JP2008081448A - Bitterness masking rapid release particle of zolpidem tartrate - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有効成分として酒石酸ゾルピデムを含有し、薬物の不快な苦味がマスキングされ、しかも、口腔内で不快なザラツキを感じない速放性粒子に関する。 The present invention relates to immediate-release particles containing zolpidem tartrate as an active ingredient, masking unpleasant bitterness of drugs, and feeling no unpleasant roughness in the oral cavity.
酒石酸ゾルピデムは即効性で超短時間作用型の睡眠導入剤であり、生理的睡眠パターンに近い睡眠をもたらし、入眠障害、熟眠障害のみならず、途中覚醒、早朝覚醒にも効果を示し、翌朝まで効果が残ることが少ない有用な薬剤である。酒石酸ゾルピデム製剤としては、現在フィルムコート錠が市販されているが、フィルムコート錠は水と一緒に飲み込む必要がある。この薬物は即効性のため就寝直前に服用することが望ましいが、就寝前に多量の水を摂取すると、夜間排尿で起きることを心配する患者も多く、問題である。また、透析などを受けていて水分の摂取制限をされている患者が服用する場合や、嚥下困難がある患者が服用する場合などで、水の摂取が問題となる場合がある（新薬と臨床2003年52巻9号1274〜1279）。このため、口腔内崩壊錠、ゼリー、フィルム等の水なしで服用が可能な製剤の開発が望まれていた。また、就寝前に寝室など水を得ることが困難な場所でも服用できる製剤は大変有用である。ただし、酒石酸ゾルピデムのように不快な苦味がある薬物を上記製剤に含有させる場合、不快な苦味による服用感の悪さを避けるため、薬物の苦味をマスキングする必要がある。 Zolpidem tartrate is an immediate and ultra-short-acting sleep-inducing agent that brings sleep close to the physiological sleep pattern, and is effective not only for sleep onset and deep sleep, but also for awakening in the middle and early in the morning until the next morning It is a useful drug with little effect. As a zolpidem tartrate preparation, a film-coated tablet is currently marketed, but the film-coated tablet needs to be swallowed together with water. Although this drug is effective immediately, it is desirable to take it immediately before going to bed. However, if a large amount of water is taken before going to bed, many patients are worried about urinating at night, which is a problem. In addition, water intake may be a problem when patients who have received dialysis etc. and are restricted in water intake, or patients who have difficulty swallowing, etc. (new drugs and clinical 2003) 52, No. 9, 1274-1279). For this reason, development of the formulation which can be taken | dosed without water, such as an orally disintegrating tablet, jelly, a film, was desired. Also, preparations that can be taken even in places where it is difficult to obtain water such as in the bedroom before going to bed are very useful. However, when a drug having an unpleasant bitter taste, such as zolpidem tartrate, is included in the above preparation, it is necessary to mask the bitter taste of the drug in order to avoid the poor feeling of administration due to the unpleasant bitter taste.
苦味のマスキング法としては、甘味剤や矯味剤を添加する方法、胃溶性高分子または水不溶性高分子を懸濁または溶解した液を噴霧乾燥することで薬物を担体中に分散させるマトリックス法、薬物を含有する核を胃溶性高分子または水不溶性高分子を含む被膜で被覆するコーティング法が主に知られている。
一般に甘味剤や矯味剤を添加する方法は苦味のマスキングが不十分であり、マトリックス法では薬物の一部が製剤の表面に露出するため強い苦味を有する薬物には利用できない。特許第3415835号では平均粒子径約50μm〜約250μmの口腔内速崩壊錠用薬物含有粒子について記載があり、実施例では噴霧乾燥法によって調製したファモチジンの苦味マスキング粒子に関する記載があるが、この方法では酒石酸ゾルピデムのように更に強い苦味を有する薬物の苦味をマスキングすることは困難である。また、コーティング法では胃溶性高分子を含む被膜を用いる方法が知られているが、この方法は胃液や腸液のpH変動によって薬物の溶出性に影響が出るという問題点がある。
The bitterness masking method includes a method of adding a sweetening agent or a corrigent, a matrix method of dispersing a drug in a carrier by spray-drying a liquid in which a gastric or water-insoluble polymer is suspended or dissolved, and a drug. The coating method which coat | covers the nucleus containing a gas with the film containing a gastric polymer or a water-insoluble polymer is mainly known.
In general, the method of adding a sweetener or a corrigent is insufficient in masking bitterness, and the matrix method cannot be used for a drug having a strong bitter taste because a part of the drug is exposed on the surface of the preparation. Patent No. 3415835 describes drug-containing particles for intraorally rapidly disintegrating tablets having an average particle size of about 50 μm to about 250 μm, and in the examples there is a description of famotidine bitterness masking particles prepared by a spray drying method. Therefore, it is difficult to mask the bitterness of a drug having a stronger bitter taste like zolpidem tartrate. In addition, as a coating method, a method using a film containing a gastric polymer is known, but this method has a problem that the drug elution is affected by the pH change of gastric juice or intestinal fluid.
そこで、ｐＨ依存性のない苦味マスキング法として水不溶性高分子を用いたコーティング法が検討されている。ここで、水不溶性高分子とは通常の消化管内のpHで溶解しない高分子のことを意味する。水不溶性高分子を用いた苦味マスキング法については多くの報告があるが、苦味マスキングと速放性を同時に満たす製剤に関する報告は少ない。特開2000-53563号および特表2004-532257号では苦味を有する有効成分を含有する核に、苦味抑制層としてエチルセルロースと水溶性物質からなる被膜をコーティングした粒子を開示している。また、特許第3317444号では、不快な苦味の薬物と水膨潤性物質を含有した核に、エチルセルロースおよび水溶性物質が含まれる被膜をコーティングした粒子を開示している。これらの粒子はいずれも苦味マスキングと速放性を同時に満たすことを目的としている。しかし、これらの粒子の平均粒子径については上限を約300μm〜約500μmまで許容しており、本発明のような全粒子の直径を250μm以下と規定した不快なザラツキのない粒子の調製を目的としたものではない。また、国際公開WO2003/059349号では酒石酸ゾルピデム、球形化補助剤および可溶化促進剤を含む核を、アクリル系ポリマーを含む被膜でコーティングした粒子が開示されているが、in vitroでの溶出において、上市されているゾルピデム製剤と同等の速放性を目指したものではない。
酒石酸ゾルピデムは、就寝前に水を用いることなく服用可能な医薬品製剤の開発が望まれている。しかし、このような製剤を製造するためには酒石酸ゾルピデムの不快な苦味をマスキングし、かつ口腔内で不快なザラツキを感じない速放性粒子を得ることが必要であった。 For zolpidem tartrate, it is desired to develop a pharmaceutical preparation that can be taken without using water before going to bed. However, in order to produce such a preparation, it was necessary to mask the unpleasant bitter taste of zolpidem tartrate and obtain immediate release particles that do not feel unpleasant roughness in the oral cavity.
一般に、水不溶性高分子のコーティングによる苦味マスキング法は被膜の量に比例して苦味マスキング効果が高まることから、苦味マスキング粒子を得ることは容易であるが、同時に速放性をもたせることは困難である。コーティングによって薬物の速放性が失われると、目的の薬効が得られなくなるという問題が生じる。そこで、水不溶性高分子に水溶性物質を添加した被膜を用いることで速放性をもたせた苦味マスキング法が検討されている。そして、これらの方法は細粒、顆粒等の比較的大きな粒子の製造には適しているが、不快なザラツキを感じない程度の小さな粒子へ適用するのは困難である。すなわち、平均粒子径が50μm〜150μmの小さな粒子に水不溶性高分子と水溶性物質を含む被膜をコーティングする場合、十分な苦味マスキング効果をもたせるためには多量の被膜が必要であり、またコーティングに長時間を要することから、凝集等の問題により不快なザラツキのないサイズの粒子を効率良く得ることは困難であった。従って、酒石酸ゾルピデムの不快な苦味をマスキングし、かつ口腔内で不快なザラツキを感じない速放性粒子を効率良く調製することは容易ではなかった。 In general, the bitterness masking method by coating with a water-insoluble polymer increases the bitterness masking effect in proportion to the amount of the coating, so it is easy to obtain bitterness masking particles, but at the same time it is difficult to provide quick release properties. is there. If the rapid release of the drug is lost by the coating, there arises a problem that the intended medicinal effect cannot be obtained. Therefore, a bitterness masking method has been studied in which a film obtained by adding a water-soluble substance to a water-insoluble polymer is used to provide quick release. These methods are suitable for the production of relatively large particles such as fine particles and granules, but are difficult to apply to small particles that do not cause unpleasant roughness. That is, when coating a film containing a water-insoluble polymer and a water-soluble substance on small particles having an average particle diameter of 50 μm to 150 μm, a large amount of film is required to provide a sufficient bitter taste masking effect. Since it takes a long time, it has been difficult to efficiently obtain particles having an unpleasant grain size due to problems such as aggregation. Therefore, it has not been easy to efficiently prepare quick-release particles that mask the unpleasant bitter taste of zolpidem tartrate and do not feel unpleasant roughness in the oral cavity.
本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、酒石酸ゾルピデムを含有する核に、エチルセルロースと水溶性高分子を特定の割合で配合した被膜を被覆することにより、薬物の不快な苦味がマスキングされ、かつ口腔内で不快なザラツキを感じない速放性粒子を効率良く製造することに成功し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have coated the core containing zolpidem tartrate with a film containing ethyl cellulose and a water-soluble polymer in a specific ratio, thereby allowing the drug to be dissolved. The present invention was completed by successfully producing quick-release particles that mask unpleasant bitterness and do not feel unpleasant roughness in the oral cavity.
即ち、本発明は以下の通りである。
(1) 酒石酸ゾルピデムを有効成分として含有する核に、エチルセルロースと水溶性高分子を含む被膜が被覆されている速放性粒子において、該被膜中に占めるエチルセルロース含量が60〜75重量%であり、粒子の直径が250μm以下であることを特徴とする薬物の不快な苦味がマスキングされた速放性粒子、
(2) 被膜の量が核に対して60〜200重量%である(1)記載の速放性粒子、
(3) 速放性粒子を含有する製剤のpH6.8における2分後の溶出率が25%以下であり、かつ15分後の溶出率が85%以上であることを特徴とする薬物の不快な苦味がマスキングされた(1)記載の速放性粒子、
(4)平均粒子径が80μm〜180μmである請求項２又は請求項３に記載の速放性粒子
(5) 水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びメチルセルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上である(1)記載の速放性粒子、
(6) 易服用性製剤及び／又は薬物の苦味がマスキングされた速放性製剤に含有させるための(1)記載の速放性粒子、
(7) (1)〜(5)のいずれか記載の速放性粒子を用いた苦味がマスキングされた速放性の速崩壊錠、
(8) (1)〜(5)のいずれか記載の速放性粒子を用いた苦味がマスキングされた速放性のゼリー製剤又はフィルム製剤
本明細書において粒子の直径が250μｍ以下とは、粒子が目開き250μｍの篩を通過することを表し、平均粒子径とは、レーザー回折式粒度分布測定法により測定したときの体積基準でのメジアン径を示す。また、製剤の溶出性は第十四改正日本薬局方記載のパドル法により日局崩壊試験液第2液(pH6.8)を用いて測定した。本発明では、速放性とは、前記の測定法で15分後の溶出率が85%以上であることを意味し、また2分後の溶出率が25%以下のとき、薬物の不快な苦味がマスキングされていると評価した。
That is, the present invention is as follows.
(1) The core containing zolpidem tartrate as an active ingredient, in the fast-release particles coated with a coating containing ethylcellulose and a water-soluble polymer, the ethylcellulose content in the coating is 60 to 75% by weight, Immediate release particles masked by unpleasant bitterness of drugs, characterized in that the diameter of the particles is 250 μm or less,
(2) The immediate release particles according to (1), wherein the amount of the coating is 60 to 200% by weight based on the nucleus,
(3) Drug discomfort characterized by a dissolution rate of a formulation containing immediate release particles at a pH of 6.8 after 2 minutes of 25% or less and a dissolution rate after 15 minutes of 85% or more (1) immediate release particles masked with a bitter taste,
(4) The immediate-release particles according to claim 2 or 3, wherein the average particle diameter is from 80 μm to 180 μm.
(5) The immediate-release particles according to (1), wherein the water-soluble polymer is one or more selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, and methylcellulose.
(6) The immediate release particles according to (1) for inclusion in an easy-to-take preparation and / or an immediate-release preparation in which the bitter taste of the drug is masked,
(7) A quick-release quick-disintegrating tablet masked with bitterness using the quick-release particles according to any one of (1) to (5),
(8) An immediate release jelly preparation or film preparation masked with bitterness using the immediate release particles according to any one of (1) to (5). In the present specification, the particle diameter is 250 μm or less. Represents passing through a sieve having an opening of 250 μm, and the average particle diameter indicates a median diameter on a volume basis when measured by a laser diffraction particle size distribution measurement method. The dissolution property of the preparation was measured by using the JP Disintegration Test Solution No. 2 (pH 6.8) according to the paddle method described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia. In the present invention, immediate release means that the dissolution rate after 15 minutes is 85% or more in the above measurement method, and when the dissolution rate after 2 minutes is 25% or less, the drug is unpleasant. Evaluated that bitterness was masked.
本発明の酒石酸ゾルピデムを含有する速放性粒子は苦味がマスキングされ、かつ口腔内で不快なザラツキ感を感じないことから、本発明粒子を用いることにより酒石酸ゾルピデムの水なしで服用可能な易服用性製剤、例えば口腔内速崩壊錠、顆粒剤、粉末剤、ドライシロップ、ゼリー製剤、フィルム製剤等を製造することができる。 The fast-release particles containing zolpidem tartrate of the present invention have masked bitter taste and do not feel an unpleasant rough feeling in the oral cavity. Therefore, by using the particles of the present invention, it is easy to take zolpidem tartrate without water. Preparations such as intraoral rapidly disintegrating tablets, granules, powders, dry syrups, jelly preparations, film preparations and the like can be produced.
本発明において、核は有効成分である酒石酸ゾルピデムの他に、賦形剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品固形製剤に通常用いられる添加剤を含むことができる。また、酒石酸ゾルピデムの溶解性を向上させる目的として、pH調整剤や崩壊剤等を加えることもできる。
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、でんぷん等があげられ、好ましくは結晶セルロースがあげられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース等があげられ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースがあげられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等があげられ、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムがあげられる。pH調整剤としては、クエン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、アジピン酸およびその塩等があげられ、好ましくは酒石酸、クエン酸があげられる。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等があげられ、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンがあげられる。
In the present invention, the core can contain additives usually used in pharmaceutical solid preparations such as excipients, binders and lubricants in addition to zolpidem tartrate, which is an active ingredient. Moreover, a pH adjuster, a disintegrating agent, etc. can also be added in order to improve the solubility of zolpidem tartrate.
Examples of the excipient include crystalline cellulose, lactose, starch and the like, preferably crystalline cellulose. Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, ethylcellulose, and preferably hydroxypropylcellulose. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide and the like, preferably magnesium stearate and calcium stearate. Examples of the pH adjuster include citric acid, tartaric acid, fumaric acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, lactic acid, adipic acid and salts thereof, and preferably tartaric acid and citric acid. Examples of the disintegrant include croscarmellose sodium, crospovidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, and carboxymethyl starch sodium, and preferably croscarmellose sodium and crospovidone.
核は流動層造粒コーティング装置を用いて、通常の造粒法によって製造される。流動層造粒コーティング装置としては、アグロマスター（ホソカワミクロン）、スパイラフロー（フロイント産業）、マルチプレックス（パウレック）、ニューマルメライザー（不二パウダル）等の汎用の装置を用いることができる。核の製造法としては、これらの装置に薬物を含む核成分の混合物を仕込み、流動乾燥させながら結合液を噴霧することで製造できる。核は平均粒子径が50μm〜150μmとなるように調製するのが好ましい。 The core is produced by a normal granulation method using a fluidized bed granulation coating apparatus. As the fluidized bed granulation coating apparatus, general-purpose apparatuses such as Agromaster (Hosokawa Micron), Spiraflow (Freund Sangyo), Multiplex (Paurek), and Pneumaticizer (Fuji Powdal) can be used. As a method for producing nuclei, the mixture can be produced by charging a mixture of nuclei containing a drug into these apparatuses and spraying the binding liquid while fluidly drying. The core is preferably prepared so that the average particle size is 50 μm to 150 μm.
薬物を含む核に被覆する被膜の成分としては、エチルセルロースと水溶性高分子の他に凝集・付着防止剤等を含むことができる。
エチルセルロースの被膜中の含量は60〜75重量%の範囲から選択される。エチルセルロースの含量が60%よりも少ないと被膜の水溶性が高くなり十分な苦味マスキング効果をもたせるために多量の被膜が必要となるため、粒子の直径が大きくなり、ザラツキを感じる直径が250μm以上の粒子が多く生成し、製造効率が悪くなり好ましくない。一方、エチルセルロースの含量が75%よりも多いと、薬物の苦味マスキングと速放性を両立させることが困難となる。
As a component of the film covering the core containing the drug, an aggregation / adhesion preventing agent and the like can be contained in addition to ethyl cellulose and the water-soluble polymer.
The content of ethyl cellulose in the coating is selected from the range of 60 to 75% by weight. If the content of ethyl cellulose is less than 60%, the water solubility of the coating becomes high and a large amount of coating is required to provide a sufficient bitter taste masking effect, so the diameter of the particles increases and the diameter that feels rough is 250 μm or more. Many particles are produced, and the production efficiency is deteriorated, which is not preferable. On the other hand, if the content of ethyl cellulose is more than 75%, it becomes difficult to achieve both bitterness masking and quick release of the drug.
水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等があげられ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがあげられる。また、凝集・付着防止剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等があげられ、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクがあげられる。
薬物を含む核に被膜を被覆するには、流動層造粒コーティング装置を用いて、流動乾燥させながら被膜成分を含有する液を核に噴霧することで実施できる。流動層造粒コーティング装置としては、アグロマスター（ホソカワミクロン）、スパイラフロー（フロイント産業）、マルチプレックス（パウレック）、ニューマルメライザー（不二パウダル）等の汎用の装置を用いることができる。被膜成分を含有する液は、エタノールまたは水、あるいはその混合溶媒に被膜成分を溶解または懸濁することで調製できる。
Examples of the water-soluble polymer include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose and the like, preferably hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. Examples of the aggregation / adhesion preventing agent include magnesium stearate, calcium stearate, talc, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, and the like, and preferably magnesium stearate, calcium stearate, and talc.
Coating the film on the core containing the drug can be carried out by spraying a liquid containing the film component onto the core while fluidly drying using a fluidized bed granulation coating apparatus. As the fluidized bed granulation coating apparatus, general-purpose apparatuses such as Agromaster (Hosokawa Micron), Spiraflow (Freund Sangyo), Multiplex (Paurek), and Pneumaticizer (Fuji Powdal) can be used. The liquid containing the film component can be prepared by dissolving or suspending the film component in ethanol or water or a mixed solvent thereof.
核に被覆する被膜の量は皮膜中のエチルセルロースの含有率によってことなるが、通常、核に対して60〜200重量%の範囲から選択される。被膜の量が60%よりも少ないと薬物の苦味マスキングと速放性を両立させることが困難で、200%よりも多いとコーティングに長時間を要し、また凝集等による収率低下の問題から製造効率が悪く現実的ではない。本発明では、被膜で被覆された粒子は不快なザラツキを感じないよう粒子の直径が250μm以下になるように調製し、平均粒子径が80μm〜180μmであるのが好ましい。
本発明で調製された粒子は口腔内で迅速に崩壊または溶解する製剤に含有されることを目的とし、口腔内で迅速に崩壊または溶解する製剤としては、口腔内崩壊錠、顆粒剤、粉末剤、ドライシロップ、ゼリー、フィルム等があげられる。
The amount of the film coated on the core varies depending on the content of ethyl cellulose in the film, but is usually selected from the range of 60 to 200% by weight with respect to the core. If the amount of coating is less than 60%, it is difficult to achieve both bitterness masking and rapid release of the drug, and if it exceeds 200%, it takes a long time to coat, and the problem is a decrease in yield due to aggregation and the like. Production efficiency is low and not realistic. In the present invention, the particles coated with the coating are preferably prepared so that the particle diameter is 250 μm or less so as not to feel unpleasant roughness, and the average particle diameter is preferably 80 μm to 180 μm.
The particles prepared in the present invention are intended to be contained in a preparation that rapidly disintegrates or dissolves in the oral cavity, and as preparations that rapidly disintegrate or dissolve in the oral cavity, orally disintegrating tablets, granules, and powders , Dry syrup, jelly, film and the like.
本発明で調製された粒子を上記の製剤に含有させた場合、口腔内で製剤が崩壊または溶解すると同時に粒子が放出されるが、不快なザラツキを感じず、また薬物の苦味がマスキングされていることから服用感が良い。さらに、この粒子を含有する口腔内で迅速に崩壊または溶解する製剤は、胃内では速やかに薬物を放出する。
口腔内崩壊錠に本発明の粒子を含有させる場合、本発明の粒子は打錠による被膜の損傷が少ないことから、直接打錠法では通常の賦形剤と同様に扱って構わないが、湿式造粒等の粒子が液体と接する工程を含む場合は、粒子から薬物が溶出しないように注意する必要がある。また、ゼリーおよびフィルム製剤に本発明の粒子を含有させる場合も、調製中に粒子から薬物が溶出しないように注意する必要がある。
When the particles prepared in the present invention are contained in the above preparation, the particles are released at the same time as the preparation disintegrates or dissolves in the oral cavity, but unpleasant roughness is not felt and the bitter taste of the drug is masked. Therefore, a feeling of taking is good. Furthermore, formulations that rapidly disintegrate or dissolve in the oral cavity containing the particles release the drug rapidly in the stomach.
When the particles of the present invention are contained in the orally disintegrating tablet, the particles of the present invention are less damaged by the tableting, and therefore may be handled in the same manner as ordinary excipients in the direct tableting method. When particles such as granulation are in contact with the liquid, care must be taken not to elute the drug from the particles. Also, when the particles of the present invention are contained in jelly and film preparations, care must be taken not to elute the drug from the particles during preparation.
以下に実施例および比較例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples and comparative examples, but the present invention is not limited to these examples.
実施例1
酒石酸ゾルピデム350g、 結晶セルロース（旭化成、アビセルPH301）350g、ステアリン酸Ca（日東化成工業）3.5gの混合物を転動流動層造粒コーティング装置：アグロマスター（ホソカワミクロン）に仕込み、吸気温度80℃、排気温度22〜24℃、ローター回転数400rpmの条件で、下記の組成の結合液を噴霧した。得られた粒子を同装置内で流動乾燥された後、取り出し、250μmの篩いを通過したものを核として回収した。
（結合液組成）
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、HPC-L） 36.0g
エタノール（純正化学） 1164.0g
次に、核450gを転動流動層造粒コーティング装置：アグロマスター（ホソカワミクロン）に仕込み、吸気温度80℃、排気温度31〜55℃、ローター回転数400rpmの条件で、下記のコーティング液（エチルセルロース66.7重量%）を噴霧した。得られた粒子を同装置内で流動乾燥させた後、取り出し、250μmの篩いを通過した被膜粒子を回収した。この被膜粒子の被膜率は核に対し109重量%であり、平均粒子径は144μmであった。
（コーティング液組成）
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、HPC-L） 163.5g
エチルセルロース（ダウケミカル、エトセル10cps） 327.0g
エタノール（純正化学） 3924.0g
精製水 981.0g
Example 1
Zirpidem Tartrate 350g, Crystalline Cellulose (Asahi Kasei, Avicel PH301) 350g, Stearic Acid Ca (Nitto Kasei Kogyo) 3.5g mixture is charged into a tumbling fluidized bed granulation coating device: Agromaster (Hosokawa Micron),
(Binding liquid composition)
Hydroxypropylcellulose (Nippon Soda, HPC-L) 36.0g
Ethanol (Pure Chemical) 1164.0g
Next, 450 g of nuclei were charged into a rolling fluidized bed granulation coating device: Agromaster (Hosokawa Micron), and the following coating solution (ethyl cellulose 66.7) was used under the conditions of an intake air temperature of 80 ° C, an exhaust gas temperature of 31 to 55 ° C, and a rotor speed of 400 rpm. % By weight). The obtained particles were fluidized and dried in the same apparatus, then taken out, and the coated particles that passed through a 250 μm sieve were collected. The coating rate of the coated particles was 109% by weight with respect to the nucleus, and the average particle size was 144 μm.
(Coating solution composition)
Hydroxypropylcellulose (Nippon Soda, HPC-L) 163.5g
Ethylcellulose (Dow Chemical, Etocel 10cps) 327.0g
Ethanol (Pure Chemical) 3924.0g
981.0 g of purified water
比較例1
実施例1のコーティング途中にサンプリングし、250μmの篩いを通過した被膜粒子を比較例1とした。この被膜粒子の被膜率は核に対し43重量%であった。
Comparative Example 1
The coated particles sampled during the coating in Example 1 and passed through a 250 μm sieve were used as Comparative Example 1. The coating rate of the coated particles was 43% by weight with respect to the nucleus.
試験例1
実施例1、比較例1の被膜粒子と口腔内崩壊錠用賦形剤（富士化学工業，エフメルト）、および滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウム(JRS PHARMA)を混合し、直接打錠法により薬物含量が約5mgの口腔内崩壊錠を製造した。
これらの口腔内崩壊錠を日局・溶出試験法（pH6.8：日局崩壊試験液第2液、パドル法、50rpm）で試験したところ、口腔内崩壊錠は試験開始後すみやかに崩壊し、図1に示す溶出性を示した。
Test example 1
The coated particles of Example 1 and Comparative Example 1, excipients for orally disintegrating tablets (Fuji Chemical Industry, Fmelt), and sodium stearyl fumarate (JRS PHARMA) as a lubricant are mixed, and the drug is prepared by direct tableting. An orally disintegrating tablet with a content of about 5 mg was produced.
When these orally disintegrating tablets were tested by the JP / Dissolution Test Method (pH 6.8: JP Disintegration Test Solution 2nd, Paddle Method, 50 rpm), the orally disintegrating tablets disintegrated immediately after the start of the test, The elution property shown in FIG. 1 was shown.
図1に示すように、実施例1、比較例1の口腔内崩壊錠は両方とも速放性を示したが、実施例1が苦味マスキングされていたのに対し、比較例1は苦味マスキングが不十分であった。 As shown in FIG. 1, both the orally disintegrating tablets of Example 1 and Comparative Example 1 showed immediate release, whereas Example 1 was bitter-masked, whereas Comparative Example 1 was bitter-masked. It was insufficient.
実施例2
酒石酸ゾルピデム400g、 結晶セルロース（旭化成、アビセルPH301）400g、無水クエン酸（和光純薬工業）200gの混合物を転動流動層造粒コーティング装置：アグロマスター（ホソカワミクロン）に仕込み、吸気温度80℃、排気温度23〜33℃、ローター回転数400rpmの条件で、下記の組成の結合液を噴霧した。得られた粒子を同装置内で流動乾燥された後、取り出し、250μmの篩いを通過したものを核として回収した。無水クエン酸はあらかじめ粉砕し、平均粒子径が11μmのものを用いた。
（結合液組成）
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、HPC-L） 36.0g
エタノール（純正化学） 1164.0g
次に、核450gを転動流動層造粒コーティング装置：アグロマスター（ホソカワミクロン）に仕込み、吸気温度80℃、排気温度36〜56℃、ローター回転数400rpmの条件で、下記のコーティング液（エチルセルロース73.3重量%）を噴霧した。得られた粒子を同装置内で流動乾燥させた後、取り出し、250μmの篩いを通過した被膜粒子を回収した。この被膜粒子の被膜率は核に対し76重量%であり、平均粒子径は161μmであった。
（コーティング液組成）
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）、HPC-L） 91.2g
エチルセルロース（ダウケミカル、エトセル10cps） 250.8g
エタノール（純正化学） 2553.6g
精製水 638.4g
Example 2
A mixture of 400 g of zolpidem tartrate, 400 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei, Avicel PH301) and 200 g of anhydrous citric acid (Wako Pure Chemical Industries) is charged into a tumbling fluidized bed granulation coating device: Agromaster (Hosokawa Micron),
(Binding liquid composition)
Hydroxypropylcellulose (Nippon Soda, HPC-L) 36.0g
Ethanol (Pure Chemical) 1164.0g
Next, 450 g of nuclei were charged into a rolling fluidized bed granulation coating device: Agromaster (Hosokawa Micron), and the following coating solution (ethylcellulose 73.3) was used under the conditions of an intake temperature of 80 ° C, an exhaust temperature of 36 to 56 ° C, and a rotor speed of 400 rpm. % By weight). The obtained particles were fluidized and dried in the same apparatus, then taken out, and the coated particles that passed through a 250 μm sieve were collected. The coating rate of the coated particles was 76% by weight with respect to the nucleus, and the average particle size was 161 μm.
(Coating solution composition)
Hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd., HPC-L) 91.2g
Ethylcellulose (Dow Chemical, Etocel 10cps) 250.8g
Ethanol (Pure Chemical) 2553.6g
Purified water 638.4g
比較例2
実施例2で得られた核450gを転動流動層造粒コーティング装置：アグロマスター（ホソカワミクロン）に仕込み、吸気温度80℃、排気温度24〜52℃、ローター回転数400rpmの条件で、下記のコーティング液（エチルセルロース80.0重量%）を噴霧した。得られた粒子を同装置内で流動乾燥させた後、取り出し、250μmの篩いを通過した被膜粒子を回収した。この被膜粒子の被膜率は核に対し36重量%であった。
（コーティング液組成）
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、HPC-L） 46.8g
エチルセルロース（ダウケミカル、エトセル10cps） 187.2g
エタノール（純正化学） 1456.0g
精製水 364.0g
Comparative Example 2
450 g of the core obtained in Example 2 was charged into a rolling fluidized bed granulation coating apparatus: Agromaster (Hosokawa Micron), and the following coating was performed under the conditions of an intake air temperature of 80 ° C., an exhaust gas temperature of 24 to 52 ° C., and a rotor rotational speed of 400 rpm. The liquid (ethyl cellulose 80.0% by weight) was sprayed. The obtained particles were fluidized and dried in the same apparatus, then taken out, and the coated particles that passed through a 250 μm sieve were collected. The coating rate of the coated particles was 36% by weight with respect to the nucleus.
(Coating solution composition)
Hydroxypropylcellulose (Nippon Soda, HPC-L) 46.8g
Ethylcellulose (Dow Chemical, Etocel 10cps) 187.2g
Ethanol (Pure Chemical) 1456.0g
Purified water 364.0g
試験例2
実施例2、比較例2の被膜粒子と口腔内崩壊錠用賦形剤（富士化学工業，エフメルト）、および滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウム(JRS PHARMA)を混合し、直接打錠法により薬物含量が約5mgの口腔内崩壊錠を製造した。
これらの口腔内崩壊錠を日局・溶出試験法（pH6.8：日局崩壊試験液第2液、パドル法、50rpm）で試験したところ、口腔内崩壊錠は試験開始後すみやかに崩壊し、図2に示す溶出性を示した。
Test example 2
The coated particles of Example 2 and Comparative Example 2, excipients for orally disintegrating tablets (Fuji Chemical Industry, Fmelt), and sodium stearyl fumarate (JRS PHARMA) as a lubricant are mixed, and the drug is prepared by direct tableting. An orally disintegrating tablet with a content of about 5 mg was produced.
When these orally disintegrating tablets were tested by the JP / Dissolution Test Method (pH 6.8: JP Disintegration Test Solution 2nd, Paddle Method, 50 rpm), the orally disintegrating tablets disintegrated immediately after the start of the test, The elution property shown in FIG. 2 was shown.
図2に示すように、実施例2、比較例2とも薬物の苦味がマスキングされていたが、実施例2が速放性を示していたのに対し、比較例2は速放性を示さなかった。 As shown in FIG. 2, the bitter taste of the drug was masked in both Example 2 and Comparative Example 2, whereas Example 2 showed immediate release, whereas Comparative Example 2 did not show immediate release. It was.
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