KR20120128522A - 글리코피롤레이트의 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법 - Google Patents

글리코피롤레이트의 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20120128522A
KR20120128522A KR1020110046537A KR20110046537A KR20120128522A KR 20120128522 A KR20120128522 A KR 20120128522A KR 1020110046537 A KR1020110046537 A KR 1020110046537A KR 20110046537 A KR20110046537 A KR 20110046537A KR 20120128522 A KR20120128522 A KR 20120128522A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
glycopyrrolate
reaction
solution
methyl
acid
Prior art date
Application number
KR1020110046537A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101317924B1 (ko
Inventor
김동진
구창휘
박성용
박재용
조일희
이성배
황호석
Original Assignee
성광제약주식회사
김동진
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 성광제약주식회사, 김동진 filed Critical 성광제약주식회사
Priority to KR1020110046537A priority Critical patent/KR101317924B1/ko
Publication of KR20120128522A publication Critical patent/KR20120128522A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101317924B1 publication Critical patent/KR101317924B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 항콜린제(Anticholinergics)로서 효과가 있고 사람들에게 과도한 발한현상(땀발생과다)과 타액분비 과다(침흘림), 수술 전 분비샘 조절용 주사제, 내시경 시술 시에 사용하고 있으며 최근 안면(얼굴) 다한증 치료제인 글리코피롤레이트(Glycopyrrolate, 화학명:3-Hydroxy-1,1-dimethylpyrrolidinium bromide alpha-cyclopentylmandelate, CAS No. 596-51-0)와 그 유도체의 효과적 합성법에 관한 것이다. 이 글리코피롤레이트의 약리작용이 다각적으로 밝혀짐으로 그 용도가 특허 등 확대일로에 있으며 또한 이 물질의 합성법이 개발되고 약제의 형태가 계속 개발되고 있다.
본 발명의 요지는 3단계 또는 4단계 전 합성(Total synthesis)으로 이루어지는 합성단계에서 효과적 합성법으로 에스테르의 메틸 또는 알킬 유도체를 거치지 않고 합성공정을 단축한 것이며 종래의 미쯔노부반응(Mitsunobu) 조건(conditions)을 개선하고 근래 개발된 시약을 적용함으로서 기존 합성방법보다 수율을 극대화하고 공정을 단순화한 것이며 우수한 순도의 품질을 얻은 것이다.
또한 이물질을 이용하여 종래의 에어로졸 제제보다 더 획기적인 안전하고 공해가 전혀 없는 압력형 질소충진 에어로졸식 분사장치를 개발하여 신체 국소(특히, 겨드랑이, Axilla)에 적용하는 제제를 발명하였다.

Description

글리코피롤레이트의 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법{Synthetics method of Glycopyrrolate and pharmaceutical formulations containing this active ingredient}
본 발명은 다음의 구조식 (I)의 피롤리디닐사이클로펜틸만델레이트 유도체(일반명 : 글리코피롤레이트)의 새로운 합성방법에 관한 것이다.
Figure pat00001
글리코피롤레이트는 많은 약리 작용을 가지고있는 의약품원료로서 4급 아민 물질이며, 최근 마취분야, 수술 전 체액, 타액 분비억제, 기관지 분비 조절, 위궤양 치료제 및 그 보조제, 다한증 치료제, 안면 다한증 선택성 치료제로 개발되고 있으며 특히 2010년 7월 28일에 미국 FDA로부터 어린이 타액분비(침흘림) 억제제로 허가받는 등 이미 원료 자체의 물질 특허가 권리기간이 완료되었음에도 이 물질의 용도 특허, 개량 신약특허로 계속 연구되고 있다.
이 물질은 원체 고가의 물질로 새로운 합성법이 계속 개발되고 있다. 그러나 이물질이 간단한 구조를 가지고 있으나, 전 합성(Total synthesis)의 합성과정이 용이하지 못하고 아직도 고가이며 세계 몇 곳에서만 합성하여 공급되고 있다.
또한 약리 작용이 각 이성질체에 큰 차이가 없기 때문에 의약품으로서는 4개의 입체 이성질체가 혼합물로서 미국약전에 등록되어 허용되고 있는 독특한 물질이다. 물론 각각의 이성질체간 약리 활성의 측정으로 효과 서열은 비교되어 있지만 큰 차이와 중요한 독성은 거의 차이가 없기 때문에 미국약전에 입체 이성체 구분 없이 등록되어 있다.
물질의 약리 효과가 우수하여 극소량을 사용해도 약리작용이 나타나며 대단위 사용량이 적은 점도 물질의 합성 방법이 더 개발되지 못한 원인이었다.
이제 수요가 증가 되는 상황에서도 원료가 고가인 점을 해결하지 못하고 있는 의약품 원료 중 하나이다. 이 화합물을 염가로 공급하기 위해 연구자들이 부단히 노력하고 있지만 한정된 합성 방법을 벗어나지 못하고 고전 합성 방법에서 탈피하지 못하고 있는 물질이기도 하다.
글리코피롤레이트는 상품명으로 에이에이치알-504(AHR-504), 노답톤(Nodapton), 로바눌(Robanul)등으로 거래 되고 있으며 분자량 398.34g/mol이고 분자식 C19H28BrNO3이며, 녹는점 (M.P.) 193.2℃ ~ 194.5℃이며 그 화학적 구조는 다음의 구조식 (I)과 같다.
Figure pat00002

종래의 합성방법은 다음의 Scheme 1에서와 같다.
Figure pat00003

이 물질에 대한 최근의 합성 제조방법 특허는 미국특허 2,956,062 와 7,576,210 B2(2009, Aug. 18) 에 상세히 재(회고)조사 보고서 형식(Review)로 이 물질의 개발 역사적 기초 자료로 잘 기술되어 있다. 또한 이물질을 이용하여 약리학적 약제형으로 개발한 특허는 미국특허 2003/0211134 A1 에 다한증 치료제에 이르기까지 등록 되어있다.
위 특허는 글리코피롤레이트의 유도체를 합성하고 새로운 입체이성질체에 대한 합성과 약리적으로 각 이성질체에 대한 광범위한 효능 검토를 하는 와중에 중간 기초 합성 중간체로서의 제조 방법을 서술하고 있는데 글리코피롤레이트의 교과서적 합성 경로의 내용을 포함하고 있어서 중요한 합성자료가 포괄적, 일괄적 내용으로 서술되어 이해를 쉽게 하고 있다.
위 합성 배경을 보면 글리코피롤레이트가 왜 고가의 물질(예 3,000만원~4,000만원/Kg)인지 이해할 수 있으며 합성 수율이 적고 제조하기 쉽지 않은 물질임을 알 수 있다.
중요한 합성경로로 3단계 또는 4단계 반응 과정을 거치는 경로가 있는데 이것은 합성도중 이성질체를 분리하지 않고도 최종 물질이 미국약전(USP)으로 인정 되는 라세믹(Racemic, RS구분 없는 4가지 혼성물질, 4개의 Diastero isomers 함유) 복합체이다.
그러나 이러한 특성으로 중간단계 공정 관리가 용이하지 않는 점이 있으므로 중간에서 분리 공정 즉, 에스텔 화에 의한 감압증류 정제 방식을 준용 하던가 컬럼크로마토그래피식으로 분리 정제하여 진행하는 방식을 사용 하지만 이런 공정 (Quality controlled purification)은 많은 손실을 초래한다. 되도록이면 반응액 중에서 정제하지 않아도 다음 반응으로 진행하는 방법을 종래의 연구자들은 모색해 왔고 많은 특허가 제시되어 있다.
이들 특허 중 예를 들면 미국특허 7,576,210 B2(Aug.18.2009) 경우 두 가지 이성질체의 합성 생성비율이 일부 높다고 서술되어 있지만 개별 이성질체별 수율은 각각 낮게 서술되어 있어서 혼합물질의 합성이 쉽지 않다는 것을 알 수 있고 실제 검정반응으로 추시 해보면 실제 수율은 개개 각각의 반을 실례를 기술한 바와 같이 45 % 수율선임을 알 수 있다.
이 이유는 동원된 유명한 미쯔노브(Mitsunobu) 반응이 사용되는 산측(Acid part)이 산도가 낮을 때는 반응이 잘 안 되는 사실이 보고되어 있다.
Izumi Sakamoto 등에 의하면(Chem.Pharm.bull.51(4)474-476(2003)), 산도를 나타내는 지표인 피케이에이 값(pKa value)이 13 이상 일 경우 아예 미쯔노브 반응을 하지 않는다는 것이다.
그런데 글리코피롤레이트 합성에 사용되는 알코올 측 물질이 아민기를 함유하고 있어서 산성을 약하게 하는 물질(3-hydroxy-1-methylpyrrolidine)을 함유하기 때문에 이것으로 반응상태가 용이하지 않고 합성수율이 변동이 심한 것으로 여겨진다.
또한 전통의 미쯔노브 반응은 시약에 의해 생성하는 디히드로 디에틸 아조카복실레이트(Dihydro diethyl azodicarboxylate )와 트리페닐포스핀옥사이드(Triphenylphosphine oxide, TPP=O)가 생성물의 분리에 장애를 주어 수율이 저조하게 된다.
이를 피하고자 미쯔노브 반응을 경유하지 않고 에스테르전환반응 (trans esterification reaction) 용 촉매인 금속 나트륨 촉매를 사용할 경우도 많은 특허들이 있는데 이 또한 실제 낮은 수율을 나타내고 있다. (미국특허 7,576,210 B2,상기 특허 동일 추시, Review 참고).
이러한 종래의 방법으로 합성하는 경우는 정리하면 1차로 그리니아드 반응, 2차 메틸 에스텔화 반응, 3차 에스텔 교환반응(Trans esterification step) 또는 미쯔노브 반응, 4차 알킬 부가(Quaternization Step, by Methylbromide)에 의한 4급 아민화 반응, 최종 재결정화 단계(Crystallization step, 수율에 결정적 요인으로 또한 특허출원 부분이 많음)로 이상 서술 공정이 주종을 이루는 종래의 통상 반응방법(Conventional reaction route)에 의한 경로가 이루어져 있다.
이를 다음의 Scheme 2에 예시한다.
Figure pat00004
미국특허 US 7,576,219 B2 대한민국특허 10-0950524 미국특허 US 2,956,062 대한민국 10-0487992 미국특허 5,962,505 미국특허 5,996,797
Pure Appl. Chem.,Vol. 71, no. 6,pp. 1053-1057 Chem. Pharm. Bull. 51(4) 474-476 (2003)
그러나 이 위의 방법으로부터는 설명한 바와 같이 최종 수율 낮고 기본적으로 경로에 투입되는 기초 원료가 고가로 인한 문제가 해결되지 못하여 전문가도 통상적 개념으로 이해할 수 없는 정도로 약리 활성 물질(Active Pharmaceutical Ingredients, API)인 글리코피롤레이트의 가격이 고가로 형성되어 있다.
본 발명은 글리코피롤레이트의 합성에 반응 경로를 단축 시키고 수율을 증가시키고 과혹한 조건이 아닌 온화한 조건에서 합성하는 방법을 제시한다.
반응 단계를 그리니아드 반응 (Grignard Reaction)단계로부터 출발하여 종전에 4단계 반응을 3단계 반응으로 줄이고 (메틸화 반응을 생략하고 에스텔 전환반응을 생략) 미쯔노브 반응( Mitsunobu Reaction)을 새로운 미쯔노브 시약을 활용하여 수율과 반응을 용이 하게 하는 방법을 적용하였으며 반응 용매 단계에서 차기 반응 단계로 바로 전환하는 방법을 발명하여 완성하였다.
본 발명자들이 활용한 미쯔노브 반응의 새로운 시약의 적용은 문헌조사로 통하여 그 반응 방법을 글리코피롤레이트 합성에 시약선택, 반응 온도조건 선택, 용매선택, 재결정 방법선택 등 다각도로 적용 시험하여 얻는 결과 산물이며 글리코피롤레이트의 생산성을 용이하게 하였다.
본 발명의 발명을 다음의 Scheme 3로 나타낸다.
Figure pat00005

이 새로운 미쯔노브 반응용 시약인 시아노메틸렌 트리부틸포스포란(Cyanomethylene tributylphosphorane)의 제조와 방법은 아래 문헌에 있다.
( 문헌 : Sho Ito, Tetsuto Tsunoda, et al., Pure appl. Chem., Vol.71, No.6,pp 1053-1057, 1999, New Mitsunobu reagents in the C-C bond formation. Izumi Sakamodo, et al. Chem. Pharm. bull. 54(4) 474-476(2003), and ibid 53(11) 1508-1509 (2005), Preparation of (Cyanomethylene)tributylphosphorane: A new Mitsunobu-Type Reagent, )
본 발명의 용도는 약리활성이 있고 고가의 글리코피롤레이트와 같은 물질을 합성할 경우 에스테르화 반응 시에 알코올 부분에서 반응에 영향을 줄 수 있는 아민계 활성물질의 존재 시 반응을 용이하게 시키게 하는 반응방법을 제시하고 산( Acid)측의 문제가 되는 부분만이 아니라 알코올 측에서도 영향을 주는 물질의 합성에도 용이하게 적용할 수 있는 방법을 본 발명자들이 최초로 적용하여 발명을 완수하였다.
또한 이를 활용하여 무수한 약리 작용이 있는 글리코피롤레이트 원료의 공급과 수요에 부응하는 효과와 무공해성 불활성 가스인 질소를 충진한 에어로졸 제제를 만들어 약재를 간접적으로 분사 하게하는 방식으로 종래 의 혼합 가스 성분형인 프레온가스나 부탄가스를 사용하지 않고 별도로 충진 된 약제를 환부나 국소에 적용할 수 있는 편리한 에어로졸 제조 방법이다.
종래의 글리코피롤레이트의 에어로졸 제조 방법은 미국특허 6,585,985 B1 (Jul.1.2003)과 미국특허 4,405,598(Sep.20.1983)에 약제의 제조방법이 나와 있는데 이 특허 등록된 제조 방법내용은 프레온 가스등 휘산제(propellant11:Trichloromonofluoromethane, propellant114: 1,2,-Dichloro-1,1,2,2,-tetrafluoroethane)를 사용하고 직접 혼합제로 사용하는 특허지만 본 발명에 의한 제조 방법은 간단히 알코올 용액을 별도 내부 에어로졸 용기 속에 별도 내장된 비닐 용기에 넣고 외부를 질소로 충진시켜 에어로졸 병 밸브를 누르면 질소에 의한 비닐 라미네이트 튜브 속에 있는 알코올 액이 고압으로 분출되어 미세하게 분산 되는 시스템을 도입 하였다.
이렇게 고안한 에어로졸 분사체는 글리코피롤레이트를 이러한 방법으로 에어로졸 제제를 만들고 연습적으로 국소적 위치(특히 겨드랑이, Axilla)에 분사하기 매우 적절하였다.
이로서 다한증 환자의 치료 의료비 절감과 사회적 생활의 개선 및 세계적 글리피롤레이트 원료 공급에 참여하고 에어로졸 제제를 개발하여 국가 경제적 부가가치를 얻는 목적에 있다.
이 글리코피롤레이트의 용도에 대한 많은 등록 된 특허 중 일부 중요한 특허등록만을 정리한 내용은 다음과 같다.
대한민국특허 공고 10-0950524 (등록 2010.3.24) 국소 안면다한증 치료용 제조방법.
미국특허 7,060,289 피부국소 도포제, 미국특허 6,814,953. 기관지분비물 억제제,
미국특허 6,613,795. 항 아세칠콜린제. 미국특허 6,585,958. 에어로졸 분사제,
미국특허 6,482,837.항 무스칼린성, 방광염 치료제. 미국특허 6,433,003 . 다한증치료제.
미국특허 6,214,792. 급성 심한 설사치료제. 미국특허 6,204,285. 요실금 치료제.
미국특허 6,107,313. 도파민 수용체 길항제. 미국특허 5,525,347. 우울증 치료제
미국특허 3,091,571. 항마라리아 치료제 등 매우 사회적 민감한 질병의 치료제로 사용 되고 있는 매우 중요한 생리 활성 물질이다.
본 발명은 다음 구조식 (1)의 벤조일포름산(Benzoylformic acid)을 무수 에틸에텔 용매 중에서 다음 구조식(2)의 사이클로펜틸마그네슘브로마이드(Cyclopentylmagnesium bromide)와 반응시켜서 얻어진 다음 구조식 (3)의 사이클로로펜틸만델릭 산을 얻고, 이 얻어진 구조식 (3)의 사이클로로펜틸만델릭 산을 다음 구조식(4)의 시아노메틸렌트리부칠포스포란 (CMBP)과 반응시켜서 얻어진 다음 구조식 (5)의 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트를 메틸브로마이드와 반응시켜서 구조식(I)의 글리코피롤레이트를 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 본 발명의 새로운 미쯔노브 시약에 의한 반응은 생성하는 부산물이 쉽게 제거됨으로서 정제 과장을 용이하게 하고 합성공정 시간을 단축 할 수 있었으며 미국약전 규격에 적합한 글리코피롤레이트를 합성 할 수 있었다. 또한 미 반응 물질의 회수가 용이 하여 재이용함으로서 합성 수율을 증가시킬 수 있는 계기가 되어 앞으로 그 수율은 회수 방식에 의하여 더욱 증가될 것으로 예상되는 우수한 제조 방법이다.
또한 본 발명품인 특수한 에어로졸 제제는 다한증(땀 많이 흘리는 환자분)에 사용하기 편리하게 용기를 고안하여 특히 겨드랑이에 적용하기 쉽고 안전한 약제를 사용할 수 있으며 이러한 질소 충진 간접 분사식 에어로졸 제제의 함유 분사 방식은 새로운 에어로졸 약학적 제제의 제조 방법에 많은 응용을 가져 올 것이다.
도 1은 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트(CPPHAMP)의 NMR 차트이며,
도 2는 글리코피롤레이트의 표준품 NMR 차트이다
도 3은 글리코피롤레이트의 합성물 NMR 차트이다.
발명의 개발과정
수행된 특허 출원 내용은 정밀한 실험을 거쳐서 발명이 이루어진 것이며 별도 특허청구 범위에 설정되기 때문에 발명의 설명 상 통상의 서술 형태도 포함되며 그 표현이 반응 실시예에 국한되거나 제한되지는 않는다. 이것은 발명의 원칙을 설명하는 것으로 통상 숙련된 연구자들이 행함으로 세세하게 발명 과정을 모두 서술 할 필요가 없고 생략할 수 있기 때문이기도 하다.
본 발명은 발명의 배경과 요약서에서 서술 하였듯이 기본 4단계 반응 과정을 3단계로 압축시킨 것이며 각 단계별로 각각 소규모의 개선점이 있었으나 통상적으로 분류 될 수 있으므로 생략하고 주로 미쯔노브 반응에서 앞으로 실시 예에 서술하듯이 중요한 개량 될 점을 발견하였다. 이 점은 새로운 미쯔노브 반응 시약을 쓰는 것이고 여러 반응 조건을 모색하고 실험을 실시하였다.
이 성분을 함유하는 제제는 약제를 에어로졸 압력식 용기에 넣고 외부에 질소를 충진하여 질소의 압력에 의해 액제가 분사되는 방식을 취하므로 질소를 충진 하였지만 질소는 병속에 잔존하고 그 압력에 의해 글리코피롤레이트 약제(글리코피롤레이트 에탄올액)만이 분사 되도록 하였다.
1. 합성 반응 설계
1단계: 그리니아드 반응단계(Grignard Reaction Step)
반응에서 사이클로펜틸마그네슘브로마이드(Cyclopentylmagnesium bromide)의 무수 에틸에테르 용액에 0℃에서 벤조일포름산(Benzoylformic acid)을 적가 하여 반응을 시켜서 통상의 방법으로 얻어진 라세믹체(RS) 알파-사이클로펜틸만델릭산( alpha-Cyclpentylmandelic acid) ( No.1 화합물)을 수율 40%로 얻는다. 충분히 물로 세척 후 건조한다. 이성체는 분리하지 않는다.
2단계 : 신 미쯔노브 반응 단계 (New Mitsunobu Reaction Step)
다음 이성질체 분리(Resolution) 없이 다음 미쯔노브 반응을 새로운 미쯔노브 시약인 시아노메틸렌 트리부틸포스포란(Cyanomethylene)tributylphosphorane, CMBP)을 사용하여 무수 테트라하이드로퓨란(THF) 용매 중에서 아민염(basic methylamine성 물질)이며 아민 알코올기가 유도된 라세믹(RS)-3-히드록시-엔-메틸피롤리딘(RS-3-hydroxy-N-methylpyrrolidine)과 저온에서 에스텔화 반응시킨다. 박층크로마토그래피 (TLC)로 반응공정을 검사하고 완결 후 반응액을 진공 감압 유거하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트 용매를 사용하여 현탁 시키고 1N-염산으로 산성화하여 수용액 층으로 용출시킨 다음 수층을 5N-수산화나트륨용액으로 약 알카리화하면 약간의 현탁액이 된다.
오일성 용존 물질인 네 개의 이성질체 물질이 혼용존하는 물질( 2R,3'R and 2R,3'S),( 2S,3'R and 2S,3'S) 3-(2-Cyclopentyl-2-phenyl-2-hydroxy acetoxy)-1-methylpyrridine, CPPHAMP ( 2 )이 생기는데 이를 이소프로필에테르(Isoprpylether, IPE)로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4)로 용매를 탈수 시키고 감압 유거하면 그 잔사인 생성물( No. 2 화합물 )를 수율 88.8%로 얻는다.
이 2차 합성 과정에서는 전통적 미쯔노브 반응시스템(DIAD-TPP, Redox System)에서는 반응 후 생성하는 디히드로-디아이에이디(dihydro-DIAD)와 트리페닐포스핀옥사이드(Triphenyl-phosphine oxide)가 주 생성물인 에스텔의 분리에 상당한 지장을 주어 수율을 저조하게 한다. 그러나 새로운 미쯔노브 시약인 시엠비피(CMBP)를 사용할 경우에는 생성하는 부산물이 아세토니트릴(CH3CN)이고 트리부틸포스핀 옥사이드(Trobutylphosphine oxide)이므로 분리 추출이 용이하다. (Chem.pharm.Bull. 1(4) 474-476(2003) 위 문헌 참조)
본 발명자들이 시험한 바로는 생성하는 부산물인 아세토니트릴은 실험실에서 광범위하게 쓰는 일반 저 비점 용매이며 트리부틸포스파인 옥사이드(Tributylphosphine oxide)는 쉽게 수용액으로 처리하가나 실리카 컬럼이나 규조토시스템으로 흡착제거 되었다.
이것은 생성된 에스텔이 아민 구조를 가지고 있으므로 트리포스파인옥사이드보다 트리부틸포스파인 옥사이드가 더 수용성이고 전통적 미쯔노브반응에서 생성하는 Dihydro-DIAD 가 발생치 않는 점이다.
따라서 산 알카리의 순차적 처리에 의해 에스텔 만을 잘 분리 할 수 있다.
이 2단계 실험은 1번 물질인 알파 사이클로펜텔페틸만델릭 산(acid)을 메틸 에스텔화 반응 후 금속 나트륨 촉매에 의한 3-히드록시-1-메틸 피롤리딘과 에스테르 전환반응 방법과 메틸화하지 않고 전통적 미쯔노브 합성반응 (DIAD-TPP system) 과 비교하여 보다 우수성이 나타났다.
3단계 : 4급 알킬화 부가반응 단계(Quaternization Step)
신 미쯔노브 반응으로 합성한 2번 화합물 피롤레이트 에스텔 (CPPHAMP)을 무수 에틸아세테이트 용매에 녹이고 질소로 반응 용기 내 환경을 치환하고 유도관을 설치하여 질소가 반응기를 통과하게 일반형 트랩을 장치한다. 반응 액을 0 ℃ 이하로 유지시켜 두고 메틸브로마이드 (methylbromide) 가스를 주입시켰다.
메틸브로마이드 가스 발생 장치는 아주 간단하게 실험실적으로 제조 할 수 있는데 이것 또한 간편한 창치인 발명방법이다.
즉 메틸알코올을 0 ℃로 하여 교반해 두고 브롬산 (HBr)포화 초산 용액시약(Aldrich사 제품)을 서서히 적가하고 4시간 교반한 후 상온으로 하여 메틸 브로마이드를 만든 다음 유도관을 장치하여 메틸브로마이드 제조 반응기와 피롤레이트 에스텔(CPPHAMP) 용액 중간에 포화 중탄산 나트리움 용액을 충진한 수용액 흡수 장치를 설치하고 메틸브로마이드 가스를 질소봄베에서 소량의 압력으로 밀어 넣어 포화 중탄산나트륨 용액을 통과한 후 온도 0 ℃에서 미리 반응 대기 중인 에스텔 용액에 주입시킨다. 미 반응의 브롬수소(HBr)는 알카리 용액에 흡착되고 메틸브로마이드만이 에스테르 용액으로 흡수 된다.
박층크로마토그래피로(TLC)로 반응을 관찰하고 종료되면 에탄올을 소량 가해 반응 액을 완전히 용해시키고 추가로 메틸 브로마이드 가스를 주입하여 최종 반응을 완결한다.
반응액을 감압 유거하고 다시 이소프로필알코올과 에틸 아세테이트 혼액으로 재결정하여 제품으로 한다.
수율 85.6 %로 m.p 193.5 ℃(Ref.193.2 ~ 194.5 ℃)인 순품을 얻었다.
다음에 실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
반응실시예
반응물질과 합성방법 상세히 물질별 합성 방법과 그 제제인 에어로졸 제제의 제조 방법
시약 및 물질
글리코피롤레이트 원료는 Pure pharm사가 제공한 물질을 표준품으로 사용하였다. 벤조일포름산(Benzoylformic acid), 2M 사이클로펜틸마그네슘브로마이드 (Cyclopentylmagnesium bromide) 에텔 용액, 메틸 아이오다이드(Methyl iodide), 나트륨은 Adrich 사에서 사용하였다. 시아노메틸렌트리부칠포스포란 (Cyanomethenetrilbuthylphosphoran, CMBP)는 TCI 사의 시약을 사용하였고, N-메틸-3-피롤리도놀, 디이소프로필 아조디카복실레이트(Diisopropyl azodicarboxylate:DIAD, 디히드로 디에틸 아조카복실레이트(Dihydro diethyl azodicarboxylate 는 Across사의 특급시약 E.P(Extra pure)급을 사용하였다. 트리페닐포스핀(Triphenylphosphine), 브롬산 포화 초산용액 (33% HBr Sol. in A cetic acid), 무수 에틸에테르, 에틸아세테이트, 헥산(n-Hexane), 테트라히드로푸란(THF), 디메틸포름아미이드(DMF), 디이소프로필에텔 (IPE), 메틸렌클로라이드(MC), 염산, 수산화나트륨, 메틸에틸케톤(MEK)등도 대정화금 사의 시약 E.P(Extra pure)급을 사용하였다. 모든 실험 조건은 잘 건조된 반응기에서 질소 기류 중에서 수행하였다.
에어로졸 제제의 제조 방법에 쓰이는 물질은 고순도 질소와 에탄올 95% (대한약전품)을 사용하였으며 에어로졸은 일반 에어로졸 형태의 압력 용기이며 내부에 별도로 폴리비닐 이중 알루미늄 라미네이트 형태의 비닐 튜브(봉지)에 글리코피롤레이트 함유 약제인 에탄올액을 넣을 수 있는 밀폐 형태의 플렉시블(Flexible) 라미네이트 튜브이다.
분석방법
핵자기 공명 스펙트럼 (NMR)은 Varian Technology 사의 Unity Inova NMR 500MHZ( 1H-NMR:500 MHz, 13C-NMR:125 MHz)를 사용하였고 Chemical Shift 는 TMS를 기준으로 δ값으로 표시하였다.
자외선 분광 스펙트럼 (FT-IR) JASCO사의 FT/IR 4100을 사용하였고 미국약전(USP) 확인시험으로 실시하였다.
액체크로마토그래피(HPLC)는 JASCO 사의 AS-2055 Plus를 사용하였고 조작조건으로 검출기의 자외부흡광도계는 측정파장은 222nm이고, 컬럼은 옥타데실릴화한 실리카겔을 충전한 C-18을 사용하였으며, 컬럼 온도는 25℃ 이다. 이동상의 조건은 1 g 무수황나트륨과 200 mg 1-펜탄설폰산 나트륨을 물에 넣어 615 mL로 하고 황산 3 mL를 가한 뒤 아세토니트릴 235 mL와 메탄올을 150 mL를 넣고 1,000 mL로 한다. 유속은 2.0 mL / min 기준을 측정하였다.
박층크로마토그래피 (TLC)는 머무름 인자 (Retention Factor, Rf)값은 Merck사의 TLC silicagel 60 F254 로 측정하였으며 컬럼크로마토그래피는 충진제 Merck의 silicagel 60(230~400 mesh ASTM)과 유리관 (I.D*O.D*Length=42*50*500 mm)을 이용하였다.
합성실시예 1
사이클로펜틸만델릭 산(acid) 합성
벤조일포름산(Benzoylformic acid) 15g을 무수 에틸에텔 330mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 2M 사이클로펜틸마그네슘브로마이드 (Cyclopentylmagnesium bromide) 에텔 용액 100mL를 0℃에서 30분간 서서히 적하 하였다. 상온으로 24시간 교반하였다. 1N 염산을 넣어 반응을 종결시킨 후 에텔 용매로 추출하였다. 추출한 에텔 용액에 K2CO3 수용액으로 잔류 염산을 처리 한 후 에텔 용매로 두 번 추출하였다. 에텔 용액에 무수 마그네슘 설페이트를 넣어 탈수 처리 후 감압 농축하여 에텔 용액을 제거 하였다. 이 때 얻어진 물질을 정제수로 씻어 사이클로펜틸만델릭 산(acid) 8.8g을 얻었다.
수율: 40%
m.p.: 153 ~ 154 ℃
1H-NMR(CDCl3): 1.28-1.39, 1.42-1.50, 1.51-1.61, 1.63-1.72 (8H, m), 2.93 (1H, m), 7.26-7.30, 7.33-7.36, 7.65-7.67 (5H, m)
합성실시예 2
N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트 합성
시아노메틸렌트리부칠포스포란 (Cyanomethenetrilbuthylphosphoran, CMBP) 12mL를 무수 THF 40mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 사이클로펜틸만델릭 산 8.8g을 무수 THF 40mL에 녹인 용액과 N-메틸-3-피롤리도놀 4.4mL를 무수 THF 20mL에 녹인 용액을 차례대로 가하였다. 반응온도를 0℃로 유지하면서 4시간동안 교반하였다. 유기용매를 감압 증발시켜 제거하고 에틸아세테이트 용매를 사용하여 현탁시키고 1N 염산으로 산성화 하였다. 수용액 층에 3N 수산화나트륨 용액을 넣어 약 알카리화 한 후 이소프로필에텔(Isopropylether,IPE)로 추출하였다. 이 IPE 용액에 무수 마그네슘 설페이트를 넣어 탈수 처리 후 감압 농축하여 IPE 용액을 제거 하여 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트 10.8g을 얻었다.
수율: 88.8%
1H-NMR(CDCl3): 1.25-1.38, 1.40-1.46, 1.50-1.54, 1.57-1.61 (8H, m), 1.63 -1.70, 1.74-1.88 (2H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.23-2.42 (2H, m), [2.32 (3H, s), Isomer A], [2.36 (3H, s), Isomer B] 2.64-2.81, 2.89-2.95 (4H, m), 3.79 (1H, s, OH), 5.21-5.23 (1H, m), 7.23-7.28, 7.31-7.35, 7.64-7.66 (5H, m)
합성실시예 3
글리코피롤레이트 합성
메탄올 1.1L를 0℃로 냉각하여 교반한 후 브롬산 포화 초산용액 1.6L를 서서히 적하 한다. 4시간 교반한 후 상온으로 하여 메틸브로마이드를 생성한다. 생성된 메틸브로마이드를 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트 8.8g을 무수 아세톤 110mL에 녹인 용액에 -5 ~ 5 ℃하여 30분간 통과시킨다. 반응온도를 15 ~ 25℃로 하여 4시간 교반한다. 아세톤 용액을 감압 증류시켜 용매를 재거 한 후 메탄올 110 mL를 넣어 용해시킨 후 Methyl ethyl ketone (MEK) 75 mL를 넣는다. MEK 90mL를 더 넣고 가열하여 환류반응을 30분간 한다. 반응온도를 시간당 30℃씩 냉각하여 -10 ~ 0 ℃로 한다. 찬 MEK 22mL로 씻으면 재결정된 글리코피롤레이트 12.1g을 얻었다.
수율: 85.6%
m.p.: 193 ~ 194.5 ℃
1H-NMR(D2O): 1.08-1.15 (1H, m), 1.36-1.59 (8H, m), 1.99-2.01 (1H, m), 2.54-2.60 (1H, m), [2.72 (3H, s), 3.04 (3H, s), Isomer A],[2.89 (3H, s), 3.16 (3H, s), Isomer B], 3.39-3.48, 3.55-3.72 (4H, m), 5.37 (1H, m), 7.24-7.27, 7.31-7.34, 7.49-7.52 (5H, m)
비교실시예 1-1
사이클로펜틸만델릭 산( acid ) 합성
벤조일포름산(Benzoylformic acid) 10g을 무수 에틸에텔 250mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 2M 사이클로펜틸마그네슘브로마이드(Cyclopentylmagnesium bromide) 에텔 용액 67mL를 0℃에서 30분간 서서히 적하 하였다. 상온으로 24시간 교반하였다. 1N 염산을 넣어 반응을 종결시킨 후 에텔 용매로 추출하였다. 추출한 에텔 용액에 K2CO3 수용액으로 잔류 염산을 처리 한 후 에텔 용매로 두 번 추출하였다. 에텔 용액에 무수 마그네슘 설페이트를 넣어 탈수 처리 후 감압 농축하여 에텔 용액을 제거 하였다. 이 때 얻어진 물질을 정제수로 씻어 사이클로펜틸만델릭 산(acid) 5.8g을 얻었다.
수율: 39.5%
비교실시예 1-2
메틸 사이클로펜틸만델레이트 합성
상온에서 사이클로펜틸만델릭 산 5.8g, K2CO3 9.1g, 메틸 아이오다이드 11.2g을 Dimethylformamide (DMF) 65mL에 녹인다. 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 정제수를 넣어 반응을 종결 시키고 n-Hexane으로 추출하였다. n-Hexane 용매를 감압증류 하여 용매를 제거하였다. 용매를 제거한 생성물을 n-Hexane : Methylene chloride = 1.5 : 1로 크로마토그래피 하여 메틸 사이클로펜틸만델레이트 3.9g을 얻었다.
수율: 63.2%
1H-NMR(CDCl3): 1.32-1.37, 1.43-1.69 (8H, m), 2.90 (1H, m), 3.74 (3H, s), 7.25-7.37, 7.63-7.65 (5H, m)
비교실시예 1-3
N- 메틸 -3- 피롤리디닐 - 사이클로펜틸만델레이트
메틸 사이클로펜틸만델레이트 3.9g과 N-메틸-3-피롤리도놀 2.5mL을 n-Heptane 70mL에 녹인 후 헵탄이 초기량의 반인 35mL를 증류한다. 8mg 가량의 나트륨 조각을 첨가하고 가열 교반하면서 2시간 동안 증류를 계속 진행한다. 증류된 헵탄의 양과 같은 비율로 새로운 헵탄을 추가한다. 추가로 나트륨을 한 시간 지난 증류 및 보충 말기에 추가한다. 용액을 식힌 후 3N 염산으로 추출한다. 산성 추출물을 진한 수산화나트륨용액으로 알카리화시킨 후 에텔로 3번 추출한다. 에텔 용액을 증류시킨 후 얻은 생성물을 Ethyl Acetate : Ethanol = 8 : 1로 크로마토그래피 하여 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트 3.6g을 얻었다.
수율: 71.3%
1H-NMR(CDCl3): 1.27-1.35, 1.40-1.47, 1.54-1.60, 1.75-1.90 (8H, m), 2.12-2.30, 2.52-2.57, 2.64-2.81, (6H, m), 2.33, 2.36 (3H, s), 2.93 (1H, m), 3.83 (1H, m), 5.23 (1H, m), 7.23-7.36, 7.64-7.67 (5H, m)
비교실시예 1-4
글리코피롤레이트
메탄올 400mL를 0℃로 냉각하여 교반한 후 브롬산 포화 초산용액 580mL를 서서히 적하 한다. 4시간 교반한 후 상온으로 하여 메틸브로마이드를 생성한다. 생성된 메틸브로마이드를 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트 3.6g을 무수 아세톤 40mL에 녹인 용액에 -5 ~ 5 ℃하여 30분간 통과시킨다. 반응온도를 15 ~ 25℃로 하여 4시간 교반한다. 아세톤 용액을 감압 증류시켜 용매를 재거 한 후 메탄올 38mL를 넣어 용해시킨 후 메틸 에틸 케톤 (Methyl ethyl ketone, MEK) 25mL를 넣는다. MEK 30mL를 더 넣고 가열하여 환류반응을 30분간 한다. 반응온도를 시간당 30℃씩 냉각하여 -10 ~ 0 ℃로 한다. 찬 MEK 8mL로 씻으면 재결정된 글리코피롤레이트 4.0g을 얻었다.
수율: 85.3%
m.p.: 193 ~ 194.5 ℃
1H-NMR(D2O): 1.19-1.25 (1H, m), 1.46-1.69 (8H, m), 2.30-2.33 (1H, m), 2.68-2.75 (1H, m), 2.84 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.46-3.59, 3.64-3.82 (4H, m), 5.46-5.50 (1H, m), 7.34-7.37, 7.41-7.44, 7.59-7.62 (5H, m)
비교실시예 2-1
사이클로펜틸만델릭 산(acid) 합성
벤조일포름산(Benzoylformic acid) 10g을 무수 에틸에텔 250mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 2M 사이클로펜틸마그네슘브로마이드(Cyclopentylmagnesium bromide) 에텔 용액 67mL를 0℃에서 30분간 서서히 적하 하였다. 상온으로 24시간 교반하였다. 1N 염산을 넣어 반응을 종결시킨 후 에텔 용매로 추출하였다. 추출한 에텔 용액에 K2CO3 수용액으로 잔류 염산을 처리 한 후 에텔 용매로 두 번 추출하였다. 에텔 용액에 무수 마그네슘 설페이트를 넣어 탈수 처리 후 감압 농축하여 에텔 용액을 제거 하였다. 이 때 얻어진 물질을 정제수로 씻어 사이클로펜틸만델릭 산(acid) 5.8g을 얻었다.
수율: 39.5%
비교실시예 2-2
N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트 합성
트리페닐포스핀 6.9g을 무수 THF 20mL 녹인 후 0℃로 냉각하였다. DIAD (Diisopropyl azodicarboxylate) 5.3mL를 천천히 적하하였다. 30분 후 사이클로펜틸만델릭 산 5.8g과 N-메틸-3-피롤리도놀 3.2mL을 무수 THF 20mL에 녹인 용액을 천천히 적하하였다. 상온으로 2시간 동안 교반하였다. 유기용매를 감압 증발시켜 제거하고 에틸아세테이트 용매를 사용하여 현탁시키고 1N 염산으로 산성화 하였다. 수용액 층에 3N 수산화나트륨 용액을 넣어 약 알카리화 한 후 이소프로필에텔(IPE)로 추출하였다. 이 에텔 용액에 무수 마그네슘 설페이트를 넣어 탈수 처리 후 감압 농축하여 IPE 에텔 용액을 유거하여 오일상 물질 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트를 4.3g 을 얻었다.
수율: 53.8%
1H-NMR(CDCl3): 1.25-1.37, 1.40-1.46, 1.49-1.56, 1.57-1.62 (8H, m), 1.63 -1.70, 1.75-1.88 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.27-2.43 (2H, m), [2.33 (3H, s), Isomer A], [2.37 (3H, s), Isomer B] 2.65-2.81, 2.90-2.96 (4H, m), 3.80 (1H, s, OH), 5.20-5.23 (1H, m), 7.21-7.27, 7.31-7.35, 7.64-7.66 (5H, m)
비교실시예 2-3
글리코피롤레이트
메탄올 480mL를 0℃로 냉각하여 교반한 후 브롬산 포화 초산용액 720mL를 서서히 적하 한다. 4시간 교반한 후 상온으로 하여 메틸 브로마이드를 생성한다. 생성된 메틸 브로마이드를 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트 4.3g을 무수 아세톤 50mL에 녹인 용액에 -5 ~ 5 ℃하여 30분간 통과시킨다. 반응온도를 15 ~ 25℃로 하여 4시간 교반한다. 아세톤 용액을 감압 증류시켜 용매를 재거 한 후 메탄올 48mL를 넣어 용해시킨 후 메틸 에틸 케톤 (Methyl ethyl ketone, MEK) 31mL를 넣는다. MEK 37mL를 더 넣고 가열하여 환류반응을 30분간 한다. 반응온도를 시간당 30℃씩 냉각하여 -10 ~ 0 ℃로 한다. 찬 MEK 10mL로 씻으면 재결정된 글리코피롤레이트 4.8g을 얻었다.
수율: 85.0%
m.p.: 193 ~ 194.5 ℃
1H-NMR(D2O): 1.08-1.15 (1H, m), 1.36-1.59 (8H, m), 1.99-2.01 (1H, m), 2.54-2.60 (1H, m), [2.72 (3H, s), 3.04 (3H, s), Isomer A],[2.89 (3H, s), 3.16 (3H, s), Isomer B], 3.39-3.48, 3.55-3.72 (4H, m), 5.37 (1H, m), 7.24-7.27, 7.31-7.34, 7.49-7.52 (5H, m)
에어로졸제제의 제조 방법 실예
직경 6.5센티미터 길이 20센티미터 원통형 에어로졸용기(용기 허용압력 12kg/cm제곱~ 13kg/cm제곱)에 분사체를 달고 분사체에 라미네이트필림 츄브, 300미리리터 용량을 밀페식으로 플라스틱 대롱으로 감싸서 강력 접착제로 밀폐시켜 붙이고 밀봉한 다음 에어로졸 병 내부를 질소로 충진 압력 5kg/cm제곱 ( 가능 압력 범위 3kg/ cm제곱 ~ 7kg /cm제곱, 압력용기규정 8kg /cm제곱 이하)으로 밀어 넣고 밀봉한 다음 분사 노즐로부터 비닐 튜브(봉지) 내부로 글리코피롤레이트 에탄올 용액을 밀어 넣는 압력은 용기에 미리 넣은 질소 사용압력 보다 1kg/cm제곱 이상 초과하는 압력(6kg/ cm제곱)으로 글리코피롤레이트 에탄올 용액 ( 글리코피롤레이트를 2.0% 함유하는 35% 에탄올 수용액, PH 4.0 표준, 묽은 염산으로 조정)을 압력으로 밀어 넣고 밀폐한다.
이 제제를 사용 시에는 에어로졸 캔의 상부 노즐을 누르면 질소는 에어로졸 용기 내에 그대로 존재하고 글리코피롤레이트 에탄올 용액만 질소의 충진 압력에 의해 용기 밖으로 미세하게 분사되며 바람직한 분사용액은 인체 국소(예 겨드랑이, Axilla)에 23cm제곱(4.8cm X 4.8cm) 센티미터당 분사용액 약 1.0 ~ 1.2 mL를 도포 한다.
(일반적 글리코피롤레이트 알코올용액의 피부 국소 도포 용량은 국내특허 10-0950524 등에 소개되어 있다.)
결과 비교 검토
1. 글리코피롤레이트의 3단계 합성법 및 4단계 합성법
만델릭산( 알파 사이클로펜틸만델릭 산)으로부터 출발하여 전 합성 과정을 거치면서 제일 수율 향상에 결정적 요인이 되는 공정은 에스테르반응으로 이 반응에 통상 적용되고 통용되는 수단인 미쯔노브 반응에서 반응 진행이 잘 되지 않고 정제과정에서 충분히 순도가 확보되지 못하면 수율이 높은 것으로 오인되기 쉽고 최종 제품 글리코피롤레이트 단계로 오면 실제 수율이 저조함을 알 수 있다. 이것은 최종중간체의 바로 직전의 물질이 에스테르로 고체가 아닌 액체로서 그 순도가 확인되지 않으면 수율의 착오를 초래한다.
미쯔노부 반응에서 통상의 수율은 45% ~ 50% 로 알려져 있으나 새로운 미쯔노브 시약을 적용한 결과 종래의 방법을 사용한 것보다 비교 실시 예를 참고하면 실제 수율이 상승됨을 알 수 있었다 (53.8% 로부터 88.8%)
본 발명의 새로운 미쯔노브 시약에 의한 반응은 생성하는 부산물이 쉽게 제거됨으로서 정제 과장을 용이하게 하고 합성공정 시간을 단축할 수 있었으며 미국약전 규격에 적합한 글리코피롤레이트를 합성할 수 있었다. 또한 미 반응 물질의 회수가 용이하여 재이용함으로써 합성 수율을 증가시킬 수 있는 계기가 되어 앞으로 그 수율은 회수 방식에 의하여 더욱 증가 될 것으로 예상되는 우수한 제조 방법이다.
2. 합성수율 비교 요약
1단계 1-1단계
(Methylation)		 2단계 3단계 총 수율
(Overallyield)
합성실시예(3단계)
New Mitsunobu
Reaction
40.0%		 -
88.8%
85.6%
30.4%
비교실시예1(4단계)
Methylester 경유
Reaction
39.5%
63.2%
71.3%
85.3%
15.2%
비교실시예2(3단계)
기존 Mitsunobu
Reaction
39.5%		 -
53.8%
85.0%
18.1%
3. 글리코피롤레이트 에탄올 용액 에어로졸형 분사 제제
종례의 에어로졸제제 제조 방법보다 공해 물질, 환경 영향 물질(프레온 가스)을 쓰지 않고 혼합 가스 상태가 아닌 간단히 불활성 질소 압력으로만 내부 튜브에 충진 된 액이 분사되는 간단하고 좋은 에어로졸 제제형태이다. 이 제제의 경우 특히 글리코피롤레이트 에탄올 용액이 적합하였다.

Claims (4)

  1. 다음 구조식 (1)의 벤조일포름산(Benzoylformic acid)을 무수 에틸에텔 용매 중에서 다음 구조식(2)의 사이클로펜틸마그네슘브로마이드(Cyclopentylmagnesium bromide)와 반응시켜서 얻어진 다음 구조식 (3)의 사이클로펜틸만델릭 산을 얻고, 이 얻어진 구조식 (3)의 사이클로펜틸만델릭 산을 다음 구조식(4)의 시아노메틸렌트리부칠포스포란 (CMBP)과 반응시켜서 얻어진 다음 구조식 (5)의 N-메틸-3-피롤리디닐-사이클로펜틸만델레이트를 메틸브로마이드와 반응시켜서 구조식(I)의 글리코피롤레이트를 제조하는 방법.
    Figure pat00006

  2. 제 1항에 있어서, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 대신 시아노메틸트리메틸포스포란을 사용하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 글리코피놀레이트 최종 정제 과정에서 재결정용매로 이소프로필알코올과 에틸아세테이트 혼액을 일정비율 (1: 10 ~ 5:10)로 사용하여 정제하는 방법.
  4. 글리코피롤레이트 에어로졸 제제를 제조함에 있어서 용기 내부에 별도로 튼튼한 알루미늄 폴리비닐 튜브(봉지)를 넣어 특수 접착제로 밀봉 접착시키고 에어로졸 내 튜브의 외부를 질소를 3kg/㎠ ~ 7kg/㎠으로 충진 하고 밀폐시킨 다음 내부 튜브내로 분사 노즐 쪽을 통하여 글리코피롤레이트를 01% ~ 5.0%함유하는 10% ~ 80%의 에탄올 수용액을 이미 충진 된 질소 압력보다 높은 압력으로 밀어 넣고 밀폐시킴으로서 사용 시 상부 노즐을 누르면 내부 질소 압력에 의해 글리코피롤레이트 에탄올 용액만이 분사하는 시스템을 갖는 형태의 글리코피롤레이트 에어로졸 제제의 제조 방법.
KR1020110046537A 2011-05-17 2011-05-17 글리코피롤레이트의 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법 KR101317924B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110046537A KR101317924B1 (ko) 2011-05-17 2011-05-17 글리코피롤레이트의 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110046537A KR101317924B1 (ko) 2011-05-17 2011-05-17 글리코피롤레이트의 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120128522A true KR20120128522A (ko) 2012-11-27
KR101317924B1 KR101317924B1 (ko) 2013-10-16

Family

ID=47513259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020110046537A KR101317924B1 (ko) 2011-05-17 2011-05-17 글리코피롤레이트의 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101317924B1 (ko)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101460694B1 (ko) * 2012-09-07 2014-11-11 성광제약주식회사 글리코피롤레이트의 신규 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물
CN110483274A (zh) * 2019-08-26 2019-11-22 山东绅联生物科技有限公司 一种盐酸环喷托酯中间体的制备方法
US10525132B2 (en) 2015-04-30 2020-01-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. External agent for treating hyperhidrosis
CN114428131A (zh) * 2021-12-27 2022-05-03 山东泰合医药科技有限公司 一种拆分格隆溴铵中间体的非对映异构体的检测方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0411056D0 (en) * 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
US7399861B2 (en) * 2005-11-10 2008-07-15 Bodor Nicholas S Soft anticholinergic esters
US8178078B2 (en) * 2008-06-13 2012-05-15 S.C. Johnson & Son, Inc. Compositions containing a solvated active agent suitable for dispensing as a compressed gas aerosol

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101460694B1 (ko) * 2012-09-07 2014-11-11 성광제약주식회사 글리코피롤레이트의 신규 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물
US10525132B2 (en) 2015-04-30 2020-01-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. External agent for treating hyperhidrosis
CN110483274A (zh) * 2019-08-26 2019-11-22 山东绅联生物科技有限公司 一种盐酸环喷托酯中间体的制备方法
CN114428131A (zh) * 2021-12-27 2022-05-03 山东泰合医药科技有限公司 一种拆分格隆溴铵中间体的非对映异构体的检测方法
CN114428131B (zh) * 2021-12-27 2023-09-15 山东泰合医药科技有限公司 一种拆分格隆溴铵中间体的非对映异构体的检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR101317924B1 (ko) 2013-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI707683B (zh) Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途
US8227511B2 (en) Substituted chromanol derivatives and their use
KR101317924B1 (ko) 글리코피롤레이트의 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법
US20170334923A1 (en) Opioid receptor modulators
Wardrop et al. π-Face selective azaspirocyclization of ω-(methoxyphenyl)-N-methoxyalkylamides
WO2013181913A1 (zh) 一种由青蒿酸制备青蒿素的方法
Curran et al. Tandem transannular radical cyclizations. Total syntheses of (±)-modhephene and (±)-epi-modhephene
CN108047046B (zh) 大黄素琥珀酰酯类化合物及其制备方法和用途
CN102249976B (zh) 一种光学纯的（-）-黄皮酰胺类化合物的制备方法
WO2015067110A1 (zh) 替卡格雷中间体的制备方法
CN106083615B (zh) 一种盐酸环喷托酯的制备方法
Toya et al. Stereocontrolled total synthesis and biological evaluation of (−)-and (+)-petrosin and its derivatives
CN106831639A (zh) 头孢卡品侧链酸的制备方法
KR101460694B1 (ko) 글리코피롤레이트의 신규 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물
US7423152B2 (en) Process for the manufacture of intermediates in camptothecin production
CN110734443B (zh) 一种他达拉非有关物质i的制备方法
CN107021991A (zh) 一种16β‑甲基甾族化合物的制备方法
Meyer et al. [2+ 2] Photocycloadditions and Photorearrangements of 2-Alkenylcarboxamido-2-cycloalken-1-ones
CN105732613B (zh) 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法
CN103547558B (zh) 制备含五元环化合物的方法
CN105111136B (zh) 一种制备3‑甲基‑1‑苯乙基哌啶‑4‑酮或1‑苯乙基哌啶‑4‑酮的方法
CN111777554A (zh) 一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法
CN101885673A (zh) 天然等同2,3-丁二酮香料及其制备方法
US20240182471A1 (en) Methods and compositions for substituted arylcycloheptane analogs
CN112094241B (zh) 一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160831

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee