KR20120120376A - 국소 항기생충 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 동물에서의 기생충 감염 또는 침습의 치료를 위한, 데미디트라즈, 피프로닐, 산 개질제, 1종 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로는, 1종 이상의 항산화제를 포함하는 국소 제제를 개시한다.

Description

국소 항기생충 제제{Topical antiparasitic formulations}

본 발명은 본 발명의 제제를 동물에 국소 적용하는 것에 의해 동물에서의 기생충 침습을 치료하기 위한, 데미디트라즈(demiditraz) 및 피프로닐(fipronil)을 포함하는 국소 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 데미디트라즈 및 피프로닐, 산 개질제 및 1종 이상의 수의학적으로 허용가능한 액체 담체, 및 선택적으로는, 1종 이상의 항산화제를 포함하는 스폿-온 제제(spot-on formulation)를 제공한다. 또한, 본 발명은 동물의 기생충 감염 또는 침습의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 안정하고 비자극적인 국소 제제는 기생충, 특히 벼룩 및 진드기와 같은 체외 기생충에 대해 활성을 나타낸다.

기생충 질환은 내부 기생충 또는 체외 기생충에 의해 야기될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 내부 기생충은 숙주의 체내, 기관 내(위, 폐, 심장, 장관 등) 또는 단순히 피부 하에 서식하는 기생충들을 지칭한다. 체외 기생충들은 숙주의 외부 표면상에 서식하나, 숙주로부터 영양분을 취하는 기생충들이다. 동물에 침습하는 체외 기생충들로는 진드기, 벼룩, 응애(mite), 모기, 이 등과 같은 절지동물이 포함되며, 이 기생충들에 의한 감염은 중증의, 심지어 치명적인 질환의 전염을 초래할 수 있다. 또한, 진드기, 응애, 이, 침파리(stable fly), 뿔파리(hornfly), 검정파리(blowfly), 집파리(face fly), 벼룩, 모기 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 체외 기생충 절지동물에 의한 침습도 심각한 문제이다. 이 기생충들에 의한 감염은 혈액의 손실 및 피부 병변을 초래할 뿐만 아니라, 정상적인 식습관을 방해함으로써 체중 감소를 야기할 수 있다. 숙주의 체외 기생충 침습은 또한, 뇌염, 아나플라즈마증, 바베시아증, 록키산 홍반열, 라임병, 엘리히증, 웨스트나일 바이러스, 돈두, 말라리아, 황열병 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 중증 질환의 전염을 초래할 수 있으며, 이들 중 다수가 숙주에게 치명적일 수 있다. 동물은 1종의 기생충에 의한 감염은 동물을 취약하게 하고, 제2의 기생충 종에 의한 감염에 보다 감수성있게 만들기 때문에, 동시에 여러 종의 기생충(들)에 의해 감염될 수 있다.

따라서, 동물에 사용하기 위한 개선된 항기생충제에 대한 요구가 존재하고, 특히, 개선된 살충제 및 살비제(acaricide)에 대한 요구가 존재한다. 또한, 투여가 편리하고, 곤충(예를 들어, 벼룩, 이 및 파리) 및 진드기류(예를 들어, 응애 및 진드기)와 같은, 체외 기생충을 효과적으로 치료하는데 사용될 수 있는 2종 이상의 항기생충제를 포함하는 개선된 국소 제품에 대한 요구가 존재한다. 그와 같은 제품은 고양이, 개, 라마, 말과 같은 반려 동물, 및 소, 들소, 돼지, 양 및 염소와 같은 가축의 치료에 특히 유용할 것이다.

반려동물 및 가축의 살충 및 살비 치료에 현재 이용가능한 화합물은 항상 양호한 활성, 양호한 작용 속도 또는 긴 작용 지속시간을 나타내지는 않는다. 대부분의 치료제들은 돌발적 섭취로 인한 치사를 비롯한 심각한 결과를 야기할 수 있는 위험한 화학물질을 함유한다. 이 작용제들을 적용하는 사람들에게는, 일반적으로 그에 대한 노출을 제한할 것이 조언된다. 일부 문제점들을 극복하기 위해 애완동물용 목걸이 및 태그가 사용되나, 이들은 저작, 섭취 및 그에 수반되는 동물에 대한 독성 효과에 취약하다. 따라서, 현재 치료제들은 독성, 투여 방법 및 효능에 부분적으로 의존하는, 다양한 정도의 성공율을 달성한다. 현재, 일부 작용제들은 기생충 내성으로 인해 실질적으로는 효과가 없어지고 있다.

항기생충 스펙트럼을 넓히기 위해 때때로 다양한 살기생충제를 배합할 수 있다는 것이 알려져 있지만, 이 항기생충제들이 안정한 조성물을 보장하도록 제제화될 수 있는지 여부를 예측하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 이러한 이유로, 용이하게 투여될 수 있고, 견디어 낼 수 있고, 효능을 제공하는 효과적이고 안정한 항기생충 제제에 대한 요구가 존재한다.

국소 항기생충 제제를 제제화하는 다양한 방법들이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 미국 등록특허 제5,045,536호는 국지화된 국소 적용을 위한 제제를 제조하기 위한 다수의 용매 시스템을 개시하고 있는데, 이중 일부는 공지된 자극제이다. 미국 등록특허 제6,395,765호는 용해도 및 유동도를 보장하기 위해 결정화 억제제를 필요로 하는 특정 제제를 개시한다. 미국 등록특허 제6,482,425호 및 제6,426,333호는 피프로닐 조합제제를 개시한다. 그러나, 어떠한 문헌도 안정한 조합제제의 실제 제조에 있어서의 복잡성을 논의하고 있지 않다. 2종 이상의 항기생충제를 포함하는, 안정하고, 효과적이며, 덜 자극적인 국소 제제에 대한 요구가 존재한다.

본 발명은 동물, 특히 반려동물 및 가축에서의 기생충 침습을 치료하기 위한 국소 제제를 제공한다. 본 발명의 항기생충 제제는 동물에서의 진드기류 및 곤충 감염 및 침습의 방제, 치료, 퇴치 및 제어에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 진드기 매개 질병, 예를 들면, 라임병, 개 및 소 아나플라즈마증, 개 엘리히증, 개 리켓치아증, 개 및 소 바베시아증, 소유행성유산 및 타이레리아병(theileriosis)의 제어 및 방제에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에 따르면, 유효량의 데미디트라즈 및 피프로닐의 조합을 포함하는 스폿-온 제제가 제공된다.

본 발명의 일 양태는, 기생충학적 유효량의 a) 수의학적 및 살기생충학적 유효량의 데미디트라즈, b) 수의학적 및 살기생충 유효량의 피프로닐, c) 산 개질제, d) 1종 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 e) 1종 이상의 항산화제를 포함하는 국소 제제이다.

본 발명의 또다른 양태에서, 상기 산 개질제는 약산이다. 또다른 양태에서, 상기 약산은 카르복실산 유도체이다. 또다른 유도체에서, 상기 카르복실산 유도체는 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산이다. 카르복실산 유도체의 비한정적인 예들로는, 아세트산, 카프릴산, 카프르산, 올레산, 라우르산, 미리스트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 타르타르산, 말산, 숙신산, 아디프산, 아젤라산, 세바스산, 시트르산 등, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 또다른 양태에서, 상기 약산 개질제는 시트르산, 아디프산, 라우르산, 또는 이들의 혼합물이다.

본 발명의 또다른 양태에서, 국소 제제 중 약산 개질제의 양은 데미디트라즈의 양에 대해 약 0.1 내지 약 1.5 밀리당량(mEq) 범위이다. 본 발명의 또다른 양태에서, 약산 개질제는 데미디트라즈의 양에 대해 약 0.2 내지 약 1.1 mEq 범위이다. 또다른 양태에서, 약산 개질제는 데미디트라즈의 양에 대해 약 0.2 mEq 내지 약 0.8 mEq이다.

본 발명의 또다른 양태에서, 상기 산 개질제는 강산이다. 본 발명의 또다른 양태에서, 상기 강산은 술폰산 유도체 또는 무기산이다. 술폰산 유도체의 비한정적인 예로는, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 도데실벤젠-술폰산 등이 포함된다. 본 발명의 또다른 양태에서, 상기 강산 개질제는 p-톨루엔술폰산이다.

본 발명의 또다른 양태에서, 강산 개질제의 양은 데미디트라즈의 양에 대해 약 0.2 mEq 내지 약 1.2 mEq 범위이다. 본 발명의 또다른 양태에서, 강산 개질제는 데미디트라즈의 양에 대해 약 0.3 mEq 내지 약 1.0 mEq 범위이다. 본 발명의 또다른 양태에서, 강산 개질제는 데미디트라즈의 양에 대해 약 0.3 mEq 내지 약 0.8 mEq 범위이다.

본 발명의 또다른 양태에서, 상기 국소 제제는 1종 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 수의학적으로 허용가능한 담체는 상기 제제에 다수의 기능, 예를 들면, 용해성, 안정성, 내약성(예를 들어, 항자극성), 유동도 등을 제공할 수 있다. 수의학적으로 허용가능한 담체의 비한정적인 예로는, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올(IPA) 등), 글리콜에테르, N-메틸 피롤리디논(NMP), 폴리비닐피롤리디논(PVP), 2-피롤리돈, 감마-헥사락톤, 메톡시 프로필 아세테이트(MPA), 글리세롤 포말, 글리세린, 트리아세틴, d-판테놀, 아베난트라미드, 물 등 및 이들의 혼합물이 포함된다.

본 발명의 또다른 양태에서, 상기 수의학적으로 허용가능한 담체는 디(C_2-4 글리콜) 모노(C_1-4 알킬)에테르, 물, 에탄올, NMP, PVP, MPA, 트리아세틴, 글리세린, 감마-헥사락톤, 글리세롤 포말, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 양태에서, 상기 수의학적으로 허용가능한 담체는 NMP, MPA, PVP, 디에틸렌글리콜 모노메틸 에테르(DEGMME), 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르(DPGMME), 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물이다.

본 발명의 또다른 양태에서, 상기 국소 제제는 1종 이상의 항산화제를 추가적으로 포함한다. 항산화제의 비한정적인 예로는, 비타민 C, 비타민 E, 프로필갈레이트, 2-t-부틸-4-메톡시페놀(BHA) 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(BHT), 이나트륨EDTA, 아황산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트 등 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 또다른 양태에서, 상기 항산화제는 BHA, BHT, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 양태는, 동물에서의 기생충 침습 또는 감염의 치료를 위한, a) 수의학적 및 살기생충 유효량의 데미디트라즈, b) 수의학적 및 살기생충 유효량의 피프로닐, c) 산 개질제, d) 1종 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로, e) 1종 이상의 항산화제를 포함하는 수의학적 기생충학적 국소 제제의 용도이다. 동물의 비한정적인 예로는 반려동물, 예를 들면, 고양이, 개 및 말, 및 가축, 예를 들면, 소, 돼지, 양 및 염소가 포함된다. 본 발명의 또다른 양태에서, 상기 동물은 개, 고양이, 말, 소 및 돼지로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 상기 동물은 개이다.

본 발명의 또다른 양태는 수의학적 기생충학적 국소 제제이다. 상기 제제는 스폿-온 제제, 포어-온(pour-on) 제제, 멀티-스폿-온 제제, 스트라이프-온 제제, 콤브-온(comb-on) 제제 또는 롤-온(roll-on) 제제로서 국소 투여될 수 있다. 본 발명의 또다른 양태에서, 상기 제제는 스폿-온 제제로서 투여된다.

본 발명의 또다른 양태는, 치료를 필요로 하는 동물에 본 발명의 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 기생충 감염 또는 침습을 갖는 동물의 치료 방법이다.

단독의 또는 추가적인 제3의 수의학적 작용제와 조합된 본 발명의 제제는, (a) 본 발명의 제제 및 본 명세서에 기술된 바와 같은 1종 이상의 추가적인 수의학적 작용제, 및 선택적으로, 1종 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단일 수의학적 조성물; 또는 (b) (i) 본 발명의 제제를 포함하는 제1 조성물 및 (ii) 본 발명에 기술된 바와 같은 1종 이상의 추가적인 수의학적 작용제 및 선택적으로는, 1종 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 2가지 별개의 수의학적 조성물로서 투여될 수 있다. 조합 조성물은 선택적으로는 1종 이상의 항산화제를 포함한다. 수의학적 조성물은 동시에, 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.

본 명세서에 기술된, 모든 인용된 미국 및 유럽(EP) 특허들은 참조에 의해 본 명세서에 통합된다.

본 명세서에서 설명되고 청구된, 본 발명의 목적으로 위해, 하기 용어 및 문구들은 다음과 같이 정의된다:

측정가능한 수치적 변수와 관련하여 사용되는 경우, "약(about)"은 변수의 표시된 값 및 상기 표시된 값의 실험 오차 내(예를 들면, 평균에 대해 95% 신뢰 구간 내) 또는 표시된 값의 10% 내의 모든 변수 값들로서, 어느 것이든 더 큰 값을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 "산 개질제(acid modifier)"는 달리 명시되지 않은 경우, 제제의 겉보기 pH를 낮출 수 있는 약산 또는 강산을 지칭한다. 상기 약산은 또한, 데미디트라즈 또는 다른 제제 담체들을 부분적으로 양성자화시킬 수 있다. 상기 강산은 데미디트라즈 또는 다른 제제 담체들을 완전히 양성자화시킬 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "활성 성분(active ingredient)"은, 달리 명시되지 않은 경우, 데미디트라즈 및 피프로닐 화합물을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 "추가적인 수의학적 작용제(들)(additional veterinary agent)"는, 달리 명시되지 않은 경우, 본 명세서에서 기술된 바와 같은, 동물에서의 기생충 감염 또는 침습의 치료에 유용한 상기 작용제(들)의 치료적 유효량을 제공하는 다른 수의학적 화합물 또는 제품을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 "동물(animal)"은 달리 명시되지 않은 경우, 개체 동물을 지칭한다. 동물은 가축 및 반려동물 모두를 포함한다. 가축의 비한정적인 예로는 돼지, 양, 소 및 염소가 포함된다. 반려동물의 비한정적인 예로는 개, 고양이 및 말이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "침습(infestation)"은 달리 명시되지 않은 경우, 신체에 기생충을 갖는 상태 또는 병태를 지칭한다. 또한, 침습은 동물에 대한, 또는 동물 내의 감염을 초래할 수 있으며, 감염은 미생물, 바이러스 또는 진균성일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "기생충(parasite)"은, 달리 명시되지 않은 경우, 체외 기생충을 지칭한다. 체외 기생충은 숙주 피부를 통해 또는 피부 상에서 섭식하는 절지동물문(Arthropoda phylum)(진드기류 및 곤충)의 유기체이다. 진드기류의 예는 응애목(Order Acarina) 진드기류, 예를 들면, 진드기 및 응애이다. 기생충 곤충의 예는 벼룩목(Order Siphonaptera) 및 은시류(Phthiraptera)의 곤충, 예를 들면, 벼룩 및 흡혈이(biting lice) 및 머리이(sucking lice)이다.

본 명세서에서 사용되는 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 달리 명시되지 않은 경우, 본 명세서에 기술된, (i) 특정한 기생충 감염 또는 침습을 치료 또는 방제하고, (ii) 특정한 기생충 감염 또는 침습의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 상기 치료적 유효량은 살기생충 및 수의학적으로 유효한 양이다.

본 명세서에서 사용되는 "치료(treatment, treating)" 등은, 달리 명시되지 않은 경우, 기생충 감염, 침습 또는 병태를 반전시키거나, 완화하거나, 방제하는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 상기 용어는 또한, 동물의 병태에 따라, 질병 또는 병태, 또는 질병 또는 병태와 관련된 증상의 개시를 방지하는 것을 포함하며, 상기 감염 또는 침습으로 인한 고통 전에 질병 또는 병태, 또는 그와 관련된 증상들의 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 감염 또는 침습으로 고통받는 투여 시점에서가 아닌, 동물에 대한 본 발명의 제제의 투여, 예를 들면 예방적 치료를 지칭할 수 있다. 또한, 치료는 감염 또는 침습 또는 이들과 관련된 증상의 재발을 방지 및 "제어(control)"(예를 들어, 사멸, 퇴치, 격퇴, 방출, 무력화(incapacitat), 저지, 제거, 개선, 최소화 및 근절)을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 "수의학적으로 허용가능한(veterinarily acceptable)"은 달리 명시되지 않은 경우, 물질 또는 조성물이 제제, 조성물 및/또는 이들을 사용하여 치료받는 동물을 포함하는 다른 성분들과 화학적 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 한다는 것을 의미한다.

발명의 상세한 설명

당업자는 본 논의가 단지 예시적인 구현예의 설명이며, 본 발명의 보다 광범위한 양태를 제한하기 위한 의도가 아니라는 것을 이해할 것이다. 실제로, 본 발명의 범위 또는 개념을 벗어나지 않으면서, 본 발명에서 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들면, 일 구현예의 일부로서 예시 또는 설명된 특징들은 또다른 구현예에서 사용되어, 또다른 추가적인 구현예를 생성시킬 수 있다. 본 발명은 첨부된 특허청구범위 및 그의 균등물의 범위 내에 있는 한, 그와 같은 변형 및 변경을 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명은 (a) 하기 화학식을 갖는 수의학적 유효량의 데미디트라즈:

b) 하기 화학식을 갖는, 수의학적 유효량의 피프로닐:

(c) 산 개질제, (d) 1종 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로, e) 1종 이상의 항산화제를 포함하는, 동물에서의 기생충 감염 또는 침습의 치료를 위한 국소 수의학적 제제를 제공한다.

화합물 피프로닐 및 데미디트라즈는 화학 분야에 잘 알려진, 미국 특허 제7,592,362호 및 유럽 특허 제0295117호에 상술된 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로를 통해 합성될 수 있다. 이 화합물들의 양은 숙련된 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 또한 최종 제제의 투여량 및 투여 용량에 의존한다. 데미디트라즈의 수의학적 유효량의 대표적인 양은 약 1mg/kg 내지 약 30 mg/kg 범위이며, 바람직하게는 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 범위이다. 데미디트라즈의 보다 바람직한 범위는 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 가장 바람직한 데미디트라즈의 범위는 15 mg/kg 또는 20 mg/kg이다. 제제 중 데미디트라즈의 바람직한 양은 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL이다. 보다 바람직하게는, 데미디트라즈의 양은 약 110 mg/mL 내지 약 175 mg/mL이다. 그보다 더 바람직하게는, 데미디트라즈의 양은 약 112 mg/mL 또는 약 150 mg/mL이다. 가장 바람직하게는, 데미디트라즈의 양은 150 mg/mL이다.

피프로닐의 수의학적 유효량의 대표적인 양은 약 1 mg/kg 내지 약 12 mg/kg이며, 바람직하게는 약 5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg 범위이다. 가장 바람직한 피프로닐의 양은 6.7 mg/kg이다. 피프로닐의 바람직한 양은 약 25 mg/mL 내지 약 75 mg/mL의 범위이다. 보다 바람직하게는, 피프로닐은 약 40mg/mL 내지 약 60 mg/mL 범위이다. 그보다 더 바람직하게는, 피프로닐의 양은 약 50 mg/mL이다. 최종 제제를 위한 투여 용량은 동물 체중의 약 0.100 mL/kg 내지 약 0.150 mL/kg. 보다 바람직하게는, 투여 용량은 동물 체중의 kg 당 약 0.125 mL/kg 내지 약 0.140 mL/kg이다. 그보다 더 바람직하게는, 투여 용량은 약 0.1333 mL/kg이다. 가장 바람직하게는, 투여 용량은 동물 체중의 kg 당 약 0.1333 mL/kg이다.

전형적인 살기생충 국소 제제는 통상적인 용해 및 혼합 공정, 예를 들어 문헌[Remington's Veterinary Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995); 및 Veterinary Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 기재된 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 이 전형적인 제제들은 일반적으로 용매, 완충액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제 등을 포함하는 담체를 함유한다. 사용되는 구체적인 담체는 본 발명의 화합물이 적용되는 방법 및 목적에 따라 달라질 것이다.

본 명세서에 기술된, 본 발명의 제제는 1종 이상의 항산화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 비한정적인 항산화제로는, 비타민 C(아스코르브산), 비타민 E(토코페롤), 비타민 E 유도체, 2-t-부틸-4-메톡시페놀(BHA), 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(BHT), 프로필 갈레이트 등이 포함된다. 바람직한 항산화제의 양은 약 1 mg/mL 내지 약 3 mg/mL의 범위이며, 바람직한 양은 약 2 mg/mL이다.

데미디트라즈 및 피프로닐이 통상적인 용해 및 혼합 공정을 사용하여 제제화되는 경우, 피프로닐은 불안정한 것으로 나타났다. 데미디트라즈는 7.2의 pKa를 갖는 약염기이다. 피프로닐도 이미다졸 고리의 존재로 인해서 약염기이다. 적정 실험은 피프로닐이 7.5 초과의 pH 수준에서 신속하게 분해한다는 것을 보여주었다. 산 개질제(또는 이들의 혼합물)를, pH를 7.5 미만으로 조정하고, 피프로닐과 데미디트라즈 간의 친핵성 반응을 감소 또는 제거시키기 위해 데미디트라즈의 양에 대해 몰 당량으로 상기 제제에 첨가하였다. 산 개질제는 약산 및 강산 모두를 포함한다. 약산으로는 당 산(글리세르산, 글루콘산, 아스코르브산, 타르타르산 등), 카르복실산 유도체(모노-, 디- 및 트리-클로로아세트산 및 모노-, 디-, 및 트리-플루오로 아세트산, 벤조산 등) 및 모노-, 디-, 및 트리-카르복실산이 포함된다. 모노카르복실산의 비한정적인 예로는, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 올레산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 리놀레산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 옥살산, 벤조산, 펠라르곤산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 및 아라키드산이 포함된다. 디-카르복실산의 비한정적인 예로는, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 알다르산, 타르타르산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 말산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세바스산, 프탈산, 이소프탈산 및 테레프탈산이 포함된다. 트리-카르복실산의 비한정적인 예로는, 시트르산, 이소시트르산, 아코니트산, 프로판-1,2,3-트리카르복실산 및 트리메스산이 포함된다.

제제 내 약산의 첨가는 제제의 겉보기 pH를 약 6.5 내지 7.5까지 저하시키나, 피프로닐은 가속화 (70 ℃) 동력학 시험 동안, 초기에 약 5-6% 만큼 분해되었으며, 뒤이어 약 10-15%까지 보다 서서히 분해되었다. 상기 제제에, 겉보기 pH를 약 2.5 내지 약 3.5까지 저하시키고, 데미디트라즈를 양성자화하여 잠재적으로 피프로닐에 대한 친핵체로서 작용하는 것을 방지하기 위해, 강산(pka≤2)을 첨가하였다. 강산의 비한정적인 예로는 무기산(예를 들어, HCl, HBr, HI, HF, 질산, 인산, 붕산, 황산 등)이 포함된다. 기타 강산들로는 술폰산 및 술폰산 유도체가 포함된다. 술폰산 유도체의 비한정적인 예들로는, 메탄-, 에탄-, p-톨루엔술폰산(p-TSA) 및 도데실벤젠술폰산이 포함된다. 강산, 예를 들면 p-TSA의 사용은, 피프로닐 안정성을 증가시키나, 여전히 약 50 ℃에서, 12주 후에 약 5%가 분해되었다.

피프로닐 불안정성, 특히 초기 분해를 감소시키거나 제거하기 위한 노력에서, 다양한 수의학적 담체들을 평가하였다. 적절한 수의학적 담체들의 비한정적인 예로는, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 벤질 알코올 등), 물, 글리콜 에테르, N-메틸 피롤리디논(NMP), 2-피롤리돈, 폴리비닐피롤리디논(PVP), 감마-헥사락톤, 메톡시프로필 아세테이트(MPA), 트리아세틴, 글리세린, 글리세롤 포말, 테트라글리콜, 이소프로필 미리스테이트 및 이들의 혼합물이 포함된다. 글리콜 에테르의 비한정적인 예로는, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 아세테이트, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 아세테이트, 에틸렌 글리콜 모노프로필 에테르, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(DEGMME), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGMEE), 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 에탄올, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 아세테이트, 디프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르(DPGMME) 등이 포함된다. 또한, 피부 내약성을 부여하는 것으로 알려진, 비한정적인 수의학적으로 허용가능한 담체가 담체로서 사용될 수 있으며, 이들은 d-판테놀, 아베난트라미드, 비사볼롤, 알파-리포산, 알란토인, 소르비톨, 글루콘산칼륨, 라놀린, 페라미드, 또는 이들의 혼합물 등이 포함된다.

DPGMME에 대해 강산, 및 NMP에 대해 강산 또는 약산을 사용한 1주일의 가속화(70 ℃) 안정성 시험 동안, 피프로닐의 초기 불안정성은 약 1% 이하로 감소하였다. 동일한 시험 동안, 피프로닐은 2-피롤리돈 중 약산 및 DPGMME 중 약산에 대해 약 3 내지 6% 만큼 분해된 것으로 나타났다.

강산을 사용한 경우, 데미디트라즈의 유리 염기는 인 시튜(in situ)에서 양성자화된 형태로 전환되었다. 양성자화된 형태는 유리 염기와는 상이한 물리화학적 성질들을 가지며, 효능 및/또는 안전성에 영향을 미칠 수 있다. 데미디트라즈의 유리 염기(150 mg/mL)에 대한 인 시튜 염의 효능 동등성(equipotency)을 평가하기 위한 노력으로서, DPGMME에서, 약산 및 강산의 낮은 log P, 중간 log P 및 높은 log P 반대이온의 데미디트라즈 염 대 유리 염기를 비교하기 위한 효능 연구를 수행하였다. 약산(1.1 mEq) 제제의 경우, 다음과 같이 제제를 제조하였다: 1) DPGMME 중 약산을 50% 최종 부피까지 용해/혼합시키고, 2) 50 ℃까지 가온시키고, 3) 데미디트라즈 및 BHA를 첨가하고, 4) 50℃로 가온시키고, 5) 데미디트라즈를 용해시키고, 실온까지 냉각시키고, 6) DPGMME 적량을 첨가한다. 강산(1.0 M 당량) 제제의 경우, 다음과 같이 제제를 제조하였다: 1) DPGMME에 강산을 용해/혼합시키고, 2) 데미디트라즈 및 BHA에 산 용액을 총 부피의 75%까지 첨가하고, 3) 50 ℃까지 가온시키고, 4) 용해되면, 산 용액을 적가하여 2.5 내지 3.5의 pH에 도달시키고, 5) DPGMME 적량을 첨가한다. 상기 연구를, 2일차, 7일차, 14일차, 21일차, 28일차 및 35일차에 진드기 챌린지를 가하여, 5주간 수행하였다. 0일차, 9일차, 16일차, 23일차, 30일차 및 37일차에 효능을 측정하였다(표 1).

효능 결과

산	2일차	9일차	16일차	23일차	30일차	37일차
유리 염기	100.0%	100.0%	100.0%	100%	99.2%	97.8%
아디프산	93.3%	97.4%	100.0%	99.5%	98.2%	97.6%
라우르산	99.6%	100.0%	100.0%	100%	100%	98.3%
올레산	98.7%	100.0%	100.0%	99.5%	98.6%	98.8%
에탄술폰산	97.4%	98.2%	100%	100%	100%	99.4%
pTSA	94.4%	100.0%	99.4%	99.5%	99.2%	98.5%
도데실벤젠-술폰산	96.7%	100.0%	97.8%	99.2%	98.2%	100%

시험된 모든 군들이 데미디트라즈 유리 염기에 대해 동등한 효능 및 지속성을 나타냈다. 중간 log P 산 또한 동물에게 덜 자극적인 것으로 나타났다. 전반적으로, DPGMME 중 약산 및 강산 제제는 37일에 걸친 효능을 제공하였다.

시험 제제를 토끼의 피부에 국소 적용함으로써, 다수의 제제의 내약성을 평가하였다. 0 내지 4에 걸친 점수화 시스템을 사용하여, 홍반, 가피 형성 및 부종을 거시적으로 정량화하였다(표 2).

토끼 내약성에 대한 거시적 점수화

홍반 및 가피 형성	부종 생성	점수
없음	없음	0
매우 미약함(거의 감지되지 않음)	매우 미약함(거의 감지되지 않음)	1
명확하게 관찰됨	경증의 부종(분명한 부기로 영역 가장자리가 명확하게 관찰됨)	2
중등도 내지 중증	중등도의 부종(부기 ~1mm)	3
증증(선명한 홍색 발색) 내지 경증의 가피 형성	중증의 부종(부기가 1mm를 초과하며, 노출 영역을 넘어 확장됨)	4

또한, 표피 괴사를 미시적으로 평가하고, 등급 시스템을 이용하여 정량화하였다. 등급 점수는 다음과 같았다: 1등급(최소), 현존하는 변화의 양이 정상 한계치 내로 간주되는 것을 거의 초과하지 않음(거의 없거나, 드물거나, 매우 적음); 2등급(극미량), 일반적으로, 병변이 식별가능하나 중증도는 크지 않으며 기능적 손상이 없음(거의 없거나 작은 크기); 3등급(경증), 병변이 용이하게 식별되고, 최소한의 기능적 손상이 가능함(중간 정도의 갯수 또는 크기); 4등급(중등도), 병변이 현저하지만, 중증도가 증가할 상당한 가능성이 있음; 및 5등급(중증), 변화 정도가 가능하다고 여겨지는 수준으로 완전하거나, 상당한 조직 또는 기관의 기능손상이 예상될 정도로 강도 또는 범위에 있어서 충분히 큼(대규모의 갯수 또는 크기).

내약성 연구에 있어서, 제제 당 5-6개월령의 4 내지 8마리의 수컷 뉴질랜드 백색 Hra:(NZW)SPF 토끼들에 투약하였다. 1일차에, 마찰을 피하기 위해 시험 부위로부터 털을 조심스럽게 깎아냈다. 1일차에, 시험 부위에 단일 제제(0.15 mL/kg)를 국소 투여하였다. 각각의 제제는 달리 명시된 경우를 제외하고는, 150 mg/mL의 데미디트라즈 및 50 mg/mL의 피프로닐을 함유하였다. 동물에서 일반적인 건강의 징후를 1일 2회 관찰하였다. 시험 부위에서의 홍반 및 부종을 투약 후 2, 4, 6, 8, 24 및 48시간 경과 시점에 평가하였다. 투약 약 48시간 후 피부 반응을 평가한 후에, 동물들을 해부하였다. 모든 동물들을 안락사시키고, 피부 샘플을 수집하였다. 본 명세서에서 기술된 점수화 수치에 따라, 거시적 및 미시적 평가를 수행하였다(표 3).

토끼 내약성

산 개질제 및 담체	홍반(동물 수/점수)	부종(동물 수/점수)	표피 괴사 (동물 수/점수)
DPGMEE 중 1.1 mEq 라우르산	5/0, 3/1	8/0	2/0, 2/1, 2/2, 2/3
DPGMEE 중 0.8 mEq 아디프산	6/0, 1/1, 1/3	8/0	4/0, 1/1, 1/2, 1/3, 1/5
DPGMEE 중 0.3 mEq 시트르산	1/0, 2/1, 1/2	4/0	1/1, 2/2, 1/3
DPGMEE 중 0.3 mEq 염산	3/0, 1/1	4/0	1/0, 1/1 1/2, 1/3
NMP 중 0.8 mEq 시트르산	4/0	4/0	3/0, 1/2
NMP 중 0.8 mEq 염산	2/0, 1/1, 1/2	4/0	2/1, 1/3, 1/4
γ-헥사락톤 중 0.8 mEq 라우르산	1/0, 3/1	4/0	2/0, 1/1, 1/2
γ-헥사락톤/NMP(70:30) 중 0.8 mEq 라우르산	2/0, 2/1	4/0	1/1, 1/2, 1/3, 1/4
γ-헥사락톤/NMP(70:30) 중 0.3 mEq 시트르산	2/0, 2/3	2/0, 1/1, 1/2	3/0, 1/5
MPA/NMP(70/30) 중 0.8 mEq 라우르산	4/0	4/0	2/0, 2/1
MPA/NMP (70/30) 중 0.3 mEq 시트르산	4/0	4/0	3/0, 1/1
트리아세틴/NMP(60/40) 중 0.8 mEq 라우르산	4/0	4/0	1/0, 1/1, 2/4
트리아세틴/NMP(60/40) 중 0.4 mEq 시트르산	4/0	4/0	3/0, 1/1
γ-헥사락톤 중 0.3mEq 염산	3/0, 1/1	4/0	3/0, 1/4
γ-헥사락톤/NMP(70:30) 중 0.5mEq 염산	4/0	4/0	3/0, 1/2
NMP + 글리세린(20%) 중 0.8mEq 라우르산	4/0	4/0	4/4
NMP + 글리세린(20%) 중 0.4mEq 시트르산	4/0	4/0	3/0, 1/1
NMP + PVP(10%) 중 0.8mEq 라우르산	2/0, 2/1	4/0	4/4
NMP + PVP(10%) 중 0.8mEq 시트르산	3/0, 1/1	4/0	4/0
NMP + 비사볼롤(0.2%) 중 0.8mEq 아디프산	4/1	4/0	1/0, 2/2, 1/3
NMP + 아벤트라미드(2%) 중 0.8mEq 아디프산	1/0, 3/1	4/0	2/0, 1/1, 1/3
NMP 중 1.0mEq 아스코르브산		4/0	3/0, 1/2
DEGMEE 중 0.4mEq 아디프산	3/0, 1/1	4/0	2/0, 1/1, 1/2
DEGMEE + PVP 중 0.4mEq 아디프산	2/0, 2/1	4/0	4/0
NMP/IPA(70/30) 중 0.8mEq 아디프산	4/0	4/0	1/0, 2/1, 1/2
DEGMME + PVP 중 1.1mEq 라우르산	4/0	4/0	2/0, 1/3, 1,4
DEGMME + 글리세린 중 0.8mEq 라우르산	4/0	4/0	3/0, ½
글리세롤 포말 중 0.2mEq 시트르산	4/0	4/0	4/0
NMP/물(75/25) 중 0.4mEq 시트르산	4/0	4/0	4/0
NMP 중 0.8mEq 라우르산 + 0.7mEq 시트르산	4/0	4/0	1/0, 2/1, 1/3
NMP* 중 0.8mEq 라우르산	5/0, 3/1	8/0	1/0, 1/1, 1/2, 2/3
NMP + 아베난트라미드 중 0.8mEq 시트르산	3/0, 1/1	4/0	2/0, 1/1, 1/4
NMP + d-판테놀 중 0.4 mEq 시트르산	3/0, 1/1	4/0	2/0, 1/1, 1/4
NMP + IPA 중 0.2mEq 시트르산	3/0, 1/1	4/0	2/0, 2/2

* 200 mg/mL의 데미디트라즈 및 67 mg/mL의 피프로닐

본 발명의 제제는, 관여하는 기생충에 따라, 매 4 내지 6주마다 1회 이상 동물에 국소 투여되어야 할 것으로 생각된다. 본 발명의 제제는 동물의 피부 또는 점막에 국소 투여될 수 있고, 즉, 피부 또는 경피 투여될 수 있다. 국소 적용은 스폿-온, 포어-온, 멀티-스폿-온, 스트라이프-온, 콤브-온 또는 롤-온 제제를 포함한다.

본 발명의 제제는 단독으로 또는 1종 이상의 추가적인 수의학적 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 기타 국소 수의학적 작용제의 비한정적인 예들로는, 아미트라즈, DEET, 곤충 성장 조절제(예를 들어, 하이드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜 등), 페르메트린, 피레트린, 스피노사드 등이 포함된다.

본 발명의 제제는 동물에서의 기생충 감염 또는 침습의 치료를 위한 살기생충제로서 유용하다. 본 발명의 제제는 살기생충제, 특히 살비제 및 살충제로서 유용하다. 이들은 특히, 척추동물, 특히, 개, 고양이, 소, 양, 염소, 말, 라마, 들소 및 돼지와 같은 가축 동물을 포함한 온혈 척추동물에 기생하는 진드기류 및 곤충류에 대한, 수의학적 의약품, 가축 축산, 및 공중 건강의 유지 분야에서 사용될 수 있다. 진드기 및 곤충 기생충의 일부 비제한적인 예로는, 진드기(예를 들면, 익소디즈(Ixodes spp.), 리피세팔러스(Rhipicephalus spp.), 부필러스(Boophilus spp.), 암블리오마(Amblyomma spp.), 히알로마(Hyalomma spp.), 해마피잘리스(Haemaphysalis spp.), 더마센토르(Dermacentor spp.), 오르니토도러스(Ornithodorus spp.) 등); 응애(예를 들면, 더마니써스(Dermanyssus spp.), 사르콥테스(Sarcoptes spp.), 소롭테스(Psoroptes spp.), 코리옵테스(Chorioptes spp.), 데모덱스(Demodex spp.) 등); 흡혈이 및 머리이(예를 들면, 다말리니아(Damalinia spp.), 리노그나터스(Linognathus spp.) 등); 벼룩(예를 들면, 시포납테라(Siphonaptera spp.), 크테노세팔리데스(Ctenocephalides spp.) 등); 및 흡혈 파리 및 깔따구(midge)(예를 들면, 타바니다에(Tabanidae spp.), 해마토비아(Haematobia spp.), 스토목시스(Stomoxys spp.), 더마토비아(Dermatobia spp.), 시뮬리이다에(Simuliidae spp.), 세라토포고니다에(Ceratopogonidae spp.), 싸이코디다에(Psychodidae spp.) 등)이 포함된다.

본 발명의 제제는 반려동물 및 가축 동물에 해롭거나, 또는 상기 동물에서 확산 또는 질환의 벡터로서 작용하는 체외 기생충 및 곤충, 예를 들면 본 명세서에서 앞서 언급된 체외 기생충 및 곤충의 제어, 보다 특별하게는, 진드기, 응애, 이, 벼룩, 깔따구 및 흡혈 파리, 불쾌(nuisance) 파리 및 구더기 파리의 제어에 있어서 특히 유용하다. 이들은 동물의 피부상에 서식하거나 흡혈하는 진드기류 및 곤충류의 제어에 특히 유용하며, 상기 목적으로 국소 투여될 수 있다.

본 발명의 임의의 제제들이 동물 개체에 직접 투여되고/되거나 이를 동물이 거주하는 국지 환경에 적용(내입, 봉입 등)함으로써 간접적으로 투여될 수 있다. 직접 투여는 개체 동물의 피부 또는 가죽과 상기 활성 화합물들을 접촉시키는 것을 포함한다.

본 발명의 제제는 알, 약충(nymph), 유충(larva), 유형(juvenile) 및 성체 단계를 포함한, 곤충 또는 기생충의 다양한 생활주기 단계의 치료 및 제어에 있어 유용하다.

또한, 본 발명은 동물에 의해 운반되는 기생충으로부터의 인간 기생충 감염 또는 침습의 가능성을 감소 및 제거하고, 상기 동물 및 인간이 거주하는 환경을 개선시키기 위한 동물로의 적용 단계를 포함하는, 본 발명의 제제를 양호한 건강을 가진 동물에 투여하는 방법에 관한 것이다.

실시예

하기 제제예(표 4)들은 비제한적인 것으로 이해된다. 실시예에서, 데미디트라즈의 양은 150 mg/mL(15%w/v)이고, 피프로닐의 양은 50 mg/mL(5%w/v)이다. 또한 상기 제제들은 약 1 mg/mL(0.1%w/v) 내지 약 3 mg/mL(0.3%w/v) 범위의 농도로 1종 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 상기 제제는 산 개질제를 담체(즉, NMP, 글리세롤 포말)에 첨가 및 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 데미디트라즈 및 선택적으로 항산화제를 상기 담체-산 개질제 용액에 첨가하고, 용해시킬 수 있다. 그 다음, 피프로닐을 첨가하고 용해시킬 수 있다. 추가적인 담체(즉, 글리세린, PVP)를 w/v% 기준으로 첨가할 수 있다. 담체를 사용하여 최종 부피를 약 1 mL로 한다.

제제예

#	산 개질제	담체
1	0.8 mEq 라우르산	MPA/NMP(70/30)(적량)
2	0.4 mEq 시트르산	글리세린(20% w/v) + NMP(적량)
3	0.8 mEq 시트르산	NMP(적량)
4	0.8 mEq 시트르산	PVP(10%w/v) + NMP(적량)
5	0.2 mEq 시트르산	글리세롤 포말(적량)
6	0.4 mEq 시트르산	트리아세틴/NMP(60/40) (적량)
7	0.4 mEq 시트르산	NMP/물(75/25) (적량)
8	0.3 mEq 시트르산	MPA/NMP(70/30) (적량)
9	0.8 mEq 라우르산	감마-헥사락톤 (적량)

Claims (15)

1. a) 치료적 유효량의 데미디트라즈;
   b) 치료적 유효량의 피프로닐;
   c) 산 개질제;
   d) 1종 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체; 및 선택적으로,
   e) 1종 이상의 항산화제를 포함하는,
   동물에서의 기생충 침습을 치료하기 위한 국소 제제.
2. 제1항에 있어서,
   상기 산 개질제가 약산인 제제.
3. 제2항에 있어서,
   상기 약산이 카르복실산 유도체인 제제.
4. 제3항에 있어서,
   상기 카르복실산 유도체가 아디프산, 시트르산 및 라우르산으로부터 선택되는, 제제.
5. 제2항에 있어서,
   상기 수의학적으로 허용가능한 담체가 알코올, N-메틸 피롤리디논, 2-피롤리돈, 폴리비닐피롤리디논, 트리아세틴, 감마-헥사락톤, 글리세린, 글리세롤 포말, 메톡시프로필 아세테이트, 물 및 글리콜 에테르, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 제제.
6. 제2항에 있어서,
   1종 이상의 항산화제를 추가적으로 포함하는 제제.
7. 제6항에 있어서,
   상기 항산화제가 비타민 C, 비타민 E, 프로필갈레이트, 2-t-부틸-4-메톡시페놀, 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀, 이나트륨 EDTA, 아황산나트륨 및 아스코르빌 팔미테이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 제제.
8. a) 치료적 유효량의 데미디트라즈;
   b) 치료적 유효량의 피프로닐;
   c) 라우르산, 시트르산 또는 아디프산으로부터 선택된 산 개질제; 및
   d) N-메틸 피롤리디논, 메톡시프로필 아세테이트, 트리아세틴, 감마-헥사락톤, 글리세린, 폴리비닐피롤리디논, 글리콜 에테르 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 수의학적으로 허용가능한 담체; 및 선택적으로,
   e) 1종 이상의 항산화제를 포함하는,
   동물에서의 기생충 침습을 치료하기 위한 국소 제제.
9. 제8항에 있어서,
   상기 국소 제제가 약 150 mg/mL의 데미디트라즈, 약 50 mg/mL의 피프로닐, 및 데미디트라즈의 양에 대해 약 0.2 mEq 내지 약 1.2 mEq의 산 개질제를 포함하는, 제제.
10. 제9항에 있어서,
    상기 국소 제제가 1종 이상의 항산화제를 추가적으로 포함하는, 제제.
11. 제1항에 있어서,
    상기 제제가 스폿-온(spot-on), 포어-온(pour-on), 멀티-스폿-온, 스트라이프-온, 콤브-온(comb-on) 또는 롤-온(roll-on) 제제로서 동물에 국소 투여되는, 제제.
12. 동물에서의 기생충 침습의 치료를 위한,
    a) 치료적 유효량의 데미디트라즈;
    b) 치료적 유효량의 피프로닐;
    c) 산 개질제;
    d) 1종 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체; 및 선택적으로,
    e) 1종 이상의 항산화제를 포함하는 국소 제제의 용도.
13. 제12항에 있어서,
    상기 동물이 반려동물 또는 가축인 용도.
14. 제13항에 있어서,
    상기 반려동물이 개, 고양이 또는 말이고, 상기 가축이 소, 돼지, 양 또는 염소인 용도.
15. 의약의 제조를 위한,
    a) 치료적 유효량의 데미디트라즈;
    b) 치료적 유효량의 피프로닐;
    c) 산 개질제;
    d) 1종 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체; 및 선택적으로,
    e) 1종 이상의 항산화제를 포함하는 국소 제제의 용도.