 b)의 수성 추출물 및 단계 c)의 벌버스 릴리의 분말을 약학적 조성물의 유효성분으로서 이용한다.
상기 유효 성분들은 선택적인 약학적 아쥬반트(adjuvant)들과 함께 바람직한 조제 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 조제 형태는 임의의 적절한 조제 형태, 예컨대, 캡슐, 타블렛, 분말, 내복약, 연질 캡슐, 알약, 팅크제, 시럽, 좌약, 겔, 스프레이 또는 주사가 될 수 있다.
전술한 조제 형태를 달성하기 위하여, 약학적으로 허용가능한 아쥬반트들이 이들 조제 형태의 제조 동안 첨가될 수 있으며, 예를 들어, 필러(filler), 붕괴제(disintegrant), 윤활제(lubricant), 서스펜션화제(suspending agent), 접착제(adhesive), 감미료(sweetener), 착향료(flavoring agent), 방부제(preservative) 등이다. 필러들은 녹말, 전호화분 녹말(pregelatinised starch), 락토우즈, 만니톨, 키틴, 미정질 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 수크로스 등을 포함한다. 붕괴제들은 녹말, 전호화분 녹말, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸스타치나트륨(sodium carboxymethyl starch), 크로스폴리비닐피롤리돈(crospolyvinylpyrrolidone), 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스(low substituted hydroxypropyl cellulose), 크로스-링크된 소듐 카르복실메틸 셀루로스(cross-linked sodium carboxylmethyl cellulose) 등을 포함한다. 윤활제들은 마그네슘 스테아레이트, 도데실황산나트륨, 탈크 분말, 실리콘 디옥사이드 등을 포함한다. 서스펜션화제들은 폴리비닐피롤리돈, 미정질 셀룰로스, 수크로스, 아가(agar), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 등을 포함한다. 접착제들은 녹말 슬러리, 폴리비닐프롤리돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 등을 포함한다. 감미료들은 사카린 나트륨, 아스파탐, 수크로스, 시클람산 나트륨, 글리시레틴산 등을 포함한다. 착향료들은 감미료 및 다양한 에센스들을 포함한다. 방부제들은 파라벤, 벤조산, 벤조산 나트륨, 소르브산 및 그 염들, 벤즈알코니움 브로마이드(benzalkonium bromide), 클로르헥시딘 아세테이트(chlorhexidine acetate), 유칼립투스 오일 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 다양한 방법에 의하여 제조될 수 있다. 이러한 제조 방법들은 당 업계에 통상적인 기술자에게 잘 알려져 있으며, 다양한 기술 문헌에서 가르치고 있는데, 예컨대, 레밍턴의 약학적 매뉴얼(Remington's Pharmaceutical Manual) 등을 참고로 읽을 수 있다. 이들 방법들은 제조를 위한 통상적인 기술들, 예컨대, 혼합, 용해, 에멀젼화, 서스펜션화(suspending) 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 타블렛의 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다:
a) 선택되고 세척된 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 리조마 아네마헤내 및 거칠게 분쇄된 세멘 지지피 스피노새를 비율에 따라 중량을 재고, 6-12배 양의 30%-70% 에탄올을 첨가하고; 환류 하 가열을 추출을 위하여 각 회 1-3 시간 씩 1-3 회 동안 수행하고; 상기 추출물을 여과하고, 감압 하 복구된 에탄올과 합하고, 60 ℃에서 결정된 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 알코올 추출물을 수득하여, 사용하기 위해 준비하고;
b) 선택되고 세척된 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애 및 플로스 크리산테미를 비율에 따라 중량을 재고, 10-15 배 양의 물을 첨가하여 각 회 1-3 시간 씩 1-3 회 추출하고; 상기 추출물을 여과하고, 합하고, 그리고 60 ℃에서 결정된 약 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 수성 추출물을 수득하여, 사용하기 위해 준비하고;
c) 선택되고 세척된 벌버스 릴리를 비율에 따라 중량을 재서, 100 메쉬 분말로 분쇄하고, 사용하기 위해 준비하고;
d) 단계 a)에서 수득한 알코올 추출물, 단계 b)의 수성 추출물 및 단계 c)에서 수득한 벌버스 릴리의 고운 분말이 건조 그래뉼화(granulation)로 되고; 적절한 아쥬반트를 그래뉼 사이즈화(granule sizing) 후 첨가하고; 혼합하고, 타블렛화 하고 코팅을 수행하였다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 타블렛의 제조 방법은 바람직하게는 하기 단계들을 포함한다:
a) 선택되고 세척된 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 리조마 아네마헤내 및 거칠게 분쇄된 세멘 지지피 스피노새를 비율에 따라 중량을 재고, 60% 에탄올을 첨가하고, 추출을 위하여 환류 하 열을 2 번 수행하고, 첫 번째는 10 배 양을 첨가하고 2 시간 동안 추출하고 두 번째에는 8 배 양을 첨가하고 1 시간 동안 추출하고, 상기 추출물을 여과하고, 감압 하 복구된 에탄올과 합하고, 60 ℃에서 결정된 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 알코올 추출물을 수득하여, 사용하기 위해 준비하고;
b) 선택되고 세척된 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애 및 플로스 크리산테미를 비율에 따라 중량을 재고, 11 배 양의 물을 첨가하여 각 회 1.5 시간으로 2 회 추출하고; 상기 추출물을 여과하고, 합하고, 60 ℃에서 결정된 약 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 수성 추출물을 수득하고, 사용하기 위해 준비하고;
c) 선택되고 세척된 벌버스 릴리를 비율에 따라 중량을 재고, 100 메쉬 분말로 분쇄하고, 사용하기 위해 준비하고;
d) 단계 c)에서 수득한 벌버스 릴리의 고운 분말을 스프레이 드라이어 그래뉼화 기기(spraying drier granulator)의 원재료들을 위한 컨테이너 안에 첨가하고, 단계 a)에서 수득한 알코올 추출물 및 단계 b)의 수성 추출물 을 스프레이 그래뉼화를 위하여 스프레이하고; 0.5% 마그네슘 스테아레이트를 그래늄 사이즈화 후 첨가하고, 타블렛화 및 코팅을 수행한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 달이는 것(decoction)의 제조 방법은 하기를 포함한다: 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 세멘 지지피 스피노새, 프럭투스 모리, 가노더마, 벌버스 릴리, 리조마 아네마헤내, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 크리산테미, 포리아 및 플로스 알비지애를 비율에 따라 중량을 재고, 보일러(boiler)에 위치시키고;물을 처음에는 약물(drug) 윗 표면 위로 3-5 cm까지 첨가하고; 조 약제들을 20-40 분간 적시고, 끓은 후 30-40 분 간 달이고, 여과하고; 물을 다시 약물 윗 표면 위 1-3 cm까지 다시 첨가하고; 끓은 후 조 약제들을 25-30 분 동안 달이고, 여과하고, 두 여과물을 합한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 수성 알약(watered pill)의 제조 방법은 하기를 포함한다:
a) 선택되고 세척된 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 리조마 아네마헤내 및 거칠게 분쇄된 세멘 지지피 스피노새를 비율에 따라 중량을 재고, 6-12 배 양의 30%-70% 에탄올을 첨가하고, 추출을 위하여 각 회 1-3 시간 씩 환류 하 가열을 1-3 회 수행하고; 상기 추출물을 여과하고, 감압 하 복구된 에탄올과 합하고, 농축하고, 60-80 ℃에서 건조하고, 그리고 분쇄하여, 건조 알코올 추출물을 수득하고, 사용하기 위해 준비하고;
b) 선택되고 세척된 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애 및 프롤스 크리산테미를 비율에 따라 중량을 재고, 10-15 배 양의 물을 첨가하여 각 회 1-3 시간 씩, 1-3 회 추출하고; 상기 추출물을 여과하고, 합하고, 농축하고, 그리고 60-80 ℃에서 건조하고, 분쇄하고, 건조 수성 추출물을 수득하고, 사용하기 위해 준비하고;
c) 선택되고 세척된 벌버스 릴리를 비율에 따라 중량을 재고, 100 메쉬의 분말로 분쇄하고, 사용하기 위해 준비하고;
단계 a)에서 수득한 상기 건조 알코올 추출물, 단계 b)의 건조 수성 추출물 및 단계 c)에서 수득한 벌버스 릴리의 고운 분말을 공동으로 알약으로 만든다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 모든 캡슐, 분말, 내복약, 연질 캡슐, 알약, 팅크제, 시럽, 좌약, 겔, 스프레이 및 주사는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 위한 조 약제들, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효 성분들로부터 통상적인 약학적 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 특별히 인간인, 포유류를 포함하는 다양한 동물에 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여를 필요로 하는 동물 또는 인간 개체를 위하여, 그것의 조제는 예컨대, 환자의 질병의 심각성, 일반적인 건강 조건, 몸무게, 연령 등을 포함하는 개체의 상태에 따라 의학적 의사들에 의하여 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 예컨대, 구강, 주사, 경피(percutaneous), 경피(transdermal) 및 국부 투여 등을 포함하는 다양한 적절한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 빈도는, 예컨대, 개체의 일반적인 건강 조건, 치료되어야 할 특정 질병 등을 포함하는 다양한 요인들에 의하여 결정될 수 있다. 일반적으로, 인간 개체의 경우, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 조제는 조 약제의 총 중량에 기초하여 14-20 g/일(day)이며, 하루에 한 번씩 또는 하루에 2-4 복용량으로 나누어, 바람직하게는 하루에 3 복용량으로 나누어 16.8 g/일로 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어들은 전통적인 중국 약제의 업계에서 통상적인 의미를 갖는다.
라딕스 폴리고니 멀티플로리: 폴리고니 멀티플로리 라딕스(OLYGONI MULTIFLORI RADIX). 그것은 폴리고눔 멀티플로룸 Thunb(Polygonum multiflorum Thunb)의 건조 덩이뿌리이다. 그것은 잎들이 시드는 가을 및 겨울에 캐게 되며, 그것의 끝들은 모두 떨어져 나가고; 그것은 세척되고, 큰 조각들로 조각내어 절단되고, 그 후 건조된다.
제조된 락딕스 폴리고니 멀티플로리(폴리고니 멀티플로리 라딕스 프래파라타(POLYGONI MULTIFLORI RADIX PRAEPARATA))는 라딕스 폴리고니 멀티플로리의 공정화된 제품이다. 라딕스 폴리고니 멀티플로리의 슬라이스 및 조각들을 rkwue와 검은콩 쥬수와 고르게 혼합하고, 상기 쥬스가 고갈 될 때까지 적절한 철을 함유하지 않은 컨테이너 내에서 뭉근히 끓이는 방법(stew method)를 수행하거나(Appendix II D of Chinese Pharmacopoeia, 2010 판) 또는 찌는 방법(steaming method)을 수행하고(Appendix II D of Chinese Pharmacopoeia, 2010 판), 모든 면에서 갈색이 될 때까지 그것을 단독으로 찌거나 검은콩 쥬스와 고르게 혼합한 후 그것을 찌고, 부분적으로 건조되도록 태양에서 건조하고, 그 후 슬라이스로 절단하고, 건조한다. 10 kg 검은 콩이 라딕스 폴리고니 멀티플로리의 각각 100 kg 슬라이스(조각들) 당 사용되었다. 검은콩 쥬스의 제조 방법: 10 kg 검은콩을 가져오고, 적절한 양의 물을 첨가하고; 4 시간 동안 끓여 약 15 kg의 쥬스를 수득하고, 콩 잔여물에 추가적인 물을 첨가하여 3시간 동안 끓여 약 10 kg 쥬스를 수득하고, 상기 쥬스를 합하여 약 25 kg 검은콩 쥬스를 수득한다.
세멘 지지피 스피노새: 지지피 스피노새 세멘(ZIZIPHI SPINOSAE SEMEN). 그것은 갈매나무과(Rhamnaceae)의 식물인, 지지푸스 쥬쥬바 밀. 바. 스피노사(번게) 후 엑스 H. F.Chou(Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa (Bunge) Hu ex H. F.Chou)의 건조한 숙성된 씨앗이다. 숙성된 열매는 늦가을 및 초겨울에 모아져, 펄프 및 껍질들(내과피)이 제거되고 태양에서 건조된다.
저으며-구워진 세멘 지지피 스피노새: 깨끗한 세멘 지지피 스피노새를 가져와, 단순한 저으며-굽는 방법(stir-baking method)(Appendix II D of Chinese Pharmacopoeia, 2010 판)에 따라 부풀고 색깔이 약간 어두워지게 구웠다. 사용하기 전에 조각들로 부수었다.
프럭투스 모리: 모리 프럭투스(MORI FRUCTUS). 그것은 뽕나무과(Moraceae)의 식물인 모루스 알바 L.(Morus alba L.)의 건조된 과일-스파이크(fruit-spike)이다. 원재료는 과일이 빨갛게 되는 4월부터 6월까지 모아져, 태양에서 건조되거나 가볍게 찐 후 건조한다.
가노더마: 가노더마(GANODERMA). 그것은 가노더마 루시둠(Ganoderma lucidum)(Leyss. ex Fr.) 카르스트(Karst). 또는 가노더마 시넨세(Ganoderma sinense) Zhao, Xu et Zhang, (Fam. Polyporaceae)의 건조된 홀씨자루(sporophore)이다. 원재료는 1년 내내 모아지며, 이물질로부터 제거되고, 썩은 목재,모래 또는 배양 매트릭스의 낮은 스트라이프(ower stripe)에 부착되고, 40-50 ℃의 스토브 또는 그늘에서 건조된다.
벌버스 릴리: 릴리 벌버스(LILII BULBUS). 그것은 백합과(Liliaceae)의 식물들인, 리릴움 란시폴리움 Thunb(Lilium lancifolium Thunb.), 릴리움 브라우니 F.E. 브라운 var. 비리둘럼 베이커( Lilium brownii F. E. Brown var. viridulum Baker) 또는 릴리움 퍼밀루(Lilium pumilum) DC의 건조된 신선한 비늘 모양의 잎이다. 원물질은 가을에 모아져 세척되고, 비늘 모양의 잎들은 벗겨져, 잠시 동안 끓는 물로 처리되고, 건조된다.
리조마 아네마헤내: 아네마헤내 리조마(ANEMARRHENAE RHIZOMA). 그것은 백합과(Liliaceae)의 식물인, 아네마헤나 아스포델로이드스 Bge.(Anemarrhena asphodeloides Bge.)의 건조한 뿌리줄기(rhizome)이다. 원물질은 가을 또는 겨울에 모아지며, 실뿌리 및 흙로부터 제거하고, "마오지무(Maozhim)"로 알려진 대로 태양에서 건조하거나, 또는 외부 조직들로부터 제거하고 태양에서 건조된다.
라딕스 살비애 밀티오리재: 살비애 밀티오리재 라딕스 이티 리조마(ALVIAE MILTIORRHIZAE RADIX ET RHIZOMA). 그것은 꿀풀과(Labiatae)의 식물인 살비아 밀티오리재 Bge(Salvia miltiorrhiza Bge.)의 건조된 뿌리 및 뿌리줄기이다. 원물질은 봄 및 가을에 모아지며, 흙으로부터 제거된고 건조된다.
플로스 크리산테미: 크리산테미 플로스(CHRYSANTHEMI FLOS.) 그것은 국화과(Compositae)의 식물인 크리산테뭄 모리폴리움 라마트(Chrysanthemum morifolium Ramat.)의 건조한 두상화(capitulum)이다. 원물질은 9월부터 11월까지 개화기에 뱃치들에서 모아지며, 그늘에서 또는 굽는 것에 의하여 건조되거나 또는 발연(fuming) 및 찐 후 태양에서 건조한다. 그것은 가공 방법 내 다양성 및 생산의 서로 다른 지역에 따라 “보주(Boju)”, “추주(Chuju)”, “공주(Gongju)”및 “항주(Hangju)”로 분류된다.
포리아: 포리아(PORIA). 그것은 균류(fungus)인, 포르타 코코스(Porta cocos)(Schw.), 볼프(Wolf), (Fam. Polyporaceae)의 건조한 균핵(sclerotium)이다. 원물질은 7월 내지 9월에 주로 모아져서, 흙으로부터 제거되며, 젖은 표면에 쌓이고, 그 후 건조된 표면으로 펼쳐진다. 주름이 생기고 내부 물이 증발할 때까지 몇 회 반복하고, 그 후 "푸링게(Fulingge)"로 알려진 대로, 그늘에서 건조한다; 또는 "풀링피안(Fulingpian)" 및풀링쿠아이(Fulingkuai)"로 알려진 대로 절단 부분에 따라 그늘에서 건조한다.
플로스 알비지애: 알비지애 플로스(ALBIZIAE FLOS). 그것은 콩과(Leguminosae)의 식물인 알비지아 줄리브리신 두라즈(Albizia julibrissin Durazz)의 건조한 개화(inflorescence)이다. 그것들은 꽃이 피는 여름에 화창한 날 모아지며, 지체없이 태양에서 건조된다.
본 발명의 전통적인 중국 약물은 동일하거나 유사한 약효를 갖는 전통적인 중국 약물에 의하여 대체될 수 있고, 이들 약물 모두는 "전통 중국 약물을 위한 국립 공정 표준(National processing standards for traditional Chinese material medica)" 또는 "전통 중국 의약 사전(Dictionary of Traditional Chinese Medicine)"에 따라 공정화될 수 있다. 예를 들어, 라딕스 폴리고니 멀티플로리는 제조된 라딕스 폴리고니 멀티플로리에 의하여 대체될 수 있고, 세멘 지지피 스피노새는 저어-구워진(stir-baked) 세멘 지지피 스피노새에 의하여 대체될 수 있다; 비록 대체 후 약효가 원래 조 약물의 그것보다 나을 수도 있다고 하더라도, 그것들은 모두 본 발명의 내용에 속한다.
다른 관점에서, 본 발명은 불면증의 증상, 기억 상실, 현기증(dizziness), 쇠약(lassitude), 및/또는 동통(soreness), 허리 및 무릎의 허약 등의 치료용 약학적 조성물의 용도에 제공된다.
또다른 관점에서, 본 발명은 나아가 진정, 최면, 기억 촉진, 항피로, 및/또는 통증 완화용 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또다른 관점에서, 본 발명은 나아가, 불면증 환자에게 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 불면증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 기능 및 조짐(indication)들은 신장을 보충하고 뇌를 튼튼하게 하며, 심장에 영양분을 공급하여 마음을 진정시키고, 심장 및 신장의 불충분에 의하여 야기되는 불면증 및 예컨대, 기억상실, 현기증, 가슴 두근거림, 쇠약, 동통 및 허리와 무릎의 허약과 수반되는, 수면 개시 불면증(sleep onset insomnia), 깊은 잠을 못 자는 것(non-deep sleep), 야간 잠깨기(nocturnal awakening), 과도한 꿈꾸기 등인 수면 장애를 포함하는 그것의 증상에 사용된다.
본 발명은, 임상적 결과와 결합하여, 불면증을 치료하는 전통적인 중국 의약의 이론적인 탐구에 기초한 반복된 수행을 통하여 우 일링(WU Yiling) 교수에 의하여 수득된다. 심장 및 신장의 불충분에 의하여 야기되는, 기억상실, 현기증, 심장 두근거림, 쇠약, 동통 및 허리와 무릎의 허약 등과 같은 불면증의 증상들이 효과적으로 개선될 수 있다는 것이 의학적으로 관찰된다.
발명의 상세한 예
하기 예들은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 제조를 설명하기 위하여만 제공되며, 이것들은 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: 본 발명에 따른 약학적 조성물의 타블렛의 제조(지안나오 안센 타블렛(Jiannao Anshen Tablet)으로도 알려짐)
조 약제들: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 200 g; 세멘 지지피 스피노새 200 g; 프럭투스 모리 200 g; 가노더마 100 g; 벌버스 릴리 100 g; 리조마 아네마헤내 66.7 g; 라딕스 살비애 밀티오리재 166.7 g; 플로스 크리산테미 66.7 g; 포리아 100 g; 및 플로스 알비지애 200 g.
제조 방법:
a) 선택되고 세척된 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 리조마 아네마헤내, 및 거칠게 분쇄된 세멘 지지피 스피노새를 비율에 따라 중량을 재고, 60% 에탄올을 첨가하고; 환류 하 가열하여 2회 추출하고, 처음에는 10 배 양의 에탄올을 첨가하고 2 시간 동안 추출하고, 2 번째에는 8 배 양의 에탄올을 첨가하고 1 시간 동안 추출하고, 상기 추출물을 여과하고, 감압 하 복구된 에탄올과 합하고, 60 ℃에서 결정된 1.10-1.15 의 상대 농도로 농축하여, 알코올 추출물을 수득하여, 사용하기 위해 준비하고;
b) 선택되고 세척된 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애 및 플로스 크리산테미를 비율에 따라 중량을 재고 11 배 양의 물을 첨가하여, 각 회 1.5 시간 씩 2회 추출하고; 상기 추출물을 여과하고, 합하고, 그리고 60 ℃에서 결정된 약 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 추출물을 수득하고, 사용하기 위하여 준비하고;
c) 선택되고 세척된 벌버스 릴리를 비율에 따라 중량을 재고, 100 메쉬의 분말로 분쇄하여, 사용하기 위하여 준비하고;
d) 단계 c)에서 수득한 벌버스 릴리의 고운 분말을 스프레이 드라이어 그래뉼 기기(spraying drier granulator)의 원재료를 위한 컨테이너에 첨가하고, 단계 a)에서 수득한 알코올 추출물 및 단계 b)의 수성 추출물을 스프레이 그래뉼화를 위하여 스프레이하고; 0.5% 마그네슘 스테아레이트를 그래뉼 사이즈화 후 첨가하고; 혼합하고, 타블렛화 및 코팅을 수행하여 상기 타블렛의 975 타블렛들을 수득하였다(타블렛 당 0.4g)
실시예 2: 본 발명에 따른 약학적 조성물의 캡슐의 제조
조 약물: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 158 g; 세멘 지지피 스피토새 270 g; 프럭투스 모리 165 g; 가노더마 135 g; 벌버스 릴리 80 g; 리조마 아네마헤내 110 g; 라딕스 살비애 밀티오리재 125 g; 플로스 크리산테미 118 g; 포리아 80 g;및 플로스 알비지애 280 g.
제조 방법:
a) 선택되고 세척된 라딕스 폴리고니 멀티프롤리, 리조마 아네마헤태 및 거칠게 분쇄된 세멘 지지피 스피노새를 비율에 따라 중량을 재고, 6 배 양의 30% 에탄올을 첨가하고; 환류 하 가열하여, 각 회 3 시간 씩 3 회 추출하고; 상기 추출물을 여과하고, 감압 하 복구된 에탄올과 합하고, 그리고 60 ℃에서 결정된 1.10-1.15 의 상대 농도로 농축되어, 알코올 추출물을 수득하고, 사용하기 위하여 준비하고;
b) 선택되고 세척된 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애 및 플로스 크리산테미를 비율에 따라 중량을 재고, 10 배 양의 물을 첨가하여, 각 회 3 시간 씩 3 회 추출하고; 상기 추출물을 여과하고, 감압 하 복구된 에탄올과 합하고, 60 ℃에서 결정된 약 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 수성 추출물을 수득하고, 사용하기 위해 준비하고;
c) 선택되고 세척된 벌버스 릴리를 비율에 따라 중량을 재고, 100 메쉬의 분말로 분쇄하고, 사용하기 위하여 준비하고;
d) 단계 a)에서 수득한 알코올 추출물, 단계 b)의 수성 추출물, 및 단계 c)에서 수득한 벌버스 릴리의 고운 분말을 건조 그래뉼화에 향하고; 적절한 아쥬반트를 그래뉼 사이즈화 후 첨가하고; 고르게 혼합하고, 캡슐로 채워서, 983 캡슐들을 수득한다(캡슐 당 0.42 g).
실시예 3: 본 발명에 따른 약학적 조성물의 분말의 제조
조 약제들: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 265 g; 세멘 지지피 스피노새 147 g; 프럭투스 모리 250 g; 가노더마 81 g; 벌버스 릴리 158 g; 리조마 아네마헤내 55 g; 라딕스 살비애 밀티오리재 188 g; 플로스 크리산테미 50 g; 포리아 145 g 및 플로스 알비지애 170 g.
제조 방법:
a) 선택되고 세척된 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 리조마 아네마헤내, 및 거칠게 분쇄된 세멘 지지피 스피노새를 비율에 따라 중량을 재고, 12 배 양의 70% 에탄올을 첨가하고; 환류 하 가열하여, 각 회 2 시간 씩, 2 회 추출하고; 상기 추출물을 여과하고, 감압 하 복구된 에탄올과 합하고, 그리고 60 ℃에서 결정된 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 알코올 추출물을 수득하여, 사용하기 위하여 준비하고;
b) 선택하고 세척된 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애 및 플로스 크리산테미를 비율에 따라 중량을 재고, 15 배 양의 물을 첨가하여, 각 회 2 시간 씩 2 회 추출하고; 상기 추출물을 여과하고, 합하고, 그리고 60 ℃에서 결정된 약 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 수성 추출물을 수득하고, 사용하기 위하여 준비하고;
c) 선택되고 세척된 벌버스 릴리를 비율에 따라 중량을 재고, 100 메쉬 분말로 분쇄하여, 사용하기 위하여 준비하고;
d) 단계 a)에서 수득한 알코올 추출물, 단계 b)의 수성 추출물 및 단계 c)에서 수득한 벌버스 릴리의 고운 분말을 건조 그라인드로 넣어 400 g 분말을 수득하고, 이를 백(bag) 당 2 g으로 조제하였다.
실시예 4: 본 발명에 따른 약학적 조성물의 내복액(oral solution)의 제조
조 약제들: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 225 g; 세멘 지지피 스피노새 163 g; 프럭투스 모리 220 g; 가노더마 83 g; 벌버스 릴리 113 g; 리조마 아네마헤내 50 g; 라딕스 살비애 밀티오리재 190 g; 플로스 크리산테미 45 g; 포리아 113 g and 플로스 알비지애 178 g.
제조 방법:
a) 선택되고 세척된 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 리조마 아네마헤내, 및 거칠게 분쇄된 세멘 지지피 스피노새를 비율에 따라 중량을 재고, 10 배 양의 50% 에탄올을 첨가하고; 환류 하 가열하여 3 시간 동안 추출하고, 상기 추출물을 감압 하 복구된 에탄올로 여과하고, 60 ℃에서 결정된 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 알코올 추출물을 수득하고, 사용하기 위하여 준비하고;
b) 선택되고 세척된 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애 및 플로스 크리산테미를 비율에 따라 중량을 재고, 12 배 양의 물을 첨가하여 3 시간 동안 추출하고; 상기 추출물을 여과하고, 60 ℃에서 결정된 약 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하고, 수성 추출물을 수득하여; 사용하기 위하여 준비하고;
c) 선택되고 세척된 벌버스 릴리를 비율에 따라 중량을 재고, 100 메쉬 분말로 분쇄하고; 사용하기 위하여 준비하고;
d) 단계 a)에서 수득한 알코올 추출물, 단계 b)의 수성 추출물, 및 단계 c)에서 수득한 벌버스 릴리의 고운 분말을 통상적인 방법에 따라 내복액으로 제조하여(Chunlin CAO, Pharmaceutics of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Science & Technology Press, 1st Edition in November 1986, 8th printing in October 1993: the preparation method for oral solution, pages 477-488), 10000 ml의 내복액을 수득하여, 이를 컨테이너 당 10 ml 씩 조제하였다.
실시예 5: 본 발명에 따른 약학적 조성물의 연질 캡슐의 제조
조 약제들: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 225 g; 세멘 지지피 스피노새 163 g; 프럭투스 모리 220 g; 가노더마 83 g; 벌버스 릴리 113 g; 리조마 아네마헤내 50 g; 라딕스 살비애 밀티오리재 190 g; 플로스 크리산테미 45 g; 포리아 113 g 및 플로스 알비지애 178 g.
제조 방법:
a) 선택되고 세척된 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 리조마 아네마헤내, 및 거칠게 분쇄된 세멘 지지피 스피노새를 비율에 따라 중량을 재고, 12 배 양의 70% 에탄올을 첨가하고, 환류 하 가열하여 1.5 시간 동안 추출하고; 상기 추출물을 여과하고, 감압 하 복구한 에탄올과 합하고, 60 ℃에서 결정된, 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 알코올 추출물을 수득하여, 사용하기 위하여 준비하고;
b) 선택되고 세척된 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애 및 플로스 크리산테미를 비율에 따라 중량을 재고, 15 배 양의 물을 첨가하여 각 회 1 시간 씩 3 회 추출하고; 상기 추출물을 여과하고, 60 ℃에서 결정된 약 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 수성 추출물을 수득하고, 사용하기 위하여 준비하고;
c) 선택되고 세척된 벌버스 릴리를 비율에 따라 중량을 재서, 100 메쉬의 분말로 분쇄하고, 사용하기 위하여 준비하고;
d) 단계 a)에서 수득한 알코올 추출물, 단계 b)의 수성 추출물 및 단계 c)에서 수득한 벌버스 릴리의 고운 분말을 통상적인 방법에 따라 연질 캡슐로 제조하고(Chunlin CAO, Pharmaceutics of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Science & Technology Press, 1st Edition in November 1986, 8th printing in October 1993: the preparation method for soft capsule, pages 232-235), 980 개의 연질 캡슐을 수득하였다(캡슐 당 0.6 g).
실시예 6: 본 발명에 따른 약학적 조성물의 알약의 제조
조 약물들: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 165 g; 세멘 지지피 스피노새 228 g; 프럭투스 모리 173 g; 가노더마 110 g; 벌버스 릴리 75 g; 리조마 아네마헤내 75 g; 라딕스 살비애 밀티오리재 150 g; 플로스 크리산테미 78 g; 포리아 78 g and 플로스 알비지애 218 g.
제조 방법:
a) 선택되고 세척된 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 리조마 아네마헤내, 및 거칠게 분쇄된 세멘 지지피 스피노새를 비율에 따라 중량을 재고, 8 배 양의 40% 에탄올을 첨가하고; 환류 하 가열하여, 각 회 2 시간 씩 2 회 추출하고; 상기 추출물을 여과하고, 감압하 복구된 에탄올과 합하고, 60 ℃에서 결정된 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 알코올 추출물을 수득하여; 사용하기 위하여 준비하고;
b) 선택되고 세척된 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애 및 플로스 크리산테미를 비율에 따라 중량을 재고, 12 배 양의 물을 첨가하여 각 회 1.5 시간 씩 2 회 추출하고; 상기 추출물을 여과하고, 그리고 60 ℃에서 결정된 약 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 수성 추출물을 수득하고, 사용하기 위하여 준비하고;
c) 선택되고 세척된 벌버스 릴리를 비율에 따라 중량을 재고, 100 메쉬의 분말로 분쇄하고 사용하기 위하여 준비하고;
d) 단계 a)에서 수득한 알코올 추출물, 단계 b)의 수성 추출물 및 단계 c)에서 수득한 벌버스 릴리의 고운 분말을 통상적인 방법에 따라 알약으로 제조하여(Chunlin CAO, Pharmaceutics of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Science & Technology Press, 1st Edition in November 1986, 8th printing in Octorber 1993: the preparation method for pill, pages 248-280), 900 개 알약을 수득하였다(알약 당 0.5 g).
실시예 7: 본 발명에 따른 약학적 조성물의 팅크제의 제조
조 약제들: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 158 g; 세멘 지지피 스피노새 270 g; 프럭투스 모리 165 g; 가노더마 135 g; 벌버스 릴리 80 g; 리조마 아네마헤내 110 g; 라딕스 살비애 밀티오리재 125 g; 플로스 크리산테미 118 g; 포리아 80 g 및 플로스 알비지애 280 g.
제조 방법:
a) 선택되고 세척된 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 리조마 아네마헤내, 및 거칠게 분쇄된 세멘 지지피 스피노새를 비율에 따라 중량을 재고, 11 배 양의 60% 에탄올을 첨가하고; 환류 하 가열하여 1회 당 1 시간 씩, 3 회 추출하고; 상기 추출물을 여과하고, 감압 하 복구된 에탄올과 합하고, 60 ℃에서 결정된 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하고, 알코올 추출물을 수득하고, 사용하기 위하여 준비하고;
b) 선택되고 세척된 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애 및 플로스 크리산테미를 비율에 따라 중량을 재고, 14 배 양의 물을 첨가하여 각 회당 1.5 시간 씩 3 회 추출하고; 추출물을 여과하고, 그리고 60 ℃에서 결정된 약 1.10-1.15의 상대 농도로 농축하여, 수성 추출물을 수득하고, 사용하기 위하여 준비하고,
c) 선택되고 세척된 벌버스 릴리를 비율에 따라 중량을 재고, 100 메쉬의 분말로 분쇄하여, 사용하기 위하여 준비하고;
d) 단계 a)에서 수득한 알코올 추출물, 단계 b)의 수성 추출물 및 단계 c)에서 수득한 벌버스 릴리의 고운 분말을 통상적인 방법에 따라 팅크제로 제조하여(Chunlin CAO, Pharmaceutics of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Science & Technology Press, 1st Edition in November 1986, 8th printing in Octorber 1993: the preparation method for tincture, pages 163-165), 10000 ml의 팅크제를 제조하고, 이를 컨테이너 당 10 ml 씩 조제하였다.
실시예 8: 본 발명에 따른 약학적 조성물의 시럽의 제조
조 약제들: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 265 g; 세멘 지지피 스피노새 147 g; 프럭투스 모리 250 g; 가노더마 81 g; 벌버스 릴리 158 g; 리조마 아네마헤내 55 g; 라딕스 살비애 밀티오리재 188 g; 플로스 크리산테미 50 g; 포리아 145 g 및 플로스 알비지애 170 g.
제조 방법: 10000 ml 시럽이 통상적인 방법에 따라 제조되고(Chunlin CAO, Pharmaceutics of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Science & Technology Press, 1st Edition in November 1986, 8th printing in October 1993: the preparation method for syrup, pages 166-170), 컨테이너 당 10 ml 식 조제(dispense)되었다.
실시예 9: 본 발명에 따른 약학적 조성물의 좌약의 제조
조 약제들 : 라딕스 폴리고니 멀티플로리 158 g; 세멘 지지피 스피노새 270 g; 프럭투스 모리 165 g; 가노더마 135 g; 벌버스 릴리 80 g; 리조마 아네마헤내 110 g; 라딕스 살비애 밀티오리재 125 g; 플로스 크리산테미 118 g; 포리아 80 g; 플로스 알비지애 280 g.
제조 방법: 500 좌약들이 통상적인 방법에 따라 제조되었고(Chunlin CAO, Pharmaceutics of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Science & Technology Press, 1st Edition in November 1986, 8th printing in Octorber 1993: the preparation method for suppository, pages 352-361), 좌약 당 0.5 g이었다.
실시예 10: 본 발명에 따른 약학적 조성물의 겔의 제조
조 약제들: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 225 g; 세멘 지지피 스피노새 163 g; 프럭투스 모리 220 g; 가노더마 83 g; 벌버스 릴리 113 g; 리조마 아네마헤내 50 g; 라딕스 살비애 밀티오리재 190 g; 플로스 크리산테미 45 g; 포리아 113 g 및 플로스 알비지애 178 g.
제조 방법: 통상적인 방법에 따라 3000 g 겔이 제조되어(Chunlin CAO, Pharmaceutics of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Science & Technology Press, 1st Edition in November 1986, 8th printing in October 1993: the preparation method for gel, pages 349-350), 컨테이너 당 10 g씩 조제되었다.
실시예 11: 본 발명에 따른 약학적 조성물의 스프레이의 제조
조 약제들: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 225 g; 세멘 지지피 스피노새 163 g; 프럭투스 모리 220 g; 가노더마 83 g; 벌버스 릴리 113 g; 리조마 아네마헤내 50 g; 라딕스 살비애 밀티오리재 190 g; 플로스 크리산테미 45 g; 포리아 113 g 및 플로스 알비지애 178 g.
제조 방법: 통상적인 방법에 따라 10000 ml 스프레이가 제조되어(Chunlin CAO, Pharmaceutics of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Science & Technology Press, 1st Edition in November 1986, 8th printing in October 1993: the preparation method for spray, pages 454-466), 컨테이너 당 100 ml 씩 조제되었다.
실시예 12: 본 발명에 따른 약학적 조성물의 주사의 제조
조 약제들: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 165 g; 세멘 지지피 스피노새 228 g; 프럭투스 모리 173 g; 가노더마 110 g; 벌버스 릴리 75 g; 리조마 아네마헤내 75 g; 라딕스 살비애 밀티오리재 150 g; 플로스 크리산테미 78 g; 포리아 78 g 및 플로스 알비지애 218 g.
제조 방법: 통상적인 방법에 따라 1000 주사들이 제조되었고(Chunlin CAO, Pharmaceutics of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Science & Technology Press, 1st Edition in November 1986, 8th printing in October 1993: the preparation method for injection, pages 364-4193), 컨테이너 당 5 ml였다.
실시예 13: 본 발명에 따른 약학적 조성물의 달이는 것(탕약(decoction))의 제조
조 약제들: 실시예 1과 동일
제조 방법:
라딕스 폴리고니 멀티플로리, 세멘 지지피 스피노새, 프럭투스 모리, 가노더마, 벌버스 릴리, 리조마 아네마헤내, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 크리산테미, 포리아 및 플로스 알비지애를 비율에 따라 중량을 재고, 보일러 내에 위치시키고; 처음에는 조 약제들의 윗쪽 표면 위로 3-5 cm로 물을 첨가하여; 30 분간 적시고, 그리고 끓은 후 35분간 달이고, 그리고 여과하고; 조 약제들의 윗쪽 표면 위로 1-3 cm까지 물을 다시 첨가하여; 끓인 후 30 분 간 달이고, 여과하고, 두 여광액들을 합하여 200 복용량들을 수득하였고, 복용량 당 500 ml였다.
실시예 14: 본 발명에 따른 약학적 조성물의 수성 알약의 제조
조 약제들: 실시예 1과 동일
제조 방법:
a) 선택되고 세척된 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 리조마 아네마헤내, 및 칠게 분쇄된 세멘 지지피 스피노새를 비율에 따라 중량을 재고, 8 배 양의 60 % 에탄올을 첨가하고; 환류 하 가열하여 각 회 2 시간 씩 2 회 추출하고; 추출물을 여과하고, 감압 하 복구된 에탄올과 합하고, 농축하고 75 ℃에서 건조시키고, 분쇄하여 건조 알코올 추출물을 수득하여, 사용하기 위하여 준비하고;
b) 선택되고 세척된 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애 및 플로스 크리산테미를 비율에 따라 중량을 재고, 12 배 양의 물을 첨가하여 각 회 1 시간 씩 2 회 추출하고; 추출물을 여과하고, 합하고, 농축하고 75 ℃에서 건조하고, 분쇄하여, 건조된 수성 추출물을 수득하고(건조 추출물의 수율은 20 %였다), 사용하기 위하여 준비하고;
c) 선택되고 세척된 벌버스 릴리를 비율에 따라 중량을 재고, 100 메쉬의 분말로 분쇄하고; 사용하기 위하여 준비하고;
d) 단계 a)에서 수득한 건조 알코올 추출물, 단계 b)의 건조 수성 추출물 및 단계 c)에서 수득한 벌버스 릴리의 고운 분말을 공동으로 알약으로 제조하고 1kg 수성 알약을 수득하여, 그것을 백(bag) 당 100 g 씩 조제하였다.
약물학적 시험
불면증 치료를 위한, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 활성을 확인하기 위하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조된 타블렛들(이하 본 발명에 따른 제약이라 함)을 하기 약물학적 시험을 수행하기 위하여 사용하였다.
1. 본 발명에 따른 제약의 진정 효과
1.1 실험 물질들
1.1.1 실험 동물들
90 마리의 깨긋한 등급의 수컷 건강한 컨밍(Kunming) 마우스들(체중 18-22 g)을 허베이 주의 실험 동물 센터(Laboratory Animal Center of Hebei Province (License No.: SCXK (JI) 2003-1-003, Certificate No.: DK0409-0040)로부터 구입하여, 12 시간들/낮 조명, 20-23 ℃ 온도, 및 40-60% 상대 습도 하, 일링 연구소의 약물학 실험실에서 사육하였다. 마우스들은 케이지에 넣었으며, 6 마우스/케이지였다. 마우스를 위한 먹이는허베이 주의 실험동물센터로부터 공급받은 완전 펠렛 먹이였으며, 마우스들에게 충분한 음용수를 제공하였다. 마우스들은 3일 간 익숙해졌다.
1.1.2 실험 약물
본 발명에 따른 제약(실시예 1의 타블렛)은 3.47 g 조 약물/g과 등가이며, 인간 조제는 17.0 g 조 약물/일(day), 즉, 0.28 g 조 약물/체중 kg(표준 체중 60 kg)이다. 0.5 % CMC-Na로 현탁물(서스펜션)으로 제조되어, 4 ℃에서 저장되는 것이 바람직하다. 약물학적 시험에서, "조 약물(crude drug)"이라는 용어는 전술한 "조 약제(crude medicine)" 또는 "약물(materia medica)"을 가리키며, "조 약물"의 양은 "약물(material medica)"의 변환된 양을 가리킨다.
안셴부나오 예(Anshenbunao Ye): 그것은 코르누 케르비 판토트리춤(Cornu Cervi Pantotrichum), 라딕스 폴리고니 멀티플로리 프레파라타(Radix Polygoni Multiflori Preparata), 퍼바 에피메디(Herba Epimedii), 리조마 진지베리스( Rhizoma Zingiberis)(건조 생강), 프럭투스 주주배(Fructus Jujubae), 및 비타민 B1으로부터 제조된다; 기능 및 지침: 뇌를 기운나게 하고, 마음을 가라앉히고, 에센스(essence)를 일으키고, 그리고 골수를 강화하고, 기(Qi)를 보충하고, 피에 양분을 공급하고; 그리고 그것은 신경쇠약(neurasthenia), 불면증, 기억상실, 현기증, 쇠약에 널리 이용되며; 그것은 JILIN AODONG YANBIAN PHARMACEUTICAL CO., LTD, Approval No.: Z22022453 (by SFDA)에 의하여 제조되고; 성인을 위한 의학적 복용량은 20ml/d; batch No.: 040269이다.
에스타졸람(Estazolam) 타블렛, 벤조디아제핀들(benzodiazepines)의 항불안제는 중추신경계의 서로 다른 위치에서 억제를 일으킬 수 있다; 의학적 징후는 가벼운 진정부터 최면 및 심지어 혼수상태까지 사용되는 복용량을 증가하여, 포함할 수 있다. 그것은 Shijiazhuang Pharmaceutical Group Co., LTD; Approval No.: H13020974(by SFDA)에 의하여 제공되며; 강도 1 mg; 성인을 위한 의학적 복용량: 최면을 위하여는 회 당 2-4 mg, 그리고 진정을 위하여 회 당 1-2 mg, 3 회/일(day); batch No.: 040101이다.
1.1.3 실험 기구들
Beijing Shuolin Xueyuan Science and Technology Co., LTD에서 구입한, 마우스들의 이동 활동을 위한 기구(이동-활동 박스, 이동 활동용 소프트 웨어(locomotor-activity box, software for locomotor activities)).
Mettler-Toledo Instruments (Shanghai) Co., Ltd.에서 구입한 AB204-N 타입 전기 분석 밸런스(electronic analytical balance)
1.2. 실험 방법
1.2.1 복용량 셋팅을 위한 원칙
실험에서, 본 발명에 따른 제약을 5.6 g 조 약물/kg, 2.8 g 조 약물/kg 및 1.4 g 조 약물/kg의 그룹들로 세팅하였고, 이들은 의학적 인간 복용량(0.28g 조 약물/kg)의 각각 20, 10 및 5 배와 등가이다. 예비 시험 결과에 따라, 안셴부나오 예 13ml/kg의 그룹 및 에스타졸람 2.67 mg/k의 그룹을 세팅하였다. 마우스들은 표 1에 나타난 대로 상기 복용량 세팅에 따라 6개 그룹으로 나누었다.
그룹 복용량들 동물 번호 의학적 복용량의 배(times)에 대한 등가
(equivalent to the times of clinical dosage) (비율)
블랭크 대조군의 그룹 － 12 －
안셴부나오 예의 그룹 13ml/kg 12 39
에스타졸람의 그룹 2.67mg/kg 12 27
본 발명에 따른 제약 5.6g 조 약물/kg 12 20
2.8g 조 약물/kg 12 10
1.4g 조 약물/kg 12 5
마우스의 이동 활동에 대한 본 발명에 따른 제약의 효과
1.2.2 투여 방법
본 발명에 따른 제약의 투여 농도(concentrations)는 각각 0.08 g 건조 분말/ml, 0.04g 건조 분말/ml 및 0.02g 건조 분말/ml였다; 안셴부나오 예의 투여 농도는 0.65 ml 농축된 액체/ml였고, 에스타졸람의 투여 농도는 0.13mg/ml였다. 0.2ml/10g이 매일 위관 영양법(gavage)에 의하여 투여되었는데, 이는 7 연속한 날들 동안의학적으로 추천되는 구강 경로에 따르며, 에스타졸람은 7번째 날에 한 번만 투여하였다.
1.2.3 실험 기간: 7 일
1.2.4 검출 지표 및 검출 방법들
마우스들은 첫 번째 날 아침, 오후 및 저녁에 한번씩 훈련되었고, 매 번, 마우스들은 각각의 훈련 후 5 분간 적응하였고, 10분 내 이동 활동의 수가 기록되었다. 150-250 회/10 분의 평균 수를 갖는 72 마리의 마우스들이 실험에 참가하도록 선택되었다. 이동 활동들의 수는 마지막 투여 후 1 시간에 시험되었고, 마우스들은 5분 간 적응하였고, 10분 내 이동 활동의 수가 그 후 기록되었다.
1.2.5 통계 방법: spss11.5 통계적 소프트웨어를 이용하여 수행된 One-way ANOVA
1.3 실험 결과들
안셴부나오 예 및 에스타졸람의 그룹 내 마우스들의 이동 활동들의 수는 모두 블랭크 대조군의 그룹의 그것에 비하여 감소하였다(P<0.01 또는 P<0.05). 블랭크 대조군의 그룹과 비교하여, 본 발명에 따른 약제의 5.6 g 조 약물/kg 및 2.8 g 조 약물/kg의 그룹 내 마우스들의 이동 활동의 수들은 상당히 감소하였고(P<0.05), 억제율은 각각 27.5％ 및23.4％였다. 1.4 g 조 약물/kg의 그룹의 경우, 마우스들의 이동 활동의 수는 감소하는 경향이었고, 억제율은 9.7％였다. 그 결과는 표 2에 나타나 있다.
그룹 복용량들 이동 활동들의 수 억제율
(회/10분) （％）
블랭크 대조군의 그룹 240.3 ±30.1
안셴부나오 예의 그룹 13ml/kg 159.7±34.2** 33.5
에스타졸람의 그룹 2.76mg/kg 174.0±58.9* 27.5
본 발명에 따른 제약의 그룹 5.6g 조 약물/kg 173.3±50.1* 27.8
2.8g 조 약물/kg 184.0±55.2* 23.4
1.4g 조 약물/kg 216.8±72.6 9.7
마우스들의 이동 활동들의 수에 대한 본 발명에 따른 약제의 효과(
Figure pct00001
±s, n=12).
참조: 블랭크 대조군의 그룹에 비교하여, *P<0.05, **P<0.01.
1.4 결론
본 발명에 따른 약제는 마우스들의 이동 활동의 수를 감소시킬 수 있으며, 이는 본 발명에 따른 약제가 진정 효과를 갖는다는 것을 확인해준다.
2. 본 발명에 따른 제약의 최면 효과
2.1 실험 물질들
2.1.1 실험 동물들
72 마리의 깨끗한 등급의 수컷 건강한 쿤밍 마우스들을(체중 18-22 g) 헤베이 주의 실험동물센터로부터 구입하였다(aboratory Animal Center of Hebei Province)(License No.: SCXK (JI) 2003-1-003, Certificate No.: DK0409-0016). 이들을 12 시간/낮 조명, 20-23 ℃ 온도 및 40-60% 상대습도 하 일링 연구소의 약학 실험실(Laboratory of Pharmacology of Yiling Research Institute)에서 사육하였다. 마우스들은 케이지에 넣었으며, 케이지 당 6 마리였다. 헤베이주의 실험동물 센터로부터 완전 그래뉼라 마우스 사료들을 제공받았으며 마우스들은 충분한 음용수를 공급받았다. 마우스들은 3일간 적응하였다.
2.1.2 실험 약물
본 발명에 따른 제약은 3.47 g 조 약물/g 건조 분말과 등가이며, 인간 복용량은 17.0 g 조 약물/일(day), 즉, 0.28 g 조 약물/kg 체중이다(표준 체중 kg). 그것은 Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical co., LTD로부터 제공받았다 (batch No. 20040201). 그것은 0.5 % CMC-Na로 현탁액(suspension)으로 제조되었으며, 4 ℃에서 저장된다.
안셴부나오 예: 그것은 코르누 세르비 판토트리춤(Cornu Cervi Pantotrichum), 라딕스 폴리고니 멀티플로리 프레파라타(Radix Polygoni Multiflori Preparata), 허바 에피메디(Herba Epimedii), 리조마 징기베리스( Rhizoma Zingiberis)(건조 생강), 프럭투스 주주배(Fructus Jujubae) 및 비타민 B1으로부터 제조된다; 기능 및 지시: 뇌를 활기차게 하고 마음을 가라앉히고, 에센스를 일으키고, 골수를 강화하고, 기를 보충하고, 피에 영양을 공급한다; 그것은 신경쇠약, 불면증, 기억상실, 현기증, 쇠약에 널리 사용된다; 그것은 JILIN AODONG YANBIAN PHARMACEUTICAL CO., LTD, Approval No.: Z22022453 (by SFDA)에 의하여 제조된다; 성인을 위한 의학적 복용량: 20ml/d; batch No.: 040269.
에스타졸람 타블렛, 벤조디아제필들의 항불안제는 중추신경계의 다른 위치들에서 억제를 일으킬 수 있다; 의학적 징후는 약한 진정부터 사용되는 복용량이 증가하면서 최면 및 심지어 코마까지 포함한다. 그것은 Shijiazhuang Pharmaceutical Group Co., LTD; Approval No.: H13020974(by SFDA)에서 공급된다; 강도 1 mg; 성인을 위한 의학적 복용량: 최면을 위하여 회 당 2-4 mg, 그리고 진정을 위하여 회 당 1-2 mg, 3 회/일(day); batch No.: 040101.
2.1.3 실험 시약
Sinopharm (Group) Shanghai Chemical Reagent Co., Ltd, batch No.: F20030816로부터 공급 받은 펜토바르비탈 나트륨(Pentobarbital sodium)
2.2 실험 방법
2.2.1 복용량 셋팅을 위한 원칙
실험에서, 본 발명에 따른 제약은 5.6 g 조 약물/kg, 2.8 g 조 약물/kg 및 1.4 g 조 약물/kg의 그룹들로 세팅되었으며, 이들은 각각 의학적 인간 복용량(0.28g 조 약물/kg)의 20, 10 및 5 배와 등가이다. 안셴부나오 예 13ml/kg의 그룹 및 에스타졸람 2.67 mg/kg의 그룹은 예비 실험 결과에 따라 세팅되었다. 마우스들은 상기 복용량 세팅에 따라, 표 3에 나타난 바와 같이 6 개 그룹으로 나뉘었다.
그룹 복용량 동물 수 의학적 복용량의 회(times)와 등가(equivalent to the times of clinical dosage (비율)
블랭크 대조군의 그룹 － 12 －
안셴부나오 시럽의 그룹 13ml/kg 12 39
에스타졸람의 그룹 2.67mg/kg 12 27
본 발명에 따른 제약의 그룹 5.6g 조 약물/kg 12 20
2.8g 조 약물 /kg 12 10
1.4g 조 약물 /kg 12 5
펜토바르디탈 나트륨에 의하여 유도된 마우스의 수면 시간에 본 발명에 따른 제약이 미치는 영향
2.2.2 투여 방법
본 발명에 따른 제약의 투여 농도들은 각각 0.08 g 건조 분말/ml, 0.04g 건조 분말/ml 및 0.02g 건조 분말/ml였다; 안셴부나오 예 그룹의 투여 농도는 0.65 ml 농축된 액체/ml였으며, 그리고 에스타졸람의 투여 농도는 0.13mg/ml이었다. 0.2ml/10g을 매일 위관 영양법에 의하여 투여하였고, 이는 7 연속된 날 동안 의학적으로 추천된 경구 경로에 따른 것이었으며, 에스타졸람은 7번째 날에 한 번만 투여하였다.
2.2.3 동물 모델 및 확립 방법
각 그룹의 마지막 투여 후 1 시 간, 복강 내 주사에 의하여 45mg/kg의 펜타바르비탈 나트륨을 투여하였다.
2.2.4 실험 기간: 7 일.
2.2.5 검출 지표 및 검출 방법들
실험을 위한 참조는 "Methodology on Pharmacology of Experiment"(3rd Edition)이다. 펜토바르비탈 나트륨의 복강 내 복용량은, 100% 마우스를 잠자도록 유도하였으며, 너무 오랜 수면 시간을 초래하지 않았는데, 예비 실험에 의하여 45mg/kg으로 결정되었다. 각 그룹의 마지막 투여 후 1 시간, 45mg/kg 펜토바르비탈 나트륨을 복강내 주사에 의하여 투여하고, 마우스의 수면 시간을 기록하였다(정위 반사가 사라진 때부터 정위 반사가 회복된 때 까지의 시간 기간).
2.2.6 통계적 방법: spss11.5 통계 소프트웨어를 이용하여 t-테스트를 수행하엿다.
2.3 실험 결과들
에스타졸람의 그룹 내 마우스들의 수면 시간은 모델 대조군의 그룹의 그것과 비교하여 연장되었다(P<0.01). 본 발명에 따른 제약의 5.6 g 조 약물/kg 및 2.8 g 조 약물/kg의 그룹 내 마우스들의 수면 시간은 모델 대조군의 그룹의 그것에 비하여 연장되었다(P<0.05 또는 0.01). 그 결과들은 표 4에 나타난다.
그룹 복용량 Sleep Time
(min)
모델 대조군의 그룹 26.64±18.50
안셴부나오 예의 그룹 13ml/kg 21.60±11.01
에스타졸람의 그룹 2.76mg/kg 72.89±18.01**
본 발명에 따른 제약의 그룹 5.6g 조 약물/kg 41.55±14.28*
2.8g 조 약물 /kg 57.90±17.04**
1.4g 조 약물 /kg 25.75±16.69
펜토바르비탈 나트륨에 의하여 유도된 마우스의 수면 시간에 본 발명에 따른 제약이 미치는 영향(
Figure pct00002
±s, n=12).
참조: 모델 대조군의 그룹에 비교하여, *P<0.05, **P<0.01.
2.4 결론
본 발명에 따른 제약은 펜토바르비탈 나트륨에 의하여 유도된 숨녀 시간을 연장하는 효과를 갖는다.
3. 본 발명에 따른 약제의 기억-촉진 효과
3.1 실험 물질들
3.1.1 실험 동물들
72 마리의 깨끗한 등급의 수컷 건강한 쿤밍 마우스(체중 18-22 g)을 헤베이 주의 실험동물 센터로부터 구입하였다(Laboratory Animal Center of Hebei Province)(License No.: SCXK (JI) 2003-1-003, Certificate No.: DK0504-0019). 12 시간/낮 조명, 20-23 ℃ 온도 및 40-60%의 상대 습도 하, 일링 연구소의 약학 실험실(Laboratory of Pharmacology of Yiling Research Institute)에서 사육하였다. 마우스들은 케이지에 넣었으며, 케이지 당 6 마리였다. 그래뉼라 마우스 사료는 허베이 주의 실험동물 센터로부터 공급받았으며, 마우스들은 음용수를 충분히 공급받았다. 마우스들은 3일 간 적응하였다.
3.1.2 실험 약물
본 발명에 따른 제약은 Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical co., LTD, batch No. 20040201로부터 공급받았다. 그것은 0.5 % CMC-Na로 현탁액(suspension) 내로 제조되었으며, 4 ℃에서 저장되었다.
HABOYIN (Huperzine A tablet). 허페르진(Huperzine) A는 가역적이며, 높은 선택성을 갖는 아세틸콜린에스테라제 억제제이다. 그것은 Henan Zhulinzhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd. Approval No.: H10940156 (by SFDA)에서 제조된다; 강도: 0.05 mg/타블렛; batch No.: 050201.
스코폴라민 하이드로브로마이드(Scopolamine Hydrobromide)주사, Approval No.: H31021519 (by SFDA), Shanghai Hefeng Pharmaceutical Co., Ltd.; batch No.: 4A18003. 강도: 0.3 mg.
3.1.3 실험 기구들: 중국 의과학 아카데미의, 약물 연구소(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences)에서 제조된 SMG-2 프로그램된 대조군 수중 미로.
3.2 실험 방법
3.2.1 복용량 세팅을 위한 원칙들
실험에서, 본 발명에 따른 제약은 5.6 g 조 약물/kg, 2.8 g 조 약물/kg 및 1.4 g 조 약물/kg의 그룹으로 세팅되었으며, 이들은 각각 의학적 인간 복용량(0.28g 조 약물/kg)의 20, 10 및 5 배와 등가이다. 블랭크 대조군, 모델 대조군 및 허페르진 A 0.4mg/kg의 그룹들이 추가적으로 세팅되었다. 마우스들은 표 5에 나타난 대로 상기 복용량 세팅에 따라 6개 그룹으로 나뉘었다.
그룹 복용량 동물 수 의학적 복용량의 회(times)와 등가 (비율)
블랭크 대조군의 그룹 － 12 －
모델 대조군의 그룹 － 12 －
허페르진 A의 그룹 0.4mg/kg 12 －
본 발명에 따른 제약의 그룹 5.6g 조 약물/kg 12 20
2.8g 조 약물/kg 12 10
1.4g 조 약물/kg 12 5
스코핀(scopine)에 의하여 유도된 마우스이 기억-재현 장애에 본 발명에 따른 제약이 미치는 효과
3.2.2 투여 방법
본 발명에 따른 제약의 투여 농도들은 각각 0.08 g 건조 분말/ml, 0.04g 건조 분말/ml, 및 0.02g 건조 분말/ml였으며, 허페르진 A 그룹의 투여 농도는 0.02mg/ml였다. 0.2ml/10g이 매일 위관 영양법으로 투여되었으며, 이는 연속된 14일 동안 의학적으로 추천되는 경구 경로에 따른 것이다.
3.2.3 동물 모델 확립 시험
14일째 날에 투여한 후 30 분, 블랭크 대조군의 그룹을 제외하고 2mg/kg의 스코폴라민 하이드로브로마이드를 복강 내 주사를 통하여 투여하여 기억-재현 장애 모델을 만들었다.
3.2.4 실험 기간: 14 일.
3.2.5 검출 지표 및 검출 방법들
마우스들을 훈련하였다(수온 24-26 ℃, 수심 10 cm). 훈련이 되면, 마우스를 먼저 플랫폼에 10 초간 위치시켜, 그것이 이 안전 지역의 존재를 알게 하고, 그리고 나서 마우스를 플랫폼 가까이에 위치시켜 계단을 스스로 내려가 탈출 경로를 숙지하게 하였다. 전체 훈련은 5 일로 나투어졌다: 9일째 날의 포인트 A, 10 번째 날의 포인트 B, 11번째 날의 포인트 B, 12번째 날의 포인트 S, 및 13번째 날의 포인트 S, 마우스들은 매일 1번 씩 훈련되었으며, 각각의 훈련은 2 분으로 세팅되고, 마우스들은 시간이 다되면 유리 막대에 의하여 플랫폼으로 인도되었다. 수영을 시작할 때, 마우스들의 머리는 시작 지점의 벽을 향하였다. 훈련이 포인트 S에서 수행된 후, 마우스들은 2 분 이내에 플랫폼으로 수영할 수 있도록 요구되었으며, 그렇지 않으면 그것들은 거절되었다. 14번째 날의 투여 후 30분, 블랭크 대조군의 그룹을 제외하고, 복강내 주사를 통하여 2mg/kg의 스코폴라민 하이드로브로마이드를 투여하여, 기억-재현 장애 모델을 만들었다. 시험은 모델화한 후 30분에 수행되었다. 마우스들은 포인트 S에서 수영하기 시작하였으며, 실수의 수(막다른 곳(blind end)에 들어가는 수) 및 잠복기(latent period)(포인트 S로부터 플랫폼으로 수영하는 시간 기간)을 기록하였다.
3.2.6 통계적 방법: spss11.5 통계 소프트웨어를 이용하여 비모수(non-parametric) 시험을 수행하였다.
3.3 실험 결과
모델 그룹의 마우스들의 수영 잠복기는 블랭크 대조군의 그룹의 그것에 비교하여 연장되었다(P<0.01). 허페르진 A의 그룹의 마우스들의 수영 잠복기는 모델 그룹의 그것에 비하여 단축되었다(P<0.01). 본 발명에 따른 제약의 5.6 g 조 약물/kg의 그룹 내 잠복기는 단축되었다(P<0.05). 그 결과는 표 6에 나타난다.
그룹 복용량 실수의 수 잠복기
（회(times)） (초)
블랭크 대조군의 그룹 11.58 ± 7.94 54.50 ± 37.61
모델 대조군의 그룹 21.08 ± 13.13 109.3 ± 19.7△△
허페르진 A의 그룹 0.4mg/kg 16.83 ± 14.21 63.33 ± 44.30**
본 발명에 따른 제약의 그룹 5.6g 조 약물/kg 18.83 ± 11.68 79.67 ± 40.96*
2.8g 조 약물 /kg 17.83 ± 13.56 67.75 ± 50.67
1.4g 조 약물 /kg 23.67 ± 13.49 92.92 ± 34.29
스코핀에 의하여 유도된 마우스들의 기억-재현 장애에 본 발명에 따른 제약이 미치는 효과(
Figure pct00003
±s, n=12).
참조: △△P<0.01, 블랭크 대조군에 비교함
*P<0.05，**P<0.01, 모델 대조군에 비교함
3.4 결론
본 발명에 따른 제약은 스코핀에 의하여 유도된 마우스의 기억 장애를 개선하는 효과를 갖는다.
또한, 스코핀에 의하여 유도된 기억-재현 장애의 마우스 모델에서, 본 발명에 따른 제약의 5.6 g 조 약물/kg의 그룹 내 수영 잠복기는 감축되었다. 게다가, 스코핀에 의하여 유도된 후천적-기억 장애(aquired-dysmnesia)의 마우스 모델에서, 본 발명에 따른 약제의 5.6 g 조 약물/kg 및 2.8 g 조 약물/kg의 그룹 내 수영 잠복기는 단축되었다. 이러한 결과들은 본 발명에 따른 제약이 기억 증진 효과를 갖는다는 것을 제시한다.
마우스 부담(burden) 수영 실험에서, 본 발명에 따른 제약의 5.6 g 조 약물/kg의 그룹 내 수영 시간은 연장되었고, 그리고 본 발명에 따른 제약의 2.8 g 조 약물/kg 및 1.4 g 조 약물/kg의 그룹의 수영 시간은 각각 25.5% 및 11.3% 연장되는 경향이었다. 로타 로드(Rota Rod) 시험에서, 본 발명에 따른 약제의 5.6 g, 2.8 g 및 1.4 g 조 약물/kg의 그룹 내 로타 로드 시간은 각각 93.6%, 55.9% 및 3.0% 연장하는 경향이었다. 이러한 결과들은 본 발명에 따른 제약이 특정 정도 항피로 효과를 갖는다는 것을 제시한다.
꼬임 시험(twist experiment)에서, 본 발명에 따른 제약의 5.6 g 조 약물/kg의 그룹 내 꼬임 잠복기는 연장되었으며, 꼬임 시간은 감소하였다. 핫-플레이트 시험(hot-plate experiment)에서, 본 발명에 따른 제약의 2.8 조 약물/kg의 그룹 내 마우스들의 고통 역치(threshold)는 연장되었다. 이러한 결과들은 본 발명에 따른 제약이 고통 완화 효과를 갖는다는 것을 제기한다.
결론적으로, 본 발명에 따른 제약은 진정, 최면, 기억 촉진, 항피로 및 고통 완화에 효과를 갖는다. 본 발명에 따른 제약의 의학적으로 추천되는 복용량은 17.0g 조 약물/일(day)(표준 체중 60 kg)이고, 본 발명에 따른 제약의 독성 테스트는 최대 복용량 166.80g 조 약물/kg의 마우스에서 급성 독성 반응이 관찰되지 않았다는 것을 확인하고; 그리고 연속된 3 달 간 5.6, 11.2 및 22.4 g 조 약물/kg로 위관 영양법으로 투여할 때, 래트에서 명백한 독성 반응이 관찰되지 않았고, 이것에 의하여 이러한 조성물은 의학적 용도로 추천될 수 있다.

Claims (21)

  1. 라딕스 폴리고니 멀티플로리 및/또는 그 추출물, 세멘 지지피 스피노새 및/또는 그 추출물, 및 프럭투스 모리 및/또는 그 추출물을 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    가노더마 및/또는 그 추출물, 벌버스 릴리 및/또는 그 추출물, 리조마 아네마헤내 및/또는 그 추출물, 라딕스 살비애 밀티오리재 및/또는 그 추출물, 플로스 크리산테미 및/또는 그 추출물 및 포리아 및/또는 그 추출물을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서,
    플로스 알비지애 및/또는 그 추출물을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 추출물은 독립적으로 용매 추출물이고, 이 때 상기 용매는 물, 에탄올, 수성 에탄올 용액, 초임계 이산화탄소, 또는 이들의 임의의 혼합물인 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 중량부(weight part)에 의한 하기 비율의 조 약제들로부터 제조되는 약학적 조성물: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 150-270, 세멘 지지피 스피노새 145-275, 및 프럭투스 모리 160-255.
  6. 제 2항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 중량부에 의한 하기 비율의 조 약제들로부터 제조되는 약학적 조성물: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 150-270, 세멘 지지피 스피노새 145-275, 프럭투스 모리 160-255, 가노더마 80-135, 벌버스 릴리 75-160, 리조마 아네마헤내 50-110, 라딕스 살비애 밀티오리재 120-200, 플로스 크리산테미 45-120, 포리아 75-145.
  7. 제 3항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 중량부에 의한 하기 비율의 조 약제들로부터 제조되는 약학적 조성물: 라딕스 폴리고니 멀티플로리 150-270, 세멘 지지피 스피노새 145-275, 프럭투스 모리 160-255, 가노더마 80-135, 벌버스 릴리 75-160, 리조마 아네마헤내 50-110, 라딕스 살비애 밀티오리재 120-200, 플로스 크리산테미 45-120, 포리아 75-145, 및 플로스 알비지애 165-288.
  8. 제 6항에 있어서,
    조 약제들의 중량부에 의한 상기 비율은 : 라딕스 폴리고니 멀티플로리 158, 세멘 지지피 스피노새 270, 프럭투스 모리 165, 가노더마 135, 벌버스 릴리 80, 리조마 아네마헤내 110, 라딕스 살비애 밀티오리재 125, 플로스 크리산테미 118, 포리아 80, 및 플로스 알비지애 280인 약학적 조성물.
  9. 제 6항에 있어서,
    조 약제들의 중량부에 의한 상기 비율은 : 라딕스 폴리고니 멀티플로리 265, 세멘 지지피 스피노새 147, 프럭투스 모리 250, 가노더마 81, 벌버스 릴리 158, 리조마 아네마헤내 55, 라딕스 살비애 밀티오리재 188, 플로스 크리산테미 50, 포리아 145, 및 플로스 알비지애 170인 약학적 조성물.
  10. 제 6항에 있어서,
    조 약제들의 중량부에 의한 상기 비율은 : 라딕스 폴리고니 멀티플로리 225, 세멘 지지피 스피노새 163, 프럭투스 모리 220, 가노더마 83, 벌버스 릴리 113, 리조마 아네마헤내 50, 라딕스 살비애 밀티오리재 190, 플로스 크리산테미 45, 포리아 113, 및 플로스 알비지애 178인 약학적 조성물.
  11. 제 6항에 있어서,
    조 약제들의 중량부에 의한 상기 비율은 : 라딕스 폴리고니 멀티플로리 165, 세멘 지지피 스피노새 228, 프럭투스 모리 173, 가노더마 110, 벌버스 릴리 75, 리조마 아네마헤내 75, 라딕스 살비애 밀티오리재 150, 플로스 크리산테미 78, 포리아 78, 및 플로스 알비지애 218인 약학적 조성물.
  12. 제 6항에 있어서,
    조 약제들의 중량부에 의한 상기 비율은 : 라딕스 폴리고니 멀티플로리 200, 세멘 지지피 스피노새 200, 프럭투스 모리 200, 가노더마 100, 벌버스 릴리 100, 리조마 아네마헤내 66.7, 라딕스 살비애 밀티오리재 166.7, 플로스 크리산테미 66.7, 포리아 100, 및 플로스 알비지애 200인 약학적 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적 조성물의 각각의 그램은 0.5 mg 이상이고, 바람직하게는 1.0 mg 이상이고, 더욱 바람직하게는 약학적 조성물의 건조 중량에 기초하여 2,3,5,4'-테트라하이드록시디페닐에텐-2-O-β-D-글루코사이드 1.5 mg 이상인 약학적 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적 조성물의 조제 형태는 캡슐, 타블렛, 분말, 내복액, 연질 캡슐, 알약, 팅크제, 시럽, 좌약, 겔, 스프레이 또는 주사인 약학적 조성물.
  15. 제 4항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물의 제조 방법은 조 약제의 하나 또는 그 이상을 개별적으로 또는 공동으로 추출물로 준비하는 단계를 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 약학적 조성물의 제조 방법은 : 중량부에 의한 비율에 따라서 약물의 중량을 재고, 20-40 분간 물을 첨가하여 적시고, 끓인 후 30-40분간 달이고, 여과하고, 그리고 물을 첨가하고 끓인 후 다시 25-30분간 달이고, 여과하고, 그리고 여과액이 합하여지는 단계를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 제 6항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물의 제조 방법은 하기 단계들을 포함하는 약학적 조성물:
    a) 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 리조마 아네마헤내 및 세멘 지지피 스피노새를 알코올 추출물로 준비하는 단계;
    b) 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애 및 플로스 크리산테미를 수성 추출물로 준비하는 단계;
    c) 벌버스 릴리를 분말로 준비하는 단계;및
    d) 단계 a)의 알코올 추출물, 단계 b)의 수성 추출물 및 단계 c)의 벌버스 릴리 분말을 약학적 조성물의 유효 성분들로서 이용하는 단계.
  18. 제 6항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물의 제조 방법은 하기 단계들을 포함하는 약학적 조성물:
    a) 중량부에 의한 비율에 따라서 라딕스 폴리고니 멀티플로리, 리조마 아네마헤내 및 세멘 지지피 스피노새의 중량을 재고; 6-12 배의 양의 30%-70% 에탄올을 첨가하고; 환류 하 가열을 수행하여 각 회 1-3 시간 씩, 1-3 회 추출을 수행하고; 추출물을 여과하고, 합하여 감압 하 에탄올을 복구하고, 60 ℃에서 결정된 1.10-1.15의 상대적인 농도로 농축하여, 알코올 추출물을 수득하는 단계;
    b) 중량부에 의한 비율에 따라서 프럭투스 모리, 포리아, 가노더마, 라딕스 살비애 밀티오리재, 플로스 알비지애 및 플로스 크리산테미의 중량을 재고, 10-15 배의 물을 첨가하여 각 회 1-3 시간 씩, 1-3 회 추출을 하고; 추출물을 여과하고, 합하고, 그리고 60 ℃에서 결정된 약 1.10-1.15의 상대적 농도로 농축하여, 수성 추출물을 수득하는 단계;
    c) 중량부에 의한 비율에 따라서 벌버스 릴리의 중량을 재고, 그리고 벌버스 릴리의 100 메쉬 분말로 분쇄하고; 그리고
    d) 단계 a)의 알코올 추출물, 단계 b)의 수성 추출물 및 단계 c)의 벌버스 릴리의 분말을 약학적 조성물의 유효 성분들로서 이용하는 단계.
  19. 불면증 증상, 기억상실증, 현기증, 쇠약 및/또는 동통 및 허리 및 무릎들의 허약의 치료를 위한, 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  20. 진정, 최면, 기억 촉진, 항피로 및/또는 통증 완화를 위한, 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  21. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 불면증 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 불면증의 치료 방법.

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