KR20130014376A - 비스포스폰산 또는 그의 염을 함유하는 경구용 약학 조성물 - Google Patents

비스포스폰산 또는 그의 염을 함유하는 경구용 약학 조성물 Download PDF

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심창용
박명용
주미경
강현우
노가야
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Abstract

본 발명은 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 흡수증진제로서 젤라틴, 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 비스포스폰산 또는 그의 염의 위장관을 통한 생체내 흡수를 현저하게 증가시켜 높은 생체이용률을 달성할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 비스포스폰산 또는 그의 염을 적은 양으로 함유하더라도 원하는 약효를 기대할 수 있으므로, 비스포스폰산 또는 그의 염의 상대적으로 높은 투여량으로 인하여 발생할 수 있는 부작용을 최소화할 수 있다.

Description

비스포스폰산 또는 그의 염을 함유하는 경구용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for oral administration comprising bisphosphonic acid or its salt}
본 발명은 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 경구용 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 특정 흡수증진제를 함유함으로써 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 생체이용률을 증가시킨 경구용 약학 조성물에 관한 것이다.
비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염(통상, '비스포스포네이트'로 칭해진다)은 골절, 골다공증, 파제트병, 신진대사성 골암 및 다른 골재흡수가 높은 골질환의 예방 및 치료에 사용되는 약물이다. 비스포스포네이트는 골 수산화인회석(hydroxyapatite)에 결합하고 파골세포로 알려져 있는 골침식 세포를 감속시킨다. 이 작용은 조골세포로 알려진 골형성 세포가 더 효과적으로 작용하도록 한다. 비스포스포네이트로는 이반드론산 또는 그의 염(이반드로네이트), 리세드론산 또는 그의 염(리세드로네이트), 알렌드론산 또는 그의 염(알렌드로네이트), 파미드론산 또는 그의 염(파미드로네이트), 졸레드론산 또는 그의 염(졸레드로네이트) 등을 포함한 다양한 약물이 알려져 있으며, 또한 이들에 대한 다양한 결정다형, 수화물, 용매화물 등이 알려져 있다.
한편, 비스포스포네이트계 약물은 극성이 너무 높아 생체 지질막을 투과하지 못하며, 칼슘 등의 다가 금속이온과 강한 친화성을 가져 생체내에서 이들과 결합할 경우 불용성 복합체를 형성함으로써 소화관에서 세포막을 통해 흡수되기가 어렵다고 알려져 있다[Br.J.Cancer,71,Suppl.24,67,1995]. 또한 대부분의 지용성 약물이 흡수되는 생체지질막의 흡수 기전인 자유확산 및 투과가 이루어지지 않고, 세포간극을 통해 흡수되는 것으로 알려져 있다. 그러나 이러한 세포간극은 장 상피의 총 표면적의 0.1% 미만에 불과하며, 이러한 세포간극을 통해 흡수도 어려워 생체이용률이 매우 낮은 것으로 알려져 있다. 또한, 비스포스포네이트계 약물은 소화관 점막 위에 존재하는 점액층에서 투과성이 매우 낮으며, 점액층에 존재하는 물질과의 상호작용에 의해 불용성 복합체를 형성하여 흡수되기 어려워 대부분의 약물들이 10% 미만의 흡수율을 나타낸다. 예를 들어, 이반드론산 나트륨의 흡수율은 1% 미만인 것으로 보고된 바 있다.
약물의 생체이용률을 증가시키려는 시도는 다양한 방법으로 수행되어 왔으며, 약물의 물리화학적 및 약리학적 특성에 따라 다양하게 설계되어야 한다. 이러한 시도 중 하나로서 흡수증진제(absorption enhancer)의 사용을 들 수 있다.
비스포스포네이트의 생체이용률을 증가시키기 위한 흡수증진제를 개시하고 있는 선행기술은 WO 99/18972, WO 01/76577, WO 06/080780, US4,980,171, WO 00/61111 등을 포함한다. WO 99/18972 및 WO 01/76577은 각각 흡수증진제로서 중간 길이 글리세라이드(medium chain glyceride) 및 양쪽 이온성(zwitterionic) 인지질의 사용을 개시하고 있다. 또한, WO 06/080780 및 US4,980,171은 각각 수용성 키토산 및 소듐 라우릴 설페이트를 흡수증진제로 사용하는 것을 개시하고 있다. 또한, WO 00/61111은 다양한 계면활성제, 담즙산, 지방산 및 이의 비누화염, 중간길이 지방 글리세리드, 오일, 에나민(enamine), 킬레이트화제(chelating agent), 페노치아진 (phenothiazine), 카르니틴과 펩타이드의 지방산 유도체, 아존, 콘카나바린 A (concanavalin A), 포스페이트 및 유도체, 디포스페이트 및 유도체, 매일라아드 반응(Maillard reaction)의 생성물, 공중합체 및 생분해성 고분자와 같은 고분자, 키토산 및 키토산 유도체 등을 흡수증진제로서 사용하는 것을 개시하고 있다.
그러나, 다양한 흡수증진제의 사용이 제안되었음에도 불구하고, 여전히 만족스러운 수준에는 이르지 못하고 있다. 또한, 흡수증진제의 물리화학적 물성에 따라 제제화에 있어서 추가의 문제점을 야기할 수 있다. 예를 들어, 지방-유래의 흡수증진제(지방산, 중간길이 글리세라이드 등)은 액상 또는 반고형 물질이고, 또한 활성물질보다 매우 많은 양을 사용해야 하므로 고형 형태의 제형으로 제제화하는데 많은 어려움이 따른다. 또한, 양쪽 이온성 인지질은 자체의 낮은 안정성과 부패의 우려로 인하여, 생산현장에서 적용이 용이하지 않다.
본 발명자들은 수용성이 높아 생체내에서 이온화되고 극성이 높아 생체지질막을 통과하지 못하고 세포 간극을 통해 흡수되어 생체이용률이 10% 미만에 불과한 비스포스포네이트계 약물의 단점을 해결하고자 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 본 발명자들은 위장관 부작용이 없고 생체적합성을 갖는 물질로서, 비스포스포네이트의 위장관 흡수율을 높일 수 있는 흡수증진제를 찾아내고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 놀랍게도 안전성이 입증되어 의약품 첨가제로서 다양하게 사용되는 젤라틴 및/또는 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트가 비스포스포네이트의 위장관 흡수율을 현저하게 증가시킴으로써, 생체이용율을 높일 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 흡수촉진제로서 젤라틴 및/또는 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트를 포함하는, 비스포스포네이트-함유 경구용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 흡수증진제로서 젤라틴, 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트(polyvinylacetal diethylaminoacetate), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 비스포스폰산은 이반드론산, 리세드론산, 알렌드론산, 파미드론산 및 졸레드론산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 비스포스폰산은 이반드론산일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 이반드론산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 단위 제형(unit dosage form) 당 함량은 50 mg 내지 120 mg 이고, 상기 단위 제형은 월 1회 투여용일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 비스포스폰산과 흡수증진제의 중량비는 10:1 내지 1:10의 범위일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 인산, 황산 및 염산으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택된 유기산 또는 무기산을 추가로 포함할 수 있으며, 그 함량은 상기 비스포스폰산 1 중량부에 대하여 0.05 ～ 10 중량부의 범위일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 계면활성제 또는 오일을 추가로 포함할 수 있다. 상기 계면활성제 또는 오일은 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 비타민E 폴리에칠렌글리콜 숙시네이트, 프로필렌글리콜 디카프릴로카프레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 그 함량은 상기 비스포스폰산 1 중량부에 대하여 0.05 ～ 10 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 제형은 산제; 과립제; 정제; 캅셀제; 시럽제; 액제; 또는 복용시 현탁액, 유탁액, 혹은 용액으로 재구성되는 동결건조제제의 형태일 수 있다.
일 구현예에서, 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염; 흡수증진제; 유기산 또는 무기산; 및 계면활성제 또는 오일을 포함하는 분말 또는 과립으로부터 제제화된 정제 형태의 경구용 약학 조성물이 제공된다. 상기 제제화는 상기 분말 또는 과립과 약제학적으로 허용가능한 첨가제와의 혼합물을 타정하여 정제로 성형함으로써 수행될 수 있다. 또한, 상기 정제 형태의 경구용 약학 조성물은 장용성 코팅층을 추가로 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 비타민 D3를 추가로 포함할 수 있다. 상기 비타민 D3의 함량은 단위 제제당 12,000IU 내지 24,000IU의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 흡수증진제(absorption enhancer)로서 젤라틴 및/또는 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트를 사용함으로써, 비스포스폰산 또는 그의 염의 위장관을 통한 생체내 흡수를 현저하게 증가시켜 높은 생체이용률을 달성할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 비스포스폰산 또는 그의 염을 적은 양으로 함유하더라도 원하는 약효를 기대할 수 있으므로, 비스포스폰산 또는 그의 염의 상대적으로 높은 투여량으로 인하여 발생할 수 있는 부작용을 최소화할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따라 제조한 정제(실시예 11 및 12) 및 비교제제(본비바정)을 비글견에게 경구투여한 후 얻어진 혈중농도프로파일이다.
도 2는 본 발명에 따라 제조한 정제(실시예 26 및 27)의 용출시험 결과이다.
본 발명은 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 흡수증진제로서 젤라틴, 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트(polyvinylacetal diethylaminoacetate), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 흡수증진제(absorption enhancer)로서 젤라틴 및/또는 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트를 사용함으로써, 비스포스폰산 또는 그의 염의 위장관을 통한 생체내 흡수를 현저하게 증가시켜 높은 생체이용률을 달성할 수 있다. 아직 완전히 밝혀진 것은 아니나, 상기 젤라틴 및/또는 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트가 비스포스폰산 또는 그의 염의 음이온 극성부위를 차폐함으로써 상대적으로 약물의 양이온 극성부위를 드러내어 세포 간극에서의 약물 투과성을 향상시키거나, 혹은 상기 젤라틴 및/또는 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트가 점액층 또는 점액층에 존재하는 물질과의 상호작용을 억제시킴으로써 약물의 생체내 흡수를 향상시키거나, 소화관내에서 상대적으로 점액층 또는 점액층에 존재하는 약물의 농도를 증가시키거나, 약물의 극성을 감소시키고 약물의 생체지질막에 대한 친화도를 높여 지질막을 통한 자유확산 및 분배에 유리한 조건을 유도하는데 기인하는 것으로 추정된다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 골다공증 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 비스포스포네이트 유도체를 모두 포함하며, 예를 들어, 이반드론산 또는 그의 염, 리세드론산 또는 그의 염, 알렌드론산 또는 그의 염, 파미드론산 또는 그의 염, 졸레드론산 또는 그의 염 등을 포함한다. 바람직하게는 상기 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 이반드론산, 이반드론산의 알칼리금속염(예를 들어 나트륨염), 리세드론산, 리세드론산의 알칼리금속염(예를 들어 나트륨염), 알렌드론산, 알렌드론산의 알칼리금속염(예를 들어 나트륨염), 파미드론산, 파미드론산의 알칼리금속염(예를 들어 나트륨염), 졸레드론산, 및 졸레드론산의 알칼리금속염(예를 들어 나트륨염)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 이반드론산 또는 이반드론산의 알칼리금속염일 수 있다. 또한, 상기 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 다양한 형태의 수화물, 용매화물, 결정다형 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명에 따른 약학 조성물에 함유되는 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 이와 같은 수화물, 용매화물, 결정다형 등을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 생체이용율을 현저하게 높일 수 있으므로, 낮은 함량으로도 원하는 약효를 기대할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 1회 복용량을 감소시켜 과다 약물 복용으로 야기될 수 있는 위험을 최소화할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 투여용량 및 투여방법은 활성 물질의 치료학적 유효량, 환자의 나이, 체중, 감수성 또는 증상에 따라 변경되거나 적절히 조절될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물을 4주 1회(즉, 월 1회) 투여되는 제제로 설계할 경우, 이반드론산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 사용량은 단위 제형(unit dosage form)당 50 mg 내지 120 mg의 범위, 더욱 바람직하게는 70 mg 내지 90 mg의 범위(예를 들어, 70 mg, 80 mg 또는 90 mg)일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 흡수증진제로서 사용되는 젤라틴 및/또는 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트는 생체 적합성 물질로서, 안전하게 사용될 수 있다. 상기 흡수증진제의 사용량은 원하는 생체이용률을 달성하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 비스포스폰산[염 형태의 비스포스폰산(예를 들어, 이반드론산 나트륨)이 사용된 경우, 자유산 형태의 비스포스폰산]과 흡수증진제의 중량비는 10:1 내지 1:10의 범위, 바람직하게는 2:1 내지 1:10의 범위일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 상기 흡수증진제의 용해시간을 단축시키고 또한 용해보조제로서 기능할 수 있는 유기산 또는 무기산을 추가로 포함할 수 있다. 상기 유기산 또는 무기산은 시트르산(무수물, 1수화물 형태를 포함한다), 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 인산, 황산 및 염산으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 유기산 또는 무기산은 아세트산, 염산, 또는 시트르산일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 시트르산일 수 있다. 상기 유기산 또는 무기산의 함량은 상기 기능 즉, 용해시간 단축 및 용해보조제로서의 기능을 수행하는데 충분한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 상기 비스포스폰산 1 중량부에 대하여 0.05 ～ 10 중량부, 바람직하게는 0.1 ～ 5 중량부의 범위로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 생체내에서 활성성분 및 흡수증진제의 신속한 용해 및 활성성분의 흡수증진 보조제로서 기능할 수 있는 계면활성제 또는 오일을 추가로 포함할 수 있다.
상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유; 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 당과 지방산의 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체 또는 블록공중합체류; 소르비탄 지방산 에스테르류; 스테롤 또는 그 유도체; 카프르산, 카프릴산, 소디움 카프레이트, 소디움 라우릴 설페이트 등의 지방산 또는 지방산 유도체 또는 이의 염; 담즙산 또는 담즙산 유도체 또는 이의 염; 레시틴 등의 인지질류; 카르니틴류; 베타인류; 도큐세이트 또는 이의 염; 카프릴로카프로일 마크로골글리세리드; 마크로골 15 하이드록시스테아레이트; 비타민E 폴리에칠렌글리콜 숙시네이트 등으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 오일은 대두유, 야자유, 트리글리세라이드, 소맥배아유와 같은 식물성 또는 동물성 오일; 프로필렌글리콜 디카프릴로카프레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 올레인산 모노 또는 디 글리세라이드, 이소프로필 미리스트레이트, 이소프로필 팔미테이트, 글리세릴 리놀레이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올레이트, 올레인산, 리놀렌산, 소르비탄 올레이트, 모노올레인, 코코넛에서 추출된 탄소수 8 ～ 10개의 모노 또는 디글리세라이드, 코코넛에서 추출된 탄소수 8 ～ 10개의 프로필렌글리콜 디에스테르 및 액상 레시틴과 같은 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 등으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
바람직하게는, 상기 계면활성제 또는 오일은 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드(caprylocaproyl macrogolglycerides)[예를 들어, 라브라솔(Labrasol)], 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(macrogol 15 hydroxystearate)[예를 들어, 솔루톨 HS15 (Solutol HS15)], 비타민E 폴리에칠렌글리콜 숙시네이트, 프로필렌글리콜 디카프릴로카프레이트(propyleneglycol dicaprylocaprate)[예를 들어, 라브라팍 PG(Labrafac PG)], 프로필렌글리콜 모노라우레이트(propyleneglycol monolaurate)[예를 들어, 라우로글리콜 90(Lauroglycol 90)], 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(propyleneglycol monocaprylate)[예를 들어, 카프리올 90(Capryol 90)]로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 계면활성제 또는 오일의 함량은 특별히 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 상기 비스포스폰산 1 중량부에 대하여 0.05 ～ 10 중량부, 바람직하게는 0.1 ～ 5 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 통상의 제제화 방법, 예를 들어 혼합(blending) 및 연합(kneading), 분쇄(grinding), 체과(sieving), 충전(filling), 압축(compressing), 동결건조(lyophilization), 분사건조 (spray-drying), 유동건조 (fluid-beddrying), 원심분리과립 (centrifugal granulation) 등을 통하여 다양한 경구용 제형(dosage form)으로 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 산제(즉, 분말제제); 과립제; 정제; 캅셀제; 시럽제; 액제; 또는 복용시 현탁액, 유탁액, 혹은 용액으로 재구성되는 동결건조제제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 산제, 과립제, 정제, 또는 캅셀제의 형태일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 정제의 형태일 수 있다.
일 구현예에서, 정제 형태의 약학 조성물, 예를 들어 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염; 흡수증진제; 유기산 또는 무기산; 및 계면활성제 또는 오일을 포함하는 분말 또는 과립으로부터 제제화된 정제 형태의 경구용 약학 조성물이 제공된다.
상기 정제 형태의 경구용 약학 조성물에 있어서, 상기 제제화는 상기 분말 또는 과립과 약제학적으로 허용가능한 첨가제와의 혼합물을 타정하여 정제로 성형함으로써 수행될 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 희석제(diluent), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 색소(coloring agent), 감미제 (sweetening agent), 향료(Flavor), 보존제(preservative), 활택제(lubricant) 등을 포함한다. 예를 들어, 상기 희석제는 락토오즈, 덱스트로오즈, 미결정셀룰로오즈, 전분, 만니톨 등을 포함하며; 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 디칼슘포스페이트, 알긴산나트륨 등을 포함하며; 상기 붕해제는 크로스카멜로오즈 나트륨, 전분글리콜산 나트륨, 가교화폴리비닐피롤리돈(즉, 크로스포비돈), 호화전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈 등을 포함하며; 상기 색소는 수용성 및 타르 색소 등을 포함하며; 상기 감미제는 덱스트로오즈, 솔비톨, 만니톨, 아스파탐, 아세설팜, 구연산 등을 포함하며, 상기 향료는 오렌지향 분말, 포도향 분말, 딸기향 분말, 블루베리 분말 등을 포함하며; 상기 보존제는 벤조인산, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 등을 포함하며; 상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 경질무수규산(예를 들어, 에어로실 200 등), 푸마르산 스테아릴 나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아르산, 슈크로오즈 지방산 에스테르 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 희석제(락토오즈, 전분, 미결정셀룰로오즈, 만니톨 등), 붕해제(크로스포비돈, 전분글리콜산 나트륨, 크로스카멜로오즈 나트륨 등), 및 활택제(경질무수규산, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아르산 등)의 혼합물일 수 있다.
상기 정제 형태의 경구용 약학 조성물에 있어서, 상기 분말은 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염; 흡수증진제; 유기산 또는 무기산; 계면활성제 또는 오일; 및 선택적으로 활택제(예를 들어 경질무수규산 등)를 물에 가하여 얻어진 용액 또는 분산액을 건조함으로써 얻어질 수 있다. 상기 건조는 통상의 건조방법, 예를 들어 감압건조, 분무건조 등을 포함한다.
또한, 상기 과립은, 유동층 과립기 중에서 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 유동시키면서, 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염; 흡수증진제; 유기산 또는 무기산; 및 계면활성제 또는 오일을 물에 가하여 얻어진 용액 또는 분산액을 분무하여 과립화함으로써 얻어질 수 있다. 또한, 상기 과립화는 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 2개의 부분으로 나누어, 일부는 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 유동시키면서, 나머지는 용액 또는 분산액에 함유시켜 분사함으로써 수행할 수도 있다. 즉, 상기 과립은 유동층 과립기 중에서 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 일부(A) 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 유동시키면서, 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 나머지 량(B); 흡수증진제; 유기산 또는 무기산; 및 계면활성제 또는 오일을 물에 가하여 얻어진 용액 또는 분산액을 분무하여 과립화함으로써 얻어질 수 있으며, 상기 A와 B의 중량비는 1～3 : 1의 범위일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 과립화 과정에서 사용되는 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 상기한 바와 같은 희석제, 결합제, 붕해제, 색소, 감미제, 향료, 보존제, 활택제 등을 포함하며, 바람직하게는 희석제(락토오즈, 미결정셀룰로오즈 등), 붕해제(크로스포비돈, 전분글리콜산 나트륨 등), 및 활택제(경질무수규산, 푸마르산 스테아릴 나트륨 등)의 혼합물일 수 있다.
또한, 상기 정제 형태의 경구용 약학 조성물은, 필요에 따라, 장용성 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 장용성 코팅층은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 장용성 기제를 사용하여 통상의 방법으로 형성시킬 수 있으며, 필요할 경우 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 등으로 서브코팅한 다음, 상기 장용성 코팅층을 형성시킬 수 있다. 상기 장용성 기재는 예를 들어 메타크릴산메틸과 메타크릴산의 1:1의 공중합체(상품명: 유드라지트 L, 제조원:룀 게엠베하), 메타크릴산메틸과 메타크릴산의 2:1의 공중합체(상품명: 유드라지트 S, 제조원: 룀 게엠베하), 아크릴산에틸과 메타크릴산의 1:1의 공중합체(상품명: 유드라지트 LD-55, 제조원: 룀 게엠베하), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트, 하이드로시프로필메틸 셀룰로오즈 아세테이트 석시네이트, 카복시메틸에틸 셀룰로오즈, 아세트산프탈산 셀룰로오즈, 쉘락, 제인 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기와 같이 형성된 본 발명에 따른 약학 조성물은 위에서 신속하게 붕해되어 제형으로부터 1시간 이내에, 바람직하게는 30분 이내에 활성성분 즉, 비스포스포스폰산 또는 그의 염을 모두 방출하고, 상기 흡수증진제는 신속히 용해되어 약물의 생체막투과를 촉진한다.
본 발명의 약학 조성물은 칼슘 흡수의 증진을 위하여 비타민 D3를 추가로 포함할 수 있다. 상기 비타민 D3의 함량은 칼슘 흡수 증진에 유효한 함량범위일 수 있다. 예를 들어 월 1회 투여되는 제제의 경우, 상기 비타민 D3의 함량은 단위 제제당 12,000IU 내지 24,000IU의 범위일 수 있다. 비타민 D3를 추가로 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 상기한 바와 같이, 계면활성제 또는 오일을 추가로 포함할 수 있으며, 산제; 과립제; 정제; 캅셀제; 시럽제; 액제; 또는 복용시 현탁액, 유탁액, 혹은 용액으로 재구성되는 동결건조제제의 형태 등으로 제조될 수 있다. 따라서, 일 구현예에 따라, 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염; 비타민 D3; 흡수증진제; 유기산 또는 무기산; 및 계면활성제 또는 오일을 포함하는 분말 또는 과립으로부터 제제화된 정제 형태의 경구용 약학 조성물이 제공된다. 상기 제제화는, 상기한 바와 같이, 상기 분말 또는 과립과 약제학적으로 허용가능한 첨가제와의 혼합물을 타정하여 정제로 성형함으로써 수행될 수 있다. 또한, 상기 정제 형태의 경구용 약학 조성물은 장용성 코팅층을 추가로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 용액의 제조
이반드론산 나트륨 113 mg(이반드론산으로 100 mg), 젤라틴(210B(F), 젤텍) 1,000 mg, 및 시트르산 500 mg을 증류수 50 mL에 가하여 용해시켰다.
실시예 2. 분말 제제의 제조
이반드론산 나트륨 563 mg(이반드론산으로 500 mg) 및 시트르산 1 g을 증류수 100 g에 가하여 용해시키고, 여기에 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 2.5g을 가하여 완전히 용해시켰다. 0.5g의 라브라팍 PG(Labrafac PG)와 0.5g의 라브라솔(Labrasol)을 넣고 300 rpm에서 교반 한 후, 0.15g의 에어로실 200을 넣고 300 rpm에서 교반하여 분산시켰다. 얻어진 용액을 분무건조기(Mini spray dryer, Buchi 190)를 사용하여 입구온도(Inlet temperature) 120～130℃, 출구온도(outlet temperature) 80～90℃의 조건으로 분무건조하여 고형의 분말을 제조하였다.
실시예 3. 분말 제제의 제조
이반드론산 나트륨 563 mg(이반드론산으로 500 mg) 및 시트르산 1 g을 증류수 100 g에 가하여 용해시키고, 여기에 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 2.5g을 가하여 완전히 용해시켰다. 0.5g의 카프리올 90(Capryol 90)과 0.5g의 라브라솔(Labrasol)을 넣고 300 rpm에서 교반 한 후, 0.15g의 에어로실 200을 넣고 300 rpm에서 교반하여 분산시켰다. 이를 실시예 2와 동일한 조건으로 분무건조하여 고형의 분말을 제조하였다.
실시예 4. 분말 제제의 제조
이반드론산 나트륨 563 mg(이반드론산으로 500 mg) 및 시트르산 1 g을 증류수 100 g에 가하여 용해시키고, 여기에 젤라틴(210B(F), 젤텍) 2.5 g을 가하여 완전히 용해시켰다. 0.5g의 라브라팍 PG(Labrafac PG)와 0.5g의 라브라솔(Labrasol)을 넣고 300 rpm에서 교반 한 후, 0.15g의 에어로실 200을 넣고 300 rpm에서 교반하여 분산시켰다. 이를 실시예 2와 동일한 조건으로 분무건조하여 고형의 분말을 제조하였다.
실시예 5. 분말 제제의 제조
이반드론산 나트륨 16.88 g(이반드론산으로 15 g), 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 10 g, 및 시트르산 4 g을 증류수 120 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 2 g의 라브라솔(Labrasol)과 2g의 라브라팍 PG(Labrafac PG)를 넣고 교반시킨 후, 3g의 에어로실 200을 넣고 교반하여 현탁시켰다. 이를 실시예 2와 동일한 조건으로 분무건조하여 고형의 분말을 제조하였다.
실시예 6. 분말 제제의 제조
이반드론산 나트륨 16.88 g(이반드론산으로 15 g), 젤라틴(210B(F), 젤텍) 10 g, 및 시트르산 4 g을 증류수 100 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 2g의 라브라솔(Labrasol)과 2g의 라브라팍 PG(Labrafac PG)를 넣고 교반시킨 후, 3g의 에어로실 200을 넣고 교반하여 현탁시켰다. 이를 실시예 2와 동일한 조건으로 분무건조하여 고형의 분말을 제조하였다.
실시예 7. 분말 제제의 제조
이반드론산 나트륨 16.88 g(이반드론산으로 15 g), 젤라틴(210B(F), 젤텍) 10 g, 및 시트르산 3 g을 증류수 100 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 라브라솔(Labrasol) 2 g, 라우로글리콜 90(Lauroglycol 90) 2g을 넣고 교반시킨 후, 3g의 에어로실 200을 넣고 교반하여 현탁시켰다. 이를 실시예 2와 동일한 조건으로 분무건조하여 고형의 분말을 제조하였다.
실시예 8. 분말 제제의 제조
이반드론산 나트륨 16.88 g(이반드론산으로 15 g), 젤라틴(210B(F), 젤텍) 10 g, 및 시트르산 4 g을 증류수 150 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 라브라팍 PG(Labrafac PG) 2g, 비타민E 폴리에칠렌글리콜 숙시네이트 2g을 넣고 교반시킨 후, 3g의 에어로실 200을 넣고 교반하여 현탁시켰다. 이를 실시예 2와 동일한 조건으로 분무건조하여 고형의 분말을 제조하였다.
실시예 9. 분말 제제의 제조
이반드론산 나트륨 16.88 g(이반드론산으로 15 g), 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 10 g, 및 염산 4 g을 증류수 150 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 카프리올 90(Capryol 90) 2g, 솔루톨 HS15 (Solutol HS15) 2g을 넣고 교반시킨 후, 3g의 알루미늄 마그네슘 실리케이트를 넣고 교반하여 현탁시켰다. 이를 실시예 2와 동일한 조건으로 분무건조하여 고형의 분말을 제조하였다.
실시예 10. 분말 제제의 제조
이반드론산 나트륨 563 mg(이반드론산으로 500 mg) 및 시트르산 2 g을 증류수 100 g에 가하여 용해시키고, 여기에 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 5 g을 가하여 완전히 용해시켰다. 이를 실시예 2와 동일한 조건으로 분무건조하여 고형의 분말을 제조하였다.
비교예 1. 용액의 제조
이반드론산 나트륨 113 mg(이반드론산으로 100mg)을 증류수 50mL에 가하여 용해시켜, 투명한 용액을 제조하였다.
비교예 2. 용액의 제조
이반드론산 나트륨 113 mg(이반드론산으로 100mg) 및 시트르산 500 mg을 증류수 50mL에 용해시켜, 투명한 용액을 제조하였다.
시험예 1. 랫트에서의 생체이용률 평가
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2에서 제조한 수용액 혹은 고형의 분말을 랫트에 경구투여하여 생체이용률을 평가하였다. 12시간 동안 절식시킨 체중 200 ~ 230 g의 스프라그-도울리계 랫트(Sprague-Dawley rats) 4마리씩을 대상으로, 공복시에 실시예 1, 비교예 1, 또는 비교예 2에서 제조한 수용액 혹은 실시예 2 내지 4에서 제조한 분말을 증류수에 분산시킨 현탁액을 경구용 존대를 사용하여 이반드론산으로서 10 mg/kg의 용량으로 경구투여하였다. 투여 후, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5 시간 후에 헤파린 처리된 주사기로 약 0.3 ml의 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액은 원심분리관에 넣고 10000 rpm에서 1분간 원심분리하고, 분리된 혈장을 취해 분석 전까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. 혈장 중 이반드론산의 농도는 LC/MS/MS를 사용하여 정량하였으며, 혈중 농도 프로파일로부터 얻어진 약물속도론적 파라미터는 다음 표 1과 같다.
AUC0 -5 hr (ng·hr/mL) Cmax (ng/mL)
실시예 1 894.5±313.7 978.3±345.9
실시예 2 1665.6±582.6 1705.4±607.1
실시예 3 1326.2±567.7 1132.8±507.2
실시예 4 1515.1±516.9 1211.3±444.3
비교예 1 200.9±46.5 242.3±60.0
비교예 2 228.3±82.4 250.7±70.8
표 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 실시예 1 내지 4의 제제는 흡수촉진제를 함유하지 않은 비교예 1의 제제에 비하여 2배 내지 8배의 흡수율 증가를 나타냈었다. 또한 본 발명에 따라 얻어진 제제는 산만을 함유한 제제(비교예 2)에 비하여도 훨씬 우수한 흡수율 증가를 나타내었다.
실시예 11. 정제의 제조
실시예 5에서 제조한 분말 15.15 g, 유당 0.8 g, 미결정셀룰로오즈 1.6 g, 크로스포비돈 2.85 g, 에어로실 200 0.4 g, 푸마르산 스테아릴 나트륨 0.4 g을 혼합한 후, 단발타정기를 이용하여 타정하여 이반드론산으로서 150mg 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 12. 정제의 제조
실시예 6에서 제조한 분말 15.15 g, 유당 0.8 g, 미결정셀룰로오즈 1.6 g, 크로스포비돈 2.85 g, 에어로실 200 0.4 g, 푸마르산 스테아릴 나트륨 0.4 g을 혼합한 후, 단발타정기를 이용하여 타정하여 이반드론산으로서 150mg 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 13. 정제의 제조
실시예 7에서 제조한 분말 15.15 g, 유당 0.8 g, 미결정셀룰로오즈 1.6 g, 전분 글리콜산 나트륨 2.85 g, 에어로실 200 0.4 g, 스테아르산 0.4 g을 혼합한 후, 단발타정기를 이용하여 타정하여 이반드론산으로서 150mg 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 14. 정제의 제조
실시예 8에서 제조한 분말 15.15 g, 전분 0.8 g, 만니톨 1.6 g, 크로스카멜로오스나트륨 2.85 g, 에어로실 200 0.4 g, 스테아르산 0.4 g을 혼합한 후, 단발타정기를 이용하여 타정하여 이반드론산으로서 150mg 함유하는 정제를 제조하였다.
시험예 2. 비글견에서의 생체이용률 평가
실시예 11 및 12에서 제조한 정제의 생체이용률을 비글견을 이용하여 평가하였다. 또한, 상업적으로 시판되는 본비바정(GSK사)을 비교제제로서 함께 평가였다. 12시간 동안 절식시킨 체중 약 10kg의 비글견 5마리～6마리씩을 대상으로, 공복시에 비교제제로 본비바정(제1군), 실시예 11에서 제조한 정제(제2군), 실시예 12에서 제조한 정제(제3군)를 경구투여하였다. 투여 후, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24 시간 후에 헤파린 처리된 주사기로 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액은 원심분리관에 넣고 3000 rpm에서 5분간 원심분리하고, 분리된 혈장을 취해 분석 전까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. 혈장 중 이반드론산의 농도는 LC/MS/MS를 사용하여 정량하였으며, 얻어진 혈중 농도 프로파일은 도 1과 같고, 이로부터 얻어진 약물속도론적 파라미터는 다음 표 2와 같다.
파라미터 비교제제 실시예 11의 정제 실시예 12의 정제
활성성분 함량 150 mg 150 mg 150 mg
AUC0 -24 hr (ng·hr/ml) 8413.5±1406.1 32361.7±7287.3 27728.9±8017.2
Cmax (ng/ml) 3183.3±377.5 7200.0±835.7 5198.8±1513.3
Tmax (hr) 1.2±0.2 1.6±0.6 1.8±0.4
도 1 및 상기 표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조한 정제는 시판제제에 비해, Cmax는 각각 약 2.3 및 1.6배 더 높았으며, AUC0 -24 hr 값 또한 각각 약 3.7 및 3.3배 더 높았다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 이반드론산의 생체이용률을 현저히 증가시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
실시예 15. 과립제의 제조
이반드론산 나트륨 48 g, 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 48 g, 시트르산 24 g을 증류수 600 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 라브라솔(Labrasol) 12 g, 라브라팍 PG(Labrafac PG) 12 g을 넣고 교반하여 분산시켰다. 얻어진 분산액을 유동층 과립기(fluid bed granulator, mini Glatt, Glatt 사)를 사용하여, 유동하고 있는 114 g의 이반드론산 나트륨, 30 g의 미결정셀룰로오즈, 12 g의 유당, 12 g의 에어로실 200과 48 g의 크로스포비돈의 혼합 분체에 분무-건조하여, 분무-건조 과립을 제조하였다. 유동층 과립기의 공정 조건은 다음과 같다: 주입공기온도는 60～75℃, 분사압력: 0.5～1.5 bar.
실시예 16. 과립제의 제조
이반드론산 나트륨 48 g, 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 48 g, 시트르산 24 g을 증류수 600 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 라브라솔(Labrasol) 12 g, 라브라팍 PG(Labrafac PG) 12 g을 넣고 교반하여 분산시켰다. 얻어진 분산액을 유동층 과립기(fluid bed granulator, mini Glatt, Glatt 사)를 사용하여, 유동하고 있는 73.5 g의 이반드론산 나트륨, 70.5 g의 미결정셀룰로오즈, 12 g의 유당, 12 g의 에어로실 200과 48 g의 크로스포비돈의 혼합 분체에 분무-건조하여, 분무-건조 과립을 제조하였다. 유동층 과립기의 공정 조건은 실시예 15와 동일하다.
실시예 17. 과립제의 제조
이반드론산 나트륨 56.3 g, 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 70 g, 시트르산 30 g을 증류수 875 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 라브라솔(Labrasol) 10 g, 라브라팍 PG(Labrafac PG) 10 g을 넣고 교반하여 분산시켰다. 얻어진 분산액을 유동층 과립기(fluid bed granulator, GPCG-1, Glatt 사)를 사용하여, 유동하고 있는 128.8g의 미결정셀룰로오즈, 35g의 유당, 10g의 에어로실 200과 50g의 크로스포비돈의 혼합 분체에 분무-건조하여, 분무-건조 과립을 제조하였다. 유동층 과립기의 공정 조건은 실시예 15와 동일하다.
실시예 18. 과립제의 제조
이반드론산 나트륨 48 g, 젤라틴(210B(F), 젤텍) 48 g, 시트르산 24 g을 증류수 600 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 솔루톨 HS15 (Solutol HS15) 12 g, 라브라팍 PG(Labrafac PG) 12 g을 넣고 교반하여 분산시켰다. 얻어진 분산액을 유동층 과립기(fluid bed granulator, mini Glatt, Glatt 사)를 사용하여, 유동하고 있는 114 g의 이반드론산 나트륨, 30 g의 미결정셀룰로오즈, 12 g의 유당, 12 g의 에어로실 200과 48 g의 크로스포비돈의 혼합 분체에 분무-건조하여, 분무-건조 과립을 제조하였다. 유동층 과립기의 공정 조건은 실시예 15와 동일하다.
실시예 19. 과립제의 제조
이반드론산 나트륨 48g, 젤라틴 (210B(F), 젤텍) 48g, 시트르산 24g을 증류수 600 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 솔루톨 HS15 (Solutol HS15) 12 g, 라우로글리콜 90(Lauroglycol 90) 12 g을 넣고 교반하여 분산시켰다. 얻어진 분산액을 유동층 과립기 (fluid bed granulator, mini Glatt, Glatt 사)를 사용하여, 유동하고 있는 114 g의 이반드론산 나트륨, 30 g의 미결정셀룰로오즈, 12 g의 유당, 12 g의 에어로실 200과 48 g의 크로스포비돈의 혼합 분체에 분무-건조하여, 분무-건조 과립을 제조하였다. 유동층 과립기의 공정 조건은 실시예 15와 동일하다.
실시예 20. 과립제의 제조
이반드론산 나트륨 48g, 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 48g, 시트르산 24g을 증류수 600 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 라브라솔(Labrasol) 12 g, 라브라팍 PG(Labrafac PG) 12 g을 넣고 교반하여 분산시켰다. 얻어진 분산액을 유동층 과립기 (fluid bed granulator, mini Glatt, Glatt 사)를 사용하여, 유동하고 있는 60 g의 이반드론산 나트륨, 90 g의 미결정셀룰로오즈, 30 g의 유당, 12 g의 에어로실 200과 24 g의 크로스포비돈의 혼합 분체에 분무-건조하여, 분무-건조 과립을 제조하였다. 유동층 과립기의 공정 조건은 실시예 15와 동일하다.
실시예 21. 과립제의 제조
이반드론산 나트륨 48g, 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 48g, 시트르산 24g을 증류수 600 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 라브라솔(Labrasol) 12 g, 라브라팍 PG(Labrafac PG) 12 g을 넣고 교반하여 분산시켰다. 얻어진 분산액을 유동층 과립기 (fluid bed granulator, mini Glatt, Glatt 사)를 사용하여, 유동하고 있는 46.5 g의 이반드론산 나트륨, 103.5 g의 미결정셀룰로오즈, 30 g의 유당, 12 g의 에어로실 200과 24 g의 크로스포비돈의 혼합 분체에 분무-건조하여, 분무-건조 과립을 제조하였다. 유동층 과립기의 공정 조건은 실시예 15와 동일하다.
실시예 22. 과립제의 제조
리세드론산 나트륨 48g, 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 24g, 시트르산 12g을 증류수 600 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 라브라솔(Labrasol) 4.8 g, 라브라팍 PG(Labrafac PG) 4.8 g을 넣고 교반하여 분산시켰다. 얻어진 분산액을 유동층 과립기 (fluid bed granulator, mini Glatt, Glatt 사)를 사용하여, 유동하고 있는 117.4 g의 리세드론산 나트륨, 17 g의 미결정셀룰로오즈, 6 g의 유당, 6 g의 에어로실 200과 12 g의 크로스포비돈의 혼합 분체에 분무-건조하여, 분무-건조 과립을 제조하였다. 유동층 과립기의 공정 조건은 실시예 15와 동일하다.
실시예 23. 과립제의 제조
리세드론산 나트륨 48g, 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 24g, 시트르산 12g을 증류수 600 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 라브라솔(Labrasol) 4.8 g, 라브라팍 PG(Labrafac PG) 4.8 g을 넣고 교반하여 분산시켰다. 얻어진 분산액을 유동층 과립기 (fluid bed granulator, mini Glatt, Glatt 사)를 사용하여, 유동하고 있는 62.2 g의 리세드론산 나트륨, 72.2 g의 미결정셀룰로오즈, 6 g의 유당, 6 g의 에어로실 200과 12 g의 크로스포비돈의 혼합 분체에 분무-건조하여, 분무-건조 과립을 제조하였다. 유동층 과립기의 공정 조건은 실시예 15와 동일하다.
실시예 24. 과립제의 제조
알렌드론산 나트륨 48g, 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 48g, 시트르산 24g을 증류수 600 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 라브라솔(Labrasol) 12 g, 라브라팍 PG(Labrafac PG) 12 g을 넣고 교반하여 분산시켰다. 얻어진 분산액을 유동층 과립기 (fluid bed granulator, mini Glatt, Glatt 사)를 사용하여, 유동하고 있는 39.6 g의 알렌드론산 나트륨, 44.4 g의 미결정셀룰로오즈, 12 g의 유당, 12 g의 에어로실 200과 48 g의 크로스포비돈의 혼합 분체에 분무-건조하여, 분무-건조 과립을 제조하였다. 유동층 과립기의 공정 조건은 실시예 15와 동일하다.
실시예 25. 과립제의 제조
알렌드론산 나트륨 48g, 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 48g, 시트르산 24g을 증류수 600 g에 넣고 교반하여 완전히 용해하였다. 여기에 라브라솔(Labrasol) 12 g, 라브라팍 PG(Labrafac PG) 12 g을 넣고 교반하여 분산시켰다. 얻어진 분산액을 유동층 과립기 (fluid bed granulator, mini Glatt, Glatt 사)를 사용하여, 유동하고 있는 12 g의 이반드론산 나트륨, 72 g의 미결정셀룰로오즈, 12 g의 유당, 12 g의 에어로실 200과 48 g의 크로스포비돈의 혼합 분체에 분무-건조하여, 분무-건조 과립을 제조하였다. 유동층 과립기의 공정 조건은 실시예 15와 동일하다.
실시예 26 내지 32. 정제의 제조
실시예 15 내지 17 및 19 내지 21에서 제조한 과립을 사용하여, 하기 표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 11과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다. 표 3은 1정당 성분의 함량(mg)을 나타낸다.
실시예
26 27 28 29 30 31 32
실시예 15의 과립 300
실시예 16의 과립 300
실시예 17의 과립 400
실시예 19의 과립 300 300
실시예 20의 과립 300
실시예 21의 과립 300
미결정셀루로오즈 95 100 40 110 100 95 100
크로스포비돈 40 40 50 20 20 40
전분글리콘산나트륨 30 20 20
에어로실 5 5
푸마르산스테아릴나트륨 10 10 10 10 10 10 10
총중량 450 450 500 450 450 450 450
실시예 33 내지 36. 정제의 제조
실시예 22 내지 25에서 제조한 과립을 사용하여, 하기 표 4의 성분 및 함량으로, 실시예 11과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다. 표 4는 1정당 성분의 함량(mg)을 나타낸다.
실시예 33 실시예 34 실시예 35 실시예 36
실시예 22의 과립 210
실시예 23의 과립 210
실시예 24의 과립 250
실시예 25의 과립 250
미결정셀루로오즈 10 10 60 60
크로스포비돈 25 25 30 30
에어로실 5 5
푸마르산스테아릴나트륨 10 10
총중량 250 250 350 350
실시예 37
실시예 27에서 제조한 정제에 10% 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC) 수용액을 하이코터를 사용하여 분무하여 약 2% HPMC 코팅된(서브코팅된) 정제를 제조하였다(주입공기온도: 55～70℃, 배기온도 40～45℃). 얻어진 정제에 10%의 장용성 코팅액(Eudragit L 30 D-55: 트리에틸시트레이트 : 탈크 = 416.7 : 12.5 : 62.5)을 하이코터로 분무하여 장용성 기제가 약 9% 코팅된 정제를 제조하였다(주입공기온도: 50～60℃, 배기온도 35～45℃).
실시예 38
실시예 31에서 제조한 정제에 10% 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC) 수용액을 하이코터를 사용하여 분무하여 약 2% HPMC 코팅된(서브코팅된) 정제를 제조하였다(주입공기온도: 55～70℃, 배기온도 40～45℃). 얻어진 정제에 10%의 장용성 코팅액(Eudragit L 30 D-55: 트리에틸시트레이트 : 탈크 = 416.7 : 12.5 : 62.5)을 하이코터로 분무하여 장용성 기제가 약 9% 코팅된 정제를 제조하였다(주입공기온도: 50～60℃, 배기온도 35～45℃).
실시예 39
실시예 34에서 제조한 정제에 10% 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC) 수용액을 하이코터를 사용하여 분무하여 약 2% HPMC 코팅된(서브코팅된) 정제를 제조하였다(주입공기온도: 55～70℃, 배기온도 40～45℃). 얻어진 정제에 10%의 장용성 코팅액(Eudragit L 30 D-55: 트리에틸시트레이트 : 탈크 = 416.7 : 12.5 : 62.5)을 하이코터로 분무하여 장용성 기제가 약 9% 코팅된 정제를 제조하였다(주입공기온도: 50～60℃, 배기온도 35～45℃).
실시예 40
실시예 36에서 제조한 정제에 10% 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC) 수용액을 하이코터를 사용하여 분무하여 약 2% HPMC 코팅된(서브코팅된) 정제를 제조하였다(주입공기온도: 55～70℃, 배기온도 40～45℃). 얻어진 정제에 10%의 장용성 코팅액(Eudragit L 30 D-55: 트리에틸시트레이트 : 탈크 = 416.7 : 12.5 : 62.5)을 하이코터로 분무하여 장용성 기제가 약 9% 코팅된 정제를 제조하였다(주입공기온도: 50～60℃, 배기온도 35～45℃).
시험예 3. 용출시험
실시예 26 및 27에서 제조한 정제를 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험을 수행하였다. 900 ml의 물을 시험액으로 하고, 시험액의 온도는 37±0.5℃, 패들 회전 속도는 50 rpm으로 설정하였다. 시료는 시험 개시 후 5, 10, 15, 30, 45, 60분에 용출시험액으로부터 4 ml을 취하여 0.45 ㎛ 시린지 필터로 여과한 후, 여과액을 HPLC로 분석하여 그 결과를 도 2에 나타내었다.
시험예 4. 비글견에서의 생체이용률 평가
실시예 26, 37 및 38에서 제조한 정제의 생체이용률을 비글견을 이용하여 평가하였다. 또한, 상업적으로 시판되는 본비바정(GSK사)을 비교제제로서 함께 평가하였다. 12시간 동안 절식시킨 체중 약 10kg의 비글견 10마리씩을 대상으로, 공복시에 비교제제로 본비바정(제1군), 실시예 26에서 제조한 정제(제2군), 실시예 37에서 제조한 정제(제3군), 실시예 38에서 제조한 정제(제4군)를 경구투여하였다. 투여 후, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24 시간 후에 헤파린 처리된 주사기로 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액은 원심분리관에 넣고 3000 rpm에서 5분간 원심분리하고, 분리된 혈장을 취해 분석 전까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. 혈장 중 이반드론산의 농도는 LC/MS/MS를 사용하여 정량하였으며, 혈중 농도 프로파일로부터 얻어진 약물속도론적 파라미터는 다음 표 5와 같다.
파라미터 비교제제 실시예 26 실시예 37 실시예 38
활성성분 함량 150mg 120mg 90mg 80mg
AUC0 -24 hr (ng·hr/ml) 6035.2±2103.9 6350.0±1440.6 10130.0±1086.4 8024.7±1860.6
Cmax (ng/ml) 1898.2±575.7 2051.3±412.2 3548.0±333.0 3155.0±519.4
Tmax (hr) 1.0±0.5 1.4±0.8 2.1±0.7 2.0±0.2
상기 표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조한 실시예 26의 120mg의 이반드론산을 함유하는 정제는 150mg의 이반드론산을 함유하는 시판제제인 본비바정과 동등한 생체이용률을 나타내었다. 더욱이 실시예 38의 80mg의 이반드론산을 함유하는 정제는 150mg의 이반드론산을 함유하는 시판제제인 본비바정에 비해, Cmax는 약 1.7배 더 높았으며, AUC0-24hr 값 또한 약 1.3배 더 높은 결과를 얻었다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 높은 생체이용률을 나타냄으로써, 이반드론산을 80 mg 이하로 함유하더라도 시판제제와 동일 수준의 약효를 나타낼 수 있음을 확인할 수 있다.

Claims (22)

  1. 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 흡수증진제로서 젤라틴, 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 경구용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 비스포스폰산이 이반드론산, 리세드론산, 알렌드론산, 파미드론산 및 졸레드론산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 비스포스폰산이 이반드론산인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 이반드론산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 단위 제형(unit dosage form) 당 함량이 50 mg 내지 120 mg 이고, 상기 단위 제형이 월 1회 투여용임을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 비스포스폰산과 흡수증진제의 중량비가 10:1 내지 1:10의 범위인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 인산, 황산 및 염산으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택된 유기산 또는 무기산을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 유기산 또는 무기산의 함량이 상기 비스포스폰산 1 중량부에 대하여 0.05 ～ 10 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 계면활성제 또는 오일을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 계면활성제 또는 오일이 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 비타민E 폴리에칠렌글리콜 숙시네이트, 프로필렌글리콜 디카프릴로카프레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 계면활성제 또는 오일의 함량이 상기 비스포스폰산 1 중량부에 대하여 0.05 ～ 10 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 제형이 산제; 과립제; 정제; 캅셀제; 시럽제; 액제; 또는 복용시 현탁액, 유탁액, 혹은 용액으로 재구성되는 동결건조제제의 형태인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염; 흡수증진제; 유기산 또는 무기산; 및 계면활성제 또는 오일을 포함하는 분말 또는 과립으로부터 제제화된 정제 형태의 경구용 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 제제화가 상기 분말 또는 과립과 약제학적으로 허용가능한 첨가제와의 혼합물을 타정하여 정제로 성형함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 희석제, 붕해제, 및 활택제의 혼합물인 것읕 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 분말이 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염; 흡수증진제; 유기산 또는 무기산; 계면활성제 또는 오일; 및 선택적으로 활택제를 물에 가하여 얻어진 용액 또는 분산액을 건조함으로써 얻어진 것임을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 상기 과립이, 유동층 과립기 중에서 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 유동시키면서, 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염; 흡수증진제; 유기산 또는 무기산; 및 계면활성제 또는 오일을 물에 가하여 얻어진 용액 또는 분산액을 분무하여 과립화함으로써 얻어진 것임을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 상기 과립이 유동층 과립기 중에서 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 일부(A) 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 유동시키면서, 비스포스폰산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 나머지 량(B); 흡수증진제; 유기산 또는 무기산; 및 계면활성제 또는 오일을 물에 가하여 얻어진 용액 또는 분산액을 분무하여 과립화함으로써 얻어지고, 상기 A와 B의 중량비가 1～3 : 1의 범위인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 희석제, 붕해제, 및 활택제의 혼합물인 것읕 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 희석제, 붕해제, 및 활택제의 혼합물인 것읕 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  20. 제12항에 있어서, 장용성 코팅층을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 D3를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 비타민 D3의 함량이 단위 제제당 12,000IU 내지 24,000IU의 범위인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
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