KR20130016386A - 구강내 붕괴 정제 - Google Patents

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도시타다 도요다
요시타카 도모다
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

활성 성분, 결정 셀룰로오즈, 무기 부형제, 카멜로오즈, 및 정제 1정당 0.8 % 이하의 활택제를 혼합하고, 혼합물을 타정, 또는 외부 활택법으로 타정하는 것에 의해, 정제 경도가 유지되고, 우수한 붕괴성을 나타내는 입에 맞는 구강내 붕괴 정제를 얻을 수 있다.

Description

구강내 붕괴 정제{ORALLY DISINTEGRATABLE TABLET}
고령자나 소아는 연하(嚥下) 능력이 낮기 때문에, 정제의 복용이 곤란하다.
이러한 고령자나 소아가 용이하게 복용할 수 있어 연하 능력이 있는 성인에 있어서도 구강내에서 신속하게 붕괴하여, 쓴맛을 거의 느끼지 않고 복용 가능한 제제가 요구되고, 이미 몇개의 제제가 알려져 있다.
구강내 붕괴 정제의 제조시, 붕괴성을 확보하기 위해, 일반적으로 당류 및/또는 붕괴제가 사용된다. 당류나 붕괴제를 함유하는 구강내 붕괴 정제등을 개시하는 문헌으로서 예를 들어, 이하의 문헌을 들 수 있다.
특허 문헌 1에는, 의약 성분, 에리트리톨, 결정 셀룰로오즈 및 붕괴제를 함유 하는 구강내 붕괴 정제가 기재되어 있다.
특허 문헌 2에는, 의약 성분, D－만니톨, 셀룰로오즈류 및 붕괴제를 함유하는 구강내 붕괴 정제가 기재되어 있다. 본 문헌은, 평균 입자 직경이 30~300μm의 D－만니톨이 바람직한 것을 개시하고 있는 문헌이다.
특허 문헌 3에는, 성형성의 낮은 당류에 성형성의 높은 당류를 결합제로서 분무한 과립물을 함유하는 구강내 붕괴 정제의 제조법이 기재되어 있다.
특허 문헌 4에는, 무기물과 당류를 균일하게 분산시킨 현탁액을 분무 건조한 분말을, 결정 셀룰로오즈나 붕괴제과 함께 타정함으로써, 구강내 붕괴 정제를 얻을 수 있는 것이 기재되어 있다. 한편, 동일한 조성으로 이루어지는 단일 혼합물을 직접 타정한 정제는 악화된 경도를 가진다는 것이 기재되어 있다.
특허 문헌 5에는, 약효 성분에 경질 무수 규산등의 표면 개질 기제를 혼합하고, 고속 교반 과립기 등을 이용해 표면을 개질하며, 이렇게 얻은 표면 개질 분말에 붕괴제를 첨가하여 이를 직접 타정함으로써, 구강내 붕괴 정제를 얻을 수 있는 것이 기재되어 있다. 붕괴제는 부분 예비젤라틴화 전분 및 크로스포비돈이 가장 적합하다고 기재되어 있다.
특허 문헌 6에는, 용이한 수용성 약물을 함유하는 과립에 붕괴제를 배합하고, 추가로 셀룰로오즈 분말 및/또는 무기계 첨가물을 첨가하고, 이를 타정하여 붕괴성의 양호한 정제를 얻을 수 있는 것이 기재되어 있다.
또, 비특허 문헌 1(Kyowa Chemical Industry Co. Ltd.의 팜플렛(직접 타정용 부형제, 무수 인산 수소 칼슘 GS))에는, 결정 셀룰로오즈, 무수 인산 수소 칼슘, 카르멜로오즈, 및 마그네슘 스테아레이트 1 중량%를 배합한 제제의 데이터가 기재되어 있다.
특허 문헌 1: 일본 공개특허공보 평 10－182436
특허 문헌 2: 일본 공개특허공보 2001－58944
특허 문헌 3: WO95/20380
특허 문헌 4: 일본 공개특허공보 2000－86537
특허 문헌 5: WO00/54752
특허 문헌 6: 일본 공개특허공보 2002－12540
비특허 문헌 1: Kyowa Chemical Industry Co. Ltd.의 팜플렛(직접 타정용 부형제, 무수 인산 수소 칼슘 GS)
특허 문헌 1 및 2는, 구강내 붕괴 정제의 처방으로 가장 자주 사용되는 첨가제인 당류와 붕괴제를 배합하여, 붕괴 속도를 증가시킨 처방 예이다.
특허 문헌 3, 4 및 5의 제제에서는, 붕괴성 및 정제의 경도를 향상시키기 위해서, 추가의 제제 공정이 필요로 하여, 생산 효율이 나쁘다.
또, 특허 문헌 6은, 제제의 붕괴 시간이 3분을 크게 초과하며, 구강내 붕괴 정제로서의 붕괴 시간을 만족하지 않았다.
비특허 문헌 1의 제제는, 상술한 바와 같이, 무수 인산 수소 칼슘, 결정 셀룰로오즈, 카르멜로오즈 및 활택제인 마그네슘 스테아레이트를 배합한 정제에 대해 기재되어 있지만, 마그네슘 스테아레이트의 배합량이 1%이며, 정제의 붕괴성이 가온 및 가습화에 있어서 저하될 우려가 있다.
본 발명의 목적은 당류등의 가용성의 첨가제를 배합하지 않아도, 적합한 경도, 구강내에서의 빠른 붕괴 및 양호한 복용감을 가져, 특수한 제제 기계를 필요로 하지 않고, 기존 설비로 생산 가능한 구강내 붕괴 정제를 제공하는 것이다.
활성 성분, 결정 셀룰로오즈, 무기 부형제, 붕괴제로서 특히 카르멜로오즈 및 정제 1정당 0.8 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 이하의 활택제를 포함한 분말을 직접 압축 성형함으로써, 양호한 붕괴성을 나타내고, 정제 경도가 유지되는, 구강내 붕괴 정제를 얻을 수 있는 것을 찾아냈다. 상기의 경우, 무기 부형제로서 무수 인산 수소 칼슘, 활택제로서 스테아르산 금속염의 배합량을 정제 1정당 0.8 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 이하로 함으로써, 특히, 활성 성분, 결정 셀룰로오즈, 무수 인산 수소 칼슘, 카르멜로오즈 및 정제 1정당 0.1 중량% 이하의 마그네슘 스테아레이트를 배합하고, 또한 외부 활택법에 의해 압축 성형함으로써, 양호한 붕괴성을 나타내고, 정제 경도가 유지되는, 구강내 붕괴 정제를 얻을 수 있었다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 활성 성분, 결정 셀룰로오즈, 무기 부형제, 카르멜로오즈 및 정제 1정당 0.8 중량% 이하의 활택제를 함유하는 것을 특징으로 하는 정제,
(2) 무기 부형제가 무수 인산 수소 칼슘인 상기(1) 기재의 정제,
(3) 정제 1정당 0.5 중량% 이하의 활택제를 배합하는 상기(1) 또는(2) 기재의 정제,
(4) 정제 1정당 0.1 중량% 이하의 활택제를 배합하는 상기(3) 기재의 정제,
(5) 결정 셀룰로오즈의 평균 입자 직경이 10 ~ 150μm인 상기(1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 정제,
(6) 무수 인산 수소 칼슘의 벌크 밀도가 0.3 ~ 1.0 g/mL인 상기(2) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 정제,
(7) 정제 1정당 1 ~ 30 중량%의 카르멜로오즈를 배합하는 상기(1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 정제,
(8) 활택제가 스테아르산 금속염인 상기(1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 정제,
(9) 스테아르산 금속염이 마그네슘 스테아레이트인 상기(8) 기재의 정제,
(10) 감미제를 배합하는 상기(1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 정제,
(11) 감미제가 백설탕의 감미를 1 로 할 때, 50배 이상의 감미도를 갖는 감미제인 상기(10) 기재의 정제,
(12) 감미제가 아세설팜 칼륨 또는 수크랄로오즈인 상기(11) 기재의 정제,
(13) 감미제의 배합량이 정제 1정당 10 중량% 이하인 상기(10) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 정제,
(14) 활택제의 첨가 방법이 외부 활택법인 상기(1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 정제,
(15) 활성 성분, 결정 셀룰로오즈, 무수 인산 수소 칼슘, 카르멜로오즈 및 정제 1정당 0.1 중량% 이하의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 상기(14) 기재의 정제,
(16) 구강내 붕괴 정제인 상기(1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 정제.
본 발명의 정제는, 물없이도 용이하게 복용할 수 있고, 구강내에서 신속하게 붕괴되며, 더욱 적당한 경도와 양호한 복용감을 가진다. 이 때문에, 구강내 붕괴 정제로서 사용할 수 있다. 게다가 당해 정제는, 정제의 제조법이 간편하다.
「활성 성분, 결정 셀룰로오즈, 무기 부형제, 카르멜로오즈 및 정제 1정당 0.8 중량% 이하의 활택제를 함유하는 것을 특징으로 하는 구강내 붕괴 정제」란, 활성 성분, 결정 셀룰로오즈, 무기 부형제, 카르멜로오즈 및 정제 1정당 0.8 중량% 이하의 활택제를 함유함으로써, 본 발명의 효과(정제의 양호한 붕괴성 및 적당한 정제 경도의 확보)를 발휘하는 제제를 의미한다. 활성 성분, 결정 셀룰로오즈, 무기 부형제, 카르멜로오즈 및 정제 1정당 0.8 중량% 이하의 활택제를 필수의 구성 성분으로 하여, 본 발명의 효과에 영향을 주지 않는 범위에서, 다른 첨가제가 함유될 수 있다.
본 발명의 정제에 있어서 사용되는 결정 셀룰로오즈의 예로서는, Ceolus PH101, Ceolus PH102, Ceolus PH301, Ceolus PH302, Avicel PH－F20 JP, Ceolus KG802(Asahi Kasei Corporation 사 제조), VIVAPUR(그레이드 105, 101, 103, 301, 102, 112), ARBOCEL(그레이드 M80, P290, A300), Prosolv SMCC50, Prosolv SMCC90(JRS PHARMA 사제) 등을 포함한다. 이들의 결정 셀룰로오즈는 단독으로 사용될 수 있거나 2종이상 병용될 수도 있다. 바람직하게는 정제 제조전의 결정 셀룰로오즈의 평균 입자 직경이 10 ~ 150μm, 보다 바람직하게는 30 ~ 130μm, 특히 바람직하게는 40 ~ 120μm이다. 이 평균 입자 직경보다 큰 경우나 작은 경우에는, 정제의 경도가 저하하거나 붕괴 시간이 지연할 가능성이 있다. 구체적으로는, Ceolus PH102(Asahi Kasei Corporation사 제조, 평균 입자 직경 약 100μm)가 바람직하다.
본 발명의 정제에 있어서 사용되는 무기 부형제의 예로서는, 무수 인산 수소 칼슘, 메타규산알루민산 마그네슘, 합성 히드로탈사이트, 침강 탄산칼슘, 탄산마그네슘이며, 특히 바람직하게는 무수 인산 수소 칼슘이며, 예컨대 무수 인산 수소 칼슘 GS(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd사 제조), 후지칼린(Fuji Chemical Industry Co., Ltd.사 제조), 무수 인산 수소 칼슘 경질(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd사 제조), 무수 인산 수소 칼슘 중질(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd사 제조) 등을 포함한다. 이들의 무기 부형제는 단독으로 사용될 수 있거나 2종이상 병용 될 수도 있다. 바람직하게는, 정제 제조전의 무기 부형제의 벌크 밀도가, 0.30 ~ 1.0 g/mL, 보다 바람직하게는 0.5 ~ 1.0 g/mL, 특히 바람직하게는 0.6 ~ 1.0 g/mL이다. 이 벌크 밀도보다 낮은 경우나 높은 경우에는, 정제의 경도가 저하되거나 붕괴 시간이 지연될 가능성이 있다. 구체적으로는, 무수 인산 수소 칼슘 GS(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd사 제조, 벌크 밀도 0.71 ~ 1.0 g/mL)가 바람직하다.
본 발명의 정제에 있어서, 결정 셀룰로오즈와 무기 부형제인 무수 인산 수소 칼슘의 함유량은, 쉽게 결정될 수가 있다. 예를 들어, 원하는 양의 결정 셀룰로오즈, 무수 인산 수소 칼슘, 카르멜로오즈를 활성 성분과 적절히 혼합한 후, 압축 성형을 실시해, 경도와 붕괴성을 확인함으로써, 이의 적합성을 용이하게 판별 할 수 있다.
결정 셀룰로오즈와 무기 부형제의 함유량은, 활성 성분의 물리적 성질에 따라 달라지기 때문에, 상기와 같이 함유량을 적절히 결정하는 것이 바람직하다. 특히, 정제 총중량에 대해 30 ~ 99.9 중량%의 결정 셀룰로오즈 및 무기 부형제를 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 50 ~ 99.9 중량%의 결정 셀룰로오즈 및 무기 부형제를 사용하는 것이 바람직하다. 이들의 함유량에 있어서는, 활성 성분의 물리적 성질에 의한 영향을 거의 받지 않고, 본 발명 제제는 특히 양호한 붕괴 속도 및 정제 경도를 나타낸다.
또, 결정 셀룰로오즈와 무수 인산 수소 칼슘의 배합비도, 상기와 같이 적절히 결정하는 것이 바람직하다. 결정 셀룰로오즈와 무수 인산 수소 칼슘의 중량비가, 8：2 ~ 2：8의 범위이면 된다. 상기의 범위내에서, 양호한 붕괴 속도 및 정제 경도를 갖는 구강내 붕괴 정제를 얻을 수 있다. 결정 셀룰로오즈의 배합 비율이 이것보다 높으면 결정 셀룰로오즈의 거친 느낌에 의해 식감이 나빠질 가능성이 있고, 또 결정 셀룰로오즈의 배합 비율이 이것보다 낮으면 정제 경도가 저하될 우려가 있다. 바람직하게는, 결정 셀룰로오즈와 무수 인산 수소 칼슘을 5：5 ~ 3：7의 중량비로 배합한 정제, 보다 바람직하게는, 결정 셀룰로오즈와 무수 인산 수소 칼슘을 약 4：6의 중량비로 배합한 정제이다.
활성 성분의 중량은, 임의의 양일수 있지만, 정제 총중량에 대해 0.1 ~ 50 중량%, 바람직하게는, 0.1 ~ 40 중량%, 보다 바람직하게는, 0.1 ~ 30 중량%이다. 이 경우, 활성 성분의 물리적 성질에 의한 영향을 받기 어렵고, 본 발명 제제는 특히 양호한 붕괴 속도 및 정제 경도를 나타낸다.
본 발명의 정제에 있어서, 사용되는 붕괴제로서는, 카르멜로오즈가 바람직하다. 카르멜로오즈의 별칭은 카르복시메틸 셀룰로오즈이다. 카르멜로오즈로서는, 일본약방 제 14 개정에 따른 것일 수 있다. 구체적으로는, NS－300(Gotoku Chemical Company LTD.사 제조)이다.
카르멜로오즈의 함유량으로서는, 정제 1정당 1 ~ 30 중량%, 바람직하게는 5 ~ 25 중량%, 보다 바람직하게는 7.5 ~ 20 중량%있다. 이 배합량보다 적으면, 정제의 붕괴 시간이 길어질 우려가 있고, 이 함유량보다 많으면, 정제의 경도가 저하될 가능성이 있다.
본 발명의 정제에 있어서, 사용되는 활택제로서는, 수크로오즈 지방산 에스테르, 탈크, 함수 이산화 규소, 스테아르산 금속염 등이 있지만, 바람직하게는 스테아르산 금속염이다. 스테아르산 금속염의 예로서는, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 등을 포함한다. 바람직하게는, 마그네슘 스테아레이트이다.
스테아르산 금속염의 함유량으로서는, 정제 1정당 0.8 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 중량% 이하, 보다 바람직하게는, 0.1 중량% 이하이다. 구체적으로는, 0.001 ~ 0.8 중량%, 바람직하게는 0.001 ~ 0.5 중량%, 보다 바람직하게는 0.001 ~ 0.1 중량%이다. 이 함유량보다 많으면, 정제의 붕괴 시간이 길어질 가능성이 있다.
본 발명의 구강내 붕괴 정제에 있어서 사용되는 활성 성분은, 임의 활성 성분을 사용할 수 있다. 경구투여 가능한 활성 성분이면 특히 한정되지 않는다. 예로는 항생 물질, 화학 요법제, 최면 진정제, 항정신병제, 항불안제, 항간질제, 해열진통소염제, 항파킨슨제, 정신 신경용제, 골격근 이완제, 자율 신경용제, 진경제, 강심제, 부정맥용제, 이뇨제, 혈압 강하제, 혈관 보강제, 혈관 수축제, 혈관 확장제, 고지혈증 용제, 진해거담제, 기관지 확장제, 협착제, 정장제, 소화성 궤양제, 건위 소화제, 제산제, 이담제, 위장약, 비타민제, 자양 강장약, 간장 질환용제, 통풍 치료제, 당뇨병 용제, 종양용약, 항히스타민제, 생약, 및 골다공증 용제를 포함한다.
또한, 본 발명의 정제는 필요하면 정제의 제조에 일반적으로 사용되는 여러 가지의 첨가제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 정제 총중량에 대해, 0.1 ~ 30 중량%(바람직하게는, 0.1 ~ 10 중량%, 특히 바람직하게는 0.1 ~ 5.0 중량%)의 첨가제를 포함될 수 있다. 또 이들의 물질은, 단독 또는 임의의 비율로 혼합해 사용될 수 있다. 첨가제의 예로서는, 감미제, 교미제, 향료, 활택제, 결합제, 유동화제, 착색제, 및 코팅제를 포함한다.
감미제란, 당류 및 당 알코올을 포함한 당질 및 그 이외의 비당질을 의미한다. 본 발명 제제는 부형제로서의 당류 및 당 알코올을 포함하지 않기 때문에, 당류 및 당 알코올을 사용해 충분한 단맛을 내는 것이 어렵다. 그 때문에, 본 발명의 정제, 특히 구강내 붕괴 정제에 있어서는, 당류, 당 알코올과 비교해 소량으로 강한 감미를 느끼는 것이 바람직하고, 비당질의 천연 감미료나 합성 감미료가 바람직하다. 구체적으로는, 백설탕의 감미도를 1 로 했을 경우, 50배 이상의 감미도를 갖는 감미제이다. 예로는 아세설팜 칼륨, 아스파탐, 사카린 또는 그 염, 글리시리진산 또는 그 염, 스테비아 또는 그 염, 수크랄로오즈, 소마틴을 포함한다. 감미제의 함유량으로서는, 정제 1정당 10 중량% 이하, 바람직하게는 0.1 ~ 10 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 ~ 7.5 중량%이다.
교미제의 예로서는 아스코르브산 및 그 염, 글리신, 염화 나트륨, 염화 마그네슘, 염산, 묽은 염산, 시트르산 및 그 염, 무수 시트르산, L－글루타민산 및 그 염, 숙신산 및 그 염, 아세트산, 타르타르산 및 그 염, 탄산수소나트륨, 푸마르산 및 그 염, 말산 및 그 염, 빙초산, 이노신산 2 나트륨, 및 꿀을 포함한다.
향료란, 이른바 착향제라고 하는 것을 포함하고, 예로는 오렌지 엣센스, 오렌지유, 캬라멜, 캠퍼, 시나몬유, 스피어민트유, 딸기 엣센스, 초콜릿 엣센스, 체리 플레이버, 스프러스유, 파인 오일, 민트유, 바닐라 플레이버, 비터 엣센스, 프루츠 플레이버, 페퍼민트 엣센스, 믹스 플레이버, 민트 플레이버, 멘톨, 레몬 가루, 레몬유, 및 로즈유를 포함한다.
결합제의 예로서는, 아라비아 검, 아라비아검 분말, 부분 젤라틴화 전분, 젤라틴, 아가(agar), 덱스트린, 풀루란, 포비돈, 폴리비닐 알코올, 에틸 셀룰로오즈, 카복시메틸 에틸 셀룰로오즈, 카르멜로오즈, 카르멜로오즈 나트륨, 히드록시 에틸 셀룰로오즈, 히드록시에틸메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈를 포함한다.
유동화제의 예로서는, 함수 이산화 규소, 경질 무수 규산, 중질 무수 규산, 산화 티탄을 포함한다.
착색제의 예로서는, 식용 적색 3호, 식용 황색 5호, 및 식용 청색 1호 등의 식용 색소, 황색3이화철, 3이화철, 갈색 산화철, 흑산화철, 구리 클로로필, 구리 클로로필린 나트륨, 리보플라빈, 분말 차를 포함한다.
코팅제의 예로서는, 폴리비닐 알코올, 에틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오즈, 카르멜로오즈, 카르멜로오즈 나트륨, 히드록시 에틸 셀룰로오즈, 히드록시 에틸 메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, PVA 코폴리머, 아크릴산 에틸·메틸 메타크릴산 코폴리머 분산액, 아미노 알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 오파드라이, 카르나바 왁스, 카르복시비닐 폴리머, 건조 메타크릴산 코폴리머, 디메틸 아미노 에틸 메타크릴레이트·메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 스테아릴 알코올, 세락크, 세타놀, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈 프탈레이트, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐아세탈 디에틸 아미노 아세테이트·히드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈 혼합물, 폴리비닐아세탈 디에틸 아미노 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 메타크릴산 코폴리머, 및 2－메틸-5－비닐 피리딘 메틸 아크릴레이트·메타크릴산 코폴리머를 포함한다.
이들의 성분은 본 발명의 정제에 있어서의 붕괴성, 성형성이 나빠지지 않는 범위이면, 통상, 임의의 양을 단독 혹은 혼합해 사용할 수 있다.
바람직하게는, 결정 셀룰로오즈/무수 인산 수소 칼슘/카르멜로오즈/마그네슘 스테아레이트/아세설팜 칼륨, 결정 셀룰로오즈/무수 인산 수소 칼슘/카르멜로오즈/마그네슘 스테아레이트/아세설팜 칼륨/민트유/함수 이산화 규소, 결정 셀룰로오즈/무수 인산 수소 칼슘/카르멜로오즈/마그네슘 스테아레이트/수크랄로오즈, 결정 셀룰로오즈/무수 인산 수소 칼슘/카르멜로오즈/마그네슘 스테아레이트/수크랄로오즈/민트유/함수 이산화 규소의 조합이다. 이들의 조합의 첨가제를 사용했을 경우, 붕괴 속도가 빠르고, 경도가 크고, 쓴맛을 억제할 수 있는 구강내 붕괴 정제를 제조하는 것이 가능하다.
구강내 붕괴 정제에 있어서는, 일반적으로, 부형제로서 당류, 당 알코올이 사용되고 있다. 한편, 본 발명의 구강내 붕괴 정제는, 실질적으로, 활성 성분, 결정 셀룰로오즈 및 무기 부형제로 이루어지는 구강내 붕괴 정제이다. 즉, 구강내 붕괴 정제에 있어서는 일반적으로 사용되고 있는 부형제로서의 당류를 함유하지 않는 것을 본 발명의 특징으로 한다. 본 발명의 구강내 붕괴 정제에 있어서, 수크로오즈, 포도당, 과당, 물엿, 유당등의 당류는, 부형제로서 사용하지 않는다.
또, 본 발명의 구강내 붕괴 정제는, 구강내 붕괴 정제에 있어서 일반적으로 사용되고 있는 부형제로서의 당 알코올을 포함하지 않는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 구강내 붕괴 정제에 있어서, 에리트리톨, D－소르비톨, 자일리톨, D－만니톨, 말티톨등의 당 알코올은, 부형제로서 사용하지 않는다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 본 발명의 구강내 붕괴 정제의 제조 방법을 기재한다.
구체적인 제조 방법의 예로서는, 활성 성분과 제제 원료를 칭량하고, V형 혼합기등이 적합한 혼합기로 혼합하여 얻어지는 정제용 혼합 분말을 후술하는 타정기를 이용해 직접 타정함으로써 정제 제조하는 방법을 포함한다. 또, 정제용 혼합 분말을 얻기 위해서 교반 과립기에 의해 강력하게 원료를 혼합하는 방법 및 분쇄기에 의해 재료를 혼합 분쇄하는 방법, 건식 과립기에 의해 압축 과립하는 방법, 필요하다면 결합제를 분산 또는 용해시킨 물, 아세톤, 에틸 알코올, 프로필 알코올 또는 이들의 혼합액을 이용해 습식 과립을 실시하는 방법, 및 2개 이상의 군을 분류함으로써 정제용 혼합 분말을 제조하는 방법을 사용될 수 있다. 정제용 혼합 분말을 제조할 때에는, 필요에 따라, 결합제, 교미제, 유동화제, 활택제, 향료, 감미제, 및 착색제를 혼합할 수 있다.
또, 압축 성형에 대해서는, 본 발명의 처방에 있어서, 활택제가 소량(정제 1정당 0.8 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 이하)일 때에도, 통상의 타정법(내부 혼합법) 및 타정기의 모르타르(mortar) 및 말렛(mallet)에 활택제를 부착시키는 외부 활택법을 사용할 수 있다. 외부 활택법을 실시하는 장치로서는 Kikusui Seisakusho LTD사 제조의 ELSP1－유형 III등이 있다.
활택제의 첨가량을 감소시켰을 경우, 한층 더 붕괴 속도를 증가할 수 있고, 또한 정제 경도를 향상시키고, 더욱이 약물의 안정성을 높일 수가 있다. 정제용 혼합 분말에 활택제를 혼합하는 통상의 수법 또는 처방에서는 100 mg의 정제에 대해 1 ~ 3 mg의 활택제가 필요하지만, 본 발명의 처방에서는 정제 1정당 0.8 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 이하의 소량의 활택제에서의 타정이 가능하다. 특히, 활성 성분, 결정 셀룰로오즈, 무수 인산 수소 칼슘, 카르멜로오즈 및 정제 1정 당 0.1 중량% 이하의 마그네슘 스테아레이트를 배합하고, 활택제의 첨가 방법이 외부 활택법인 것, 또한 바람직하다.
상기 가운데, 특히, 실질적으로, 활성 성분, 결정 셀룰로오즈, 무수 인산 수소 칼슘, 카르멜로오즈(감미제를 첨가하는 경우에는, 아세설팜 칼륨 또는 수크랄로오즈; 향료를 첨가하는 경우에는, 민트유)를 포함한 분말을 내부 혼합법 또는 외부 활택법으로 성형하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에 있어서 활성 성분 및 첨가물의 입자 직경은 특히 한정되지 않는다.
이와 같이 하여 얻을 수 있던 정제용 혼합 분말을 예를 들어, 외부 활택타정을 실시하는 장치, 단발 타정기, 로터리식 타정기를 이용해 타정압 200 kg ~ 1500 kg로 압축 성형한다. 이것보다 압력이 낮으면 정제 경도가 부족하여, 취급상 충분한 경도를 확보하지 못하고, 압력이 높으면 붕괴가 지연되어 바람직하지 않다.
본 발명의 구강내 붕괴 정제의 성형에 관해서는, 임의 형상을 채용할 수가 있고; 예를 들어 환형, 타원형, 구형, 막대 모양형, 또는 도너츠형의 형상의 건조-코팅된 정제 또는 적층된 정제, 또한, 정제는 코팅에 의해 피막 할 수도 있다. 또, 식별성 향상을 위한 마크, 문자등의 각인, 또는 분할용의 할선을 붙일 수 있다.
본 발명에 있어서, 활성 성분을 함유하고, 쓴맛을 억제한 투여 형태(예를 들어, 분말·입자)를 미리 제조한 후, 이들 제제과 함께 상기 성분을 혼합하여, 정제를 제조하는 것도 가능하다. 이 경우, 쓴맛을 억제한 구강내 붕괴 정제를 제조하는 것이 가능하다.
본 발명의 정제는, 구강내 붕괴 정제로서 유용하고, 타액에 의해, 구강내에서 신속하게 붕괴되고, 거친 느낌을 남기지 않고 부드럽게 복용 가능하다. 본 발명의 구강내 붕괴 정제의 용해는, 통상 1 ~ 60초, 바람직하게는 1 ~ 40초, 보다 더 바람직하게는 약 1 ~ 30초이다.
또, 경도(정제 경도계에 의한 측정치)는, 통상 30 ~ 70 N정도이면 문제가 없다고 알려져 있지만, 본 발명의 구강내 붕괴 정제는 약 10 ~ 200 N, 바람직하게는 30 ~ 150 N이다.
이 제제는 구강내에서 붕괴시키지 않고 복용하는 것이나 물과 함께 복용할 수도 있다.
[ 실시예 ]
이하, 실시예와 비교예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 및 비교예로 얻을 수 있던 정제는 하기 시험법에 의해, 정제 경도 및 붕괴 시간, 관능 시험을 실시했다.
(1) 경도 시험
경도 측정 전용기(ERWEKA International AG사 제조)를 이용해 측정했다. 시험은 10정으로 실시하고, 그 평균치를 나타냈다(기준 : 30 N이상).
(2) 붕괴 시험
제 14 개정 일본약방 붕괴 시험법에 따라서, 6정의 붕괴 시간을 측정하여, 그 최대치를 나타냈다(기준 : 30초 이내).
(3) 구강내 붕괴 시험
건강 성인 6명이 정제를 입안에 머금고, 구강내의 정제의 붕괴 시간을 측정했다. 표에 붕괴 시간의 최대치를 나타냈다(기준 : 30초 이내).
(4) 관능 시험
건강 성인 6명이 구강내 붕괴 정제를 입안에 머금고, 복용시의 구강내 건조감을 하기의 평가 기준으로 분류해, 제일 많이 받은 평가를 선택했다. 또, 구강내에 머금은 정제는, 시험 후 뱉어 내고, 구강내를 물로 세정했다.
○: 건조감 느끼지 않는다.
△：건조감을 조금 느낀다.
×：불쾌감을 느낀다.
표 1의 처방을 기본 처방으로 하여, 1) 붕괴제의 종류, 2) 결정 셀룰로오즈의 평균 입자 직경, 3) 무수 인산 수소 칼슘의 벌크 밀도 및 4) 감미제의 종류를 검토하기 위해서, 정제를 다양하게 제조하여, 경도 시험, 붕괴 시험 및 구강내 붕괴 시험을 수행하였다.
(기본 처방)
성분 배합량
에텐자미드 10
(I) 붕괴제 10
(II) 결정 셀룰로오즈 31
(III) 무수인산수소칼슘 47.6
(IV) 감미제 1.4
마그네슘 스테아레이트 미량 (0.1)
총량 (mg) 100
(정제의 제조 방법)
에텐자미드, 붕괴제, 결정 셀룰로오즈, 무수 인산 수소 칼슘, 및 감미제를 표 1 기재의 배합량에 따라 칭량하여, 폴리에틸렌 봉지에 혼합하여 정제용 분말을 제작했다. 그런 다음에, 외부 활택 장치 ELSP1－유형 III(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD 제작)를 장착한 실험용 소형 타정기 VELA5(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD 제작)를 이용하여, 정제 1정당 0.1 mg이하의 마그네슘 스테아레이트를 부착하는 조건으로 1정 당 100 mg의 정제를 제조하였다. 이 때의 말렛의 형상은 환형이고, 직경은 6.5 mm 이였다.
(붕괴제의 연구)
(실시예 1, 비교예 1 ~ 5)
실시예 1, 비교예 1 ~ 5 에서는, 표 2에 나타내는 바와 같이, 붕괴제의 종류를 변경한 정제용 분말을 타정하고, 이의 정제의 경도, 붕괴 시간, 및 구강내 붕괴 시간 및 구강내 건조감을 평가했다. 또한, 결정 셀룰로오즈로서 Ceolus PH102(Asahi Kasei Corporation 제조)를 사용하였다. 무수 인산 수소 칼슘으로서, 무수 인산 수소 칼슘 GS(Kyowa Chemical Industry Co. Ltd.사 제조)를 사용하였다. 감미제로서 아세설팜 칼륨(Nutrinova Japan Ltd.사 제조)를 사용하였다. 분말은 5 ~ 7 kN의 타정압으로 타정했다.
(실험 결과)
실험 결과를 표 2에 나타냈다. 이 결과로부터, 카르멜로오즈를 사용했을 경우, 정제의 경도가 크고, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간이 빠르고, 구강내 건조감이 없었다.
실시예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
붕괴제명 카멜로오즈 카멜로오즈
칼슘		 크로스카멜
로오즈 나
트륨		 저치환히드
록시프로필
셀룰로오즈		 카르복시메
틸스타치나
트륨		 크로스포비
돈
경도 (N) 52.0 52.5 54.0 53.0 46.8 67.3
붕괴시간
(sec)		 5 16 19 14 22 13
구강내 붕괴 시간(sec) 6 15 14 12 18 7
건조감 ○ △ × △ △ ×
ㆍ카멜로오즈: NS-300 (Gotoku Chemical Company LTD.사 제조)
ㆍ카멜로오즈 칼슘: ECG505 (Gotoku Chemical Company LTD.사 제조)
ㆍ크로스카멜로오즈 나트륨: Ac-Di-Sol (Asahi Kasei Corporation 사 제조)
ㆍ저치환 히드록시프로필셀룰로오즈: LH11 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.사 제조)
ㆍ카르복시스타치 나트륨: EXPLOTAB (Kimura Sangyo Co., Ltd.사 제조)
ㆍ크로스포비돈: Polyplasdone XL (ISP사 제조)
(결정 셀룰로오즈의 평균 입자 직경의 연구)
(실시예 1 ~ 3)
실시예 1 ~ 3에서는, 표 2에 나타내는 바와 같이, 결정 셀룰로오즈의 평균 입자 직경을 변경한 정제의 분말 성분을 타정하여, 이의 정제의 경도, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간을 측정했다. 또한, 카르멜로오즈로서 NS－300(Gotoku Chemical Company LTD.사 제조)를 사용했다. 무수 인산 수소 칼슘으로서 무수 인산 수소 칼슘 GS(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. 사 제조)를 사용했다. 감미제로서 아세설팜 칼륨(Nutrinova Japan Ltd.사 제조)을 사용했다. 정제의 제조 방법은, 실시예 1과 같다.
(실험 결과)
실험 결과를 표 3에 나타냈다. 이 결과로부터, 임의 입자 직경의 결정 셀룰로오즈를 사용할 때, 경도, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간 모두 목표치를 만족했다. 특히, 평균 입자 직경 100μm의 Ceolus PH－102에서는, 정제의 경도가 높고, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간 모두 빨랐다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3
평균 입자 직경(㎛) 100 50 17
경도 (N) 52.0 47.0 46.5
붕괴 시간 (sec) 5 14 14
구강내 붕괴 시간 (sec) 6 20 25
ㆍ실시예 1: Ceolus PH-102 (Asahi Kasei Corporation사 제조)
ㆍ실시예 2: Ceolus PH-101 (Asahi Kasei Corporation사 제조)
ㆍ실시예 3: Ceolus F20 JP (Asahi Kasei Corporation사 제조)
(무수 인산 수소 칼슘의 벌크 밀도의 검토)
(실시예 1, 4, 5)
실시예 1, 4, 5에서는, 표 4에 나타내는 바와 같이, 무수 인산 수소 칼슘의 평균 입자 직경을 변경한 정제의 분말 성분을 타정하여, 이의 정제의 경도, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간을 측정했다. 또한, 카르멜로오즈로서 NS－300(Gotoku Chemical Company LTD.사 제조)를 사용했다. 결정 셀룰로오즈로서 Ceolus PH－102(Asahi Kasei Corporation사 제조)를 사용했다. 감미제로서 아세설팜 칼륨(Nutrinova Japan Ltd.사 제조)을 사용했다. 또한, 정제의 제조 방법은, 실시예 1과 같다.
(실험 결과)
실험 결과를 표 4에 나타냈다. 이 결과로부터, 임의 벌크 밀도의 무수 인산 수소 칼슘을 사용할 때, 경도, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간의 목표치를 만족했다. 특히, 벌크 밀도가 0.85 g/mL인 무수 인산 수소 칼슘 GS 에서는, 정제의 경도가 크고, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간 모두 빨랐다.
실시예 1 실시예 4 실시예 5
벌크 밀도 (g/mL) 0.85 0.52 0.43
경도 (N) 52.0 33.3 45.0
붕괴 시간 (sec) 5 17 19
구강내 붕괴 시간 (sec) 6 25 29
ㆍ실시예 1: 무수 인산 수소 칼슘GS (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.사 제조)
ㆍ실시예 4: 무수 인산 수소 칼슘 경질 (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.사 제조)
ㆍ실시예 5:후지칼린(Fujicalin) SG (Fuji Chemical Industry Co. Ltd.사 제조)
(감미제의 연구)
(실시예 1, 6 ~ 9, 30)
실시예 1, 6 ~ 9, 실시예 30에서는, 표 5에 나타내는 바와 같이, 감미제의 종류를 변경한 정제의 분말 성분을 타정하여, 이의 정제의 경도, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간을 측정했다. 또한, 카르멜로오즈로서 NS－300(Gotoku Chemical Company LTD.사 제조)를 사용했다. 결정 셀룰로오즈로서 Ceolus PH102(Asahi Kasei Corporation사 제조)를 사용했다. 무수 인산 수소 칼슘으로서 무수 인산 수소 칼슘 GS(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. 사 제조)를 사용했다. 또한, 정제의 제조 방법은, 실시예 1과 같다.
(실험 결과)
실험 결과를 표 5에 나타냈다. 이 결과로부터, 이들의 감미제 중에서, 실시예 30의 글리시리진산 2칼륨을 함유하는 정제의 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간이 길고, 붕괴성이 나빴다. 그 외의 감미제(아세설팜 칼륨, 아스파탐, 스테비아, 수크랄로오즈, 및 소마틴)를 배합한 정제는, 큰 경도, 및 빠른 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간을 가졌다.
실시예 1 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 30
감미제 아세설팜
칼륨		 아스파탐 소마틴 스테비아 수크랄로오즈 글리시리진산2칼륨
경도 (N) 52.0 48.2 51.4 48.8 47.9 49.5
붕괴 시간 (sec) 5 9 9 10 10 30
구강내 붕괴 시간 (sec) 6 10 10 10 10 35
ㆍ실시예 1: 아세설팜 칼륨 (Nutrinova Japan Ltd.사 제조)
ㆍ실시예 6: 아스파탐 (Ajinomoto Co.,Inc.사 제조)
ㆍ실시예 7: 소마틴 (San-Ei Gen F.F.I.,Inc 사 제조)
ㆍ실시예 8: 스테비아 (MARUZEN PHARMACEUTICALS CO., LTD.사 제조)
ㆍ실시예 9: 수크랄로오즈, (San-Ei Gen F.F.I.,Inc사 제조)
ㆍ실시예 30: 글리시리진산 2칼륨 (Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd.사 제조)
(정제의 제조 방법의 연구)
실시예 1 및 10의 처방을 표 6에 나타냈다. 마그네슘 스테아레이트의 첨가 방법으로서, 마그네슘 스테아레이트를 말렛 및 모르타르에 부착하여, 정제의 표면에만 마그네슘 스테아레이트가 존재하는 외부 활택법과 마그네슘 스테아레이트 분말을 혼합하여, 정제 전체에 마그네슘 스테아레이트가 존재하는 내부 혼합법의 2개의 방법을 실시했다. 이 2개의 방법으로 제조된 정제의 경도, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간을 측정했다.
(정제의 제조 방법)
마그네슘 스테아레이트를 정제 내부에 배합한(내부 혼합한) 실시예 10의 정제의 제조 방법으로서는, 에텐자미드, 카르멜로오즈, 결정 셀룰로오즈, 무수 인산 수소 칼슘, 아세설팜 칼륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 표 6 기재의 배합량에 따라 칭량하고, 폴리에틸렌 봉지에 혼합하여, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합한 다음에, 정제용 분말을 제조했다. 그런 다음에, 실험용 소형 타정기 VELA5(Kikusui Seisakusho LTD사 제조)로 1정당 100 mg의 정제를 제조했다. 이 때의 말렛이 환형이고, 6.5 mm의 직경인 것을 이용해 타정압 6 kN로 타정했다.
실시예 1 실시예 10
활택제의 첨가 방법 외부 활택 내부 혼합
에텐자미드 10 10
카멜로오즈 10 10
결정 셀룰로오즈 31 31
무수 인산 수소 칼슘 47.6 47.6
아세설팜 칼륨 1.4 1.4
마그네슘 스테아레이트 0.1 0.1
총량 (mg) 100.1 100.1
(실험 결과)
실험 결과를 표 7에 나타냈다. 이 결과로부터, 양쪽 마그네슘 스테아레이트의 첨가 방법 모두 경도, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간의 목표치를 만족했다. 특히, 외부 활택법으로 제조한 정제는 큰 경도, 및 빠른 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간을 가졌다.
실시예 1 실시예 10
활택제의 첨가 방법 외부 활택 내부 혼합
경도 (N) 52.0 50.5
붕괴 시간 (sec) 5 10
구강내 붕괴 시간 (sec) 6 9
(활택제의 첨가량의 연구)
실시예 11 ~ 14, 비교예 6의 처방을 표 8에 나타냈다. 활택제인 마그네슘 스테아레이트의 첨가량을 0.1 mg, 0.3 mg, 0.5 mg, 0.8 mg 및 1.0 mg에 변화시킨 정제의 경도, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간을 측정했다. 실시예 11 ~ 14 및 비교예 7의 정제의 제조 방법은, 실시예 10과 동일하게 하여, 분말을 경도가 약 60 N가 되게 타정했다.
실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 비교예 6
활택제의 첨가 방법 내부 혼합 내부 혼합 내부 혼합 내부 혼합 내부 혼합
에텐자미드 10 10 10 10 10
카멜로오즈 10 10 10 10 10
결정 셀룰로오즈 31 31 31 31 31
무수 인산 수소 칼슘 47.6 47.6 47.6 47.6 47.6
아세설팜 칼륨 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4
마그네슘 스테아레이트 0.1 0.3 0.5 0.8 1
총량 (mg) 100.1 100.3 100.5 100.8 101
(실험 결과)
실험 결과를 표 9에 나타냈다. 이 결과로부터, 마그네슘 스테아레이트의 첨가량이 0.1 mg, 0.3 mg, 0.5 mg, 0.8 mg, 및 1 mg 와 같이 증가함에 따라, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간이 지연되는 경향에 있었다.
실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 비교예 6
활택제의 첨가 방법 내부 혼합 내부 혼합 내부 혼합 내부 혼합 내부 혼합
경도 (N) 63.3 61.3 59.8 61.0 65.0
붕괴 시간 (sec) 9 13 15 12 21
구강내 붕괴 시간 (sec) 9 10 10 14 24
(활택제의 첨가량을 변경한 정제의 시간 경과 안정성 시험)
상기 표 8의 성분을 타정압 7 kN로 타정하여, 그 정제를 40℃, 상대습도 75%의 오븐중에서 9일간 방치한 후, 정제 경도 및 정제의 붕괴 시간을 측정했다.
(실험 결과)
실험 결과를 표 10에 나타냈다. 이 결과로부터, 활택제인 마그네슘 스테아레이트의 첨가량이 0.1 mg, 0.3 mg, 0.5 mg, 또는 0.8 mg의 경우, 정제 경도는, 30 N이상이며, 붕괴 시간은 30초 이하이며, 이 둘다 목표치를 달성했다. 한편, 1.0 mg의 경우, 정제 경도가 30 N미만이며, 붕괴 시간은, 30초 이상이었다.
실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 비교예 6
마그네슘 스테아레이트 (mg/정제) 0.1 0.3 0.5 0.8 1.0
9 일후 경도 (N) 37.2 34.5 30.0 31.0 23.0
9 일후 붕괴 시간 (sec) 8 16 25 28 31
(활택제의 종류의 연구)
실시예 15 ~ 18의 처방을 표 11에 나타냈다. 활택제의 종류를 변경한 정제의 경도, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간을 측정했다. 실시예 15 ~ 18의 정제의 제조 방법은, 실시예 1과 같이 외부 활택법이며, 정제는 타정압 6 kN로 제조했다.
실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18
에텐자미드 10 10 10 10
카멜로오즈 10 10 10 10
결정 셀룰로오즈 31 31 31 31
무수 인산 수소 칼슘 47.6 47.6 47.6 47.6
아세설팜 칼륨 1.4 1.4 1.4 1.4
수크로오즈 지방산에스테르 0.1 - - -
탈크 - 0.1 - -
함수 이산화규소 - - 0.1 -
마그네슘 스테아레이트 - - - 0.1
총량 (mg) 100.1 100.1 100.1 100.1
(실험 결과)
실험 결과를 표 12에 나타냈다. 이 결과로부터, 활택제의 종류를 변경하는 경우에도, 경도가 크고, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간은 빨랐다.
실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18
경도 (N) 52.0 51.2 52.8 50.3
붕괴 시간 (sec) 7 8 8 7
구강내 붕괴 시간 (sec) 9 8 9 10
(카르멜로오즈의 첨가량의 연구)
카르멜로오즈의 첨가량을 1 mg(1 중량%), 5 mg(5 중량%), 10 mg(10 중량%), 및 30 mg(30 중량%)로 변화시킨 실시예 1, 19 ~ 21의 처방을 표 13에 나타냈다. 실시예 1, 19 ~ 21의 제조 방법은, 실시예 1과 같이, 외부 활택법이며, 정제는 타정압 6 kN로 제조했다.
성분 실시예 1 실시예 19 실시예 20 실시예 21
에텐자미드 10 10 10 10
카멜로오즈 10 1 5 30
결정 셀룰로오즈 31 35 33 23
무수 인산 수소 칼슘 47.6 52.6 50.6 35.6
아세설팜 칼륨 1.4 1.4 1.4 1.4
마그네슘 스테아레이트 미량 (0.1) 미량 (0.1) 미량 (0.1) 미량 (0.1)
총량 (mg) 100 100 100 100
(실험 결과)
실험 결과를 표 14에 나타냈다. 이 결과로부터, 카르멜로오즈를 1 mg, 5 mg, 10 mg 및 30 mg 첨가한 정제는, 경도나 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간은 문제점이 확인되지 않았고, 건조감도 없었다.
실시예 1 실시예 19 실시예 20 실시예 21
경도 (N) 52.0 51.5 48.8 38.5
붕괴 시간 (sec) 5 11 14 14
구강내 붕괴 시간 (sec) 6 20 10 10
건조감 ○ ○ ○ ○
(활성 성분의 첨가량의 검토)
활성 성분인 에텐자미드의 첨가량을 10 mg(10 중량%), 20 mg(20 중량%), 30 mg(30 중량%), 40 mg(40 중량%) 및 50 mg(50 중량%)로 변화시킨 실시예 1, 22 ~ 25의 처방을 표 15에 나타냈다. 실시예 1, 22 ~ 25의 제조 방법은, 실시예 1과 같이, 외부 활택법이며, 정제는 타정압 6 kN로 제조했다.
성분 실시예 1 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25
에텐자미드 10 20 30 40 50
카멜로오즈 10 10 10 10 10
결정 셀룰로오즈 31 27 24 20 16
무수 인산 수소 칼슘 47.6 41.6 34.6 28.6 22.6
아세설팜 칼륨 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4
마그네슘 스테아레이트 미량(0.1) 미량(0.1) 미량(0.1) 미량(0.1) 미량(0.1)
총량(mg) 100 100 100 100 100
(실험 결과)
실험 결과를 표 16에 나타냈다. 이 결과로부터, 활성 성분인 에텐자미드의 배합량을 변경해도, 모든 정제의 경도는 크고, 붕괴 시간이 빨랐다.
실시예 1 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25
경도 (N) 52.0 50.8 54.0 51.8 56.0
붕괴 시간 (sec) 5 6 9 9 12
구강내 붕괴 시간 (sec) 6 6 8 9 10
(활성 성분을 포함한 분말·입자의 제조 방법)
분말·입자의 처방을 표 17의 과립제에 나타냈다. 2형 고속 혼합기 (Fukae Powtec Co., Ltd.)에 무수 인산 수소 칼슘 및 카르멜로오즈 칼슘을 첨가하고, 별도로 20 w/w%의 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈 2910의 수용액에 약물인 이소프로필안티피린을 소정량 현탁시킨 액을 첨가하고, 혼합액을 교반 조립했다. 과립은 FL－MINI 유동층 과립기(Freund Corporation)로 건조시켰다. 약물과 쓴 맛 억제 기제의 배합비는, 중량비(고형분)로 나타낸 1：3으로 했다. 약물로서는, 이소프로필안티피린(KONGO CHEMICAL CO., LTD사 제조)을 사용했다. 쓴맛 억제 기제인 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈 2910으로서는, TC－5EW(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.사 제조)를 사용했다. 부형제로서는, 무수 인산 수소 칼슘(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.사 제조)을 사용했다. 또, 붕괴제로서는, 카르멜로오즈 칼슘(Gotoku Chemical Company LTD사 제조)을 사용했다. 20 w/w%의 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈 2910 수용액의 20℃에 있어서의 점도는, 50 ~ 14000 mPa·s이다.
(정제 제조 방법)
상기 분말·입자, 붕괴제, 결정 셀룰로오즈, 무수 인산 수소 칼슘, 감미제를 표 17 기재의 배합량에 따라 칭량하고, V형 혼합기(Dalton Co., Ltd사 제조)로 혼합해 정제용 분말을 제조했다. 그런 다음에, 외부 활택장치 ELSP1－유형 III(Kikusui Seisakusho LTD사 제조)를 장착한 실험용 소형 타정기 로터리 타정기(Kikusui Seisakusho LTD사 제조)를 이용해 정제 1정당, 0.1 mg이하의 마그네슘 스테아레이트가 부착하는 조건으로 1정당 100 mg의 정제를 제조했다. 이 때, 말렛은 환형이고, 직경은 6.5 mm인 것을 사용하고, 타정압은 5 ~ 7 kN였다.
(활성 성분에 코팅된 분말·입자를 사용한 처방의 연구)
(붕괴제의 연구)
활성 성분이 코팅된 분말·입자를 사용하여 타정하는 경우, 정제의 경도가 저하되고 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간이 지연된다고 생각할 수 있기 때문에,다시 붕괴제의 연구를 실시했다.
(실시예 26, 비교예 8 ~ 12)
실시예 26, 비교예 8 ~ 12에서는, 표 17의 처방을 기본 처방으로 하여, 붕괴제의 종류를 변경한 정제용 분말을 타정하고, 당해 정제의 경도, 붕괴 시간, 구강내 붕괴 시간, 및 구강내 건조감을 평가했다.
성분 배합량
과립제 이소프로필안티피린 1
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 2910 3
무수 인산 수소 칼슘 10
카멜로오즈 칼슘 10
정제 성분 붕괴제 10
결정 셀룰로오즈 26
무수 인산 수소 칼슘 38.5
아세설팜 칼륨 1.4
마그네슘 스테아레이트 미량(0.1)
총량 (mg) 100
(실험 결과)
실험 결과를 표 18에 나타냈다. 이 결과로부터, 표 2와 동일하게 카르멜로오즈를 사용하면, 정제의 경도는 크고, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간이 빠르고, 구강내 건조감이 없었다. 다른 붕괴제의 경우에, 구강내에서의 붕괴 시간은 길고, 건조감이 있었다.
실시예 26 비교예 8 비교예 9 비교예 10 비교예 11 비교예 12
붕괴제 명 카멜로오즈 카멜로오즈 칼슘 크로스카멜로오즈 나트륨 저치환히드록시프로필셀룰로오즈 카르복시메틸스타치나트륨 크로스포비돈
경도 (N) 39.0 35.8 37.0 49.3 42.0 53.3
붕괴 시간 (sec) 12 20 38 18 29 13
구강내 붕괴 시간(sec) 18 50 55 47 51 35
건조감 ○ △ × △ △ ×
(활성 성분에 코팅된 분말·입자를 사용한 첨가량의 연구)
(정제 제조 방법)
실시예 27의 정제의 처방을 표 19에 나타냈다. 처방은 이소프로필안티피린의 첨가량을 2 mg로 한 것 이외는, 실시예 26과 동일하고, 말렛은 7.0 mm의 직경인 것을 사용했다.
실시예 26 실시예 27
과립제 이소프로필안티피린 1 2
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 2910 3 6
무수 인산 수소 칼슘 10 20
카멜로오즈 칼슘 10 20
정제 성분 카멜로오즈 10 13
결정 셀룰로오즈 26 27
무수 인산 수소 칼슘 38.6 40.2
아세설팜 칼륨 1.4 1.8
마그네슘 스테아레이트 미량 (0.1) 미량 (0.13)
총량 (mg) 100 130
(실험 결과)
실험 결과를 표 20에 나타냈다. 이 결과로부터, 심지어 활성 성분의 배합량을 늘려도, 실시예 26의 1 mg 정제와 마찬가지로, 정제의 경도는 크고, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간도 빨랐다.
실시예 26 실시예 27
경도 (N) 39.0 41.0
붕괴 시간 (sec) 12 15
구강내 붕괴 시간 (sec) 18 25
(향료의 첨가의 검토)
(정제 제조 방법)
실시예 28, 29의 정제의 처방을 표 21에 나타냈다. 처방은 향료인 민트유 및 함수 이산화 규소를 배합한 것 이외는, 실시예 26 및 27과 같다.
실시예 28 실시예 29
과립제 이소프로필안티피린 1 2
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 2910 3 6
무수 인산 수소 칼슘 10 20
카멜로오즈 칼슘 10 20
정제 성분 카멜로오즈 10 13
결정 셀룰로오즈 26 27
무수 인산 수소 칼슘 38.4 39.94
아세설팜 칼륨 1.4 1.8
마그네슘 스테아레이트 미량 (0.1) 미량 (0.13)
민트유 미량 (0.1) 미량 (0.13)
함수 이산화규소 0.2 0.26
총량 (mg) 100 130
(실험 결과)
실험 결과를 표 22에 나타냈다. 이 결과로부터, 향료를 배합해도 정제의 경도는 크고, 붕괴 시간 및 구강내 붕괴 시간도 빨랐다.
실시예 28 실시예 29
경도 (N) 40.0 39.2
붕괴 시간 (sec) 13 14
구강내 붕괴 시간 (sec) 19 24
(활성 성분에 코팅된 분말·입자의 약물, 첨가제의 양의 연구)
(정제 제조 방법)
실시예 31, 32 및 33의 정제의 처방을 표 23에 나타냈다. 약물 및 첨가물의 첨가량을 변경한 이외는, 실시예 28 및 29와 같다.
실시예 31 실시예 32 실시예 33
과립제 이소프로필안티피린 0.5 3 3
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 2910 1.5 9 9
무수 인산 수소 칼슘 5 30 30
카멜로오즈 칼슘 5 30 30
정제 성분 카멜로오즈 5 19.5 30
결정 셀룰로오즈 13 40.5 78
무수 인산 수소 칼슘 19.2 59.91 115.2
아세설팜 칼륨 0.7 2.7 4.2
마그네슘 스테아레이트 미량 (0.05) 미량 (0.19) 미량 (0.3)
민트유 미량 (0.05) 미량 (0.19) 미량 (0.3)
함수 이산화규소 0.1 0.39 0.6
총량 (mg) 50 195 300
실시예 31, 32 및 33의 타정기의 말렛 직경 및 타정압은, 표 24에 기재된 바와 같다.
실시예 31 실시예 32 실시예 33
말렛 직경 (mm) 5.0 7.5 8.5
타정압(kN) 7.0 7.5 5.5
(실험 결과)
실험 결과를 표 25에 나타냈다. 이 결과로부터, 실시예 28 및 29 과 같이, 임의 정제의 경도가 30 N이상이며, 붕괴 시간이 30초 이내였다.
실시예 31 실시예 32 실시예 33
경도 (N) 42 51 60
붕괴 시간 (sec) 13 22 21
(약물의 종류 및 첨가량의 검토)
(분말의 직접 타정법에 의한 정제의 제조 방법)
정제의 처방을 표 26, 27 및 28에 나타냈다. 약물로서는, 아세트아미노펜, 염산 세프카펜 피복실 및 염산 릴마자폰을 사용했다. 정제의 제조 방법으로서는, 약물, 카르멜로오즈, 결정 셀룰로오즈, 무수 인산 수소 칼슘, 아세설팜 칼륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 표 26, 27 및 28 기재의 배합량에 따라 칭량하고, 폴리에틸렌 봉지에 혼합하여, 정제용 분말을 제조했다. 그런 다음에, 외부 활택장치 ELSP1－형 III(Kikusui Seisakusho LTD사 제조)를 장착한 실험용 소형 타정기 VELA5(Kikusui Seisakusho LTD사 제조)를 이용하여, 정제 1정당 0.1 mg이하의 마그네슘 스테아레이트이 부착하는 조건으로 1정당 100 mg의 정제를 제조했다. 이 때의 말렛은 환형이고, 직경은 6.5 mm인 것을 이용하여, 타정압 6 kN로 타정했다.
성분 실시예 34 실시예 35 실시예 36
아세트아미노펜 10 30 50
카멜로오즈 10 10 10
결정 셀룰로오즈 31 24 16
무수 인산 수소 칼슘 47.6 34.6 22.6
아세설팜 칼륨 1.4 1.4 1.4
마그네슘 스테아레이트 미량 (0.1) 미량 (0.1) 미량 (0.1)
총량 (mg) 100 100 100
성분 실시예 37 실시예 38 실시예 39
염산 세프카펜 피복실 10 30 50
카멜로오즈 10 10 10
결정 셀룰로오즈 31 24 16
무수 인산 수소 칼슘 47.6 34.6 22.6
아세설팜 칼륨 1.4 1.4 1.4
마그네슘 스테아레이트 미량 (0.1) 미량 (0.1) 미량 (0.1)
총량 (mg) 100 100 100
성분 실시예 40 실시예 41 실시예 42
염산 릴마자폰 10 30 50
카멜로오즈 10 10 10
결정 셀룰로오즈 31 24 16
무수 인산 수소 칼슘 47.6 34.6 22.6
아세설팜 칼륨 1.4 1.4 1.4
마그네슘 스테아레이트 미량 (0.1) 미량 (0.1) 미량 (0.1)
총량 (mg) 100 100 100
(실험 결과)
각각의 약물에 대해 실험 결과를 표 29, 30, 31에 나타냈다. 이 결과로부터, 약물량이 증가하는 만큼, 정제의 경도가 저하하고 붕괴 시간이 길어지는 경향이 있었지만, 모든 정제는 경도가 30 N이상이며, 붕괴 시간이 30초 이내였다.
아세트아미노펜
실시예 34 실시예 35 실시예 36
경도 (N) 38 36 34
붕괴 시간 (sec) 12 17 25
염산 세프카펜 피발록실
실시예 37 실시예 38 실시예 39
경도 (N) 50 47 43
붕괴 시간 (sec) 12 13 18
염산 릴마자폰
실시예 40 실시예 41 실시예 42
경도 (N) 38 37 32
붕괴 시간 (sec) 7 13 20
본 발명의 정제는 제조 공정이 용이하고, 제조시 및 보존시의 강도를 겸비하고 있고 장기간의 보존, 안정성이 뛰어나다. 또, 구강내에서 신속하게 붕괴하기 때문에, 고령자, 소아용의 복용하기 쉬운 제제로서 또는 일반인용의 안전한 제제로서 동일한 약물을 함유하는 종래의 경구제와 같은 여러 가지의 병의 치료, 예방에 사용할 수 있다.

Claims (1)

  1. 활성 성분, 결정 셀룰로오즈, 무기 부형제, 카르멜로오즈 및 정제 1정당 0.8 중량% 이하의 활택제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 구강내 붕괴 정제인 정제.
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