CN102711480A - 局部抗寄生虫制剂 - Google Patents

局部抗寄生虫制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102711480A
CN102711480A CN2011800061480A CN201180006148A CN102711480A CN 102711480 A CN102711480 A CN 102711480A CN 2011800061480 A CN2011800061480 A CN 2011800061480A CN 201180006148 A CN201180006148 A CN 201180006148A CN 102711480 A CN102711480 A CN 102711480A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
preparation
animal
skin
effective dose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800061480A
Other languages
English (en)
Inventor
N·A·L·查布
G·F·德洛斯
S·T·K·纳里谢蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Pfizer Inc
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of CN102711480A publication Critical patent/CN102711480A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本发明描述了用于在动物中治疗寄生虫感染或侵染的包含得米地曲、芬普尼、酸改性剂、至少一种兽医学上可接受的载体和任选的至少一种抗氧化剂的局部制剂。

Description

局部抗寄生虫制剂
发明领域
本发明涉及，其用于在动物中通过将本发明的制剂局部施用到所述动物治疗寄生虫侵染包含得米地曲（demiditraz）和芬普尼（fipronil）的局部制剂。尤其是，本发明提供了点搽制剂，其包含得米地曲和芬普尼、酸改性剂和至少一种兽医学上可接受的液体载体，和任选的至少一种抗氧化剂。本发明还提供了在动物中治疗寄生虫感染或侵染的方法。本发明的稳定和非刺激性的局部制剂显示出对寄生虫，尤其是体外寄生虫，诸如蚤和蜱的活性。
背景技术
寄生虫病可以通过体内寄生虫或体外寄生虫引起。如本文使用的体内寄生虫是指生存于宿主体内，在器官（诸如胃、肺、心脏、肠等）之内或仅仅在皮肤之下的那些寄生虫。体外寄生虫是在宿主的外表面上生存但仍然从宿主吸取营养物质的那些寄生虫。感染动物的体外寄生虫包括节肢动物，诸如蜱、蚤、螨、蚊、虱等等，并且被这些寄生虫感染可以导致严重甚至致命的疾病的传染。被包括但不限于蜱、螨、虱、厩螫蝇、角蝇、丽蝇、秋家蝇、蚤、蚊等体外寄生的节肢动物侵染也是严重的问题。被这些寄生虫感染不仅导致血液损失和皮肤损伤，而且可以干扰正常的摄食习性，因此引起体重减轻。宿主的体外寄生虫侵染同样可以导致包括但不限于脑炎、边虫病、巴贝西虫病、落基山斑疹热、莱姆病、埃里希体病、西尼罗河病毒、猪水泡病、疟疾、黄热病等严重疾病的传染，其中许多能够对宿主致命。动物可以同时被若干种类的寄生虫感染，因为被一种寄生虫感染可以使该动物变弱并且使其更易受第二种类的寄生虫感染。
因此，存在对动物使用的改进的抗寄生虫药的需要，且尤其是存在对改进的杀虫剂和杀螨剂的需要。此外，存在对改进的局部产品的需要，该产品使于给药并且含有至少两种可用于有效地处理体外寄生虫，诸如昆虫（例如蚤、虱和蝇）和螨虫（例如螨和蜱）的抗寄生虫药。这样的产品将尤其可用于治疗伴生动物，诸如猫、狗、美洲驼、马和家畜，诸如牛、野牛、猪、绵羊和山羊。
目前可获得的用于伴生动物和家畜的杀虫和杀螨治疗的化合物并不总是显示良好的活性、良好的作用速度或长的作用时间。大多数治疗包含可具有包括由意外摄食引起的致命性的严重后果的有害化学物质。通常建议使用这些药物的人限制他们的暴露。已将宠物颈箍和标签应用于克服某些问题，但是这些容易被啃咬、摄食并且随后对动物有毒理学影响。因此，目前的治疗获得成功的程度是变化的，其部分取决于毒性、给药方法和功效。目前，某些药物实际上由于寄生虫抵抗而变得无效。
虽然已知为了扩大抗寄生虫谱而联合不同的杀寄生虫药有时是可能的，但是并不总是能够预测是否能够配制这些抗寄生虫药以确保稳定的组合物。出于该理由，存在对有效和稳定的抗寄生虫制剂的需要，该制剂可以容易地给药、被耐受并且将提供功效。
本领域已知配制局部抗寄生虫制剂的不同方法。美国专利第5,045,536号记载了大量用于制备用于定位局部施用的制剂的溶剂体系，其中有些是有刺激性的。US 6,395,765记载了具体的制剂，其中需要结晶抑制剂以确保溶解性和流动性。美国专利第6,482,425和6,426,333号记载了芬普尼组合。然而，没有一个讨论了实际制备稳定的组合的复杂性。存在包含至少两种抗寄生虫药物的稳定、有效和更少刺激性的局部制剂的需要。
简述
本发明提供了用于在动物中，尤其是伴生动物和家畜中治疗寄生虫侵染的局部制剂。本发明的抗寄生虫制剂可用于预防、治疗、驱逐和控制动物中的螨虫和昆虫感染和侵染。此外，本发明考虑了控制和预防由蜱携带的疾病，例如莱姆病、犬和牛边虫病、犬埃里希体病、犬立克次体病、犬和牛巴贝西虫病、流行性牛流产和泰勒虫病。因此，根据本发明，提供了包含有效量的得米地曲和芬普尼组合的点搽制剂。
本发明的一个方面是局部制剂，其包含寄生虫有效量的a)兽医学和杀寄生虫有效量的得米地曲，b)兽医学和杀寄生虫有效量的芬普尼，c)酸改性剂，d)至少一种兽医学上可接受的载体，和任选的e)至少一种抗氧化剂。
在本发明的另一方面，所述酸改性剂是弱酸。在又一方面，所述弱酸是羧酸衍生物。在又一方面，所述羧酸衍生物是单羧酸、二羧酸、或三羧酸。羧酸衍生物的非排他性实例包括：乙酸、辛酸、癸酸、油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、己二酸、壬二酸、癸二酸、柠檬酸等，或其混合物。在本发明的另一方面，弱酸改性剂是柠檬酸、己二酸、月桂酸或其混合物。
在本发明的另一方面，弱酸改性剂在局部制剂中的量为相对于得米地曲的量约0.1至约1.5毫当量(mEq)。在本发明的另一方面，弱酸改性剂的量为相对于得米地曲的量约0.2至约1.1mEq。在本发明的又一方面，弱酸改性剂为相对于曲的量约0.2mEq至约0.8mEq。
在本发明的另一方面，所述酸改性剂是强酸。在本发明的又一方面，所述强酸是磺酸衍生物或无机酸。磺酸衍生物的非排他性实例包括：甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、十二烷基苯磺酸等。在本发明的又一方面，所述强酸改性剂是对甲苯磺酸。
在本发明的又一方面，强酸改性剂的量为相对于得米地曲的量约0.2mEq至约1.2mEq。在本发明的另一方面，强酸改性剂的量为相对于得米地曲的量约0.3至约1.0mEq。在本发明的又一方面，强酸改性剂为相对于得米地曲的量约0.3mEq至约0.8mEq。
在本发明的另一方面，局部制剂包含至少一种兽医学上可接受的载体或其混合物。兽医学上可接受的载体可以提供许多功能给所述制剂，例如溶解性、稳定性、耐受性（例如抗刺激）、流动性等。兽医学上可接受的载体的非排他性实例包括：醇（例如甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)等）、二醇醚、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、2-吡咯烷酮、γ-己内酯、乙酸甲氧基丙酯(MPA)、环亚甲基甘油醚、甘油、三醋酸甘油酯、d-泛醇、燕麦蒽酰胺（avenanthramides）、水等，或其混合物。
在本发明的另一方面，兽医学上可接受的载体选自二(C2-4二醇)单(C1-4烷基)醚、水、乙醇、NMP、PVP、MPA、三醋酸甘油酯、甘油、γ-己内酯、环亚甲基甘油醚，或其混合物。在本发明的又一方面，兽医学上可接受的载体为NMP、MPA、PVP、二乙二醇单甲醚(DEGMME)、二丙二醇单甲醚(DPGMME)、乙醇、水，或其混合物。
在本发明的另一方面，局部制剂进一步包含至少一种抗氧化剂。抗氧化剂的非排他性实例包括：维生素C、维生素E、没食子酸丙酯、2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、EDTA二钠、亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯等，或其混合物。在本发明的另一方面，所述抗氧化剂选自BHA、BHT或其混合物。
本发明的另一方面是兽医学寄生物局部制剂用于在动物中治疗寄生虫侵染或感染的用途，所述制剂包含a)兽医学上和杀寄生虫有效量的得米地曲，b)兽医学上和杀寄生虫有效量的芬普尼，c)酸改性剂，d)至少一种兽医学上可接受的载体，和任选的e)至少一种抗氧化剂。动物的非排他性实例包括伴生动物，例如猫、狗和马；和家畜，例如牛、猪、绵羊和山羊。在本发明的另一方面，所述动物选自狗、猫、马、牛和猪。在本发明的另一方面，所述动物是狗。
本发明的另一方面是兽医学寄生虫局部制剂。所述制剂可以作为点搽、浇搽、多点搽、条纹搽、梳理搽、或滚搽制剂局部给药。在本发明的另一方面，所述制剂以点搽制剂给药。
本发明的又一方面是治疗有寄生虫感染或侵染的动物的方法，其包括给予需要这样的治疗的所述动物治疗有效量的本发明的制剂的步骤。
本发明的制剂单独地，或与额外的第三种兽用药物联合可以如下形式给药：(a)单一兽用组合物，其包含本发明的制剂和至少一种如本文所描述的额外的兽用药物和任选的至少一种兽医学上可接受的载体；或者(b)两种单独的兽用组合物，其包含(i)包含本发明的制剂的第一种组合物，和(ii)包含至少一种如本文所描述的额外的兽用药物和任选的至少一种兽医学上可接受的载体的第二种组合物。组合的组合物任选地包含至少一种抗氧化剂。所述兽用组合物可以同时或相继和以任意顺序给药。
通过参考并入本文所述的所引用的美国和欧洲(EP)专利。
定义
出于本发明的目的，如本文所描述和要求保护的，以下术语和短语定义如下：
当连同可量度的数字变量使用时，“约”是指所述变量的指示值，并且是指该变量的所述指示值的实验误差之内（例如平均值的95%置信区间）或指示值的百分之十以内的所有变量的值（以较大的为准）的所有值。
除非另有指明，本文所使用的“酸改性剂”是指能够降低制剂的表观pH的弱酸或强酸。所述弱酸也可以将得米地曲或其它制剂载体部分地质子化。所述强酸可以将得米地曲或其它制剂载体全部质子化。
除非另有指明，本文所使用的“活性成分”是指化合物得米地曲和芬普尼。
除非另有指明，本文所使用的“额外的兽用药物”是指如本文所述的其它提供治疗有效量的可用于在动物中治疗寄生虫感染或侵染的所述药物的兽用化合物或产品。
除非另有指明，本文所使用的“动物”是指个体动物。动物包括家畜和伴生动物二者。家畜的非排他性实例包括猪、绵羊、牛和山羊。伴生动物的非排他性实例包括狗、猫和马。
除非另有指明，本文所使用的“侵染”是指躯体上有寄生虫的状态或状况。此外，侵染可能导致动物上或动物中的感染，所述感染可以是由微生物、病毒或真菌引起的。
除非另有指明，本文所使用的“寄生虫（物）”是指体外寄生虫。体外寄生虫是以其宿主的皮肤为食或依赖其宿主的皮肤的节肢动物门的生物（蛛形纲动物和昆虫）。蛛形纲动物的实例是螨目动物，例如蜱和螨。寄生性昆虫的实例是蚤目昆虫和虱目昆虫，例如跳蚤和咬虱和吸虱。
除非另有指明，本文所使用的“治疗有效量”是指(i)治疗或预防特定寄生虫感染或侵染，以及(ii)减弱、改善或消除如本文所述的特定寄生虫感染或侵染的一种或多种症状的本发明的化合物的量。治疗有效量在杀寄生虫和兽医学上都有效的。
除非另有指明，本文所使用的“治疗(Treatment)”、“治疗(treating)”等是指逆转、减轻或预防寄生虫感染、侵染或病症。如本文所使用，取决于动物的病症，这些术语还包括预防疾病或病症或与疾病或病症相关的症状的发作，包括在患有所述感染或侵染之前降低疾病或病症或与其相关的症状的严重程度。因此，治疗可以是指将本发明的制剂给予在给药时没有遭受感染或侵染的痛苦的动物，例如，作为预防性治疗。治疗还包括预防感染或侵染或与其相关的症状的复发，还指“控制”（例如杀灭、驱逐、驱除、使丧失能力、阻止、清除、减轻、最低限度减少和根除）。
除非另有指明，本文所使用的“兽医学上可接受的”指的是所述物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与其它成分，包括制剂、组合物和/或被其治疗的动物相容。
发明详述
本领域普通技术人员应理解，目前的讨论仅是示例性实施方式的描述，并且不意图限制本发明更宽的方面。事实上，对本领域技术人员显而易见的是可以在本发明中进行各种修改和变型而不脱离本发明的范围或实质。此外，可以将作为一种实施方式阐释或描述的特征用于另一种实施方式中以产生更进一步的实施方式。意欲使本发明覆盖所附的权利要求和它们的等价方式的范围之内的这样的修改和变型。
本发明提供了用于在动物中治疗寄生虫感染或侵染的兽用局部制剂，其包含组合物，所述组合物包含(a)兽医学上有效量的具有下式的得米地曲：
Figure BDA00001889529500071
b)兽医学上有效量的具有下式的芬普尼：
Figure BDA00001889529500072
(c)酸改性剂，(d)至少一种兽医学上可接受的载体，和任选的e)至少一种抗氧化剂。
化合物芬普尼和得米地曲可以通过包括类似于化学领域中已知的那些工艺的合成路线来合成，如在美国专利第7,592,362号和欧洲专利第EP0295117号中所详述。这些化合物的量容易由熟练的技术工人确定并且进一步取决于最终制剂的给药量和给药体积。得米地曲的兽医学上有效量的代表性量为在约1mg/kg至约30mg/kg，优选的范围为约10mg/kg至约25mg/kg。更优选的得米地曲的范围是约15mg/kg至约20mg/kg。得米地曲的最优选的量是15mg/kg或20mg/kg。得米地曲在制剂中的优选的量为约100mg/mL至约200mg/mL。更优选地，得米地曲的量为约110mg/mL至约175mg/mL。甚至更优选地，得米地曲的量为约112mg/mL至约150mg/mL。最优选地，得米地曲的量为150mg/mL。
芬普尼的兽医学上有效量的代表性量为约1mg/kg至约12mg/kg，优选的范围为约5mg/kg至约8mg/kg。芬普尼最优选的量为6.7mg/kg。芬普尼优选的量为约25mg/mL至约75mg/mL。更优选地，芬普尼为约40mg/mL至约60mg/mL。甚至更优选地，芬普尼的量为约50mg/mL。最终制剂的给药体积为约0.100mL/kg至约0.150mL/kg动物体重。更优选地，给药体积为约0.125mL/kg至约0.140mL/kg动物体重。甚至更优选地，给药体积为约0.1333mL/kg。最优选地，剂量体积为0.1333mL/kg动物体重。
典型的杀寄生虫局部制剂可以采用常规的溶解和混合程序制备，例如“Remington's Veterinary Sciences”第19版（Mack PublishingCompany,1995）和H.Lieberman和L.Lachman的“Veterinary DosageForms:Tablets，第1卷”Marcel Dekker,N.Y.,1980(ISBN0-8247-6918-X)。这些典型的制剂通常含有载体，包括溶剂、缓冲液、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂等。所使用的特定载体将取决于本发明的化合物要应用的手段和目的。
如本文所述，本发明的制剂可以进一步包含至少一种抗氧化剂。非排他性的抗氧化剂包括维生素C（抗坏血酸）、维生素E（生育酚）、维生素E衍生物、2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、没食子酸丙酯等。抗氧化剂的优选的量为约1mg/mL至约3mg/mL，优选的量为约2mg/mL。
当采用常规的溶解和混合程序配制得米地曲和芬普尼时，芬普尼显示出不稳定。得米地曲是pKa为7.2的弱碱。由于咪唑环的存在，芬普尼也是弱碱。滴定实验显示芬普尼在高于7.5的pH水平下快速降解。将酸改性剂（或其混合物）以相对于得米地曲的量的摩尔当量添加至制剂中，以调节pH低于7.5并减少或消除芬普尼和得米地曲之间的亲核反应。所改性剂包括弱酸和强酸二者。弱酸包括糖酸（甘油酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、酒石酸等）、羧酸衍生物（一氯乙酸、二氯乙酸和三氯乙酸和一氟乙酸、二氟乙酸和三氟乙酸、苯甲酸等）和单羧酸、二羧酸和三羧酸。单羧酸的非排他性实例包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、油酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、亚油酸、氯乙酸、二氯乙酸、草酸、苯甲酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和花生酸。二羧酸的非排他性实例包括草酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、醛醇糖酸、酒石酸、戊二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸和对苯二甲酸。三羧酸的非排他性实例包括柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷-1,2,3-三羧酸和均苯三酸。
在制剂中添加弱酸将制剂的表观pH降低至约6.5至7.5，然而，在加速(70°)的动力学研究中，芬普尼开始降解了约5-6%，接着更慢地降解至约10-15%。将强酸（pKa≤2）添加至制剂中以将表观pH降低至约2.5至约3.5，并且将得米地曲质子化而防止其潜在地对芬普尼起亲核试剂的作用。强酸的非排他性实例包括无机酸（例如HCl、HBr、HI、HF、硝酸、磷酸、硼酸、硫酸等）。其它强酸包括磺酸及其磺酸衍生物。磺酸衍生物的非排他性实例包括甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸(p-TSA)和十二烷基苯磺酸。使用强酸，例如p-TSA增加了芬普尼的稳定性，然而，在50℃十二周之后仍然降解约5%。
在降低或消除芬普尼的不稳定性，尤其是最初的降解的努力中，评估了不同的兽医学上的载体。合适的兽医学上的载体的非排他性实例包括：醇（例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、苄醇等）、水、二醇醚、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2-吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、γ-己内酯、乙酸甲氧基丙酯(MPA)、三醋酸甘油酯、甘油、环亚甲基甘油、四甘醇、肉豆蔻酸异丙酯及其混合物。二醇醚的非排他性实例包括乙二醇单甲醚、乙二醇单甲醚乙酸酯、乙二醇单***、乙二醇单***乙酸酯、乙二醇单丙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二乙二醇、二乙二醇单甲醚(DEGMME)、二乙二醇单***(DEGMEE)、二乙二醇单甲醚乙醇、二乙二醇单丁醚乙醇、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二***、丙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚乙酸酯、二丙二醇、二丙二醇单甲醚(DPGMME)等。此外，已知赋予皮肤耐受性的非排他性的兽医学上可接受的载体也可以作为载体使用，并且包括：d-泛醇、燕麦蒽酰胺、红没药醇、α-硫辛酸、尿囊素、山梨醇、葡萄糖酸钾、羊毛脂、过酰胺（peranmides）或其混合物等。
在对于DPGMME与强酸和对于NMP与强酸或弱酸的加速的（70℃）一周稳定性研究期间，芬普尼的初始不稳定性降低至约≤1%。在相同的研究期间，对于2-吡咯烷酮中的弱酸和DPGMME中的弱酸显示芬普尼降解约3至6%。
当采用强酸时，得米地曲的游离碱原位转化为质子化的形式。质子化的形式具有不同于游离碱的理化性质并且可以影响效力和/或安全性。在评价得米地曲(150mg/mL)的原位盐与游离碱的等效功效的努力中，进行了效力研究以在DPGMME中将弱酸和强酸的低、中和高logP反离子的得米地曲盐与游离碱进行对比。对于弱酸(1.1mEq)制剂而言，如下制备所述制剂：1)在DPGMME中溶解/混合弱酸至50%最终体积，2)升温至50℃，3)添加得米地曲和BHA，4)升温至50℃，5)使得米地曲溶解并冷却至室温，和6)足量添加DPGMME。对于强酸(1.0M当量)制剂而言，如下制备所述制剂：1)在DPGMME中溶解/混合强酸，2)将酸溶液添加至得米地曲和BHA中至75%总体积，3)升温至50℃，4)一旦溶解就滴加酸溶液以达到2.5至3.5的pH，和5)足量添加DPGMME。该研究进行5周，在第-2、7、14、21、28和35天与蜱接触。在第0、9、16、23、30和37天测定效力（表1）。
表1.效力结果。
  酸   第2天   第9天   第16天   第23天   第30天   第37天
  游离碱   100.0%   100.0%   100.0%   100%   99.2%   97.8%
  己二酸   93.3%   97.4%   100.0%   99.5%   98.2%   97.6%
  月桂酸   99.6%   100.0%   100.0%   100%   100%   98.3%
  油酸   98.7%   100.0%   100.0%   99.5%   98.6%   98.8%
  乙磺酸   97.4%   98.2%   100%   100%   100%   99.4%
  pTSA   94.4%   100.0%   99.4%   99.5%   99.2%   98.5%
  十二烷基苯磺酸   96.7%   100.0%   97.8%   99.2%   98.2%   100%
经测试的所有组显示等同于得米地曲的效力和持久性。还显示中等logP的酸对动物有更小的刺激。总之，DPGMME中的弱酸和强酸制剂提供超过37天的效力。
通过将测试制剂局部施用到兔的皮肤上评价了大量制剂的耐受性。采用从0到4变化的评分***宏观地将红斑、焦痂形成和水肿量化（表2）。
表2.兔耐受的宏观评分
Figure BDA00001889529500111
此外，宏观地评价并采用分级***量化了表皮坏死。以下等级得分为：1级（最低的），改变的量仅存在被认为是正常限度之内的超出（非常少、极少或非常小）；2级（痕量），一般来说损伤是可确认的但是严重程度有限并且没有功能上的损害（少或小的尺寸）；3级（轻微），损伤是容易鉴别的并且可能有最低限度的功能上的损害（中等数量或中等尺寸）；4级（中等），损伤是显著的但是存在严重性增加的显著可能性；和5级（严重），变化的程度是所认为可能的完全或在强度或程度上大到足以预期显著的组织或器官机能障碍（大规模的数量或大规模的尺寸）。
为了耐受性研究，将四至八只年龄为5-6个月的雄性新西兰白兔Hra:(NZW)SPF每制剂服药。在第-1天，将毛从测试位置小心地剪去以避免摩擦。在第1天将单一制剂(0.15mL/kg)局部给予测试位置。除非明确说明，每种制剂含有150mg/mL的得米地曲和50mg/mL的芬普尼。每天两次观察动物的总体健康的迹象。在给药之后2、4、6、8、24和48小时评价测试位置的红斑和水肿。在给药之后大约48小时评价皮肤反应之后将动物尸体剖检。使所有动物安乐死并采集皮肤标本。根据本文所描述的评分值进行宏观和微观评价（表3）。
表3.兔耐受性
Figure BDA00001889529500121
Figure BDA00001889529500131
*得米地曲为200mg/mL且芬普尼为67mg/mL
取决于涉及的寄生虫，预见将本发明的制剂每4至6周至少一次地局部地给予动物。本发明的制剂可以局部地给予皮肤或黏膜，即皮肤或经皮给予动物。局部施用包括点搽、浇搽、多点搽、条纹搽、梳理搽、或滚搽制剂。
本发明的制剂可以单独或与至少一种额外的兽用药物结合给予。其它兽用局部药物的非排他性实例包括：双甲脒、DEET、昆虫生长调节剂（例如烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫丙酯、吡丙醚等）、氯菊酯、除虫菊酯、多杀菌素等）。
本发明的制剂作为杀寄生虫药用于在动物中治疗寄生虫感染或侵染。本发明的制剂具有作为杀寄生虫药，尤其是作为杀螨剂和杀虫剂的应用。它们尤其可以用于兽医学药物、畜牧业和维护公共健康的领域：对抗寄生在脊椎动物，尤其是温血脊椎动物，包括家养的动物，诸如狗、猫、牛、绵羊、山羊、马、美洲驼、野牛和猪上的螨和昆虫。螨和昆虫寄生物的一些非限制性实例包括：蜱[例如硬蜱属（Ixodes spp.）、扇头蜱属（Rhipicephalus spp.）、牛蜱属（Boophilus spp.）、花蜱属（Amblyomma spp.）、璃眼蜱属（Hyalomma spp.）、血蜱属（Haemaphysalisspp.）、矩头蜱属（Dermacentor spp.）、钝缘蜱属（Ornithodorus spp.）等]；螨[例如皮刺螨属（Dermanyssus spp.）、疥螨属（Sarcoptes spp.）、痒螨属（Psoroptes spp.）、足螨属（Chorioptes spp.）、蠕形螨属（Demodex spp.）等]；咬虱和吸虱[例如毛虱属（Damalinia spp.）、长颚虱属（Linognathus spp.）等]；蚤[例如蚤属（Siphonaptera spp.）、猫栉首蚤属（Ctenocephalides spp.）等]；以及咬蝇和蚊[例如虻属（Tabanidae spp.）、角蝇属（Haematobia spp.）、螫蝇属（Stomoxysspp.）、皮蝇属（Dermatobia spp.）、蚋科（Simuliidae spp.）、蠓科（Ceratopogonidae spp.）、毛蠓科（Psychodidae spp.）等]。
在对伴生和家养动物有害，或在伴生和家养动物中传播或担当疾病的载体，例如在前文提到的那些体外寄生虫和昆虫的控制中，并且特别是在蜱、螨、虱、蚤、蚊和咬蝇、有害的蝇和蝇蛆病的蝇的控制中，本发明的制剂尤其有价值。它们尤其可用于控制以动物的皮肤或吸动物的血为生的螨和昆虫，出于该目的，它们可以局部给予。
本发明的任何制剂可以直接地给予动物对象和/或非直接地通过将其施用至动物居住的局部环境（诸如垫草、围栏等）。直接给予包括使对象动物的皮肤或毛皮与活性化合物接触。
本发明的制剂具有用于治疗和控制昆虫和寄生虫的各个生命周期阶段，包括卵、若虫、幼虫（larvae）、幼体（juvenile）、和成虫阶段的价值。
本发明还涉及将本发明的制剂给予健康良好的动物的方法，包括施用至所述动物以降低或消除由所述动物携带的寄生虫引起的人寄生虫感染或侵染的可能性，并且改善动物和人所居住的环境。
实施例
以下制剂实施例（表4）解释为非排他性的。在实施例中，得米地曲的量为150mg/mL(15%w/v)且芬普尼为50mg/mL(5%w/v)。制剂也可以以约1mg/mL(0.1%w/v)至约3mg/mL(0.3%w/v)浓度包含至少一种抗氧化剂。制剂可以通过将酸改性剂添加并溶解到载体（即NMP、环亚甲基甘油醚）中来制备。可以将得米地曲和任选的抗氧化剂添加至载体-酸改性剂溶液中并溶解。然后可以添加并溶解芬普尼。可以基于w/v%添加额外的载体（即甘油、PVP）。用载体将最终体积调整至约1mL。
表4制剂实施例
  #   酸改性剂   载体
  1   0.8mEq月桂酸   MPA/NMP(70/30)(q.s.)
  2   0.4mEq柠檬酸   甘油(20%w/v)+NMP(q.s.)
  3   0.8mEq柠檬酸   NMP(q.s.)
  4   0.8mEq柠檬酸   PVP(10%w/v)+NMP(q.s.)
  5   0.2mEq柠檬酸   环亚甲基甘油醚(q.s.)
  6   0.4mEq柠檬酸   三醋酸甘油酯/NMP(60/40)(q.s.)
  7   0.4mEq柠檬酸   NMP/水(75/25)(q.s.)
  8   0.3mEq柠檬酸   MPA/NMP(70/30)(q.s.)
  9   0.8mEq月桂酸   γ-己内酯(q.s.)

Claims (15)

1.用于在动物中治疗寄生虫侵染的局部制剂，其包括：
a)治疗有效量的得米地曲；
b)治疗有效量的芬普尼；
c)酸改性剂；
d)至少一种兽医学上可接受的载体；以及任选的
e)至少一种抗氧化剂。
2.权利要求1的制剂，其中所述酸改性剂是弱酸。
3.权利要求2的制剂，其中所述弱酸是羧酸衍生物。
4.权利要求3的制剂，其中所述羧酸衍生物选自己二酸、柠檬酸和月桂酸。
5.权利要求2的制剂，其中所述兽医学上可接受的载体选自醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、三醋酸甘油酯、γ-己内酯、甘油、环亚甲基甘油醚、乙酸甲氧基丙酯、水和二醇醚，或其混合物。
6.权利要求2的制剂，其进一步包含至少一种抗氧化剂。
7.权利要求6的制剂，其中所述抗氧化剂选自维生素C、维生素E、没食子酸丙酯、2-叔丁基-4-甲氧基苯酚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、EDTA二钠、亚硫酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯，或其混合物。
8.用于在动物中治疗寄生虫侵染的局部制剂，其包含
a)治疗有效量的得米地曲；
b)治疗有效量的芬普尼；
c)选自月桂酸、柠檬酸或己二酸的酸改性剂；以及
d)选自N-甲基吡咯烷酮、乙酸甲氧基丙酯、三醋酸甘油酯、γ-己内酯、甘油、聚乙烯基吡咯烷酮、二醇醚，或其混合物的兽医学上可接受的载体；以及任选的
e)至少一种抗氧化剂。
9.权利要求8的制剂，其中该局部制剂包含约150mg/mL得米地曲、约50mg/mL芬普尼，且酸改性剂为相对于得米地曲的量约0.2mEq至约1.2mEq。
10.权利要求9的制剂，其中该局部制剂进一步包含至少一种抗氧化剂。
11.权利要求1的制剂，其中该制剂以点搽、浇搽、多点搽、条纹搽、梳理搽、或滚搽制剂局部给予动物。
12.局部制剂用于在动物中治疗寄生虫侵染的用途，所述制剂包含
a)治疗有效量的得米地曲；
b)治疗有效量的芬普尼；
c)酸改性剂；
d)至少一种兽医学上可接受的载体；以及任选的
e)至少一种抗氧化剂。
13.权利要求12的用途，其中所述动物是伴生动物或家畜。
14.权利要求13的用途，其中所述伴生动物是狗、猫或马，并且所述家畜是牛、猪、绵羊或山羊。
15.局部制剂用于制备药物的用途，所述制剂包含
a)治疗有效量的得米地曲；
b)治疗有效量的芬普尼；
c)酸改性剂；
d)至少一种兽医学上可接受的载体；以及任选的
e)至少一种抗氧化剂。
CN2011800061480A 2010-01-29 2011-01-04 局部抗寄生虫制剂 Pending CN102711480A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29938410P 2010-01-29 2010-01-29
US61/299,384 2010-01-29
PCT/IB2011/050027 WO2011092604A2 (en) 2010-01-29 2011-01-04 Topical antiparasitic formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102711480A true CN102711480A (zh) 2012-10-03

Family

ID=44319916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800061480A Pending CN102711480A (zh) 2010-01-29 2011-01-04 局部抗寄生虫制剂

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20120316210A1 (zh)
EP (1) EP2528444A2 (zh)
JP (1) JP2011157355A (zh)
KR (1) KR20120120376A (zh)
CN (1) CN102711480A (zh)
AR (1) AR080054A1 (zh)
AU (1) AU2011210267A1 (zh)
BR (1) BR112012017540A2 (zh)
CA (1) CA2784718A1 (zh)
MX (1) MX2012008799A (zh)
WO (1) WO2011092604A2 (zh)
ZA (1) ZA201206465B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113633609A (zh) * 2016-09-09 2021-11-12 中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所(国家热带病研究中心) 抗寄生虫药物原位固化缓释注射剂及其制备方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013074892A1 (en) * 2011-11-17 2013-05-23 Merial Limited Compositions comprising an aryl pyrazole and a substituted imidazole, methods and uses thereof
JO3626B1 (ar) * 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
CN103688876A (zh) * 2013-12-11 2014-04-02 常熟市创裕印染有限公司 多功能宠物服饰
GB201707930D0 (en) * 2017-05-17 2017-06-28 Syngenta Participations Ag Formulation component

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1185716A (zh) * 1996-03-29 1998-06-24 梅瑞尔公司 防治哺乳动物、特别是狗和猫蚤的杀虫组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
US7592362B2 (en) 2006-01-19 2009-09-22 Pfizer Limited Substituted imidazoles
US20100041712A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-18 Pfizer Inc. Substituted imidazole combinations
KR20110106943A (ko) * 2009-02-23 2011-09-29 와이어쓰 엘엘씨 개선된-향의 살외부기생충 제제

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1185716A (zh) * 1996-03-29 1998-06-24 梅瑞尔公司 防治哺乳动物、特别是狗和猫蚤的杀虫组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALAIN BOBE,ET AL.: "Kinetics and Mechanisms of Abiotic Degradation of Fipronil (Hydrolysis and Photolysis)", 《J.AGRIC.FOOD CHEM.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113633609A (zh) * 2016-09-09 2021-11-12 中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所(国家热带病研究中心) 抗寄生虫药物原位固化缓释注射剂及其制备方法
CN113633609B (zh) * 2016-09-09 2023-08-04 中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所(国家热带病研究中心) 抗寄生虫药物原位固化缓释注射剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AR080054A1 (es) 2012-03-07
JP2011157355A (ja) 2011-08-18
BR112012017540A2 (pt) 2016-08-02
MX2012008799A (es) 2012-08-23
CA2784718A1 (en) 2011-08-04
WO2011092604A3 (en) 2012-03-01
KR20120120376A (ko) 2012-11-01
ZA201206465B (en) 2014-02-26
EP2528444A2 (en) 2012-12-05
US20120316210A1 (en) 2012-12-13
WO2011092604A2 (en) 2011-08-04
AU2011210267A1 (en) 2012-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106474120B (zh) 包含异噁唑啉活性剂的杀寄生物组合物，其方法和用途
EP1887866B1 (en) Spot-on formulations for combating parasites
AU2010246847B2 (en) Compositions suitable for the topical treatment of fungal infections of the skin and nails
AU2013364412A1 (en) Germicidal compositions comprising carboxylic acid mixture and use as topical disinfectants
EA038168B1 (ru) Способ отпугивания эктопаразита от животного
CN102711480A (zh) 局部抗寄生虫制剂
EP3313400B1 (en) Isoxazoline solution containing vitamin e for use with sanitized drinking water
US20130210910A1 (en) Compositions suitable for the topical treatment of fungal infections of the skin and nails
EA020336B1 (ru) Эктопаразитицидная композиция для местного применения
KR101095419B1 (ko) 구충용 조성물
CA2760578C (en) Ectoparasiticidal methods and formulations comprising spinetoram
US20140142177A1 (en) Topical organic acid salt compositions suitable for treating infections
US10064411B1 (en) Ectoparasiticidal formulations
CA2666063C (en) Compositions suitable for the topical treatment of fungal infections of the skin and nails
CN116942792A (zh) 杀虫制剂及其制备方法
US20140205639A1 (en) Compositions suitable for the topical treatment of fungal infections of the skin and nails
AU2014204453A1 (en) Compositions suitable for the topical treatment of fungal infections of the skin and nails
JP2001139407A (ja) 外部寄生虫用殺卵剤組成物
AU2008201426A1 (en) Anthelmintic compositions

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1176810

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20121003