KR20120128606A - 리바스티그민 또는 그의 유도체 투여용 경피 치료 시스템 - Google Patents

리바스티그민 또는 그의 유도체 투여용 경피 치료 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은
a) 커버층,
b) 활성 물질을 함유한 중합체 매트릭스를 포함하는, 커버층상에 존재하는 저장소,
c) 접촉성 접착제를 포함하는, 저장소상에 존재하는 접착제 층, 및
d) 접착제 층상에 존재하는 제거가능층을 포함하며,
상기 활성 물질은 리바스티그민, 또는 그의 생리적으로 적합한 염, 수화물, 용매화물 또는 유도체이고,
저장소의 중합체 매트릭스는 하이드록실 그룹도 함유하지 않고 카복실 그룹도 함유하지 않는 것을 특징으로 하는,
피부를 통해 활성 물질을 투여하기 위한 경피 치료 시스템에 관한 것이다.

Description

리바스티그민 또는 그의 유도체 투여용 경피 치료 시스템{Transdermal Therapeutic System for Administering Rivastigmine or Derivatives thereof}
본 발명은 치료 목적의 리바스티그민, 또는 그의 생리적으로 적합한 염, 수화물, 용매화물 또는 유도체를 경피 투여하기 위한 시스템에 관한 것이다.
리바스티그민은 하기 화학식 (I)의 페닐 카바메이트 (S)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸페닐-카바메이트이다:
Figure pct00001
이는 중추신경계에 작용하는 콜린에스테라제 저해제이며, 따라서 알츠하이머 및 파킨슨 치매를 치료하기 위한 활성 물질이다.
리바스티그민은 유리 염기로 존재할 수 있지만, 산부가염, 수화물, 용매화물 또는 다른 유도체로도 존재할 수 있다. 달리 언급이 없으면, 상기 유도체는 본 발명의 목적상 "리바스티그민" 표기에 포함될 것이다.
리바스티그민의 바람직한 투여 형태는 경피 치료 시스템 수단, 즉 경피 패치에 의한 경피 투여 경로이다. 전형적으로, 경피 패치는 투여할 활성 물질을 함유하는 접착성 붕대이다. 이러한 붕대는 상이한 모양 및 크기를 가질 수 있다. 가장 단순한 형태는 캐리어(커버층) 상에 활성 물질(저장소)이 공급되어 있는 일체형 접착제이다. 저장소는 전형적으로 약학적으로 허용되는 압감 접착제내에 활성 물질로 구성되며, 피부 표면과 접촉시 활성 물질이 경피 확산되어 환자의 체내로 방출된다.
이 보다 복잡한 패치는 저장소와 피부 사이에 배치된 추가의 접착제 층을 가질 수 있는 활성 물질 공급물을 함유한 다적층체 또는 패치이다.
경피 패치 수단에 의한 리바스티그민의 한가지 투여 형태가 리바스티그민에 대한 기초 특허, 즉 영국 특허 제2203040호에서 이전에 개시되었다. 이 특허에 개시된 경피 패치는 커버층 및 저장소 구성층으로 이루어진다. 리바스티그민 활성 물질 외에, 저장소는 친수성 중합체, 비팽창성 아크릴레이트 중합체 및 완화제(emollient)를 함유한다.
영국 특허 제2203040호의 공개 후, 활성 물질로 특히 리바스티그민을 함유하는 추가의 경피 치료 시스템(TTS)이 개발되어 알려지고 있다. 국제 공개 공보 WO 02/03969호는 활성 물질을 포함하는 매트릭스 층(저장소)이 또한 피부 침투를 증가시키기 위해 고도로 분산된 이산화규소를 함유하는 TTS를 기술하였다.
독일 특허 제199 18 106호에 서술되어 있는 저장소는 산성 폴리아크릴 접촉성 접착제의 내수분성뿐만 아니라 수흡수성을 개선하도록 고안된 한정된 카복실 그룹 함량의 아크릴산 또는 메타크릴산 단위를 포함하는 접촉-접착성 중합체를 포함한다.
국제 공개 공보 WO 2007/064407 　A1호는 접착성, 리바스티그민 치료 안정성 및 내성을 향시키도록 고안된 실리콘-기반 접착제 층을 갖는 TTS를 기재하였다. 국제 공개 공보 WO　2007/064407　A1호에 따르면, 저장소 층이 항산화제를 함유하는 것이 특히 바람직하다(7p, 4단락). 이에 따라, 실시예의 모든 제제들은 항산화제 비타민 E를 함유한다. 여기에서 사용된 상품명 Durotak® 387-2353은 카복실 그룹을 갖는 폴리아크릴레이트이다. 국제 공개 공보 WO 2007/064407　A1호에 제공된 것은 침투성 향상을 위해 저장소 층이 또한 상이한 물질, 예를 들면 글리세린, 지방산 등을 포함한다(7p, 5단락). 이들 물질 대부분은 자유 하이드록실 또는 카복실 그룹을 함유하며, 또한 저장소 층의 중합체 매트릭스중에 존재한다. 국제 공개 공보 WO 2007/064407　A1호는 리바스티그민의 안정성에 대해 구체적으로 다루지 않았다. 특히, 국제 공개 공보 WO 2007/064407　A1호는 리바스티그민이 분해되는 것을 방지하기 위해 저장소 층의 중합체 매트릭스에 특정 중합체를 선택하여야 하는지에 대해서는 교시하지 않았다.
미국 특허 공개 공보 제　2008/0044461　A1호는 도네페질(donepezil)을 함유하는 TTS 제제를 개시하였다(실시예 참조). 리바스티그민도 언급되었다(청구항 7). 미국 특허 공개 공보 제　2008/0044461　A1호는 중합체 매트릭스를 갖는 활성-물질 층을 기재하지 않았다. 정확히 말하자면, 그에 활성 물질이 내입된 중합체 백본(소위 매트릭스 패치)에 의해서가 아니라 막(소위 막 패치)에 의해 방출 메카니즘이 제어된다. 또한, 미국 특허 공개 공보 제　2008/0044461　A1호의 필수적인 한가지 특징은 저장소가 겔화제 및 침투 증진제를 함유할 수 있다는 것이다(청구항 1 참조). 침투 증진제로 알콜이 사용된다([0053] 참조). 겔화제로는 셀룰로즈 중합체가 사용되었다([0055] 참조). 따라서, 침투 증진제뿐 아니라 겔화제는 저장소 층중 TTS 내에 존재하는 자유 하이드록실 그룹을 가지는 화합물이다.
미국 특허 공개 공보 제2007/0259028 A1호는 도네페질을 함유하는 TTS 제제를 개시하였다(실시예 참조). 리바스티그민도 언급되었다(청구항 3). 미국 특허 공개 공보 제2007/0259028 A1호의 필수적인 한가지 특징은 저장소 층이 다가 알콜, 예를 들면 글리세린 등을 포함한다는 것이다. 미국 특허 공개 공보 제2007/0259028 A1호에 따르면, 자유 하이드록실 그룹이 저장소 층의 중합체 매트릭스내에 반드시 존재한다.
미국 특허 공개 공보 제　2004/0086552　A1호는 매우 긴 목록에서 선택될 수 있는 활성 물질을 함유하는 TTS 제제를 개시하였다([0070] - [0095] 참조). 매트릭스 패치뿐 아니라 "막패치"도 기술하였다([0057] 및/또는 [0058] 참조). 매트릭스 패치와 관련하여, 미국 특허 공개 공보 제　2004/0086552　A1호에서는 활성 물질을 안정화하기 위한 매트릭스용의 특정 중합체 선택에 대해 교시하지 않았다.
미국 특허 제　6,689,379 B1호는 특수 접착제 층을 가지는 TTS 제제를 개시하였다. 리바스티그민이 또한 가능한 활성 물질로서 언급되었다. 바람직하게, 활성-물질 층은 하이드록실 그룹을 가지는 화합물을 함유하는 것이다[청구항 10 참조]. 미국 특허 제　6,689,379 B1호는 리바스티그민이 분해되는 것을 방지하기 위해 저장소 층의 중합체 매트릭스에 대한 특정 중합체의 선택에 대해서는 교시하지 않았다.
그러나 다른 한편, 유럽 특허 제1 047 409호는 TTS로 리바스티그민을 투여하는 것과 관련된 일반적인 문제를 보고하였다. 활성 물질은 특히 산소의 존재하에서 분해되는 경향이 있는 것으로 나타났다. 유럽 특허 제1 047 409호에 따르면, 영국 특허 제2203040호에 기술되어 있는 경피 조성물의 경우에는, 활성 물질 주변의 폐쇄된 중합체 매트릭스 및 조성물의 밀폐 포장에도 불구하고, 리바스티그민이 분해된다. 유럽 특허 제1 047 409호는 리바스티그민의 좋지 않은 안정성 문제를 약학 조성물에 항산화제를 첨가하여 해결하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 항산화제 첨가 없이도 충분한 안정성이 입증된 리바스티그민을 함유하는 경피 투여용 치료 조성물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 경피 패치내 리바스티그민은 저장소의 중합체 매트릭스가 하이드록실 그룹도 함유하지 않고 카복실 그룹도 함유하지 않는 경우 충분히 안정한 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 다른 측면중에서도, 중합체 매트릭스에 대한 특정 중합체를 선택하여 리바스티그민의 분해를 방지 및/또는 최소화하는 것에 기초한다.
이에 따라 본 발명은 충분한 안정성이 입증되었고 리바스티그민을 함유하는 TTS 뿐만 아니라 그의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 알츠하이머 및 파킨슨 치매를 치료하기 위한 TTS 뿐 아니라, 리바스티그민을 함유하는 TTS 내에 하이드록실 그룹도 함유하지 않고 카복실 그룹도 함유하지 않는 중합체 또는 공중합체의 용도도 제시한다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은
a) 커버층,
b) 리바스티그민 또는 그의 생리적으로 적합한 염, 수화물, 용매화물 또는 유도체의 활성 물질이 내입된 중합체 매트릭스를 포함하는, 커버층상에 존재하는 저장소,
c) 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 100,000 g/mol인 제1 폴리이소부틸렌 중합체 및 평균 분자량이 300,000 g/mol 내지 500,000 g/mol인 제2 폴리이소부틸렌 중합체를 포함하는, 저장소상의 접착제 층, 및
d) 접착제 층상에 존재하는 제거가능층의 요소를 포함하며,
상기 저장소의 중합체 매트릭스는 하이드록실 그룹도 포함하지 않고 카복실 그룹도 포함하지 않는 것을 특징으로 하는,
리바스티그민 투여용 TTS를 제공하는 것으로 구성된다.
본 발명의 제2 측면은
a) 커버층,
b) 활성 물질이 내입된 중합체 매트릭스를 포함하는, 커버층상에 존재하는 저장소,
c) 접촉성 접착제를 포함하는, 저장소상의 접착제 층, 및
d) 접착제 층상에 존재하는 제거가능층의 요소를 포함하며,
상기 활성 물질은 리바스티그민, 또는 그의 생리적으로 적합한 염, 수화물, 용매화물 또는 유도체이고, 저장소의 중합체 매트릭스는 하이드록실 그룹도 포함하지 않고 카복실 그룹도 포함하지 않는 것을 특징으로 하는,
리바스티그민 투여용 TTS를 제공하는 것으로 구성된다.
"중합체 매트릭스"는 중합체 또는 중합체 혼합물을 포함하는 삼차원 구조의 고체 또는 반고체 조성물이다. 중합체 매트릭스는 또한 중합체 또는 중합체 혼합물이 전형적으로 삼차원 백본 구조를 제공하기 때문에, 중합체 백본으로도 언급된다. 중합체 매트릭스는 또한 예를 들면, 그에 내입된 활성 물질 등과 같은 물질을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게, 활성 물질은 중합체 매트릭스를 통해 균일하게 분포된다. 당업자들이라면 중합체 매트릭스가 활성 물질의 방출 메카니즘을 제어하는 일명 "매트릭스 패치"에 대해 잘 알고 있을 것이다.
본 발명에 따른 TTS에서, 리바스티그민 활성 물질은 충분한 안정성이 입증되었다. 본 원에서 "충분한 안정성"이란 40℃ 및 75% 상대습도에서 1 개월 저장 후 활성 물질의 오염이 제제내 소정 활성-물질 함량에 대해 총 1 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 중량% 이하임을 의미한다. 제제내 활성 물질의 오염은 본 원에서 리바스티그민 활성 물질의 분해 산물 및 활성 물질과 함께 제제에 유입된 임의의 오염(예를 들면, 활성 물질 제조시 발생하는 중간체 생성물)로 정의된다.
오염물의 안정성 및/또는 양은 실시예에 기술된 바와 같이 검출될 수 있다. 바람직하게, 40℃ 및 75% 상대습도에서 3 개월간 저장 후 분해 산물/오염의 총 함량은 1 중량% 이하, 더욱 바람직하게 0.6 중량% 미만이어야 한다. 40℃ 및 75% 상대습도에서 6 개월간 저장 후 분해 산물/오염의 총 함량이 1 중량% 미만인 것이 또한 바람직하다. 25℃ 및 60% 상대습도에서 1 개월간 저장 후 오염의 총 함량이 0.25 중량% 미만인 것이 또한 바람직하다. 더욱이, 25℃ 및 60% 상대습도에서 3 개월 및 6 개월간 저장 후 오염의 총 함량이 0.5 중량% 미만인 것이 또한 바람직하다. 달리 언급이 없으면, 오염의 "중량%"에 대한 정보는 항상 제제내 목적 활성-물질 함량에 대한 것이다.
본 발명에 따른 TTS의 적용 시간은 바람직하게는 약 24 시간이다. 더 긴 적용도 가능하다.
바람직하게, 항산화제는 TTS의 임의 성분에 첨가되지 않는다. 그러나, TTS의 작용 방식에 불리하게 영향을 주지 않는다면, 항산화제가 본 발명에 이용될 가능성은 매우 크다. 본 원에서 주목할 것은 항산화제가 본 발명에 따른 리바스티그민을 안정화하는데 필수적이지 않다는 것이다. 그러나, 본 발명에 따른 TTS에서 다른 목적으로 항산화제가 사용될 수 있다. 따라서, 바람직하지는 않지만, 본 발명에 따른 TTS에 항산화제가 포함될 가능성은 있다.
본 발명에서 "항산화제"라는 것은 산화 과정을 감속, 억제, 방해 및/또는 중단시키는 약학적으로 적합한 화합물 또는 조성물을 의미한다. 항산화제로는 특히 토코페롤 및 그의 에스테르, 참깨유의 세사몰, 벤조인 수지의 코니페릴 벤조에이트, 노르디하이드로구아이에트 수지 및 노르디하이드로구아이아레트산(NDGA), 갈레이트(특히, 메틸, 에틸, 프로필, 아밀, 부틸, 라우릴 갈레이트), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA/BHT, 또한 부틸-p-크레졸); 아스코르브산 및 그의 염 및 에스테르(예를 들면, 아스코빌 팔미테이트), 에리스로빈산(이소아스코르브산) 및 그의 염 및 에스테르, 모노티오글리세롤, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 프로피온산이 포함된다. 전형적인 항산화제는 토코페롤, 예를 들면, α-토코페롤 및 그의 에스테르, 부틸화 하이드록시톨루엔 및 부틸화 하이드록시아니솔 등이다. 용어 "토코페롤"은 또한 토코페롤의 에스테르도 포함한다. 알려진 토코페롤은 α-토코페롤이다. 용어 "α-토코페롤"은 α-토코페롤의 에스테르(예를 들면, α-토코페롤 아세테이트)를 포함한다.
바람직하게, 저장소, 더욱 바람직하게는 전체 TTS는 어떤 토코페롤도 함유하지 않는다. 추가의 구체예에서, 저장소, 바람직하게는 전체 TTS는 어떤 토코페롤도, 어떤 부틸화 하이드록시아니솔(BHA/BHT, 또한 부틸-p-크레졸)도 함유하지 않는다. 다른 구체예에서, 저장소, 바람직하게는 전체 TTS는 어떤 토코페롤도, 어떤 부틸화 하이드록시아니솔도, 어떤 부틸화 하이드록시톨루엔도 포함하지 않는다. 특정 구체예에서, 저장소, 바람직하게는 전체 TTS는 하기 항산화제중 어떤 것도 포함하지 않는다: 토코페롤 및 그의 에스테르, 참깨유의 세사몰, 벤조인 수지의 코니페릴 벤조에이트, 노르디하이드로구아이에트 수지 및 노르디하이드로구아이아레트산(NDGA), 갈레이트(특히, 메틸, 에틸, 프로필, 아밀, 부틸, 라우릴 갈레이트), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA/BHT, 또한 부틸-p-크레졸); 아스코르브산 및 그의 염, 아스코르빌 팔미테이트, 에리스로빈산(이소아스코르브산) 및 그의 염 및 에스테르, 모노티오글리세롤, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로피온산. 특정 바람직한 예에서, 저장소, 더욱 바람직하게는 전체 TTS는 어떤 항산화제도 포함하지 않는다.
본 발명의 TTS내 항산화제의 양은 보통 총 제제(커버층 및 제거가능층 제외)의 중량에 대해 각각 1 중량% 미만 또는 0.1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.05 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.01 중량% 미만이다.
본 발명에 따른 TTS의 구조체는 다층을 포함한다. 커버층은 적용동안 피부 반대면에 놓여지게 되는 TTS 단부에 위치한다. 저장소는 사용동안 사람 피부쪽을 향하는 커버층 면에 위치한다. 또한, 접착제 층은 사용동안 사람 피부쪽을 향하는 면에 위치한다. 적용전에, 제거가능층은 사람 피부쪽을 향하게 될 면에 위치하고, TTS 사용 직전에 벗겨진다.
본 발명에 따른 TTS의 면적은 어떤 특별한 제한이 없다. 보통 면적은 5 내지 30 cm2 크기이다; 그러나, 더 크거나 작은 사이즈도 가능하다.
본 발명에 따른 TTS의 커버층 면적은 일 구체예에서 적어도 저장소 및/또는 접착제 층의 면적에 상응한다. 그러나, 저장소의 면적보다 더 클 수 있는데, 이 경우 저장소는 저장소 가장자리 이상으로 연장되는 커버층으로 완전히 덮힌다. 그러나, 이러한 구체예에서는 접착제 층의 양 면적이 커버층 면적과 동일하여야 하거나, 또는 피부를 향해 있는 커버층의 층은 적용동안 피부를 향해 있는 TTS의 전체 면적이 피부에 부착되도록 추가의 접착제 층을 가져야 한다. 다른 구체예에서, 커버층은 저장소의 면적보다 약간 작다.
저장소
본 발명에 따른 TTS의 저장소 층은 중합체 매트릭스에 내입된 리바스티그민 활성 물질을 갖는다. 이러한 본 발명의 측면에 따라, 중합체 매트릭스는 어떤 하이드록실 그룹도 어떤 카복실 그룹도 포함하지 않는 중합체 또는 공중합체로만 이루어진다. 중합체 매트릭스를 구성하는, 작용 그룹을 갖지 않는 바람직한 중합체 또는 공중합체는 개별적으로 또는 혼합물로서 존재할 수 있는 특정 폴리아크릴레이트, 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리이소부틸렌 및 스티렌-부타디엔 공중합체이다.
실질적으로 어떠한 자유 작용 그룹도 포함하지 않는 적절한 폴리아크릴레이트로서 사용가능한 것은 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르를 기반으로 한 중합체(단일중합체, 공중합체 및 블록 공중합체)이다. 적절한 폴리아크릴레이트를 제조하는데 적합한 단량체로 선택할 수 있는 것은, 특히, n-부틸 아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, tert-부틸 아크릴레이트, sec-부틸 아크릴레이트, tert-부틸 메타크릴레이트, 사이클로헥실 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소보닐 메타크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소프로필 메타크릴레이트 및 이들 단량체의 혼합물이다. 이들 단량체는 다른 자유 작용 그룹 없이 선형, 분지형 또는 환형 지방족 C1-C12 치환체를 갖는 아크릴 및/또는 메타크릴산의 에스테르이다. 비닐 아세테이트가 또한 폴리아크릴레이트를 제조하는 데에 적어도 하나의 이들 단량체와 함께, 공단량체로 사용될 수 있다.
바람직하게, 중합체 매트릭스는 실질적으로 어떤 자유 작용 그룹을 전혀 함유하지 않는 하나 또는 수개의 폴리아크릴레이트로 이루어진다. 더욱 바람직하게는, 중합체 매트릭스는 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르의 중합으로 제조된 폴리아크릴레이트로 이루어진다. 특정 구체예에서, 중합체 매트릭스는 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르의 중합으로 얻고, 여기에서 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르는 n-부틸 아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, tert-부틸 아크릴레이트, sec-부틸 아크릴레이트, tert-부틸 메타크릴레이트, 사이클로헥실 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소보닐 메타크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소프로필 메타크릴레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 폴리아크릴레이트로 이루어진다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스는 실질적으로 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르와 비닐 아세테이트의 공중합으로 제조되고, 여기서 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르는 n-부틸 아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, tert-부틸 아크릴레이트, sec-부틸 아크릴레이트, tert-부틸 메타크릴레이트, 사이클로헥실 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소보닐 메타크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소프로필 메타크릴레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 폴리아크릴레이트로 이루어진다.
각각 약 50%의 출발 단량체 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트로 제조된 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체 Duro-Tak® 87-4098; 헨켈사(Henkel)로부터 입수할 수 있는 아크릴레이트 Duro-Tak® 87-9088(또한 작용 그룹이 없는 아크릴레이트 중합체)이 특히 바람직하다. 특정 구체예에서, 아크릴레이트 Duro-Tak® 87-900A 또는 Duro-Tak® 87-9301이 중합체 매트릭스에 사용된다.
유리 하이드록실 그룹 또는 유리 카복실 그룹을 함유하는 단량체(예를 들면, 아크릴산, 메타크릴산 및 작용 그룹을 가지는 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 에스테르, 특히 하이드록실 그룹을 함유하는 에스테르)의 총 비율은 중합체 매트릭스가 제조되는 단량체 혼합물에 대해 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.2 중량% 미만이다. 특정 일 구체예에서, 이들 단량체의 총 비율은 0.1 중량% 미만이다. 특정 일 구체예에서, 단량체 혼합물은 어떤 자유 하이드록실 그룹도, 어떤 자유 카복실 그룹도 함유하지 않는다.
중합체 매트릭스로서 활성-물질 함량이 하이드록실 그룹 및 카복실 그룹을 갖지 않는 폴리아크릴레이트를 함유하는 TTS는 국제 공개 공보 WO 03/017988　A1호에 이미 기재된 바 있다; 그러나, 활성 물질로서 리바스티그민에 대해서는 언급되지 않았다. 국제 공개 공보 WO　03/017988호에서 다루고자 했던 것은 TTS내 활성 물질의 이용이 좋지 않은 점의 단점 해결을 기재하기 위한 것이었다. 상기 개시내용에 따르면, 이 목적은 하이드록실 그룹 또는 카복실 그룹이 전혀 없는 중합체 매트릭스로 달성되었다. 본 명세서에서는 리바스티그민 활성 물질에 대해 언급되지도 않았고, 리바스티그민의 안정성을 개선하기 위한 작용에 대해서도 언급이 없었다.
본 발명의 일 구체예에서, 저장소는 실질적으로 임의의 자유 하이드록실 그룹 또는 자유 카복실 그룹을 가지는 중합체 또는 공중합체를 포함하지 않는다. 바람직하게, 저장소는 어떤 자유 하이드록실 그룹도 어떤 자유 카복실 그룹도 포함하지 않는다. 더욱 바람직하게, 저장소는 실질적으로 어떤 자유 아미노 그룹도, 어떤 자유 하이드록실 그룹도, 어떤 자유 카복실 그룹도 포함하지 않는다. 특정 구체예에서, 접착제 층은 실질적으로 또한 임의의 자유 하이드록실 그룹 또는 자유 카복실 그룹을 가지는 중합체 또는 공중합체를 포함하지 않는다. 바람직하게, 접착제 층은 어떤 자유 하이드록실 그룹도 어떤 자유 카복실 그룹도 포함하지 않는다. 더욱 바람직하게, 접착제 층은 실질적으로 어떤 자유 아미노 그룹도, 어떤 자유 하이드록실 그룹도, 어떤 자유 카복실 그룹도 포함하지 않는다.
바람직하게, 저장소는 저장소 층의 총 중량에 대해 20 내지 40 중량%의 리바스티그민 및 60 내지 80 중량%의 중합체 매트릭스를 함유한다. TTS의 특정 구체예에 있어서, 저장소는 25　중량%의 리바스티그민 및 75 중량%의 중합체 매트릭스를 함유한다. 바람직하게, 저장소는 활성 물질 및 중합체 매트릭스 이외의 추가의 성분을 갖고있지 않는다. 그러나, 선행 기술에 공지된 추가의 첨가제가 저장소에 존재할 수 있다. 예를 들어, 완화제 또는 겔화제가 또한 저장소에 존재할 수 있다.
리바스티그민의 절대량은 상이한 인자, 특히 사용되는 TSS의 크기, 단위면적당 중량 및 저장소내 활성 물질의 농도에 따라 달라진다. 건조된 저장소 매트릭스의 단위면적당 중량은 바람직하게, 20 내지 100 g/m2 범위, 더욱 바람직하게는 25 내지 80 g/m2 범위 및 더욱 더 바람직하게는 30 내지 70 g/m2 범위이다. 저장소의 두께(건조 두께)는 20 내지 400 ㎛, 또는 30 내지 200 ㎛, 또는 40 내지 100 ㎛의 범위를 가질 수 있다. 상기 언급된 이외의 다른 두께도 또한 가능하다.
접착제 층
본 발명에 따른 TTS의 접착제 층은 바람직하게는 폴리이소부틸렌으로 이루어진 접촉성 접착제를 함유한다. 폴리이소부틸렌은 경화되지 않고 장기간동안 그의 접착성을 유지하는 압감 접촉성 접착제이다. 바람직하게, 상이한 평균 분자량의 폴리이소부틸렌이 혼합물로 사용된다. 폴리이소부틸렌은 상이한 평균 분자량으로 얻을 수 있다. 본 출원에 있어서 폴리이소부틸렌과 관련하여 용어 "평균 분자량"은 소위 점도-평균 분자량, MV를 가리킨다 점도-평균 분자량 MV는 20℃에서 이소옥탄중 폴리이소부틸렌 용액의 용액 점도로부터 결정된다. 측정 장비는 우베로더(Ubbelohde) 점도계이다. 평균 점도는 하기 식을 이용하여 계산된다:
Figure pct00002
점도-평균분자량 MV를 결정하는데 필요한 고유 점도의 스타우딩거 인덱스 (Staudinger index) Jo는 측정 비점도 ηsp 및 용액의 농도로부터 슐츠-블라쉬케(Schulz-Blaschke) 관계식에 따라 구한다.
Figure pct00003
(슐츠-블라쉬케 관계식)
비점도 ηsp = t/t0 - 1이고, 여기에서 t 및 t0는 용액 및/또는 용매의 유동 시간(각각 하겐바흐-쿠엣(Hagenbach-Couette) 보정됨)이고, c는 용액의 농도(g/cm3)이다. 필요에 따라, DIN 53728 규격이 보조적으로 사용될 수 있다.
폴리이소부틸렌의 적절한 평균 분자량 MV는, 예를 들면, 약 40,000 g/mol 내지 약 4,000,000 g/mol 범위이다. 바람직한 한가지 혼합물은 (1) 평균 분자량 MV 약 40,000　g/mol의 폴리이소부틸렌(예를 들면, Oppanol® B10, 바스프사(BASF)로부터 구입) 및 (2) 평균 분자량 MV가 약 1,000,000　g/mol을 초과하는 폴리이소부틸렌(예를 들면, Oppanol® B100, 바스프사로부터 구입, 평균 분자량 MV 약 1,110,000 g/mol)로 구성된다. 접착제 층의 소정 성질을 얻기 위해 상이한 분자량을 적절한 비로 혼합하는 것은 당업자들의 지식 수준내에 있다.
접착제 층내 폴리이소부틸렌은 30,000 g/mol 내지 100,000 g/mol의 제1 극대치 및 300,000 g/mol 내지 500,000 g/mol의 제2 극대치를 가지는 분자량 분포를 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게, 제1 극대치는 35,000 g/mol 내지 50,000 g/mol이고, 제2 극대치는 그와 독립적으로 350,000 g/mol 내지 450,000 g/mol이다. 가장 바람직하게, 제1 극대치는 약 40,000 g/mol이고, 제2 극대치는 그와 독립적으로 약 400,000 g/mol이다.
접촉성 접착제의 폴리이소부틸렌 혼합물은 평균 분자량 MV가 30,000 g/mol 내지 100,000 g/mol인 제1 폴리이소부틸렌 중합체를 평균 분자량 MV가 300,000 g/mol 및 500,000 g/mol인 제2 폴리이소부틸렌 중합체와 혼합하여 얻을 수 있다. 제1 폴리이소부틸렌 중합체는 바람직하게, 평균 분자량 MV가 35,000 g/mol 내지 50,000 g/mol 범위이고, 가장 바람직하게는 약 40,000 g/mol의 값을 갖는다. 제2 폴리이소부틸렌 중합체는 바람직하게, 평균 분자량 MV가 350,000 g/mol 내지 450,000 g/mol 범위이고, 가장 바람직하게는 약 400,000 g/mol의 값을 갖는다.
가장 바람직한 혼합물은 (1) 평균 분자량 MV가 약 40,000 g/mol인 폴리이소부틸렌(예를 들면, Oppanol® B10 SFN, 바스프사로부터 구입) 및 (2) 평균 분자량 MV가 약 400,000 g/mol인 폴리이소부틸렌(예를 들면, Oppanol® B50 SF, 바스프사로부터 구입)의 것이다.
혼합물내에 존재하는 두 폴리이소부틸렌 중합체의 비율은 다양할 수 있다. 혼합물내 제1 폴리이소부틸렌 중합체/제2 폴리이소부틸렌 중합체의 중량비는 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 2:1 내지 1:2이고; 가장 바람직한 중량비는 4:6으로 할 수 있다. 특정 구체예에서, 접촉성 접착제의 폴리이소부틸렌 중합체는 4 중량부의 Oppanol® B10(예를 들면, Oppanol® B10 SFN) 및 6 중량부의 Oppanol® B50SF로 이루어진다.
접촉성 접착제는 본 발명에 따른 접착제 층중에 접착제 층의 총 중량에 대해 40 내지 100 중량%, 바람직하게 50 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 55 내지 80 중량% 및 더욱 더 바람직하게는 60 내지 69.9 중량%의 양으로 존재한다.
접착제 층의 두께(건조 두께)는 특별히 제한이 없다. 이는 약 10 내지 300 ㎛ 범위 또는 70 내지 140 ㎛ 범위일 수 있다. 접착제 층의 절대량은 약 10 내지 50 g/m2 또는 20 내지 40 g/m2일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 접착제 층은 완화제 및 겔화제를 추가로 함유한다. 적절한 완화제는 당업계에 공지된 것으로; 바람직하게는 광유, 중성 오일, 파라핀, 폴리부텐, 아마인유, 옥틸 팔미테이트, 스쿠알렌, 스쿠알란, 실리콘 오일, 이소부틸 미리스테이트, 이소스테아릴 알콜 및/또는 올레일 알콜이고, 특히 바람직하게는 광유, 중성 오일, 폴리부텐 및/또는 파라핀이다. 광유는 무색 투명한 탄화수소이다. 이는 약 300℃ 이상에서 비등하고, 어떠한 고체 탄화수소도 함유하지 않는 원유의 증류 분획을 냉각하여 얻었다. 적절한 증류법을 사용함으로써 체온, 즉 약 35 내지 37℃에서 액체이면서 이 보다 낮은 온도, 특히 20℃ 이하의 온도에서는 고체인 광유를 얻을 수 있다. 융점이 약 30 내지 35℃인 광유를 선택하는 것이 바람직하다. Ph. Eur. 6 및/또는 미국 특허 공개 공보 제P 32-NF 27의 요건에 부합하는 파라핀 및 광유가 특히 바람직하다.
바람직하게, 완화제는 접착제 층의 총 중량에 대해 0 내지 60 중량% 범위, 더욱 바람직하게는 10 내지 50 중량% 범위, 더욱 더 바람직하게는 25 내지 39.9 중량% 범위, 예를 들면 35 중량%의 양으로 접착제 층중에 존재한다.
겔화제는 바람직하게는 그의 표면상에 고농도의 극성 그룹을 가지는 입자 구조의 겔화제이다. 이에 따라 입자가 겔 골격으로 응집함으로써 부분적으로 보상되는 높은 표면장력에 상응하여 생긴다. 상대적으로, 오일과 골격 표면 사이의 극성 차이가 커지면, 더 많은 고체가 겔 골격으로 된다. 바람직하게, 본 발명은 고분산 이산화규소 또는 발열성 규산의 용도를 제공한다. 입자 크기는 바람직하게는 나노미터 범위, 예를 들면 400 내지 1500 nm, 특히 500 내지 1000 nm 범위이다. 발열성 규산은 예를 들면, CAB-O-SIL®의 상품명으로 시판되는 것으로서, 광유의 증점제로 알려져 있다. 적절한 겔화제의 다른 예는 벤토나이트이다. 또한 당업계에 겔화제로서 공지된 소듐 카보머를 사용하는 것도 가능하다. 바람직하게, 겔화제는 접착제 층의 중량에 대해 0.1 내지 4.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2.0 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 2.0 중량%의 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 TTS의 특히 바람직한 구체예에서, 접착제 층은 접착제 층의 총 중량에 대해 60 내지 69.9 중량%의 접촉성 접착제, 및/또는 폴리이소부틸렌을 함유하며, 상술한 바와 같이 상이한 분자량의 폴리이소부틸렌 혼합물, 0.1 내지 2.0 중량%의 겔화제, 및/또는 고분산 이산화규소 또는 발열성 규산, 및 25 내지 39.9 중량%의 완화제, 및/또는 광유를 포함한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 TTS의 커버층은 폐쇄성을 가지며, 즉 시스템을 폐쇄시킨다. 바람직한 구체예에서, 이러한 커버층은 폴리우레탄뿐 아니라 폴리올레핀, 특히 폴리에틸렌, 또는 폴리에스테르로 구성될 수 있다. 하나가 다른 것 위에 배치된 수개의 중합체를 함유하는 층이 또한 유리하게 사용될 수 있다. 적절한 물질로는 폴리올레핀, 셀로판, 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 셀룰로즈, 완화제-제공 비닐 아세테이트-비닐 클로라이드 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 나일론, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐리덴 클로라이드, 에틸렌-메타크릴레이트 공중합체, 필요에 따라 코팅될 수 있는 종이, 직물, 알루미늄 호일 및 복합 중합체 금속 물질로 구성된다. 폴리에스테르 필름, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름이 특히 바람직하다. 백킹(backing) 두께는, 선행 기술에서 일반적인 바와 같이 예를 들면 10 ㎛ 내지 100 ㎛, 예컨대, 약 40 ㎛(공칭 두께)이다. 착색 PE, PETP 및 알루미늄으로 만들어진 필름-기반 드레싱이 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따라, 제거가능층은 접착제 층위에 위치하며, 또한 "릴리즈 라이너(release liner)"로 언급된다. 이러한 제거가능층은 바람직하게는 필요에 따라 금속화될 수 있는 중합체 물질로 제조된다. 바람직하게 사용되는 물질로는 예를 들어 폴리우레탄, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 뿐만 아니라 필요에 따라 상응하는 중합체로 표면이 코팅된 종이를 들 수 있다. 바람직하게, 이는 편면 또는 양면 실리콘화 또는 플루오로중합체-코팅된 제거가능층이다. 일반적으로 이용가능한 플루오로중합체-코팅 또는 실리콘화 폴리에스테르 필름, 예를 들면, 편면이 실리콘화된 상용품 Primeliner 100 ㎛ 및 Perlasic LF 75 ㎛((로파렉스사(Loparex)(NL), 및 페를렌 컨버팅 아게사(Perlen Converting AG)(Switzerland) 제품) 또는 편면이 플루오로중합체-코팅된 제품 예컨대, ScotchPak 1022(3M Drug delivery)가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 TTS의 특히 바람직한 구체예는
a) 커버층,
b) 저장소의 총 중량에 대해 20 내지 30 중량%의 활성 물질 및 70 내지 80%의 중합체 매트릭스를 함유하는, 커버층상에 위치한 저장소, 여기에서, 중합체 매트릭스는 실질적으로 하이드록실 그룹 및 카복실 그룹 없이 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체로 구성되고, 활성 물질은 리바스티그민 또는 그의 생리적으로 적합한 염, 수화물, 용매화물 또는 유도체임,
c) 이산화규소 0.1 내지 1 중량%, 경질 광유(파라피눔 퍼리퀴둠) 25 내지 39.9 중량 및 접촉성 접착제로서 평균 분자량 MV가 약 40,000 g/mol인 폴리이소부틸렌 중합체 및 평균 분자량 MV가 약 400,000 g/mol인 폴리이소부틸렌 중합체의 혼합물 60 내지 79.9 중량%를 포함하는, 저장소상에 위치한 접착제 층; 및
d) 접착제 층상에 위치한 제거가능층을 포함하며,
커버층 및 제거가능층을 제외한 총 제제중 항산화제의 양이 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01% 미만인, 피부를 통해 활성 물질을 투여하기 위한 TTS 이다.
특정 일 구체예에서, 본 발명에 따른 TTS는 비타민 E 및 그의 에스테르, 부틸화 하이드록시톨루엔 및 부틸화 하이드록시아니솔로 구성된 군에서 선택되는 항산화제를 함유하지 않는다.
본 발명의 제3 측면은
a) 커버층,
b) 활성 물질을 함유한 중합체 매트릭스를 포함하는, 커버층상에 위치한 저장소,
c) 접촉성 접착제를 포함하는, 저장소상에 위치한 접착제 층; 및
d) 접착제 층상에 위치한 제거가능층을 포함하며,
여기에서 활성 물질은 리바스티그민 또는 그의 생리적으로 적합한 염, 수화물, 용매화물 또는 유도체이고, TTS는 어떤 항산화제도 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 피부를 통해 활성 물질을 투여하기 위한 경피 치료 시스템이다.
바람직하게, (본 발명의 제3 측면에서 설명된 TTS의) 저장소의 중합체 매트릭스는 하이드록실 그룹도 함유하지 않고 카복실 그룹도 함유하지 않는다. 본 발명의 제1 및/또는 제2 측면과 관련하여 상술된 구체예가 제3 측면에도 상응하게 적용되며, 반복하여 기술하지는 않았다.
본 발명의 제4 측면은 본 발명에 따른 TTS의 제조방법을 제공하는 것으로 이루어진다. 이 방법은;
i) 커버층 및 면이 피부쪽으로 향하도록 의도된 커버층 면상에 위치한 저장소로 구성된, 저장소를 갖는 요소를 제조하는 단계;
ii) 제거가능층 및 제거가능층상에 위치한 접착제 층으로 구성된, 접착제 층을 갖는 요소를 제조하는 단계; 및
iii) 완성된 TTS의 단면에서, 커버층 및 제거가능층이 최외 대향층을 구성하도록 i) 및 ii)의 요소들을 조합하여 라미네이팅하는 단계를 포함한다.
본 방법의 바람직한 구체예는
i) 필요에 따라, 적절한 매질중의 용액 또는 분산물 형태의 저장소를 구성하는 조성물 필름을 피부쪽으로 향하게 될 커버층 면에 필요에 따라, 건조하면서 적용하고, 필요에 따라, 실리콘화 제거가능 필름(라이너)으로 코팅하거나; 또는 필요에 따라, 적절한 매질중의 용액 또는 분산물 형태의 저장소의 조성물 구성 필름을 실리콘화 제거가능 필름(라이너)에 적용한 후, 건조시키고, 커버층으로 코팅하는 단계;
ii) 필요에 따라, 적절한 매질중의 용액 또는 분산물 형태의 접착제 층을 구성하는 조성물 필름을 제거가능층에 적용한 후, 건조시키는 단계; 및
iii) 완성된 TTS의 단면에서 커버층 및 제거가능층이 최외 대향층을 구성하도록, 필요에 따라 라이너를 제거하고 i) 및 ii)의 요소들을 함께 라미네이팅하는 단계를 포함한다.
바람직한 TTS의 제조는 먼저 저장소용 성분, 즉 리바스티그민 및 매트릭스-형성 중합체 및/또는 공중합체 또는 이들의 혼합물을 유기 용매, 예컨대 헵탄 또는 에틸 아세테이트에 분산 및/또는 용해시킨다(단, 중합체는 용해된 형태로 존재하지 않아야 한다). 매트릭스-형성 중합체 및/또는 공중합체 또는 이들의 혼합물은 보통 용매중의 것으로 입수가능하다. 본 발명에 따라, 중합체 및/또는 공중합체는 상기 본 발명에 따른 TTS와 관련하여 정의된 바와 같이 사용되며, 즉 중합체 및/또는 공중합체는 하이드록실 그룹 및 카복실 그룹을 함유하지 않는다. 바람직한 것으로 상기 언급된 중합체 매트릭스의 구체예가 본 발명에 따른 방법에도 마찬가지로 적용된다. 휘발성 유기 용매가 바람직하게는 저장소 제조에 사용된다. 이어서, 상기 혼합물을 층으로 커버층에 적용하고, 건조시킨다. 바람직하게, 보호를 위해, 저장소용 성분에 "중간 라이너(intermediate liner)"로도 언급되는 필름, 바람직하게는 실리콘화 폴리에스테르 필름이 제공되며, 커버층 반대 저장소 면에 적용된다. 대안적으로 및/또는 등가적으로, 우선 혼합물을 중간 라이너에 적용한 후, 건조시키는 것도 가능하며, 여기에서는 커버층이 "중간 라이너"의 반대면에 위치하는 저장소 면에 적용된다. "중간 라이너"는 저장소 성분을 접착제 층을 함유하는 성분과 베합하기 직전에 제거된다.
접착제 층은 접촉성 접착제를 이루는 중합체 혼합물(유기 용매에 용해된), 바람직하게 상이한 평균 분자량의 폴리이소부틸렌을 겔화제 및 완화제와 함께 유기 용매, 예컨대 헵탄에 분산시킴으로써 별도의 작업 단계로 제조된다. 그러나, 바람직하게는, 접촉성 접착제 및 완화제를 유기 용매에 용해시킨 뒤, 이 용액에 겔화제를 분산시킨다. 다음에, 이 혼합물을 제거가능 필름에 적용하고, 건조시킨다.
두 방법 단계로 얻은 요소들을 구체적으로 접착제 층이 저장소에 직접 적용되는 방식으로 함께 라미네이팅한다. 최종 라미네이팅 필름 조각을 소정 크기로 펀칭하고, 패키징한다.
각각의 성분들을 용액에 용해시키고/시키거나 분산시키기 위해 개별 방법 단계에 사용된 유기 용매는, 필요에 따라 진공을 적용하면서, 생성물을 승온에 노출시켜 제거한다.
본 발명의 제5 측면은 하이드록실 그룹도 포함하지 않고 카복실 그룹도 포함하지 않는 리바스티그민-함유 TTS와 관련하여 중합체 또는 공중합체를 사용하는 것이다. 폴리아크릴레이트, 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리이소부틸렌 및 스티렌-부타디엔 공중합체가 바람직하다. 본 발명에 따라, 이들 중합체 또는 공중합체는 리바스티그민 활성 물질이 내입된 중합체 매트릭스에 해당한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 사용에서 어떤 하이드록실 그룹도, 어떤 카복실 그룹도 함유하지 않는 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 공중합체, 예컨대 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체가 구상된다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 구체예에서는 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체 Duro-Tak® 87-4098을 사용한다.
본 발명의 제6 측면은 알츠하이머 및 파킨슨 치매를 치료하기 위해 본 발명에 따른 TTS를 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 TTS는 바람직하게는 약 24 시간 적용되도록 제조된다.
이하에, 본 발명에 따른 TTS의 바람직한 구체예에 대해 상세히 설명하도록 하겠다; 또한, 상기 구체예에 대한 안정성이 결정될 것이다.
실시예
실시예 1
상이한 제제의 제조
리바스티그민 염기를 함유하는 TTS 제제의 4개의 상이한 배치 A-D를 제조하였다. 저장소용의 매트릭스-형성 중합체로는 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체가 사용되었다. 상이한 배치의 성분을 표 1에 요약하여 나타내었다.
배치 A 내지 D의 조성
배치 조성
A 30% 리바스티그민 염기
70% Duro-Tak® 87-4098
B 저장소: 30% 리바스티그민 염기
70% Duro-Tak® 87-4098
접착제 층: 30% Klearol®
1% Cab-O-Sil®
69% Oppanol® B10/B100 (7/3)
C 저장소: 20% 리바스티그민 염기
80% Duro-Tak® 87-4098
접착제 층: 30% Klearol®
0.5% Cab-O-Sil®
69.5% Oppanol® B10/B100 (7/3)
D 저장소: 25% 리바스티그민 염기
75% Duro-Tak® 87-4098
접착제 층: 30% Klearol®
1% Cab-O-Sil®
69% Oppanol® B10/B100 (7/3)
배치에 사용된 성분들은 다음과 같이 더욱 상세히 설명될 수 있다.
제제 실시예 A 내지 D의 성분 요약
성분명 화학적 기재 기능
Duro-Tak® 87-4098 아크릴레이트/비닐 아세테이트 공중합체 매트릭스 중합체
Cab-O-Sil® 발열성 이산화규소 겔화제
Klearol® 경질 광유 완화제
Oppanol® B10 폴리이소부틸렌 (Mw= 4x104 g/mol) 접촉성 접착제
Oppanol® B100 폴리이소부틸렌 (Mw= 1.1x106 g/mol) 접촉성 접착제
제조 방법
1. 저장소 층의 제조
아크릴레이트-비닐 아세테이트 접착제를 준비하고, 리바스티그민 및 에틸 아세테이트를 칭량하였다. 이어, 성분들을 충분한 양의 에틸 아세테이트와 확산가능한 균질 코팅 매스가 얻어질 때까지 교반기로 혼합하였다.
균질 코팅 매스를 실리콘화 필름("중간 라이너")에 박막층으로 적용하였다. 매트릭스 필름를 60℃/20 분 및 80℃/5 분으로 건조시킨 후, PET의 커버층으로 코팅하였다.
2. 접착제 층 및 전체 라미네이트 제조
폴리이소부틸렌 접착제를 함께 칭량한 후 혼합하였다. 이어, 교반하면서 헵탄, Klearol® 및 Cab-O-Sil®을 첨가하였다. 균질 매스를 얻을 때까지 교반을 계속하였다.
매스를 제거가능층("릴리즈 라이너(release liner)")에 박막으로 적용하고, 용매를 60℃/20 분 및 80℃/5 분으로 빼냈다. 건조 후, 라미네이트를 저장소 층으로 코팅하였는데, 이때 "중간 라이너"가 먼저 제거되었다.
라미네이트로부터 적절한 크기의 패치를 펀칭하였다.
안정성 시험
배치 A 및 B에 대해 안정성 시험을 실시하였다. 이를 위해 펀칭한 TTS를 알루미늄 호일 백에 봉하고, 각각 25℃ 및 60% 상대습도; 40℃ 및 75% 상대습도에서 1 개월 보관하였다. 그 후, 리바스티그민의 분해로 형성될 수 있는 오염도를 HPLC 및 UV 흡수 수단으로 결정하였다. 이 시험 결과를 표 3에 나타내었다.
배치 오염 보관
25℃/60% 상대습도 40℃/75% 상대습도
A RT = 46 분: 0.18%
총: 0.18%		 --- 초기
RT = 46 분: 0.22%
총: 0.22% 		RT = 46 분: 0.29%
총: 0.29% 		1 개월
B RT = 46 분: 0.34%
총: 0.34% 		RT = 46 분: 0.35%
총: 0.35% 		2 주
RT = 46 분: 0.36%
총: 0.36% 		RT = 46 분: 0.38%
총: 0.38% 		1 개월
관찰된 오염을 각각의 체류시간(RT)으로 제시하였다. 오염 백분율은 관련 제제의 총 중량에 대한 비율이다. 0.1% 아래 모든 값은 부정확한 측정 범위이기 때문에, 제시된 측정값의 하한 RL(보고 한계)은 0.1%이다.
본 연구의 결과는 명백히 본 발명에 따른 TTS 제제가 충분한 안정성을 입증하였음을 보여준다. 모든 제제 실시예에서, 40℃ 및 75% 상대습도에서 1 개월후 오염 RT=46 분은 0.4% 아래였다.
실시예 2
상이한 제제의 제조
리바스티그민 염기를 함유하는 TTS 제제의 2개의 상이한 배치를 제조하였다. 저장소용의 매트릭스-형성 중합체로는 아크릴레이트 비닐-아세테이트 공중합체가 사용되었다. 상이한 배치의 성분을 표 4에 요약하여 나타내었다.
배치 179/181 및 179/182의 조성:
배치 조성
179/181 저장소: 25% 리바스티그민 염기
75% Duro-Tak® 87-4098
접착제 층: 30% Pionier® 7028P (Hansen & Rosenthal)
0.5% Cab-O-Sil®
69.5% Oppanol® B10　SFN / B50　SF (4/6)
179/182 저장소: 25% 리바스티그민 염기
75% Duro-Tak® 87-4098
접착제 층: 35% 파라핀, 희박 유체 (Merck)
0.5% Cab-O-Sil®
64.5% Oppanol® B10　SFN/B50　SF (4/6)
배치에 사용된 성분들은 다음과 같이 더욱 상세히 설명될 수 있다.
제제 실시예의 성분 요약
성분명 화학적 기재 기능
Duro-Tak® 87-4098 아크릴레이트/비닐-아세테이트 공중합체 매트릭스 중합체
Cab-O-Sil® 발열성 이산화규소 겔화제
Pionier® 7028P 경질 광유 (파라피눔 퍼리퀴둠) 완화제
Oppanol® B10 SFN 폴리이소부틸렌 (MV= 약 4x104 g/mol) 접촉성 접착제
Oppanol® B50 SF 폴리이소부틸렌 (MV= 약 4x105 g/mol) 접촉성 접착제
제조 방법
1. 저장소 층의 제조
아크릴레이트-비닐 아세테이트 접착제를 준비하고, 리바스티그민 및 에틸 아세테이트를 칭량하였다. 이어, 성분들을 충분한 양의 에틸 아세테이트와 확산가능한 균질 코팅 매스가 얻어질 때까지 교반기로 혼합하였다.
균질 코팅 매스를 실리콘화 필름("중간 라이너")에 박막층으로 적용하였다. 매트릭스 필름를 60℃/20 분 및 80℃/5 분으로 건조시킨 후, PET의 커버층으로 코팅하였다.
2. 접착제 층 및 전체 라미네이트 제조
폴리이소부틸렌 접착제를 함께 칭량한 후 혼합하였다. 이어, 교반하면서 헵탄, Pionier® 7028P/파라핀 오일(희박 액체) 및 Cab-O-Sil®을 첨가하였다. 균질 매스로 될 때까지 교반을 계속하였다.
매스를 제거가능층("릴리즈 라이너")에 박막으로 적용하고, 용매를 60℃/20 분 및 80℃/5 분으로 빼냈다. 건조 후, 라미네이트를 저장소 층으로 코팅하였는데, 이때 "중간 라이너"가 먼저 제거되었다.
라미네이트로부터 적절한 크기의 패치를 펀칭하였다.
안정성 시험
배치 A 및 B에 대해 안정성 시험을 실시하였다. 이와 관련하여 펀칭한 TTS를 알루미늄 호일 백에 봉하고, 각각 25℃ 및 60% 상대습도; 40℃ 및 75% 상대습도에서 1 개월 보관하였다. 그 후, 리바스티그민의 분해로 형성될 수 있는 오염도를 HPLC 및 UV 흡수 수단으로 결정하였다. 이 시험 결과를 표 6 및 7에 나타내었다.
Figure pct00004
오염 백분율로 제시된 양의 정보는 관련 제제내 활성 물질의 소정 함량 비율이다. 0.1% 아래 모든 값은 부정확한 측정 범위이기 때문에, 개별 오염에 대한 측정값의 하한(보고 한계)은 0.1%이다. 표 6 및 7에 보고된 오염 외에, 0.1% "보고 한계"를 초과하는 추가의 오염은 검출되지 않았다.
본 연구의 결과는 TTS 제제가 충분한 안정성을 입증하였음을 명백히 보여준다.
본 발명은 다른 측면중에서도 특히 다음 대상 (1) 내지 (17)에 관한 것이다:
(1)
a) 커버층,
b) 리바스티그민 또는 그의 생리적으로 적합한 염, 수화물, 용매화물 또는 유도체의 활성 물질이 내입된 중합체 매트릭스를 포함하는, 커버층상에 존재하는 저장소,
c) 평균 분자량이 30,000 g/mol 내지 100,000 g/mol인 제1 폴리이소부틸렌 중합체 및 평균 분자량이 300,000 g/mol 내지 500,000 g/mol인 제2 폴리이소부틸렌 중합체를 포함하는, 저장소상의 접착제 층, 및
d) 접착제 층상에 존재하는 제거가능층의 요소를 포함하며,
상기 저장소의 중합체 매트릭스는 하이드록실 그룹도 함유하지 않고 카복실 그룹도 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 리바스티그민 투여용 경피 치료 시스템.
(2) 어떤 항산화제도 함유하지 않는 상기 대상 (1)에 따른 경피 치료 시스템.
(3) 저장소가 저장소의 총 중량에 대해 20 내지 30 중량%의 활성 물질 및 70 내지 80 중량%의 중합체 매트릭스를 함유하는 상기 대상 (1) 또는 (2)에 따른 경피 치료 시스템.
(4) 접착제 층이 겔화제 및 완화제를 추가로 포함하는, 상기 대상 (1) 내지 (3)중 어느 하나에 따른 경피 치료 시스템.
(5) 접착제 층이 접착제 층의 총 중량에 대해 60.0 내지 74.9 중량%의 접촉성 접착제, 0.1 내지 2.0 중량% 겔화제 및 25 내지 39.9 중량%의 완화제를 포함하는, 상기 대상 (4)에 따른 경피 치료 시스템.
(6) 중합체 매트릭스가 폴리아크릴레이트, 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 공중합체 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 중합체 및/또는 공중합체를 포함하는, 상기 대상 (1) 내지 (5)중 어느 하나에 따른 경피 치료 시스템.
(7) 제1 폴리이소부틸렌 중합체의 평균 분자량 MV가 약 40,000 g/mol이고, 제2 폴리이소부틸렌 중합체의 평균 분자량 MV가 약 40,000 g/mol인 상기 대상 (1) 내지 (6)중 어느 하나에 따른 경피 치료 시스템.
(8) 제1 폴리이소부틸렌 중합체/제2 폴리이소부틸렌 중합체의 중량비가 약 4:6인 상기 대상 (1) 내지 (7)중 어느 하나에 따른 경피 치료 시스템.
(9) 겔화제 SiO2가 고분산 형태 또는 발열성 규산 형태로 존재하는 상기 대상 (1) 내지 (8)중 어느 하나에 따른 경피 치료 시스템.
(10) 완화제가 파라핀, 중성 오일, 광유 또는 폴리부텐 또는 이들의 혼합물인 상기 대상 (4) 내지 (9)중 어느 하나에 따른 경피 치료 시스템.
(11) 접착제 층의 면적이 저장소의 면적에 상당하는 상기 대상 (1) 내지 (10)중 어느 하나에 따른 경피 치료 시스템.
(12)
a) 커버층,
b) 저장소의 총 중량에 대해 20 내지 30 중량%의 활성 물질 및 70 내지 80%의 중합체 매트릭스를 함유하고 상기 중합체 매트릭스는 실질적으로 하이드록실 그룹 및 카복실 그룹 없이 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체로 구성되는, 커버층상에 위치한 저장소,
c) 이산화규소 0.1 내지 1 중량%, 파라피눔 퍼리퀴둠(Ph. Eur.) 25 내지 39.9 중량 및 평균 분자량 MV가 약 40,000 g/mol인 폴리이소부틸렌 및 평균 분자량 MV가 약 400,000 g/mol인 폴리이소부틸렌의 혼합물 60 내지 79.9 중량%를 포함하는, 저장소상에 위치한 접착제 층; 및
d) 접착제 층상에 위치한 제거가능층을 포함하는,
피부를 통해 활성 물질을 투여하기 위한 경피 치료 시스템.
(13) i) 커버층 및 면이 피부쪽으로 향하도록 의도된 커버층 면상에 위치한 저장소로 구성된, 저장소를 갖는 요소를 제조하는 단계;
ii) 제거가능층 및 제거가능층상에 위치한 접착제 층으로 구성된, 접착제 층을 갖는 요소를 제조하는 단계; 및
iii) 완성된 TTS의 단면에서, 커버층 및 제거가능층이 최외 대향층을 구성하도록 i) 및 ii)의 요소들을 조합하여 라미네이팅하는 단계를 포함하는,
상기 대상 (1) 내지 (12)중 어느 하나에 따른 경피 치료 시스템의 제조방법.
(14) i) 필요에 따라, 적절한 매질중의 용액 또는 분산물 형태의 저장소를 구성하는 조성물 필름을 피부쪽으로 향하게 될 커버층 면에 필요에 따라, 건조하면서 적용하는 단계;
ii) 필요에 따라, 적절한 매질중의 용액 또는 분산물 형태의 접착제 층을 구성하는 조성물 필름을 제거가능층에 적용한 후, 필요에 따라, 건조시키는 단계; 및
iii) 완성된 TTS의 단면에서 커버층 및 제거가능층이 최외 대향층을 구성하도록, 필요에 따라 라이너를 제거하고 i) 및 ii)의 요소들을 함께 라미네이팅하는 단계를 포함하는,
상기 대상 (13)에 따른 방법.
(15) i) 필요에 따라, 적절한 매질중의 용액 또는 분산물 형태의 저장소를 구성하는 조성물 필름을 피부쪽으로 향하게 될 커버층 면에 필요에 따라, 건조하면서 적용하고, 필요에 따라, 실리콘화 제거가능 필름(라이너)으로 코팅하는 단계;
ii) 필요에 따라, 적절한 매질중의 용액 또는 분산물 형태의 접착제 층을 구성하는 조성물 필름을 제거가능층에 적용한 후, 필요에 따라, 건조시키는 단계; 및
iii) 완성된 TTS의 단면에서 커버층 및 제거가능층이 최외 대향층을 구성하도록, 필요에 따라 라이너를 제거하고 i) 및 ii)의 요소들을 함께 라미네이팅하는 단계를 포함하는,
상기 대상 (13)에 따른 방법.
(16) 폴리아크릴레이트, 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리이소부틸렌 및 스티렌-부타디엔 공중합체로 구성된 군에서 선택되는, 하이드록실 그룹도 함유하지 않고 카복실 그룹도 함유하지 않는 중합체 또는 공중합체의 리바스티그민을 함유하는 경피 치료 시스템을 제조하기 위한 용도.
(17) 알츠하이머 및 파킨슨 치매를 치료하기 위한, 상기 대상 (1) 내지 (12)중 어느 하나에 따른 경피 치료 시스템.
대상 (1) 내지 (17)은 본 출원에 기술된 다른 구체예와 조합될 수 있다.

Claims (18)

  1. a) 커버층,
    b) 중합체 매트릭스를 포함하는, 커버층상에 존재하는 저장소,
    c) 접촉성 접착제를 포함하는, 저장소상의 접착제 층, 및
    d) 접착제 층상에 존재하는 제거가능층을 포함하는,
    피부를 통해 활성 물질을 투여하기 위한 경피 치료 시스템으로서,
    상기 활성 물질은 리바스티그민, 또는 그의 생리적으로 적합한 염, 수화물, 용매화물 또는 유도체이고,
    저장소의 중합체 매트릭스는 하이드록실 그룹도 포함하지 않고 카복실 그룹도 포함하지 않는 것을 특징으로 하는,
    경피 치료 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 어떠한 항산화제도 함유하지 않는 것인 경피 치료 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 저장소가 저장소의 총 중량에 대해 20 내지 30 중량%의 활성 물질 및 70 내지 80 중량%의 중합체 매트릭스를 함유하는 것인 경피 치료 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상기 접착제 층이 겔화제 및 완화제를 더 함유하는 것인 경피 치료 시스템.
  5. 제4항에 있어서, 상기 접착제 층이 접착제 층의 총 중량에 대해 60.0 내지 74.9 중량%의 접촉성 접착제, 0.1 내지 2.0 중량%의 겔화제 및 25 내지 39.9 중량%의 완화제를 함유하는 것인 경피 치료 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스가 폴리아크릴레이트, 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 공중합체 및 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 중합체 및/또는 공중합체를 포함하는 것인 경피 치료 시스템.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 접촉성 접착제가 폴리이소부틸렌인 것인 경피 치료 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 상기 폴리이소부틸렌이 분자량이 상이한 두 폴리이소부틸렌 중합체의 혼합물인 것인 경피 치료 시스템.
  9. 제8항에 있어서, 제1 폴리이소부틸렌 중합체의 평균 분자량 MV가 약 40,000 g/mol이고, 제2 폴리이소부틸렌 중합체의 평균 분자량 MV가 약 400,000 g/mol인 것인 경피 치료 시스템.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 제1 폴리이소부틸렌 중합체/제2 폴리이소부틸렌 중합체의 중량비가 약 4:6인 것인 경피 치료 시스템.
  11. 제4항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서, 겔화제 SiO2가 고분산 형태 또는 발열성 규산 형태인 것인 경피 치료 시스템.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한항에 있어서, 상기 완화제가 파라핀, 중성 오일, 광유 또는 이들의 혼합물인 것인 경피 치료 시스템.
  13. a) 커버층,
    b) 저장소의 총 중량에 대해 20 내지 30 중량%의 활성 물질 및 70 내지 80%의 중합체 매트릭스를 함유하고 상기 중합체 매트릭스는 실질적으로 하이드록실 그룹 및 카복실 그룹 없이 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체로 구성되는, 커버층상에 위치한 저장소,
    c) 이산화규소 0.1 내지 1 중량%, 파라피눔 퍼리퀴둠(Ph. Eur.) 25 내지 39.9 중량% 및 평균 분자량 MV가 약 40,000 g/mol인 폴리이소부틸렌 및 평균 분자량 MV가 약 400,000 g/mol인 폴리이소부틸렌의 혼합물 60 내지 79.9 중량%를 포함하는, 저장소상에 위치한 접착제 층; 및
    d) 접착제 층상에 위치한 제거가능층을 포함하는,
    피부를 통해 활성 물질을 투여하기 위한 경피 치료 시스템.
  14. i) 커버층 및 면이 피부쪽으로 향하도록 의도된 커버층 면상에 위치한 저장소로 구성된, 저장소를 갖는 요소를 제조하는 단계;
    ii) 제거가능층 및 제거가능층상에 위치한 접착제 층으로 구성된, 접착제 층을 갖는 요소를 제조하는 단계; 및
    iii) 최종 완성된 TTS의 단면에서, 커버층 및 제거가능층이 최외 대향층을 구성하도록 상기 i) 및 ii)의 요소들을 조합하여 라미네이팅하는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 경피 치료 시스템의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    i) 필요에 따라, 적절한 매질중의 용액 또는 분산물 형태의 저장소를 구성하는 조성물 필름을 피부쪽으로 향하게 될 커버층 면에 필요에 따라, 건조하면서 적용하는 단계;
    ii) 필요에 따라, 적절한 매질중의 용액 또는 분산물 형태의 접착제 층을 구성하는 조성물 필름을 제거가능층에 적용한 후, 필요에 따라, 건조시키는 단계; 및
    iii) 완성된 TTS의 단면에서 커버층 및 제거가능층이 최외 대향층을 구성하도록 상기 i) 및 ii)의 요소들을 함께 라미네이팅하는 단계를 포함하는,
    방법.
  16. 리바스티그민을 함유하는 경피 치료 시스템을 제조하기 위한, 폴리아크릴레이트, 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리이소부틸렌 및 스티렌-부타디엔 공중합체로 구성된 군에서 선택되며 하이드록실 그룹도 함유하지 않고 카복실 그룹도 함유하지 않는 중합체 또는 공중합체의 용도.
  17. 경피 치료 시스템내 리바스티그민 활성 물질을 안정화하고/하거나, 경피 치료 시스템내 리바스티그민 활성 물질의 분해를 감소시키기 위한, 폴리아크릴레이트, 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리이소부틸렌 및 스티렌-부타디엔 공중합체로 구성된 군에서 선택되며 하이드록실 그룹도 함유하지 않고 카복실 그룹도 함유하지 않는 중합체 또는 공중합체의 용도.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 있어서, 알츠하이머 및 파킨슨 치매를 치료하기 위한 경피 치료 시스템.
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