JPS63307818A - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、イソソルビドジナイトレートを効果的に吸収
させ得る経皮吸収貼付剤に関する。

（従来の技術） 狭心症などに有効な冠血管拡張薬として、イソソルビド
ジナイトレート（ＩＳＤＮ）が知られている。

この薬物は体内での薬効持続時間が比較的短いため９例
えば狭心症の抑制または予防という点からは体内に所定
量ずつ長時間にわたり投与されることが望ましい、その
ため、経皮吸収貼付剤が利用されている。このような経
皮吸収貼付剤は、柔軟な支持体と、該薬物を含有する粘
着剤層とを有する。粘着剤層は、天然ゴム、合成ゴム、
アクリル系樹脂などの重合体から構成されている。

粘着剤層に含有される薬物量は１通常１重合体の飽和溶
解度以下とされている。しかし、飽和溶解度以下の薬物
量では９人体に吸収される薬物量が少ないため、充分な
薬効が得られない、薬物吸収量を増すために、粘着剤層
の層厚を厚くしたり貼付剤の寸法を大きくすれば、高価
となるうえに使用者に違和感を与える。

このような欠点を解決するために１例えば、特開昭６０
−１８５７１３号公報には２重合体（粘着基剤）の飽和
溶解度以上の薬物（そのひとつとしてｌ５ＤＮが開示さ
れている）を粘着剤層に含有させた経皮吸収貼付剤が提
案されている。この貼付剤においては、飽和溶解度を越
える薬物は、はぼ均一の再結晶微粒子状態で分散されて
いる。このような貼付剤を皮膚表面に貼付すると、粘着
剤中の薬物は経皮吸収され、それに伴って非溶解状態（
分散状態）の薬物が、順次粘着剤中に補充される。この
ように、貼付剤の貼付後の粘着剤中の薬物濃度は。

通常、薬物放出速度と薬物再溶解速度とのバランスで決
まる所定の（飽和溶解度以下の）′ａ度に保たれる。従
って、この貼付剤は、薬物の単位面積あたりの含有量を
高くする効果があるが、それは単に粘着剤層の厚みを増
したのと同等の効果であり２例えば、薬物の血中濃度や
薬物の初期吸収性の改善はほとんど認められず、薬物の
皮膚透過量の改善も顕著ではない。

特公昭６０−５９２０７号公報には、接触した薬物が移
行しうる重合物製フィルムを支持体として用いた複合製
剤（貼付剤）の製法が開示されている。この貼付剤は、
上記フィルム（もしくはシート）表面に、経皮吸収性薬
物（少なくとも０“Ｃで固体である）を粘着基剤に該薬
物の飽和溶解度以上の割合で添加した粘着剤の層を形成
してなる。このような貼付剤では、粘着剤層の飽和溶解
度を越える量の薬物は、支持体中に移行する。貼付剤を
皮膚表面に貼付すると、粘着剤中の薬物の経皮吸収に伴
い支持体中の薬物が順次粘着剤中に移行して補充される
ため、薬物吸収量が増す。このような貼付剤では、薬物
は溶解状態で存在するため結晶化薬物の再溶解速度が遅
いことに起因する薬物放出速度の低下が起こらない。し
かし、支持体の薬物飽和溶解度を越える過剰の薬物を粘
着基剤中に含有させることはできないため、支持体の薬
物溶解能や厚みにより薬物含有量が制限される。この貼
付剤の支持体からは、放出された薬物を補う量の薬物が
分配に従って供給されるが、粘着剤層の薬物濃度は飽和
溶解度を下まわる濃度に保たれる。

それゆえ、この貼付剤も上記薬物微粒子を粘着剤層中に
含有する貼付剤と同様、薬物の血中濃度。

薬物の初期吸収性の改善はほとんど認められず。

薬物の皮膚透過量の改善も顕著ではない。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の問題点を解決するものであり、その
目的とするところは、長時間にわたり効果的にその薬効
を発揮しうるｌ５ＤＮ含有経皮吸収貼付剤を提供するこ
とにある。本発明の他の目的は。

単位面積あたりのｌ５ＯＮ含量が高（、かつその含量に
比例して該薬物の皮膚透過性の高い経皮吸収貼付剤を提
供することにある。本発明のさらに他の目的は、上記特
徴に加えさらにｌ５ＤＮの初期放出性が高く、かつ高レ
ベルの血中濃度を維持しうる。

ｌ５ＤＮ含有経皮吸収貼付剤を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明の経皮吸収貼付剤は、薬物不透過性支持体表面に
、イソソルビドジナイトレートでなる薬物を含有する粘
着剤層が形成された経皮吸収貼付剤であって、該薬物が
該粘着剤の飽和溶解度の１．５倍以上の割合で該粘着剤
層に含有され、該粘着剤の飽和溶解度を越える該薬物が
該粘着剤層中にほぼ均一の再結晶粒子として分散されて
おり、そして、該再結晶粒子の融点が５０〜６０゛Ｃの
範囲にあり。

そのことにより上記目的が達成される。

本発明の経皮吸収貼付剤の粘着剤層に用いられる粘着基
剤としては１通常の貼付剤の粘着剤層に用いられる重合
体が用いられる。それには例えば。

ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリレー
ト、アクリル酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチ
ルヘキシル共重合体、アクリル酸２エチルへキシル−ビ
ニルピロリドン共重合体、　ポリウレタン、スチレン−
イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチ
レンゴム、ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、天然ゴム
、シリコーン樹脂がある。これら重合体には、感圧接着
性を付与するために、公知の粘着性付与剤、軟化剤。

充填剤、老化防止剤などが添加されてもよい。

貼付剤の支持体は、経皮吸収貼付剤に自己支持性を付与
するとともに粘着剤層中の薬物の揮散や移行を防止する
ために設けられ、薬剤不透過性の素材が用′いられる。

それには７例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポ
リ　（メタ）アクリル酸エステル、ポリウレタン、ポリ
エステル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポ
リ塩化ビニリデン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニル
共重合体、エチレン性共重合体ゴム、からなるフィルム
またはシート；これらの積層体；上記素材表面に金属蒸
着を施したフィルムまたはシート；金属箔がある。これ
らのうち、皮膚面に対して追従性を有する支持体が好適
に用いられる。支持体の厚みは、５００μｍ以下、好ま
しくは５〜１５０μｍとされる。

本発明の経皮吸収貼付剤の粘着剤層には、　ｌ５ＯＮの
経皮吸収を促進するために、必要に応じて吸収促進剤が
添加される。吸収促進剤には９例えば。

ジエチレングリコール、プロピレングリコール。

ポリエチレングリコールなどのグリコール類；オリーブ
油、スクアレン、ラノリンなどの油脂類；尿素、アラン
トインなどの尿素誘導体；ミリスチン酸イソプロピル、
パルミチン酸イソプロピル。

セバシン酸ジエチルなどの高級脂肪酸エステル。

高級脂肪酸トリグリセリド；脂肪酸（モノ）ジェタノー
ルアミド：サリチル酸；サリチル酸エステルなどがある
。吸収促進剤は、一種または二種以上混合して用いられ
、粘着剤層中に３０重世％以下の範囲で含有される。

本発明の経皮吸収貼付剤は、上記粘着基剤、支持体、　
ｌ５ＤＮおよび必要に応じて吸収促進剤などを用いて通
常の貼付剤に準じて調製される。例えば。

粘着基剤となるポリマーの有機溶剤溶液にｌ５ＤＮおよ
び必要に応じて吸収促進剤などを加えて、これを支持体
表面に塗布し乾燥させる。剥離紙上に粘着剤層を形成し
、これを支持体と密着させてもよい。このような貼付剤
調製時には、　ｌ５ＤＮは、使用する粘着基剤（必要に
応じて粘着性付与剤や吸収促進剤を含む）の該薬物の飽
和溶解度の１．５倍以上、好ましくは１．８〜６．０倍
の割合で粘着剤中に配合される。粘着剤中に混合された
該薬物は調製直後には過飽和溶解状態で存在する。次に
、粘着剤層中に飽和溶解度を越えて存在するｌ５ＤＮを
速やかに再結晶粒子として析出させる。多量のｌ５ＤＮ
が含有される場合には例えば室温で０．５〜１００時間
放置すると結晶が析出する。　ｌ５ＤＮ量が比較的少な
い場合には２例えば−２０〜４℃に冷却することにより
１２〜１００時間で結晶が析出する。このようにして本
発明の経皮吸収貼付剤が得られる。

（作用） ＴＳＤＮの融点は９通常、約７０℃（第１１改正日本薬
局方解説書）である。これに対して、上記の如く高濃度
で配合し急速に析出させたｌ５ＤＮ結晶の融点は５０〜
６０℃の範囲（約５５℃）である。この融点は。

例えば、サンプルを加熱し、顕微鏡で結晶が融解する温
度を観察する方法、　ＤＳＣ（示差走査熱量計）。

Ｉ）Ｔ＾（示差熱分析装置）などにより確認することが
できる。但し、結晶の析出状態や接着剤層中のｌ５ＤＮ
濃度により、一部のサンプルでは、明らかな融点が認め
られない場合もある。

このような本発明の貼付剤を皮膚表面に貼付すると、粘
着剤中に溶解したｌ５ＤＮが経皮吸収され。

それに伴って再結晶微粒子として存在する上記非溶解状
態のｌ５ＤＮが溶解して順次粘着剤層に補充される。こ
のとき、このｌ５ＯＨの融点が低いため、粘着基剤への
再熔解性に優れる。そのため、従来の技術の項に記した
ような約７０℃のｌ５ＤＮ結晶が析出した貼付剤に比較
すると、より速やかにｌ５ＤＮが粘着基剤に溶解し、粘
着剤層は常にｌ５ＤＮの飽和濃度もしくはそれに近い状
態に保たれる。その結果。

該薬物の初期放出性に優れ、かつ放出持続性が良好であ
る。本発明の貼付剤を家兎背部に貼付してその性能を調
べたところ、従来の技術の項に記した約７０℃のｌ５Ｄ
Ｎ結晶を有する貼付剤および飽和溶解度以下のｌ５ＤＮ
含量の貼付剤に比べて、短時間で高い薬物血中濃度が達
成され、かつ該薬物の血中濃度の持続性も良好であるこ
とが確認された。このような貼付剤を用いると、より小
面積であっても従来と同一レベルの薬効が得られる。

（実施例） 以下に本発明を実施例について述べる。

実施例および比較例において、イソソルビドジナイトレ
ートの血中濃度はガスクロマトグラフィーにて測淀した
。

スｊ」１− アクリル酸２エチルへキシルービニルピロリドン共重合
体（アクリル酸２工チルヘキシル８７重量部に対しビニ
ルピロリドンを１３重量部の割合で含有する）の２０重
量％酢酸エチル溶液１００重量部に。

イソソルビドジナイトレート（ＩＳＤＮ）　５重量部を
添加し、ディシルバーにて均一に混合した。得られた溶
液を、厚さ４５μｍのポリエチレンテレフタレート（Ｐ
ＥＴ）製離型フィルム上に塗布し、乾燥して粘着剤層を
形成した。この粘着剤層にＰＥＴフィルム（厚さ１０μ
ａ＋）支持体を積層して、経皮吸収貼付剤を得た。粘着
剤層の厚さは４０μ−であり、粘着剤層中の薬物濃度は
２０重景％であった。上記粘着基剤のｌ５ＤＮ飽和溶解
度は１１．１重量％である。貼付剤の調製時には、　ｌ
５ＤＮは粘着基剤中に過飽和溶解しており、結晶の析出
は認められなかった。このようにして得られた貼付剤を
一２０℃で３日間放置したところ、粘着剤層中にｌ５Ｏ
Ｈの針状結晶が樹状に成長した。このｌ５ＤＮの融点は
約５５℃であった。

上記ｌ５ＤＮが析出した貼付剤１０ｃｍを、脱毛処理し
た日本白色種家兎の背部に貼付し、薬物血中濃度の経時
変化を測定した。これらの結果を下表に示す。下記実施
例２〜３および比較例１〜３の貼付剤についても同様に
測定を行った。それらの結果をあわせて下表に示す。

裏胤皿主 ｌ５ＤＮの添加量を１０．０重量部とすること以外は実
施例１と同様である。粘着剤層中の該薬物濃度は３３．
３重量％であった。貼付剤の調製時には、　ｌ５ＤＮは
粘着基剤中に過飽和溶解しており、結晶の析出は認めら
れなかった。この貼付剤を室温で２４時間放置したとこ
ろ、粘着剤層中にｌ５ＤＮの結晶が成長した。このｌ５
ＤＮの融点は約５５℃であった。

止較炭上 実施例１の調製直後の貼付剤を冷却せず、室温で３ケ月
間放置したところ、粘着剤層中にｌ５ＯＮの結晶が析出
した。このｌ５ＤＮの融点は７０゛Ｃであった。

止較五ｌ Ｉ　５ＩＧＮ添加量を２．５重量部とすること以外は、
実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤の調製を行なっ
た。但し、粘着剤層の厚さは８０μｍである。

粘着剤層中のＩＳＤＮ濃度は１１．１重量％であり、３
ケ月経過後もｌ５ＤＮは粘着剤層中に均一に溶解してい
た。

実ＪＬ［（１影 粘着基剤溶液としてスチレン−イソプレン−スチレンブ
ロック共重合体２５重量部、ポリイソプレンゴム２５重
量部およびテルペン樹脂５０重量部の混合物の２０重量
％テトラヒドロフラン溶液を用い。

ｌ５ＤＮ　１．１０重量部を添加したこと以外は、実施
例１と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。但し、粘着剤
層の厚さは１００μ綱である。粘着剤層中のＩＳＤＮ濃
度は５．２１重量％であり、　ｌ５ＤＮは均一に溶解し
ていた。上記粘着基剤のｌ５ＯＮの飽和溶解度は２．８
重量％である。このようにして得られた調製直後の貼付
剤を一２０℃で３日間放置したところ、粘着剤層中にｌ
５ＤＮの針状結晶が樹状に成長した。このｌ５ＯＮの融
点は約５５℃であった。

上較血主 実施例３で調製した貼付剤を冷却せず、室温で３ケ月間
放置したところ、粘着剤層中にｌ５ＤＮの結晶が析出し
た。このｌ５ＯＮの融点は７０℃であった。

表から、融点が５０〜６０℃の範囲にあるｌ５ＤＮの再
結晶粒子を含む本発明の貼付剤を用いるとｌ５ＤＮの血
中濃度が長時間にわ゛たり高レベルに維持されることが
明らかである。該薬物の初期血中濃度も高レベルである
ことがわかる。

（発明の効果） 本発明によれば、このように、比較的低融点のｌ５ＤＮ
再結晶粒子を粘着剤層に含有する経皮吸収貼付剤が得ら
れる。この経皮吸収貼付剤は、薬物放出性に優れている
。薬物放出の持続性も得られる。

その結果、この経皮吸収貼付剤を皮膚に貼付すれば、高
レベルのｌ５ＤＮ血中濃度が得られる。該薬物の初期血
中濃度も高く、血中濃度の持続性にも優れる。そのため
例えば、狭心症の治療もしくは予防が効果的になされる
。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物不透過性支持体表面に、イソソルビドジナイト
   レートでなる薬物を含有する粘着剤層が形成された経皮
   吸収貼付剤であって、 該薬物が該粘着剤の飽和溶解度の１．５倍以上の割合で
   該粘着剤層に含有され、 該粘着剤の飽和溶解度を越える該薬物が該粘着剤層中に
   ほぼ均一の再結晶粒子として分散されており、そして、 該再結晶粒子の融点が５０〜６０℃の範囲にある、経皮
   吸収貼付剤。