KR20130025851A - 메게스트롤 속붕해정 및 이의 제조 방법 - Google Patents

메게스트롤 속붕해정 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20130025851A
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서영대
남용해
이건우
이돈행
양수근
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재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소
배유한
양수근
이돈행
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Abstract

본 발명은 메게스트롤 아세테이트(Megestrol acetate)를 활성 성분으로 함유하는 메게스트롤 속붕해성 정제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 메게스트롤 속붕해성 정제는, 기존의 일반 정제나 현택액 형태의 메게스트롤보다 더욱 빠르게 붕해됨으로써 복용의 편리성을 제공하며, 동시에 약물의 용출 및 흡수를 증대시켜 약물의 고미를 차폐하는 효과를 얻을 수 있다.

Description

메게스트롤 속붕해정 및 이의 제조 방법{TABLET QUICKLY DISINTEGRATING CONTAING MEGESTROL AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 메게스트롤 아세테이트를 활성 성분으로 함유하는 메게스트롤 속붕해성 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
메게스트롤 아세테이트(Megestrol acetate)는 암환자의 식욕부진 및 이로 인한 체중감소, 악액질 등에 항암치료 보조제로 사용되고 있다. 메게스트롤 아세테이트는 정제, 현탁액제 등 여러 제형으로 개발되어 메게이스(Megace, BMS, 미국), 메게이스 내복현탁액(보령제약, 한국), 애피트롤 내복현탁액(LG생명과학, 한국) 등 상품명으로 시판되고 있다.
그러나 많은 양의 약물을 복용하는 환자, 특히 연하능력이 부족한 환자들은 약물을 삼키기에 어려움을 겪고 있다. 현탁액제를 복용함에 있어서, 용기(컵 또는 파우치)에 잔여량이 생기거나 또는 잔여량을 물로 타서 먹어야 하는 번거로움이 있으며, 메게스트롤 결정이 액제에 현탁되어 있는 제형은 경시적으로 메게스트롤이 침강하여 단단한 침전층을 만들게 되고 재분산이 안되어 복용량의 정확성이 떨어지는 경우도 있다. 즉, 일반적으로 경구제제의 대부분을 차지하는 정제와 캡슐제의 경우, 약제를 삼키기 어려운 고령자나 소아의 경우 복용이 용이하지 않으며, 기타 산제 및 과립제의 경우, 투약 후 구강 내 잔류하기 쉬워 불쾌감을 유발할 수 있으며, 정확한 용량의 투약이 어렵다.
이에 약물 복용의 순응도를 높이고 편이성, 정확한 투여량을 개선하기 위해서는 새로운 제형의 개발이 필요하였다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 속붕해정에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 이러한 속붕해정은 입속에서 신속하게 붕해되어 약효가 빠르게 발현되며 휴대 시 간편하게 복용할 수 있는 장점이 있는 제형이다.
이러한 구강 내에서 용해 또는 붕해되는 몇 가지 약제가 속붕해정으로써 공지되어 있다.
예를 들면 일본특허공개공보 소62-50445호에는 약제학적으로 허용된 활성성분과 함께 젤라틴을 함유하는 수용액을 조제하고 이를 동결건조한 매트릭스형 속붕해성 제제가 기술되어 있다. 그러나, 상기 특허 공보에 따른 제조방법은 통상적인 고형 제제의 제조설비를 이용하여 제조하기 어렵고, 이에 따른 설비의 투자가 뒤따라야 하며, 실제 생산 시에도 일반 고형제제에 비해 많은 시간이 소요되는 단점이 있다.
한편, 일본특허공개공보 평 2-32014호 역시 당분을 동결 건조하여 제조되는 구강 내 속붕해정에 관해 기술하고 있으나, 앞서의 기술과 마찬가지로 주형의 제조와 동결건조를 위한 설비문제를 해결하지 못하였으며, 이로써 대량 생산이 어려우며 또한 제조방법의 성격상 제제의 경도가 낮아 통상적인 포장(PTP)이나 취급에도 어려움이 있다.
미국특허 제3,885,026호에는 우레아, 우레탄, 암모늄 카보네이트, 나프탈렌 등의 휘발성 부형제를 나머지 정제 성분과 혼합한 후 타정하고 가열하여 휘발성 부형제를 휘발시켜 다공성 정제를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 정제에 잔류하는 부형제가 환자에게 치명적인 위해를 유발할 수 있다는 단점이 있다.
이와 같이 구강용 속붕해제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으나, 상기와 같은 문제점이 여전히 남아 있으며, 특히 현탁액 상태로 제공되어 환자의 복용이 곤란했던 메게스트롤에 대한 구강용 속붕해성 정제에 대해서는 보고된 바 없다. 따라서, 현탁액 형태로만 제공되고 있는 메게스트롤의 제형을 속붕해정 형태로 제조한 메게스트롤 제제에 대한 연구가 필요하다.
본 발명자들은 메게스트롤의 생체 이용율을 증진시키고 복용의 어려움을 개선하기 위하여 연구하던 중, 메게스트롤을 속붕해성 정제로 제조하는 경우, 빠른 용해 및 흡수를 통해 기존 현탁액 제형의 문제점을 해결할 수 있음을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은, 현탁액 형태로 널리 사용되어 복용이 어려웠던 메게스트롤을 빠르게 흡수될 수 있도록 하는, 메게스트롤 속붕해성 정제 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)를 활성 성분으로 함유하는 메게스트롤 속붕해성 정제를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 메게스트롤 속붕해성 정제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 메게스트롤 속붕해성 정제는, 기존의 일반 정제나 현택액 형태의 메게스트롤보다 더욱 빠르게 붕해됨으로써 복용의 편리성을 제공하며, 동시에 약물의 용출 및 흡수를 증대시켜 약물의 고미를 차폐하는 효과를 얻을 수 있다.
도 1은 실시예 8의 메게스트롤 구강 속붕해정이 붕해되는 시간을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 실시예 2의 메게스트롤 구강 속붕해정의 비글에서의 약물흡수를 시판제제인 메게이스 현탁액과 비교한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)를 활성 성분으로 함유하는 메게스트롤 속붕해성 정제를 제공한다.
상기 정제는 유효 성분인 메게스트롤 아세테이트 외에도 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계의 제조자들이 일반적으로 사용할 수 있는 모든 종류의 담체를 제한 없이 사용할 수 있다.
또한 상기 메게스트롤 속붕해성 정제는 속붕해제, 붕해제, 결합제, 착향제, 감미제, 활택제, 고분자 담체, 흡수 증진제로 이루어진 군에서 1 이상 선택되는 제제를 포함할 수 있다.
상기 속붕해제는 디-만니톨, 솔비톨, 프록토스, 유당, 덱스트로스, 자이리톨, 백당, 글루코스, 덱스스트레이트, 백당, 과당, 말토스, 말토덱스트린, 레블로스, 에리스리톨, 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 전분 및 그의 유도체, -MELT (Fuji chemical), Ludiflash(바스프), 분무건조 만니톨(Merck), Starlac(Roquette), 덱스트레이트(Edward Mendell) 및 직타용 백당(Edward Mendell)일 수 있다. 속붕해제는 정제 총 중량에 대해 10 내지 70중량 %로 함유될 수 있다.
상기 붕해제는 정제의 제조에 일반적으로 사용되는 붕해제로부터 1 또는 2종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 액디솔, 전분 글리콘산나트륨, 콜리돈, 루디플래쉬, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 소디움, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전호화된 전분 및 이온교환수지, 제2인산칼슘(Calcium Phosphate, Dibasic) 등을 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 정제 총 중량에 대해 5 내지 40 중량%로 함유될 수 있다.
상기 감미제는 설탕, 포도당, 꿀과 같은 천연 감미제와, 사카린, 둘신 (dulcin), 시클라메이트(cyclamate), 아스파탐, 소르비톨과 같은 인공 감미제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트(zinc stearate), 칼슘 스테아레이트, 실리콘 다이옥사이드(silicon dioxide) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 고분자 담체는 포비돈 계열의 고분자, 아크릴산 공중합체 계열의 고분자, 셀룰로오스 계열의 고분자, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 글리콜 계열의 고분자, 수크로오스 지방산 에스테르 등을 포함할 수 있으며, 정제 총 중량에 대해 10 내지 50 중량%로 함유될 수 있다.
상기 포비돈 계열의 고분자로는, 콜리돈(바스프, 독일)이라는 상품명으로 시판되는 콜리돈 12 PF(Kollidon 12 PF), 콜리돈 17 PF(Kollidon 17 PF), 콜리돈 25 (Kollidon 25), 콜리돈 30(Kollidon 30), 콜리돈 90(Kollidon 90) 등을 포함할 수 있다.
상기 아크릴산 공중합체 계열의 고분자로는 유드라짓(에보닉, 독일)이라는 상품명으로 시판되는 유드라짓 E, 유드라짓 L, 유드라짓 S, 유드라짓 RS, 유드라짓 RL을 포함할 수 있다.
상기 셀룰로오스 계열의 고분자로는 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS) 등을 포함할 수 있다.
상기 폴리비닐알콜 계열의 고분자로는 다양한 분자량의 폴리비닐알콜(PVA) 등을 포함할 수 있다.
상기 폴리에틸렌 글리콜 계열의 고분자로는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들어 PEG1000, PEG2000, PEG3000, PEG4000 등의 고분자를 포함할 수 있다.
상기 수크로오스 지방산 에스테르로는 바람직하게는 수크로오스 팔미테이트를 이용할 수 있다.
상기 흡수 증진제는 당업계에 공시된 물질을 제한없이 이용가능하나 바람직하게는 토코페롤폴리에틸렌글리콜유도체, 소디움라우실설페이트, 수크로오스 에스터, 폴리소르베이트 80, 마크로골-15 히드록시스테아레이트, 비타민 E-토코페롤폴리에틸렌글리콜유도체 및 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유일 수 있다.
또한 통상적인 첨가제의 예로써 점증제, pH 조절제, 방부제, 완충제, 향미제, 착색제 등을 포함할 수 있다. 이러한 첨가의 함량은 메게스트롤 아세테이트 분말 제제의 총 중량에 대해 0.01~10 중량%, 바람직하게는 0.1~5 중량%를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 점증제로는 천연 셀룰로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카보머, 카보폴프리젤 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 pH 조절제로는 염산, 수산화나트륨, 시트르산, 인산, 락트산, 타르타르산, 석신산 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 방부제로는 안식향산, 안식향산나트륨, 파라옥시안식향산 메틸, 파라옥시안식향산 에틸, 파라옥시안식향산 프로필, 파라옥시안식향산 부틸, 소르빈산, 소르빈산 나트륨, 소르빈산 칼륨 등을 포함할 수 있으며, 완충제로는 시트레이트 완충액, 리튬 락테이트, 나트륨 락테이트, 칼륨 락테이트, 칼슘 락테이트, 리튬 포스페이트, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 리튬 말레이트, 칼륨 말레이트, 칼슘 말레이트, 말레이트, 리튬 타르타레이트, 나트륨 타르타레이트, 칼륨 타르타레이트, 타르타레이트, 리튬 석시네이트, 나트륨 석시네이트, 칼륨 석시네이트, 칼슘 석시네이트, 리튬 아세테이트, 나트륨 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 칼륨 아세테이트 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 향미제로는 인공 향료, 천연 향료 및 허벌 에센스류 등을 포함할 수 있으며, 착색제로는 염료 또는 안료를 포함할 수 있다.
본 발명의 메게스트롤 속붕해성 정제는 바람직하게는 경구 투여용으로 사용될 수 있다.
또한 본 발명은
1) 메게스트롤 아세테이트, 속붕해제, 결합제를 30~40 메쉬체로 사과한 후 혼합하는 단계;
2) 상기 1) 단계에서 혼합된 혼합물을 정제수로 연합하는 단계;
3) 상기 2) 단계의 연합물을 20~40 메쉬체로 조립한 후 건조하는 단계;
4) 상기 3) 단계에서 건조한 연합물에 붕해제, 착향제, 감미제, 활택제를 가하여 혼합하는 단계; 및
5) 상기 4) 단계에서 얻은 혼합물을 타정하는 단계;를 포함하는 메게스트롤 속붕해성 정제의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은
1) 메게스트롤 아세테이트, 고분자 담체, 활택제를 혼합하여 유기용매에 용해시키는 단계;
2) 상기 1) 단계의 용해된 혼합용액을 분무 건조하여 메게스트롤 고체분산체를 제조하는 단계; 및
3) 상기 2)의 메게스트롤 고체분산체와 붕해제, 감미제를 혼합하여 압축하는 단계;를 포함하는 메게스트롤 속붕해정 정제의 제조방법을 제공한다.
상기 방법은 메게스트롤 아세테이트를 고분자 담체 및 활택제와 혼합하여 유기용매에 용해하고 분무건조시켜 메게스트롤 아세테이트 고체분산체를 얻은 다음 붕해제, 감미제를 혼합하여 직접 타정하는 것을 특징으로 할 수 있다. 습식방법이외에도 신속히 붕해되는 것으로 알려진 직타용 부형제, 예컨대, Starlac(Roquette), F-MELT (Fuji chemical), 분무건조 만니톨(Merck), 덱스트레이트 (Edward Mendell), Ludiflash (바스프), 직타용 백당(Edward Mendell) 등을 사용하여 건식방법으로 직타하여 제조할 수도 있다. 건식 직타의 방법으로 구강붕해제를 제조하는 경우 습식법보다 짧은 기간 내에 품질면에서 더욱 우수한 구강 붕해정을 생산할 수 있게 된다.
상기 1) 단계에서 흡수 증진제를 추가적으로 혼합할 수 있다. 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤 등을 포함하나 이에 한정되지 않고, 상기 성분들을 용해시킬 수 있는 유기용매는 모두 사용 가능하다. 유기용매의 사용량은 메게스트롤 아세테이트, 결합제 및 활택제의 혼합물에 대해 100~150 배량이 바람직하나, 상기 성분들을 용해시킬 수 있는 정도의 적당한 양을 선택하여 사용할 수 있다.
상기 2) 단계에서 분무 건조는 내부온도(in temp)가 70~120℃, 외부온도(out temp)가 30~60℃, 노즐 온도가 70~120℃, 기체흐름속도(gas flow)는 120~140L/min 인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 내부온도 100℃, 외부온도 50℃, 노즐온도 100℃, 기체 흐름속도 130L/min일 수 있다.
상기 메게스트롤 고체 분산체는 정제 총 중량에 대해 30 내지 50 중량%로 함유될 수 있으나 이는 본 발명의 바람직한 예일뿐 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 실시예 13. 메게스트롤 속붕해성 정제의 제조
실시예 1 및 실시예 2
활성성분인 메게스트롤 아세테이트 12.5중량%, 당알콜류(만니톨, 솔비톨, 에리스리톨), 전호화전분을 40 메쉬체로 사과한 후 혼합하였다. 제조된 혼합물을 가온한 정제수를 용매로 하여 연합하고 연합물을 30 메쉬체로 조립한 후, 40℃ 건조기에서 건조하였다. 혼합물에 붕해제인 액디솔 및 착향제, 감미제, 활택제를 혼합한 후, 단발형 타정기로 타정하여 속붕해성 정제를 제조하였다. 상기의 제조 방법에 따른 게스트롤을 포함하는 속붕해성 정제의 구체적 조성을 표 1에 나타내었다.
조성 실시예 1 실시예 2
주약 메게스트롤 아세테이트 12.5 % 12.5 %
속붕해제 만니톨(Mannogem EZ) 65 % 50 %
프록토스 (Advantose FS 95) 15 %
결합제 전호화전분 8 % 8 %
붕해제 액디솔 (Ac-Di-Sol) 5 % 5 %
공붕해제 콜리돈 CL 6.5 % 6.5 %
착향제 박하향 0.1 % 0.1 %
감미제 유당 0.9 %
아스파탐 0.9 %
활택제 마그네슘 스테아레이트 2.0% 2.0 %
실시예 3 내지 실시예 6
메게스트롤 아세테이트를 나노분말화된 고체분산체로 만들어 메게스트롤 속붕해정을 제조하였다. 구체적인 속붕해정의 조성은 표 2에 나타내었다.
성분 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
주약 메게스트롤 아세테이트 9.2% 9.2% 9.2% 9.2%
고분자담체 콜리돈 25 46.2%
유드라짓 RS 46.2%
PEG 4000 46.2%
HPMCP-55 46.2%
활택제 마그네슘 스테아레이트 2.3% 2.3% 2.3% 2.3%
활택제 실리콘 다이옥사이드 2.3% 2.3% 2.3% 2.3%
붕해제 루디플래쉬(Ludiflash) 39.9% 39.9% 39.9% 39.9%
감미제 아스파탐 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
메게스트롤 아세테이트의 함량은 모두 9.2중량%으로 하였으며, 고분자 담체를 콜리돈 25(실시예 3), 유드라짓 RS(실시예 4), PEG 4000(실시예 5), HPMCP-55(실시예 6)으로 달리하였다. 활택제인 마그네슘 스테아레이트 및 실리콘 다이옥사이드를 메게스트롤 아세테이트, 고분자 담체와 함께 혼합하여 100배의 메탄올에 용해시켰다. 용해된 혼합용액을 내부온도(In temp) 100℃, 외부온도(Out temp) 50℃, 노즐온도(head temp) 100℃, 기체흐름속도(Gas flow) 130 L/min으로 하여 분무 건조하였으며, 분무 건조를 통해 메게스트롤 나노 분말 고체분산체를 얻었다. 수득한 메게스트롤 고체분산체와 루디플래쉬, 아스파탐을 혼합하여 1정당 2g이 되도록 압축 타정하여메게스트롤 구강 속붕해정을 제조하였다.
실시예 7 내지 실시예 13
상기 실시예 3 내지 6과 달리 추가적으로 흡수 증진제인 토코페롤폴리에틸렌글리콜유도체(실시예 7 , 8, 11, 12), 소디움라우릴설페이트(실시예 9, 실시예 13), 수크로오스 에스터(실시예 10)를 포함시켜 메게스트롤 속붕해제를 제조하였다. 구체적인 속붕해정의 조성은 표 3 및 표 4에 나타내었다.
성분 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
주약 메게스트롤 아세테이트 9.2% 9.2% 9.2% 9.2%
고분자담체 콜리돈 90 36.2%
유드라짓 S100 30.0 %
PEG 4000 40.0%
HPMCP 40.0%
흡수
증진제		 토코페롤폴리에틸렌글리콜유도체 12.3 % 18.5%
소디움라우릴설페이트 8.5 %
수크로오스 에스터 8.5 %
활택제 실리콘 다이옥사이드 2.3% 2.3% 2.3% 2.3%
붕해제 루디플래쉬(Ludiflash) 39.9% 39.9% 39.9% 39.9%
감미제 아스파탐 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
성분 실시예 11 실시예 12 실시예 13
주약 메게스트롤 아세테이트 30% 30% 30%
고분자담체 유드라짓 L100 15%
유드라짓 S100 15%
수크로오스 팔미테이트 30% 15% 15%
흡수
증진제		 토코페롤폴리에틸렌글리콜유도체 7.3 % 13.5%
소디움라우릴설페이트 3.5 %
수크로오스 에스터
활택제 실리콘 다이옥사이드 2.3% 2.3% 2.3%
붕해제 루디플래쉬(Ludiflash) 34.9% 34.9% 34.9%
감미제 아스파탐 0.1% 0.1% 0.1%
보다 구체적으로, 메게스트롤 아세테이트, 고분자담체(콜리돈 90, 유드라짓 S100, PEG 4000, HPMCP, 유드라짓 L100, 수크로오스 팔미테이트), 흡수증진제(토코페롤폴리에틸렌글리콜유도체, 소디움라우릴설페이트, 수크로오스 에스터), 마그네슘 스테아레이트, 실리콘 다이옥사이드를 혼합하여 100배의 메탄올에 용해시킨 후, 이 혼합용액을 실시예 3 내지 6과 동일한 조건에서 분무건조하여 메게스트롤 나노분말 고체분산체를 제조하였다. 얻어진 메게스트롤 고체분산체를 루디플래쉬(Ludiflash), 수크랄로오스와 혼합하여 1정당 2g이 되도록 압축 타정하여 메게스트롤 구강 속붕해정을 제조하였다.
실험예 1. 메게스트롤 아세테이트 속붕해정의 붕해속도 측정
제조된 메게스트롤 아세테이트 속붕해정의 붕해속도를 측정하기 위하여, 약전 인공위액에, 실시예 8에 따라 제조된 메게스트롤 아세테이트 속붕해정을 담근 후, 붕해되는 속도를 관찰하였다.
결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 메게스트롤 구강 속붕해정은 1분 이내에 신속하게 붕해되는 양상을 보였으며, 이를 통하여 말기암 환자 등 허약 환자에 투약할 때 복용의 간편성이 크게 개선될 수 있음을 확인하였다.
실험예 2. 메게스트롤 아세테이트 구강 속붕해정의 약물 혈중농도 분석
제조된 메게스트롤 아세테이트 구강 속붕해정의 약물흡수 개선 정도를 확인하기 위하여, 비글 (beagle)에서 약물동태학 실험을 수행하였다. 구체적으로는, 비글 한 마리당(n=6) 메게스트롤 고체분산체를 타정하여 제조한 실시예 2의 구강 속붕해정을 각 100㎎씩 경구투여 하였다. 약물 투여 후 비글의 혈액을 시간별로 3㎖씩 취하여 10000rpm에서 10분 동안 원심분리 하였다. 혈청 100㎕를 취하여 아세토니트릴로 20배 희석한 후, 상등액 100㎕를 취하여 0.45㎛ 필터로 여과한 다음 5㎕를 LC-MS(3200Q TRAP LC/MS/MS)로 분석하였다. 비교군으로는 시판제품(메게이스 현탁액, Megace)을 사용하였다.
결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 메게스트롤 아세테이트 구강 속붕해정의 혈청 내 농도는 복용 후 9시간까지 대조군인 시판제품(메게이스 현탁액) 복용군에 비해 높은 것으로 나타났으며, 복용 후 3시간 이내에 매우 높은 혈청 내 농도를 나타냄을 확인하였다. 따라서, 메게스트롤 아세테이트 구강 속붕해정은 기존의 현탁액 형태의 메게스트롤 약물에 비하여, 빠르게 생체 내로 흡수되므로 생체이용율이 개선된 제형임을 확인하였다.

Claims (14)

  1. 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)를 활성 성분으로 함유하는 메게스트롤 속붕해성 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 정제는 속붕해제, 붕해제, 결합제, 착향제, 감미제, 활택제, 고분자 담체, 흡수 증진제로 이루어진 군에서 1 이상 선택되는 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 메게스트롤 속붕해성 정제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 속붕해제는 디-만니톨, 솔비톨, 프록토스, 유당, 덱스트로스, 자이리톨, 백당, 글루코스, 덱스스트레이트, 백당, 과당, 말토스, 말토덱스트린, 레블로스, 에리스리톨, 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 전분 및 그의 유도체, -MELT (Fuji chemical), Ludiflash(바스프), 분무건조 만니톨(Merck), Starlac(Roquette), 덱스트레이트(Edward Mendell) 및 직타용 백당(Edward Mendell)으로 이루어진 군에서 1 이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 메게스트롤 속붕해성 정제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 속붕해제는 정제 총 중량에 대해 10 내지 70중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는, 메게스트롤 속붕해성 정제.
  5. 제2항에 있어서, 상기 붕해제는 액디솔, 전분 글리콘산나트륨, 콜리돈, 루디플래쉬, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 소디움, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 전호화된 전분 및 이온교환수지, 제2인산칼슘(Calcium Phosphate, Dibasic)으로 이루어진 군에서 1이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 메게스트롤 속붕해성 정제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 붕해제는 정제 총 중량에 대해 5 내지 40 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는, 메게스트롤 속붕해성 정제.
  7. 제2항에 있어서, 상기 고분자 담체는 포비돈 계열의 고분자인 콜리돈 12 PF(Kollidon 12 PF), 콜리돈 17 PF(Kollidon 17 PF), 콜리돈 25 (Kollidon 25), 콜리돈 30(Kollidon 30), 콜리돈 90(Kollidon 90); 아크릴산 공중합체 계열의 유드라짓 E, 유드라짓 L, 유드라짓 S, 유드라짓 RS, 유드라짓 RL; 수크로오스 지방산 에스터류인 수크로오스 팔미테이트; 셀룰로오스 계열의 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS); 폴리비닐알콜; 및 폴리에틸렌 글리콜;로 구성된 군에서 1 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 메게스트롤 속붕해성 정제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 고분자 담체는 정제 총 중량에 대해 10 내지 50 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는, 메게스트롤 속붕해성 정제.
  9. 제2항에 있어서, 상기 흡수 증진제는 토코페롤폴리에틸렌글리콜유도체, 소디움라우실설페이트, 수크로오스 에스터, 폴리소르베이트 80, 마크로골-15 히드록시스테아레이트, 비타민 E-토코페롤폴리에틸렌글리콜유도체 및 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유로 이루어진 군에서 1이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 메게스트롤 속붕해성 정제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메게스트롤 속붕해성 정제는 경구 투여용인 것을 특징으로 하는, 메게스트롤 속붕해성 정제.
  11. 1) 메게스트롤 아세테이트, 속붕해제, 결합제를 30~40 메쉬체로 사과한 후 혼합하는 단계;
    2) 상기 1) 단계에서 혼합된 혼합물을 정제수로 연합하는 단계;
    3) 상기 2) 단계의 연합물을 20~40 메쉬체로 조립한 후 건조하는 단계;
    4) 상기 3) 단계에서 건조한 연합물에 붕해제, 착향제, 감미제, 활택제를 가하여 혼합하는 단계; 및
    5) 상기 4) 단계에서 얻은 혼합물을 타정하는 단계;를 포함하는 메게스트롤 속붕해성 정제의 제조방법.
  12. 1) 메게스트롤 아세테이트, 고분자 담체, 활택제를 혼합하여 유기용매에 용해시키는 단계;
    2) 상기 1) 단계의 용해된 혼합용액을 분무 건조하여 메게스트롤 고체분산체를 제조하는 단계; 및
    3) 상기 2)의 메게스트롤 고체분산체와 붕해제, 감미제를 혼합하여 압축하는 단계;를 포함하는 메게스트롤 속붕해정 정제의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 1)단계에서 흡수 증진제를 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는, 메게스트롤 속붕해정 정제의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 2) 단계의 분무 건조는 내부온도(In temp) 70~120℃, 외부온도(Out temp) 30~60℃, 노즐온도(head temp) 70~120℃, 기체 흐름 속도 120~140℃ 의 조건하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 메게스트롤 속붕해정 정제의 제조방법.
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