KR20120135063A - Particulate preparation and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 입자 제제 및 입자 제제의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a particle formulation and a method for preparing the particle formulation.
종래, 의약 고형 제제에 있어서는, 약물의 용출 특성 등을 제어하기 위해서, 약물 원말을 결합제, 부형제 등을 가해서 조립하거나, 약물 원말을 수불용성의 피복 물질로 피복하거나 하고 있다. 예를 들어, 특허 문헌 1에는, 입자 코팅?조립 장치를 이용하여, 수불용성 고분자로 코팅된 약물 코팅 입자와 그 제조 방법이 개시되어 있고, 약물 중량에 대하여 0.1 내지 2％의 수불용성 고분자를 사용하고, 제제 입경이 17㎛인 것이 개시되어 있다.Background Art Conventionally, in pharmaceutical solid preparations, in order to control the dissolution properties of drugs and the like, granules of drug raw materials are added with a binder, excipients, etc., or the drug raw materials are coated with a water-insoluble coating material. For example, Patent Document 1 discloses a drug coating particle coated with a water-insoluble polymer and a method for producing the same, using a particle coating and assembling apparatus, and using a water insoluble polymer of 0.1 to 2% by weight of the drug. In addition, it is disclosed that the formulation particle size is 17 µm.
또한, 예를 들어, 특허 문헌 2에는, 약물을 에틸 셀룰로오스나 HPMC로 피복한 피복층에, 1 내지 5％의 산화티탄을 함유시키고, 제제 입자 200 내지 300㎛로 하는 것이 개시되어 있다.For example, Patent Literature 2 discloses that 1 to 5% of titanium oxide is contained in a coating layer coated with a drug with ethyl cellulose or HPMC, so that the preparation particles are 200 to 300 m.
또한, 예를 들어, 특허 문헌 3에는, HPC, 에틸 셀룰로오스로 약물을 피복하고, 탈크, 이산화규소 등을 사용하는 것, 제제 입경이 161㎛인 것이 개시되어 있다.For example, Patent Document 3 discloses coating a drug with HPC and ethyl cellulose, using talc, silicon dioxide, and the like, and having a particle size of 161 µm.
또한, 예를 들어, 특허 문헌 4에는, 약물, 고분자 화합물(에틸 셀룰로오스와 HPMCAS), 스테아린산 및 에탄올을 용융 혼합한, 서방성 세립제제에 대해서 개시되어 있다. 특허 문헌 4에, 제제 입자 직경에 대한 기재는 없지만, 상법에 의해 제조되는 세립제는 통상 약 90㎛ 이상이다.Further, for example, Patent Document 4 discloses a sustained-release fine granules in which a drug, a high molecular compound (ethyl cellulose and HPMCAS), stearic acid, and ethanol are melted and mixed. Although patent document 4 does not mention formulation particle diameter, the fine granule manufactured by the conventional method is about 90 micrometers or more normally.
또한, 예를 들어, 특허 문헌 5에는, 약물을 포함하는 입자(입자 직경 50 내지 250㎛)를, 지질 성분과 고분자 화합물로 피복한 입자 제제가 개시되어 있고, 실시예 4에, 메타크릴산 코폴리머(유드라지트(Eudragit) L) 2％, 스테아린산 10％를 포함하는 메탄올 용액을 분무하여, 약물 함유 입자를 코팅한 피복 약물 입자에 대해서 개시되어 있다.For example, Patent Document 5 discloses a particle preparation in which particles containing a drug (particle diameters of 50 to 250 µm) are coated with a lipid component and a high molecular compound. Disclosed is a coated drug particle coated with drug-containing particles by spraying a methanol solution containing 2% of a polymer (Eudragit L) and 10% of stearic acid.
그러나, 일반적으로, 약물은, 입자 직경이 작아짐에 따라서 표면적이 커지기 때문에, 약물 함유 입자를 미세화하면서, 약물의 용출을 제어하는 것(특히 용출 억제, 쓴 맛 마스킹)은 매우 곤란하였다.However, in general, since the drug has a large surface area as the particle diameter decreases, it is very difficult to control the dissolution of the drug (especially to suppress elution and bitter taste masking) while miniaturizing the drug-containing particles.
분무 건조법은, 간편 또한 효율적으로 입자화, 분말화할 수 있는 방법으로서 폭넓게 이용되고 있다. 그러나, 약물의 용출 제어를 목적으로 한 약물의 코팅에는, 유동층 코팅이 이용되는 경우가 많았다. 이것은, 분무 건조법에서는, 코팅막에 충분히 두께를 갖게 하는 것이 어렵고, 그 때문에, 고도로 약물의 용출 제어가 이루어진 피복 입자 제제가 얻어지지 않는 것을 그 이유로서 들 수 있다.The spray drying method is widely used as a method that can be easily and efficiently granulated and powdered. However, fluidized bed coating is often used for coating drugs for the purpose of controlling the dissolution of the drugs. It is difficult to make this coating film thick enough by the spray-drying method, and for that reason, the coated particle | grain preparation which highly controlled the dissolution of a drug can not be obtained as the reason.
분무 건조법을 이용한 약물의 코팅 기술로서는, 예를 들어, 특허 문헌 6에, 단층 피복 구조의 쓴맛이 억제된 약물 입자를, 분무 건조법에 의해 제조하는 것에 대해서 개시되어 있다.As a coating technique of the drug using the spray drying method, Patent Document 6 discloses, for example, the manufacture of drug particles in which the bitter taste of the single layer coating structure is suppressed by the spray drying method.
그러나, 특허 문헌 6에는, 분무 건조법을 사용한 복층 코팅 방법에 대해서는 개시되어 있지 않아, 약물의 용출 특성의 제어로서는 불충분한 것이었다.However, Patent Document 6 does not disclose a multilayer coating method using a spray drying method, and is insufficient as a control of the elution characteristics of the drug.
또한, 예를 들어, 특허 문헌 7에는, 약물을 포함하는 고분자 용액과, 응집 방지제의 수용액을 각각 다른 노즐을 사용해서 분무 건조기 중에서 분무 접촉시키고, 응집 방지제로 박막 피복된 약물 함유 입자 제제의 제조 방법에 대해서 개시되어 있다.For example, Patent Document 7 discloses a method for producing a drug-containing particle preparation in which a polymer solution containing a drug and an aqueous solution of an anti-agglomerating agent are spray-contacted in spray dryers using different nozzles, respectively, and thin-coated with an anti-agglomerating agent. Is disclosed.
그러나, 특허 문헌 7에 개시된 방법은, 2개의 노즐로부터 서로 다른 조성의 용액을 동시에 분무하기 위해서, 안정된 품질의 제품을 제조하기 어렵다고 하는 문제가 있었다. 또한, 2개의 노즐을 갖는 특수한 구조로부터, 설비가 고액으로 되고, 사용 후의 청소나 메인터넌스에도 시간과 비용이 든다고 하는 문제도 있었다.However, the method disclosed in Patent Document 7 has a problem that it is difficult to produce a product of stable quality in order to simultaneously spray solutions of different compositions from two nozzles. Moreover, from the special structure which has two nozzles, there existed a problem that equipment became expensive and time and cost also cost for cleaning and maintenance after use.
또한, 특허 문헌 7에는, 2종류의 분무액을 각각 별개의 노즐로부터 동시에 분무하는 복잡한 방법을 사용하지 않고, 고도로 약물의 용출 제어가 이루어진 복층 코팅 입자 제제를 분무 건조법에 의해 간편하게 제조하는 방법에 대해서는 개시되어 있지 않다.In addition, Patent Document 7 discloses a method for easily preparing a multilayer coating particle formulation which is highly controlled for dissolution of a drug by spray drying without using a complicated method of simultaneously spraying two kinds of spray liquids from separate nozzles. It is not disclosed.
또한, 예를 들어, 특허 문헌 8에는, 소과립에, 제1 장용성층 및 제2 장용성층이 피복된 장용성 과립제가 개시되어 있다.For example, Patent Document 8 discloses an enteric granule in which small granules are coated with a first enteric layer and a second enteric layer.
그러나, 특허 문헌 8에 개시된 장용성 과립제의 제조 방법은, 스프레이드라이법이 아니고, 유동 조립법에 의한 코팅 방법이며, 제1 장용성층 및 제2 장용성층의 코팅 폴리머로서 물 분산 에멀전 폴리머가 사용되고, 셀룰로오스계 장용성 폴리머(HPMCAS)가 제1층, 제2층에 각각 사용(제2층에 사용하는 HPMCAS의 용해 pH가, 제1층에 사용하는 HPMCAS의 용해 pH보다도 낮음)되어 있다.However, the production method of the enteric granules disclosed in Patent Document 8 is not a spray dry method but a coating method by a flow granulation method, and a water dispersion emulsion polymer is used as the coating polymer of the first enteric layer and the second enteric layer, An enteric polymer (HPMCAS) is used for the 1st layer and the 2nd layer, respectively (the dissolution pH of HPMCAS used for a 2nd layer is lower than the dissolution pH of HPMCAS used for a 1st layer).
본 발명은, 상기 현상을 감안하여, 평균 입자 직경이 작은 경우에도, 약물의 용출 특성이 유효하게 제어된 입자 제제 및 고도로 약물의 용출 제어가 이루어진 입자 제제의 제조 방법으로서, 2종류의 분무액을 각각 별개의 노즐로부터 동시에 분무하는 복잡한 방법을 사용하지 않고, 약물의 입자가 복층으로 코팅된 입자 제제를, 분무 건조법에 의해 간편하게 제조할 수 있는 입자 제제의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.In view of the above-described phenomenon, the present invention provides a particle preparation in which the dissolution characteristics of the drug are effectively controlled even when the average particle diameter is small, and a method for producing a particle preparation in which the dissolution control of the drug is highly controlled. It is a subject to provide the manufacturing method of the particle | grain preparation which can manufacture easily the particle | grain preparation by which the particle | grains of a drug were coated in multiple layers, without using the complicated method of spraying simultaneously from separate nozzles, respectively.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서, 예의 검토한 결과, 약물 입자를 피복하는 피복층을, 소정의 중량비의 수불용성 고분자와, 무기 입자 및/또는 지질 성분을 포함하는 것으로 함으로써, 약물의 용출 제어를 적절하게 할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.MEANS TO SOLVE THE PROBLEM In order to solve the said subject, as a result of earnestly examining, the dissolution control of a drug is made by making the coating layer which coat | covers a drug particle contain a water-insoluble polymer of a predetermined weight ratio, an inorganic particle, and / or a lipid component. It has been found that can be appropriately, and came to complete the present invention.
즉, 본 발명은, 약물 입자와, 상기 약물 입자를 피복하는 제1 피복층을 갖는 입자 제제로서, 상기 제1 피복층은, 수불용성 고분자와, 무기 입자 및/또는 지질 성분을 함유하고, 상기 지질 성분은, C15 이상의 지방산을 포함하는 것을 특징으로 하는 입자 제제이다.That is, this invention is a particle formulation which has a drug particle and a 1st coating layer which coat | covers the said drug particle, The said 1st coating layer contains a water-insoluble polymer, an inorganic particle, and / or a lipid component, The said lipid component Is a particle preparation comprising C15 or more fatty acid.
본 발명의 입자 제제에 있어서, 상기 수불용성 고분자는, 장용성 고분자를 포함하는 것이 바람직하다.In the particle preparation of the present invention, the water-insoluble polymer preferably contains an enteric polymer.
또한, 상기 무기 입자의 평균 입자 직경이 1 내지 1000㎚인 것이 바람직하다.Moreover, it is preferable that the average particle diameter of the said inorganic particle is 1-1000 nm.
또한, 상기 무기 입자는, 실리카 및/또는 이산화티탄인 것이 바람직하다.Moreover, it is preferable that the said inorganic particle is silica and / or titanium dioxide.
또한, 상기 무기 입자는, 소수성화 처리된 것인 것이 바람직하다.The inorganic particles are preferably hydrophobized.
또한, 상기 무기 입자는, 수불용성 고분자 2.4중량부에 대하여, 0.5 내지 2.4중량부로 함유되는 것이 바람직하다.Moreover, it is preferable to contain the said inorganic particle in 0.5-2.4 weight part with respect to 2.4 weight part of water-insoluble polymers.
또한, 상기 약물 입자 2.4중량부에 대하여, 무기 입자를 0.5 내지 2.4중량부 함유하는 것이 바람직하다.Moreover, it is preferable to contain 0.5-2.4 weight part of inorganic particles with respect to 2.4 weight part of said drug particles.
또한, 상기 지질 성분은, C15 내지 C21 지방산을 포함하는 것이 바람직하고, 상기 C15 내지 C21 지방산은, 스테아린산인 것이 바람직하다.Moreover, it is preferable that the said lipid component contains C15-C21 fatty acid, and it is preferable that the said C15-C21 fatty acid is stearic acid.
또한, 상기 지질 성분은, 수불용성 고분자 2.4중량부에 대하여, 0.1 내지 0.8중량부로 함유되는 것이 바람직하다.Moreover, it is preferable that the said lipid component is contained in 0.1-0.8 weight part with respect to 2.4 weight part of water-insoluble polymers.
또한, 본 발명의 입자 제제는, 상기 제1 피복층을 피복하는 제2 피복층을 더 갖는 것이 바람직하다.Moreover, it is preferable that the particle | grain formulation of this invention further has a 2nd coating layer which coat | covers the said 1st coating layer.
상기 제1 피복층은, 셀룰로오스계 장용성 고분자를 포함하고, 상기 제2 피복층은, 상기 셀룰로오스계 장용성 고분자와는 상이한 수불용성 고분자를 포함하는 것이 바람직하다.It is preferable that a said 1st coating layer contains a cellulose enteric polymer, and the said 2nd coating layer contains the water insoluble polymer different from the said cellulose enteric polymer.
상기 셀룰로오스계 장용성 고분자는, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP) 및/또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 포함하는 것이 바람직하다.The cellulose enteric polymer preferably contains hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCP) and / or hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate (HPMCAS).
또한, 상기 셀룰로오스계 장용성 고분자와는 상이한 수불용성 고분자는, 에틸 셀룰로오스, 메타크릴산-아크릴산 메틸 공중합체, 메타크릴산 메틸-메타크릴산 부틸-메타크릴산 디메틸 아미노에틸 공중합체, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트, 아크릴산 에틸-메타크릴산 메틸-메타크릴산 염화 트리메틸암모늄 에틸 공중합체 및 아크릴산 에틸-메타크릴산 메틸 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는 것이 바람직하다.In addition, the water-insoluble polymer different from the cellulose-based enteric polymer is ethyl cellulose, methacrylic acid-methyl acrylate copolymer, methyl methacrylate-butyl methacrylate dimethyl aminoethyl copolymer, polyvinyl acetal di It is preferable to contain at least 1 sort (s) chosen from the group which consists of ethylamino acetate, methyl methacrylate-methyl methacrylate trimethylammonium chloride ethyl copolymer, and ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer.
본 발명의 입자 제제는, 평균 입자 직경이, 0.1 내지 200㎛인 것이 바람직하다.It is preferable that the particle | grain formulation of this invention is 0.1-200 micrometers in average particle diameter.
또한, 본 발명자들은, 예의 검토한 결과, 약물 입자에, 분무 건조법을 이용해서 제1 피복층을 형성한 후, 다시, 분무 건조법을 이용해서 제2 피복층을 형성하고, 상기 제1 피복층에 포함되는 코팅 폴리머와, 상기 제2 피복층에 포함되는 코팅 폴리머를 서로 다른 것으로 함으로써, 고도로 약물의 용출 제어가 이루어진 입자 제제를, 분무 건조법에 의해 간편하게 제조할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명의 입자 제제의 제조 방법을 완성하기에 이르렀다.Further, the present inventors have diligently studied, and after forming the first coating layer on the drug particles using the spray drying method, again forming a second coating layer using the spray drying method, and coating included in the first coating layer. By making a polymer and the coating polymer contained in the said 2nd coating layer different from each other, it discovered that the particle | grain formulation which highly controlled the dissolution of a drug can be manufactured easily by the spray drying method, and the manufacturing method of the particle formulation of this invention Came to complete.
즉, 본 발명은, 약물 입자를, 셀룰로오스계 장용성 고분자를 포함하는 제1 코팅 용액에 용해 및/또는 현탁시키고, 분무 건조법에 의해 상기 약물 입자에 제1 피복층을 형성하는 공정과, 상기 제1 피복층을 형성한 상기 약물 입자를, 상기 셀룰로오스계 장용성 고분자와는 상이한 수불용성 고분자를 포함하는 제2 코팅 용액에 현탁시키고, 분무 건조법에 의해 제2 피복층을 형성하는 공정을 갖는 것을 특징으로 하는 입자 제제의 제조 방법이다.That is, this invention is the process of melt | dissolving and / or suspending a drug particle in the 1st coating solution containing a cellulose enteric polymer, and forming a 1st coating layer in the said drug particle by the spray drying method, and the said 1st coating layer And a step of suspending the drug particles having the above-mentioned form in a second coating solution containing a water-insoluble polymer different from the cellulose-based enteric polymer, and forming a second coating layer by spray drying. It is a manufacturing method.
본 발명의 입자 제제의 제조 방법에 있어서, 상기 제1 코팅 용액은, 제1 극성 용매를 함유하는 것이 바람직하고, 이 제1 극성 용매는, 아세톤인 것이 바람직하다.In the manufacturing method of the particle | grain preparation of this invention, it is preferable that the said 1st coating solution contains a 1st polar solvent, and it is preferable that this 1st polar solvent is acetone.
또한, 상기 제2 코팅 용액은, 제1 극성 용매와 상이한 제2 극성 용매를 함유하는 것이 바람직하고, 상기 제2 극성 용매는, 에탄올인 것이 바람직하다.Moreover, it is preferable that the said 2nd coating solution contains the 2nd polar solvent different from a 1st polar solvent, and it is preferable that the said 2nd polar solvent is ethanol.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은, 약물 입자와 상기 약물 입자를 피복하는 제1 피복층을 갖는 입자 제제이다.The present invention is a particle preparation having drug particles and a first coating layer covering the drug particles.
이와 같은 구성의 본 발명의 입자 제제는, 평균 입자 직경이 작은 경우에도, 약물의 용출을 유효하게 제어할 수 있다고 하는 특색을 갖는다.The particle preparation of the present invention having such a configuration has the feature that the dissolution of the drug can be effectively controlled even when the average particle diameter is small.
상기 약물 입자에 있어서의 약물로서는, 생리학적 또는 약리학적으로 활성인 활성 성분이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 생리 활성을 갖는 폴리펩티드 및 핵산, 해열?진통?항염증약, 통풍?고요산 혈증 치료약, 최면?진정약, 수면 도입제, 항불안약, 항간질약, 항정신병약, 항우울제, 항파킨슨제, 자율신경계 작용약, 뇌순환대사 개선약, 알레르기 치료약, 항알레르기약, 항협심증약, β차단약, 칼슘 길항약, 강심약, 항부정맥약, 이뇨약, 강압약, 혈관 수축약, 혈관 확장약, 고지혈증용 약, 승압약, 기관지 확장약?천식 치료약, 진해약, 거담약, 소화성 궤양 치료약, 건위?소화제, 하제, 정장약, 제산약, 당뇨병약, 호르몬 제제, 비타민 제제, 항생 물질, 골다공증약, 항균약, 화학요법제, 항바이러스약, 항종양제, 근육 이완제, 항응혈제, 지혈제, 항결핵제, 마약 길항제, 골흡수 억제제, 혈관 신생 억제제, 중추신경계용 약, 국소마취제, 진군제, 순환기관용 약, 호흡 촉진제, 지사제, 이담제, 소화기관용 약, 비뇨기관용제, 간장질환용제 등을 들 수 있다. 상기 약물은 단독으로 또는 2종 이상 조합해서 이용할 수 있다.The drug in the drug particles is not particularly limited as long as it is a physiologically or pharmacologically active active ingredient, and examples thereof include polypeptides and nucleic acids having physiological activity, antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drugs, gout, hyperuricemia drugs , Hypnosis-sedative, sleep-introducing, anti-anxiety, antiepileptic, antipsychotic, antidepressant, anti-Parkinson, autonomic nervous system, brain circulatory metabolism, allergy, anti-allergic, antianginal, β-blocking Medicine, calcium antagonist, cardiac medicine, antiarrhythmic medicine, diuretic medicine, hypertensive medicine, vasoconstrictor, vasodilator, hyperlipidemia, booster, bronchial dilator and asthma medicine, antitussive drug, expectorant, peptic ulcer drug , Digestive, laxatives, formal medicine, antacid, diabetes, hormonal preparations, vitamin preparations, antibiotics, osteoporosis, antibacterial drugs, chemotherapeutic agents, antiviral drugs, antitumor drugs, muscle relaxants, anticoagulants, Hemostatic, anti-tuberculosis, e Drug antagonists, bone resorption inhibitors, angiogenesis inhibitors, drugs for central nervous system, local anesthetics, adjuvants, drugs for circulatory organs, respiratory stimulants, antidiabetic agents, diarrhea agents, drugs for digestive organs, urinary system drugs, and liver disease agents. . The said drugs can be used individually or in combination of 2 or more types.
상기 약물 입자는, 공지의 분쇄 기술(해머 밀, 샘플 밀, 핀 밀, 제트 밀, 비즈 밀 등)에 의해 제조할 수 있다.The drug particles can be produced by a known grinding technique (hammer mill, sample mill, pin mill, jet mill, bead mill, etc.).
또한, 상기 약물 입자로서, 예를 들어, 유동층 조립 장치, 교반형 유동층 장치, 전동 유동층 장치, 원심 전동 장치, 분무 건조 장치를 이용하여, 생리적 또는 약리적으로 허용 가능한 제제 조제와 혼화해서 형성한 약물 함유 입자나, 적당한 재료의 핵 입자의 표면에 약물을 피복해서 형성한 약물 함유 입자를 이용해도 된다.In addition, as the drug particles, for example, a drug-containing compound formed by mixing with a physiologically or pharmacologically acceptable formulation preparation using a fluidized bed granulation device, a stirred fluidized bed device, an electric fluidized bed device, a centrifugal electric device, and a spray drying device. You may use the particle | grains and the drug containing particle | grains formed by coating the drug on the surface of the nucleus particle of suitable material.
본 발명의 입자 제제에 있어서, 상기 약물 입자는, 평균 입자 직경이 0.08 내지 160㎛인 것이 바람직하다. 0.08㎛ 미만이면, 본 발명의 입자 제제의 표면적이 커지고, 약물의 용출 제어가 곤란해지는 경우가 있다. 한편, 160㎛을 초과하면, 본 발명의 입자 제제를 복용했을 때에 구강 내에서의 까칠까칠한 느낌이나 이물감을 느낄 가능성이 있다. 상기 약물 입자의 평균 입자 직경의 보다 바람직한 범위는 0.4 내지 80㎛이며, 더욱 바람직한 범위는 0.8 내지 32㎛이다.In the particle preparation of the present invention, the drug particles preferably have an average particle diameter of 0.08 to 160 µm. If it is less than 0.08 micrometer, the surface area of the particle | grain preparation of this invention becomes large, and elution control of a drug may become difficult. On the other hand, when it exceeds 160 micrometers, when you take the particle | grain preparation of this invention, there exists a possibility of feeling a rough feeling and a foreign body feeling in an oral cavity. The more preferable ranges of the average particle diameter of the said drug particle are 0.4-80 micrometers, and a more preferable range is 0.8-32 micrometers.
또한, 상기 약물 입자의 평균 입자 직경은, 후술하는 입자 제제의 평균 입자 직경과 동일한 의미이다.In addition, the average particle diameter of the said drug particle is synonymous with the average particle diameter of the particle | grain formulation mentioned later.
본 발명의 입자 제제는, 상기 약물 입자가 제1 피복층으로 피복된 구성을 갖는다.The particle preparation of the present invention has a structure in which the drug particles are coated with the first coating layer.
상기 제1 피복층은, 수불용성 고분자와 무기 입자 및/또는 지질 성분을 함유한다.The said 1st coating layer contains a water-insoluble polymer, an inorganic particle, and / or a lipid component.
또한, 이하의 설명에 있어서, 상기 약물 입자와 함께 본 발명의 입자 제제에 이용되는 성분을, 통합해서 제제화 성분이라고도 한다.In addition, in the following description, the component used for the particle | grain formulation of this invention with the said drug particle is also collectively called a formulation component.
상기 수불용성 고분자로서는, 생리적 또는 약리적으로 허용 가능한 다양한 재료를 사용할 수 있다. 이러한 수불용성 고분자로서는, 구체적으로는, 서방성 고분자, 위용성 고분자 및 장용성 고분자 등을 들 수 있다.As the water-insoluble polymer, various materials which are physiologically or pharmacologically acceptable can be used. Specific examples of such water-insoluble polymers include sustained-release polymers, gas-soluble polymers, and enteric polymers.
상기 서방성 고분자로서는, 예를 들어, 에틸 셀룰로오스 등의 수불용성 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 에틸-메타크릴산 메틸-메타크릴산 염화 트리메틸암모늄 에틸 공중합체(예를 들어, 유드라지트 RS, 유드라지트 RL, 모두 Evonik Industries사제), 아크릴산 에틸-메타크릴산 메틸 공중합체(예를 들어, 유드라지트 NE, Evonik Industries사제) 등의 수불용성 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다.As the sustained-release polymer, for example, water-insoluble cellulose derivatives such as ethyl cellulose, ethyl methacrylate-methyl methacrylate trimethylammonium chloride ethyl copolymer (e.g., Eudragit RS, Eudragit RL) And water-insoluble acrylic acid copolymers such as ethyl methacrylate methacrylate copolymer (for example, Eudragit NE, manufactured by Evonik Industries), and the like.
또한, 상기 위용성 고분자로서는, 예를 들어, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트 등의 폴리비닐 유도체, 메타크릴산 메틸-메타크릴산 부틸-메타크릴산 디메틸 아미노에틸 공중합체(예를 들어, 유드라지트 E, Evonik Industries사제) 등의 (메타)아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다.Moreover, as said gasosoluble polymer, For example, polyvinyl derivatives, such as polyvinyl acetal diethylamino acetate, methyl methacrylate- butyl methacrylate dimethyl aminoethyl copolymer (for example, eudraji (Meth) acrylic-acid copolymers, such as Et. E and the product of Evonik Industries, etc. are mentioned.
또한, 상기 장용성 고분자로서는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸에틸 셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 등의 셀룰로오스 유도체, 메타크릴산 코폴리머 L(유드라지트 L, Evonik Industries사제), 메타크릴산 코폴리머 LD(유드라지트 LD, Evonik Industries사제), 메타크릴산 코폴리머 S(유드라지트 S, Evonik Industries사제) 등의 (메타)아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다.As the enteric polymer, for example, hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, hydroxymethylethyl cellulose phthalate, carboxymethylethyl cellulose, cellulose acetate propionate, cellulose acetate phthalate, cellulose Cellulose derivatives such as acetate succinate, cellulose acetate trimellitate, methyl cellulose phthalate, methacrylic acid copolymer L (Eurazit L, manufactured by Evonik Industries), methacrylic acid copolymer LD (made by Eudragit LD, Evonik Industries, Ltd.) ) And (meth) acrylic acid copolymers such as methacrylic acid copolymer S (Eurazit S, manufactured by Evonik Industries).
이들 수불용성 고분자는, 단독으로 또는 2종 이상 조합해서 이용할 수 있다. 바람직하게는, 수불용성 셀룰로오스 유도체, 수불용성 아크릴산계 공중합체, 위용성 고분자, 장용성 고분자 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상 조합해서 이용된다.These water-insoluble polymers can be used individually or in combination of 2 or more types. Preferably, a water-insoluble cellulose derivative, a water-insoluble acrylic acid type copolymer, a gas-soluble polymer, an enteric polymer, etc. are mentioned, These are used individually or in combination of 2 or more types.
또한, 상기 (메타)아크릴이란, 아크릴 또는 메타크릴을 의미한다.In addition, the said (meth) acryl means an acryl or methacryl.
본 발명의 입자 제제에서는, 상기 수불용성 고분자는, 장용성 고분자를 포함하는 것이 보다 바람직하다. 상기 제1 피복층이 장용성 고분자와 후술하는 무기 입자를 포함함으로써, 약물을 보다 효과적으로 장 특이적으로 용출시키는 것이 가능해진다.In the particle preparation of this invention, it is more preferable that the said water-insoluble polymer contains an enteric polymer. When the first coating layer contains an enteric polymer and an inorganic particle described later, it is possible to elute the drug more effectively in the field.
또한, 상기 장용성 고분자란, pH5 미만의 수용액에서는 용해되지 않고, pH5 내지 7의 범위 내의 임의의 pH값 이상의 수용액에서는 용해되는 폴리머를 의미한다.In addition, the said enteric polymer means the polymer which does not melt | dissolve in aqueous solution below pH5, but melt | dissolves in aqueous solution more than arbitrary pH value within the range of pH5-7.
상기 장용성 고분자로서는, 상술한 것을 들 수 있지만, 그 중에서도, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 코폴리머가 적절하게 이용된다. 이들 장용성 고분자로서는, 예를 들어, HP55(상품명, 신에츠화학공업사제), 유드라지트 S100(Evonik Industries사제)으로서 상업적으로 입수 가능하다.Although the above-mentioned thing is mentioned as said enteric polymer, Especially, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate and methacrylic acid copolymer are used suitably. As these enteric polymers, it is commercially available as HP55 (brand name, the Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. make) and Eudragit S100 (made by Evonik Industries), for example.
상기 제1 피복층을 구성하는 무기 입자로서는, 생리적 또는 약리적으로 허용 가능한 다양한 재료를 사용할 수 있다.As the inorganic particles constituting the first coating layer, various materials that are physiologically or pharmacologically acceptable can be used.
이러한 무기 입자로서는, 예를 들어, 실리카(함수 이산화규소, 경질 무수 규산), 이산화티탄, 탈크, 카올린, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 규산 칼슘, 규산 마그네슘, 규산 알루미늄, 규산 알루민산 마그네슘, 메타 규산 알루민산 마그네슘, 규산 마그네슘 알루미늄, 경질 산화알루미늄 등을 들 수 있다. 이들 무기 입자는, 단독으로 또는 2종 이상 조합해서 이용할 수 있다.Examples of such inorganic particles include silica (functional silicon dioxide, hard silicic anhydride), titanium dioxide, talc, kaolin, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium silicate, magnesium silicate, Aluminum silicate, magnesium aluminate silicate, magnesium metasilicate aluminate, aluminum magnesium silicate, hard aluminum oxide, etc. are mentioned. These inorganic particles can be used individually or in combination of 2 or more types.
이들 무기 입자는, 공지의 파쇄?분산 기술(해머 밀, 샘플 밀, 핀 밀, 제트 밀, 비즈 밀, 고압 호모지나이저, 초음파 파쇄?분산 등)에 의해 제조해도 된다.These inorganic particles may be produced by known crushing and dispersing techniques (hammer mill, sample mill, pin mill, jet mill, bead mill, high pressure homogenizer, ultrasonic crushing and dispersing, etc.).
상기 무기 입자는, 소수성화 처리된 것인 것이 바람직하다. 상기 무기 입자가 소수성화되어 있음으로써, 더욱 높은 약물의 용출 제어가 가능해진다.It is preferable that the said inorganic particle is a thing hydrophobized. By the hydrophobization of the inorganic particles, higher dissolution control of the drug becomes possible.
여기에서 말하는 소수성화 처리되었다는 것은, 화학적으로 표면이 알킬화되는 것을 의미한다.The hydrophobization treatment herein means that the surface is chemically alkylated.
상기 소수성화 처리의 구체예로서는, 소수성화 처리된 경질 무수 규산의 경우, 경질 무수 규산의 표면을 메틸기로 덮어서 소수성화한 것을 들 수 있고, 또한, 소수성화 처리된 산화티탄의 경우, 산화티탄을 옥틸 실란으로 화학적으로 처리하여 소수성화한 것을 들 수 있다.Specific examples of the hydrophobization treatment include hydrophobization treatment of light hydrophobic silicic acid, in which hydrophobization is performed by covering the surface of the hard silicic anhydride with a methyl group, and, in the case of hydrophobization treatment, titanium oxide is octylated. And chemically treated with silane and hydrophobized.
상기 무기 입자로서는, 그 중에서도, 후술하는 범위의 평균 입자 직경을 갖는 시판품의 입수가 용이하기 때문에, 실리카 및/또는 이산화티탄인 것이 바람직하다. 특히, 소수처리된 경질 무수 규산(예를 들어 에어로실(aerosil)-R972, 일본 에어로실사제), 소수처리된 산화티탄(예를 들어, 에어록시드(aeroxide)-T805, 일본 에어로실사제)이 바람직하다.Especially as said inorganic particle, since acquisition of the commercial item which has an average particle diameter of the range mentioned later is easy, it is preferable that it is silica and / or titanium dioxide. In particular, hydrophobized hard silicic acid (for example aerosil-R972, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), hydrophobized titanium oxide (for example, aeroxide-T805, Nippon Aerosil Co., Ltd.) This is preferred.
상기 무기 입자의 평균 입자 직경은, 1 내지 1000㎚인 것이 바람직하고, 보다 바람직한 하한은 100㎚, 보다 바람직한 상한은 500㎚이다. 1㎚ 미만이면, 작업 중의 취급성이 나빠지고, 또한, 의약품 첨가물로서 구입할 수 있는 것이 없는 등의 가능성이 있으며, 한편, 1000㎚을 초과하면, 본 발명의 입자 제제에 이용하면, 제1 피복층에 균일 또한 조밀하게 충전하는 것이 어렵게 되어, 약물의 용출을 제어할 수 없게 될 가능성이 있다.It is preferable that the average particle diameter of the said inorganic particle is 1-1000 nm, a more preferable minimum is 100 nm, and a more preferable upper limit is 500 nm. If it is less than 1 nm, there exists a possibility that the handleability in operation | work may worsen, and there is no thing which can be purchased as a pharmaceutical additive, and, on the other hand, when it exceeds 1000 nm, when used for the particle | grain preparation of this invention, it will be a 1st coating layer. There is a possibility that it becomes difficult to uniformly and densely fill, which makes it impossible to control the dissolution of the drug.
여기에서 말하는 무기 입자의 평균 입자 직경이란, 후술하는 입자 제제의 평균 입자 직경과 동일한 의미이다.The average particle diameter of the inorganic particle said here is synonymous with the average particle diameter of the particle | grain preparation mentioned later.
본 발명의 입자 제제에 있어서, 상술한 수불용성 고분자에 대한 무기 입자의 함유량은, 약물 입자의 종류, 원하는 약물의 용출 제어의 정도 등에 따라, 수불용성 고분자 2.4중량부에 대하여, 0.5 내지 2.4중량부의 범위에서 조정하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 1.0 내지 2.0중량부이다. 상기 수불용성 고분자에 대한 무기 입자의 함유량이 0.5중량부 미만이면, 약물의 용출 제어 효과가 얻어지지 않게 되는 경우가 있으며, 한편, 2.4중량부를 초과하면, 제1 피복층의 취화의 원인이 되는 경우가 있다.In the particle preparation of the present invention, the content of the inorganic particles with respect to the water-insoluble polymer described above is 0.5 to 2.4 parts by weight, based on the kind of drug particles, the degree of elution control of the desired drug, and the like by 2.4 parts by weight of the water-insoluble polymer. It is preferable to adjust in a range, More preferably, it is 1.0-2.0 weight part. If the content of the inorganic particles relative to the water-insoluble polymer is less than 0.5 parts by weight, the dissolution control effect of the drug may not be obtained. On the other hand, if it exceeds 2.4 parts by weight, it may cause embrittlement of the first coating layer. have.
또한, 상술한 약물 입자에 대한 상기 무기 입자의 함유량으로서는, 약물 입자의 종류, 원하는 용출 제어의 정도 등에 따라서 적절하게 조정되지만, 바람직하게는, 약물 입자 2.4중량부에 대하여, 0.5 내지 2.4중량부이며, 보다 바람직하게는 1.0 내지 2.0중량부이다. 약물 입자에 대한 무기 입자의 함유량이 0.5중량부 미만이면, 충분한 약물의 용출 제어 효과가 얻어지지 않게 되는 경우가 있으며, 한편, 2.4중량부를 초과하면, 제1 피복층의 취화의 원인이 되는 경우가 있다.Moreover, as content of the said inorganic particle with respect to the drug particle mentioned above, although it adjusts suitably according to the kind of drug particle, the grade of desired elution control, etc., Preferably it is 0.5-2.4 weight part with respect to 2.4 weight part of drug particles. More preferably, it is 1.0-2.0 weight part. If the content of the inorganic particles to the drug particles is less than 0.5 part by weight, sufficient dissolution control effect of the drug may not be obtained. On the other hand, if the content of the inorganic particles exceeds 2.4 parts by weight, it may cause embrittlement of the first coating layer. .
또한, 상기 제1 피복층을 구성하는 지질 성분으로서는, 생리적 또는 약리적으로 허용 가능한 다양한 재료를 사용할 수 있다.As the lipid component constituting the first coating layer, various materials that are physiologically or pharmacologically acceptable can be used.
이러한 지질 성분으로서는, 예를 들어, 지방산(팔미틴산, 스테아린산, 아라키딘산, 베헨산 등), 고급 알코올(세틸 알코올, 팔미틸 알코올, 스테아릴 알코올 등), 지방산 에스테르(글리세릴 모노 스테아레이트, 글리세릴 모노 팔미테이트, 글리세릴 베헤네이트 등), 경화유(수소 첨가 피마자유 등), 고형 유지류(카카오지 등), 왁스류(밀랍(bee wax), 백 밀랍(white bee wax), 카나우바 왁스 등)을 들 수 있다. 이들 지질 성분은, 단독으로 또는 2종 이상 조합해서 이용된다.As such a lipid component, for example, fatty acids (palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, etc.), higher alcohols (cetyl alcohol, palmityl alcohol, stearyl alcohol, etc.), fatty acid esters (glyceryl monostearate, glyceryl) Mono palmitate, glyceryl behenate, etc.), hardened oil (such as hydrogenated castor oil), solid fats and oils (such as cacao butter), waxes (bee wax, white bee wax, carnauba wax, etc.) Can be mentioned. These lipid components are used individually or in combination of 2 or more types.
본 발명의 입자 제제에서는, 상기 지질 성분은, C15 이상의 지방산을 포함하는 것이다. 상기 지질 성분이 C15 미만의 지방산이면, 약물의 용출 제어를 충분히 할 수 없게 된다.In the particle preparation of this invention, the said lipid component contains C15 or more fatty acid. If the lipid component is a fatty acid of less than C15, it is impossible to sufficiently control the dissolution of the drug.
그 중에서도, 상기 지질 성분은, C15 내지 C21 지방산을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 지질 성분으로서 C15 내지 C21 지방산을 포함함으로써, 본 발명의 입자 제제의 입자 직경이 작은 경우에 있어서도 효과적으로 약물의 용출 제어를 할 수 있다.Especially, it is preferable that the said lipid component contains C15-C21 fatty acid. By containing C15-C21 fatty acid as said lipid component, even when the particle diameter of the particle | grain formulation of this invention is small, it is possible to control drug dissolution effectively.
또한, 상기 C15 이상의 지방산이란, 분자 중에 포함되는 탄소수의 합계가 15 이상인 지방산을 의미한다.In addition, the said C15 or more fatty acid means the fatty acid whose sum of carbon number contained in a molecule | numerator is 15 or more.
또한, 상기 C15 내지 C21 지방산이란, 분자 중에 포함되는 탄소수의 합계가 15 내지 21인 지방산을 의미하고, 예를 들어, 팔미틴산, 스테아린산, 아라키딘산 등을 적절하게 들 수 있고, 그 중에서도, 스테아린산이 특히 바람직하다. 상기 지질 성분으로서 스테아린산을 포함함으로써, 고도로 약물의 용출 제어를 행할 수 있다.In addition, the said C15-C21 fatty acid means the fatty acid whose sum total of carbon number contained in a molecule | numerator is 15-21, For example, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, etc. are mentioned suitably, Among these, stearic acid especially desirable. By containing stearic acid as the lipid component, it is possible to highly control the dissolution of the drug.
본 발명의 입자 제제에 있어서, 상술한 수불용성 고분자에 대한 지질 성분의 함유량은, 약물 입자의 종류, 원하는 약물의 용출 제어의 정도 등에 따라, 수불용성 고분자 2.4중량부에 대하여, 0.1 내지 0.8중량부의 범위 내이다. 바람직하게는, 수불용성 고분자 2.4중량부에 대하여, 0.15 내지 0.75중량부이며, 더욱 바람직하게는, 0.2 내지 0.55중량부이다.In the particle preparation of the present invention, the content of the lipid component with respect to the water-insoluble polymer described above is 0.1 to 0.8 parts by weight with respect to 2.4 parts by weight of the water-insoluble polymer, depending on the kind of drug particles, the degree of elution control of the desired drug, and the like. In range Preferably, it is 0.15-0.75 weight part with respect to 2.4 weight part of water-insoluble polymers, More preferably, it is 0.2-0.55 weight part.
상기 수불용성 고분자에 대한 지질 성분의 함유량이 0.1중량부 미만이면, 본 발명의 입자 제제가, 장용성 제제인 경우, 중성 영역에서 약물이 용출되기 어려워져, 장용성 제제로서의 특징이 충분히 발휘되지 않게 된다. 한편, 0.8중량부를 초과하면, 효과적인 제1 피복층의 형성이 어렵게 되어, 약물의 용출을 제어할 수 없게 된다.When the content of the lipid component in the water-insoluble polymer is less than 0.1 part by weight, when the particle preparation of the present invention is an enteric preparation, it is difficult to elute the drug in the neutral region, and the characteristics as the enteric preparation are not sufficiently exhibited. On the other hand, when it exceeds 0.8 weight part, formation of an effective 1st coating layer will become difficult and it will become impossible to control elution of a drug.
또한, 상기 제1 피복층은, 필요에 따라, 의약 제제에 사용되는 공지의 성분, 예를 들어, 수용성 고분자, 결합제, 붕괴제, 왁스류, 가소제, 당류, 산미료, 인공감미료, 향료, 활택제, 착색제, 안정화제 등을 첨가제로서 포함하고 있어도 된다. 이들 첨가제는, 단독으로 또는 2종 이상 조합해서 이용할 수 있다.In addition, the said 1st coating layer is a well-known component used for a pharmaceutical formulation as needed, for example, a water-soluble polymer, a binder, a disintegrant, a wax, a plasticizer, a sugar, an acidulant, an artificial sweetener, a fragrance, a lubricant, You may contain the coloring agent, stabilizer, etc. as an additive. These additives can be used individually or in combination of 2 or more types.
또한, 상기 제1 피복층은, 필요에 따라, 후술하는 코팅액 중에서의 약물 입자의 분산성을 향상시키기 위해서, 계면 활성제를 포함하고 있어도 된다. 이들 계면 활성제는, 단독 또는 2종 이상 조합해서 이용할 수 있다. 상기 계면 활성제로서는, 예를 들어, 모노 이소스테아린산 글리세릴 등을 들 수 있다.In addition, the said 1st coating layer may contain surfactant in order to improve the dispersibility of the drug particle in the coating liquid mentioned later as needed. These surfactant can be used individually or in combination of 2 or more types. As said surfactant, monoisostearic acid glyceryl etc. are mentioned, for example.
상기 제1 피복층은, 예를 들어, 코팅액으로서, 상술한 수불용성 고분자, 무기 입자 및/또는 지질 성분, 및 그 밖의 첨가제(제제화 성분)를 포함하는 용액(유기 용매 용액 등) 또는 분산액(물 분산액 등)을 사용해서 형성할 수 있다.The first coating layer is, for example, a coating liquid, a solution (organic solvent solution or the like) or dispersion (water dispersion liquid) containing the above-described water-insoluble polymer, inorganic particles and / or lipid component, and other additives (formulation component). Etc.) can be used.
상기 코팅액에 있어서의 용매로서는, 예를 들어, 물, 유기 용매를 들 수 있고, 상기 유기 용매로서는, 예를 들어, 알코올류(에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등), 탄화수소류(n-헥산, 시클로헥산 등), 할로겐화 알칸류(디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에탄, 사염화 탄소 등), 케톤류(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 에스테르류(아세트산 에틸 등), 에테르류, 니트릴류(아세토니트릴 등) 등을 들 수 있다.Examples of the solvent in the coating solution include water and an organic solvent. Examples of the organic solvent include alcohols (ethanol, propanol, isopropanol, and the like) and hydrocarbons (n-hexane and cyclohexane). Etc.), halogenated alkanes (dichloromethane, chloroform, trichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), ethers, nitriles (acetonitrile, etc.) Can be mentioned.
이들 유기 용매는, 2종 이상 혼합해서 사용해도 되고, 물 혼화성의 유기 용매는, 물과 혼합 용매로서 사용해도 된다.These organic solvents may be used in mixture of two or more kinds, and the water miscible organic solvent may be used as water and a mixed solvent.
이들 용매 중, 알코올류, 케톤류, 물이 바람직하다.Among these solvents, alcohols, ketones and water are preferable.
상기 코팅액 중의 수불용성 고분자의 농도는, 코팅액의 점도, 분무성 등에 따라서 선택할 수 있고, 예를 들어, 0.1 내지 50중량％, 바람직하게는 0.2 내지 40중량％, 보다 바람직하게는 0.5 내지 25중량％ 정도, 더욱 바람직하게는 1 내지 10중량％ 정도이다. 상기 코팅액에는, 상술한 다양한 첨가제를 첨가해도 된다.The concentration of the water-insoluble polymer in the coating solution can be selected according to the viscosity, sprayability, and the like of the coating solution, for example, 0.1 to 50% by weight, preferably 0.2 to 40% by weight, more preferably 0.5 to 25% by weight. Degree, More preferably, it is about 1 to 10 weight%. You may add the various additives mentioned above to the said coating liquid.
상기 제1 피복층은, 예를 들어, 교반형 유동층 장치, 전동 유동층 장치, 워스터식 유동층 장치, 분무 건조 장치를 사용한, 공지의 코팅 기술에 의해 약물 입자의 표면에 형성시킬 수 있다. 그 중에서도, 본 발명의 입자 제제의 제조에는, 분무 건조 장치를 이용한 분무 건조법이 적합하다.The said 1st coating layer can be formed in the surface of a drug particle by well-known coating technique using a stirring fluidized bed apparatus, an electric fluidized bed apparatus, a woster type fluidized bed apparatus, and a spray drying apparatus, for example. Especially, the spray drying method using a spray drying apparatus is suitable for manufacture of the particle | grain preparation of this invention.
상기 분무 건조법에서는, 우선, 약물 입자와 제1 피복층을 구성하는 각 재료를 혼화 혹은 현탁시킨 코팅액을 조제하고, 노즐을 이용해서 스프레이 드라이어의 건조실 내에 분무한다. 분무에 의해 형성된 미립자화 액적 내의 물 또는 유기 용매가, 극히 단시간에 휘발함으로써 약물 입자가 제1 피복층으로 피복된 입자 제제가 제조된다.In the said spray drying method, the coating liquid which mixed or suspended drug particle | grains and each material which comprises a 1st coating layer is prepared first, and it sprays in the drying chamber of a spray dryer using a nozzle. The water or organic solvent in the atomized droplets formed by spraying volatilizes for a very short time to prepare a particle preparation in which the drug particles are coated with the first coating layer.
상기 노즐로서는, 이류체 노즐형, 다류체 노즐형, 압력 노즐형, 회전 디스크형 등을 들 수 있다.As said nozzle, a double-fluid nozzle type, a multifluid nozzle type, a pressure nozzle type, a rotating disk type, etc. are mentioned.
상기 노즐의 형태, 분무 조건은, 상기와 같이 조제된 코팅액이 분무되는 조건이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 조건은, 입자 제제의 조성이나 사용하는 스프레이 드라이어에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 이류체 노즐형 스프레이 드라이어에서는, 흡기 온도는, 사용하는 용매에 따라 적절하게 조정되지만, 통상, 약 30 내지 200℃이며, 바람직하게는 약 40 내지 150℃이다. 또한, 분무액량은, 장치의 스케일에 따라 적절하게 조정되지만, 예를 들어, 실험실용 스케일(챔버 직경 15.5㎝) 레벨에서는, 통상 약 1 내지 30mL/min이다. 분무 가스 유량은, 제조하고자 하는 입자 제제의 입자 직경이나 노즐 직경에도 의하지만, 통상 약 50 내지 900L/hr로 조정된다.The form and spraying conditions of the nozzle are not particularly limited as long as the coating liquid prepared as described above is sprayed. These conditions can be suitably selected according to the composition of a particle | grain preparation and the spray dryer used. For example, in a two-fluid nozzle type spray dryer, although the intake temperature is appropriately adjusted according to the solvent to be used, it is usually about 30 to 200 ° C, preferably about 40 to 150 ° C. In addition, although the amount of spray liquid is adjusted suitably according to the scale of an apparatus, it is about 1-30 mL / min normally at the laboratory scale (chamber diameter 15.5 cm) level, for example. The spray gas flow rate is usually adjusted to about 50 to 900 L / hr, depending on the particle diameter and the nozzle diameter of the particle formulation to be produced.
상기 입자 제제는, 필요하면 감압 하에서 약물 입자 중의 수분 또는 용매의 제거를 완전하게 행할 수도 있다.If necessary, the particle preparation may completely remove the water or the solvent in the drug particles under reduced pressure.
본 발명의 입자 제제의 평균 입자 직경은, 구강 내에서의 까칠까칠한 느낌이 경감되는 범위이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0.1 내지 200㎛, 보다 바람직하게는 0.5 내지 100㎛, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 40㎛, 가장 바람직하게는 1.0 내지 15㎛이다. 상기 평균 입자 직경이 0.1㎛ 미만이면, 본 발명의 입자 제제의 표면적이 커지고, 약물의 용출 제어가 곤란해지는 경우가 있다. 한편, 상기 평균 입자 직경이 200㎛을 초과하면, 구강 내에서의 까칠까칠한 느낌이나 이물감을 느낄 가능성이 있다.Although the average particle diameter of the particle | grain preparation of this invention will not be restrict | limited especially if it is the range in which the rough feeling in an oral cavity is reduced, Preferably it is 0.1-200 micrometers, More preferably, it is 0.5-100 micrometers, More preferably 1.0 To 40 µm, most preferably 1.0 to 15 µm. When the said average particle diameter is less than 0.1 micrometer, the surface area of the particle | grain preparation of this invention becomes large, and dissolution control of a drug may become difficult. On the other hand, when the said average particle diameter exceeds 200 micrometers, there exists a possibility of feeling a rough feeling and a foreign body feeling in an oral cavity.
또한, 여기에서 말하는 「평균 입자 직경」이란, 전체 입자 체적의 50％에 상당하는 입자 직경을 가리키고, 「자동 입자 화상 분석 장치」(입자 화상 분석 장치는, 촬영한 입자의 화상으로부터, 입자 직경을 측정하는 장치)나 「레이저 회절식 입도 분포 측정 장치」(또는 「레이저 회절 산란식 입도 분포 측정 장치」)를 사용해서 측정할 수 있다.In addition, the "average particle diameter" here refers to the particle diameter corresponded to 50% of a whole particle volume, and "automatic particle image analysis apparatus" (a particle image analysis apparatus uses a particle diameter from the image of the image | photographed particle | grains). It can measure using an apparatus to measure) and a "laser diffraction type particle size distribution measuring apparatus" (or "laser diffraction scattering type particle size distribution measuring apparatus").
또한, 본 발명의 입자 제제는, 상기 제1 피복층을 피복하는 제2 피복층을 더 갖는 것이 바람직하다. 상기 제1 피복층 및 제2 피복층으로 약물 입자가 피복되어 있음으로써, 보다 높은 약물의 용출 제어가 가능해진다.Moreover, it is preferable that the particle | grain formulation of this invention further has a 2nd coating layer which coat | covers the said 1st coating layer. Since drug particle | grains are coat | covered with the said 1st coating layer and the 2nd coating layer, higher drug dissolution control is attained.
상기 제1 피복층 및 제2 피복층을 갖는 본 발명의 입자 제제에 있어서, 상기 제1 피복층은, 셀룰로오스계 장용성 고분자를 포함하고, 상기 제2 피복층은, 상기 셀룰로오스계 장용성 고분자와는 상이한 수불용성 고분자를 포함하는 것이 바람직하다.In the particle preparation of the present invention having the first coating layer and the second coating layer, the first coating layer contains a cellulose-based enteric polymer, and the second coating layer contains a water-insoluble polymer different from the cellulose-based enteric polymer. It is preferable to include.
상기 제1 피복층 및 제2 피복층을 갖는 본 발명의 입자 제제는, 예를 들어, 상기 약물 입자를, 셀룰로오스계 장용성 고분자를 포함하는 제1 코팅 용액에 용해 및/또는 현탁시키고, 분무 건조법에 의해 상기 약물 입자에 제1 피복층을 형성하는 공정과, 상기 제1 피복층을 형성한 상기 약물 입자를, 상기 셀룰로오스계 장용성 고분자와는 상이한 수불용성 고분자를 포함하는 제2 코팅 용액에 현탁시키고, 분무 건조법에 의해 제2 피복층을 형성하는 공정을 갖는 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 입자 제제의 제조 방법도 또한, 본 발명의 하나이다.The particle preparation of the present invention having the first coating layer and the second coating layer is, for example, by dissolving and / or suspending the drug particles in a first coating solution containing a cellulose based enteric polymer, Forming a first coating layer on the drug particles, and suspending the drug particles on which the first coating layer is formed in a second coating solution containing a water-insoluble polymer different from the cellulose-based enteric polymer, followed by spray drying. It can manufacture by the method which has a process of forming a 2nd coating layer. The manufacturing method of such a particle preparation is also one of this invention.
상기 제1 피복층을 형성하는 공정에서는, 상기 약물 입자를, 셀룰로오스계 장용성 고분자를 포함하는 제1 코팅 용액에 용해 및/또는 현탁시킨다.In the step of forming the first coating layer, the drug particles are dissolved and / or suspended in a first coating solution containing a cellulose enteric polymer.
상기 약물 입자를 상기 제1 코팅 용액에 용해 및/또는 현탁시키는 방법으로서는 특별히 한정되지 않고 종래 공지의 방법으로 행할 수 있다.The method for dissolving and / or suspending the drug particles in the first coating solution is not particularly limited and can be carried out by a conventionally known method.
상기 셀룰로오스계 장용성 고분자로서는, 생리적 또는 약리적으로 허용 가능한 다양한 재료를 사용할 수 있다. 그 중에서도, 상기 셀룰로오스계 장용성 고분자는, 수불용성인 것이 바람직하고, 이러한 셀룰로오스계 장용성 고분자로서는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시메틸에틸 셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 등을 들 수 있다.As the cellulose enteric polymer, various materials which are physiologically or pharmacologically acceptable can be used. Especially, it is preferable that the said cellulose enteric polymer is water-insoluble, As such a cellulose enteric polymer, For example, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (HPMCAS), hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP), Hydroxymethylethyl cellulose phthalate, carboxymethylethyl cellulose, cellulose acetate propionate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate trimellitate, methyl cellulose phthalate, and the like.
이들 셀룰로오스계 장용성 고분자는, 단독으로 또는 2종 이상 조합해서 이용할 수 있다.These cellulose enteric polymers can be used individually or in combination of 2 or more types.
그 중에서도, 상기 셀룰로오스계 장용성 고분자로서는, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 및/또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP)가 적절하게 이용된다. 이들 셀룰로오스계 장용성 고분자를 이용한 경우, 유효하게 용출 제어하기 위한 제1 피복층을 형성하기 쉽다.Especially, as said cellulose enteric polymer, hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate (HPMCAS) and / or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCP) are used suitably. When using these cellulose enteric polymers, it is easy to form the 1st coating layer for effective elution control.
또한, 상기 「장용성 고분자」란, pH5 미만의 수용액에서는 용해되지 않고, pH5 내지 7의 범위 내의 임의의 pH값 이상의 수용액에서는 용해되는 폴리머를 의미한다.In addition, said "enteric polymer" means the polymer which does not melt | dissolve in aqueous solution below pH5, but melt | dissolves in aqueous solution more than arbitrary pH value within the range of pH5-7.
상기 제1 코팅 용액은, 상술한 무기 입자를 함유하고 있어도 되고, 필요에 따라, 의약 제제에 사용되는 공지의 성분, 예를 들어, 수용성 고분자, 결합제, 붕괴제, 왁스류, 가소제, 당류, 산미료, 인공감미료, 향료, 활택제, 착색제, 안정화제 등을 첨가제로서 포함하고 있어도 된다. 이들 첨가제는, 단독으로 또는 2종 이상 조합해서 이용할 수 있다.The said 1st coating solution may contain the inorganic particle mentioned above, and if necessary, the well-known component used for a pharmaceutical formulation, for example, a water-soluble polymer, a binder, a disintegrating agent, a wax, a plasticizer, a saccharide, an acidulant , Artificial sweeteners, fragrances, lubricants, colorants, stabilizers and the like may be included as additives. These additives can be used individually or in combination of 2 or more types.
또한, 상기 제1 코팅액은, 상술한 셀룰로오스계 장용성 고분자, 무기 입자 및 그 밖의 첨가제(제제화 성분)와 용매를 포함하는 용액(유기 용매 용액) 또는 분산액(물 분산액) 등을 사용할 수 있다.The first coating solution may be a solution (organic solvent solution) or dispersion (water dispersion) containing the above-described cellulose enteric polymer, inorganic particles and other additives (formulation component) and a solvent.
상기 용매로서는, 예를 들어, 물, 유기 용매를 들 수 있다.As said solvent, water and an organic solvent are mentioned, for example.
상기 유기 용매로서는, 예를 들어, 알코올류(에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등), 탄화수소류(n-헥산, 시클로헥산 등), 할로겐화 알칸류(디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에탄, 사염화 탄소 등), 케톤류(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 에스테르류(아세트산 에틸 등), 에테르류, 니트릴류(아세토니트릴 등) 등을 들 수 있다. 이들 유기 용매는, 2종 이상 혼합해서 사용해도 되고, 물 혼화성인 경우 물과의 혼합 용매로서 사용해도 된다.As said organic solvent, For example, alcohols (ethanol, propanol, isopropanol, etc.), hydrocarbons (n-hexane, cyclohexane etc.), halogenated alkanes (dichloromethane, chloroform, trichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), Ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), ethers, nitriles (acetonitrile, etc.) etc. are mentioned. These organic solvents may be used in combination of two or more kinds, and in the case of water miscibility, may be used as a mixed solvent with water.
그 중에서도, 상기 유기 용매로서는, 극성 유기 용매(이하, 제1 극성 용매라고 함)인 것이 바람직하고, 구체적으로는, 케톤류(예를 들어, 아세톤), 케톤류와 알코올류(예를 들어, 에탄올, 메탄올)의 혼합 용매, 케톤류와 할로겐화 알칸류(예를 들어, 디클로로메탄)의 혼합 용매가 바람직하다. 그 중에서도, 상기 제1 극성 용매로서는, 아세톤이 특히 바람직하다.Especially, as said organic solvent, it is preferable that it is a polar organic solvent (henceforth a 1st polar solvent), Specifically, ketones (for example, acetone), ketones, and alcohols (for example, ethanol, A mixed solvent of methanol) and a mixed solvent of ketones and halogenated alkanes (for example, dichloromethane) are preferable. Especially, acetone is especially preferable as said 1st polar solvent.
상기 제1 코팅 용액에 있어서의 상기 셀룰로오스계 장용성 고분자의 농도는, 제1 코팅 용액의 점도, 분무성 등에 따라서 선택되고, 예를 들어, 바람직하게는 0.1 내지 50중량％, 보다 바람직하게는 0.2 내지 40중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 25중량％ 정도, 가장 바람직하게는 1 내지 10중량％ 정도이다. 상기 셀룰로오스계 장용성 고분자의 농도가 0.1중량％ 미만이면, 충분한 약물의 용출이 제어된 입자 제제를 제조할 수 없는 경우가 있고, 한편, 50중량％를 초과하면, 상기 제1 코팅 용액이 고점도로 되어, 균일한 제1 피복층을 형성할 수 없는 경우가 있다.The concentration of the cellulose enteric polymer in the first coating solution is selected according to the viscosity, sprayability, and the like of the first coating solution, for example, preferably 0.1 to 50% by weight, more preferably 0.2 to 40 weight%, More preferably, it is about 0.5 to 25 weight%, Most preferably, it is about 1 to 10 weight%. When the concentration of the cellulose-based enteric polymer is less than 0.1% by weight, it may not be possible to prepare a particle formulation in which sufficient drug dissolution is controlled. On the other hand, when the concentration of the cellulose-based enteric polymer is higher than 50% by weight, the first coating solution becomes high viscosity. In some cases, a uniform first coating layer may not be formed.
상기 분무 건조법에서는, 우선, 상술한 방법으로 약물의 입자를 용해 또는 현탁시킨 제1 코팅 용액을, 노즐을 사용해서 스프레이 드라이어의 건조실 내에 분무한다. 그리고, 극히 단시간에 미립화 액적 내의 물 또는 유기 용매를 휘발시킴으로써 상기 약물의 입자에 제1 피복층을 형성할 수 있다.In the spray drying method, first, the first coating solution in which the particles of the drug are dissolved or suspended by the above-described method is sprayed into the drying chamber of the spray dryer using a nozzle. The first coating layer can be formed on the particles of the drug by volatilizing water or the organic solvent in the atomized droplets in a very short time.
상기 노즐로서는, 이류체 노즐형, 다류체 노즐형, 압력 노즐형, 회전 디스크형 등을 들 수 있다.As said nozzle, a double-fluid nozzle type, a multifluid nozzle type, a pressure nozzle type, a rotating disk type, etc. are mentioned.
상기 노즐의 형태, 분무 조건은, 상기와 같이 조제된 약물의 입자를 용해 및/또는 현탁시킨 제1 코팅 용액이 분무되는 조건이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 조건은, 제조하는 입자 제제의 조성이나 사용하는 스프레이 드라이어에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 이류체 노즐형 스프레이 드라이어에서는, 흡기 온도는, 사용하는 용매에 따라 적절하게 조정되지만, 통상 50 내지 200℃이며, 바람직하게는 약 80 내지 150℃이다. 또한, 분무액량은, 장치의 스케일에 따라 적절하게 조정되지만, 예를 들어, 실험실용 스케일(챔버 직경 15.5㎝) 레벨에서는, 통상 약 1 내지 30mL/min이다. 분무 가스 유량은, 제조하고자 하는 입자 제제의 입경이나 노즐 직경에도 의하지만, 통상 약 50 내지 900L/hr로 조정된다.The shape of the nozzle and the spraying conditions are not particularly limited as long as the first coating solution in which the particles of the drug prepared as described above are dissolved and / or suspended is sprayed. These conditions can be suitably selected according to the composition of the particle | grain formulation to manufacture and the spray dryer to be used. For example, in a two-fluid nozzle type spray dryer, although the intake temperature is suitably adjusted according to the solvent to be used, it is 50-200 degreeC normally, Preferably it is about 80-150 degreeC. In addition, although the amount of spray liquid is adjusted suitably according to the scale of an apparatus, it is about 1-30 mL / min normally at the laboratory scale (chamber diameter 15.5 cm) level, for example. The spray gas flow rate is usually adjusted to about 50 to 900 L / hr, depending on the particle size and nozzle diameter of the particle formulation to be produced.
본 공정에서는, 필요하면 감압 하에서 약물의 입자 중의 수분 또는 용매의 제거를 완전하게 행할 수도 있다.In this step, if necessary, the water or the solvent in the particles of the drug may be completely removed under reduced pressure.
본 공정을 거쳐서 얻어지는 제1 피복층이 형성된 입자의 평균 입경은, 0.09 내지 180㎛인 것이 바람직하고, 0.45 내지 90㎛인 것이 보다 바람직하고, 0.9 내지 36㎛인 것이 더욱 바람직하다. 0.09㎛ 미만이면, 본 발명에 의해 제조되는 입자 제제에 있어서, 약물의 용출 제어가 곤란해지는 경우가 있다. 한편, 180㎛을 초과하면, 본 발명에 의해 제조되는 입자 제제를 복용했을 때에 구강 내에서의 까칠까칠한 느낌이나 이물감을 느낄 가능성이 있다.It is preferable that the average particle diameter of the particle | grains with which the 1st coating layer obtained through this process is formed is 0.09-180 micrometers, It is more preferable that it is 0.45-90 micrometers, It is further more preferable that it is 0.9-36 micrometers. If it is less than 0.09 micrometer, in the particle formulation manufactured by this invention, the elution control of a drug may become difficult. On the other hand, when it exceeds 180 micrometers, when you take the particle | grain preparation manufactured by this invention, there exists a possibility of feeling a rough feeling and a foreign body feeling in an oral cavity.
본 발명의 입자 제제의 제조 방법은, 계속해서, 상기 제1 피복층을 형성한 상기 약물 입자를, 상기 셀룰로오스계 장용성 고분자와 상이한 수불용성 고분자를 포함하는 제2 코팅 용액에 현탁시키고, 분무 건조법에 의해 제2 피복층을 형성하는 공정을 갖는다.The manufacturing method of the particle | grain preparation of this invention then suspends the said drug particle in which the said 1st coating layer was formed in the 2nd coating solution containing the water-insoluble polymer different from the said cellulose enteric polymer, and spray-drying It has a process of forming a 2nd coating layer.
본 공정을 행함으로써, 상기 제1 피복층을 형성한 약물의 입자에, 분무 건조법에 의해 제2 피복층이 형성되고, 목적으로 하는 입자 제제를 제조할 수 있다.By performing this process, the 2nd coating layer is formed in the particle | grains of the drug which provided the said 1st coating layer by the spray drying method, and the target particle formulation can be manufactured.
본 공정에서는, 우선, 상기 제1 피복층을 형성한 약물 입자를, 제2 코팅 용액에 현탁시킨다.In this step, first, the drug particles in which the first coating layer is formed are suspended in the second coating solution.
상기 제2 코팅 용액은, 상술한 셀룰로오스계 장용성 고분자와 상이한 수불용성 고분자를 포함하는 것이다. 후술하는 바와 같이, 제2 코팅 용액에 포함되는 수불용성 고분자로서는, 상술한 셀룰로오스계 장용성 고분자와 동일한 폴리머도 포함되지만, 본 발명에서는, 상기 셀룰로오스계 장용성 고분자와, 본 공정에서 이용되는 수불용성 고분자와는 상이한 폴리머가 이용된다. 또한, 상기 제2 코팅 용액에 있어서, 상기 셀룰로오스계 장용성 고분자의 종류와, 수불용성 고분자의 종류가 상이하면 된다.The second coating solution contains a water-insoluble polymer different from the cellulose-based enteric polymer described above. As described later, the water-insoluble polymer contained in the second coating solution includes the same polymer as the cellulose-based enteric polymer described above, but in the present invention, the cellulose-based enteric polymer, the water-insoluble polymer used in the present step, Different polymers are used. In the second coating solution, the type of the cellulose-based enteric polymer may be different from the type of the water-insoluble polymer.
이러한 수불용성 고분자를 포함하는 제2 코팅 용액을 이용함으로써, 본 발명에 의해 제조되는 입자 제제는, 약물 입자에 복층 코팅된 구조로 되어, 고도로 약물의 용출 제어가 이루어진 것으로 할 수 있다.By using the second coating solution containing such a water-insoluble polymer, the particle preparation prepared according to the present invention has a structure in which a drug layer is coated on a layer of the drug, and highly controlled dissolution of the drug can be achieved.
상기 수불용성 고분자로서는, 생리적 또는 약리적으로 허용 가능한 다양한 재료를 사용할 수 있다. 이러한 수불용성 고분자로서는, 예를 들어, 서방성 고분자, 위용성 고분자 및 장용성 고분자 등을 들 수 있다.As the water-insoluble polymer, various materials which are physiologically or pharmacologically acceptable can be used. As such a water-insoluble polymer, a slow-release polymer, a gastric polymer, an enteric polymer, etc. are mentioned, for example.
상기 서방성 고분자로서는, 예를 들어, 에틸 셀룰로오스 등의 수불용성 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 에틸-메타크릴산 메틸-메타크릴산 염화 트리메틸암모늄 에틸 공중합체(예를 들어, 유드라지트 RS, 유드라지트 RL, 모두 Evonik Industries사제), 아크릴산 에틸-메타크릴산 메틸 공중합체(예를 들어, 유드라지트 NE, Evonik Industries사제) 등의 수불용성 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다.As the sustained-release polymer, for example, water-insoluble cellulose derivatives such as ethyl cellulose, ethyl methacrylate-methyl methacrylate trimethylammonium chloride ethyl copolymer (e.g., Eudragit RS, Eudragit RL) And water-insoluble acrylic acid copolymers such as ethyl methacrylate methacrylate copolymer (for example, Eudragit NE, manufactured by Evonik Industries), and the like.
또한, 상기 위용성 고분자로서는, 예를 들어, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트 등의 폴리비닐 유도체, 메타크릴산 메틸-메타크릴산 부틸-메타크릴산 디메틸 아미노에틸 공중합체(예를 들어, 유드라지트 E, Evonik Industries사제) 등의 (메타)아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다.Moreover, as said gasosoluble polymer, For example, polyvinyl derivatives, such as polyvinyl acetal diethylamino acetate, methyl methacrylate- butyl methacrylate dimethyl aminoethyl copolymer (for example, eudraji (Meth) acrylic-acid copolymers, such as the Et. E and the product made by Evonik Industries, etc. are mentioned.
또한, 상기 장용성 고분자로서는, 예를 들어, 메타크릴산 코폴리머 L(예를 들어, 유드라지트 L, Evonik Industries사제), 메타크릴산 코폴리머 LD(예를 들어, 유드라지트 LD, Evonik Industries사제), 메타크릴산 코폴리머 S(유드라지트 S, Evonik Industries사제) 등의 (메타)아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다.As the enteric polymer, for example, methacrylic acid copolymer L (for example, Eudragit L, manufactured by Evonik Industries), methacrylic acid copolymer LD (for example, Eudragit LD, Evonik Industries) And (meth) acrylic acid copolymers such as methacrylic acid copolymer S (Eurazit S, manufactured by Evonik Industries).
이들 수불용성 고분자는, 단독으로 또는 2종 이상 조합해서 이용할 수 있다. 바람직하게는, 수불용성 셀룰로오스 유도체, 위용성 고분자, 장용성 고분자 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상 조합해서 이용된다.These water-insoluble polymers can be used individually or in combination of 2 or more types. Preferably, a water-insoluble cellulose derivative, a gas-soluble polymer, an enteric polymer, etc. are mentioned, These are used individually or in combination of 2 or more types.
또한, 상기 (메타)아크릴이란, 아크릴 또는 메타크릴을 의미한다.In addition, the said (meth) acryl means an acryl or methacryl.
그 중에서도, 상기 수불용성 고분자로서는, 에틸 셀룰로오스, 메타크릴산 코폴리머 S, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트, 메타아크릴산 메틸-메타크릴산 부틸-메타크릴산 디메틸 아미노에틸 공중합체가 바람직하다. 특히, 에틸 셀룰로오스인 것이 바람직하다. 상기 수불용성 고분자로서 에틸 셀룰로오스를 사용한 경우, 유효하게 용출 제어하기 위한 제2 피복층을 형성하기 쉽다.Especially, as said water-insoluble polymer, ethyl cellulose, methacrylic acid copolymer S, polyvinyl acetal diethylamino acetate, methyl methacrylate butyl methacrylate dimethyl aminoethyl copolymer are preferable. In particular, it is preferable that it is ethyl cellulose. When ethyl cellulose is used as the water-insoluble polymer, it is easy to form a second coating layer for effective elution control.
상기 제2 코팅 용액은, 상술한 제1 코팅 용액과 마찬가지의 무기 입자를 함유하고 있어도 된다.The second coating solution may contain the same inorganic particles as the first coating solution described above.
상기 무기 입자의 함유량으로서는, 상술한 약물 입자에 있어서의 약물의 종류, 원하는 용출 제어의 정도 등에 따라서 적절하게 결정되지만, 2.4중량부의 수불용성 고분자에 대하여, 바람직하게는 0.5 내지 2.0중량부, 보다 바람직하게는 1.0 내지 2.0중량부이다. 상기 무기 입자의 양이 0.5중량부 미만이면, 용출 제어 효과가 얻어지지 않는 경우가 있으며, 2.0중량부를 초과하면, 제2 피복층의 취화의 원인이 되는 경우가 있다.As content of the said inorganic particle, although it determines suitably according to the kind of drug in the above-mentioned drug particle, the grade of desired elution control, etc., with respect to 2.4 weight part of water-insoluble polymer, 0.5-2.0 weight part is more preferable. It is preferably 1.0 to 2.0 parts by weight. If the quantity of the said inorganic particle is less than 0.5 weight part, the elution control effect may not be acquired, and when it exceeds 2.0 weight part, it may become the cause of embrittlement of a 2nd coating layer.
상기 제2 코팅 용액은, 필요에 따라, 의약 제제에 사용되는 공지의 성분, 예를 들어, 수용성 고분자, 결합제, 붕괴제, 왁스류, 가소제, 당류, 산미료, 인공감미료, 향료, 활택제, 착색제, 안정화제 등을 첨가제로서 포함하고 있어도 된다. 이들 첨가제는, 단독으로 또는 2종 이상 조합해서 이용할 수 있다.The second coating solution, if necessary, known components used in pharmaceutical preparations, for example, water-soluble polymers, binders, disintegrants, waxes, plasticizers, sugars, acidulants, artificial sweeteners, flavorings, lubricants, coloring agents And stabilizers may be included as additives. These additives can be used individually or in combination of 2 or more types.
상기 제2 코팅 용액은, 상술한 수불용성 고분자, 무기 입자 및 그 밖의 첨가제(제제화 성분) 등과 상술한 제1 극성 용매와 상이한 제2 극성 용매를 함유하는 것이 바람직하다.It is preferable that the said 2nd coating solution contains the water-insoluble polymer mentioned above, an inorganic particle, other additives (formulation component), etc., and the 2nd polar solvent different from the above-mentioned 1st polar solvent.
제2 극성 용매는, 상술한 제1 극성 용매와 상이한 용매이다. 특히, 상기 제2 극성 용매는, 상기 제1 극성 용매와 용해 특성이 상이하다. 보다 구체적으로는, 상기 제2 극성 용매는, 상기 제1 피복층에 사용하는 장용성 셀룰로오스계 고분자를 실질적으로 용해하지 않는 점에서 제1 극성 용매와 상이하다. 또한, 실질적으로 용해하지 않는다는 것은, 100g의 제2 극성 용매에 용해되는 장용성 셀룰로오스계 고분자의 중량이 1g 이하인 것을 의미한다(실온 25℃ 조건).The second polar solvent is a solvent different from the above-mentioned first polar solvent. In particular, the second polar solvent is different from the first polar solvent in dissolution characteristics. More specifically, the second polar solvent differs from the first polar solvent in that the enteric cellulose polymer used in the first coating layer is not substantially dissolved. In addition, when it does not melt | dissolve substantially means that the weight of the enteric cellulosic polymer melt | dissolved in 100 g of 2nd polar solvents is 1 g or less (room temperature 25 degreeC conditions).
이와 같이, 제2 극성 용매와 상술한 제1 극성 용매가 상이함으로써, 본 발명에 의해, 2층 코팅된 입자 제제를 제조할 수 있고, 이 입자 제제를 고도로 용출 제어된 것으로 할 수 있다. 상술한 수용성을 갖는 약물을 사용하는 경우, 상기 수용성을 갖는 약물에 영향을 미치지 않는 점으로부터, 상기 제2 극성 용매는, 극성 유기 용매인 것이 바람직하다.Thus, because a 2nd polar solvent and a 1st polar solvent mentioned above differ, by this invention, the particle | grain formulation coated with two layers can be manufactured, and this particle | grain formulation can be made to be highly eluted controlled. When using the drug which has water solubility mentioned above, it is preferable that the said 2nd polar solvent is a polar organic solvent from the point which does not affect the drug which has the said water solubility.
상기 제2 극성 용매로서는, 예를 들어, 알코올류(예를 들어, 에탄올, 메탄올), 할로겐화 알칸류(예를 들어, 디클로로메탄)를 들 수 있고, 그 중에서도, 에탄올이 적절하게 사용된다.As said 2nd polar solvent, alcohols (for example, ethanol, methanol) and halogenated alkanes (for example, dichloromethane) are mentioned, Especially, ethanol is used suitably.
상기 제2 코팅 용액에 있어서의 상기 수불용성 고분자의 농도는, 제2 코팅 용액의 점도, 분무성 등에 따라서 선택되며, 예를 들어, 바람직하게는 0.1 내지 50중량％, 보다 바람직하게는 0.2 내지 40중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 25중량％ 정도, 가장 바람직하게는 1 내지 10중량％ 정도이다. 상기 수불용성 고분자의 농도가 0.1중량％ 미만이면, 충분한 약물의 용출이 제어된 입자 제제를 제조할 수 없는 경우가 있으며, 한편, 50중량％를 초과하면, 상기 제2 코팅 용액이 고점도로 되어, 균일한 제2 피복층을 형성할 수 없는 경우가 있다.The concentration of the water-insoluble polymer in the second coating solution is selected according to the viscosity, sprayability, etc. of the second coating solution, for example, preferably 0.1 to 50% by weight, more preferably 0.2 to 40 Weight%, More preferably, it is about 0.5 to 25 weight%, Most preferably, it is about 1 to 10 weight%. If the concentration of the water-insoluble polymer is less than 0.1% by weight, it may not be possible to prepare a particle preparation in which sufficient drug dissolution is controlled. On the other hand, if the concentration of the water-insoluble polymer exceeds 50% by weight, the second coating solution becomes a high viscosity, In some cases, a uniform second coating layer may not be formed.
상술한 제2 코팅 용액을 이용한 분무 건조법으로서는, 상술한 제1 코팅 용액을 이용한 분무 건조법과 마찬가지의 방법을 들 수 있다.As a spray drying method using the above-mentioned 2nd coating solution, the method similar to the spray drying method using the above-mentioned 1st coating solution is mentioned.
이상, 설명한 공정을 갖는 본 발명의 입자 제제의 제조 방법에 따르면, 약물 입자가 상술한 제1 피복층 및 제2 피복층으로 피복된 2층 코팅된 입자 제제를 제조할 수 있고, 이러한 구조의 입자 제제는, 고도로 약물의 용출 제어가 이루어진 것으로 된다.According to the method for producing the particle preparation of the present invention having the above-described process, it is possible to prepare a two-layer coated particle preparation in which drug particles are coated with the first coating layer and the second coating layer described above. In this case, highly controlled dissolution of the drug is achieved.
또한, 상기 제1 피복층 및 제2 피복층을 형성하는 공정에 있어서, 2종류의 분무액을 각각 별개의 노즐로부터 동시에 분무하는 복잡한 방법을 사용할 필요가 없어, 상기 구성의 입자 제제를 분무 건조법에 의해 간편하게 제조할 수 있다.Moreover, in the process of forming the said 1st coating layer and the 2nd coating layer, it is not necessary to use the complicated method of spraying two types of spray liquids simultaneously from a separate nozzle, and the particle | grain preparation of the said structure can be conveniently carried out by the spray drying method. It can manufacture.
상기 제2 피복층을 형성한 입자 제제의 평균 입자 직경은, 구강 내에서의 까칠까칠한 느낌이 경감되는 범위이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0.1 내지 200㎛, 보다 바람직하게는 0.5 내지 100㎛, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 50㎛, 가장 바람직하게는 1.0 내지 40㎛이다.Although the average particle diameter of the particle | grain preparation which formed the said 2nd coating layer will not be restrict | limited especially if it is the range in which the rough feeling in an oral cavity is reduced, Preferably it is 0.1-200 micrometers, More preferably, it is 0.5-100 micrometers, More Preferably it is 1.0-50 micrometers, Most preferably, it is 1.0-40 micrometers.
상기 입자 제제의 평균 입자 직경이 0.1㎛ 미만이면, 표면적이 커져 용출 제어가 곤란해지는 경우가 있다. 한편, 상기 입자 제제의 평균 입자 직경이 200㎛을 초과하면, 구강 내에서의 까칠까칠한 느낌이나 이물감을 느끼게 될 가능성이 있다. 또한, 상기 입자 제제의 평균 입자 직경이란, 상술한 본 발명의 입자 제제의 평균 입자 직경과 마찬가지로 하여 측정된 값이다.If the average particle diameter of the said particle | grain preparation is less than 0.1 micrometer, surface area may become large and dissolution control may become difficult. On the other hand, when the average particle diameter of the said particle | grain preparation exceeds 200 micrometers, there exists a possibility that you may feel a rough feeling and a foreign body feeling in an oral cavity. In addition, the average particle diameter of the said particle | grain preparation is a value measured similarly to the average particle diameter of the particle | grain formulation of this invention mentioned above.
본 발명의 입자 제제는, 그대로 세립제로서 생체에 투여할 수 있지만, 다양한 제제로 성형해서 투여할 수도 있고, 그러한 제제를 제조할 때의 원료 물질로서도 사용될 수 있다.Although the particle preparation of this invention can be administered to a living body as a fine granule as it is, it can also be shape | molded and administered in various formulations, and can also be used as a raw material at the time of manufacturing such a preparation.
상기 제제로서는, 예를 들어, 주사제, 경구 투여 제제(예, 가루약, 과립제, 캅셀제, 정제, 구강내 붕괴정, 드라이시럽제, 현탁제?유제, 필름제), 경비 투여 제제, 좌제(예, 직장 좌제, 질좌제) 등을 들 수 있다.Examples of the preparations include injections, oral administration preparations (e.g. powdered medicines, granules, capsules, tablets, intraoral disintegrating tablets, dry syrups, suspensions, emulsions, and films), nasal administration preparations, suppositories (e.g., rectal). Suppositories, vaginal suppositories) and the like.
이들 제제 중, 함유시키는 약물 입자의 양은, 약물의 종류, 투여제형, 대상으로 하는 질환 등에 따라 변화할 수 있지만, 통상은, 1제제당 0.001mg 내지 5g인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 0.01mg 내지 2g이다.In these formulations, the amount of drug particles to be contained may vary depending on the type of drug, the dosage form, the disease to be treated, and the like, but is usually 0.001 mg to 5 g per formulation, more preferably about 0.01 mg to 2 g.
상기 제제는, 일반적으로 사용되는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.The said formulation can be manufactured by the well-known method generally used.
구체적으로는, 예를 들어, 본 발명의 입자 제제는, 분산제(예, 트윈(Tween) 80(아틀라스파우더사제, 미국), HCO60(닛코케미칼즈사제), 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산 나트륨 등), 보존제(예, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질알코올, 클로로부탄올 등), 등장화제(예, 염화나트륨, 글리세린, 소르비톨, 포도당 등) 등과 함께, 수성 현탁제에, 혹은, 올리브유, 참기름, 피넛유, 면실유, 옥수수 기름 등의 식물유이나 프로필렌 글리콜 등에 분산시켜 유성 현탁제로 성형하여, 주사제로 할 수 있다.Specifically, for example, the particle preparation of the present invention is a dispersant (e.g., Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO60 (manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.), carboxymethyl cellulose, sodium alginate, and the like) (E.g., methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol, etc.) and isotonic agents (e.g., sodium chloride, glycerin, sorbitol, glucose, etc.), in an aqueous suspending agent, or olive oil, sesame oil, peanut oil, cottonseed oil, It may be dispersed in vegetable oil such as corn oil, propylene glycol, or the like, and molded into an oily suspension to form an injection.
또한, 상기 경구 투여 제제는, 공지의 방법에 따라, 본 발명의 입자 제제와 관용의 제제 조제로 구성할 수 있다.In addition, the oral dosage formulation may be composed of a particle formulation of the present invention and a conventional formulation preparation according to a known method.
상기 제제 조제로서는, 경구 투여 제제에 관용의 성분, 예를 들어, 수용성 고분자 또는 결합제(예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스?카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 아라비아고무 분말, 젤라틴, 풀루란 등), 부형제(결정 셀룰로오스, 옥수수 전분 등의 전분류, 자당, 유당, 분당, 그래뉼당, 포도당, 만니톨 등의 당류, 경질 무수 규산, 탈크, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘 등), 붕괴제(예를 들어, 옥수수 전분 등의 전분류, 카멜로우스 칼슘, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 등), 지질(예를 들어, 탄화수소, 왁스류, 고급 지방산과 그의 염, 고급 알코올, 지방산 에스테르, 경화 피마자유 등의 경화유 등), 가소제(트리아세틴, 구연산 트리에틸, 세바신산 디부틸 등), 교미제(예를 들어, 감미제(자당, 유당, 포도당, 말토오스 등의 당, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올, 사카린, 사카린 나트륨, 아스파르테임, 스테비아 등의 인공 감미료); 구연산, 주석산, 말산 등의 산미료; 레몬, 레몬 라임, 오렌지, 멘솔 등의 향료 등), 활택제(예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아린산, 탈크 등), 유동화제(예를 들어, 경질 무수 규산 등), 착색제(예를 들어, 식용 색소, 카라멜, 벵갈라, 산화 티탄 등), 계면 활성제(예를 들어, 알킬 황산나트륨 등의 음이온계 계면 활성제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등의 비이온계 계면 활성제 등), 습윤제(폴리에틸렌 글리콜(마크로골) 등), 충전제, 증량제, 흡착제, 방부제 등의 보존제 또는 안정화제, 대전 방지제, 붕괴 연장제 등을 포함하고 있어도 된다.As the preparation of the formulation, a component commonly used in oral administration formulations, for example, a water-soluble polymer or a binder (for example, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl Cellulose, crystalline cellulose-carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, gum arabic powder, gelatin, pullulan, etc., excipients (starch of crystalline cellulose, corn starch, etc. Sugars such as sugars, glucose, mannitol, hard silicic anhydride, talc, magnesium carbonate, calcium carbonate, etc., disintegrating agents (e.g., starch, such as corn starch, carmellose calcium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl Cellulose, etc.), lipids (e.g., hydrocarbons, waxes, higher fatty acids and salts thereof, higher alcohols, fatty acids) Hardeners such as ster, hardened castor oil, etc.), plasticizers (triacetin, triethyl citrate, dibutyl sebacinate, etc.), copulating agents (e.g., sweeteners (sugars such as sucrose, lactose, glucose, maltose, mannitol, Sugar sweeteners such as xylitol, sorbitol, erythritol, artificial sweeteners such as saccharin, saccharin sodium, aspartame, stevia); acidulants such as citric acid, tartaric acid, malic acid; fragrances such as lemon, lemon lime, orange, menthol, etc.), Glidants (e.g., magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, talc, etc.), glidants (e.g., hard silicic acid, etc.), colorants (e.g., food colorings, caramel, bengal, titanium oxide, etc.), Surfactants (e.g., anionic surfactants such as alkyl sodium sulfate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters and polyoxyethylene castor oil derivatives) Ongye may contain a surface active agent or the like), wetting agents (polyethylene glycol (Macrogol), etc.), fillers, extenders, adsorbents, preservatives or stabilizers, such as preservatives, anti-static agents, such as collapse extender.
또한, 상기 경구 투여 제제는, 필요에 따라, 맛의 마스킹, 용해성, 장용성 혹은 지속성의 목적을 위해서 공지의 방법으로 코팅해도 된다.In addition, the oral dosage preparation may be coated by a known method for the purpose of masking of taste, solubility, entericness or persistence, if necessary.
또한, 예를 들어, 경비 투여 제제로 하기 위해서는, 공지의 방법에 따라, 본 발명의 입자 제제를 고체, 반고체 또는 액상의 경비 투여제로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 고체의 것으로서는, 본 발명의 입자 제제를 그대로, 혹은, 부형제(예, 글루코오스, 만니톨, 전분, 미결정 셀룰로오스 등), 증점제(예, 천연 검류, 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 중합체 등) 등을 첨가, 혼합해서 분말 상태의 조성물로 한다.For example, in order to make a nasal administration preparation, the particle preparation of this invention can be made into a solid, semisolid, or liquid nasal administration according to a well-known method. For example, as the solid, the particle preparation of the present invention may be used as it is, or as an excipient (for example, glucose, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.), a thickener (for example, natural gum, cellulose derivative, acrylic acid polymer, etc.) Is added and mixed to obtain a powdery composition.
액상의 제제로서는, 주사제의 경우와 거의 마찬가지로, 유성 혹은 수성 현탁제로 한다. 반고체의 경우에는, 연고 상태의 것이 좋다. 또한, 이들은 모두, pH 조절제(예, 탄산, 인산, 구연산, 염산, 수산화나트륨 등), 방부제(예, 파라 옥시 벤조산 에스테르류, 클로로부탄올, 염화 벤잘코늄 등) 등을 첨가해도 된다.As a liquid formulation, it is set as an oil-based or aqueous suspension substantially similarly to the case of injection. In the case of a semisolid, the ointment is good. Moreover, all of these may add a pH adjuster (for example, carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), a preservative (for example, paraoxy benzoic acid esters, chlorobutanol, benzalkonium chloride, etc.).
또한, 예를 들어, 좌제로 하기 위해서는, 공지의 방법에 따라, 본 발명의 입자 제제에 유성 기제 또는 수성 기제를 첨가하여, 유성 또는 수성의 고체, 반고체 혹은 액상의 좌제로 할 수 있다.For example, in order to make a suppository, oily base or an aqueous base can be added to the particle | grain preparation of this invention according to a well-known method, and it can be set as an oily or aqueous solid, semisolid, or liquid suppository.
상기 유성 기제로서는, 입자 제제를 용해하지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 고급 지방산의 글리세리드(예, 카카오 버터, 위텝솔류 등), 중급 지방산(예, 미글리톨류 등), 식물유(예, 참기름, 콩기름, 면실유 등) 등을 들 수 있다. 또한, 상기 수성 기제로서는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜류, 프로필렌 글리콜 등을 들 수 있다. 또한, 상기 좌제로 할 때에는, 수성 겔 기제로서, 예를 들어, 천연 검류, 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴산 중합체 등을 이용해도 된다.The oily base may be any one that does not dissolve the particle preparation. For example, glycerides of higher fatty acids (e.g. cacao butter, utopsol, etc.), intermediate fatty acids (e.g. miglitol, etc.), vegetable oils (e.g. sesame oil, Soybean oil, cottonseed oil, etc.); Moreover, as said aqueous base, polyethylene glycol, propylene glycol, etc. are mentioned, for example. In addition, when setting it as said suppository, you may use natural gum, a cellulose derivative, a vinyl polymer, an acrylic acid polymer etc. as an aqueous gel base, for example.
또한, 상기 경구 투여 제제는, 그 제형에 따라서 관용의 방법, 예를 들어, 본 발명의 입자 제제를 필요에 따라 조립(造粒) 또는 연합(練合)한 후, 제제화함으로써 얻을 수 있다.In addition, the oral dosage formulation can be obtained by formulating a conventional method depending on the formulation, for example, after granulating or coalescing the particle formulation of the present invention as necessary.
본 발명의 입자 제제의 조립에는, 관용의 조립법, 예를 들어, 전동형 조립법, 유동층형 조립법 등을 채용할 수 있고, 조립이나 연합은, 통상, 부형제나 결합제 등의 담체를 이용해서 행해진다. 예를 들어, 정제의 경우, 예를 들어, 본 발명의 입자 제제와, 부형제나 결합제 등의 담체를 혼합 또는 연합하고, 필요에 따라 조립하고, 활택제 등의 첨가제를 부가해서 타정함으로써 얻을 수 있다. 또한, 예를 들어, 캅셀제는, 본 발명의 입자 제제 또는 그 조립물을, 캡슐에 봉입함으로써 얻을 수 있다.A conventional granulation method, for example, a rolling granulation method, a fluidized bed granulation method, etc. can be employ | adopted for granulation of the particle | grain preparation of this invention, and granulation and association are normally performed using carriers, such as an excipient and a binder. For example, in the case of tablets, it can be obtained, for example, by mixing or associating the particle preparation of the present invention with a carrier such as an excipient or a binder, granulating as necessary, and adding and tableting an additive such as a lubricant. . For example, a capsule can be obtained by encapsulating the particle | grain preparation of this invention or its granulated material in a capsule.
본 발명의 입자 제제는, 약물 입자를 피복하는 피복층을, 소정의 중량비의 수불용성 고분자와, 무기 입자 및/또는 지질 성분을 포함함으로써, 약물 입자의 직경이 작은 경우라도 상기 약물 입자를 상기 제1 피복층에 의해 유효하게 코팅할 수 있어, 약물의 용출을 유효하게 억제할 수 있다.In the particle preparation of the present invention, the coating layer covering the drug particles includes a water-insoluble polymer having a predetermined weight ratio, inorganic particles and / or lipid components, so that the drug particles are separated even when the diameter of the drug particles is small. It can coat effectively by a coating layer, and can effectively suppress elution of a drug.
또한, 상기 수불용성 고분자가 장용성 고분자를 포함하는 바람직한 실시 형태에서는, 상기 제1 피복층이 특정한 지질 성분을 포함함으로써, 약물을, 보다 효과적으로 장 특이적으로 용출시키는 것이 가능해진다.In a preferred embodiment in which the water-insoluble polymer comprises an enteric polymer, the first coating layer contains a specific lipid component, which makes it possible to elute the drug more effectively in the intestine.
이하의 실시예에 의해, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은, 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.The present invention will be described in detail with reference to the following Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
이하의 실시예 및 비교예에서는, 다음의 약물과 제제화 성분을 사용하였다.In the following Examples and Comparative Examples, the following drugs and formulation ingredients were used.
(약물)(drug)
과이어콜 술폰산 칼륨(potassium guaiacolsulfonate)Potassium guaiacolsulfonate
탐스로신 염산염(Tamsulosin hydrochloride)Tamsulosin hydrochloride
(제제화 성분)(Formulation ingredient)
에틸 셀룰로오스(Dow Chemical사제, 에토셀(Ethocel) 10)Ethyl cellulose (Ethocel 10, manufactured by Dow Chemical)
HPMCP; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(신에츠화학공업사제, HP55)HPMCP; Hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., HP55)
유드라지트 S100(Evonik Industries사제, 유드라지트-S100)Eudragit S100 (Eranik Industries, Eudragit-S100)
미리스틴산(와코쥰야쿠공업사제, 시약특급)Myristic acid (made by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
팔미틴산(와코쥰야쿠공업사제, 시약특급)Palmitic acid (made by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
스테아린산(와코쥰야쿠공업사제, 시약특급)Stearic acid (made by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
아라키딘산(와코쥰야쿠공업사제, 시약특급)Arachidic acid (made by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
베헨산(와코쥰야쿠공업사제, 화학용)Behenic Acid (made by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
소수성 경질 무수 규산(일본 에어로실사제, 에어로실-R972)Hydrophobic hard silicic anhydride (Aerosil-R972, made by Nippon Aerosil Co., Ltd.)
산화티탄(일본 에어로실사제, 에어록시드-P25, 에어록시드-T805)Titanium Oxide (manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
모노이소스테아린산 글리세릴(닛코케미칼즈사제, 니콜(NIKKOL)-MGIS)Monoisostearic acid glyceryl (manufactured by Nikko Chemicals, Nicole (NIKKOL) -MGIS)
또한, 이하의 실시예 및 비교예에서는, 다음의 방법에 의해, 입자 제제를 제조, 평가하였다.In addition, in the following example and the comparative example, the particle | grain preparation was manufactured and evaluated by the following method.
(과이어콜 술폰산 칼륨 약물 입자의 제조)(Preparation of Wirecall Potassium Sulfonate Drug Particles)
과이어콜 술폰산 칼륨 100g을 물 900g에 첨가해서 용해시켜 용액을 얻었다. 이 용액을, 스프레이 드라이어(Mini Spray Dryer B-290, BUCHI Labortechnik AG사제)로, 분무액량 2mL/min, 흡기 온도 120℃, 분무 공기 유량 190L/hr로 분무 건조하여, 약물 입자로서, 구 형상의 과이어콜 술폰산 칼륨 입자를 얻었다.100 g of potassium alcohol sulfonate was added to 900 g of water to dissolve to obtain a solution. The solution was spray-dried by a spray dryer (Mini Spray Dryer B-290, manufactured by BUCHI Labortechnik AG) at a spray amount of 2 mL / min, an intake air temperature of 120 ° C., and a spray air flow rate of 190 L / hr to form a spherical particle. Earcoll potassium sulfonate particles were obtained.
(탐스로신 염산염 약물 입자의 제조)(Preparation of Tamsulosin Hydrochloride Drug Particles)
탐스로신 염산염을 제트밀(스파이럴 제트밀50AS 호소카와 미클론사제)로, 물리 분쇄함으로써, 약물 입자로서, 탐스로신 염산염 입자를 얻었다.Tamsulosine hydrochloride was physically pulverized with a jet mill (Spiral Jet Mill 50AS Hosokawa Micron Co., Ltd.) to obtain tamsrosine hydrochloride particles as drug particles.
(피복)(covering)
제제화 성분과 약물 입자를, 용매에 첨가해서 현탁시켰다. 얻어진 현탁액을 스프레이 드라이어(Mini Spray Dryer B-290, BUCHI Labortechnik AG사제)로 분무 건조하여, 입자 제제를 얻었다. 각 실시예, 비교예에서 이용한 제제화 성분의 조성은, 표 중에 나타냈다.The formulated component and the drug particles were added to the solvent and suspended. The suspension obtained was spray dried with a spray dryer (Mini Spray Dryer B-290, manufactured by BUCHI Labortechnik AG) to obtain a particle preparation. The composition of the formulation component used by each Example and the comparative example was shown in the table | surface.
(평균 입자 직경의 측정) (Measurement of Average Particle Diameter)
<입자 제제의 평균 입자 직경> <Average particle diameter of the particle preparation>
자동 입자 화상 분석 장치(Malvern Instruments사제, 모르폴로기(Morphologi)(등록 상표)-G3)를 이용하여, 입자수 2만개 이상으로부터 평균 입자 직경을 측정하였다.The average particle diameter was measured from 20,000 or more particles using an automatic particle image analysis device (Morphologi (registered trademark) -G3, manufactured by Malvern Instruments).
<무기 입자의 평균 입자 직경> <Average particle diameter of inorganic particles>
무기 입자의 평균 입자 직경은, 입자 제제의 제조에 앞서, 사전에 측정하였다.The average particle diameter of the inorganic particles was measured beforehand in preparation of the particle preparation.
즉, 무기 입자의 에탄올 현탁액을 조제하고, 초음파 처리 후, 입경 측정 시스템 ELSZ-1(오쯔카전자 사제, 동적 및 전기 영동 광산란법)에서 평균 입자 직경을 측정하였다. 실시예에서 이용한 무기 입자의 평균 입자 직경을 이하에 나타내었다.That is, the ethanol suspension of an inorganic particle was prepared, and after sonication, the average particle diameter was measured by the particle size measuring system ELSZ-1 (made by Otsuka Electronics Co., Ltd., dynamic and electrophoretic light scattering method). The average particle diameter of the inorganic particle used in the Example is shown below.
소수성화 처리되어 있지 않은 무기 입자로서의 에어로실-A200(평균 입경 400.5㎚), 소수성화 처리된 무기 입자로서의 에어로실-R972(평균 입자 직경 218.0㎚), 소수성화 처리되어 있지 않은 무기 입자로서의 에어록시드-P25(평균 입경 128.2㎚), 소수성화 처리된 무기 입자로서의 에어록시드-T805(평균 입경 111.4㎚).Aerosil-A200 (average particle diameter 400.5 nm) as inorganic particles not hydrophobized, Aerosil-R972 (average particle diameter 218.0 nm) as inorganic particles hydrophobized, airlock as inorganic particles not hydrophobized Seed-P25 (average particle diameter 128.2 nm), and Airoxide-T805 (average particle diameter 111.4 nm) as hydrophobized inorganic particles.
(용출 시험)(Dissolution test)
일본 약국방 기재의 플로우스루셀법에 준하여, 용출 시험 제1 액(pH1.2), 용출 시험 제2 액(pH6.8), 또는, pH7.2의 인산수소이나트륨?구연산 완충액(무수 인산수소이나트륨 7.1g을 물에 녹여, 1000mL로 한다. 이 액에, 구연산 1수화물 5.3g을 물에 녹여서 1000mL로 한 액을 첨가해서 pH7.2로 조정함) 중 어느 하나의 시험액으로 시험을 실시하였다.Dissolution test first liquid (pH1.2), elution test second liquid (pH6.8) or disodium hydrogen phosphate-citric acid buffer solution (dissolution of sodium hydrogen phosphate) at pH 7.2 7.1 g was dissolved in water to make 1000 mL, and the solution was tested with any one of the test solutions of 5.3 g of citric acid monohydrate dissolved in water and adjusted to pH 7.2.
단, 셀에는, 스위넥스(Swinnex) 필터 홀더 25㎜(니혼 밀리포어사제)을 이용하였다. 입자 제제가 유출되지 않도록, 필터 홀더에 서포트 스크린(25㎜ 스테인리스, 니혼 밀리포어사제), 듀라포어 멤브레인 필터(PVDF, Hydrophilic, 0.45㎛, 25㎜, 니혼 밀리포어사제), 실리콘 가스킷 25㎜(스위넥스 필터 홀더용, 니혼 밀리포어사제)을 순서대로 비치하였다. 송액 펌프에 Masterflex L/S(형식 7524-50, Cole Parmer Instrument COMPANY사제)를 이용하여, 2.5mL/min으로 시험액을 송액하였다. 그 이외는, 일본 약국방의 플로우스루셀법에 따랐다. 시험 개시 10, 30, 60분 후에 용출액을 채취하고, 채취한 용출액 중의 약물의 용출량을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하고, 초기 약물 함유량에 대한 용출률을 산출하였다.However, Swinnex filter holder 25 mm (made by Nippon Millipore) was used for the cell. Support screen (25mm stainless steel, product made by Nippon Millipore), Durapore membrane filter (PVDF, Hydrophilic, 0.45 micrometer, 25mm, product made by Nippon Millipore), silicon gasket 25mm (switch) so that particle preparation does not spill out Nippon Millipore Co., Ltd. for Nex filter holder was provided in order. The test solution was fed at 2.5 mL / min using a Masterflex L / S (Model 7524-50, manufactured by Cole Parmer Instrument COMPANY) to the feed pump. Otherwise, it followed the flow through cell method of the Japanese pharmacy room. The eluate was collected 10, 30, 60 minutes after the start of the test, and the amount of drug eluted in the collected eluate was measured by high performance liquid chromatography (HPLC), and the dissolution rate with respect to the initial drug content was calculated.
(실시예 1 내지 5)(Examples 1 to 5)
수불용성 고분자로서, 서방성 고분자로서의 에틸 셀룰로오스를 이용하고, 약물 입자로서, 과이어콜 술폰산 칼륨 약물 입자를 이용하고, 무기 입자의 종류를 바꾸어 상술한 방법으로 입자 제제를 조제하였다. 조성 및 각종 시험 결과를 표 1에 나타내었다.Ethyl cellulose as a sustained-release polymer was used as the water-insoluble polymer, and potassium sulfonate drug particles were used as the drug particles, and the particle preparation was prepared by changing the type of inorganic particles. Compositions and various test results are shown in Table 1.
(비교예 1) (Comparative Example 1)
무기 입자를 첨가하지 않고 있는 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여 입자 제제를 조제하였다. 조성 및 각종 시험 결과를 표 1에 나타내었다.A particle preparation was prepared in the same manner as in Example 1 except that no inorganic particles were added. Compositions and various test results are shown in Table 1.
분무액량 (5mL/min), 흡기 온도(120℃), 분무 공기 유량(470L/hr) Spray amount (5mL / min), Intake air temperature (120 ℃), Spray air flow rate (470L / hr)
표 1에 나타낸 바와 같이, 수불용성 고분자로서의 서방성 고분자와, 무기 입자를, 소정의 중량비로 함유하는 실시예에 따른 입자 제제는, 약물 용출을 효과적으로 제어(억제)할 수 있어, 서방성 제제로서의 특징을 나타내었다.As shown in Table 1, the particle preparation according to the embodiment containing the sustained-release polymer as the water-insoluble polymer and the inorganic particles in a predetermined weight ratio can effectively control (suppress) drug elution, and as a sustained-release preparation Characterized.
한편, 무기 입자를 포함하지 않는 비교예 1에 따른 입자 제제는, 약물의 용출을 효과적으로 제어(억제)할 수 없었다.On the other hand, the particle preparation which concerns on the comparative example 1 which does not contain an inorganic particle was not able to effectively control (suppress) elution of a drug.
(실시예 6, 7)(Examples 6 and 7)
수불용성 고분자로서, 장용성 고분자로서의 HPMCP, 무기 입자(에어로실-R972), 약물 입자로서, 과이어콜 술폰산 칼륨 약물 입자를 이용해서 입자 제제를 조제하였다. 조성 및 실시예 1과 마찬가지로 하여 측정한 각종 시험 결과를 표 2에 나타내었다.Particle formulations were prepared using HPMCP as an enteric polymer, inorganic particles (aerosil-R972) as drug-insoluble polymers, and potassium sulfonate potassium drug particles as drug particles. Various test results measured in the same manner as in the composition and Example 1 are shown in Table 2.
(비교예 2) (Comparative Example 2)
무기 입자를 첨가하지 않고 있는 것 이외는, 실시예 6과 마찬가지로 하여 입자 제제를 조제하였다. 조성 및 각종 시험 결과를 표 2에 나타내었다.A particle preparation was prepared in the same manner as in Example 6 except that no inorganic particles were added. Compositions and various test results are shown in Table 2.
분무액량 (5mL/min), 흡기 온도 (80℃), 분무 공기 유량(470L/hr) Spray amount (5mL / min), Intake temperature (80 ℃), Spray air flow rate (470L / hr)
표 2에 나타낸 바와 같이, 수불용성 고분자로서의 장용성 고분자와, 무기 입자를 소정의 중량비로 함유하는 실시예에 따른 입자 제제는, pH1.2 조건하에서의 약물 용출을 효과적으로 제어(억제)할 수 있고, pH6.8 조건하에서는 약물의 용출이 촉진되어, 장용성제로서의 특징을 나타내었다.As shown in Table 2, the particle preparation according to the embodiment containing the enteric polymer as the water-insoluble polymer and the inorganic particles in a predetermined weight ratio can effectively control (inhibit) drug elution under pH 1.2 conditions, and at pH 6 .8 Under the conditions, the dissolution of the drug was promoted, and it was characterized as an enteric agent.
한편, 무기 입자를 포함하지 않는 비교예 2에 따른 입자 제제는, 약물의 용출을 효과적으로 제어(억제)할 수 없었다.On the other hand, the particle preparation which concerns on the comparative example 2 which does not contain an inorganic particle was not able to effectively control (suppress) elution of a drug.
(실시예 8 내지 17)(Examples 8 to 17)
수불용성 고분자로서, 서방성 고분자로서의 에틸 셀룰로오스와 장용성 고분자로서의 유드라지트 S100을 이용하고, 약물 입자로서, 과이어콜 술폰산 칼륨 약물 입자를 이용하여, 무기 입자의 종류를 바꾸어 입자 제제를 조제하였다. 조성 및 실시예 1과 마찬가지로 하여 측정한 각종 시험 결과를 표 3에 나타내었다.Ethyl cellulose as a sustained-release polymer and Eudragit S100 as an enteric polymer were used as the water-insoluble polymer, and potassium sulfonate potassium drug particles as the drug particles were used to prepare a particle preparation by changing the type of inorganic particles. Table 3 shows various test results measured in the same manner as in the composition and Example 1.
(비교예 3) (Comparative Example 3)
무기 입자를 첨가하지 않고 있는 것 이외는, 실시예 8과 마찬가지로 하여 입자 제제를 조제하였다. 조성 및 각종 시험 결과를 표 3에 나타내었다.A particle preparation was prepared in the same manner as in Example 8 except that no inorganic particles were added. Compositions and various test results are shown in Table 3.
분무액량 (5mL/min), 흡기 온도 (120℃), 분무 공기 유량(470L/hr) Spray amount (5mL / min), Intake temperature (120 ℃), Spray air flow rate (470L / hr)
표 3에 나타낸 바와 같이, 수불용성 고분자와, 소수성 처리된 무기 입자를 조합해서 이용한, 실시예 10, 11, 15 내지 17에 따른 입자 제제는, 수불용성 고분자와, 소수성 처리되어 있지 않은 무기 입자를 조합해서 이용한, 실시예 8, 9, 12 내지 14에 따른 입자 제제와 비교하여, 장용성 효과가 특히 증강되었다.As shown in Table 3, the particle preparations according to Examples 10, 11 and 15 to 17, which used a combination of a water-insoluble polymer and a hydrophobically treated inorganic particle, contained a water-insoluble polymer and an inorganic particle not hydrophobically treated. In comparison with the particle preparations according to Examples 8, 9 and 12 to 14 used in combination, the enteric effect was particularly enhanced.
한편, 무기 입자를 포함하지 않는 비교예 3에 따른 입자 제제는, 약물의 용출을 효과적으로 제어(억제)할 수 없었다.On the other hand, the particle preparation which concerns on the comparative example 3 which does not contain an inorganic particle was not able to effectively control (suppress) the dissolution of a drug.
또한, 약물 입자로서 실시예 7에 따른 입자 제제를 이용하고, 용매를 아세톤으로 바꾼 것 이외는 실시예 10과 동일 조건에서 조제한 제2 코팅 용액을 이용하여, 제1 피복층과 제2 피복층을 갖는 입자 제제의 조제를 시도했으나, 제1 피복층의 HPMCP가 아세톤에 용해되어 고점도화되었기 때문에, 제2 코팅 용액의 분무를 실시할 수 없었다.In addition, the particle | grain which has a 1st coating layer and a 2nd coating layer using the 2nd coating solution prepared on the same conditions as Example 10 except using the particle | grain preparation which concerns on Example 7 as a drug particle, and changing a solvent into acetone. Although preparation of the formulation was attempted, spraying of the second coating solution could not be performed because HPMCP of the first coating layer was dissolved in acetone and became highly viscous.
(실시예 18)(Example 18)
표 4에 나타낸 조성에서, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 소수성 경질 무수 규산(에어로실-R972), 모노 이소스테아린산 글리세릴, 스테아린산, 과이어콜 술폰산 칼륨 약물 입자를 아세톤에 현탁시켰다.In the compositions shown in Table 4, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCP), hydrophobic hard silicic anhydride (aerosil-R972), monoisostearic acid glyceryl, stearic acid and potassium alcohol sulfonic acid drug particles were suspended in acetone.
조제한 현탁액을, 스프레이 드라이어(Mini Spray Dryer B-290, BUCHI Labortechnik AG사제)로, 분무액량 5mL/min, 흡기 온도 120℃, 분무 공기 유량 470L/hr의 조건에서 분무 건조시켜, 입자 제제를 얻었다. 이 입자 제제에 대해서, pH1.2, pH7.2의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 시험 결과를 표 1에 정리하였다.The prepared suspension was spray-dried by the spray dryer (Mini Spray Dryer B-290, BUCHI Labortechnik AG) on the conditions of spray amount of 5 mL / min, intake temperature of 120 degreeC, and spray air flow rate of 470 L / hr, and the particle | grain preparation was obtained. About this particle | grain preparation, the dissolution test was done with the test liquid of pH1.2 and pH7.2. The test results are summarized in Table 1.
(비교예 4)(Comparative Example 4)
스테아린산을 첨가하지 않고 있는 것 이외는, 실시예 1과 동일한 방법으로 입자 제제를 얻었다. 이 입자 제제에 대해서, pH1.2, pH7.2의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 조성 및 시험 결과를 표 4에 정리하였다.A particle preparation was obtained in the same manner as in Example 1 except that no stearic acid was added. About this particle | grain preparation, the dissolution test was done with the test liquid of pH1.2 and pH7.2. Composition and test results are summarized in Table 4.
표 4에 나타낸 바와 같이, 수불용성 고분자로서의 HPMCP(장용성 고분자)와, 지질 성분을 소정의 중량비로 함유하는 실시예 18에 따른 입자 제제는, 평균 입자 직경이 9.5㎛으로 작고, 또한, pH1.2 조건하에서의 약물의 용출을 효과적으로 제어(억제)할 수 있고, pH7.2 조건하에서는 약물의 용출이 촉진되고, pH7.2와 pH1.2의 용출률비가 커져, 장용성 제제로서의 특징을 나타내었다.As shown in Table 4, the particle preparation according to Example 18 containing HPMCP (entertaining polymer) as a water-insoluble polymer and a lipid component in a predetermined weight ratio has an average particle diameter of 9.5 µm and a small pH of 1.2. The dissolution of the drug under the conditions can be effectively controlled (inhibited), the dissolution of the drug is promoted under the pH 7.2 conditions, and the dissolution rate ratio between the pH 7.2 and the pH 1.2 is increased, indicating the characteristics as an enteric preparation.
한편, 지질 성분을 포함하지 않는 비교예 4에 따른 입자 제제는, 실시예 18과 비교하여, pH7.2 조건하에서는 약물의 용출을 효과적으로 촉진할 수 없었다.On the other hand, the particle preparation according to Comparative Example 4, which does not contain a lipid component, could not effectively promote the dissolution of the drug under the pH 7.2 conditions as compared with Example 18.
(실시예 19)(Example 19)
표 5에 나타낸 조성에서, 에틸 셀룰로오스, 유드라지트 S100, 팔미틴산, 소수성 경질 무수 규산(에어로실-R972), 모노 이소스테아린산 글리세릴, 과이어콜 술폰산 칼륨 약물 입자를 에탄올에 현탁시켰다. 조제한 현탁액을, 스프레이 드라이어(Mini Spray Dryer B-290, BUCHI Labortechnik AG사제)로, 분무액량 5mL/min, 흡기 온도 120℃, 분무 공기 유량 470L/hr의 조건에서 분무 건조하여, 입자 제제를 얻었다. 이 입자 제제에 대해서, pH1.2, pH7.2의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 시험 결과를 표 5에 정리하였다.In the composition shown in Table 5, ethyl cellulose, Eudragit S100, palmitic acid, hydrophobic hard silicic anhydride (Aerosil-R972), monoisostearic acid glyceryl, and ethercol potassium sulfonic acid drug particles were suspended in ethanol. The prepared suspension was spray-dried by spray dryer (Mini Spray Dryer B-290, BUCHI Labortechnik AG) on the conditions of spray amount of 5 mL / min, intake temperature of 120 degreeC, and spray air flow rate of 470 L / hr, and the particle | grain preparation was obtained. About this particle | grain preparation, the dissolution test was done with the test liquid of pH1.2 and pH7.2. The test results are summarized in Table 5.
(실시예 20)(Example 20)
팔미틴산을 스테아린산으로 변경한 것 이외는, 실시예 19와 동일한 방법으로 입자 제제를 얻었다. 이 입자 제제에 대해서, pH1.2, pH7.2의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 조성 및 시험 결과를 표 5에 정리하였다.A particle preparation was obtained in the same manner as in Example 19 except that the palmitic acid was changed to stearic acid. About this particle | grain preparation, the dissolution test was done with the test liquid of pH1.2 and pH7.2. Composition and test results are summarized in Table 5.
(실시예 21)(Example 21)
과이어콜 술폰산 칼륨 약물 입자 대신에, 실시예 18에서 얻어진 입자 제제를 사용한 것 이외는, 실시예 20과 동일한 방법으로 제1 피복층 및 제2 피복층이 형성된 입자 제제를 얻었다. 이 입자 제제에 대해서, pH1.2, pH7.2의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 조성 및 시험 결과를 표 5에 정리하였다.A particle formulation in which a first coating layer and a second coating layer were formed in the same manner as in Example 20 except that the particle formulation obtained in Example 18 was used instead of the potassium alcohol sulfonate drug particles. About this particle | grain preparation, the dissolution test was done with the test liquid of pH1.2 and pH7.2. Composition and test results are summarized in Table 5.
(실시예 22)(Example 22)
스테아린산의 배합량을 0.30g으로부터 0.60g로 변경한 것 이외는, 실시예 20과 동일한 방법으로 입자 제제를 얻었다. 이 입자 제제에 대해서, pH1.2, pH7.2의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 조성 및 시험 결과를 표 5에 정리하였다.A particle preparation was obtained in the same manner as in Example 20 except that the compounding amount of stearic acid was changed from 0.30 g to 0.60 g. About this particle | grain preparation, the dissolution test was done with the test liquid of pH1.2 and pH7.2. Composition and test results are summarized in Table 5.
(실시예 23)(Example 23)
팔미틴산을 아라키딘산으로 변경한 것 이외는, 실시예 19와 동일한 방법으로 입자 제제를 얻었다. 이 입자 제제에 대해서, pH1.2, pH7.2의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 조성 및 시험 결과를 표 5에 정리하였다.A particle preparation was obtained in the same manner as in Example 19 except that the palmitic acid was changed to arachidic acid. About this particle | grain preparation, the dissolution test was done with the test liquid of pH1.2 and pH7.2. Composition and test results are summarized in Table 5.
(실시예 24) (Example 24)
팔미틴산을 베헨산으로 변경한 것 이외는, 실시예 19와 동일한 방법으로 입자 제제를 얻었다. 이 입자 제제에 대해서, pH1.2, pH7.2의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 조성 및 시험 결과를 표 5에 정리하였다.A particle preparation was obtained in the same manner as in Example 19 except that palmitic acid was changed to behenic acid. About this particle | grain preparation, the dissolution test was done with the test liquid of pH1.2 and pH7.2. Composition and test results are summarized in Table 5.
(비교예 5) (Comparative Example 5)
스테아린산의 배합량을 0.30g로부터 0.90g로 변경한 것 이외는, 실시예 20과 동일한 방법으로 입자 제제를 얻었다. 이 입자 제제에 대해서, pH1.2, pH7.2의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 조성 및 시험 결과를 표 5에 정리하였다.A particle preparation was obtained in the same manner as in Example 20 except that the compounding amount of stearic acid was changed from 0.30 g to 0.90 g. About this particle | grain preparation, the dissolution test was done with the test liquid of pH1.2 and pH7.2. Composition and test results are summarized in Table 5.
(비교예 6)(Comparative Example 6)
팔미틴산을 미리스틴산으로 변경한 것 이외는, 실시예 19와 동일한 방법으로 입자 제제를 얻었다. 이 입자 제제에 대해서, pH1.2, pH7.2의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 조성 및 시험 결과를 표 5에 정리하였다.A particle preparation was obtained in the same manner as in Example 19 except that the palmitic acid was changed to myristic acid. About this particle | grain preparation, the dissolution test was done with the test liquid of pH1.2 and pH7.2. Composition and test results are summarized in Table 5.
표 5에 나타낸 바와 같이, 수불용성 고분자로서, 유드라지트 S100(장용성 고분자) 및 에틸 셀룰로오스(서방성 고분자)와, 지질 성분으로서 C15 이상의 지방산을, 소정의 중량비로 함유하는 실시예 19 내지 24에 따른 입자 제제는, 평균 입자 직경이 9.0 내지 16.6㎛으로 작고, 또한, pH1.2 조건하에서의 약물의 용출을 효과적으로 제어(억제)할 수 있고, pH7.2 조건하에서는 약물의 용출이 촉진되고, pH7.2와 pH1.2의 용출률비가 커져, 장용성 제제로서의 특징을 나타내었다. 또한, 지질 성분으로서 C22의 베헨산을 이용한 실시예 24에 따른 입자 제제는, pH7.2 조건하에서의 약물의 용출률이 다른 실시예와 비교해서 약간 떨어지는 것이었다. 또한, 실시예 20과 실시예 21의 비교로부터, 단층 코팅(실시예 20)의 경우와 비교하여, 제1 피복층과 제2 피복층을 형성함으로써, 평균 입경의 증가와 용출률은 저하(억제)가 확인되어, 유효하게 용출이 억제된 입자 제제를 얻을 수 있었다.As shown in Table 5, in Examples 19 to 24 which contain Eudragit S100 (entertaining polymer) and ethyl cellulose (sustained release polymer) as a water-insoluble polymer and C15 or more fatty acid as a lipid component in a predetermined weight ratio. The particle preparation according to the present invention has a small average particle diameter of 9.0 to 16.6 µm, and can effectively control (suppress) the dissolution of the drug under the pH1.2 condition, and the dissolution of the drug is promoted under the pH7.2 condition, and the pH7. The dissolution rate ratio between 2 and pH1.2 was increased, indicating the characteristics as an enteric preparation. In addition, the particle preparation according to Example 24 using C22 behenic acid as the lipid component had a slightly lower dissolution rate of the drug under the pH 7.2 conditions compared with the other examples. Moreover, compared with Example 20 and Example 21, compared with the case of single | mono layer coating (Example 20), by forming a 1st coating layer and a 2nd coating layer, the increase of an average particle diameter and the dissolution rate confirmed the fall (inhibition). And the particle | grain preparation in which elution was suppressed effectively was obtained.
한편, 지질 성분으로서의 스테아린산을 0.90중량부 포함하는 비교예 5의 입자 제제 및 지질 성분으로서 미리스틴산(C14)을 사용한 비교예 6의 입자 제제는, pH1.2 조건하에서의 약물의 용출 제어(억제)를 할 수 없고, 또한, pH7.2와 pH1.2의 용출률비도 작아졌다.On the other hand, the particle preparation of Comparative Example 5 containing 0.90 parts by weight of stearic acid as the lipid component and the particle preparation of Comparative Example 6 using myristic acid (C14) as the lipid component are controlled to dissolve (suppress) the drug under pH 1.2 conditions. Moreover, the dissolution rate ratio of pH7.2 and pH1.2 also became small.
(실시예 25)(Example 25)
표 6에 나타낸 조성에서, 에틸 셀룰로오스, 유드라지트 S100, 모노이소스테아린산 글리세릴, 스테아린산, 탐스로신 염산염 약물 입자를 에탄올에 현탁시켰다.In the compositions shown in Table 6, ethyl cellulose, Eudragit S100, glyceryl monoisostearate, stearic acid, tamsulosin hydrochloride drug particles were suspended in ethanol.
조제한 현탁액을, 스프레이 드라이어(Mini Spray Dryer B-290, BUCHI Labortechnik AG사제)로, 분무액량 5mL/min, 흡기 온도 120℃, 분무 공기 유량 470L/hr의 조건에서 분무 건조시켜, 입자 제제를 얻었다. 이 입자 제제에 대해서, pH1.2, pH 6.8의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 시험 결과를 표 6에 정리하였다.The prepared suspension was spray-dried by the spray dryer (Mini Spray Dryer B-290, BUCHI Labortechnik AG) on the conditions of spray amount of 5 mL / min, intake temperature of 120 degreeC, and spray air flow rate of 470 L / hr, and the particle | grain preparation was obtained. About this particle | grain preparation, the dissolution test was done with the test liquid of pH1.2 and pH6.8. The test results are summarized in Table 6.
(실시예 26) (Example 26)
소수성 경질 무수 규산(에어로실-R972)을 더 첨가한 것 이외는, 실시예 25와 동일한 방법으로 입자 제제를 얻었다. 이 입자 제제에 대해서, pH1.2, pH 6.8의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 조성 및 시험 결과를 표 6에 정리하였다.A particle preparation was obtained in the same manner as in Example 25 except that hydrophobic hard silicic anhydride (Aerosil-R972) was further added. About this particle | grain preparation, the dissolution test was done with the test liquid of pH1.2 and pH6.8. Composition and test results are summarized in Table 6.
(비교예 7)(Comparative Example 7)
스테아린산을 배합하지 않은 것 이외는, 실시예 25와 동일한 방법으로 입자 제제를 얻었다. 이 입자 제제에 대해서, pH1.2, pH 6.8의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 조성 및 시험 결과를 표 6에 정리하였다.A particle preparation was obtained in the same manner as in Example 25 except that no stearic acid was added. About this particle | grain preparation, the dissolution test was done with the test liquid of pH1.2 and pH6.8. Composition and test results are summarized in Table 6.
(비교예 8)(Comparative Example 8)
스테아린산을 배합하지 않은 것 이외는, 실시예 26과 동일한 방법으로 입자 제제를 얻었다. 이 입자 제제에 대해서, pH1.2, pH 6.8의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 조성 및 시험 결과를 표 6에 정리하였다.A particle preparation was obtained in the same manner as in Example 26 except that no stearic acid was added. About this particle | grain preparation, the dissolution test was done with the test liquid of pH1.2 and pH6.8. Composition and test results are summarized in Table 6.
(비교예 9)(Comparative Example 9)
제트 밀로 물리 분쇄한 탐스로신 염산염 약물 입자에 대해서, pH1.2, pH 6.8의 시험액으로 용출 시험을 행하였다. 시험 결과를 표 6에 정리하였다.The dissolution test was performed with the test liquid of pH 1.2 and pH 6.8 about the tamsulosin hydrochloride drug particle physically ground by the jet mill. The test results are summarized in Table 6.
표 6에 나타낸 바와 같이, 제트 밀로 물리 분쇄한 비교예 9의 약물 입자에서는, pH1.2, pH 6.8의 조건하에서 높은 약물 용출률을 나타내었다.As shown in Table 6, the drug particles of Comparative Example 9 physically ground with a jet mill showed a high drug dissolution rate under the conditions of pH 1.2 and pH 6.8.
수불용성 고분자로서, 유드라지트 S100(장용성 고분자) 및 에틸 셀룰로오스(서방성 고분자)와, 지질 성분으로서 C18인 스테아린산을, 소정의 중량비로 함유하는 실시예 25에 따른 입자 제제는, 평균 입자 직경이 10.6㎛으로 작고, 또한, pH1.2 조건하에서의 약물의 용출을 효과적으로 제어(억제)할 수 있고, pH 6.8 조건하에서는 약물의 용출이 촉진되어, pH 6.8과 pH1.2의 용출률비가 커져, 장용성 제제로서의 특징을 나타내었다. 한편, 지질 성분을 포함하지 않는 비교예 7에 따른 입자 제제는, 실시예 25와 비교하여, pH 6.8 조건하에서는 약물의 용출을 효과적으로 촉진할 수 없어, pH 6.8과 pH1.2의 용출률비가 작아졌다.As the water-insoluble polymer, the particle preparation according to Example 25 containing Eudragit S100 (enteric polymer) and ethyl cellulose (sustained-release polymer) and stearic acid which is C18 as a lipid component in a predetermined weight ratio has an average particle diameter. It is small at 10.6 µm, and the dissolution of the drug can be effectively controlled (suppressed) under the pH 1.2 condition, and the dissolution rate of the drug is promoted under the pH 6.8 condition, and the dissolution rate ratio of pH 6.8 and pH 1.2 is increased, and as an enteric preparation, Characterized. On the other hand, the particle preparation according to Comparative Example 7 which does not contain a lipid component, compared with Example 25, could not effectively promote the dissolution of the drug under the pH 6.8 conditions, the dissolution rate ratio of pH 6.8 and pH 1.2 was small.
탐스로신 염산염의 경우, 과이어콜 술폰산 칼륨의 경우와는 달리, 소수성 경질 무수 규산을 사용할 일없이 pH 6.8 조건하에서의 약물의 용출을 촉진하면서, pH1.2 조건하에서의 약물의 용출을 효과적으로 제어(억제)할 수 있었다. 또한, 과이어콜 술폰산 칼륨과 같이 2층 피복을 하는 일없이, 단층 피복으로 pH1.2 조건하에서의 약물의 용출을 효과적으로 제어(억제)할 수 있었다.In the case of tamsulosin hydrochloride, unlike the case of potassium alcohol sulfonate, it is possible to effectively control the dissolution of the drug under the pH 1.2 condition while promoting the dissolution of the drug under the pH 6.8 condition without the use of hydrophobic hard silicic acid. )Could. Moreover, the elution of the drug under pH 1.2 conditions could be effectively controlled (inhibited) with a single layer coating, without applying two-layer coating like the ear call potassium sulfonate.
수불용성 고분자로서, 유드라지트 S100(장용성 고분자) 및 에틸 셀룰로오스(서방성 고분자)와, 지질 성분으로서 C18인 스테아린산과, 소수성 경질 무수 규산을, 소정의 중량비로 함유하는 실시예 26에 따른 입자 제제는, 평균 입자 직경이 10.9㎛으로 작고, 또한, pH1.2 조건하에서의 약물의 용출을 효과적으로 제어(억제)할 수 있고, pH 6.8 조건하에서는 약물의 용출이 촉진되어, pH 6.8과 pH1.2의 용출률비가 커져, 장용성 제제로서의 특징을 나타내었다. 한편, 지질 성분을 포함하지 않는 비교예 8에 따른 입자 제제는, 실시예 26과 비교하여, pH 6.8 조건하에서는 약물의 용출을 효과적으로 촉진할 수 없어, pH 6.8과 pH1.2의 용출률비가 작아졌다.Particle preparation according to Example 26, which contains Eudragit S100 (entertaining polymer) and ethyl cellulose (sustained release polymer) as a water-insoluble polymer, stearic acid which is C18 as a lipid component, and hydrophobic hard silicic anhydride in a predetermined weight ratio. The average particle diameter is as small as 10.9 µm, and the dissolution of the drug can be effectively controlled (inhibited) under the pH 1.2 condition. The dissolution of the drug is promoted under the pH 6.8 condition, and the dissolution rate of pH 6.8 and pH 1.2 is shown. The ratio became large and showed the characteristic as an enteric preparation. On the other hand, the particle preparation according to Comparative Example 8 which does not contain a lipid component, compared with Example 26, could not effectively promote the dissolution of the drug under the pH 6.8 conditions, the dissolution rate ratio of pH 6.8 and pH 1.2 was small.
소수성 경질 무수 규산을 포함하지 않는 실시예 25에 따른 입자 제제는, 소수성 경질 무수 규산을 0.60중량부 포함하는 실시예 26에 따른 입자 제제와 비교하면, pH1.2 조건하에서의 약물의 용출을 효과적으로 제어(억제)한 상태로, pH 6.8 조건하에서의 약물의 용출을 제어(억제)할 수 있었다. 이와 같이, 소수성 경질 무수 규산의 배합에 의해 pH1.2 조건하에서의 약물의 용출을 효과적으로 제어(억제)한 상태로, pH 6.8 조건하에서의 약물의 용출도 제어할 수 있었다. The particle preparation according to Example 25, which does not contain hydrophobic hard silicic anhydride, compared to the particle preparation according to Example 26, which contains 0.60 parts by weight of hydrophobic hard silicic acid, effectively controls the dissolution of the drug under pH1.2 conditions. In the inhibited state, the dissolution of the drug under the condition of pH 6.8 can be controlled (inhibited). As described above, the dissolution of the drug under the pH 1.2 condition was effectively controlled (suppressed) by the blend of hydrophobic hard silicic anhydride, and the dissolution of the drug under the pH 6.8 condition was also controlled.
용해성 등의 약물의 물성에 맞추어, 피복 횟수, 수불용성 고분자의 종류, 배합량, 소수성 경질 무수 규산의 배합량, 지질 성분의 배합량을 변화시킴으로써, 산성 조건, 중성 조건하에서의 약물의 용출을 가능하게 제어할 수 있었다.The elution of the drug under acidic and neutral conditions can be controlled by varying the number of coatings, the type of water insoluble polymer, the blending amount, the blending amount of hydrophobic hard silicic anhydride, and the blending amount of the lipid component in accordance with the physical properties of the drug such as solubility. there was.
본 발명에서는, 약물 입자를 수불용성 고분자와 무기 입자 및/또는 지질 성분을 포함하는 제1 피복층으로 피복함으로써, 입자 직경이 작은 경우라도 약물 입자를 유효하게 코팅할 수 있어, 약물의 용출을 유효하게 억제할 수 있다.In the present invention, by coating the drug particles with the first coating layer containing the water-insoluble polymer, the inorganic particles, and / or the lipid component, the drug particles can be effectively coated even when the particle diameter is small, thereby effectively dissolving the drug. It can be suppressed.
그로 인해, 세립제로서 그대로 생체에 투여할 수 있을 뿐만 아니라, 다양한 제제로 성형해서 투여할 수도 있다.Therefore, it can be administered to a living body as a fine granule as it is, and can also be shape | molded and administered in various formulations.
Claims (20)
상기 제1 피복층은, 수불용성 고분자와, 무기 입자 및/또는 지질 성분을 함유하고,
상기 지질 성분은, C15 이상의 지방산을 포함하는 것을 특징으로 하는 입자 제제.As a particle preparation which has a drug particle and the 1st coating layer which coat | covers the said drug particle,
The first coating layer contains a water-insoluble polymer, inorganic particles and / or lipid components,
The lipid component is a particle preparation, characterized in that containing a C15 or more fatty acid.
상기 제1 피복층을 형성한 상기 약물 입자를, 상기 셀룰로오스계 장용성 고분자와는 상이한 수불용성 고분자를 포함하는 제2 코팅 용액에 현탁시키고, 분무 건조법에 의해 제2 피복층을 형성하는 공정을 갖는 것을 특징으로 하는 입자 제제의 제조 방법.Dissolving and / or suspending the drug particles in a first coating solution containing a cellulose enteric polymer and forming a first coating layer on the drug particles by spray drying;
And a step of suspending the drug particles on which the first coating layer is formed, in a second coating solution containing a water-insoluble polymer different from the cellulose enteric polymer, and forming a second coating layer by spray drying. The manufacturing method of the particle | grain formulation to make.
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