KR20130041944A - 베타-아밀로이드 생성의 감소를 위한 화합물 - Google Patents

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제이슨 엠. 궤르논
존 이. 마코르
로린 에이. 톰슨 3세
용-진 우
윤희 장
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며: 이는 β-아밀로이드 펩티드 (β-AP) 생성을 조절하고, 알츠하이머병, 및 β-아밀로이드 펩티드 (β-AP) 생성에 의해 영향을 받는 다른 상태의 치료에 유용하다.
<화학식 I>

Description

베타-아밀로이드 생성의 감소를 위한 화합물 {COMPOUNDS FOR THE REDUCTION OF BETA-AMYLOID PRODUCTION}
본 발명은 β-아밀로이드 펩티드 (Aβ) 생성의 억제제인 화합물, 뿐만 아니라 이들 화합물을 사용한 알츠하이머병 (AD) 및 β-아밀로이드 생성에 관련된 다른 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
알츠하이머병 (AD)은 기억 상실로 시작하고, 중증 인지 장애, 행동 변화 및 운동 기능 감소를 포함하는 것으로 진행되는 진행성 신경변성 질환이다 (문헌 [Grundman, M. et al., Arch Neurol. (2004) 61: 59-66; Walsh, D.M. et al., Neuron (2004) 44: 181-193]). 이는 가장 보편적인 형태의 치매로서, 심혈관 장애 및 암에 이어 사망의 세 번째 주요 원인을 나타낸다. AD의 비용은 막대하며, 환자와 가족의 고통 및 환자와 의료인의 생산성 손실을 동반한다. AD를 효과적으로 예방하거나, 임상적 증상 및 근본적 병리생리를 역전시키는데 이용가능한 치료는 현재 없다.
치매 환자에 대한 AD의 확정적인 진단에는 부검시 신경염성 플라크 및 신경원섬유 엉킴의 수 및 정위의 조직병리학적 평가가 요구된다 (문헌 [Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging (1997) 18: S1-2]). 유사한 변화가 21번 삼염색체증 (다운 증후군)에 걸린 환자에서 관찰된다. 플라크는 주로, N-말단을 생성시키는 β-부위 APP-절단 효소 (BACE) 및 C-말단을 생성시키는 γ-세크레타제에 의한 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 단계적 단백질분해 절단에 의해 형성되는 β-아밀로이드 (Aβ) 펩티드로 구성된다 (문헌 [Selkoe, D.J., Physiol Rev. (2001) 81: 741-766]). γ-세크레타제는 니카스트린, Aph-1, PEN-2, 및 프레세닐린-1 (PS-1) 또는 프레세닐린-2 (PS-2)를 포함하는 막횡단 단백질 복합체이다 (문헌 [Wolfe, M.S. et al., Science (2004) 305: 1119-1123]). PS-1 및 PS-2는 γ-세크레타제의 촉매 부위를 함유하는 것으로 여겨진다.
Aβ40은 합성 Aβ 중 가장 풍부한 형태 (80-90%)이며, 반면 Aβ42는 AD 발병기전과 가장 밀접하게 연관되어 있다. 특히, 희귀한 가족성 형태의 AD로 이어지는 APP, PS-1 및 PS-2 유전자에서의 돌연변이는 Aβ42 응집체를 주요 독성 종으로 포함한다 (문헌 [Selkoe, D.J., Physiol Rev., (2001) 81: 741-766]). 현재의 증거는 올리고머형, 원시섬유성 및 세포내 Aβ42가 질환 과정에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다 (문헌 [Cleary, J.P. et al., Nat Neurosci. (2005) 8: 79-84]). γ-세크레타제와 같이 Aβ42를 형성시키는 효소의 억제제는 AD의 치료를 위한 잠재적인 질환-조절 치료제를 대표한다.
증거는 γ-세크레타제의 억제에 의한 뇌 Aβ 수준의 감소가 AD의 발병 및 진행을 예방할 수 있다는 것을 시사한다 (문헌 [Selkoe, D. Physiol. Rev. (2001) 81: 741-766; Wolfe, M., J. Med. Chem. (2001) 44: 2039-2060]). 경도 인지 장애 (MCI), 다운 증후군, 뇌 아밀로이드 혈관병증 (CAA), 루이 소체 치매 (DLB), 근위축성 측삭 경화증 (ALS-D), 봉입체 근염 (IBM) 및 연령-관련 황반 변성을 비롯한 다른 질환들에서의 Aβ의 역할에 대한 최근의 데이터가 존재한다. 유리하게는, γ-세크레타제를 억제하고 Aβ의 생성을 감소시키는 화합물을 이들 또는 다른 Aβ-의존성 질환을 치료하는데 사용할 수 있었다.
Aβ의 과도한 생성 및/또는 청소율 감소는 CAA를 유발한다 (문헌 [Thal, D. et al., J. Neuropath. Exp. Neuro., 61:282-293 (2002)]). 이들 환자에서, 혈관 아밀로이드 침착물은 고령 환자에서의 출혈성 뇌졸중의 10-15%에 대한 원인이 될 수 있는 관벽의 변성 및 동맥류를 유발한다. AD에서와 마찬가지로, Aβ를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이는 네덜란드 유형의 아밀로이드증을 수반하는 뇌출혈로서 지칭되는 CAA의 초기 발병 형태로 이어지며, 이러한 돌연변이 단백질을 발현하는 마우스에서 환자와 유사한 CAA가 발병된다. Aβ 수준을 감소시키는 화합물은 CAA를 감소시키거나 예방할 수 있었다.
DLB는 환시, 망상 및 파킨슨증으로 나타난다. 흥미롭게도, Aβ 침착물을 유발하는 가족성 AD 돌연변이는 루이 소체 및 DLB 증상도 또한 유발할 수 있다 (문헌 [Yokota, O. et al., Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104: 637-648]). 추가로, 산발성 DLB 환자는 AD에서의 것과 유사한 Aβ 침착물을 갖는다 (문헌 [Deramecourt, V. et al., J Neuropathol Exp Neurol (2006) 65: 278-288]). 이러한 데이터를 근거로, Aβ가 DLB에서 루이 소체 병리상태를 일으키며, 이에 따라 Aβ 수준을 감소시키는 화합물이 DLB를 감소시키거나 예방할 수 있었던 것으로 보인다.
대략 25%의 ALS 환자가 심각한 치매 또는 실어증을 갖는다 (문헌 [Hamilton, R.L. et al., Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107: 515-522]). ALS-D로 진단된 이들 환자의 대다수 (약 60%)는 주로 TDP-43 단백질로 구성되는 유비퀴틴-양성 봉입물을 함유한다 (문헌 [Neumann, M. et al., Science (2006) 314: 130-133]). 약 30%의 ALS-D 환자는 그의 치매를 유발하는 Aβ와 부합하는 아밀로이드 플라크를 갖는다 (문헌 [Hamilton, R.L. et al., Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107: 515-522]). 이들 환자는 아밀로이드 영상화제를 사용하여 확인가능하여야 하고, 잠재적으로 Aβ 수준을 감소시키는 화합물에 의해 치료될 수 있었다.
IBM은 희귀한 골격근의 연령-관련 퇴행성 질환이다. IBM 근육에서의 Aβ 침착물의 출현, 및 트랜스제닉 마우스에서의 근육에 대한 APP 과다발현 유도에 의한 질환의 여러 측면의 발생반복은 IBM에서의 Aβ의 역할을 뒷받침한다 (문헌 [Murphy, M.P. et al., Neurology (2006) 66: S65-68]에서 검토됨). Aβ 수준을 감소시키는 화합물은 IBM을 감소시키거나 예방할 수 있었다.
연령-관련 황반 변성에서, Aβ는 망막 색소 상피 (RPE) 아래의 세포외 침착물인 드루젠의 여러 성분들 중 하나로서 확인되었다 (문헌 [Anderson, D.H. et al., Exp Eye Res (2004) 78: 243-256]). 최근의 연구는 마우스에서의 Aβ와 황반 변성 사이의 잠재적인 연관성을 보여준 바 있다 (문헌 [Yoshida, T. et al., J Clin Invest (2005) 115: 2793-2800]). Aβ 침착 및 핵상 백내장의 증가가 AD 환자에서 발견된 바 있다 (문헌 [Goldstein, L.E. et al., Lancet (2003) 361: 1258-1265]). Aβ 수준을 감소시키는 화합물은 연령-관련 황반 변성을 감소시키거나 예방할 수 있었다.
감마 세크레타제를 억제하는 화합물은 또한 수초화 손실과 연관된 상태, 예를 들어 다발성 경화증의 치료에 유용할 수 있다 (문헌 [Watkins, T.A., et al., Neuron (2008) 60: 555-569]).
조지타운 대학 의료 센터(Georgetown University Medical Center) 연구자들에 의한 최근의 연구는 감마-세크레타제 억제제가 외상성 뇌 손상으로부터의 장기간 손상을 예방할 수 있음을 시사한다 (문헌 [Loane, D. J., et al., Nature Medicine (2009): 1-3]).
Aβ 수준을 감소시키기 위한 논리적 접근법은 세크레타제의 작용을 차단하는 것이다. 보완적 접근법은 APP의 γ-세크레타제-매개 절단을 지시하여 오히려 보다 짧은 형태의 Aβ를 생성하는 것을 보조하는 특정 화합물의 작용에 의해 Aβ1-42의 생성을 선택적으로 감소시키는 것이다. 이러한 보다 짧은 형태는 덜 쉽게 응집하는 것으로 보이며, 보다 짧은 형태의 Aβ의 용액은 Aβ1-42의 용액보다 신경독성이 덜하다 (문헌 [Barten, Donna M.; Meredith, Jere E., Jr.; Zaczek, Robert; Houston, John G.; Albright, Charles F. Drugs in R&D (2006), 7(2), 87-97] 참조). 따라서, Aβ1-42 생성을 선택적으로 감소시키는 화합물 및 그의 제약 조성물은, Aβ의 과다생성으로부터의 손상을 예방할 유익한 작용제이며, 알츠하이머병, 다운 증후군, CAA, 및 봉입체 근염, DLB, 및 Aβ가 과다생성되는 다른 장애의 치료에 유용하다.
따라서 당업계에 필요한 것은 β-아밀로이드 펩티드 (Aβ) 생성을 억제하는 신규 화합물, 뿐만 아니라 이들 화합물을 함유하는 조성물, 및 이들 화합물을 이용한 치료 방법이다.
본 발명의 제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 니트릴 기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고; 여기서 상기 헤테로방향족 고리는 할로, 할로C1 - 6알킬, 히드록실, 아미노, C1-6알콕시 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
A는 O 및 CH2로부터 선택되거나, 또는 결합이고;
B는 -(CH2)n-, -CH=CH-(시스), -CH=CH-(트랜스) 및 -(CH2)nCH(R3)-으로부터 선택되고;
D는 O, NR3, -CH(OH)-, -CH(OR3)- 및 -CH(N[R3]2)-로부터 선택되거나, 또는 결합이고;
E는 -(CH2)n-, -CH=CH-(시스), -CH=CH-(트랜스) 및 -(CH2)nCH(R3)-으로부터 선택되고;
F는 O 및 NR3으로부터 선택되거나, 또는 결합이고;
G는 -CH2-, -CH2-CH2-, NR3 및 -N(R3)-CH2-로부터 선택되고;
S, T 및 U는 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 단 S, T 및 U 중 1개 이하가 질소이고;
R2는 임의로 할로겐, C1 - 4알콕시, OCF3, C1 - 4알킬 및 CN 중 1, 2 또는 3개이고;
R3은 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 수소이고;
n은 0-3이다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, 본 발명은 R1이 2개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리이고, 여기서 고리가 할로 기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제2 실시양태에서, 본 발명은 R1이 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리이고, 여기서 고리가 알킬 기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제3 실시양태에서, 본 발명은 R1이 CN인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제4 실시양태에서, 본 발명은 A가 산소인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제5 실시양태에서, 본 발명은 B-D-E가 -CH2-CH=CH-(CH2)n-이고, 여기서 올레핀이 시스 또는 트랜스인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제6 실시양태에서, 본 발명은 B-D-E가 -(CH2)n-인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제7 실시양태에서, 본 발명은 F가 NH, NMe 또는 NEt인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제2 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, β-아밀로이드 펩티드 생성의 감소에 반응성인 장애의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 β-아밀로이드 펩티드 생성의 감소에 반응성인 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 β-아밀로이드 펩티드 생성의 감소에 반응성인 장애의 치료 방법을 제공한다. 제3 측면의 제1 실시양태에서, 상기 장애는 알츠하이머병 (AD), 다운 증후군, 경도 인지 장애 (MCI), 뇌 아밀로이드 혈관병증 (CAA), 루이 소체 치매 (DLB), 근위축성 측삭 경화증 (ALS-D), 봉입체 근염 (IBM), 연령-관련 황반 변성 및 암으로부터 선택된다. 제3 측면의 제2 실시양태에서, 상기 장애는 알츠하이머병 및 다운 증후군으로부터 선택된다. 제3 측면의 제3 실시양태에서, 상기 장애는 알츠하이머병이다.
본 발명의 다른 측면은 본원에 개시된 실시양태의 적합한 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 측면 및 실시양태는 본원에 제공된 설명에서 찾아볼 수 있다.
실시양태의 상세한 설명
본원에서 본 발명의 설명은 화학 결합의 법칙 및 원칙과 일치하도록 해석하여야 한다. 일부 경우에, 임의의 주어진 위치에 치환기를 수용시키기 위해 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수 있다.
본 발명에 포함되는 화합물은 제약 작용제로서 사용하기에 적합하게 안정한 것들임을 이해하여야 한다.
분자 내 특정한 위치에서의 임의의 치환기 또는 가변기의 정의는 그 분자 내 다른 위치에서의 그의 정의와 독립적인 것으로 의도된다.
본 명세서에 인용되는 모든 특허, 특허 출원 및 참고 문헌은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다. 불일치되는 경우에, 정의를 비롯하여 본 개시내용이 우선할 것이다.
일부 경우에, 임의의 특정한 기에서의 탄소 원자의 개수는 기의 언급 앞에 나타낸다. 예를 들어, 용어 "할로C1 - 6알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 할로알콕시 기를 나타내고, 용어 "C1 - 4알콕시C1 - 2알킬"은 1 내지 2개의 탄소 원자의 알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 1 내지 4개의 알콕시 기를 함유하는 알콕시 기를 나타낸다. 이러한 명시가 존재하는 경우에, 이들은 본원에 포함된 모든 다른 정의를 대체한다.
본원에 사용된 단수 형태는 문맥상 명백히 달리 읽혀지지 않는 한 복수 형태를 포함한다.
본문의 다른 곳에 명백히 달리 기재되지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 가져야 한다:
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 1, 2 또는 3개의 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 Rx가 알킬 기인 -NHRx를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노알콕시"는 알콕시 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬술포닐"은 술포닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬술포닐아미도"는 Rx가 알킬 기인 -C(O)NHS(O)2Rx를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬아미노"는 Rx가 시클로알킬 기인 -NHRx를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "디알킬아미노"는 Rx 및 Ry가 각각 알킬 기인 -NRxRy를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "디알킬아미노알콕시"는 알콕시 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 디알킬아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "디메틸아미노"는 -N(CH3)2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "수소" 또는 "H"는 수소 (그의 동위원소 포함)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "메틸아미노"는 -NHCH3을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "술포닐"은 -SO2-를 지칭한다.
본 발명은 β-아밀로이드 펩티드 생성을 감소시키는 능력을 보유하는 모든 입체화학적 형태 또는 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 특정 화합물은 또한 분리가능할 수 있는 다양한 안정한 입체형태적 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형 때문인, 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 가능하게 할 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 각각의 형태 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있고, 본 개시내용은 이들 화합물의 각각의 쯔비터이온 형태 및 그의 혼합물을 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염 및 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본원 및 특허청구범위에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 비독성 염기 부가염을 포함하도록 의도된다. 적합한 염은 유기 및 무기 산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 술핀산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산 등으로부터 유도된 것들을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 또한 산성 기의 암모늄과 같은 반대이온과의 염, 예컨대 카르복실레이트, 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘 또는 마그네슘 염, 및 적합한 유기 염기, 예컨대 저급 알킬아민 (메틸아민, 에틸아민, 시클로헥실아민 등) 또는 치환된 저급 알킬아민 (예를 들어, 히드록실-치환된 알킬아민, 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄)과의 염, 또는 염기, 예컨대 피페리딘 또는 모르폴린과의 염을 포함하도록 의도된다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 "전구약물"을 포함한다. 용어 "전구약물"은 용어 "전구약물 에스테르" 및 용어 "전구약물 에테르"를 둘 다 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전구약물 에스테르"는 아세테이트, 피발레이트, 메틸카르보네이트, 벤조에이트, 아미노산 에스테르, 포스페이트, 반-산 에스테르, 예컨대 말로네이트, 숙시네이트 또는 글루타레이트 등을 생성하기 위한 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 화학식 I의 화합물의 1개 이상의 히드록실을 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환된 아실화제 또는 인산화제와 반응시킴으로써 형성된 에스테르 및 카르보네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 아미노산 에스테르가 특히 바람직할 수 있다.
이러한 전구약물 에스테르의 예는
Figure pct00002
를 포함한다.
용어 "전구약물 에테르"는 포스페이트 아세탈 및 O-글루코시드를 둘 다 포함한다. 이러한 전구약물 에테르의 대표적인 예는
Figure pct00003
를 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00004
상기 식에서, R1은 니트릴 기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고; 여기서 상기 헤테로방향족 고리는 할로, 할로C1 - 6알킬, 히드록실, 아미노, C1-6알콕시 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
A는 O 및 CH2로부터 선택되거나, 또는 결합이고;
B는 -(CH2)n-, -CH=CH-(시스), -CH=CH-(트랜스) 및 -(CH2)nCH(R3)-으로부터 선택되고;
D는 O, NR3, -CH(OH)-, -CH(OR3)- 및 -CH(N[R3]2)-로부터 선택되거나, 또는 결합이고;
E는 -(CH2)n-, -CH=CH-(시스), -CH=CH-(트랜스) 및 -(CH2)nCH(R3)-으로부터 선택되고;
F는 O 및 NR3으로부터 선택되거나, 또는 결합이고;
G는 -CH2-, -CH2-CH2-, NR3 및 -N(R3)-CH2-로부터 선택되고;
S, T 및 U는 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 단 S, T 및 U 중 1개 이하가 질소이고;
R2는 임의로 할로겐, C1 - 4알콕시, OCF3, C1 - 4알킬, CN 중 1, 2 또는 3개이고;
R3은 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 수소이고;
n은 0-3이다.
바람직하게는, R1은 2개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리이고, 여기서 고리는 할로 기로 치환된다.
추가 실시양태에서, R1은 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리이고, 여기서 고리는 알킬 기, 보다 바람직하게는 메틸 기로 치환된다.
R1이 -CN인 것이 또한 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 추가 실시양태에서, A는 산소이다.
또 다른 실시양태에서, B-D-E는 -CH2-CH=CH-(CH2)n-이고, 여기서 올레핀은 시스 또는 트랜스이다. 추가 실시양태에서, B-D-E는 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 3 또는 4이다. B-D-E가 -CH2-CH(OH)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-N(R3)-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-인 것이 또한 바람직하다.
추가 실시양태에서, B-D-E-F는 -(CH2)n-CH(R3)-NR3- 또는 -(CH2)n-NR3-(CH2)n-이다.
F가 NH, NMe 또는 NEt (여기서, "Me"는 메틸을 나타내고, "Et"는 에틸을 나타냄)인 것이 또한 바람직하다.
또한, G가 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -N(R3)-CH2-인 것이 바람직하다.
본원의 일부 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00005
또한, 하기 화합물이 또한 바람직하다:
(11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-19-페닐-3,10,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-2,16-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[j][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신;
(11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-19-페닐-3,10,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-2,16-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[j][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신;
(11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-19-페닐-3,10,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-2,16-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[j][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신;
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-19-페닐-10,11,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]디옥사트리아자시클로옥타데신;
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-17-페닐-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-13-메틸-17-페닐-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-19-페닐-3,10,11,12,13,14,15,17,18,19-데카히드로-2,16-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[j][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신;
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-(2,4-디플루오로페닐)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-(2,4-디플루오로페닐)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
(11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
(11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-17-(2,4-디플루오로페닐)-13-메틸-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
(11Z)-7-시아노-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11E)-7-시아노-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
7-시아노-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11Z)-7-시아노-18-(2,4-디플루오로페닐)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11E)-7-시아노-18-(2,4-디플루오로페닐)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
7-시아노-19-(4-플루오로페닐)-11,12,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-10H-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]옥사테트라아자시클로옥타데신;
7-시아노-19-(4-플루오로페닐)-12-메틸-11,12,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-10H-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]옥사테트라아자시클로옥타데신;
(11Z)-7-시아노-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11Z)-7-시아노-14-메틸-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11E)-7-시아노-14-메틸-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
7-시아노-13-메틸-17-페닐-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
7-시아노-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
7-시아노-17-(2,4-디플루오로페닐)-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
7-시아노-14-메틸-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
7-시아노-17-(2,4-디플루오로페닐)-13-메틸-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
(11Z)-7-시아노-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
(11E)-7-시아노-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
7-시아노-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
(11Z)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11E)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11Z)-14-메틸-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11Z)-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11E)-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11Z)-14-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11Z)-18-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11E)-18-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
14-메틸-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
14-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11Z)-18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11E)-18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11Z)-18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11E)-18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
19-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-11,12,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-10H-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]옥사테트라아자시클로옥타데신;
19-(4-플루오로페닐)-12-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-11,12,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-10H-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]옥사테트라아자시클로옥타데신;
(11Z)-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11Z)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
(11E)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
13-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-17-페닐-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
17-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
13-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-17-(4-플루오로페닐)-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
18-(2,4-디플루오로페닐)-13-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-3H-15,2-(아제노)-4,8-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
18-(4-플루오로페닐)-3,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-10H-2,15-(아제노)-4,8-(메테노)시클로펜타[h][1,4,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신-7-카르보니트릴;
(11E)-7-시아노-18-(4-플루오로페닐)-18-메틸-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
(11Z)-7-시아노-18-(4-플루오로페닐)-18-메틸-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
19-(4-플루오로페닐)-17-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-11,12,13,14,16,17,18,19-옥타히드로-10H-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)피리도[3,4-h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
7-시아노-19-(4-플루오로페닐)-17-메틸-11,12,13,14,16,17,18,19-옥타히드로-10H-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)피리도[3,4-h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
18-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신-11(3H)-올;
7-시아노-18-(4-플루오로페닐)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신-11(3H)-올; 및
(11Z)-14,17-디메틸-7-시아노-19-(4-플루오로페닐)-13,14,16,17,18,19-헥사히드로-10H-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)피리도[3,4-h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신; 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
요법에서 사용하기 위해, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 미가공 화학물질로서 투여하는 것이 가능한 경우에, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용가능하여야 한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법이 또한 제공된다.
치료 효과를 달성하기 위한 화학식 I의 화합물의 투여량은 환자의 연령, 체중 및 성별, 및 투여 방식과 같은 인자에 따라 달라질 뿐만 아니라, 관련된 특정한 장애 또는 질환에 사용되는 특정한 화합물의 효능 및 목적하는 β-AP 감소의 정도에 따라 달라질 것이다. 또한, 특정한 화합물의 치료제 및 투여량이 단위 투여 형태로 투여될 수 있으며, 따라서 단위 투여 형태가 상대적인 활성 수준을 반영하여 당업자에 의해 조정될 것임이 고려된다. 사용될 특정한 투여량 (및 1일 당 투여될 횟수)에 관한 결정은 의사의 재량권에 속하며, 목적 치료 효과를 생성하기 위한 본 발명의 특정한 상황에 대한 투여량의 적정에 의해 달라질 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 β-AP 생성과 관련된 임의의 상태를 앓고 있거나 이에 걸릴 가능성이 있는 포유동물 (인간 포함)에 대한 화학식 I 화합물 또는 그의 제약 조성물의 적합한 1일 용량은 비경구로 투여될 경우에 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 2 mg/kg일 것이다. 경구 투여에 있어서, 용량은 약 0.1 내지 약 75 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 활성 성분은 바람직하게는 동일 용량으로 하루에 1 내지 4회 투여될 것이다. 그러나, 통상적으로 소량의 투여량이 투여되며, 치료되는 숙주에 대한 최적 투여량이 결정될 때까지 투여량이 점차 증가된다. 우수한 임상 실무에 따르면, 어떠한 유해하거나 부적절한 부작용도 유발하지 않으면서 효과적인 항-아밀로이드 효과를 생성할 농도 수준으로 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 화합물의 실제 투여량은 치료할 상태, 투여되는 화합물의 선택, 선택된 투여 경로, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 중증도를 비롯한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이라는 것을 이해할 것이다.
제약 제제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 경막내, 병변내, 정맥내 또는 피내 주사 또는 주입 포함) 경로에 의한 투여에 적합화시킬 수 있다. 이러한 제제는 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시켜 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합화된 제약 제제는 개별 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 존재할 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 제약상 허용되는 비독성의 경구용 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은, 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 혼합하여 제조한다. 향미제, 보존제, 분산화제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피를 충전하여 제조한다. 충전 작업 전에, 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜을 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 또한 첨가하여 캡슐을 복용했을 때 의약의 이용률을 개선시킬 수 있다.
또한, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 또한 상기 혼합물에 혼입할 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러그화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합하여 제조한다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화시키고, 스크린에 통과시켜 과립화할 수 있다. 과립화에 대한 대안으로, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있으며, 그 결과물로 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그가 생성된다. 정제 형성 틀에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활시킬 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물을 정제로 압축한다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 배합하고, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축할 수 있다. 쉘락의 밀봉 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어지는 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해서 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구용 유동액은 주어진 양에 예정량의 화합물이 함유되어 있는 투여량 단위 형태로 제조할 수 있다. 시럽은 적합하게 가미된 수용액에 화합물을 용해시켜 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르는 비독성 비히클의 사용을 통해 제조한다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제, 또는 사카린 또는 기타 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여용 투여량 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 포매시킴으로써 방출이 연장 또는 지속되도록 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한, 화합물 분자가 커플링된 개별 담체로서의 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 화합물은 또한, 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교되거나 또는 양친매성의 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 제약 제제는 연장된 기간 동안 수용자의 상피와 밀접하게 접촉된 채 유지되도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 개괄적으로 기재된 바와 같이 이온영동법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 제약 제제는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제제는 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로 도포된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 사용하여 크림으로 제제화될 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합화된 제약 제제는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다.
입에 국소 투여하기에 적합화된 제약 제제는 로젠지, 파스틸 및 구강 세정제를 포함한다.
직장 투여에 적합화된 제약 제제는 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합화된 제약 제제는 코로 들이쉬는 방식으로, 즉 코에 밀착 유지하여 분말 용기로부터 비도를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되는 조 분말을 포함한다. 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제제는 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 제약 제제는 다양한 유형의 계량식 용량 가압 에어로졸, 네뷸라이저 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미립자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합화된 제약 제제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균된 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
상기 특히 언급된 성분 이외에도, 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해하여야 한다 (예를 들어, 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있음).
이하에서 본 발명은 특정 실시양태와 관련하여 기재될 것이지만, 이는 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 오히려, 본 발명은 특허청구범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄한다. 따라서, 구체적 실시양태를 포함하는 하기 실시예는 본 발명의 한 실시를 예시할 것이며, 실시예는 특정 실시양태의 예시 목적을 위한 것이고, 그의 절차 및 구상 측면의 가장 유용하고 용이하게 이해되는 설명으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시되는 것으로 이해된다.
본 출원의 화합물은 합성 유기 화학 업계에 공지된 합성 방법 또는 당업자에 의해 인정되는 그의 변형법과 함께, 하기 기재된 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용되는 모든 참고문헌은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
화합물은 본 섹션에서 기재되는 반응 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제안되는 반응 조건들은 그 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택되며 이는 당업자에 의해 용이하게 인지되어야 한다는 것을 이해하여야 한다. 유기 합성의 당업자는, 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안되는 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것을 이해한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 당업자에게 용이하게 인지될 것이며, 그에 따라 대안적 방법들이 사용되어야 한다.
본 발명의 화합물의 합성에 유용한 출발 물질은 당업자에게 공지되어 있고, 용이하게 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능하다.
하기 기재된 방법은 예시의 목적으로 제공되며, 특허청구범위를 제한하려는 의도는 아니다. 통상의 보호기를 사용하여 관능기를 보호하고, 이어서 보호기를 제거하여 본 개시내용의 화합물을 제공하는 화합물을 제조하는 것이 필요할 수 있음을 인지할 것이다. 본 개시내용에 따른 보호기의 사용과 관련된 상세사항은 당업자에게 공지되어 있다.
특히 하기 예시된 반응식 및 실시예를 비롯하여 본 출원에 사용된 약어들은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 사용된 약어들 중 일부는 하기와 같다:
명세서 및 실시예에 사용된 화학적 약어는 하기와 같이 정의된다: "dba" = 디벤질리덴아세톤; "t-Bu" = tert-부틸; "DCM" = 디클로로메탄; "LDA" = 리튬 디이소프로필아미드; "Ph" = 페닐; "TFA" = 트리플루오로아세트산; "Et" = 에틸; "DMF" = N,N-디메틸포름아미드; "OAc" = 아세테이트; "h" = 시간, "min" = 분; 및 "THF" = 테트라히드로푸란.
일반적 반응식:
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 방법의 예가 하기 반응식 1-15에 예시되어 있다. 반응식 1-3에는 표제 화합물의 제조에 사용되는 치환된 아닐린 단편의 합성을 위한 다양한 경로가 요약되어 있다. 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이, 다양한 말단 알켄올을 클로로- 또는 플루오로- 니트로페놀 1에 부가시켜 클로로- 또는 플루오로- 알켄옥시니트로벤젠 2를 생성할 수 있다. 1H-이미다졸, 4-메틸-1H-이미다졸, 4-클로로-1H-이미다졸 및 4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 다양한 헤테로사이클 3을 염기성 조건 하에 상기 중간체 2에 부가시켜 헤테로아릴 치환된 니트로아렌 4를 제공할 수 있다. 산성 매질 또는 SnCl2 중 철을 비롯한 올레핀 관능기를 제공하는 시약 또는 당업자에게 공지된 다른 조건을 이용하여 화합물 4를 환원시킴으로써 치환된 아닐린 5를 수득한다. 반응식 1은 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 4의 제조를 예시하지만, 당업자는 상기 방법이 다양하게 치환된 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린 및 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 다른 4-헤테로아릴아닐린의 합성에 널리 적용가능하다는 것을 인지하여야 한다. 또한, 치환된 니트로피리디놀을 화학식 1의 니트로페놀 대신에 사용하여 궁극적으로 아미노-치환된 피리딘을 제공할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00006
하기 반응식 2에 예시된 바와 같이, 1H-이미다졸, 4-메틸-1H-이미다졸, 4-클로로-1H-이미다졸, 4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 다양한 헤테로사이클 3을 디플루오로- 또는 클로로-플루오로- 니트로아렌 6에 부가시켜 플루오로-헤테로아릴 니트로벤젠 7을 생성할 수 있다. 말단 알켄올을 염기성 조건 하에 중간체 7과 반응시켜 헤테로아릴 치환된 니트로아렌 4를 제공한다. 산성 매질 또는 SnCl2 중 철을 비롯한 올레핀 관능기를 제공하는 시약 또는 당업자에게 공지된 다른 조건을 이용하여 화합물 4를 환원시킴으로써 치환된 아닐린 5를 수득한다. 반응식 1은 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 4의 제조를 예시하지만, 당업자는 상기 방법이 다양하게 치환된 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린 및 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 다른 4-헤테로아릴아닐린의 합성에 널리 적용가능하다는 것을 인지하여야 한다.
<반응식 2>
Figure pct00007
제1항의 유사체의 제조를 위한 추가의 방법이 하기 반응식 3에 기재되어 있다. 공지된 2-플루오로-5-니트로톨루엔 8을 광화학 조건 하에 NBS를 사용하여 브로민화시킴으로써 9를 수득할 수 있다. 그 안의 브로마이드를 WO200815569에 기재된 바와 같이 다양한 알콜로 치환시킬 수 있다. 더 나아가, 이를 기재된 적절한 말단 알켄올에 적용하여 플루오로- 니트로아렌 10을 수득할 수 있다. 플루오로 치환기를 후속적으로 염기성 조건 하에 헤테로사이클로 치환시켜 11을 수득한다. 상기와 같이, 올레핀에 대해 직교 방식으로 니트로 기를 환원시켜 아닐린 12를 수득한다.
<반응식 3>
Figure pct00008
하기 반응식에는 표제 화합물의 제조에 사용되는 2,4-디클로로-7-아릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘의 합성을 위한 다양한 경로가 요약되어 있다. 하기 반응식 4에 예시된 바와 같이, 시클로펜타논 13을 다양한 아릴마그네슘 할라이드와 반응시켜 3급 알콜 14를 생성할 수 있다. 탈수제, 예컨대 무기 산 또는 티오닐 클로라이드의 존재 하에, 이들 3급 알콜로부터 물을 제거하여 올레핀 15를 수득할 수 있다. 과산화제, 예컨대 퍼포름산으로 처리시에, 올레핀 15를 2-아릴시클로펜타논 16으로 변환시킬 수 있다. 문헌 [Abu Thaher, B.; Koch, P.; Del Amo, V.; Knochel, P.; Laufer, S. Synthesis 2008, 2, 225-228].
<반응식 4>
Figure pct00009
대안적으로, 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 시클로펜텐옥시드 17을 구리 염, 예컨대 아이오딘화구리의 존재 하에 다양한 아릴마그네슘 할라이드로 처리한 후, 생성된 알콜 18을 산화시켜 2-아릴시클로펜타논 16을 제조할 수 있다. 상기 산화는 당업자에게 공지된 수많은 산화제에 의해 수행할 수 있다 (데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난을 사용하여 탁월한 결과를 얻음). 문헌 [Dess, D. B.; Martin, J.C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-4156].
<반응식 5>
Figure pct00010
제1항의 화합물의 제조에 유용한 추가적 케톤은 문헌 [O. Dirat et al., Tetrahedron Letters, 2006,47, 1295]에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 하기 반응식 6에 기재되어 있는 상기 방법은 이용가능한 케톤 19의 알파-아릴화 (문헌 [Fox et al., Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 1360])에 의존적이다.
<반응식 6>
Figure pct00011
하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 2-아릴시클로펜타논 23을 강염기, 예컨대 LDA를 사용하여 탈양성자화시키고, 알킬시아노포르메이트로 처리하여 케토에스테르 21을 제공하고, 이를 2-메틸-2-티오슈도우레아와 반응시켜 2-아미노-7-아릴-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-4(5H)-온 22를 제공할 수 있다. 후자의 화합물을 산-촉매화 가수분해 처리하여 7-아릴-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-2,4(3H,5H)-디온 23을 형성시킨다. 문헌 [Larsen, J. S.; Christensen, L.; Ludvig, G.; Jorgensen, P. T.; Pedersen, E. B.; Nielsen, C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 2000, 3035-3038].
<반응식 7>
Figure pct00012
대안적으로, 7-아릴-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-2,4(3H,5H)-디온 23은, 2-아릴시클로펜타논 16을 N-(클로로카르보닐)이소시아네이트와 반응시켜 입수할 수 있다 (반응식 8). 7-아릴-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-2,4(3H,5H)-디온 23을 물 중 암모니아로 후속 처리하고, 이어서 옥시염화인을 사용하여 염소화시켜 2,4-디클로로-7-아릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 25를 제공한다.
<반응식 8>
Figure pct00013
반응식 8에 기재된 합성과 유사한 방식으로, 추가의 케톤을 N-(클로로카르보닐)이소시아네이트와 반응시켜 추가의 옥사진 디온 26을 제공할 수 있고, 이를 암모니아와 반응시켜 피리미딘 디온 27을 제공할 수 있다 (반응식 9). 이어서, 염소화시켜 중간체 디클로라이드 28을 제공한다.
<반응식 9>
Figure pct00014
2,4-디클로로-7-아릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 25의 합성은 또한 하기 반응식 10에 기재된 경로에 따라 수행할 수 있다. 4-클로로-2,6-디메톡시피리미딘 29를 강염기, 예컨대 n-부틸리튬 또는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 사용하여 탈양성자화시키고, 알릴 브로마이드로 켄칭하여 5-알릴-4-클로로-2,6-디메톡시피리미딘 30을 제공할 수 있다. 문헌 [Nencka, R.; Votruba, I.; Hrebabecky, H.; Jansa, P.; Tloust'ova, E.; Horska, K.; Masojidkova, M.; Holy, A. J. Med. Chem. 2007, 50, 6016-6023]. 후자의 화합물을 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에 α-스티릴보론산과 반응시켜 화학식 31의 화합물을 제공할 수 있고, 이를 그럽스 조건 하에 폐환 올레핀 복분해 처리하여 2,4-디메톡시-7-아릴-5H-시클로펜타[d]피리미딘 32를 형성시킬 수 있다. 문헌 [Grubbs, R. H. Handbook of Metathesis, 2003, First Edition, Wiley-VCH]. 화합물 32 내의 이중 결합을 환원시켜 2,4-디메톡시-7-아릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 33을 제공하고, 이를 산-촉매화 가수분해시키고, 이어서 옥시염화인을 사용하여 염소화시켜 중간체 25를 수득할 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00015
Figure pct00016
2,4-디클로로-7-아릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 25를 말단 올레핀을 함유하는 1급 및 2급 아민과 선택적으로 반응시켜 4-아미노 유도체 34를 제공하고, 이를 가열 하에 아닐린 5와 커플링시켜 폐환 복분해 기질 35를 형성시킬 수 있다 (반응식 11). 상기 커플링은 산성 조건 하에 (예를 들어, 아세트산 사용) 또는 염기성 조건 하에 (예를 들어, 수소화나트륨 사용) 수행할 수 있다. 대안적으로, 커플링은 금속 촉매작용 하에 문헌에 공지되어 있는 조건을 이용하여, 예를 들어 수성 공용매 혼합물 (전형적으로 THF/물 또는 디옥산/물) 중에서 강염기 (NaOt-Bu) 또는 Na2CO3의 존재 하에 Pd(dba)2 및 크산트포스(Xantphos) 촉매를 사용하여 달성할 수 있다.
<반응식 11>
Figure pct00017
하기 반응식 12에 나타낸 바와 같이, 비스-올레핀 35를 폐환 복분해 (문헌 [Grubbs, R. H. Handbook of Metathesis, 2003, First Edition, Wiley-VCH])를 통해 희석 조건 하에 반응시켜 시스 및 트랜스 올레핀 36을 형성시킬 수 있다. 이들 화합물을 추가로 반응시켜 Pd/C 및 H2 또는 유사한 조건을 이용하여 올레핀을 환원시킴으로써 마크로사이클 37을 수득할 수 있다.
<반응식 12>
Figure pct00018
적절한 치환된 아닐린은 유사한 화학을 이용하는 핵심 화합물, 예컨대 39-시스, 39-트랜스 및 40의 구조를 포함할 수 있다. 개념이 하기 반응식 13에 기재되어 있다. 이 반응식의 추가의 변형법은 당업자에게 명백하다.
<반응식 13>
Figure pct00019
제1항의 유사체의 제조를 위한 추가의 방법이 하기 반응식 14에 기재되어 있다. 공지된 3,4-디플루오로-니트로벤젠 41을 적절한 헤테로사이클 3으로 치환시킨다. 추가의 플루오로 기를 염기성 조건 하에 적절하게 관능화되고 임의로 보호된 아미노알콜 43으로 치환시킨다. 존재하는 임의의 보호기를 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 제거하고 (문헌 [Green, T.W., Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, Third Edition, John Wiley & Sons]), 이어서 적절한 피리미딘 디클로라이드 45의 4-위치에서 치환시켜 구조 46의 화합물을 수득한다. 클로로 기에 직교인 조건 하에 니트로 기를 환원시켜 아닐린을 수득하고, 이어서 2-클로로 치환기를 반응식 11에 기재된 조건을 이용하여 치환시킴으로써 표제 마크로사이클 47을 수득한다.
<반응식 14>
Figure pct00020
라세미 표제 화합물을 합리적 당업자에게 공지된 키랄 방법에 의해 분리하여 개별 거울상이성질체를 제공할 수 있다 (반응식 15). 이를 하기 시클로펜타[d]피리미딘 시리즈로 나타냈으나, 본원에 기재된 다른 라세미 화합물에 동등하게 적용된다.
<반응식 15>
Figure pct00021
제1항의 화합물의 부류의 추가의 구성원을 하기 반응식 16에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 벤조니트릴의 카르복실화에 이어서, 금속 촉매작용 (탄소상 팔라듐 또는 유사한 방법)을 이용하여 단순 환원시켜, 치환된 베타-아미노 에스테르 53을 제공한다. 아크릴산 에스테르와 축합시켜 중간체 54를 제공하고, 이를 질소 상에서 알킬화하여 R3 치환기에 대한 접근을 직접적으로 제공할 수 있다. 이어서, 중간체 55를 염기 (통상적으로 KOt-Bu)의 존재 하에 고리화시켜 베타-케토 에스테르 56을 제공한다. 염기성 조건 하에 베타-케토 에스테르 56을 우레아와 축합시켜 피리미딘 디온 중간체 57을 제공하고, 이어서 이를 표준 조건 하에 염소화시켜 디클로라이드 58을 제공할 수 있다. 상기 디클로라이드를 통상적인 방식 (하기 참조)으로 제1항의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 16>
Figure pct00022
제1항의 화합물의 부류의 추가적 구성원을 하기 반응식 17에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 아미노산을 에스테르화시키고, 이어서 에틸 4-브로모부티레이트를 사용하여 알킬화함으로써 중간체 61을 제공하고, 이를 질소 상에서 알킬화하여 R3 치환기에 대한 접근을 직접적으로 제공할 수 있다. 이어서, 중간체 62를 염기 (통상적으로 KOt-Bu)의 존재 하에 고리화시켜 베타-케토 에스테르 63을 제공한다. 염기성 조건 하에 베타-케토 에스테르 63을 우레아와 축합시켜 피리미딘 디온 중간체 64를 제공하고, 이어서 이를 표준 조건 하에 염소화시켜 디클로라이드 65를 제공할 수 있다. 상기 디클로라이드를 통상적인 방식 (하기 참조)으로 제1항의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 17>
Figure pct00023
제1항의 화합물의 부류의 추가적 구성원을 하기 반응식 18에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. F가 결합인 경우에, 피리미딘 C(4)는 탄소에 직접적으로 부착된다. 이는 촉매, 통상적으로 Fe(acac)2의 존재 하에 그리냐르(Grignard) 시약을 사용하여 교차-커플링시킴으로써 달성한다. 2,4-디클로로-7-아릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 25를 유기금속 화합물과 선택적으로 반응시켜 치환된 피리미딘 66을 형성시키고, 이를 가열 하에 아닐린 5와 커플링시켜 폐환 복분해 기질 67을 형성시킬 수 있다. 상기 커플링은 산성 조건 하에 (예를 들어, 아세트산 사용) 또는 염기성 조건 하에 (예를 들어, 수소화나트륨 사용) 수행할 수 있다. 대안적으로, 커플링은 금속 촉매작용 하에 문헌에 공지되어 있는 조건을 이용하여, 예를 들어 수성 공용매 혼합물 (전형적으로 THF/물 또는 디옥산/물) 중에서 강염기 (NaOt-Bu) 또는 Na2CO3의 존재 하에 Pd(dba)2 및 크산트포스 촉매를 사용하여 달성할 수 있다. 비스-올레핀 67을 폐환 복분해 (문헌 [Grubbs, R. H. Handbook of Metathesis, 2003, First Edition, Wiley-VCH])를 통해 희석 조건 하에 반응시켜 시스 및 트랜스 올레핀 68을 형성시킬 수 있다. 이들 화합물을 추가로 반응시켜 Pd/C 및 H2 또는 유사한 조건을 이용하여 올레핀을 환원시킴으로써 마크로사이클 69를 수득할 수 있다. 당업자에게 명백할 바와 같이, 대안적 피리미딘 디클로라이드를 디클로라이드 25 대신에 사용할 수 있다.
<반응식 18>
Figure pct00024
"HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피에 대해 본원에 사용된 약어이다. "LC-MS"는, 질량 분광측정법 검출기가 장착된 HPLC에 대한 규정에 따라 수행된 고압 액체 크로마토그래피를 지칭한다. HPLC 용매 조건: "표준 조건" 하에서 수행된 것으로 기재된 경우에, 샘플을 메탄올 (1 mg/mL) 중에 용해시키고, 1.0 mL/분의 용매 유량의 구배 프로그램을 사용하여 구동시켰다. 역상 정제용 HPLC: "표준 조건" 하에서 수행된 것으로 기재된 경우에, 샘플 (대략 20 mg)을 메탄올 (10 mg/mL) 중에 용해시키고, 30mm X 100 mm 워터스-아틀란티스(Waters-Atlantis) S5 칼럼 상에서 완충제 A 중 0% → 100% 완충제 B (완충제 A = 10% CH3OH/90% 물/0.1% TFA 및 완충제 B = 90% MeOH/10% 물/0.1% TFA)의 10분 구배 용리 (40 mL/분)를 사용하여 정제하였다.
양성자 NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 또는 500 분광측정계 상에서 얻었다. 데이터는 고정 용매를 참조로 하였다.
제공된 실시예는 본 발명의 추가적 이해를 보조하도록 의도된다. 사용된 특정한 물질, 종 및 조건은 본 발명의 구체적 실시양태를 추가로 예시하기 위한 의도일 뿐, 본 발명의 합당한 범주를 제한하지 않는다.
화합물의 합성
제조예 A
4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-알릴옥시아닐린
Figure pct00025
중간체 A(1)
2-클로로-5-니트로페놀
Figure pct00026
질소 기체의 흐름 하에 -78℃에서 디클로로메탄 (500 mL) 중 1-클로로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (20 g, 106.6 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 중 BBr3 (747 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -20℃에서 밤새 교반한 다음, 4℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에, MeOH 10 mL 및 물 100 mL를 적가하였다. 생성된 혼합물을 10% NaOH 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 이어서, 수성 층을 산성화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 고체 2-클로로-5-니트로페놀 (12.5 g, 68%)을 수득하였다.
중간체 A(2)
2-(알릴옥시)-1-클로로-4-니트로벤젠
Figure pct00027
DMF (150 mL) 중 2-클로로-5-니트로페놀 (13.0 g, 75.1 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (15.5 g, 113 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 알릴 브로마이드 (9.60 mL, 113 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시켜 DMF를 제거한 다음, EtOAc를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 진한 황색의 고체 2-(알릴옥시)-1-클로로-4-니트로벤젠 (11.5 g, 72% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00028
중간체 A(3)
1-(2-(알릴옥시)-4-니트로페닐)-4-클로로-1H-이미다졸
Figure pct00029
무수 DMSO (50 mL) 중 4-클로로-1H-이미다졸 (3.31 g, 32.0 mmol), 2-(알릴옥시)-1-클로로-4-니트로벤젠 (6.50 g, 30.8 mmol) 및 수산화칼륨 박편 (1.90 g, 33.9 mmol)의 혼합물을 90℃에서 질소 하에 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 빙냉수를 첨가하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황색 고체 1-(2-(알릴옥시)-4-니트로페닐)-4-클로로-1H-이미다졸 (3.48 g, 40% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00030
제조예 A
4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-알릴옥시아닐린
Figure pct00031
철 분말-325 메쉬 (737 mg, 12.5 mmol)를 1-(2-(알릴옥시)-4-니트로페닐)-4-클로로-1H-이미다졸 (500 mg, 1.8 mmol), 무수 메탄올 (10 mL) 및 염화암모늄 (768 mg, 14 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-알릴옥시아닐린 (380 mg, 83% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00032
제조예 B 및 C
B: 3-(알릴옥시)-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린
C: 3-(알릴옥시)-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린
Figure pct00033
중간체 B(1) 및 C(1)
B(1): 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸
C(1): 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸
Figure pct00034
DMSO (100 mL) 중 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (15.0 g, 181 mmol), 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (28.7 g, 181 mmol) 및 중탄산나트륨 (15.2 g, 181 mmol)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (800 mL)에 부었다. 수성 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 순차적으로 물 (500 mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30-80% EtOAc/헥산, 선형 구배)를 이용하여 정제함으로써 2종의 위치이성질체 생성물을 수득하였다. 덜 극성의 위치이성질체의 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (7.2 g, 30.8 mmol, 17% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 [B1]에 대한 데이터:
Figure pct00035
보다 극성의 위치이성질체의 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (6.23 g, 15% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 [C1]에 대한 데이터:
Figure pct00036
중간체 B(2)
1-(2-(알릴옥시)-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸
Figure pct00037
DMF (85 mL) 중 NaH (2.295 g 57.4 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)의 현탁액을 0℃에서 냉각시키고, 용액 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (8.50 g 38.3 mmol)을 적가하였다. 알릴 알콜 (2.67 g, 49.9 mmol)을 시린지를 통해 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 천천히 켄칭하고, 염수 200 mL로 처리하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-80% EtOAc/헥산, 선형 구배)를 이용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 1-(2-(알릴옥시)-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (5 g, 19.21 mmol 50% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00038
중간체 C(2)
1-(2-(알릴옥시)-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸
Figure pct00039
DMF (25 mL) 중 NaH (0.675 g, 16.88 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 용액 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (2.50 g, 11.25 mmol)을 적가하였다. 알릴 알콜 (0.784 g, 13.5 mmol)을 시린지를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 이것을 물 (10 mL)로 천천히 켄칭하고, 염수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-80% EtOAc/헥산, 선형 구배)를 이용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 1-(2-(알릴옥시)-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (1.5 g 51% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00040
제조예 B
3-(알릴옥시)-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린
Figure pct00041
철 분말-325 메쉬 (565 mg, 9.6 mmol)를 1-(2-(알릴옥시)-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (500 mg, 1.921 mmol), 무수 메탄올 (5 ml), 물 (1 mL) 및 염화암모늄 (517 mg, 9.61 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 50분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(알릴옥시)-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린을 수득하였다 (270 mg, 61% 수율).
Figure pct00042
제조예 C
3-(알릴옥시)-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린
Figure pct00043
철 분말-325 메쉬 (4.52 g, 76.86 mmol)를 1-(2-(알릴옥시)-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (4 g, 15.37 mmol), 무수 메탄올 (40 mL), 물 (8 mL) 및 염화암모늄 (4.11 g, 76.86 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 50분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(알릴옥시)-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린 (1.5 g, 42% 수율)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00044
제조예 D
2-(알릴옥시)-4-아미노벤조니트릴
Figure pct00045
중간체 D(1)
2-(알릴옥시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00046
DMF (50 mL) 중 2-히드록시-4-니트로벤조니트릴 (5.0 g, 30.48 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (19.9 g, 60.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 알릴 브로마이드 (4.39 g, 36.58 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 DMF를 제거한 다음, EtOAc (50 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 물 (2 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 고체, 2-(알릴옥시)-4-니트로벤조니트릴 (4 g, 65% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00047
제조예 D
2-(알릴옥시)-4-아미노벤조니트릴
Figure pct00048
철 분말-325 메쉬 (5.7g, 98.0 mmol)를 2-(알릴옥시)-4-니트로벤조니트릴 (4.0 g, 19.6 mmol), 무수 메탄올 (40 mL), 물 (8 mL) 및 염화암모늄 (5.2 g, 98 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 50분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(알릴옥시)-4-아미노벤조니트릴 (3.2 g, 94% 수율)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00049
제조예 E
2-(2-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)에톡시)에탄아민
Figure pct00050
중간체 E(1)
tert-부틸 (2-(2-히드록시)에톡시)에틸카르바메이트
Figure pct00051
디클로로메탄 (500 mL) 중 2-(2-아미노에톡시에탄올) (10 g, 95.23 mmol)의 빙냉 용액에 트리에틸아민 (19.23 g, 190.47 mmol)에 이어서 Boc-무수물 (22.62 g, 104.76 mmol)을 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, TLC에 의해 모니터링하면서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (400 mL)에 녹이고, 포화 염화암모늄 용액 (2 x 250 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(2-히드록시)에톡시)에틸카르바메이트 (10.9 g, 55.8%)를 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00052
중간체 E(2)
tert-부틸 (2-(2-브로모)에톡시)에틸카르바메이트
Figure pct00053
디클로로메탄 (200 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-히드록시)에톡시)에틸카르바메이트 (5 g, 24.5 mmol)의 빙냉 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀 (9.63 g, 36.7 mmol)에 이어서 사브로민화탄소 (12.18 g, 36.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 tert-부틸 3-브로모프로필카르바메이트 (4.9g, 70.73%)를 밝은 갈색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00054
중간체 E(3)
tert-부틸 2-(2-(2-클로로-5-니트로페녹시)에톡시)에틸카르바메이트
Figure pct00055
DMF (20 mL) 중 2-클로로-5-니트로페놀 (2 g, 11.62 mmol), 탄산세슘 (5.66g, 17.44 mmol)의 혼합물에 실온에서 중간체 E(2) (4.95 g, 17.44 mmol)에 이어서 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.214 g, 0.581 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 녹이고, 염수 (2 x 100mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 2-(2-(2-클로로-5-니트로페녹시)에톡시)에틸카르바메이트 (2.1 g, 50%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00056
중간체 E(4)
tert-부틸 2-(2-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)에톡시)에틸카르바메이트
Figure pct00057
DMSO (30 mL) 중 중간체 E(3) (4.0 g, 11.1 mmol), KOH (0.93 g, 16.6 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 클로로이미다졸 (1.69 g, 16.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 LC-MS 및 TLC에 의해 모니터링하면서 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (50 g)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 60-70% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 tert-부틸 2-(2-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)에톡시)에틸카르바메이트 (3.0 g, 63.29%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00058
제조예 E
2-(2-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)에톡시)에탄아민
Figure pct00059
THF (20 mL) 중 중간체 E(4) (1 g, 2.34 mmol)의 빙냉 용액에 디옥산 중 HCl (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하면서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 빙냉수 (100 mL)에 녹였다. pH를 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)을 사용하여 조정하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 제조예 E를 담황색 액체 (0.72 g, 94.11%)로서 수득하였다.
Figure pct00060
제조예 F
3-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로판-1-아민
Figure pct00061
중간체 F(1)
tert-부틸 3-히드록시프로필카르바메이트
Figure pct00062
디클로로메탄 (500 mL) 중 3-아미노프로판-1-올 (10 g, 133.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (26.9 g, 266.6 mmol)에 이어서 Boc-무수물 (31.82 g, 146.6 mmol)을 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 모니터링하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (400 mL) 중에 용해시키고, 포화 염화암모늄 용액 (2 x 250 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸-3-히드록시프로필카르바메이트 (9.8 g, 42.06%)를 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00063
중간체 F(2)
tert-부틸 3-브로모프로필카르바메이트
Figure pct00064
디클로로메탄 (200 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시프로필카르바메이트 (5 g, 28.57 mmol)의 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀 (11.52 g, 42.85 mmol)에 이어서 사브로민화탄소 (14.22 g, 42.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 모니터링하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카 겔)에 의해 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 tert-부틸 3-브로모프로필카르바메이트 (4.5 g, 66.46%)를 밝은 갈색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00065
중간체 F(3)
tert-부틸 3-(2-클로로-5-니트로페녹시)프로필카르바메이트
Figure pct00066
DMF (20 mL) 중 2-클로로-5-니트로페놀 (2 g, 11.62 mmol), 탄산세슘 (5.66 g, 17.44 mmol)의 교반 용액에 실온에서 tert-부틸 3-브로모프로필카르바메이트 (4.13 g, 17.44 mmol)에 이어서 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.214 g, 0.581 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 녹이고, 염수 (2 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(2-클로로-5-니트로페녹시)프로필카르바메이트 (2.2 g, 57.4%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00067
중간체 F(4)
tert-부틸 3-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필카르바메이트
Figure pct00068
DMSO (30 mL) 중 tert-부틸 3-(2-클로로-5-니트로페녹시)프로필카르바메이트 (4.0 g, 12.12 mmol) 및 KOH (1.018 g, 18.1 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 클로로이미다졸 (1.84 g, 18.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (50 g)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 60-70% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 tert-부틸 3-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필카르바메이트 (3.2g, 66.6%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00069
중간체 F(5)
tert-부틸 3-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필(메틸)카르바메이트
Figure pct00070
THF (40 mL) 중 중간체 F(4) (1.2 g, 3.030 mmol)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.2 g, 30.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오다이드 (4.3 g, 30.30 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 분쇄된 얼음 (250 g)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필(메틸)카르바메이트 (1.0g, 80.64%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00071
제조예 F
3-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로판-1-아민
Figure pct00072
THF (20 mL) 중 중간체 F(4) (1 g, 2.5 mmol)의 빙냉 용액에 디옥산 중 HCl (20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 감압 하에 농축시키고, 50 mL의 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 액체 (0.62 g, 83.78%)를 수득하였다.
제조예 G
3-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)-N-메틸프로판-1-아민
Figure pct00074
THF (15 mL) 중 중간체 F(5) (1 g, 2.439 mmol)의 빙냉 용액에 디옥산 중 HCl (15 mL, 4.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 LC-MS 및 TLC에 의해 모니터링하면서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 처리하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 액체 (0.6 g, 75%)를 수득하였다.
Figure pct00075
제조예 H
tert-부틸 3-(2-시아노-5-니트로페녹시)프로필카르바메이트
Figure pct00076
중간체 H(1)
tert-부틸 3-(2-시아노-5-니트로페녹시)프로필카르바메이트
Figure pct00077
DMF (40 mL) 중 2-히드록시-4-니트로벤조니트릴 (4 g, 24.37 mmol) 및 탄산세슘 (11.91 g, 36.6 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 tert-부틸 3-브로모프로필카르바메이트 (8.71 g, 36.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)에 녹이고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(2-시아노-5-니트로페녹시)프로필카르바메이트 (5 g, 63.8%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00078
제조예 H
tert-부틸 3-(2-시아노-5-니트로페녹시)프로필카르바메이트
Figure pct00079
DCM (60 mL) 중 중간체 H(1) (3 g, 9.34 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (150 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(2-시아노-5-니트로페녹시)프로필카르바메이트를 밝은 갈색 고체 (1.3g, 62.9%)로서 수득하였다.
Figure pct00080
제조예 I
2-(3-(메틸아미노)프로폭시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00081
중간체 I(1)
tert-부틸 3-(2-시아노-5-니트로페녹시)프로필(메틸)카르바메이트
Figure pct00082
THF (40 mL) 중 제조예 H(1) (2 g, 6.22 mmol)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (2.48 g, 62.2 mmol, 미네랄 오일 중 60% 현탁액)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (8.83 g, 62.2 mmol)를 적가하고, 교반을 실온에서 3시간 동안 계속하였다. 조 혼합물을 분쇄된 얼음 (350 g)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 층을 농축시킨 후에 수득한 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 12% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 tert-부틸 3-(2-시아노-5-니트로페녹시)프로필(메틸)카르바메이트 (1.0 g, 52.7%)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00083
제조예 I
2-(3-(메틸아미노)프로폭시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00084
DCM (40 mL) 중 중간체 I(1) (2.1 g, 2.439 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (150 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 액체 (1.1 g, 74.4%)를 수득하였다.
Figure pct00085
제조예 J
1-(2-(2-브로모에톡시)-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸
Figure pct00086
중간체 J(1)
1-클로로-2-(4-메톡시벤질옥시)-4-니트로벤젠
Figure pct00087
아세토니트릴 (100 mL) 중 2-클로로-5-니트로페놀 (10 g, 57.6 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (11.7 g, 86 mmol)에 이어서 4-메톡시 벤질 브로마이드 (13.9 g, 69.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 모니터링하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 고체 물질을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카 겔)에 의해 CHCl3 중 2% MeOH를 사용하여 정제함으로써 1-클로로-2-(4-메톡시벤질옥시)-4-니트로벤젠 (15 g, 89%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00088
중간체 J(2) 및 J(3)
J(2): 1-(2-(4-메톡시벤질옥시)-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸
J(3): 1-(2-(4-메톡시벤질옥시)-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸
Figure pct00089
DMSO (45 mL) 중 1-클로로-2-(4-메톡시벤질옥시)-4-니트로벤젠 (15 g, 51.1 mmol)의 용액에 실온에서 수산화칼륨 (4.3 g, 77 mmol)에 이어서 메틸 트리아졸 (6.39 g, 77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (1.5 Kg)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 이어서, 이것을 염수 (3 x 250 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시키고, 실리카 (25 g) 상에 흡수시켰다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코(Teledyne Isco) 기기 (120 g 레디셉(RediSep) 실리카 칼럼, 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트를 사용)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 중간체 J(2) (6 g, 34.5%)를 황색 고체로서, 그리고 중간체 J(3) (4.5 g, 24.9%)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
J(2)의 분석 데이터:
Figure pct00090
J(3)의 분석 데이터:
Figure pct00091
제조예 J(4)
2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페놀
Figure pct00092
DCM (30 mL) 중 중간체 J(2) (6 g, 17.63 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (6 mL)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 J(4) (3 g, 77%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00093
제조예 J
1-(2-(2-브로모에톡시)-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸
Figure pct00094
MeCN (30 mL) 중 2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페놀 (3 g, 13.63 mmol) 및 K2CO3 (2.4 g, 17.79 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 1,2-디브로모에탄 (3.3 g, 17.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 염수 (2 x 25mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-(2-(2-브로모에톡시)-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (2.2 g, 49.5%)을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00095
제조예 K
3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로판-1-아민
Figure pct00096
제조예 K(1)
tert-부틸 3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필카르바메이트
Figure pct00097
DMF (2.5 mL) 중 중간체 J(4) (2 g, 9.08 mmol)의 용액에 실온에서 탄산세슘 (4.44 g, 13.62 mmol)에 이어서 tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (3.24 g, 13.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 CHCl3 중 2% MeOH를 사용하여 정제함으로써 tert-부틸 3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필카르바메이트 (1.4 g, 40.8%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
제조예 K
3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로판-1-아민
Figure pct00099
DCM (10 mL) 중 중간체 K(1) (1 g, 2.65 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 처리하였다. 이것을 (2 x 50 mL)로 추출하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 액체 (600 mg, 82%)를 수득하였다.
Figure pct00100
제조예 L
N-메틸-3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로판-1-아민
Figure pct00101
중간체 L(1)
tert-부틸 메틸(3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필)카르바메이트
Figure pct00102
THF (30 mL) 중 중간체 K(1) (1.4 g, 3.71 mmol)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (0.742 g, 18.5 mmol, 미네랄 오일 중에 60% 분산됨)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 메틸 아이오다이드 (5.27 g, 37.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 분쇄된 얼음 (250 g)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 화합물을 텔레다인 이스코 기기 (40g 레디셉 실리카 칼럼, 헥산 중 15% EtOAc)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 tert-부틸 메틸(3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필)카르바메이트 (1.4 g, 96%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00103
제조예 L
N-메틸-3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로판-1-아민
Figure pct00104
DCM (50 mL) 중 중간체 L(1) (1.4 g, 3.58 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (20.22 g, 195 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 처리하였다. 이것을 (2 x 100 mL)로 추출하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 액체 (1 g, 100%)를 수득하였다.
Figure pct00105
제조예 M
N-메틸부트-3-엔-1-아민
Figure pct00106
제조예 M(1)
N-Boc-부트-3-엔-1-아민
Figure pct00107
디클로로메탄 (50 mL) 중 부트-3-엔-1-아민 (5 g, 69.4 mmol)의 빙냉 용액에 트리에틸아민 (8.41 g, 83.3 mmol)에 이어서 Boc 무수물 (15.12 g, 69.4 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 염화암모늄 용액 (2 x 150 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 N-Boc-부트-3-엔-1-아민 (7.2 g, 60.5%)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00108
제조예 M(2)
N-Boc-N-메틸-부트-3-엔-1-아민
Figure pct00109
THF (100 mL) 중 중간체 M(1) (5 g, 29.2 mmol)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (9.35 g, 23.39 mmol, 미네랄 오일 중 60% 현탁액)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 메틸 아이오다이드 (41.22 g, 290 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 조 물질을 얼음 (500 g)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 N-Boc-N-메틸-부트-3-엔-1-아민 (5.4 g, 87.4%)을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00110
제조예 M
N-메틸부트-3-엔-1-아민
Figure pct00111
DCM (50 mL) 중 중간체 M(2) (4.6 g, 24.8 mmol)의 빙냉 용액에 디옥산 중 HCl (20 mL, 4.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 N-메틸부트-3-엔-1-아민을 밝은 갈색 흡습성 히드로클로라이드 염 (2.69 g, 89.39%)으로서 수득하였다.
Figure pct00112
제조예 N
2-(2-브로모에톡시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00113
MeCN (20 mL) 중 2-히드록시-4-니트로-벤조니트릴 (2 g, 12.19 mmol) 및 K2CO3 (3.36 g, 24.39 mmol)의 혼합물에 실온에서 1,2-디브로모에탄 (3.4 g, 18.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 모니터링하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 녹이고, 염수 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-(2-브로모에톡시)-4-니트로벤조니트릴 (1.6 g, 49%)을 밝은 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00114
제조예 O
2-(4-아미노부톡시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00115
중간체 O(1)
tert-부틸 4-브로모부틸카르바메이트
Figure pct00116
디클로로메탄 (200 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시부틸카르바메이트 (5 g, 26.41 mmol)의 빙냉 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀 (10.38 g, 39.61 mmol)에 이어서 사브로민화탄소 (13.15 g, 39.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카 겔)에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 tert-부틸 4-브로모부틸카르바메이트 (4.2 g, 63.3%)를 밝은 녹색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00117
중간체 O(2)
tert-부틸 4-(2-시아노-5-니트로페녹시)부틸카르바메이트
Figure pct00118
2-히드록시-4-니트로벤조니트릴 (2 g, 12.19 mmol), 탄산세슘 (6 g, 18.29 mmol) 및 DMF (20 mL)의 교반 혼합물에 tert-부틸 4-브로모부틸카르바메이트 (4.59 g, 18.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(2-시아노-5-니트로페녹시)부틸카르바메이트 (2.1 g, 52%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00119
제조예 O
2-(4-아미노부톡시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00120
DCM (10 mL) 중 중간체 O(2) (2.1 g, 6.26 mmol)의 빙냉 용액에 디옥산 중 HCl (10 mL, 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (25 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 액체 (1.2 g, 81.6%)를 수득하였다.
Figure pct00121
제조예 P
5-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00122
중간체 P(1)
tert-부틸 5-히드록시펜탄-2-일카르바메이트
Figure pct00123
디클로로메탄 (100 mL) 중 4-아미노펜탄-1-올 (1.0 g, 9.69 mmol)의 빙냉 용액에 트리에틸아민 (4.05 g, 29.1 mmol)에 이어서 Boc-무수물 (6.75 g, 29.1 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 모니터링하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (200 mL)으로 처리하고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 tert-부틸 (5-히드록시펜탄-2-일)카르바메이트 (1.2 g, 60.9%)를 수득하였다.
Figure pct00124
중간체 P(2)
tert-부틸 5-브로모펜탄-2-일카르바메이트
Figure pct00125
디클로로메탄 (150 mL) 중 tert-부틸 (5-히드록시펜탄-2-일)카르바메이트 (3.6 g, 17.71 mmol)의 빙냉 용액에 트리페닐포스핀 (6.97 g, 26.6 mmol)에 이어서 사브로민화탄소 (8.81 g, 26.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 모니터링하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 2-5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 tert-부틸 (5-브로모펜탄-2-일)카르바메이트 (2.5 g, 53%)를 밝은 갈색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00126
중간체 P(3)
tert-부틸 (5-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00127
DMF (20 mL) 중 2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페놀 (1.1 g, 5.00 mmol), 탄산세슘 (2.44 g, 7.49 mmol)의 교반 용액에 실온에서 tert-부틸 (5-브로모펜탄-2-일)카르바메이트 (2.45 g, 9.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 중에 용해시키고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 텔레다인 이스코 기기 (40 g 실리카 칼럼, 클로로포름 중 2-3%의 메탄올)를 사용하여 정제함으로써 tert-부틸 (5-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (1.5 g, 74.1%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00128
제조예 P
5-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00129
DCM (50 mL) 중 tert-부틸 (5-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (1.5 g, 3.70 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (150 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 5-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)펜탄-2-아민 (920 mg, 81%)을 수득하였다.
Figure pct00130
제조예 Q
2-(2-아미노에톡시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00131
중간체 Q(1)
tert-부틸 (2-(2-시아노-5-니트로페녹시)에틸)카르바메이트
Figure pct00132
DMF (25 mL) 중 2-히드록시-4-니트로벤조니트릴 (5.0 g, 30.48 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (14.89 g, 45.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (7.17 g, 32 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 처리하고, 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 실리카 (5 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 tert-부틸 (2-(2-시아노-5-니트로페녹시)에틸)카르바메이트 (4 g, 42.7%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00133
제조예 Q
2-(2-아미노에톡시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00134
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-시아노-5-니트로페녹시)에틸)카르바메이트 (4 g, 13.02 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(2-아미노에톡시)-4-니트로벤조니트릴 (2.4 g, 89%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00135
제조예 R
2,4-디클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘
Figure pct00136
중간체 R(1)
시클로펜테닐벤젠
Figure pct00137
에테르 중 페닐마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액의 용액 (49.7 mL, 149 mmol)에 THF (300 mL)를 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 이 용액에, 시클로펜타논 (13.23 mL, 149 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 얼음 (20 g)을 첨가하고, 이어서 침전물이 용해될 때까지 6 N HCl을 첨가하였다. 생성물을 에테르로 추출하였다. 합한 에테르성 층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시클로펜테닐벤젠 (21.49 g, 149 mmol, 100% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00138
중간체 R(2)
2-페닐시클로펜타논
Figure pct00139
30% 과산화수소 (23 mL, 149 mmol) 및 85% 포름산 (100 mL, 2619 mmol)의 혼합물을 40℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 시클로펜테닐벤젠 (21.49 g, 149 mmol)에 조심스럽게 첨가하고, 생성된 2-상 시스템을 실온에서 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 발열 반응이 초기에 관찰되었다. 교반이 끝날 때까지, 용액은 균질해졌다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 생성물을 에테르로 추출하였다. 합한 에테르성 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-페닐시클로펜타논 (19.995 g, 125 mmol, 84% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00140
중간체 R(3)
에틸 2-옥소-3-페닐시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00141
-78℃에서 THF (200 mL) 중 디이소프로필아민 (6.62 mL, 46.8 mmol)의 용액에 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 (29.3 mL, 46.8 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 건조 THF 50 mL 중 2-페닐시클로펜타논 (5 g, 31.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 카르보노시아니데이트 (3.36 mL, 34.3 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하면서 25℃로 3시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 켄칭하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-옥소-3-페닐시클로펜탄카르복실레이트 (5.3 g, 22.82 mmol, 73% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00142
중간체 R(4)
2-아미노-7-페닐-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-4(5H)-온
Figure pct00143
2-메틸-2-티오슈도우레아 술페이트 (1.336 g, 9.61 mmol)를 물 (10 mL) 중에 용해시키고, KOH (1.128 g, 20.10 mmol)를 첨가하였다. 교반하면서, 에틸 2-옥소-3-페닐시클로펜탄카르복실레이트 (2.03 g, 8.74 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물 및 에테르로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 2-아미노-7-페닐-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-4(5H)-온 (1.22 g, 5.35 mmol, 61.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00144
중간체 R(5)
7-페닐-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-2,4(3H,5H)-디온
Figure pct00145
2-아미노-7-페닐-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-4(5H)-온 (900 mg, 3.94 mmol)을 3 M 수성 염화수소 용액 (32 mL, 96 mmol) 중에 교반하면서 용해시켰다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-페닐-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-2,4(3H,5H)-디온 (350 mg, 1.527 mmol, 38.7% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00146
또는
2-페닐시클로펜타논 (19.995 g, 125 mmol) 및 카본이소시아네이티드산 클로라이드 (23.70 g, 225 mmol)의 용액을 58℃에서 1시간 동안 교반하고, 130℃에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 타르를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-페닐-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-2,4(3H,5H)-디온 (3.751 g, 16.36 mmol, 13% 수율)을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00147
중간체 R(6)
7-페닐-6,7-디히드로-1H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온
Figure pct00148
물 중 진한 암모니아 (80 mL, 16.36 mmol) 중 7-페닐-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-2,4(3H,5H)-디온 (3.751 g, 16.36 mmol)의 용액을 350 mL 고압 플라스크에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 7-페닐-6,7-디히드로-1H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 (3.73 g, 16.34 mmol, 100% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00149
제조예 R
2,4-디클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘
Figure pct00150
포스포릴 트리클로라이드 (14.93 mL, 163 mmol) 중 7-페닐-6,7-디히드로-1H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 (1.241 g, 5.44 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 물질을 얼음에 첨가하였다. 얼음이 용융되면, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,4-디클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (3.132 g, 72%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00151
제조예 Ra
N-알릴-2-클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00152
아세토니트릴 (10 mL) 중 제조예 R (1 g, 3.80 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.973 g, 7.54 mmol)에 이어서 알릴 아민 (0.29 g, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 N-알릴-2-클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (0.7 g, 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00153
제조예 Rb
N-알릴-2-클로로-N-메틸-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00154
아세토니트릴 (5 mL) 중 제조예 R (0.5 g, 1.88 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.48 g, 2.28 mmol)에 이어서 메틸알릴아민 (0.22 g, 3.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 N-알릴-2-클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (0.36 g, 63.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00155
제조예 Rc
N-부트-(3-에닐)-2-클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00156
아세토니트릴 (10 mL) 중 제조예 R (1 g, 3.71 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.86 g, 7.51 mmol)에 이어서 3-부텐-1-아민 (0.29 g, 4.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 N-부트-(3-에닐)-2-클로로-7-페닐-6-7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (0.71 g, 63.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00157
제조예 Rd
N-(부트-3-에닐)-2-클로로-N-메틸-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00158
아세토니트릴 (50 mL) 중 제조예 R (2 g, 7.5 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (1.95 g, 15.1 mmol)에 이어서 N-메틸부텐-1-아민 (제조예 M, 1.064 g, 8.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 N-(부트-3-에닐)-2-클로로-N-메틸-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민을 갈색 고체 (1.1 g, 46.4%)로서 수득하였다.
Figure pct00159
제조예 Re
2-클로로-N-(2-(2-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)에톡시)에틸)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00160
아세토니트릴 (20 mL) 중 제조예 R (0.58 g, 2.208 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.56 g, 4.417 mmol)에 이어서 제조예 E (0.72 g, 2.208 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 30% → 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 2-클로로-N-(2-(2-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)에톡시)에틸)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (0.5 g, 40.98%)을 수득하였다.
Figure pct00161
제조예 Rf
2-클로로-N-(3-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00162
아세토니트릴 (20 mL) 중 제조예 R (0.552 g, 2.11 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.54 g, 4.189 mmol)에 이어서 제조예 F (0.62 g, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 30% → 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 2-클로로-N-(3-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (0.45 g, 36.2%)을 수득하였다.
Figure pct00163
제조예 Rg
2-클로로-N-(3-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필)-N-메틸-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00164
아세토니트릴 (20 mL) 중 제조예 R (0.553 g, 2.09 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.54 g, 4.19 mmol)에 이어서 제조예 G (0.62 g, 2.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 50% → 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 2-클로로-N-(3-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필)-N-메틸-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (0.55 g, 49.1%)을 수득하였다.
Figure pct00165
제조예 Rh
4-(부트-3-에닐)-2-클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘
Figure pct00166
환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2,4-디클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (2 g, 7.54 mmol), Fe(acac)2 (0.400 g, 1.131 mmol), THF (84 mL) 및 NMP (6.4 mL)를 채웠다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시키고, 및 부트-3-에닐 마그네슘 브로마이드 (20 mL)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 동안, 반응 혼합물의 색상은 짙은 적색으로부터 갈색으로 변하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 또 다른 부트-3-에닐 마그네슘 브로마이드 20 mL를 첨가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 포화 염화암모늄 용액 (250 mL)으로 켄칭하였다. 이어서, 이것을 MTBE (2 x 200 mL)로 추출하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 텔레다인 이스코 기기에 의해 석유 에테르 중 40 g 실리카 칼럼 및 4-7% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 4-(부트-3-에닐)-2-클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (1.1g, 51.2%)을 수득하였다.
Figure pct00167
Ri의 제조예
2-클로로-N-메틸-N-(3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00168
아세토니트릴 (50 mL) 중 N-메틸-3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로판-1-아민 (제조예 L, 1.20 g, 4.15 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.731 g, 5.66 mmol)에 이어서 2,4-디클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (제조예 R, 1 g, 3.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 실리카 (2 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 2-클로로-N-메틸-N-(3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (1.2 g, 61.2%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00169
제조예 Rj
2-(3-((2-클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)프로폭시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00170
아세토니트릴 (250 mL) 중 제조예 R (1.24 g, 4.68 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (1.20 g, 9.35 mmol)에 이어서 제조예 I (1.10 g, 4.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 60-80%의 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 2-(3-((2-클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)프로폭시)-4-니트로벤조니트릴 (0.8 g, 36.9%)을 수득하였다.
Figure pct00171
제조예 Rk
2-(4-(2-클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)부톡시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00172
아세토니트릴 (40 mL) 중 2,4-디클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (R의 제조예, 1.1 g, 4.163 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.807 g, 6.245 mmol)에 이어서 2-(4-아미노부톡시)-4-니트로벤조니트릴 (제조예 O, 1.174 g, 4.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 실리카 (2g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트를 사용)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 2-(4-(2-클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)부톡시)-4-니트로벤조니트릴 (0.9 g, 47%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00173
제조예 S
2,4-디클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘
Figure pct00174
중간체 S(1)
1-시클로펜테닐-4-플루오로벤젠
Figure pct00175
0℃에서 THF 중 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (298 mL, 149 mmol)의 0.5 M 용액에 시클로펜타논 (13.23 mL, 149 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 얼음 (10 g) 및 6 N 수성 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 아황산수소나트륨의 포화 수용액, 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-시클로펜테닐-4-플루오로벤젠 (24.155 g, 149 mmol, 100% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00176
중간체 S(2)
2-(4-플루오로페닐)시클로펜타논
Figure pct00177
80% 포름산 (100 mL, 2618 mmol) 및 30% 과산화수소 (23 mL, 149 mmol)의 혼합물을 40℃에서 10분 동안 가온하였다. 생성된 용액을 1-시클로펜테닐-4-플루오로벤젠 (24.155 g, 149 mmol)에 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 2-상 시스템을 처음에 실온에서 교반하였다. 일정한 기간 후, 자발적 발열 반응이 일어나서, 온도가 약 50℃까지 상승하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 에테르를 첨가하고, 분리 깔때기의 내용물을 격렬히 진탕시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-플루오로페닐)시클로펜타논 (18.557 g, 104 mmol, 69.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00178
중간체 S(3)
7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-2,4(3H,5H)-디온
Figure pct00179
2-(4-플루오로페닐)시클로펜타논 (18.557 g, 104 mmol) 및 카본이소시아네이티드산 클로라이드 (19.77 g, 187 mmol)의 혼합물을 58℃에서 1시간 동안, 그리고 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 타르를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-2,4(3H,5H)-디온 (13.527 g, 54.7 mmol, 52.5% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00180
중간체 S(4)
7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-1H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온
Figure pct00181
진한 수산화암모늄 (150 mL, 3852 mmol) 중 7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-2,4(3H,5H)-디온 (13.527 g, 54.7 mmol)의 용액을 고압 (350 mL) 용기 중에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 침전물을 연속적으로 물로 세척하고, 필터에 공기를 통과시켜 건조시키고, 후속적으로 진공 하에 건조시켜 7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-1H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 (4.670 g, 18.97 mmol, 34.7% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00182
제조예 S
2,4-디클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘
Figure pct00183
옥시염화인 (11.81 mL, 127 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 (3.94 mL, 31.1 mmol) 중 7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-1H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 (1 g, 4.06 mmol)의 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 조심스럽게 부었다. 얼음이 용융되면, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,4-디클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (700.0 mg, 2.472 mmol, 60.9% 수율)을 어두운 버건디색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00184
제조예 Sa
N-알릴-2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00185
아세토니트릴 (10 mL) 중 제조예 S (1.2 g, 4.25 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.824 g, 6.38 mmol)에 이어서 프로프-2-엔-1-아민 (0.393 g, 5.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 N-알릴-2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (1 g, 78%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00186
제조예 Sb
N-알릴-2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00187
아세토니트릴 (100 mL) 중 제조예 S (5 g, 17.66 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (3.42 g, 26.5 mmol)에 이어서 N-메틸프로프-2-엔-1-아민 (1.507 g, 21.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 N-알릴-2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민을 백색 고체 (4.5 g, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00188
제조예 Sc
N1-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N2-(2-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)에틸)에탄-1,2-디아민
Figure pct00189
제조예 Sc 단계(1)
N1-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-디아민
Figure pct00190
아세토니트릴 (5 mL) 중 2,4-디클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H 시클로펜타[d]피리미딘 (0.5 g, 1.77 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.343 g, 2.659 mmol)에 이어서 에탄-1,2-디아민 (0.138 g, 2.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 실리카 (1 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 10% 메탄올)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 N1-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-디아민 (0.35 g, 64.5%)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00191
제조예 Sc
N1-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N2-(2-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)에틸)에탄-1,2-디아민
Figure pct00192
DMF (3 mL) 중 N1-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-디아민 (0.5 g, 1.63 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.247 g, 2.44 mmol)에 이어서 1-(2-(2-브로모에톡시)-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (0.798 g, 2.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 실리카 (1 g) 중에 용해시켰다. 실리카 중 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 10% 메탄올)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 N1-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N2-(2-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)에틸)에탄-1,2-디아민 (0.25 g, 27.7%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00193
제조예 Sd
N1-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N2-메틸-N2-(2-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)에틸)에탄-1,2-디아민
Figure pct00194
제조예 Sd 단계 (1)
N1-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N2-메틸에탄-1,2-디아민
Figure pct00195
아세토니트릴 (50 mL) 중 2,4-디클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H 시클로펜타[d]피리미딘 (2.0 g, 7.06 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (1.369 g, 10.60 mmol)에 이어서 N-1-메틸에탄-1,2-디아민 (0.628 g, 8.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 실리카 (2 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 10% 메탄올)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 N1-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N2-메틸에탄-1,2-디아민 (1.6 g, 70.6%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00196
제조예 Sd
N1-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N2-메틸-N2-(2-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)에틸)에탄-1,2-디아민
Figure pct00197
DMF (3 mL) 중 N1-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N2-메틸에탄-1,2-디아민 (0.2 g, 0.623 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.095 g, 0.935 mmol)에 이어서 1-(2-(2-브로모에톡시)-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (제조예 J, 0.245 g, 0.233 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 실리카 (1 g) 중에 용해시켰다. 실리카 중 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 10% 메탄올을 사용)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 N1-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N2-메틸-N2-(2-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)에틸)에탄-1,2-디아민 (0.04 g, 13.12%)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
제조예 Se
2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00199
아세토니트릴 (50 mL) 중 제조예 L (1.1 g, 3.78 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.976 g, 7.55 mmol)에 이어서 제조예 S (1.28 g, 4.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 20% → 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (1.2 g, 59.2%)을 수득하였다.
Figure pct00200
제조예 Sf
2-(2-(2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)에틸아미노)에톡시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00201
DMF (5 mL) 중 N1-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-디아민 {제조예 Sc 단계 (1), 1.0 g, 3.265 mmol}의 용액에 실온에서 TEA (0.495 g, 4.89 mmol)에 이어서 2-(2-브로모에톡시)-4-니트로벤조니트릴 (제조예 N, 1.05 g, 3.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 실리카 (1 g)에 녹였다. 실리카 중 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 10% 메탄올)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 2-(2-(2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)에틸아미노)에톡시)-4-니트로벤조니트릴 (0.35 g, 21.7%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00202
제조예 Sg
2-(2-((2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)에틸)(메틸)아미노)에톡시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00203
DMF (5 mL) 중 N1-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N2-메틸에탄-1,2-디아민 {제조예 Sd 단계 (1), 0.5 g, 1.56 mmol}의 용액에 실온에서 TEA (0.234 g, 2.34 mmol)에 이어서 2-(2-브로모에톡시)-4-니트로벤조니트릴 (0.423 g, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 실리카 (1 g)에 녹였다. 실리카 중 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 10% 메탄올)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 2-(2-((2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)에틸)(메틸)아미노)에톡시)-4-니트로벤조니트릴 (0.3 g, 37.68%)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00204
제조예 Sh
tert-부틸 2-(5-아미노-2-시아노페녹시)에틸(2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00205
제조예 Sh 단계(1)
2-(2-(2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)에틸아미노)에톡시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00206
톨루엔 (20 mL) 중 2,4-디클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.1 g, 0.353 mmol), 트리부틸에테닐스탄난 (0.118g, 0.371 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.0081 g, 0.0070 mmol)의 혼합물을 질소 하에 110℃에서 2시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 (고진공) 하에 제거하고, 잔류물을 THF/MeOH (3:1) 4 mL 중에 용해시켰다. 2-(2-아미노에톡시)-4-니트로벤조니트릴 (0.088 g, 0.424 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 75℃에서 18시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 실리카 (1 g) 중에 용해시켰다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (4 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 10% 메탄올)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 2-(2-((2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)에틸)아미노)에톡시)-4-니트로벤조니트릴 (0.035 g, 20.56%)을 암갈색 점착성 액체로서 수득하였다.
Figure pct00207
제조예 Sh 단계(2)
tert-부틸 2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)에틸(2-(2-시아노-5-니트로페녹시)에틸)카르바메이트
Figure pct00208
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)에틸)(2-(2-시아노-5-니트로페녹시)에틸)카르바메이트 (0.025g, 0.052 mmol), TEA (0.0052 g, 0.052 mmol)의 빙냉 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.011 g, 0.052 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL) 및 실리카 (0.5 g) 중에 용해시켰다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (4 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 10% 메탄올)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 tert-부틸 (2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)에틸)(2-(2-시아노-5-니트로페녹시)에틸)카르바메이트 (0.02 g, 66.2%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00209
제조예 Sh
tert-부틸 2-(5-아미노-2-시아노페녹시)에틸(2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00210
철 분말-325 메쉬 (0.0095 g, 0.172 mmol)를 tert-부틸 (2-(5-아미노-2-시아노페녹시)에틸)-(2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)에틸)카르바메이트 (0.02 g, 0.034 mmol), 메탄올 : 물 (2:1) 3 mL 및 염화암모늄 (0.0091g, 0.172 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 150분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (4 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (0.01 g, 52.7%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00211
제조예 T
2,4-디클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘
Figure pct00212
중간체 T(1)
1-시클로펜테닐-2,4-디플루오로벤젠
Figure pct00213
0℃에서 THF 중 (2,4-디플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (32.4 g, 149 mmol)의 0.497 M 용액에 시클로펜타논 (13.23 mL, 149 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 얼음 (10 g) 및 6 N 수성 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 아황산수소나트륨의 포화 수용액, 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-시클로펜테닐-2,4-디플루오로벤젠 (7.064 g, 39.2 mmol, 26.3% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00214
중간체 T(2)
2-(2,4-디플루오로페닐)시클로펜타논
Figure pct00215
90% 포름산 (26.4 mL, 689 mmol) 및 30% 과산화수소 (6.0 mL, 39.2 mmol)의 혼합물을 40℃에서 10분 동안 가온하였다. 생성된 용액을 1-시클로펜테닐-2,4-디플루오로벤젠 (7.064 g, 39.2 mmol)에 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 2-상 시스템을 처음에 실온에서 교반하였다. 일정한 기간 후, 자발적 발열 반응이 일어나서, 온도가 약 50℃까지 상승하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 에테르를 첨가하고, 분리 깔때기의 내용물을 격렬히 진탕시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,4-디플루오로페닐)시클로펜타논 (3.503 g, 17.85 mmol, 45.5% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00216
중간체 T(3)
7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-2,4(3H,5H)-디온
Figure pct00217
2-(2,4-디플루오로페닐)시클로펜타논 (1.014 g, 5.17 mmol) 및 톨루엔 중 50 중량% 카본이소시아네이티드산 클로라이드 용액 (1.963 g, 9.30 mmol)의 혼합물을 58℃에서 1시간 동안, 그리고 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로시클로펜타[e][1,3]옥사진-2,4(3H,5H)-디온 (499.3 mg, 1.883 mmol, 36.4% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00218
중간체 T(4)
7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-1H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온
Figure pct00219
중간체 S(4)의 제조에 대해 기재된 조건과 유사한 방식으로, 중간체 T(3)을 7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-1H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온으로 전환시켰다.
Figure pct00220
제조예 T
2,4-디클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘
Figure pct00221
포스포릴 트리클로라이드 (10 mL) 중 7-페닐-6,7-디히드로-1H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 (248.5 mg, 0.940 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음의 비커에 부었다. 얼음이 용융되면, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,4-디클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (267.9 mg, 95%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00222
제조예 Ta
N-알릴-2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00223
아세토니트릴 (25 mL) 중 제조예 T (2 g, 7.5 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (2.58 g, 19.9 mmol)에 이어서 프로프-2-엔-1-아민 (0.569 g, 9.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 N-알릴-2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민을 회백색 고체 (1.6 g, 75.7%)로서 수득하였다.
Figure pct00224
제조예 Tb
N-알릴-2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민.
Figure pct00225
아세토니트릴 (25 mL) 중 제조예 T (1.4 g, 4.65 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (1.8 g, 13.9 mmol)에 이어서 N-메틸프로프-2-엔-1-아민 (0.397 g, 5.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 N-알릴-2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민을 회백색 고체 (0.9 g, 57%)로서 수득하였다.
Figure pct00226
제조예 Tc
2-(3-(2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)프로폭시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00227
아세토니트릴 (250 mL) 중 제조예 T (1.77 g, 5.88 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (1.51 g, 11.75 mmol)에 이어서 제조예 H (1.30 g, 5.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 클로로포름 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 2-(3-(2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)프로폭시)-4-니트로벤조니트릴 (1.3 g, 45.5%)을 수득하였다.
Figure pct00228
Td의 제조예
2-(3-((2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)프로폭시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00229
아세토니트릴 (250 mL) 중 제조예 T (1.997 g, 6.63 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (1.071 g, 8.29 mmol)에 이어서 제조예 I (1.30 g, 5.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 클로로포름 중 5% → 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 2-(3-((2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)프로폭시)-4-니트로벤조니트릴 (1.1g, 39.8%)을 수득하였다.
Figure pct00230
제조예 Te
2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00231
아세토니트릴 (40 mL) 중 2,4-디클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (제조예 T, 0.717 g, 2.38 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.420 g, 3.25 mmol)에 이어서 3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로판-1-아민 (제조예 K, 0.60 g, 2.164 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 실리카 (2 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-N-(3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (0.65 g, 55.4%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00232
제조예 Tf
2-클로로-N-(3-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필)-7-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00233
아세토니트릴 (300 mL) 중 제조예 R (1.31 g, 4.38 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (1.13 g, 8.75 mmol)에 이어서 제조예 G (1.36 g, 4.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 석유 에테르 중 15-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 2-클로로-N-(3-(2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시)프로필)-7-(2,4디플루오로페닐)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (1.6 g, 63.5%)을 수득하였다.
Figure pct00234
제조예 Tg
2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)펜탄-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00235
아세토니트릴 (150 mL) 중 2,4-디클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (907mg, 3.01 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (1.05g, 6.03 mmol)에 이어서 5-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)펜탄-2-아민 (920 mg, 3.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 클로로포름 중 2-3%의 메탄올을 사용하여 정제함으로써 2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)펜탄-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민을 황색 고체 (650 mg, 1.140 mmol, 37.8% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00236
제조예 U
2,4-디클로로-7-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘
Figure pct00237
-78℃에서 DME (부피: 84 mL) 중 2,4-디클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (제조예 S, 3.56 g, 12.57 mmol)의 용액에 KHMDS (THF 중 0.91 M, 15.20 ml, 13.83 mmol)를 적가하였다. 10분 후, MeI (2.36 mL, 37.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 유지한 다음, 실온이 되도록 하였다. 반응 동안 취한 분취액은 여전히 차가웠고, 이를 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. TLC (10% EtOAc/Hex) 및 LC/MS는 신규한 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 이어서, 물질의 덩어리를 상기와 같이 켄칭하고 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. SG 크로마토그래피 (0 → 40% EtOAc/Hex)하여 2,4-디클로로-7-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (3.01 g, 10.13 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00238
제조예 Ua
N-알릴-2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00239
DCM (13.46 mL) 중 2,4-디클로로-7-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (제조예 U, 1.00 g, 3.37 mmol)의 용액에 DIPEA (1.176 ml, 6.73 mmol)에 이어서 알릴아민 (0.303 ml, 4.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 적용하고, 0 → 50% EtOAc/헥산 구배로 용리시켜 N-알릴-2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (896.2 mg, 2.82 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00240
제조예 V
2,4-디클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘
Figure pct00241
중간체 V(1)
에틸 2-시아노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00242
THF 중 수소화나트륨 (4.2 g, 177.7 mmol)의 용액에 -10℃에서 4-플루오로 페닐 아세토니트릴 (10 g, 74.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 디에틸 카르보네이트 (10.5 g, 88.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 40℃로 가열하였다. (주의: 반응은 갑자기 시작되고 발열성일 것임). 반응이 시작되면 즉시 가열 경로를 제거하고, 반응 혼합물을 얼음/아세톤 하에 냉각시켰다. 용액을 실온이 되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수성 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 에틸 2-시아노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트를 조 화합물 (10 g)로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00243
중간체 V(2)
에틸 3-아미노-2-(4-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure pct00244
아세트산 중 중간체 V(1) (10.0 g, 40.0 mmol)의 용액에 실온에서 탄소 상 팔라듐 (10%, w/w)에 이어서 H2SO4 (0.5 부피, 5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 kg의 수소압 하에 18시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 수성 포화 중탄산염 용액으로 중화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60-120 메쉬)에 의해 이동상으로서 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용하여 정제함으로써 에틸 3-아미노-2-(4-플루오로페닐)프로파노에이트 (6.0 g, 59%)를 유성 액체로서 수득하였다.
Figure pct00245
중간체 V(3)
에틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로필아미노)-2-(4-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure pct00246
에탄올 중 중간체 V(2) (3.0 g, 14.0 mmol)의 용액에 실온에서 에틸 아크릴레이트 (1.7 g, 17.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60-120 메쉬)에 의해 이동상으로서 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 에틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로필아미노)-2-(4-플루오로페닐)프로파노에이트 (2.5 g, 60%)를 황색빛 유성 액체로서 수득하였다.
Figure pct00247
중간체 V(4)
에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(4-메톡시벤질)아미노)-2-(4-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure pct00248
아세톤 중 중간체 V(3) (12.0 g, 38.5 mmol)의 용액에 0℃에서 K2CO3 (6.38 g, 46.3 mmol)에 이어서 메틸 아이오다이드 (6.5 g, 46.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (75 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60-120 메쉬)에 의해 이동상으로서 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(메틸)아미노)-2-페닐프로파노에이트 (6.0 g, 50%)를 유성 액체로서 수득하였다.
Figure pct00249
중간체 V(5)
에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00250
THF 중 중간체 V(4) (6.0 g, 18.4 mmol)의 냉각된 용액에 t-BuOK (4.1 g, 36.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60-120 메쉬)에 의해 이동상으로서 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 (3.0 g, 51%)를 유성 액체로서 수득하였다.
Figure pct00251
중간체 V(6)
8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00252
에탄올 중 중간체 V(5) (3.0 g, 10.75 mmol)의 냉각된 용액에 t-BuOK (3.0 g 26.8 mmol)에 이어서 우레아 (1.6 g, 26.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 36시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60-120 메쉬)에 의해 이동상으로서 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (1.5 g, 51%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00253
제조예 V
2,4-디클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘
Figure pct00254
POCl3 (20 부피) 중 중간체 V(6) (1.5 g, 5.45 mmol) 및 촉매량의 DMF의 용액을 환류 하에 10시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl3을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분쇄된 얼음에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 (10 mL x 2), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 2,4-디클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (0.7 g, 56%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00255
제조예 Va
2-클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민, TFA 염
Figure pct00256
아세토니트릴 (320 μL) 및 2 방울의 MeOH 중 4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부탄-1-아민, 2 TFA (46.6 mg, 0.090 mmol), 2,4-디클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (20 mg, 0.064 mmol) 및 DIEA (55.9 μL, 0.320 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민, 2 TFA (43.6 mg, 82% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00257
제조예 Vb
4-아미노-2-(4-(2-클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)부톡시)벤조니트릴
Figure pct00258
아세토니트릴 (224 μL) 중 4-아미노-2-(4-아미노부톡시)벤조니트릴, 2 TFA 염 (제조예 X, 23.32 mg, 0.054 mmol), 2,4-디클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (제조예 V, 14 mg, 0.045 mmol) 및 DIEA (39.2 μL, 0.224 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-아미노-2-(4-((2-클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)부톡시)벤조니트릴 (5.0 mg, 15.72% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00259
제조예 Vc
N-알릴-2-클로로-8-(4-플루오로페닐)-N,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00260
NMP (13 mL) 중 2,4-디클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (제조예 V, 408 mg, 1.307 mmol)의 혼합물을 N-메틸프로프-2-엔-1-아민 (465 mg, 6.53 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)을 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 밝은 황갈색 고체를 수득하였으며, 이를 건조시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30 → 100% EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-알릴-2-클로로-8-(4-플루오로페닐)-N,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민 (453 mg, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00261
제조예 W
4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부탄-1-아민, TFA 염
Figure pct00262
중간체 W(1)
tert-부틸 4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부틸카르바메이트
Figure pct00263
수소화나트륨 (0.405 g, 10.13 mmol)을 THF (6 mL) 중에 현탁시킨 다음, THF (6.0 mL) 중 tert-부틸-(4-히드록시부틸)카르바메이트 (1.278 g, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 THF (10.0 mL) 중 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (1.0 g, 4.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 300g, 0 → 80% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부틸)카르바메이트 (1.75 g, 99% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00264
제조예 W
4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부탄-1-아민, TFA 염
Figure pct00265
CH2Cl2 (4 mL) 중 tert-부틸 (4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부틸)카르바메이트 (515 mg, 1.316 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26.0 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하여 4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부탄-1-아민, TFA (440 mg, 83% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00266
제조예 X
4-아미노-2-(4-아미노부톡시)벤조니트릴
Figure pct00267
에탄올 (358 μL) 중 2-(4-아미노부톡시)-4-니트로벤조니트릴, TFA 염 (제조예 O, 25 mg, 0.072 mmol) 및 히드라진 (112 μL, 3.58 mmol)의 혼합물을 50℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-아미노-2-(4-아미노부톡시)벤조니트릴, 2 TFA 염 (23 mg, 74.2% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00268
제조예 Y
4-아미노-1-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부탄-2-올
Figure pct00269
중간체 Y(1)
2-(3,4-디히드록시부틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00270
THF (86 mL) 중 2-(부트-3-에닐)이소인돌린-1,3-디온 (5.20 g, 25.8 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (4.54 g, 38.8 mmol)에 이어서 물 중 산화오스뮴 (VIII) (3.16 mL, 0.517 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2SO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-(3,4-디히드록시부틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00271
중간체 Y(2)
2-(3-히드록시-4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부틸카르바모일)벤조산
Figure pct00272
수소화나트륨 (0.827 g, 20.67 mmol)을 THF (10 mL) 중에 현탁시킨 다음, THF (20.0 mL) 중 2-(3,4-디히드록시부틸)이소인돌린-1,3-디온 (3.24 g, 13.78 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 THF (16.0 mL) 중 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (2.041 g, 9.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 pH 2~4로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 진공 하에 농축시켜 2-(3-히드록시-4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부틸카르바모일)벤조산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00273
중간체 Y(3)
2-(3-히드록시-4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00274
2-(3-히드록시-4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부틸카르바모일)벤조산 (2.56 g, 5.62 mmol) 및 디옥산 중 염화수소 (42.2 mL, 169 mmol)의 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 2-(3-히드록시-4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00275
제조예 Y
4-아미노-1-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부탄-2-올
Figure pct00276
EtOH (28.1 mL) 중 2-(3-히드록시-4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부틸)이소인돌린-1,3-디온 (2.458 g, 5.62 mmol)의 혼합물에 히드라진 (8.82 mL, 281 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, CH2Cl2에 녹였다. 다시, 고체를 여과하고, 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-아미노-1-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부탄-2-올 (1.4 g, 81% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00277
제조예 Ya
4-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)-1-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부탄-2-올
Figure pct00278
아세토니트릴 (16.61 mL) 중 4-아미노-1-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부탄-2-올, TFA 염 (1.4 g, 3.32 mmol), 2,4-디클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (1.223 g, 4.32 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.321 mL, 13.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 5 → 25% MeOH / CH2Cl2로 용리시키면서 정제하여 4-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)-1-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부탄-2-올 (791 mg, 43.0% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00279
제조예 Z
4-아미노-2-(4-아미노-2-히드록시부톡시)벤조니트릴
Figure pct00280
중간체 Z(1)
2-(4-(2-시아노-5-니트로페녹시)-3-히드록시부틸카르바모일)벤조산
Figure pct00281
2-(3,4-디히드록시부틸)이소인돌린-1,3-디온을 중간체 Y(2)에 기재된 바와 같이 THF 중 수소화나트륨 및 2-플루오로-4-니트로벤조니트릴과 반응시켜 2-(4-(2-시아노-5-니트로페녹시)-3-히드록시부틸카르바모일)벤조산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00282
중간체 Z(2)
2-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-히드록시부톡시)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00283
2-(4-(2-시아노-5-니트로페녹시)-3-히드록시부틸카르바모일)벤조산을 중간체 Y(3)에 기재된 바와 같이 디옥산 중 염화수소와 반응시켜 2-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-히드록시부톡시)-4-니트로벤조니트릴을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00284
제조예 Z
4-아미노-2-(4-아미노-2-히드록시부톡시)벤조니트릴
Figure pct00285
EtOH (28.1mL) 중 2-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-히드록시부톡시)-4-니트로벤조니트릴 (2.96 g, 7.76 mmol)의 혼합물에 히드라진 (12.18 mL, 388 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, CH2Cl2에 녹였다. 고체를 다시 여과하고, 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-아미노-2-(4-아미노-2-히드록시부톡시)벤조니트릴 (1.015 g, 59.1% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00286
제조예 Za
4-아미노-2-(4-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)-2-히드록시부톡시)벤조니트릴
Figure pct00287
아세토니트릴 (556 μL) 중 4-아미노-2-(4-아미노-2-히드록시부톡시)벤조니트릴, 2 TFA 염 (제조예 Z, 50 mg, 0.111 mmol), 2,4-디클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (제조예 R, 31.5 mg, 0.111 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (97 μL, 0.556 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-아미노-2-(4-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)-2-히드록시부톡시)벤조니트릴, TFA (14.73 mg, 22.75% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00288
합성단위체 RaA
N4-알릴-N2-(3-(알릴옥시)-4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00289
제조예 Ra (0.5g, 1.754 mmol) 및 제조예 A (0.483 g, 1.754 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 실리카 (1 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 이동상으로서 클로로포름 중 5% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)하여 N4-알릴-N2-(3-(알릴옥시)-4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민 (0.480 g, 26.3%)을 회갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00290
합성단위체 RbA
N4-알릴-N2-(3-(알릴옥시)-4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-메틸-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00291
제조예 Rb (0.500g, 1.610 mmol) 및 제조예 A (0.41 g, 1.610 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 실리카 (1 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 이동상으로서 클로로포름 중 5% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬, 실리카)하여 N4-알릴-N2-(3-(알릴옥시)-4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-메틸-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민 (0.420 g, 50.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00292
합성단위체 RcA
N2-(3-(알릴옥시)-4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-(부트-3-에닐)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00293
제조예 Rc (0.700 g, 2.31 mmol) 및 제조예 A (0.581 g, 2.31 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 실리카 (1 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 이동상으로서 클로로포름 중 5% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)하여 N2-(3-(알릴옥시)-4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-(부트-3-에닐)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민 (0.590 g, 54.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00294
합성단위체 RdA
N2-(3-(알릴옥시)-4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-(부트-3-에닐)-N4-메틸-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00295
제조예 Rd (1.1 g, 3.5 mmol) 및 제조예 A (0.785 g, 3.15 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 실리카 (1 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 클로로포름 중 5% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)하여 표제 화합물 (1.0 g, 54.34%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00296
합성단위체 ReA
N-(2-(2-(5-아미노-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)에틸)-2-클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00297
철 분말-325 메쉬 (0.252 g, 4.5 mmol)를 제조예 Re (0.5g, 0.903 mmol), 무수 메탄올 (20 mL) 및 염화암모늄 (0.24g, 4.5 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.35g, 74.15%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00298
합성단위체 RfA
N-(3-(5-아미노-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로필)-2-클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00299
철 분말-325 메쉬 (0.239 g, 4.29mmol)를 제조예 Rf (0.45g, 0.858 mmol), 무수 메탄올 (20 mL) 및 염화암모늄 (0.229 g, 4.29 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.23 g, 54.24%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00300
합성단위체 RgA
N-(3-(5-아미노-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로필)-2-클로로-N-메틸-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00301
철 분말-325 메쉬 (0.519 g, 9.29 mmol)를 제조예 Rg (0.5 g, 0.929 mmol), 무수 메탄올 (10 mL), 물 (10 mL) 및 염화암모늄 (0.496 g, 9.29 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.20 g, 42.37%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00302
합성단위체 TaA
N4-알릴-N2-(3-(알릴옥시)-4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00303
제조예 A (0.300 g, 1.245 mmol) 및 제조예 Ta (400 g, 1.245 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (15 mL) 및 실리카 (1 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (200 mg, 30%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00304
합성단위체 RhA
N-(3-(알릴옥시)-4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(부트-3-에닐)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-아민
Figure pct00305
제조예 A (0.6g, 2.4mmol) 및 제조예 Rh (0.6 g, 2.11 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 실리카 (2 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (0.5 g, 47.6%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00306
합성단위체 TbA
N4-알릴-N2-(3-(알릴옥시)-4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7-(2,4-디플루오로페닐)-N4-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00307
제조예 A (1.48, mmol) 및 제조예 Tb (2 g, 5.961 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (15 mL) 및 실리카 (3 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (1.2 g, 37%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00308
합성단위체 TfA
N-(3-(5-아미노-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로필)-2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00309
철 분말-325 메쉬 (1.553 g, 27.8 mmol)를 제조예 Tf (1.6 g, 2.78 mmol), 무수 메탄올 (20 mL), 물 (20 mL), THF (15 mL) 및 염화암모늄 (1.48 g, 27.8 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.3 g, 86% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00310
합성단위체 RaD
4-(4-(알릴아미노)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일아미노)-2-(알릴옥시)벤조니트릴
Figure pct00311
제조예 D (1.22g, 0.70 mmol) 및 제조예 Ra (2.0 g, 0.70 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (15 mL) 및 실리카 (6 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카, CHCl3 중 5% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (2.0 g, 67.5%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00312
합성단위체 RkN
4-아미노-2-(4-(2-클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)부톡시)벤조니트릴
Figure pct00313
철 분말-325 메쉬 (0.600 g, 10.79 mmol)를 제조예 Rk (1.0 g, 2.158 mmol), 3:1 메탄올 : 물 (60 mL) 및 염화암모늄 (0.580 g, 10.79 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 120분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (700 mg, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00314
합성단위체 TaD
4-(4-(알릴아미노)-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일아미노)-2-(알릴옥시)벤조니트릴
Figure pct00315
제조예 D (0.271 g, 1.557 mmol) 및 제조예 Ta (0.500 g, 1.557 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (150 mL) 및 실리카 (1.5 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (380 mg, 53.3%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00316
합성단위체 SfN
4-아미노-2-(2-(2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)에틸아미노)에톡시)벤조니트릴
Figure pct00317
철 분말-325 메쉬 (0.205 mg, 3.52 mmol)를 제조예 Sf (0.35 g, 0.704 mmol), 3:1 메탄올 : 물 (20 mL) 및 염화암모늄 (0.187 g, 3.52 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 120분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (250 mg, 76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00318
합성단위체 SgN
4-아미노-2-(2-((2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)에틸)(메틸)아미노)에톡시)벤조니트릴
Figure pct00319
철 분말-325 메쉬 (530 mg, 9.80 mmol)를 제조예 Sg (0.5 g, 0.980 mmol), 1:1 메탄올: 물 (30 mL) 및 염화암모늄 (0.508 g, 9.80 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 150분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (350 mg, 74.4% 수율)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00320
합성단위체 TbD
4-(4-(알릴(메틸)아미노)-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일아미노)-2-(알릴옥시)벤조니트릴
Figure pct00321
제조예 D (1.089 g, 6.25 mmol) 및 제조예 Tb (2.1 g, 6.25 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (25 mL) 및 실리카 (5 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (1.8 g, 60%)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00322
합성단위체 RbD
4-(4-(알릴(메틸)아미노)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일아미노)-2-(알릴옥시)벤조니트릴
Figure pct00323
제조예 D (0.872 g, 5.0 mmol) 및 제조예 Rb (1.5 g, 5.0 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 실리카 (5 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, 헥산 중 60%의 에틸 아세테이트)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (1.1 g, 50.2%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00324
합성단위체 RjI
4-아미노-2-(3-((2-클로로-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)프로폭시)벤조니트릴
Figure pct00325
철 분말-325 메쉬 (963 mg, 17.24 mmol)를 제조예 Rj (0.8 g, 1.724 mmol), 1:1 메탄올 : 물 (40 mL) 및 염화암모늄 (0.92 g, 17.24 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (550 mg, 73.5% 수율)을 부푼 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00326
합성단위체 TcH
4-아미노-2-(3-(2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)프로폭시)벤조니트릴
Figure pct00327
철 분말-325 메쉬 (1.49 g, 26.8 mmol)를 제조예 Tc (1.3 g, 2.68 mmol), 1:1 메탄올 : 물 (35 mL) 및 염화암모늄 (1.43 g, 26.8 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (800 mg, 65.6% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00328
합성단위체 TdI
4-아미노-2-(3-((2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)프로폭시)벤조니트릴
Figure pct00329
철 분말-325 메쉬 (1.22 g, 22.0 mmol)를 제조예 Td (1.1 g, 2.20 mmol), 1:1 메탄올 : 물 (60 mL) 및 염화암모늄 (1.17 g, 22.0 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (860 mg, 83% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00330
합성단위체 RhD
2-(알릴옥시)-4-(4-(부트-3-에닐)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴
Figure pct00331
제조예 D (0.673g, 3.86 mmol) 및 제조예 Rh (1.1 g, 3.86 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (15 mL) 및 실리카 (5 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 4% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (0.5 g, 30.6%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00332
합성단위체 RaB
N2-(3-(알릴옥시)-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-7-페닐-N4-프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00333
제조예 B (0.0807g, 0.350 mmol) 및 제조예 Ra (0.1 g, 0.350 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 실리카 (1 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (4 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 10% 메탄올)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (0.07 g, 42%)을 밝은 녹색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00334
합성단위체 RbC
N4-알릴-N2-(3-(알릴옥시)-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-N4-메틸-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00335
제조예 C (1.53 g, 6.521 mmol) 및 제조예 Rb(2 g, 6.688 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 실리카 (4 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 5% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (1.6 g, 50%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00336
합성단위체 RaC
N4-알릴-N2-(3-(알릴옥시)-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00337
제조예 C (1.61 g, 7.01 mmol) 및 제조예 Ra (2 g, 7.01 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 실리카 (2 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (1.4 g, 41%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00338
합성단위체 RbB
N4-알릴-N2-(3-(알릴옥시)-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-N4-메틸-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00339
제조예 B (1.53 g, 6.521 mmol) 및 제조예 Rb (2 g, 6.688 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (15 mL) 및 실리카 (4 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 5% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (1.6 g, 50%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00340
합성단위체 SaB
N4-알릴-N2-(3-(알릴옥시)-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00341
제조예 B (1.06 g, 4.618 mmol) 및 제조예 Sa (1.4 g, 4.618 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 실리카 (2 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (1.4 g, 61%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00342
합성단위체 TaB
N4-알릴-N2-(3-(알릴옥시)-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00343
제조예 B (0.788 g, 3.426 mmol) 및 제조예 Ta (1.2 g, 3.738 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 실리카 (3 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 5% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (1.2 g, 63%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00344
합성단위체 TaC
N4-알릴-N2-(3-(알릴옥시)-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00345
제조예 C (0.322 g, 1.401 mmol) 및 제조예 Ta (0.450 g, 1.401 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (15 mL) 및 실리카 (1.5 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 5% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (290 mg, 40%)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00346
합성단위체 ScJ
N1-(2-(5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)에틸)-N2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-디아민
Figure pct00347
철 분말-325 메쉬 (0.129 mg, 2.21 mmol)를 제조예 Sc (0.2 g, 0.442 mmol), 2:1 메탄올 : 물 (7.5 mL) 및 염화암모늄 (0.119 g, 2.21 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 120분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (4 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (150 mg, 80% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00348
합성단위체 SdJ
N1-(2-(5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)에틸)-N2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N1-메틸에탄-1,2-디아민
Figure pct00349
철 분말-325 메쉬 (0.345 mg, 6.17 mmol)를 제조예 Sd (0.7 g, 1.235 mmol), 2:1 메탄올 : 물 (45 mL) 및 염화암모늄 (0.330 g, 6.17 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 120분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (12g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (305 mg, 46% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00350
합성단위체 TbB
N4-알릴-N2-(3-(알릴옥시)-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-7-(2,4-디플루오로페닐)-N4-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00351
제조예 B (0.686 g, 2.98 mmol) 및 제조예 Tb (1 g, 2.98 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (15 mL) 및 실리카 (2 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (40g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 5% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (700 mg, 44.4%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00352
합성단위체 RhB
N-(3-(알릴옥시)-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-4-(부트-3-에닐)-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-아민
Figure pct00353
제조예 B (0.873g, 3.79 mmol) 및 제조예 Rh (0.900g, 3.16 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 실리카 (4.5 g)에 녹였다. 실리카 상에서 화합물의 생성된 슬러리를 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 4% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (0.625 g, 41.3%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00354
합성단위체 RiL
N-(3-(5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)프로필)-2-클로로-N-메틸-7-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00355
철 분말-325 메쉬 (0.644 mg, 11.54 mmol)를 제조예 Ri (1.2 g, 2.308 mmol), 3:1 메탄올 : 물 (45 mL) 및 염화암모늄 (0.617 g, 11.54 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 120분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (900 mg, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00356
합성단위체 TeK
N-(3-(5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)프로필)-2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00357
철 분말-325 메쉬 (0.309 mg, 5.54 mmol)를 제조예 Te (0.6 g, 1.107 mmol), 3:1 메탄올 : 물 (16 mL) 및 염화암모늄 (0.296 g, 5.54 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 120분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 10% 메탄올)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 (500 mg, 88% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00358
합성단위체 SeL
N-(3-(5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)프로필)-2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00359
철 분말-325 메쉬 (1.142 g, 20.45 mmol)를 제조예 Se (1.10 g, 2.045 mmol), 1:1:3 메탄올 : 물: THF (100 mL) 및 염화암모늄 (1.094 g, 20.45 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 65℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (850 mg, 82% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00360
합성단위체 TgP
N-(5-(5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)펜탄-2-일)-2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00361
철 분말-325 메쉬 (0.63 g, 11.4 mmol)를 2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-N-(5-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)펜탄-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (0.65 g, 1.14 mmol), 메탄올 (15 mL), THF (30 mL), 물 (15 mL) 및 염화암모늄 (0.61 g, 11.4 mmol)의 혼합물로 채운 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 수냉 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 불균질 혼합물을 격렬히 교반하면서 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. EtOAc (250 mL)를 잔류물에 첨가하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 고체 N-(5-(5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)펜탄-2-일)-2-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (500 mg, 81%)을 수득하였다.
Figure pct00362
합성단위체 ShQ
tert-부틸 7-시아노-18-(4-플루오로페닐)-10,11,14,16,17,18-헥사히드로-3H-15,2-(아제노)-4,8-(메테노)시클로펜타[h][1,4,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신-12(13H)-카르복실레이트
Figure pct00363
1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 (2-(5-아미노-2-시아노페녹시)에틸)(2-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)에틸)카르바메이트 (0.01 g, 0.18 mmol), 크산트포스 (1.57 mg, 0.0027 mmol) 및 탄산세슘 (0.012 g, 0.036 mmol)의 혼합물을 질소로 1시간 동안 탈기한 다음, Pd(OAc)2 (0.407 mg, 0.00181 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 60분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 클로로포름 중 10% 메탄올을 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 (0.002 g, 21.41%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00364
합성단위체 UaD
4-(4-(알릴아미노)-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일아미노)-2-(알릴옥시)벤조니트릴
Figure pct00365
N-메틸-2-피롤리디논 (5135 μL) 중 2-(알릴옥시)-4-아미노벤조니트릴 (제조예 D, 168 mg, 0.963 mmol) 및 N-알릴-2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (제조예 Ua, 204 mg, 0.642 mmol)의 용액에 H2SO4 (54.7 μL, 1.027 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC: (50 X 250 mm HPLC 엑스테라(XTerra) C18 40분에 걸쳐 15 → 100% A:B, 100% B에서 3분 (A는 90:10:0.1 물:MeOH:TFA이고; B는 90:10:0.1 MeOH:물:TFA임))에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 진공 하에 농축시켜 4-(4-(알릴아미노)-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일아미노)-2-(알릴옥시)벤조니트릴 (74 mg, 25% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00366
합성단위체 VaB
N-(4-(5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)부틸)-2-클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00367
MeOH (4.1 mL)/ 물 (2.1 mL) 중 2-클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민, TFA 염 (420 mg, 0.617 mmol), 철 (207 mg, 3.70 mmol) 및 염화암모늄 (330 mg, 6.17 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-(5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)부틸)-2-클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민 (215 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00368
합성단위체 YaB
1-(5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)-4-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)부탄-2-올
Figure pct00369
MeOH (842 μL) 및 물 (421 μL) 중 4-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)-1-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로페녹시)부탄-2-올 (70 mg, 0.126 mmol), 철 (42.3 mg, 0.758 mmol) 및 염화암모늄 (67.6 mg, 1.264 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)-4-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)부탄-2-올 (53 mg, 80% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00370
합성단위체 VcD
4-(4-(알릴(메틸)아미노)-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)-2-(알릴옥시)벤조니트릴
Figure pct00371
NMP (3.8 mL) 중 N-알릴-2-클로로-8-(4-플루오로페닐)-N,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민 (제조예 Vc, 655 mg, 1.889 mmol), 2-(알릴옥시)-4-아미노벤조니트릴 (제조예 D, 329 mg, 1.889 mmol) 및 H2SO4 (232 μL, 4.34 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-((4-(알릴(메틸)아미노)-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(알릴옥시)벤조니트릴, TFA 염 (158 mg, 13.98% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00372
실시예 1 및 2
(11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 및 (11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00373
1,2-디클로로에탄 (2 L) 중 합성단위체 RaA (2.0g, 4.016 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 5 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소로 1시간 동안 탈기하고, 호베이다(Hoveyda)-그럽스 II세대 촉매 (0.63 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 85℃에서 질소 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (120 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 성분 이성질체를 추가로 키랄 SFC (키랄셀-OJ-H, 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 100 bar 및 35℃에서 CO2 중 50% MeOH (0.5% DEA) 120 mL/분)에 의해 분리하였다.
실시예 1:
시스-(+)-거울상이성질체 (1A)의 분석 데이터: 회백색 고체 (210 mg, 11.2%). 체류 시간 2.71분.
Figure pct00374
시스-(-)-거울상이성질체 (1B)의 분석 데이터: 회백색 고체 (231 mg, 12.3%). 체류 시간 3.95분.
Figure pct00375
실시예 2:
트랜스-(+)-거울상이성질체 (2A)의 분석 데이터: 회백색 고체 (222mg, 11.7%). 체류 시간 9.30분.
Figure pct00376
트랜스-(-)-거울상이성질체 (2B)의 분석 데이터: 회백색 고체 (222 mg, 11.7%). 체류 시간 12.37분.
Figure pct00377
실시예 3 및 4
(11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 및 (11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00378
1,2-디클로로에탄 (2 L) 중 합성단위체 RbA (1 g, 1.92 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 5 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소로 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.1g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (24 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 성분 이성질체를 추가로 키랄 SFC (키랄셀 OD-H 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 150 bar 및 35℃에서 CO2 중 35% MeOH (0.1% DEA) 70 mL/분)에 의해 분리하였다.
실시예 3:
시스-거울상이성질체 I (3A)의 분석 데이터: 갈색 고체 (38.8 mg, 3.9%). 체류 시간 26.45분.
Figure pct00379
시스-거울상이성질체 II (3B)의 분석 데이터: 갈색 고체 (35.5 mg, 3.6%). 체류 시간 32.85분.
Figure pct00380
실시예 4:
트랜스-거울상이성질체 I (4A)의 분석 데이터: 밝은 갈색 고체 (20.1 mg, 2.1%). 체류 시간 19.80분.
Figure pct00381
트랜스-거울상이성질체 II (4B)의 분석 데이터: 밝은 갈색 고체 (19.3 mg, 2.1%). 체류 시간 23.46분.
Figure pct00382
실시예 5
(11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-19-페닐-3,10,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-2,16-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[j][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신
Figure pct00383
1,2-디클로로에탄 (2 L) 중 합성단위체 RcA (1g, 1.95 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 5 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소에 의해 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.1g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (24 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 그의 성분 이성질체를 추가로 키랄 HPLC [키랄팩 IC (250 X 4.6) mm, 이동상 A: n-헥산 (60%), B: EtOH 40%]에 의해 분리하였다.
실시예 5A: 트랜스-(+) 이성질체 (0.250g, 27.7%). 체류 시간 7.09분.
Figure pct00384
실시예 5B: 트랜스-(-) 이성질체 (0.250g, 27.7%). 체류 시간 8.71분.
Figure pct00385
실시예 6 및 7
(11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-19-페닐-3,10,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-2,16-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[j][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신 및 (11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-19-페닐-3,10,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-2,16-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[j][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신
Figure pct00386
1,2-디클로로에탄 (2.5 L) 중 합성단위체 RdA (0.975g, 1.85 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 5 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소에 의해 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.1g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 성분 이성질체를 추가로 두 단계로 분리하였다: 시스 /트랜스 혼합물을 역상 HPLC {시메트리 쉴드(symmetry shield) RP18 (250X4.6mm), 이동상 A: 물 중 20mM 아세트산암모늄 이동상 B: 아세토니트릴}에 의해 정제하여 시스 (100mg) 및 트랜스 (250mg) 이성질체를 수득하였다. 시스-거울상이성질체 및 트랜스-거울상이성질체의 키랄 분리를 키랄 정제용 HPLC [WHELK (250X4.6) mm, 이동상 A: n-헵탄 (70%), B: MeOH +EtOH (1:1) 30%]에 의해 수행하였다.
실시예 6A: 시스-(+) 이성질체 (23mg, 2.4%). 체류 시간 18.12분.
Figure pct00387
실시예 6B: 시스-(-) 이성질체 (21mg, 2.27%). 체류 시간 22.25분.
Figure pct00388
실시예 7A: 트랜스-(+) 이성질체 (45mg, 4.8%). 체류 시간 16.65분.
Figure pct00389
실시예 7B: 트랜스-(-)-이성질체 (48mg, 5.1%). 체류 시간 20.54분.
Figure pct00390
실시예 8
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-19-페닐-10,11,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]디옥사트리아자시클로옥타데신
Figure pct00391
1,4-디옥산 (20 mL) 중 합성단위체 ReA (0.35g, 0.66 mmol), 크산트포스 (0.57g, 0.1mmol) 및 탄산세슘 (0.325 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 질소로 1시간 동안 탈기하였다. 이어서, Pd(dba)3 (0.06g, 0.066 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 이동상으로서 클로로포름 중 50-70% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피 [키랄팩 IC (250X4.6mm), 이동상: A: n-헥산 중 02%의 DEA ((50)) B: 에탄올 (50)]에 의해 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다.
실시예 8:
(+)-거울상이성질체 (8A)의 분석 데이터: 회백색 고체 (0.04 g, 13.79%). 체류 시간 12.67분.
Figure pct00392
(-)-거울상이성질체 (8B)의 분석 데이터: 회백색 고체 (0.03 g, 10.34%). 체류 시간 8.84분.
Figure pct00393
실시예 9
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-17-페닐-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신
Figure pct00394
1,4-디옥산 (15 mL) 중 합성단위체 RfA (0.23g, 0.46 mmol), 크산트포스 (0.040g, 0.06mmol) 및 탄산세슘 (0.226g, 0.696mmol)의 혼합물을 질소로 1시간 동안 탈기한 다음, Pd(dba)3 (0.042g, 0.046 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200ml) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 이동상으로서 클로로포름 중 50-60% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피 [키랄팩 IC (250X4.6mm), 이동상: A: n-헥산 중 02%의 DEA (50%) B: 에탄올 (50%)]에 의해 분리하여 하기 거울상이성질체를 수득하였다.
(+)-거울상이성질체 (9A)의 분석 데이터: 회백색 고체 (6 mg 2.83%):
체류 시간 5.87분
Figure pct00395
(-)-거울상이성질체 (9B)의 분석 데이터: 회백색 고체 (4 mg, 1.88%):
LC-MS (M+H)+ = 459.0 키랄 HPLC 체류 시간 7.4분.
Figure pct00396
실시예 10
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-13-메틸-17-페닐-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신
Figure pct00397
1,4-디옥산 (15 mL) 중 합성단위체 RgA (0.17g, 0.35 mmol), 크산트포스 (0.040g, 0.05mmol) 및 탄산세슘 (0.163g, 0.502 mmol)의 혼합물을 질소로 1시간 동안 탈기한 다음, Pd(dba)3 (0.042g, 0.046 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 이동상으로서 석유 에테르 중 50-60% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 라세미체 (25 mg)를 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피 [키랄팩 IA (250X4.6mm), 이동상: A: n-헥산 중 02%의 DEA (70%) B: 에탄올 (30%)]에 의해 분리하여 거울상이성질체를 수득하였다.
실시예 10:
(+)-거울상이성질체 (10A)의 분석 데이터: (0.004 g, 2.53%), 회백색 고체. 체류 시간 10.65분.
Figure pct00398
(-)-거울상이성질체 (10B)의 분석 데이터: 회백색 고체 (0.004 g, 2.53%). 체류 시간 14.42분.
Figure pct00399
실시예 11
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-19-페닐-3,10,11,12,13,14,15,17,18,19-데카히드로-2,16-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[j][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신
Figure pct00400
1:1 (MeOH:THF) 10 mL 중 실시예 5A (0.110 g, 0.227 mmol)를 산화백금(IV) (0.011 g, 0.048 mmol)의 존재 하에 실온에서 40분 동안 수소화시켰다 (H2의 벌룬). 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 키랄 정제용 HPLC [키랄팩 IA (250x4.6mm), 5 마이크로미터, 이동상: n-헥산: 에탄올 (50:50)]에 의해 정제하여 실시예 11A를 고리 개방된 페놀계 화합물과 함께 수득하였다. 실시예 5B를 또한 동일한 규모로 유사하게 수소화시켜 실시예 11B 및 상응하는 고리 개방된 페놀계 화합물을 수득하였다.
실시예 11:
(+)-거울상이성질체 (11A)의 분석 데이터: 회백색 고체 (36 mg, 32%). 체류 시간 5.24분.
Figure pct00401
(-)-거울상이성질체 (11B)의 분석 데이터: 회백색 고체 (29 mg, 26%). 체류 시간 7.17분.
Figure pct00402
실시예 12
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00403
1:1 (MeOH:THF) 10 mL 중 실시예 1 및 2 (0.250g, 0.53 mmol)의 혼합물을 산화백금(IV) (0.011 g, 0.048 mmol)의 존재 하에 실온에서 40분 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 키랄 정제용 HPLC [키랄팩 IA (250x4.6mm), 5 마이크로미터, 이동상: n-헥산: 에탄올 (80:20)]에 의해 정제하여 실시예 12를 고리 개방된 페놀계 화합물과 함께 수득하였다.
실시예 12:
(+)-거울상이성질체 (12A)의 분석 데이터: 회백색 고체 (30 mg, 12%). 체류 시간 10.61.
Figure pct00404
(-)-거울상이성질체 (12B)의 분석 데이터: 회백색 고체 (30 mg, 12%). 체류 시간 13.3분.
Figure pct00405
실시예 13
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00406
1:1 (MeOH:THF) 20 mL 중 실시예 3 (시스-라세미, 0.320 g, 0.659 mmol)의 현탁액을 산화백금(IV) (0.032 g, 0.155 mmol)의 존재 하에 실온에서 40분 동안 수소화시켰다 (H2의 벌룬). 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 키랄 정제용 HPLC [키랄팩 IA (250x4.6mm), 5 마이크로미터, 이동상: n-헥산: 에탄올 (50:50)]에 의해 정제하여 실시예 13을 고리 개방된 페놀계 화합물과 함께 수득하였다.
실시예 13:
(+)-거울상이성질체 (13A)의 분석 데이터: (0.024 g, 2.4%) 회백색 고체. 체류 시간 7.41분.
Figure pct00407
(-)-거울상이성질체 (13B)의 분석 데이터: (0.044 g, 4.41%) 회백색 고체. 체류 시간 9.94분.
Figure pct00408
실시예 14 및 15
(11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-(2,4-디플루오로페닐)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 및 (11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-(2,4-디플루오로페닐)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00409
5 L 둥근 바닥 플라스크에서, 1,2-디클로로에탄 (2 L)을 질소로 1시간 동안 탈기하였다. 합성단위체 TaA (0.600 g, 1.122 mmol)를 첨가하고, 이어서 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.100 g, 0.162 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 금속성 불순물을 제거한 후, 성분을 키랄 SFC [키랄셀 OJ-H 250 X 4.6 mm, 5 마이크로미터, 헥산 중 0.2% DEA (60%)/에탄올 (40%)]를 통해 분리하여 실시예 14 및 실시예 15를 수득하였다.
실시예 14:
시스-(+)-거울상이성질체 (14A)의 분석 데이터: 암색 회분 고체 (30.01 mg, 5.28%). 체류 시간 11.01분.
Figure pct00410
시스-(-)-거울상이성질체 (14B)의 분석 데이터: 암색 회분 고체 (32.7 mg, 5.75%). 체류 시간 4.00분.
Figure pct00411
실시예 15:
트랜스-(+)-거울상이성질체 (15A)의 분석 데이터: 암색 회분 고체 (14.48 mg, 2.25%). 체류 시간 3.91분.
Figure pct00412
트랜스-(-)-거울상이성질체 (15B)의 분석 데이터: 암색 회분 고체 (17.07 mg, 3.30%). 체류 시간 9.16분.
Figure pct00413
실시예 16 및 17
(11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신 및 (11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신
Figure pct00414
1,2-디클로로에탄 1.5 L 중 합성단위체 RhA (0.4g, 0.8032 mmol)의 용액을 질소로 2시간 동안 탈기하였다. 호베이다-그럽스 II (0.04g, 0.063 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 클로로포름 중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 실시예 16 및 실시예 17 0.3 g을 수득하였다. 4종의 화합물의 혼합물을 키랄 역상 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄셀 OD-H 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 150 bar 및 35℃에서 CO2 중 35% MeOH (0.1% DEA) 70 mL/분)에 의해 성분으로 분리하였다.
실시예 16:
시스-(+)-거울상이성질체 (16A)의 분석 데이터: 회백색 왁스 (18.6 mg):
체류 시간 21.5분.
Figure pct00415
시스-(-)-거울상이성질체 (16B)의 분석 데이터: 회백색 왁스 (23.2 mg):
체류 시간 43.1분.
Figure pct00416
실시예 17:
트랜스-(+)-거울상이성질체 (17A)의 분석 데이터: 회백색 왁스 (12.6 mg):
체류 시간 17.7분.
Figure pct00417
트랜스-(-)-거울상이성질체 (17B)의 분석 데이터: 회백색 왁스 (11.4 mg):
체류 시간 40.6분.
Figure pct00418
실시예 18
(11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00419
1,2-디클로로에탄 (5 L) 중 합성단위체 TbA (1.2 g, 2.186 mmol)의 용액을 질소로 1시간 동안 탈기하였다. 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.200 g, 0.319 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 금속성 불순물을 제거하였다. 2종의 거울상이성질체를 SFC [키랄셀 OD-H, 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 150 bar 및 35℃에서 CO2 중 35% MeOH (0.1% DEA) 70 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 18:
시스-(+)-거울상이성질체 (18A)의 분석 데이터: 암갈색 고체 (120 mg, 10.54%). 체류 시간 11.2분.
Figure pct00420
시스-(-)-거울상이성질체 (18B)의 분석 데이터: 암갈색 고체 (100 mg, 8.78%). 체류 시간 8.52분.
Figure pct00421
실시예 19
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00422
1:1 (MeOH:THF) 5 mL 중 실시예 18A (0.10g, 0.154 mmol)의 용액을 산화백금(IV) (0.008 g, 0.032 mmol)의 존재 하에 실온에서 40분 동안 수소화시켰다 (H2의 벌룬). 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 키랄 정제용 HPLC [키랄팩 IC (250x4.6mm), 5 마이크로미터, 이동상: n-헥산 중 0.2% DEA: 에탄올 (70:30)]에 의해 정제하여 실시예 19A를 수득하였다. 실시예 19B를 상기 조건을 이용하여 동일한 규모로 18B를 수소화 처리하여 수득하였다. 두 경우 모두에서, 고리 개방된 페놀계 이성질체를 또한 수득하였다.
실시예 19:
(+)-거울상이성질체 (19A)의 분석 데이터: 회백색 고체 (10.4 mg, 10.4%). 체류 시간 19.79분.
Figure pct00423
(-)-거울상이성질체 (19B)의 분석 데이터: 회백색 고체 (16.4 mg, 20%). 체류 시간 14.21분.
Figure pct00424
실시예 20
7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-17-(2,4-디플루오로페닐)-13-메틸-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신
Figure pct00425
1,4-디옥산 (60 mL) 중 합성단위체 TfA (1.2g, 2.200 mmol), 크산트포스 (0.191g, 0.330mmol), 탄산세슘 (1.075g, 3.30mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.049g, 0.220 mmol)의 혼합물을 질소로 1시간 동안 탈기한 다음, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카)에 의해 이동상으로서 클로로포름 중 17-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 라세미 실시예 20 180 mg을 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피 [키랄셀 AD-H (250X4.6mm), 이동상: A: n-헥산(70%) 중 0.2%의 DEA B: 에탄올 (30%)]에 의해 분리하여 거울상이성질체 성분 실시예 20A 및 실시예 20B를 수득하였다.
실시예 20:
(+)-거울상이성질체 (20A)의 분석 데이터: 회백색 고체 (0.0115 g, 1.06%). 체류 시간 10.15분.
Figure pct00426
(-)-거울상이성질체 (20B)의 분석 데이터: 회백색 고체 (0.0135 g, 1.24%). 체류 시간 16.34분.
Figure pct00427
실시예 21 및 22
(11Z)-7-시아노-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 및 (11E)-7-시아노-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00428
1,2-디클로로에탄 (1.5 L) 중 합성단위체 RaD (1.4g, 0.0.33 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 3 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소로 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.14 g, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, DCM 중 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 성분 이성질체를 추가로 키랄 정상 HPLC [키랄팩 IC (250 X4.6)mm 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올 (70:30) 1.0 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 21:
시스-(+)-거울상이성질체 (21A)의 분석 데이터: 회백색 고체 (50 mg, 3.96%). 체류 시간 8.61분.
Figure pct00429
시스-(-)-거울상이성질체 (21B)의 분석 데이터: 회백색 고체 (60 mg, 4.76%). 체류 시간 8.38분.
Figure pct00430
실시예 22:
트랜스-(+)-거울상이성질체 (22A)의 분석 데이터: 회백색 고체 (60 mg, 4.76%). 체류 시간 10.4분.
Figure pct00431
트랜스-(-)-거울상이성질체 (22B)의 분석 데이터: 회백색 고체 (38 mg, 3%). 체류 시간 10.7분.
Figure pct00432
실시예 23
7-시아노-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00433
1,4-디옥산 (25 mL) 중 합성단위체 RkN (0.5 g, 0.1.15 mmol), 크산트포스 (0.100 g, 0.173 mmol) 및 탄산세슘 (0.560 g, 1.732 mmol)의 혼합물을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 2구 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 질소로 1시간 동안 탈기한 다음, Pd(OAc)2 (0.025 g, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하면서 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 10% 메탄올)를 사용하여 정제함으로써 표적 화합물 (130 mg)의 거울상이성질체 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체를 추가로 키랄 정상 HPLC [키랄팩 IA (250 X4.6)mm 5 mm 칼럼, 헥산 중 0.2% DEA:에탄올 (70:30) 1.0 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 23:
(+)-거울상이성질체 (23A)의 분석 데이터: (0.025 g, 5.4%), 회백색 고체.
체류 시간 6.80분.
Figure pct00434
(-)-거울상이성질체 (23B)의 분석 데이터: (0.025 g, 5.4%), 회백색 고체. 체류 시간 6.84분. LC-MS 및 1H NMR: 그의 대장체 23A와 동일함.
실시예 24 및 25
(11Z)-7-시아노-18-(2,4-디플루오로페닐)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 및 (11E)-7-시아노-18-(2,4-디플루오로페닐)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00435
1,2-디클로로에탄 (2.5 L) 중 합성단위체 TaD (0.520 g, 1.13 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 3 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소로 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.177 g, 0.282 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 95℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, 10% MeOH/CHCl3)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 성분 이성질체를 추가로 키랄 SFC [키랄셀 OJ H, 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 100 bar 및 35℃에서 CO2 중 30% MeOH (0.5% DEA) 125 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 24:
시스-(+)-거울상이성질체 (24A)의 분석 데이터: 밝은 갈색 고체 (35.12 mg, 7.1%).
체류 시간 4.98분.
Figure pct00436
시스 -(-)-거울상이성질체 (24B)의 분석 데이터: 밝은 갈색 고체 (38.12 mg, 7.7%).
체류 시간 8.53분.
Figure pct00437
실시예 25:
트랜스-(+)-거울상이성질체 (25A)의 분석 데이터: 밝은 갈색 고체 (6.57 mg, 1.3%).
체류 시간 3.88분.
Figure pct00438
트랜스-(-)-거울상이성질체 (25B)의 분석 데이터: 밝은 갈색 고체 (13.85 mg, 2.7%).
체류 시간 3.88분.
Figure pct00439
실시예 26
7-시아노-19-(4-플루오로페닐)-11,12,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-10H-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]옥사테트라아자시클로옥타데신
Figure pct00440
NMP (1 mL) 중 합성단위체 SfN (0.1 g, 0.214 mmol)의 빙냉 용액을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 진한 H2SO4 0.1 mL로 처리하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (15 mL)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 10% 메탄올)를 사용하여 정제하였다. 거울상이성질체를 키랄 HPLC [키랄 OD-H (250 X 4.6mm) 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올 (70:30) 1.0 mL/분]를 통해 분리하였다.
실시예 26:
거울상이성질체-I (26A)의 분석 데이터: (0.003 g, 3.2%) 회백색 고체. 체류 시간 7.8분.
Figure pct00441
거울상이성질체-II (26B)의 분석 데이터: (0.003 g,3.2%) 회백색 고체. 체류 시간 16.8분.
Figure pct00442
실시예 27
7-시아노-19-(4-플루오로페닐)-12-메틸-11,12,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-10H-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]옥사테트라아자시클로옥타데신
Figure pct00443
NMP (5 mL) 중 합성단위체 SgN (0.35 g, 0.72 mmol)의 빙냉 용액을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 진한 H2SO4 0.35 mL로 처리하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (25 ml)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2 x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 용매계 중 10% 메탄올)를 사용하여 정제하였다. 거울상이성질체를 키랄 HPLC [키랄팩 AD-H (250 X4.6)mm 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올(50:50) 1.0 mL/분]를 통해 분리하였다.
실시예 27:
거울상이성질체-I (27A)의 분석 데이터: (3 mg, 1%) 회백색 고체. 체류 시간 12.63분.
Figure pct00444
거울상이성질체-II (27B)의 분석 데이터: (3 mg, 1%) 회백색 고체. 체류 시간 8.55분.
Figure pct00445
실시예 28
(11Z)-7-시아노-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00446
1,2-디클로로에탄 (2.5 L) 중 합성단위체 TbD (0.400 g, 0.845 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 3 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소에 의해 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.125 g, 0.199 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 95℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 그의 성분 이성질체를 추가로 키랄 SFC [키랄셀-OJ-H, 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 100 bar 및 35℃에서 CO2 중 40% MeOH (0.5% DEA) 125 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 28:
시스-(+)-거울상이성질체 (28A)의 분석 데이터: 갈색 고체 (65 mg, 17.2%). 체류 시간 4.25분.
Figure pct00447
시스-(-)-거울상이성질체 (28B)의 분석 데이터: 갈색 고체 (75 mg, 20%). 체류 시간 8.99분.
Figure pct00448
실시예 29 및 30
(11Z)-7-시아노-14-메틸-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 및 (11E)-7-시아노-14-메틸-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00449
1,2-디클로로에탄 (3000xxL) 중 합성단위체 RbD (0.5g, 1.143.xxmmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 5 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소에 의해 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.1g, 0.159mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 또 다른 두 배치의 동일한 반응을 수행하고, 후처리는 함께 수행하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 10% 에틸 아세테이트)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 그의 성분 이성질체를 추가로 키랄 HPLC [WELKO (250x4.6)mm 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올 (70:30) 1.0 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 29:
시스-(+)-거울상이성질체 (29A)의 분석 데이터: (0.042 g,3%), 회백색 고체. 체류 시간 21.24분.
Figure pct00450
시스-(-)-거울상이성질체 (29B)의 분석 데이터: (0.058g, 4%), 회백색 고체. 체류 시간 26.65분.
Figure pct00451
실시예 30:
트랜스-거울상이성질체-I (30A)의 분석 데이터: (0.008g, 5.3%), 갈색 고체. 체류 시간 17.5분.
Figure pct00452
트랜스-(-)-거울상이성질체-II (30B)의 분석 데이터: 체류 시간 23.1분.
실시예 31
7-시아노-13-메틸-17-페닐-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신
Figure pct00453
1,4-디옥산 (5 mL) 중 합성단위체 RjI (0.5 g, 1.152 mmol), 크산트포스 (0.1 g, 0.173 mmol) 및 탄산세슘 (0.563 g, 1.728 mmol)의 혼합물을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 2구 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 질소로 1시간 동안 탈기하고, Pd(dba)3 (0.026 g, 0.115 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하면서 105℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트를 사용함)를 사용하여 정제함으로써 표적 화합물 (90 mg)의 라세미 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체를 추가로 키랄 HPLC [키랄팩 AD H (250 X4.6)mm 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올(50:50) 1.0 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 31:
(+)-거울상이성질체 (31A)의 분석 데이터: (0.027 g, 6%) 회백색 고체. 체류 시간 15.56분.
Figure pct00454
(-)-거울상이성질체 (31B)의 분석 데이터: (0.035 g, 7.6%) 회백색 고체.
체류 시간 12.37분.
Figure pct00455
실시예 32
7-시아노-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00456
1:1 (MeOH:THF) 20 mL 중 실시예 28A (0.120 g, 0.269 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 30분 동안 산화백금(IV) (0.012 g, 0.052 mmol)의 존재 하에 실온에서 수소화하였다 (벌룬 압력 H2). 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 키랄 정제용 SFC (키랄셀-OD-H, 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 100 bar 및 35℃에서 CO2 중 30% MeOH (0.5% DEA) 125 mL/분) 처리하여 실시예 32A를 고리-개방된 페놀계 화합물과 함께 수득하였다.
1:1 (MeOH:THF) 12 mL 중 실시예 28B (0.128 g, 0.287 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 30분 동안 산화백금(IV) (0.012 g, 0.052 mmol)의 존재 하에 실온에서 수소화하였다 (벌룬 압력 H2). 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 키랄 정제용 SFC (키랄셀-OD-H, 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 100 bar 및 35℃에서 CO2 중 30% MeOH (0.5% DEA) 125 mL/분) 처리하여 실시예 32B를 고리-개방된 페놀계 화합물과 함께 수득하였다.
실시예 32:
(+)-거울상이성질체 (32A)의 분석 데이터: (10 mg, 8.8%) 밝은 갈색 고체. 체류 시간 6.68분.
Figure pct00457
(-)-거울상이성질체 (32B)의 분석 데이터: 밝은 갈색 고체 (15 mg, 12.5%). 체류 시간 7.14분.
Figure pct00458
실시예 33
7-시아노-17-(2,4-디플루오로페닐)-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신
Figure pct00459
1,4-디옥산 (10 mL) 중 합성단위체 TcH (0.8g, 1.755.mmol), 크산트포스 (0.152g, 0.263mmol) 및 탄산세슘 (0.858g, 2.63.mmol)의 혼합물을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 2구 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 질소로 1시간 동안 탈기한 다음, Pd(OAc)2 (0.0394g, 0.175mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하면서 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 ml) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 15-25% 에틸 아세테이트 구배)를 사용하여 정제함으로써 라세미 표적 화합물 (130 mg)을 수득하였다. 거울상이성질체를 추가로 키랄 HPLC [키랄셀 OJH (250 X4.6)mm 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올(70:30) 1.0 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 33:
(+)-거울상이성질체 (33A)의 분석 데이터: (0.0428 g, 5.53%) 회백색 고체. 체류 시간 13.66분.
Figure pct00460
(-)-거울상이성질체 (33B)의 분석 데이터: (0.0437 g, 5.66%) 회백색 고체. 체류 시간 24.3분.
Figure pct00461
실시예 34
7-시아노-14-메틸-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00462
1:1 (MeOH:THF) 8 mL 중 실시예 29A (0.022g, 0.054mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 40분 동안 산화백금(IV) (0.0022g, 0.0096 mmol)의 존재 하에 실온에서 수소화하였다 (벌룬 압력 H2). 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 키랄 역상 초임계 유체 크로마토그래피 [키랄셀 OD-H (30X250)mm 5 mm 칼럼, 101 bar 압력 및 32.7℃에서 CO2 중 0.5% DEA 20 mL/분] 처리하여 실시예 34A 및 고리-개방된 페놀계 화합물을 수득하였다. 유사하게, 실시예 29B를 38 mg 규모로 환원시켜 실시예 34B를 수득하였다.
실시예 34:
거울상이성질체-I (34A)의 분석 데이터: (0.0039 g, 16.5%), 회백색 고체. 체류 시간 8.59분.
Figure pct00463
거울상이성질체-II (34B)의 분석 데이터: (0.00711 g, 18.62%), 회백색 고체. 체류 시간 14.62분.
Figure pct00464
실시예 35
7-시아노-17-(2,4-디플루오로페닐)-13-메틸-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신
Figure pct00465
1,4-디옥산 (40 mL) 중 합성단위체 TdI (0.76g, 1.67.mmol), 크산트포스 (0.14g, 0.243mmol) 및 탄산세슘 (0.79 g, 2.42.mmol)의 혼합물을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 2구 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 질소로 1시간 동안 탈기하고, Pd(OAc)2 (0.0363 g, 0.162 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 8% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제함으로써 라세미 표적 화합물 (200 mg)을 수득하였다. 거울상이성질체를 추가로 키랄 정상 HPLC [키랄셀 AD-H (250 X4.6)mm 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올(70:30) 1.0 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 35:
(+)-거울상이성질체 (35A)의 분석 데이터: (0.0617 g, 8.37%), 회백색 고체. 체류 시간 12.06분.
Figure pct00466
(-)-거울상이성질체 (35B)의 분석 데이터: (0.0522g, 7.08%), 회백색 고체. 체류 시간 17.95분.
Figure pct00467
실시예 36 및 37
(11Z)-7-시아노-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신 및 (11E)-7-시아노-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신
Figure pct00468
1,2-디클로로에탄 (2.5 L) 중 합성단위체 RhD (0.5g, 1.183mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 3 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소에 의해 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.05 g, 0.080 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 또 다른 두 배치의 반응을 동일한 규모로 수행하고, 함께 후처리하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 20% 에틸 아세테이트)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 그의 성분 이성질체를 추가로 키랄 역상 초임계 유체 크로마토그래피 [키랄셀 OJ-H (30X250)mm 5 mm 칼럼, 96 bar 압력 및 32.7℃에서 CO2 중 0.5% DEA 15 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 36:
시스-(+)-거울상이성질체 (36A)의 분석 데이터: (0.16 g, 12.3%), 회백색 고체. 체류 시간 11.7분.
Figure pct00469
시스-(-)-거울상이성질체 36B의 분석 데이터: (0.18 g, 13.8%), 회백색 고체. 체류 시간 6.45분.
Figure pct00470
실시예 37:
트랜스-(+)-거울상이성질체 (37A)의 분석 데이터: (0.09 g, 6.92%), 회백색 고체. 체류 시간 9.87분.
Figure pct00471
트랜스-(-)-거울상이성질체 (37B)의 분석 데이터: (0.09 g, 6.92%), 회백색 고체. 체류 시간 5.18분.
Figure pct00472
실시예 38
7-시아노-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신
Figure pct00473
1:1 (MeOH:THF) 100 mL 중 실시예 37A (0.06 g, 0.152mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 14시간 동안 탄소 상 팔라듐 (0.006g, 0.056mmol) 및 암모니아 (10 mL)의 존재 하에 수소화하였다 (벌룬 압력 H2). 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 키랄 정상 초임계 유체 크로마토그래피 [키랄셀 OD-H (30X250)mm 5 mm 칼럼, 100 bar 압력 및 31.2℃에서 CO2 중 메탄올 중 0.5% DEA 20mL/분] 처리하여 실시예 38A를 수득하였다. 유사하게, 실시예 37B를 수소화하여 실시예 38B를 수득하였다.
실시예 38:
(+)-거울상이성질체 (38A)의 분석 데이터: (0.012 g, 20%), 갈색 고체. 체류 시간 5.7분.
Figure pct00474
(-)-거울상이성질체 (38B)의 분석 데이터: (0.0106 g, 20.02%), 갈색 고체. 체류 시간 3.76분.
Figure pct00475
실시예 39 및 40
(11Z)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 및 (11E)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00476
1,2-디클로로에탄 (1.2 L) 중 합성단위체 RaB (1.2 g, 2.50 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소에 의해 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.156 g, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 그의 성분 이성질체를 추가로 키랄 정상 HPLC [키랄팩 IC (250 X4.6)mm 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올 (80:20) 1.0 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 39:
시스-(+)-거울상이성질체 (39A)의 분석 데이터: (0.065 g, 5.7%), 회백색 고체. 체류 시간 11.47분.
Figure pct00477
시스-(-)-거울상이성질체 (39B)의 분석 데이터: (0.065 g, 5.7%), 회백색 고체. 체류 시간 10.97분.
Figure pct00478
실시예 40:
트랜스-(+)-거울상이성질체 (40A)의 분석 데이터: (0.065 g, 5.7%), 회백색 고체. 체류 시간 11.07분.
Figure pct00479
트랜스-(-)-거울상이성질체 (40B)의 분석 데이터: (0.065 g, 5.7%) 회백색 고체. 체류 시간 13.74분.
Figure pct00480
실시예 41
(11Z)-14-메틸-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00481
1,2-디클로로에탄 (2.5 L) 중 합성단위체 RbC (0.600 g, 1.121 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 3 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소에 의해 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.190 g, 0.319 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 90℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, 10% MeOH/CHCl3)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 그의 성분 이성질체를 추가로 키랄 정상 HPLC [키랄팩 IA (250 X4.6 mm) 5 마이크로미터, A: n-헥산 중 0.2% DEA (50) B: 에탄올 (50), 유량: 1.0 mL/ 분]에 의해 분리하였다.
실시예 41:
시스-(+)-거울상이성질체 (41A)의 분석 데이터: (65 mg, 11.6%), 회백색 고체. 체류 시간 14.5분.
Figure pct00482
시스-(-)-거울상이성질체 (41B)의 분석 데이터: 회백색 고체 (65 mg, 11.6%).
체류 시간 8.33분.
Figure pct00483
실시예 42 및 43
(11Z)-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 및 (11E)-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00484
1,2-디클로로에탄 (1.5 L) 중 합성단위체 RaC (1.4 g, 2.92 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소에 의해 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.183 g, 0.292 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 그의 성분 이성질체를 추가로 키랄 정상 HPLC [키랄팩 IC (250 X4.6)mm 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올(80:20) 1.0 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 42:
시스-(+)-거울상이성질체 (42A)의 분석 데이터: (0.035 g, 2.6%) 회백색 고체. 체류 시간 16.63분.
Figure pct00485
시스-(-)-거울상이성질체 (42B)의 분석 데이터: (0.035 g, 2.6%) 회백색 고체. 체류 시간 16.17분.
Figure pct00486
실시예 43:
트랜스-(+)-거울상이성질체 (43A)의 분석 데이터: (0.035 g, 2.6%) 회백색 고체. 체류 시간 17.39분.
Figure pct00487
트랜스-(-)-거울상이성질체 (43B)의 분석 데이터: (0.025 g, 2%) 회백색 고체.
체류 시간 25.67분.
Figure pct00488
실시예 44
(11Z)-14-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00489
1,2-디클로로에탄 (2.5 L) 중 합성단위체 RbB (1.6 g, 3.232 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 3 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소로 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.508 g, 0.811 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 95℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 그의 성분 이성질체를 추가로 키랄 정상 HPLC [키랄팩 IA (250 X 4.6 mm) 5 마이크로미터, A: n-헥산 중 0.2% DEA (50) B: 에탄올 (50), 유량: 1.0mL/ 분]에 의해 분리하였다.
실시예 44:
시스-(+)-거울상이성질체 (44A)의 분석 데이터: 밝은 갈색 고체 (30 mg, 2%).
체류 시간 10.27분.
Figure pct00490
시스-(-)-거울상이성질체 (44B)의 분석 데이터: 밝은 갈색 고체 (30 mg, 2%).
체류 시간 9.76분.
Figure pct00491
실시예 45 및 46
(11Z)-18-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) -10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 및 (11E)-18-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) -10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00492
1,2-디클로로에탄 (0.8 L) 중 합성단위체 SaB (0.75 g, 1.50 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소로 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.094 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (24 g 레디셉 실리카 칼럼)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 그의 성분 이성질체를 추가로 키랄 정상 HPLC [키랄팩 IC (250 X4.6)mm 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올 (80:20) 1.0 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 45:
시스-(+)-거울상이성질체 (45A)의 분석 데이터: (0.07 g, 10%) 회백색 고체. 체류 시간 11.49분.
Figure pct00493
시스-(-)-거울상이성질체 (45B)의 분석 데이터: (0.06 g,8.5%) 회백색 고체. 체류 시간 10.60분.
Figure pct00494
실시예 46:
트랜스-(+)-거울상이성질체 (46A)의 분석 데이터: (0.04 g, 5.7%) 회백색 고체. 체류 시간 11.26분.
Figure pct00495
트랜스-(-)-거울상이성질체 (46B)의 분석 데이터: (0.035 g, 5%) 회백색 고체. 체류 시간 14.07분.
Figure pct00496
실시예 47
7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00497
1:1 (MeOH:THF) 4 mL 중 실시예 42A (0.03 g, 0.066 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 60분 동안 산화백금(IV) (0.0037 g, 0.016 mmol)의 존재 하에 수소화하였다 (벌룬 압력 H2). 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 키랄 정상 HPLC [키랄팩 IC (250 X4.6)mm 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올 (80:20) 1.0 mL/분] 처리하여 실시예 47A 및 고리-개방된 페놀계 화합물을 수득하였다. 유사하게, 실시예 42B (35mg)를 환원시켜 실시예 47B 및 상응하는 고리-개방된 페놀계 화합물을 수득하였다.
실시예 47:
(+)-거울상이성질체 (47A)의 분석 데이터: (0.008 g, 26%), 회백색 고체. 체류 시간 17.54분.
Figure pct00498
(-)-거울상이성질체 (47B)의 분석 데이터: (0.01 g, 28.5%), 회백색 고체. 체류 시간 18.17분.
Figure pct00499
실시예 48
14-메틸-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00500
1:1 (MeOH:THF) 4 mL 중 실시예 41A (0.05 g, 0.107 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 60분 동안 산화백금(IV) (0.006 g, 0.026 mmol)의 존재 하에 수소화하였다 (벌룬 압력 H2). 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 키랄 정상 HPLC (키랄팩 IC (250 X4.6)mm 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올(80:20) 1.0 mL/분) 처리하여 실시예 48A를 고리-개방된 페놀계 화합물과 함께 수득하였다. 유사하게, 실시예 41B를 환원시켜 실시예 48B 및 상응하는 고리-개방된 페놀계 화합물을 수득하였다.
실시예 48:
(+)-거울상이성질체 (48A)의 분석 데이터: 회백색 고체 (0.008 g,16%). 체류 시간 45.52분.
Figure pct00501
(-)-거울상이성질체 (48B)의 분석 데이터: 회백색 고체 (0.014 g, 28%). 체류 시간 45.05분.
Figure pct00502
실시예 49
7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00503
1:1 (MeOH:THF) 4 mL 중 실시예 39A (0.05 g, 0.107 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 60분 동안 산화백금(IV) (0.006 g, 0.026 mmol)의 존재 하에 실온에서 수소화하였다 (벌룬 압력 H2). 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 키랄 정상 HPLC [키랄셀 OJH (250 X4.6)mm 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올(80:20) 1.0 mL/분] 처리하여 실시예 49A를 고리-개방된 페놀계 화합물과 함께 수득하였다. 유사하게, 실시예 39B를 환원시켜 실시예 49B 및 상응하는 고리-개방된 페놀계 화합물을 수득하였다.
실시예 49:
(+)-거울상이성질체 (49A)의 분석 데이터: 회백색 고체 (0.011 g, 22%). 체류 시간 11.3분.
Figure pct00504
(-)-거울상이성질체 (49B)의 분석 데이터: 회백색 고체 (0.014 g, 28%). 체류 시간 10.97분.
Figure pct00505
실시예 50
14-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00506
1:1 (MeOH:THF) 2 mL 중 실시예 44A (0.02 g, 0.0.042mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 30분 동안 산화백금(IV) (0.0024 g, 0.001 mmol)의 존재 하에 수소화하였다 (벌룬 압력 H2). 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 키랄 정상 HPLC [키랄팩 IC (250 X4.6)mm 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올 (80:20) 1.0 mL/분] 처리하여 실시예 50A를 고리-개방된 페놀계 화합물과 함께 수득하였다. 유사하게, 실시예 44B를 환원시켜 실시예 50B 및 상응하는 페놀계 화합물을 수득하였다.
실시예 50:
(+)-거울상이성질체 (50A)의 분석 데이터: (0.002 g, 10%) 회백색 고체. 체류 시간 25.37분.
Figure pct00507
(-)-거울상이성질체 (50B)의 분석 데이터: (0.0025 g, 12.5%) 회백색 고체. 체류 시간 24.02분.
Figure pct00508
실시예 51 및 52
(11Z)-18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 및 (11E)-18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00509
1,2-디클로로에탄 (2.5 L) 중 합성단위체 TaB (0.430, 0.834 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소로 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.130 g, 0.208 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 95℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, 10% MeOH/CHCl3)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 그의 성분 이성질체를 추가로 키랄 SFC (키랄셀-OJ-H, 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 100 bar 및 35℃에서 CO2 중 25% MeOH (0.5% DEA) 125 mL/분)에 의해 분리하였다.
실시예 51:
시스-(+)-거울상이성질체 (51A)의 분석 데이터: 밝은 갈색 고체 (24 mg, 6%).
체류 시간 5.45분.
Figure pct00510
시스-(-)-거울상이성질체 (51B)의 분석 데이터: 밝은 갈색 고체 (33 mg, 8.2%).
체류 시간 8.04분.
Figure pct00511
실시예 52:
트랜스-(+)-거울상이성질체 (52A)의 분석 데이터: 갈색 고체 (3 mg, 1%).
체류 시간 4.25분.
Figure pct00512
트랜스-(-)-거울상이성질체 (52B)의 분석 데이터: 갈색 고체 (6 mg, 1.5%).
체류 시간 6.43분.
Figure pct00513
실시예 53 및 54
(11Z)-18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 및 (11E)-18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00514
1,2-디클로로에탄 (2.5 L) 중 합성단위체 TaC (0.450 g, 0.873 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소로 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.136g, 0.218 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 95℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, 10% MeOH/CHCl3)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 그의 성분 이성질체를 추가로 키랄 SFC [키랄셀-OJ-H, 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 100 bar 및 35℃에서 CO2 중 25% MeOH (0.5% DEA) 125 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 53:
시스-거울상이성질체-I (53A)의 분석 데이터: 갈색 고체 (13.15 mg, 3.1%).
체류 시간 6.43분.
Figure pct00515
시스-거울상이성질체-II (53B)의 분석 데이터: 밝은 갈색 고체 (18 mg, 4.2%).
체류 시간 5.61분.
Figure pct00516
실시예 54:
트랜스-(+)-거울상이성질체 (54A)의 분석 데이터: 밝은 갈색 고체 (12 mg, 2.8%).
체류 시간 3.3분.
Figure pct00517
트랜스-(-)-거울상이성질체 (54B)의 분석 데이터: 밝은 갈색 고체 (18 mg, 4.2%).
체류 시간 4.23분.
Figure pct00518
실시예 55
19-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)- 11,12,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-10H-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]옥사테트라아자시클로옥타데신
Figure pct00519
NMP (1 mL) 중 합성단위체 ScJ (0.1 g, 0.191 mmol)의 빙냉 용액을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 진한 H2SO4 0.1 mL로 처리하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (15 mL)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 10% 메탄올)를 사용하여 정제하였다. 거울상이성질체를 키랄 정상 HPLC [키랄팩 AD-H (250 X 4.6)mm, 5 μm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올(50:50) 1.0 mL/분]를 통해 분리하였다.
실시예 55:
거울상이성질체-I (55A)의 분석 데이터: 백색 고체 (0.01 g, 11%). 체류 시간 17.69분.
Figure pct00520
거울상이성질체-II (55B)의 분석 데이터: 백색 고체 (0.011 g, 12%). 체류 시간 6.00분.
Figure pct00521
실시예 56
19-(4-플루오로페닐)-12-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-11,12,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-10H-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]옥사테트라아자시클로옥타데신
Figure pct00522
NMP (1.5 mL) 중 합성단위체 SdJ (0.15 g, 0.279 mmol)의 빙냉 용액을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 진한 H2SO4 0.15 mL로 처리하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (20 mL)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 텔레다인 이스코 기기 (12 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH를 사용)를 사용하여 정제하였다. 거울상이성질체를 키랄 정상 HPLC [키랄 OD-H (250 X4.6)mm 5 mm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올(70:30) 1.0 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 56:
(+)-거울상이성질체 (56A)의 분석 데이터: (0.018 g, 13%) 회백색 고체. 체류 시간 8.81분.
Figure pct00523
(-)-거울상이성질체 (56B)의 분석 데이터: (0.016 g, 11.5%) 회백색 고체. 체류 시간 13.11분.
Figure pct00524
실시예 57
(11Z)-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00525
1,2-디클로로에탄 (2.5 L) 중 합성단위체 TbB (0.500 g, 0.945 mmol)의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 3 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소로 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.148 g, 0.236 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 95℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, 10% MeOH/CHCl3)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 그의 성분 이성질체를 추가로 키랄 SFC [키랄셀-OJ-H, 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 100 bar 및 35℃에서 CO2 중 40% MeOH (0.5% DEA) 125 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 57:
시스-(+)-거울상이성질체 (57A)의 분석 데이터: 암색 회분 고체 (65 mg, 13.5%).
체류 시간 6.19분.
Figure pct00526
시스-(-)-거울상이성질체 (57B)의 분석 데이터: 암색 회분 고체 (75 mg, 15%).
체류 시간 2.93분.
Figure pct00527
실시예 58 및 59
(11Z)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신 및 (11E)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신
Figure pct00528
1,2-디클로로에탄 (2.5 L) 중 합성단위체 RhB (0.45 g, 0.940 mmol의 용액을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 5 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소로 1시간 동안 탈기하고, 호베이다-그럽스 II세대 촉매 (0.045 g, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 또 다른 두 배치의 반응을 동일한 규모로 수행하고, 후처리는 함께 수행하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, 클로로포름 중 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 금속성 및 다른 불순물을 제거하였다. 목적 화합물을 갖는 분획을 농축시키고, 그의 성분 이성질체를 추가로 키랄 역상 초임계 유체 크로마토그래피 [키랄셀 OD-H (30X250)mm, 5 mm 칼럼, 101 bar 압력 및 32.7℃에서 CO2 중 0.5% DEA 40 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 58:
시스-(+)-거울상이성질체 (58A)의 분석 데이터: (0.21 g, 16.5%), 밝은 갈색 고체. 체류 시간 14.7분.
Figure pct00529
시스-(-)-거울상이성질체 (58B)의 분석 데이터: (0.20 g, 15.74%), 밝은 갈색 고체. 체류 시간 8.05분.
Figure pct00530
실시예 59:
트랜스-(+)-거울상이성질체 (59A)의 분석 데이터: (0.12 g, 9.44%), 밝은 갈색 고체. 체류 시간 10.5분.
Figure pct00531
트랜스-(-)-거울상이성질체 (59B)의 분석 데이터: (0.105 g, 8.26%), 밝은 갈색 고체. 체류 시간 6.8분.
Figure pct00532
실시예 60
13-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-17-페닐-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신
Figure pct00533
1,4-디옥산 (50 mL) 중 합성단위체 RiL (0.8 g, 1.633 mmol), 크산트포스 (0.142g, 0.245 mmol) 및 탄산세슘 (0.798 g, 2.449 mmol)의 혼합물을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 2구 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 질소로 1시간 동안 탈기하고, Pd(dba)3 (0.037 g, 0.163 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하면서 105℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트를 사용)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 (140 mg)의 라세미 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체를 추가로 키랄 정상 HPLC [키랄셀 OJH (250 X 4.6)mm 5 μm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올(60:40) 1.0 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 60:
(+)-거울상이성질체 (60A)의 분석 데이터: (0.061 g, 8%) 회백색 고체. 체류 시간 10.11분.
Figure pct00534
(-)-거울상이성질체 (60B)의 분석 데이터: (0.058 g, 7.5%) 회백색 고체. 체류 시간 8.84분.
Figure pct00535
실시예 61
18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00536
1:1 (MeOH:THF) 6 mL 중 실시예 57A (0.045 g, 0.089 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 30분 동안 산화백금(IV) (0.005 g, 0.022 mmol)의 존재 하에 수소화하였다 (벌룬 압력 H2). 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 키랄 정제용 SFC [키랄셀-OD-H, 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 100 bar 및 35℃에서 CO2 중 40% MeOH (0.5% DEA) 125 mL/분] 처리하여 실시예 61A를 고리-개방된 페놀계 화합물과 함께 수득하였다. 유사하게, 실시예 57B 55 mg을 환원시켜 실시예 61B 및 상응하는 고리-개방된 페놀계 화합물을 수득하였다.
실시예 61:
(+)-거울상이성질체 (61A)의 분석 데이터: 갈색 고체 (7 mg, 15%).
체류 시간 5.01분.
Figure pct00537
(-)-거울상이성질체 (61B)의 분석 데이터: 갈색 고체 (9 mg, 20%).
체류 시간 4.23분.
Figure pct00538
실시예 62
7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신
Figure pct00539
1:1 (MeOH:THF) 80 mL 중 실시예 58A (0.158 g, 0.351 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 40분 동안 산화백금(IV) (0.016 g, 0.070xx mmol)의 존재 하에 수소화하였다 (벌룬 압력 H2). 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 키랄 정상 초임계 유체 크로마토그래피 [키랄셀 OD-H (30X 250)mm 5 μm 칼럼, 100 bar 압력 및 31.2℃에서 CO2 중 메탄올 중 0.5% DEA 30 mL/분] 처리하여 실시예 62A를 고리-개방된 페놀계 화합물과 함께 수득하였다. 유사하게, 실시예 58B를 동일한 규모로 환원시켜 실시예 62B 및 상응하는 고리-개방된 페놀계 화합물을 수득하였다.
실시예 62:
(+)-거울상이성질체 (62A)의 분석 데이터: (0.0583 g, 34.9%), 회백색 고체. 체류 시간 9.02분.
Figure pct00540
(-)-거울상이성질체 (62B)의 분석 데이터: (45.58 g, 27.9%), 회백색 고체. 체류 시간 9.02분.
Figure pct00541
실시예 63
17-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신
Figure pct00542
1,4-디옥산 (25 mL) 중 합성단위체 TeK (0.4 g, 0.781 mmol), 크산트포스 (0.068g, 0.117 mmol) 및 탄산세슘 (0.382 g, 1.172 mmol)의 혼합물을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 2구 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 질소로 1시간 동안 탈기하고, Pd(dba)3 (0.018 g, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하면서 105℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 텔레다인 이스코 기기 (24 g 레디셉 실리카 칼럼, 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트를 사용)를 사용하여 정제함으로써 표적 화합물 (70 mg)의 라세미 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체를 추가로 키랄 정상 HPLC [키랄팩 ADH (250 X 4.6)mm 5 μm 칼럼, 이동상으로서 헥산 중 0.2% DEA:에탄올(80:20) 1.0 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 63:
(+)-거울상이성질체 (63A)의 분석 데이터: (0.014 g, 3.7%) 회백색 고체. 체류 시간 15.56분.
Figure pct00543
(-)-거울상이성질체 (63B)의 분석 데이터: (0.012 g, 3.2%) 회백색 고체. 체류 시간 12.37분.
Figure pct00544
실시예 64
18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00545
1:1 (MeOH:THF) 4 mL 중 실시예 51A (0.10 g, 0.205 mmol)를 LC-MS에 의해 모니터링하면서 30분 동안 산화백금(IV) (0.011 g, 0.051 mmol)의 존재 하에 실온에서 수소화하였다 (벌룬 압력 H2). 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 키랄 SFC [키랄셀-OJ-H, 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 100 bar 및 35℃에서 CO2 중 20% MeOH (0.5% DEA) 125 mL/분] 처리하여 실시예 64A를 고리-개방된 페놀계 화합물과 함께 수득하였다. 유사하게, 실시예 51B를 환원시켜 실시예 64B 및 상응하는 고리-개방된 페놀계 화합물을 수득하였다.
실시예 64:
(+)-거울상이성질체 (64A)의 분석 데이터: (15 mg, 15%), 갈색 고체.
체류 시간 14.93분.
Figure pct00546
(-)-거울상이성질체 (64B)의 분석 데이터: (16 mg, 16%), 갈색 고체.
체류 시간 7.18분.
Figure pct00547
실시예 65
13-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-17-(4-플루오로페닐)-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신
Figure pct00548
1,4-디옥산 (50 mL) 중 합성단위체 SeL (0.600 g, 1.183 mmol), 크산트포스 (0.099 g, 0.176 mmol) 및 탄산세슘 (0.776g, 2.365 mmol)의 혼합물을 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 2구 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 질소로 1시간 동안 탈기하고, Pd(OAc)2 (0.026 g, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하면서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 텔레다인 이스코 기기 (40 g 레디셉 실리카 칼럼, CHCl3 중 10% MeOH)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 (250 mg)의 라세미 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체를 추가로 키랄 SFC [키랄셀-OD-H, 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 100 bar 및 35℃에서 CO2 중 30% MeOH (0.5% DEA) 125 mL/분]에 의해 분리하였다.
실시예 65:
(+)-거울상이성질체 (65A)의 분석 데이터: (58 mg, 10.3%), 회백색 고체.
체류 시간 3.8분.
Figure pct00549
(-)-거울상이성질체 (65B)의 분석 데이터: (57 mg, 10.2%), 회백색 고체. 체류 시간 7.66분.
Figure pct00550
실시예 66
18-(2,4-디플루오로페닐)-13-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-3H-15,2-(아제노)-4,8-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
Figure pct00551
1,4-디옥산 (50 mL) 중 합성단위체 TgP (0.5g, 0.926 mmol), 크산트포스 (80mg, 0.139mmol) 및 탄산세슘 (453mg, 1.389mmol)의 혼합물을 질소로 1시간 동안 탈기하고, Pd(OAc)2 (21mg, 0.093 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 조 화합물을 텔레다인 이스코 기기 (40g 칼럼, 클로로포름 중 2-3% 메탄올)에 의해 정제하여 4종의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 290 mg을 수득하였다.
Figure pct00552
실시예 67
18-(4-플루오로페닐)-3,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-10H-2,15-(아제노)-4,8-(메테노)시클로펜타[h][1,4,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신-7-카르보니트릴
Figure pct00553
DCM (2 mL) 중 합성단위체 ShQ (2 mg, 0.0038 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (1 mL)으로 처리하고, 이를 에틸 아세테이트 (2 x 2 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 실시예 67을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00554
실시예 68 및 69
(11E)-7-시아노-18-(4-플루오로페닐)-18-메틸-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신, TFA 염 및 (11Z)-7-시아노-18-(4-플루오로페닐)-18-메틸-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신, TFA 염
Figure pct00555
1,2-디클로로에탄 (3249 μL) 중 합성단위체 UaD (74 mg, 0.162 mmol)의 용액에 호베이다-그럽스 II 촉매 (6.90 mg, 8.12 μmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (30 X 150 mm HPLC 엑스테라 C18 26분에 걸쳐 0 → 100% A:B, 100%B에서 4분 (A는 90:10:0.1 물:MeOH:TFA이고; B는 90:10:0.1 MeOH:물:TFA임))에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 진공 하에 농축시켰다. 실시예 68 (시스):
Figure pct00556
실시예 69 (트랜스, 회전장애이성질체):
Figure pct00557
실시예 70
19-(4-플루오로페닐)-17-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-11,12,13,14,16,17,18,19-옥타히드로-10H-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)피리도[3,4-h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 (+/-), TFA 염
Figure pct00558
NMP (915 μL) 중 N-(4-(5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)부틸)-2-클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민 (35 mg, 0.065 mmol)의 용액을 H2SO4 (8.0 μL, 0.150 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염 (8.0 mg, 20% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00559
실시예 70 (+/-), TFA 염 (48 mg, 0.078 mmol)을 키랄 SFC 크로마토그래피 [키랄팩 AD- H, 정제용 칼럼, 30 X 250 mm, 5 μm 칼럼, 150 bar 및 35℃에서 CO2 중 40% MeOH (0.1% DEA) 70 mL/분]에 의해 분리하여 거울상이성질체 실시예 70A (5.8 mg, 13.35% 수율) 및 실시예 70B (5.6 mg, 12.89% 수율)를 수득하였다.
실시예 70A:
Figure pct00560
실시예 70B:
Figure pct00561
실시예 71
7-시아노-19-(4-플루오로페닐)-17-메틸-11,12,13,14,16,17,18,19-옥타히드로-10H-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)피리도[3,4-h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 (+/-), TFA 염
Figure pct00562
4-아미노-2-(4-((2-클로로-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)부톡시)벤조니트릴을 실시예 70에 기재된 바와 같이 NMP 중 H2SO4와 반응시켜 표제 화합물을 비스-TFA 염 (33% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00563
실시예 72A-D
18-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신-11(3H)-올 (4종의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물), TFA 염
Figure pct00564
디옥산 (4771 μl) 중 1-(5-아미노-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)-4-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)부탄-2-올 (250 mg, 0.477 mmol), PdOAc2 (5.36 mg, 0.024 mmol), Cs2CO3 (311 mg, 0.954 mmol) 및 크산트포스 (27.6 mg, 0.048 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 18-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신-11(3H)-올 (4종의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물), TFA 염 (170 mg, 24.42% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00565
18-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신-11(3H)-올 (4종의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물), TFA 염 (170 mg, 0.283 mmol)을 키랄 SFC 크로마토그래피 [키랄팩 AD-H 정제용 칼럼, 20 X 250 mm, 5 μm, 150 bar 및 35℃에서 CO2 중 35% MeOH (0.1% DEA) 45 mL/분]에 의해 분리하여 실시예 72A (29 mg, 18.94% 수율), 실시예 72B (27 mg, 17.64% 수율), 실시예 72C (33 mg, 21.56% 수율) 및 실시예 72D (28 mg, 18.29% 수율)를 수득하였다.
실시예 72A:
Figure pct00566
실시예 72B:
Figure pct00567
실시예 72C:
Figure pct00568
실시예 72D:
Figure pct00569
실시예 73A-D
7-시아노-18-(4-플루오로페닐)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신-11(3H)-올 (4종의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물), TFA 염
Figure pct00570
4-아미노-2-(4-(2-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노)-2-히드록시부톡시)벤조니트릴, TFA 염을 실시예 72에 기재된 바와 같이 디옥산 중 Pd(OAc)2, Cs2CO3 및 크산트포스와 반응시켜 7-시아노-18-(4-플루오로페닐)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신-11(3H)-올, TFA 염 (4종의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물)을 수득하였다.
Figure pct00571
7-시아노-18-(4-플루오로페닐)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신-11(3H)-올 (4종의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물), TFA 염 (100 mg, 0.232 mmol)을 키랄 HPLC [키랄팩 AD-H 정제용 칼럼, 30 X 250 mm, 5 μm, 130 bar 및 35℃에서 CO2 중 35% MeOH (0.1% DEA) 70 mL/분]에 의해 분리하여 실시예 73A (16 mg, 14.40% 수율), 실시예 73B 및 실시예 73C의 혼합물, 및 실시예 73D (17 mg, 13.50% 수율)를 수득하였다. 실시예 73B 및 실시예 73C의 혼합물을 키랄 HPLC [키랄셀 OJ-H 정제용 칼럼, 30 X 250 mm, 5 μm, 150 bar 및 35℃에서 CO2 중 35% MeOH (0.1% DEA) 70 mL/분]에 의해 분리하여 실시예 73B (17 mg, 15.30% 수율) 및 실시예 73C (14 mg, 12.60% 수율)를 수득하였다.
실시예 73A:
Figure pct00572
실시예 73B:
Figure pct00573
실시예 73C:
Figure pct00574
실시예 73D:
Figure pct00575
실시예 74
(11Z)-14,17-디메틸-7-시아노-19-(4-플루오로페닐)-13,14,16,17,18,19-헥사히드로-10H-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)피리도[3,4-h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 (+/-)
Figure pct00576
DCE (75.3 ml) 중 4-((4-(알릴(메틸)아미노)-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(알릴옥시)벤조니트릴, TFA (135 mg, 0.226 mmol) 및 2 세대 호베이다-그럽스 촉매 (42.5 mg, 0.068 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (11Z)-14,17-디메틸-7-시아노-19-(4-플루오로페닐)-13,14,16,17,18,19-헥사히드로-10H-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)피리도[3,4-h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신 (+/-) (6 mg, 4.95% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00577
생물학적 방법
Aβ1-40 및 Aβ1-42 생성의 억제에 대한 세포 검정
스웨덴 돌연변이를 함유하는 APP751로 안정하게 형질감염된 H4 세포 (H4 APP751 SWE 클론 8.20, BMS 개발)를 주 2회 계대배양 (1:20 분할)을 통해 대수기로 유지하였다. IC50 결정을 위해, DMSO 중에 연속 희석된 화합물 0.1 μl를 함유하는 384-웰 화합물 플레이트 (코스타(Costar) 3709)에 0.0125% BSA (시그마(Sigma) A8412)를 함유하는 DMEM 배지 중 30 μl 세포 (1.5 x 104개 세포/웰)를 직접적으로 플레이팅하였다. 5% CO2 하에 37℃에서 19시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 잠시 원심분리하였다 (1000 rpm, 5분). 각 웰로부터의 10 μl 분취액을 Aβ40 측정을 위해 제2 검정 플레이트 (코스타 3709)로 이동시켰다. 0.2% BSA를 함유하는 40 mM 트리스-HCl (pH 7.4) 중에 희석함으로써 항체 칵테일을 새로 제조하여, 검정 플레이트에 첨가하였다. Aβ42 측정을 위해, Aβ42 네오에피토프 (565, BMS 개발; 왈락(Wallac) 시약 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에 접합) 및 Aβ 펩티드의 N-말단 서열 (26D6, SIBIA 개발; APC (퍼킨 엘머)에 접합)에 특이적인 항체를 혼합하고, 20 μl의 혼합물을 인큐베이션된 세포 플레이트의 각 웰에 첨가하여, 0.8 ng/웰 565 및 75 ng/웰 26D6의 최종 농도를 얻었다. Aβ40 측정을 위해, Aβ40 네오에피토프 (TSD, BMS 개발; 왈락 시약 (퍼킨 엘머)에 접합) 및 상기 기재된 바와 같은 26D6에 특이적인 항체를 혼합하고, 20 μl의 혼합물을 세포 플레이트로부터 미리 덜어낸 10 μl 분취액에 첨가하여, 1.6 ng/웰 TSD 및 17.5 ng/웰 26D6의 최종 농도를 얻었다. 항체를 함유하는 검정 플레이트를 알루미늄 호일로 밀봉하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 뷰럭스(Viewlux) 계수기 (퍼킨 엘머)를 이용하여 신호를 측정하고, 커브마스터(CurveMaster) (엑셀 핏(Excel Fit) 기반)의 곡선 피팅을 이용하여 IC50 값을 결정하였다.
본 발명의 대표적인 화합물의 활성을, H4 APP751 SWE 클론 8.20에서의 Aβ42 세포 IC50 값을 기초로 표 1 (하기)에 예시하였다.
<표 1>
Figure pct00578
Figure pct00579
aH4 APP751 SWE 클론 8.20에서의 Aβ42 세포 IC50 값을 기초로 한 활성
+++ = < 0.010 μM
++ = 0.010 - 0.100 μM
+ = 0.100 - 1.0 μM
본 발명이 상기 예시적인 실시예로 제한되지 않고, 그의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 한 다른 특정한 형태로도 구현될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 예시로서 모든 측면에서 고려되지만 제한되지는 않는 실시예, 상기 실시예 이외의 첨부된 특허청구범위에서의 언급, 및 특허청구범위와 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변형이 그 안에 포함되는 것으로 의도되는 것이 바람직하다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00580

    상기 식에서,
    R1은 니트릴 기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고; 여기서 상기 헤테로방향족 고리는 할로, 할로C1 - 6알킬, 히드록실, 아미노, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
    A는 O 및 CH2로부터 선택되거나, 또는 결합이고;
    B는 -(CH2)n-, -CH=CH-(시스), -CH=CH-(트랜스) 및 -(CH2)nCH(R3)-으로부터 선택되고;
    D는 O, NR3, -CH(OH)-, -CH(OR3)- 및 -CH(N[R3]2)-로부터 선택되거나, 또는 결합이고;
    E는 -(CH2)n-, -CH=CH-(시스), -CH=CH-(트랜스) 및 -(CH2)nCH(R3)-으로부터 선택되고;
    F는 O 및 NR3으로부터 선택되거나, 또는 결합이고;
    G는 -CH2-, -CH2-CH2-, NR3 및 -N(R3)-CH2-로부터 선택되고;
    S, T 및 U는 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 단 S, T 및 U 중 1개 이하가 질소이고;
    R2는 임의로 할로겐, C1 - 4알콕시, OCF3, C1 - 4알킬, CN 중 1, 2 또는 3개이고;
    R3은 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 수소이고;
    n은 0-3이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 2개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리이고, 여기서 고리가 할로 기로 치환된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리이고, 여기서 고리가 메틸 기로 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 -CN인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A가 산소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, F가 NH, NMe 또는 NEt인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, B-D-E가 -CH2-CH=CH-CH2-(시스), -CH2-CH=CH-CH2-(트랜스), -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, B-D-E가 -CH2-CH(OH)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-N(R3)-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, B-D-E-F가 -(CH2)n-CH(R3)-NR3- 또는 -(CH2)n-NR3-(CH2)n-인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, G가 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -N(R3)-CH2-인 화합물.
  11. (11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-19-페닐-3,10,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-2,16-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[j][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신;
    (11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-19-페닐-3,10,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-2,16-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[j][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신;
    (11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-19-페닐-3,10,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-2,16-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[j][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신;
    7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-19-페닐-10,11,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]디옥사트리아자시클로옥타데신;
    7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-17-페닐-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
    7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-13-메틸-17-페닐-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
    7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-19-페닐-3,10,11,12,13,14,15,17,18,19-데카히드로-2,16-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[j][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신;
    7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-14-메틸-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-(2,4-디플루오로페닐)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-(2,4-디플루오로페닐)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
    (11E)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
    (11Z)-7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    7-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-17-(2,4-디플루오로페닐)-13-메틸-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
    (11Z)-7-시아노-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11E)-7-시아노-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    7-시아노-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11Z)-7-시아노-18-(2,4-디플루오로페닐)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11E)-7-시아노-18-(2,4-디플루오로페닐)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    7-시아노-19-(4-플루오로페닐)-11,12,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-10H-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]옥사테트라아자시클로옥타데신;
    7-시아노-19-(4-플루오로페닐)-12-메틸-11,12,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-10H-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]옥사테트라아자시클로옥타데신;
    (11Z)-7-시아노-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11Z)-7-시아노-14-메틸-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11E)-7-시아노-14-메틸-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    7-시아노-13-메틸-17-페닐-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
    7-시아노-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    7-시아노-17-(2,4-디플루오로페닐)-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
    7-시아노-14-메틸-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    7-시아노-17-(2,4-디플루오로페닐)-13-메틸-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
    (11Z)-7-시아노-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
    (11E)-7-시아노-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
    7-시아노-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
    (11Z)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11E)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11Z)-14-메틸-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11Z)-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11E)-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11Z)-14-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11Z)-18-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11E)-18-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    14-메틸-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    14-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11Z)-18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11E)-18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11Z)-18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11E)-18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    19-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-11,12,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-10H-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]옥사테트라아자시클로옥타데신;
    19-(4-플루오로페닐)-12-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-11,12,13,14,15,17,18,19-옥타히드로-10H-16,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[i][1,4,7,11,13]옥사테트라아자시클로옥타데신;
    (11Z)-18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11Z)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
    (11E)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
    13-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-17-페닐-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
    18-(2,4-디플루오로페닐)-14-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-18-페닐-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,10,12]옥사디아자시클로헵타데신;
    17-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
    18-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    13-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-17-(4-플루오로페닐)-11,12,13,15,16,17-헥사히드로-10H-14,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[g][1,5,9,11]옥사트리아자시클로헥사데신;
    18-(2,4-디플루오로페닐)-13-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-3H-15,2-(아제노)-4,8-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    18-(4-플루오로페닐)-3,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-10H-2,15-(아제노)-4,8-(메테노)시클로펜타[h][1,4,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신-7-카르보니트릴;
    (11E)-7-시아노-18-(4-플루오로페닐)-18-메틸-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    (11Z)-7-시아노-18-(4-플루오로페닐)-18-메틸-10,13,14,16,17,18-헥사히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    19-(4-플루오로페닐)-17-메틸-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-11,12,13,14,16,17,18,19-옥타히드로-10H-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)피리도[3,4-h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    7-시아노-19-(4-플루오로페닐)-17-메틸-11,12,13,14,16,17,18,19-옥타히드로-10H-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)피리도[3,4-h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신;
    18-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신-11(3H)-올;
    7-시아노-18-(4-플루오로페닐)-10,11,12,13,14,16,17,18-옥타히드로-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)시클로펜타[h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신-11(3H)-올; 및
    (11Z)-14,17-디메틸-7-시아노-19-(4-플루오로페닐)-13,14,16,17,18,19-헥사히드로-10H-15,2-(아제노)-8,4-(메테노)피리도[3,4-h][1,6,10,12]옥사트리아자시클로헵타데신
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, β-아밀로이드 펩티드 생성의 감소에 반응성인 장애의 치료를 위한 제약 조성물.
  13. 치료 유효량의 제11항의 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, β-아밀로이드 펩티드 생성의 감소에 반응성인 장애의 치료를 위한 제약 조성물.
  14. β-아밀로이드 펩티드 생성의 감소에 반응성인 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 β-아밀로이드 펩티드 생성의 감소에 반응성인 장애의 치료 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머병 (AD), 다운 증후군, 경도 인지 장애 (MCI), 뇌 아밀로이드 혈관병증 (CAA), 루이 소체 치매 (DLB), 근위축성 측삭 경화증 (ALS-D), 봉입체 근염 (IBM), 연령-관련 황반 변성 및 암으로부터 선택된 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머병 및 다운 증후군으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머병인 방법.
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