KR20120102058A - 2-옥소-1-피롤리디닐 이미다조티아디아졸 유도체 - Google Patents

2-옥소-1-피롤리디닐 이미다조티아디아졸 유도체 Download PDF

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pyrrolidin
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얀닉 퀴스넬
로렌트 투렛
조엘 머시어
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유씨비 파마, 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 2-옥소-1-피롤리딘 이미다조티아디아졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

2-옥소-1-피롤리디닐 이미다조티아디아졸 유도체{2-OXO-1-PYRROLIDINYL IMIDAZOTHIADIAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 2-옥소-1-피롤리디닐 이미다조티아디아졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유한 약제학적 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 제 0 162 036 B1호에는 국제 일반명(international nonproprietary name; INN) 하에 레베티라세탐(levetiracetam)으로 공지된 화합물 (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드가 기재되어 있다.
좌선형(laevorotary) 화합물인 레베티라세탐은 중추신경계의 저산소성 및 허혈성 공격을 치료하고 예방하기 위한 보호제로서 기재되어 있다. 이러한 화합물은 또한 간질(epilepsy)의 치료(발작(seizure) 조절)에 효과적이지만, 유럽 특허 제 0 165 919 B1호로부터 공지된 이의 우선형(dextrorotatory) 거울상 이성질체(enantiomer) (R)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드는 치료적 징후에서의 활성이 완전히 결여된 것으로 입증되었다(Gower A.J. et al ., Eur. J. Pharmacol. (1992), 222, 193-203).
발작 조절에서 현행되는 치료에 전혀 반응하지 않거나 불충분하게 반응하는 환자들이 지속적으로 문제가 되고 있다. 이러한 환자들은 난치(refractory)인 것으로 여겨지고, 의학계에서 상당한 난제인 것으로 나타나고 있다. 약 30%의 간질 환자들이 난치로 분류된 것으로 추정된다. 따라서, 특히 이러한 환자군을 목표로 하는 신규한 의약을 개발할 필요가 있다.
문헌(Belavin I. Yu. et al .; Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1992), 26 (9-10), 74-76)에는 1-[1-(1H-벤지이미다졸-1-일)에틸]-2-피롤리디논 및 이의 항경련제 활성이 기재되어 있다.
WO 01/62726호에는 하기 구조식을 갖는 피롤리디논 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00001
WO 2005/054188호에는 구조식(A)를 갖는 이미다졸 유도체가 기재되어 있다:
Figure pct00002
이미다졸 또는 벤지이미다졸은 질소에 의해 피롤리디논의 메틸렌 링커(linker)에 부착된다.
WO 2006/128693호에는 하기 구조식(B)의 피롤리디논 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00003
상기 식(B)에서,
R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1 -12 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클이다.
R2는 수소이다. 다르게는, R1 및 R2는 이러한 방식으로 함께 링킹되어 C3 -6 시클로알킬을 형성할 수 있다.
R3는 (a) 분자의 C 원자들 중 하나를 통해 분자의 잔기에 링킹된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은,
ㆍ 1H-벤지이미다졸-6-일;
ㆍ 1H-벤지이미다졸-7-일;
ㆍ 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일;
ㆍ 이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일;
ㆍ 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일;
ㆍ 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일;
ㆍ 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일;
ㆍ 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일;
ㆍ 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일;
ㆍ 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일;
ㆍ 1H-이미다졸-4-일;
ㆍ 1H-이미다졸-5-일;
ㆍ 1H-인돌-2-일;
ㆍ 1H-인돌-3-일;
ㆍ 1H-인돌-4-일;
ㆍ 1H-인돌-7-일;
ㆍ 이소옥사졸-4-일;
ㆍ 1H-피라졸-4-일;
ㆍ 1H-피라졸-5-일;
ㆍ 1H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일;
ㆍ 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일;
ㆍ 피리다진-4-일;
ㆍ 피리딘-2-일;
ㆍ 피리딘-3-일;
ㆍ 피리딘-4-일;
ㆍ 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일;
ㆍ 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일;
ㆍ 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일;
ㆍ 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일;
ㆍ 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일;
ㆍ 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일;
ㆍ 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일;
ㆍ 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일;
ㆍ 1,3,4-티아디아졸-2-일;
ㆍ 1,3-티아졸-5-일;
ㆍ [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-7-일;
ㆍ [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일;
ㆍ 인돌리진-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또는, 다르게는 R3는 (b) 분자의 N 원자들 중 하나를 통해 분자의 잔기에 링킹된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은,
ㆍ 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일;
ㆍ 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일;
ㆍ 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일;
ㆍ 7H-이미다조[4,5-c]피리다진-7-일;
ㆍ 1H-인돌-1-일;
ㆍ 2,3-디하이드로-1H-인돌-1일;
ㆍ 9H-푸린-9-일;
ㆍ 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일;
ㆍ 2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일;
ㆍ 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일;
ㆍ 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일;
ㆍ 3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일;
ㆍ 8H-이소티아졸로[5,4-b]인돌-8-일;
ㆍ 1H-1,2,4-트리아졸-1-일;
ㆍ 1H-피롤-1-일;
ㆍ 2-클로로-1H-벤지이미다졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하기 구조식(I)에서 R4는 수소; 임의로 할로겐으로 치환된 C1 -12 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, 아지도, 니트로옥시 또는 아릴; 임의로 할로겐으로 치환된 C2-12 알케닐; 임의로 할로겐으로 치환된 C2 -12 알키닐; 아지도; 알콕시카보닐아미노; 아릴설포닐록시; 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 또는 3 내지 8 원 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 포함하거나 이로 이루어진 군으로부터 선택된다.
WO 2006/128693호에서의 화합물은 간질, 간질기전(epileptogenesis), 발작 장애, 경련, 파킨슨병(Parkinson's disease), 도파민 대체 요법(dopamine replacement therapy)에 의해 유도된 운동 장애(dyskinesia), 신경 이완성(neuroleptic) 약물의 투여에 의해 유도된 자발성 운동 장애, 헝틴턴 무도병(huntington chorea), 및 양극성 장애(bipolar disorder), 조증(mania), 우울증(depression), 불안증(anxiety), 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder; ADHA), 편두통(migraine), 삼차심경(trigeminal) 및 그 밖의 신경통을 포함하는 그 밖의 신경성 장애, 만성 통증, 신경병증성 통증, 뇌빈혈(cerebral ischemia), 심장 부정맥(cardiac arrhythmia), 근긴장증(myotonia), 코카인 과용, 뇌졸증(stroke), 간대성 근경련(myoclonus), 수전증(tremor), 본태성 수전증(essential tremor), 단순 또는 복합 틱증(tics), 투어렛 증후군(tourette syndrome), 하지 불안 증후군(restless legs syndrome), 및 그 밖의 운동 장애, 신생아 뇌출혈(neonatal cerebral haemorrhage), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 경직(spasticity) 및 퇴행성 질환, 기관지 천식(bronchial asthma), 천식 상태 및 알러지성 기관지염(allergic bronchitis), 알러지성 증후군, 기관지 과민반응 및 기관지 경련성 증후군뿐만 아니라 알러지성 비염 및 혈관 운동성 비염, 및 비결막염 (rhinoconjunctivity)의 치료에 유용한 것으로 언급되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 구조식(I)을 갖는 2-옥소-1-피롤리디닐 이미다조티아디아졸 유도체, 이의 기하 이성질체(geometrical isomer), 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체(diastereoisomer), 및 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
본 발명의 추가 측면은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 구조식(I)에 따른 2-옥소-1-피롤리디닐 이미다조티아디아졸 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식(I)에서,
R1은 하나 이상의 할로겐 치환기를 함유하는 C1 -4 알킬이다
R2는 할로겐(염소, 브롬, 요오드) 또는 하나 이상의 할로겐 치환기를 함유하는 C1 -4 알킬이다.
R3은 하나 이상의 하이드록시(OH) 또는 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시) 치환기를 함유하는 C1 -4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
또한, 호변 이성질체(tautomer), 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 또는 구조식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. 본 발명의 분자는 임의의 위치에서 중수소화될 수 있다.
특정 구체예에서, R1은 2,2-디플루오로프로필, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 2-플루오로에틸 부분이고, 바람직하게는 2,2-디플루오로프로필, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 3,3,3-트리플루오로프로필 기이다.
추가의 특정 구체예에서, R2는 클로로, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로-메틸 부분이다.
추가의 특정 구체예에서, R3는 하이드록시메틸, 메톡시메틸, [(2H3)메틸옥시]메틸, 메톡시(2H2)메틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸 또는 2-메톡시에틸 부분이고, 바람직하게는 메톡시메틸 부분이다.
추가의 특정 구체예에서, 구조식(I)의 화합물은,
ㆍ R1이 2,2-디플루오로프로필, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 3,3,3-트리플루오로프로필 부분이고;
ㆍ R2이 클로로, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 부분이고;
ㆍ R3이 메톡시메틸 부분이다.
본 발명의 특정 화합물은,
4-(2,2-디플루오로프로필)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
(+)-4-(2,2-디플루오로프로필)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
(-)-4-(2,2-디플루오로프로필)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온 트리플루오로아세테이트;
(4S)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
(4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
(4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
(4S)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
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(4R)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
(4S)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
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(-)-4-(2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[6-(디플루오로메틸)-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
(-)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[6-(디플루오로메틸)-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
(+)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[6-(디플루오로메틸)-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-({6-클로로-2-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일}메틸)피롤리딘-2-온;
1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
(-)-1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
(+)-1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
(4R)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
(4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-{[(2H3)메틸옥시]메틸}-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
(4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-({2-[메톡시(2H2)메틸]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일}메틸)피롤리딘-2-온;
(4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일](2H2)메틸}피롤리딘-2-온;
4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(2-메톡시에틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
1-{[2-(2-메톡시에틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온; 및
1-{[2-(2-메톡시에틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
하기 단락은 본 발명에 따른 화합물을 구성하는 다양한 화학 물질 부분의 정의를 제공하고, 달리 특별하게 정의를 설명하여 더 광범위한 정의를 제공하지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
"C1 -4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로 지칭된다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3차-부틸과 같은 기로 예시된다. "C1 -4 알킬" 기는 할로겐, 하이드록시 또는 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
구조식(I)에서 임의의 부분 "H"는 동위 원소 수소, 중수소 또는 삼중 수소일 수 있다.
"하이드록시"는 화학식 -OH의 기를 나타낸다.
"알콕시"는 R이 "C1 -4 알킬"을 포함하는 기 -O-R을 지칭한다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드 원소를 지칭하고, 바람직하게는 플루오로 및 클로로이다.
본 발명에 따른 "약제학적으로 허용되는 염"은 구조식(I)의 화합물이 형성될 수 있는 치료적 활성인 비독성 산 또는 염기 염의 형태를 포함한다.
염기로서 이의 유리형으로 생성되는 구조식(I)의 화합물의 산 첨가 염의 형태는 적절한 산, 예컨대, 무기 산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 하이드록시아세트산, 프로파노산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 및 팜산 등으로 유기 염기를 처리함으로써 얻어질 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 구조식(I)의 화합물은 적절한 유기 염기 및 무기 염기로 처리함으로써 이의 치료적 활성인 비독성 염기 첨가 염의 형태, 예를 들어, 금속 또는 아민 염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염의 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등, 유기 염기로 된 염, 예를 들어, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를 들어, 아르기닌 및 리신 등과 같은 아미노산으로 된 염을 포함한다.
반대로, 상기 염의 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리형으로 전환될 수 있다.
구조식(I)의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위 내에 포함되는 용매 화합물의 형태일 수 있다. 이러한 용매 화합물은 예를 들어, 하이드레이트 및 알코올레이트 등을 포함한다.
다수의 구조식(I)의 화합물 및 몇몇 이의 중간 물질은 그것의 구조에 하나 이상의 입체 중심을 갖는다. 이러한 입체 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S의 표기는 문헌(Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30)에 기재되어 있는 법칙에 따라 사용된다.
본 발명은 또한 구조식(I) 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태와 같은 모든 입체 이성질체 형태 또는 이의 혼합물(입체 이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함)에 관한 것이다.
본 발명에 관하여, 화합물 또는 화합물들에 대한 언급은 달리 특정 이성질체 형태가 특별히 언급되지 않는 한, 각각의 가능한 이성질체 형태 및 이의 혼합물에서의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 표현 "거울상 이성질체적으로 순수한"은 95% 초과의 거울상 이성질체 과잉(ee)을 갖는 화합물을 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물은 여러 다형태로 존재할 수 있다. 상기 구조식에서 분명하게 나타나지 않지만, 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물은 합성 유기 화학 기술의 당업자에게 이해되는 통상적인 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
한가지 구체예에 따라서, 일반식(I)을 갖는 화합물은 하기 식에 따라 구조식(II)의 화합물을 구조식(III)의 헤테로사이클과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00006
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 구조식(I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 동일한 정의를 갖는다.
이러한 반응은 20℃ 내지 100℃의 범위의 온도에서 AlCl3 또는 ZnCl2와 같은 루이스 산의 존재 하에 디옥산 중에서, 또는 당업자에게 알려진 임의의 방법에 따라 수행될 수 있다.
구조식(II)의 화합물은 PCT 특허 출원 WO2006/128693호에 기재된 방법에 따라 또는 당업자에게 알려진 임의의 다른 방법에 따라 구조식(IV)의 상응하는 피롤리돈으로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00007
:
상기 구조식(IV)의 화합물의 합성은 문헌에 기재된 절차 또는 당업자에게 알려진 절차를 이용하여 수행될 수 있다:
R2가 C1 -4 알킬인 구조식(III)의 화합물은 하기 식에 따라 구조식(V)의 화합물을 구조식(VI)의 브로모 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00008
상기 식에서, R2는 C1 -4 알킬이고, R3은 구조식(I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 동일한 정의를 갖는다. 이러한 반응은 문헌에 기재된 절차 또는 당업자에게 알려진 절차를 이용하여 수행될 수 있다.
R2가 Cl인 구조식(III)의 화합물은 하기 식에 따라 구조식(VII)의 화합물을 고리화시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00009
상기 식에서, R2는 Cl이고, R3는 구조식(I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
이러한 반응은 아세토니트릴과 같은 고전적인 유기 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 3차 아민과 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 할로겐화제로 구조식(VII)의 화합물을 처리함으로써, 또는 당업자에게 알려진 임의의 다른 방법에 따라 수행될 수 있다.
구조식(VII)의 화합물은 하기 식에 따라, Boc 기에 의해 아미노 기를 보호한 후, 형성된 중간 물질을 R2가 OH인 구조식(VI)의 브로모 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00010
이러한 방법은 문헌에 기재된 절차 또는 당업자에게 알려진 절차를 이용하여 수행될 수 있다.
또 다른 구체예에 따라, 구조식(I)의 화합물의 R1 측쇄에 대한 변형이 당업자에게 알려진 임의의 방법에 따라 수행될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은,
3-(아미노메틸)-5-클로로-5,5-디플루오로펜탄산;
메틸 3-(아미노메틸)-5-클로로-5,5-디플루오로펜타노에이트;
4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온;
(4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온;
(4R)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
에틸 6,6,6-트리플루오로-3-(니트로메틸)헥사노에이트;
4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
(4S)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
4-(2,2-디플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
4-[2-(벤질록시)에틸]피롤리딘-2-온;
4-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온;
(4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온;
1-(하이드록시메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
(4R)-1-(하이드록시메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
1-(하이드록시메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
(4S)-1-(하이드록시메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
4-(2,2-디플루오로프로필)-1-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온;
4-[2-(벤질록시)에틸]-1-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온;
4-(2,2-디플루오로에틸)-1-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온;
4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온;
(4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온;
1-(클로로메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
(4R)-1-(클로로메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
1-(클로로메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
(4S)-1-(클로로메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
1-(클로로메틸)-4-(2,2-디플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
4-[2-(벤질록시)에틸]-1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온;
1-(클로로메틸)-4-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
5-[(벤질록시)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
2-[(벤질록시)메틸]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
6-(디플루오로메틸)-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
2-(2-메톡시에틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
3차-부틸 [5-(메톡시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]카바메이트;
3차-부틸 {5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}카바메이트;
{2-[(3차-부톡시카보닐)이미노]-5-(메톡시메틸)-1,3,4-티아디아졸-3(2H)-일}아세트산;
{2-[(3차-부톡시카보닐)이미노]-5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-1,3,4-티아디아졸-3(2H)-일}아세트산;
6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
6-클로로-2-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
4-[2-(벤질록시)에틸]-1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-온;
2-(1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-5-옥소피롤리딘-3-일)에틸 4-메틸벤조설포네이트;
에틸 6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-카복실레이트;
[6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일](2H2)메탄올;
2-[메톡시(2H2)메틸]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
(4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-[하이드록시(2H2)메틸]피롤리딘-2-온; 및
(4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-[클로로(2H2)메틸]피롤리딘-2-온과 같은 중간 물질의 합성을 포함한다.
본 발명의 화합물은 간질, 간질기전, 발작 장애, 경련, 특히 난치성 발작의 치료에서 의약으로서 사용된다.
발작은 환자가 최대 허용량으로 2개 이상의 항간질성 약물로 12달 또는 그 초과 동안 종래 치료로 발작을 일으키지 않는데 실패할 경우 난치성으로 분류될 수 있다.
본 발명의 방법은 상기 언급된 질환 또는 장애를 겪고 있는 포유류(바람직하게는, 사람)에게 장애 또는 질환을 완화시키거나 예방하기에 충분한 양으로 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
화합물은 단위 제형 당 1 내지 2000mg, 바람직하게는 1 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 500mg의 활성 성분을 함유하는 것을 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 단위 제형으로 알맞게 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 치유적인 치료 및 예방적인 치료를 포함한다.
"치유적인"은 현재 장애 또는 질환의 증상이 보이는 반응을 치료하는데 효험이 있는 것으로 의미된다.
"예방적인"은 장애 또는 질환의 발병 또는 재발을 예방하는 것으로 의미된다.
본원에서 사용되는 용어 "간질"은 비유발(unprovoked)성인 재발되는 간질성 발작이 특징인 만성 신경성 질환을 지칭한다. 간질 발작은 일련의 뇌의 신경 세포가 비정상적으로 그리고 과량으로 동시에 손상되는 증상이고, 간질의 만성 증상은 급성이고 일시적이다. 본원에서 사용되는 용어 "간질"은 또한 간질이 주기적으로 발생하는 발작이 특징인 뇌기능 장애를 지칭할 수 있다. 간질은 정상 뇌에서 고열 또는 독성에 대한 노출과 같은 질환에 의해 유발될 경우 "비발작성"이고, 분명한 자극이 없이 유발될 경우 "발작성"일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "간질"은 뇌 신경 세포 군이 동시발생적으로 리드미컬하게 파괴되어 손상됨으로써 거동에 일시적 변화가 나타나는 것을 지칭한다.
본 발명의 추가 측면은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체(carrier)와 함께 유효량의 구조식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
임의의 상기 언급된 징후에서의 활성은 또한 특정 징후에 대한 당업자에게 알려진 방법의 적합한 임상 시험 및/또는 일반적인 유형의 임상 시험을 수행함으로써 측정될 수 있다.
질병을 치료하기 위하여, 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 효과적인 일일 복용량으로 사용되거나 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 하나 이상의 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 숙련된 전문가에게 알려진 통상적인 약제학적 조제 기술에 따라 약제학적 희석제 또는 담체와 직접적으로 혼합된다.
적합한 희석제 및 담체는 예를 들어, 경구, 직장, 비경구 또는 비강내로의 요망되는 투여 경로에 의존하여 매우 다양한 형태로 취해질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 예를 들어, 경구적으로, 비경구적으로, 즉, 정맥내로, 근육내로 또는 피하로, 척추강내로, 경피로(팻치), 흡입에 의해 또는 비강내로 투여될 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 고체 또는 액체일 수 있고, 예를 들어, 태블릿(tablet), 환약(pill), 드라제(dragee), 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽 및 츄잉껌 등의 형태일 수 있다.
이러한 목적을 위해, 활성 성분은 불활성 희석제 또는 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대, 전분 또는 락토오스와 혼합될 수 있다. 임의로, 이러한 약제학적 조성물은 또한 결합제(binder), 예컨대, 미세결정 셀룰로오즈, 검 트라가칸트(gum tragacanth) 또는 젤라틴, 붕괴제, 예컨대, 알긴산, 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 활택제(glidant), 예컨대, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 감미료, 예컨대, 수크로오스 또는 사카린, 또는 착색제 또는 풍미제, 예컨대, 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트를 함유할 수 있다.
본 발명에는 또한 조절된 방식으로 활성 물질을 방출시킬 수 있는 조성물이 고려된다.
비경구적 투여용으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물은 앰플, 일회용 주사기, 유리 또는 플라스틱 바이알 또는 투입 용기에 일반적으로 함유된 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액과 같은 통상적인 형태이다.
활성 성분에 추가로, 이러한 용액 또는 현탁액은 임의로 또한 주입용 물, 생리 식염수, 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 그 밖의 합성 용매, 항균제, 예컨대, 벤질 알코올, 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트, 킬레이팅제, 예컨대, 에틸렌 디아민-테트라-아세트산, 완충제, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 삼투압을 조절하는 제제, 예컨대, 염화 나트륨 또는 덱스트로오스와과 같은 무균 희석제를 함유할 수 있다.
이러한 약제학적 형태는 약사들에게 일반적으로 사용되는 방법을 이용하여 제조된다.
약제학적 조성물 중의 활성 성분의 양은 광범위한 농도 내로 존재할 수 있고, 환자의 성별, 나이, 몸무게 및 의학적 질환과 같은 다양한 요소뿐만 아니라 투여 방법에 의존한다. 따라서, 경구 투여용 조성물 중의 구조식(I)의 화합물의 양은 조성물의 총 중량에 대해 0.5중량% 이상이고, 80중량% 이하일 수 있다.
본 발명에 따라, 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 약제학적 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 조합되어 사용되기 위해 언급될 수 있는 이러한 추가 화합물의 비제한적인 예로는 항바이러스제, 진경제(예를 들어, 바클로펜), 항구토제, 항조증 정서 안정제, 진통제(예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 파라세타몰), 마약성 진통제, 국소 마취제, 오피오이드 진통제, 리튬 염, 항우울제(예를 들어, 미안세린, 플루옥세틴, 트라조돈), 삼환계 항우울제(예를 들어, 이미프라민, 데시프라민), 항경련제(예를 들어, 밸프로산, 카르바마제핀, 페니토인), 항정신병약(예를 들어, 리스페리돈, 할로페리돌), 신경이완제, 벤조디아제핀(예를 들어, 디아제팜, 클로나제팜), 페노티아진(예를 들어, 클로르프로마진), 칼슘 통로 차단제(calcium channel blocker), 암페타민, 클로니딘, 리도카인, 멕실레틴, 캅사이신, 카페인, 퀘티아핀, 세로토닌 길항제, β-차단제, 항부정맥약, 트립탄, 맥각 유도체(ergot derivative) 및 아만타딘이 있다.
경구용 조성물에 대하여, 일일 투여량은 구조식(I)의 화합물의 1mg 내지 2000mg 범위 내에 있다. 경구용 조성물에 대하여, 투여량 단위는 구조식(I)의 화합물의 1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1mg 내지 500mg의 범위 내에 있다.
비경구 투여용 조성물에서, 존재하는 구조식(I)의 화합물의 양은 조성물의 총 중량에 대해 0.5중량% 이상이고, 33중량% 이하일 수 있다. 바람직한 비경구용 조성물을 위해, 투여량 단위는 구조식(I)의 조성물의 1mg 내지 2000mg의 범위에 있다.
일일 투여량은 구조식(I)의 화합물의 광범위한 투여량 단위 내로 있을 수 있고, 일반적으로 1 내지 2000mg, 바람직하게는 1 내지 1000mg의 범위이다. 그러나, 특정 투여량이 의사의 재량으로, 개인의 요건에 따라 특정 경우로 구성될 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명에 의해 제공된 SV2 단백질 결합 화합물 및 이의 라벨된 유도체는 SV2 단백질에 대한 시험된 화합물(예를 들어, 가능한 약제)의 결합력을 측정하는데 표준 및 시약으로서 유용할 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 SV2 단백질의 리간드의 라벨된 유도체는 또한 양전자 방출 단층 촬영법(positron emission tomography; PET) 이미징을 위한, 또는 단일 광자 방출 전산화 단층 촬영법(single photon emission computerized tomography; SPECT)을 위한 방사성 트레이서(radiotracer)로서 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 조직내 SV2 단백질을 국부화시키기 위해, 정제된 SV2 단백질을 특성화하기 위해, SV2 단백질에 보다 강하게 결합하는 것을 기초로 하는, 본원에 기재된 질환의 치료 및 예방을 위한 가능한 약제를 확인하기 위해 화학적 라이브러리를 스크리닝하기 위한 툴(tool)로서 라벨된 리간드를 추가로 제공한다. SV2 단백질은 SV2A, SV2B, 및 SV2C를 포함하고, 이로 인해 SV2A는 항경련 약물 레베티라세탐 및 이의 유사체를 위한 결합 부위이다. SV2의 아형인 SV2A, SV2B, 및 SV2C는 사람, 래트 또는 마우스를 포함하는 임의의 포유류 종으로부터 특히 뇌 조직으로부터 유도될 수 있다. 다르게는, 아형은 이형 발현되고 분석을 위해 사용되는 사람, 래트, 및 마우스를 포함하는 임의의 포유류 종의 복제된 형태일 수 있다. 스크리닝 기법은 포유류 또는 사람의 뇌막과 같은 뇌막, 또는 SV2 단백질 또는 이의 단편, SV2B를 포함하지만 특히 SV2A 및 SV2C를 추정된 제제에 발현시키는 세포주를 노출시키고, 라벨된 구조식(I)의 화합물과 제제와 상기 막 또는 단백질 또는 단편 및 상기 제제를 인큐베이팅시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 단백질에 구조식(I)의 화합물을 결합시키는 것이 추정된 제제에 의해 저해되는지 여부를 측정하는 것을 추가로 포함하고, 이로 인해 단백질에 대한 결합 파트너가 식별된다. 따라서, 스크리닝 분석으로 인해 SV2 단백질과 상호 작용하는 신규한 약물 또는 화합물을 식별할 수 있다. 본 발명은 또한 SV2 단백질의 광활성 리간드를 제공한다.
라벨된 리간드는 또한 가용화, 정제 및 크로마토그래피 후, SV2 단백질의 배열 상태를 평가하기 위한 툴로서 사용될 수 있다. 라벨된 리간드는 직접적으로 또는 간접적으로 라벨될 수 있다. 적합한 라벨의 예로는 방사성 라벨, 예컨대, 3H, 형광성 라벨, 효소, 유료퓸, 비오틴 및 이러한 유형의 분석을 위한 그 밖의 통상적인 라벨이 포함된다.
라벨된 구조식(I)의 화합물은 SV2 단백질(SV2A, SV2B 및 SV2C)에 결합하는 신규한 화합물 또는 제제를 스크리닝하는 분석에서 프로브(probe)로서 방법에서 유용하다. 이러한 분석 구체예에서, 리간드는 변형 없이 사용될 수 있거나, 예를 들어, 검출가능한 표시를 직접적으로 또는 간접적으로 제공하는 공유결합으로 또는 비공유결합으로 연결하는 부분과 같이 라벨링함으로써 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 임의의 이러한 분석에서, 재료는 직접적으로 또는 간접적으로 라벨링될 수 있다. 적접적인 라벨링을 위해 가능한 것으로는 [3H], [14C], [32P], [35S] 또는 [125 I]를 비제한적으로 포함하는 방사성 라벨; 효소, 예컨대, 페록시다아제 및 알칼린 포스파타아제; 및 형광 강도, 파장 시프트, 또는 플루오레세인 또는 로다민을 비제한적으로 포함하는 형광 편광의 변화를 모니터링할 수 있는 형광성 라벨과 같은 라벨 기가 포함된다. 비간접적 라벨링을 위해 가능한 것으로는 상기 라벨 기 중 하나에 커플링되는 아비딘에 결합한 후 하나의 성분을 비오틴화하거나, 항리간드 항체의 사용하는 것을 포함한다. 화합물은 또한 화합물이 고형 지지체에 부착되려 할 경우 스페이서(spacer) 또는 링커(linker)를 포함할 수 있다. SV2 단백질(특히, SV2A 및 SV2C)에 결합하기 위해 본 발명에 따른 라벨된 리간드를 완료시키거나 라벨된 리간드와 상호작용하는 제제 또는 화합물을 식별하기 위해, 무손상 세포, SV2A 또는 SV2C를 함유하는 세포의 또는 막의 단편 또는 전체 SV2 단백질 또는 이의 단편이 사용될 수 있다. 제제 또는 화합물은 라벨된 레베티라세탐 또는 이의 유사체 또는 유도체와 인큐베이팅 전, 동시에, 또는 후에 세포, 막, SV2 단백질 또는 단편과 인큐베이팅될 수 있다. 분석은 SV2 단백질 또는 이의 단편에 대한 레베티라세텀의 결합 또는 이의 유도체 또는 유사체의 결합을 모니터링 하는 고속 대량 스크리닝(high-throughput screening; HTS) 분석을 포함하여 임의의 가능한 형태로 변형되거나 제조될 수 있다. 화합물의 라이브러리를 시험하는 다수의 약물 스크리닝 프로그램에서, 주어진 기간 동안 조사된 화합물을 수를 최대화하기 위해 고속 대량 분석이 요망된다. 이러한 스크리닝 분석은 무손상 세포, SV2를 함유하는 세포의 또는 막의 단편뿐만 아니라 단백질을 정제하거나 반정제함으로써 유도될 수 있는 것과 같은 세포가 없거나 막이 없는 시스템을 사용할 수 있다. SV2 또는 정제된 SV2 단백질 및 펩타이드를 함유하는 막 단편으로 분석하는 것의 이점은 세포의 독성 및/또는 시험된 화합물의 생물학적 이용가능성의 효과가 일반적으로 상관없을 수 있고, 분석이 주로 분자 타겟에 대한 약물의 효과에 주로 초점을 맞추는 대신 예를 들어, 두 분자 사이의 결합의 저해로 확인될 수 있다는 것이다. 분석은 SV2 또는 SV2의 단편에 대한 본 발명에 따른 라벨된 리간드의 결합 또는 SV2 또는 SV2 단백질의 단편에 대한 라벨된 레베티라세탐, 또는 이의 유도체 또는 유사체의 결합을 저해하는 시험제 또는 화합물의 능력을 검출하는데 포뮬레이팅될 수 있다. 복합체 형성의 저해는 다양한 기술, 예컨대, 여과 분석법, 플레쉬플레이트(Flashplate)(Perkin Elmer), 섬광 근접 분석법(scintillation proximity assay; SPA, GE)에 의해 검출될 수 있다. 고속 대량 스크리닝(HTS)을 위해, 생물체의 막으로 코팅된 마이크로스피어(microsphere) 또는 생물체의 막으로 코팅된 플레쉬플레이트를 사용하는 섬광 근접 분석법은 분리 또는 세척 단계를 필요로 하지 않는 매우 효과적인 방법이다.
실시예
하기 실시예는 구조식(I)으로 정의된 화합물이 합성될 수 있는 방법을 설명한다. 하기 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되었고, 임의의 방법으로 본 발명을 제한하는 것으로 의도되거나 해석되지 않는다. 당업자는 하기 실시예가 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어남 없이 일반적인 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다.
XWIN NMR 3.5 소프트웨어를 구동하는 리눅스 워크스테이션(linux workstation) 및 5mm의 역 1H/BB 프로브헤드(probehead)에 맞는 BRUKER AVANCE 400 NMR 분광기 상에서, 또는 XWIN NMR 2.6 소프트웨어를 구동하는 SG 퓨얼(SG Fuel) 및 5mm의 역기하 1H/13C/19F 트리플 프로브헤드에 맞는 BRUKER DRX 400 NMR 상에서 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 313K 또는 300K의 브로브 온도에서, 그리고 10mg/ml의 농도에서 d6-디메틸설폭사이드(또는, d3-클로로포름) 용액에서 화합물을 연구하였다. d6-디메틸설폭사이드(또는, d3-클로로포름)의 듀테륨 특성(signal) 인스트루먼트를 록킹하였다. 화학적 이동은 내부 표준으로서 취해진 TMS(테트라메틸실란)으로부터 다운필드(downfield)된 ppm으로 주어졌다.
하기 시스템 중 하나를 사용하여 HPLC 분석을 수행하였다:
- INERTSIL ODS 3 C18, DP 5μm, 250 X 4.6 mm 컬럼이 장착된 Agilent 1100 시리즈 HPLC 시스템. 6분 동안 100% 용매 A(아세토니트릴, 물, 인산(5/95/0.001, v/v/v))로부터 100% 용매 B(아세토니트릴, 물, 인산(95/5/0.001, v/v/v))까지 구배를 수행하고, 4분 동안 100% B에서 고정시켰다. 유속은 2.5ml/분으로 설정하였다. 35℃에서 크로마토그래피를 수행하였다.
- HPLC Waters Symetry C18, 250 X 4.6 mm 컬럼이 장착된 HP 1090 시리즈 HPLC 시스템. 10분 동안 100 % 용매 A(아세토니트릴, 물, 인산(15/85/0.001M, v/v/M))로부터 100% 용매 B(아세토니트릴, 물, 인산(85/15/0.001M, v/v/M))까지 구배를 수행하고, 10분 동안 100% B에서 고정시켰다. 유속은 1ml/분으로 설정하였다. 40℃에서 크로마토그래피를 수행하였다.
하기와 같이 LC/MS 방식에서 질량 스펙트럼 측정을 수행하였다:
HPLC 조건
INERTSIL ODS 3, DP 5μm, 250 X 4.6 mm 컬럼이 장착된 WATERS Alliance HPLC 시스템을 사용하여 분석을 수행하였다.
7분 동안 100 % 용매 A(아세토니트릴, 물, 트리플루오로아세트산(90/10/0.1, v/v/v))로부터 100% 용매 B(아세토니트릴, 물, 트리플루오로아세트산(10/90/0.1, v/v/v))까지 구배를 수행하고, 4분 동안 100% B에서 고정시켰다. 유속은 2.5ml/분으로 설정하고, API 공급 직전에 1/25의 스플릿(split)을 사용하였다.
MS 조건
약 250μg/ml의 농도에서 70/30 v/v의 아세토니트릴/물 중에 샘플을 용해시켰다. FINNIGAN LCQ 이온 트랩 질량 분광기(ion trap mass spectrometer)를 사용하여 API 스펙트럼(+ 또는 -)을 수행하였다. APCI 공급을 450℃에서 작동시키고, 모세관 히터를 160℃에서 작동시켰다. ESI 공급을 3.5kV에서 작동시키고, 모세관 히터를 210℃에서 작동시켰다.
DIP/EI 방식에서 질량 분광 측정을 하기와 같이 수행하였다: 5분 동안 50℃ 내지 250℃의 프로브를 가열함으로써 샘플을 증발시켰다. FINNIGAN TSQ 700 탠덤 사중극자 질량 분광기를 사용하여 EI(전자 충격) 스펙트럼을 기록하였다. 공급 온도는 150℃로 설정하였다.
GC/MS 방식에서 TSQ 700 탠덤 사중극자 질량 분광기(Finnigan MAT) 상에서 질량 분광 측정을 J&W Scientific의 DB-5MS 용융-실리카 컬럼(15 m x 0.25 mm I.D., 1μm) 및 스플릿/스플릿부재 인젝터에 맞는 가스 크로마토그래피 모델 3400(Varian)으로 수행하였다. 캐리어 가스로서 헬륨(순도 99.999%)을 사용하였다. 인젝터(CTC A200S 오토샘플러) 및 트랜스퍼 라인을 각각 290℃ 및 250℃에서 작동시켰다. 스플릿부재 방식으로 샘플(1μm)을 주입하고 오븐 온도를 하기와 같이 프로그래밍하였다: 5분 동안 50℃에서 유지시키고, 280℃(23℃/분)로 증가시키고, 10분 동안 유지시킴. TSQ 700 분광기를 전자 충격(EI) 또는 화학적 이온화(Cl/CH4) 방식(질량 범위 33 내지 880, 스캔 시간 1.00초)에서 작동시켰다. 공급 온도는 150℃로 설정하였다.
ESI 공급원 및 다이오드 어레이 검출기(diode array detector)를 구비한 Waters Acquity UPLC(컬럼: BEH C18 (1.7μm, 2.1 x 50 mm))가 장착된 Waters LCT 비행 시간형 질량 분광기(Time of flight mass spectrometer) 상에서 고분해능 질량 분광 측정을 수행하였다. 6분 동안 98% 용매 A(수성 암모늄 포르메이트(63mg/l), 30% 수성 암모니아(50μl))로부터 95% 아세토니트릴까지 구배로 수행하고 역행시켰다. 공급 파라미터는 하기와 같다: ESI 모세관 전압 2.5kV, 콘 전압 135V, 공급 차단 온도 135℃, 탈용매화 온도 350℃, 콘 가스 유속 20ℓ/시간(질소), 탈용매화 가스 유속 800ℓ/시간. 검출기를 7.2 KV의 비행 튜브 및 2,500V에서 MCP 검출기로 설정하였다. Perkin-Elmer 341 편광계 상에서 특정 회전을 기록하였다. 589nm에서, 25℃의 메탄올 중 1% 용액 상에서 회전각을 기록하였다.
Figure pct00011
535 또는 545 Tottoli형 Fusionometre 상에서 융점을 측정하고, 정확하지 않다면 Perkin Elmer DSC 7 상에서 개시 온도에 의해 융점을 측정하였다.
70 내지 150ml/분의 유속으로 Novasep 축압력 컬럼을 사용하여(내경 80mm) 입도 15 내지 40μm, 기준 1.15111.9025의 실리카겔 60Merch 상에서 제조용 크로마토그래피 분리를 수행하였다. 실리카겔과 용매 혼합물의 양은 각각의 절차에서 기재되었다. 150ml/분의 유속으로 500g의, 8-cm ID 컬럼에서 Kromasil C18 10μM(산성 또는 중성 조건) 또는 Phenomenex Gemini C18 10μM(염기성 조건)을 사용하여 역상 분리를 실시하였다. 달리 명시되지 않는 한 215nm에서 생성물을 검출하였다.
±350ml/분에서 내부에 설치된 기구를 사용하여 저급 알코올과 C5 내지 C8 선형, 분지형 또는 고리형 알칸의 여러 혼합물로 DAICEL Chiralpak AD 20μM, 100*500 mm 컬럼 또는 Phenomenex 셀룰로오즈 Lux-2, 250*4.6 mm 컬럼 상에서 제조용 키랄 크로마토그래피 분리를 수행하였다.
2.0 버젼으로 업그레이된 작동 소프트웨어가 장착된 Biotage Initiator Sixty 극초단파 상에서 극초단파 조사(microwave irradiation)를 필요로 하는 실험을 수행하였다. 가능한 빨리 필요한 온도에 도달하도록 실험을 수행하였다(최대 조사력: 400W, 외부 냉각하지 않음).
실시예 1. 4-치환된 1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온 유도체의 합성.
1.1 4-치환된 피롤리돈의 합성.
1.1.1 4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온(a4)의 합성.
Figure pct00012
4-(2,2-디플루오로에테닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(a0)(50g)을 아세트산(4 vol.) 중에 용해시키고, 37%의 염산(1 vol.) 및 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 냉각 후, 4-(2,2-디플루오로에테닐)피롤리딘-2-온(a1)을 크래싱(crash)시키고, 반응 혼합물을 여과하였다. 중간 물질(a1)을 37%의 염산(5 vol.)에 취하고, 형성된 반응 혼합물을 5일 동안 75℃로 가열하여 주요 화합물로서 고리가 열린 화합물(a2)를 얻었다(LC-MS (MH+): 202/204). 이후, 이러한 반응 혼합물을 증발시키고, 톨루엔으로 2회 스트리핑(strip)하여 건조시켰다. 형성된 미가공 오일을 메탄올(6 vol.) 중에 용해시키고, SOCl2(1.2 mol eq)를 2 내지 7℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시켜 오일로서 미가공 메틸 3-(아미노메틸)-5-클로로-5,5-디플루오로펜타노에이트(a3)을 얻었다. 이러한 미가공 오일을 메탄(4 vol.) 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(~1.5 mol eq)을 pH가 9가 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열하여 고리화를 완료하였다. 수성 2M 소듐 하이드록사이드(6 vol.)를 첨가한 후 메탄올을 증발시키고, 이어서 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 축적된 디클로로메탄 유기 층을 pH가 약간 산성으로 될 때까지 0.5M HCl의 분획으로 역세정하여 최종 화합물 중의 미량의 DIPEA를 제거하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온(a4)를 얻었고, 추후에 임의의 추가 정제 없이 곧바로 사용하였다.
수율: 66 %.
LC-MS (MH+): 184/186.
4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온(a4R)의 키랄 크로마토그래피(상: Chiralpak AD-H; 30℃; 컬럼: 100*500 mm; 용리액: MeOH/EtOH/이소-헥산/디에틸아민 8:2:90:0.1; 300ml/분)에 의해 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온(a4R)을 얻었다.
1.1.2 (4R)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온(a5R)의 합성.
4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온(a5)의 키랄 크로마토그래피(상: Phenomenex 셀룰로오즈 Lux-2; 30℃; 컬럼: 250*4.6mm; 용리액: n-PrOH/이소-헥산/디에틸아민 50:50:0.1; 1ml/분)에 의해 (4R)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온(a5R)을 얻었다.
LC-MS (MH+): 168.
1.1.3 4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온(a8)의 합성
Figure pct00013
니트로메탄(250ml) 중의 에틸 6,6,6-트리플루오로헥스-2-에노에이트(a6)(54.42g, 0.277mol, 1eq)를 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 41.5ml, 0.277mol, 1eq)에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 니트로메탄 층을 2N HCl 수용액(250ml)으로 2회 세정하였다. 축적된 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 250 ml)로 추출하였다. 축적된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 여과하고 응축시켜 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 50g의 미가공 에틸 6,6,6-트리플루오로-3-(니트로메틸)헥사노에이트를 수득하였다.
LC-MS (MH+): 258.
에탄올(1ℓ) 중의 미가공 에틸 6,6,6-트리플루오로-3-(니트로메틸)헥사노에이트(a7), 라니 니켈(Raney Nickel)(570mg, 9.7mmol, 0.05eq) 및 바나늄 메타바나데이트(227mg, 2mmol, 0.01eq)의 혼합물을 40시간 동안 50℃에서 수소압(50바) 하에 오토클레이브에 넣었다. 냉각 후, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 응축시켜 4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온(a8)(34.3g)을 분리하였다.
수율: 68.4 %.
LC-MS (MH+): 182.
하기 화합물을 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
Figure pct00014
4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온(a8)의 키랄 크로마토그래피(상: Chiralpak AD-H; 30℃; 컬럼: 250*4.6mm; 용리액: MeOH/EtOH/이소-헥산/디에틸아민8:2:90:0.1; 1ml/분)에 의해 분리함으로써 (4S)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온(a8S)를 얻었다.
LC-MS (MH+): 182.
1.1.4 4-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2-온의 합성(a11).
Figure pct00015
메탄올(500ml) 중의 4-(2,2-디플루오로에테닐)피롤리딘-2-온(a1)(2.8g, 18.77mmol, 1eq) 및 차콜(charcoal) 상의 팔라듐(10%Wt, 300mg)의 용액을 실온에서 수소 분위기(40psi) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있는 4-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2-온(a11)을 얻었다.
수율: 100 %.
LC-MS (MH+): 150.
1.2 4-치환된 1-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온 및 4-치환된 1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온의 합성.
PCT 특허 출원 WO2006128692호, WO2006128693호 및 WO2005054188호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00016
Figure pct00017
실시예 2. 4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로-메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온(4) 및 거울상 이성질체의 합성.
2.1 5-(메톡시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(a25)의 합성.
실온에서 디옥산(400ml) 중의 티오세미카바자이드(a24)(40g, 0.44mol, 1eq)의 현탁액에 메톡시아세트산(39.56g, 0.44mol, 1eq)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 가열한 후, 포스포로스 옥시클로라이드(67.54g, 0.44mol, 1eq)를 1.5시간 이상 동안 주의하여 첨가하였다. 반응이 완료된 후(4시간), 물을 첨가하고, 용액을 소듐 하이드록사이드 펠릿(pellet)으로 pH가 6 내지 7이 되도록 중화시켰다. 진공 하에 추출 EtOAc/iPrOH(9/1)하고 증발시킨 후, 잔여물을 MeTHF/iPrOH로부터 재결정화시켜 51g의 순수한 5-(메톡시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(a25)을 얻었다.
수율: 81 %.
LC-MS (MH+): 146.
5-[(벤질록시)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-아민(a26)(LC-MS (MH+): 222) 및 5-(2-메톡시에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(a40)(LC-MS (MH+): 160)은 동일한 방법에 따라 얻어질 수 있다.
LC-MS (MH+): 222.
5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-아민(a27)의 합성을 위한 대안적인 방법: TFA(25ml) 중의 티오세미카바자이드(a24)(4.9g, 35mmol, 1eq) 및 (2,2,2-트리플루오로에톡시)아세토니트릴(3.2g, 35mmol, 1eq)의 TFA(25ml) 용액을 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각 후, 트리플루오로아세트산을 진공 하에 제거하고, 미가공 생성물을 예측되는 생성물을 크래싱하는 아이스 소듐 하이드록사이드 용액(30wt%, 50ml) 넣었다. 진공 하에 여과하고, 이어서 결정 생성물을 건조시켜 백색 고형물로서 4.8g의 순수한 5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-아민(a27)을 얻었다(4.8g 64%).
수율: 64 %.
LC-MS (MH+): 214.
2.2 2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸(a28)의 합성.
20℃에서 브로모트리플루오로아세톤(478g, 1.05eq)을 1,2-디메톡시에탄(6ℓ) 중의 5-(메톡시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(a25)(346g, 1eq)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 최대 전환이 일어날 때까지(24시간 미만) 80℃로 가열하였다. 물(4ℓ)을 32℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 예측되는 화합물을 반응 혼합물의 외부에서 결정화시켰다. 결정 현탁액을 10℃로 냉각시켜 결정화 공정을 완료하고, 여과하고, 결정 침전물을 물(1.5ℓ)로 세척하여 266g의 순수한 2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸(a28)을 얻었다.
수율: 47 %.
LC-MS (MH+): 238.
하기 화합물은 동일한 방법에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00019
2.3 4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로-메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온(4) 및 거울상 이성질체(5 및 6)의 합성.
디옥산(200ml) 중의 ZnCl2(0.23g, 1.69mmol, 10mol%) 및 2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸(a28)(4g, 16.96mmol)의 고온 용액(80℃)에 디옥산(5ml) 중의 4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온(a18)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5일 동안 85℃에서 가열한 후, 추가 2g의 피롤리디논(a18)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반 하에 1일 동안 90℃에서 유지시켰다. 화합물(a28)의 완전한 변환을 확실히 하기 위해 피롤리디논(a18)(2g)을 추가로 첨가하고, 3일 동안 환류에서 반응 혼합물을 추가로 가열하여 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸(a28)의 전환을 상당히 증가시켰다. 냉각하고 가수분해(250ml의 물)시킨 후, 미가공 혼합물을 CH2Cl2(2 x 250ml)로 추출하였다. 축적된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과하고 응축시켰다. 잔여물을 실리카겔(용리액: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1) 상에서 정제하여 4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온(4)을 얻었다.
수율: 74 %.
LC-MS (MH+): 433/435.
키랄 크로마토그래피(상: Chralpak AS-V; 30℃; 컬럼: 50*500mm; 용리액: 에탄올/n-헵탄 30:70)에 의해 거울상 이성질체를 분리시켰다.
CH2Cl2/헥산 중에 재결정화시킨 후, 순수한 (4S)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온(5)(2.10g)을 얻었다.
수율: 28.6 %.
LC-MS (MH+): 433/435.
CH2Cl2/헥산 중에 재결정화시킨 후, 순수한 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온(6)(2.15g)을 얻었다.
수율: 29.3 %.
LC-MS (MH+): 433/435.
화합물(1, 2, 3, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 33, 34 및 35)는 동일한 방법에 따라 합성될 수 있다.
실시예 3. (+)-1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아-디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온(27)의 합성.
Figure pct00020

3.1 3차-부틸[5-(메톡시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]카바메이트(a31)의 합성.
실온에서 디클로로메탄(1ℓ) 중의 5-(메톡시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(a25)(100g, 0.69mol, 1eq)의 현탁액에 디-3차-부틸 디카보네이트(132g, 0.76mol, 1.1eq,) 및 N,N-디메틸아미노-피리딘(8.35g, 0.069mol, 0.1eq)을 연속하여 각각 한번에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 1N HCl(pH 5)으로 세척하여 N,N-디메틸아미노피리딘을 제거하였다. 이후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 디-이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 148.9g의 순수한 3차-부틸[5-(메톡시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]카바메이트(a31)를 얻었다.
수율: 88.1 %.
LC-MS (MH+): 246.
3차-부틸{5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}카바메이트(a32)는 동일한 방법에 따라 합성될 수 있다.
LC-MS (MH+): 314.
3.2 {2-[(3차-부톡시카보닐)이미노]-5-(메톡시메틸)-1,3,4-티아디아졸-3(2H)-일}아세트산(a33)의 합성.
실온에서 아이오도아세트산(409.3g, 2.2mol, 1.5eq)을 테트라하이드로퓨란(3ℓ) 중의 3차-부틸[5-(메톡시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]카바메이트(a31)(360g, 1.468mol, 1eq)의 용액에 한번에 첨가하였다. 이후, 소듐 하이드록사이드(52.83g, 2.2mol, 1.5eq)를 실온에서 30분 안에 부분식 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고, 용액을 수성 6N HCl로 pH가 2가 되도록 산성화시킨 후, CH2Cl2 로 추출하였다. 유기 층을 10% 수성 Na2S2O3로 세척하고(요오드의 착색을 제거하기 위해), 건조 상태로 증발시켜 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 곧바로 사용되는 455.7g의 {2-[(3차-부톡시카보닐)이미노]-5-(메톡시메틸)-1,3,4-티아디아졸-3(2H)-일}아세트산(a33)을 얻었다.
수율: 89.8 %.
LC-MS (MH+): 304.
{2-[(3차-부톡시카보닐)이미노]-5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-1,3,4-티아디아졸-3(2H)-일}아세트산(a34)은 동일한 방법에 따라 합성될 수 있다.
LC-MS (MH+): 372.
3.3 6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸(a35)의 합성.
실온에서 아세토니트릴(2.5ℓ) 중의 {2-[(3차-부톡시카보닐)이미노]-5-(메톡시메틸)-1,3,4-티아디아졸-3(2H)-일}아세트산(a33)(418g, 1.378mol, 1eq)에 첨가된 트리에틸 아민(278.9g, 2.75mol, 2eq), 이후 포스포로스 옥시클로라이드(633.9g, 4.134mol, 3eq)를 연속하여 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 물(2.2ℓ)을 50℃에서 서서히 주의하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(2 x 1.2ℓ)으로 추출하고, 합한 유기 층을 NaOH/NaCl 수용액(1.4ℓ의 포화 NaCl 용액 + 400ml의 2N NaOH)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과하고 응축하였다. 잔여물을 아세토니트릴/물(1/1)로부터 재결정화하여 99.8g의 순수한 6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸(a35)을 얻었다.
수율: 35.6 %.
LC-MS (MH+): 204/206.
6-클로로-2-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸(a36)은 동일한 방법에 따라 합성될 수 있다.
LC-MS (MH+): 272/274.
3.4 (+)-1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온(27)의 합성.
디옥산(35ml) 중의 AlCl3(0.842g, 6.3mmol, 1eq) 및 6-클로로-2-(메톡시-메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸(a35)(0.643g, 3.156mmol, 1eq)의 고온 용액(80℃)에 디옥산(5ml) 중의 1-(클로로메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온(a20)(1.2g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 85℃에서 가열하였다. 냉각시키고, NaHCO3의 포화 용액(40ml)으로 가수분해시킨 후, 미가공 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 ml)로 추출하였다. 축적된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과하고 응축시켰다. 잔여물을 실리카겔(용리액 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99:1:0.1) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 순수한(+)-1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온(27)을 얻었다.
수율: 56 %.
LC-MS (MH+): 397/399.
화합물(24, 25 및 26)은 동일한 방법에 따라 합성될 수 있다.
4-[2-(벤질록시)에틸]-1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온(a37)은 또한 동일한 방법에 따라 합성될 수 있다.
LC-MS (MH+): 435/437.
실시예 4. 1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-온(28)의 합성.
Figure pct00021
4.1 2-(1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-5-옥소피롤리딘-3-일)에틸 4-메틸벤조설포네이트(a39)의 합성.
4-[2-(벤질록시)에틸]-1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온(a37)(300mg, 0.69mmol, 1eq)을 트리플루오로아세트산(3 ml) 중에 60℃에서 가열하였다. 냉각시키고, 감압 하에 휘발성 물질을 증발시킨 후, 미가공 1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-온(a38)을 얻었다. 디클로로메탄(10ml)을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 토실 클로라이드(158mg, 0.828mmol, 1.2eq), 트리에틸 아민(0.48ml, 3.45mmol, 5eq) 및 4-디메틸아미노-피리딘(8mg, 10mol%,)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 0℃에서 유지시킨 후, 실온으로 가온시키고, 2일 동안 지속적으로 교반하였다. 가수분해(H20, 10ml)시키고, CH2Cl2(4 x 10ml)로 추출한 후, 축적된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔(용리액: CH2Cl2/MeOH 97:3) 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 308mg의 2-(1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-5-옥소피롤리딘-3-일)에틸 4-메틸벤조설포네이트(a39)를 얻었다.
수율: 89 %.
LC-MS (MH+): 246.
4.2 1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-온(28)의 합성.
THF 용액(4ml) 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 2-(1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-5-옥소피롤리딘-3-일)에틸 4-메틸벤조설포네이트(a39)(308mg, 0.617mmol, 1eq)에 첨가하였다. 형성된 용액을 1시간 동안 100℃에서 초극단파 장치(Biotage)에서 조사하였다. 물(10 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 미가공 화합물을 에틸 아세테이트(4 x 10ml)로 추출하였다. 축적된 유기 용매를 포화 NH4Cl 수용액(2x10ml), 물(2x10 ml)로 연속하여 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과하고 응축하였다. 잔여물을 실리카겔(용리액: CH2Cl2/MeOH 99:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 47mg의 순수한 1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-온(28)을 얻었다.
수율: 22 %.
LC-MS (MH+): 347/349.
실시예 5. 4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온(7)의 합성.
Figure pct00022

디옥산(5ml) 중의 4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온(a18)의 용액을 디옥산(5ml) 중의 건조 ZnCl2(0.272g, 2mmol, 0.5eq) 및 2-[(벤질록시)메틸]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸(a29)(1.3g, 4mmol, 1eq)의 고온 용액(90℃)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 90℃에서 가열하고, 1,4-디옥산을 감압 하에 제거하였다. 미가공 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산(20ml) 중에 취하고, 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 트리플루오로-아세트산을 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 실리카겔(MeOH/CH2Cl2) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화 시킨 후, 순수한 4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온(7)(573 mg)을 얻었다.
수율: 36 %.
LC-MS (MH+): 419/421.
화합물(13, 29 및 17)은 동일한 방법에 따라 합성될 수 있다.
화합물(7)의 거울상 이성질체를 키랄 크로마토그래피(상: Chiralpak AS-V; 30℃; 컬럼: 50*500 mm; 용리액: iPrOH/n-헵탄 50:50)로 분리하여 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온(8) 및 (4S)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-피롤리딘-2-온(9)을 얻었다.
실시예 6. (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-{[(2H3)메틸옥시]메틸}-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온(30)의 합성.
Figure pct00023

테트라하이드로퓨란(10ml) 중의 4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온(7)(0.2g, 0.48mmol, 1eq) 및 세슘 하이드록사이드(0.16g, 0.96mmol, 2eq)의 용액을 중수소화된 메틸 아이오다이드(0.277g, 1.91mmol, 4eq)에 취하였다. 혼합물을 24시간 동안 22℃에서 교반하였다. 이후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(2 x 10ml)로 그리고 브라인으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 이것을 역상 HPLC(X-브릿지(bridge) C18, 용리액: MeCN/H2O/NH3)에 의해 정제하여 100g의 옅은 황색 오일을 얻었다. 이것을 디이소프로필 에테르 중에서 분쇄(triturate)하고, 여과하였다. 얻어진 고형물을 40℃에서 감압 하에 건조시켜 백색 고형물로서 50mg의 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-{[(2H3)메틸옥시]메틸}-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온(30)을 얻었다.
수율: 42 %.
LC-MS (MH+): 436/438.
실시예 7. (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-({2-[메톡시(2H2)메틸]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일}메틸)피롤리딘-2-온(31)의 합성.
Figure pct00024
7.1 에틸 6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-카복실레이트(a42)의 합성.
에틸 6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-카복실레이트(a42)를 시중에서 구입가능한 에틸 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
수율: 24 %.
LC-MS (MH+): 266.
7.2 [6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일](2H2)메탄올(a43)의 합성.
에탄올(20ml) 중의 에틸 6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-카복실레이트(a42)(1g, 3.77mmol, 1eq)의 용액을 소듐 보로듀테라이드(0.316g, 7.54mmol, 2eq)에 취하였다. 혼합물을 24시간 동안 22℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 오일로서 554mg의 [6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일](2H2)메탄올(a43)을 얻었다. 이 오일을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
수율: 65 %.
LC-MS (MH+): 226.
7.3 2-[메톡시(2H2)메틸]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸(a44)의 합성.
테트라하이드로퓨란(50ml) 중의 [6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일](2H2)메탄올(a43)(554mg, 2.46mmol, 1eq) 및 세슘 하이드록사이드(0.826g, 4.92mmol, 2eq)의 용액을 메틸 아이오다이드(612μl, 9.84mmol, 4eq)에 취하였다. 혼합물을 24시간 동안 22℃에서 가열하였다. 이후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(3 x 50ml)로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 560mg의 오렌지색 오일을 얻었다. 실리카겔(용리액: CH2Cl2/헵탄 50:50, 23ml/분, 실온) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 307mg의 2-[메톡시(2H2)메틸]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸(a44)을 얻었다.
수율: 59 %.
LC-MS (MH+): 240.
7.4 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-({2-[메톡시(2H2)메틸]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일}메틸)피롤리딘-2-온(31)의 합성.
디클로로메탄(25ml) 중의 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(a12R)(0.281g, 1.32mmol, 1.5eq)의 용액을 티오닐 클로라이드(382μl, 5.27mmol, 6eq)에 취하였다. 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 교반하고, 진공 하에 농축시켜 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온(a18R)을 얻었다. 이후, 얻어진 액체를 디옥산 중의 무수 염화아연(0.239g, 1.76mmol, 2eq) 및 2-[메톡시(2H2)메틸]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸(a44)(0.210g, 0.88mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4일 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 추가로 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(a12R)(1.5eq)을 첨가하고, 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(a12R)(2eq)을 다시 첨가하고, 혼합물을 추가 3일 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물(2 x 25ml)로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1.28g의 갈색 오일을 얻었다. 혼합물을 역상 HPLC(X-브릿지 C18, 용리액: MeCN/H2O/NH3)에 의해 정제하여 황색 오일로서 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-({2-[메톡시(2H2)메틸]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일}메틸)피롤리딘-2-온(31)을 얻었다.
수율: 36 %.
LC-MS (MH+): 435/437.
실시예 8. (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일](2H2)메틸}피롤리딘-2-온(32)의 합성.
Figure pct00025
8.1 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-[하이드록시(2H2)메틸]피롤리딘-2-온(a45)의 합성.
(4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온(a4R)(1.67g)을 0℃로 냉각된 물(5.1ml) 중에 현탁시켰다. 촉매량의 포타슘 하이드록사이드(0.03g, 0.05eq mol)를 첨가한 후, 5℃ 미만의 온도를 유지시키면서 10% w/w의 중수소화 포름알데하이드의 수용액(3.4g, 1.2eq mol)을 첨가하였다. 반응이 완료된 후(HPLC에 의해 확인), 생성물을 소듐 바이설파이트로 켄칭(quench)하고, 메틸렌클로라이드로 추출하고, 건조 상태로 증발시켜 1.89g의 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-[하이드록시(2H2)메틸]피롤리딘-2-온(a45)을 얻었다.
수율: 95 %.
LC-MS (MH+): 216/218.
8.2 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-[클로로(2H2)메틸]피롤리딘-2-온(a46)의 합성.
(4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-[하이드록시(2H2)메틸]피롤리딘-2-온(a45)(0.80g)을 메틸렌클로라이드(5ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이후, 메틸렌 클로라이드(1ml)로 희석시킨 티오닐 클로라이드(0.44g, 1.05eq mol)를 적가하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 건조 상태로 스트리핑시켜 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-[클로로(2H2)메틸]피롤리딘-2-온(a46)을 얻었고, 이를 다음 단계를 위해 사용하였다.
8.3 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일](2H2)메틸}피롤리딘-2-온(32)의 합성.
(4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-[클로로(2H2)메틸]피롤리딘-2-온(a46)을 건조 디옥산(3.4ml)중에 용해시키고, 90℃에서 디옥산(5 ml) 중의 2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸(a28)(0.85g, 1.0eq mol)과 염화아연(0.27g, 0.55eq mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5일 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응이 완료되고, 추출을 실시한 후, 생성물을 순상(용리액: CH2Cl2/EtOH/NH4OH 99.5/0.5/0.05) 상의 크로마토그래피 후, 제조용 역상 크로마토그래피(용리액: CH3CN/H2O/NH4OH 30/70/0.1)에 의해 정제하여 0.46g의 (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일](2H2)메틸}피롤리딘-2-온(32)을 얻었다.
수율: 30 %.
LC-MS (MH+): 435/437.
표 1은 화합물의 IUPAC 명, 질량 분광기에서 관찰된 이온 피크, 1H NMR 성상, 융점 또는 DSC 상의 개시점, 및 알파D를 나타낸다
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 9: SV2A에 대한 결합 분석
평형 상태에서 여러 농도의 라벨되지 않은 시험 물질로 단일 농도의 방사성 활성 리간드의 결합을 측정함으로써 경쟁적 결합 실험에서 화합물의 저해 상수(Ki)를 측정하였다. 50%의 방사성 리간드의 특정 결합을 저해하는 시험 물질의 농도는 IC50이라 불린다. 평형 해리 농도(Ki)는 IC50에 비례하고, Cheng and Prusoff의 식을 사용하여 계산된다(Cheng Y. et al., Biochem. Pharmacol. (1972), 22, 3099-3108).
농도 범위는 통상 가변 폭(0.3 내지 0.5 log)를 갖는 6 log 단위를 포함한다. 분석을 1회 또는 2회 수행하고, 각각의 Ki를 2개의 상이한 샘플의 시험 물질에 대해 수행하였다.
200 내지 250g의 Sprague-Dawley계 수컷 래트로부터의 대뇌 피질을 20mmol/ℓ의 Tris-HCl(pH 7.4), 250mmol/ℓ의 수크로오스(완충제(A)) 중에서 Potter S 균질기(1,000rpm에서 10스트로크; Braun; 독일)를 사용하여 균질화시키고; 4℃에서 모든 작동을 수행하였다. 균질액을 30,000g에서 15분 동안 원심분리하였다. 얻어진 미가공 막 펠릿을 50mmol/ℓ의 Tris-HCl(pH 7.4), (완충제(B)) 중에서 재현탁시키고, 37℃에서 15분 동안 인큐베이팅하고, 30,000g에서 15분 동안 원심분리하고, 동일한 완충제로 2회 세척하였다. 최종 펠릿을 15 내지 25mg/ml의 범위의 단백질 농도에서 완충제(A) 중에 재현탁시키고, 액체 질소에 저장하였다.
막(150 내지 200μg의 단백질/검정)을 0.5ml의, 2mmol/ℓ의 MgCl2를 함유하는 50mmol/ℓ의 Tris-HCl 완충제(pH 7.4), 1 내지 2 × 10-9mol/ℓ의 [3H]-2-[4-(3-아지도페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드 및 증가하는 농도의 구조식(I)의 시험 화합물 중에 4℃에서 120분 동안 인큐베이팅하였다. 비특이적 결합(NSB)은 모든 수용체를 필수적으로 결합하는 일정 농도의 기준 물질(예를 들어, 10-3mol/ℓ의 레베티라세탐)의 존재 하에 관찰되는 잔여의 결합으로 정의된다. 막-결합 및 유리 방사성 리간드를 0.1%의 폴리에틸렌이민 및 10-3mol/ℓ의 레베티라세탐 중에 미리 적신 유리 섬유 여과지를 통한 급속 여과((Whatman GF/C 또는 GF/B; VEL, 벨기에)와 동등)에 의해 분리하여 비특이적 결합을 저하시켰다. 샘플 및 여과지를 6ml 이상의 50mmol/ℓ의 Tris-HCl(pH 7.4) 완충제로 세정하였다. 전 여과 절차는 샘플 당 10초를 초과하지 않았다. 여과지 상에 트랩된 방사능을 β-카운터(counter)(Tri-Carb 1900 또는 TopCount 9206, Camberra Packard, 벨기에, 또는 임의의 그 밖의 상응하는 카운터)로 액체 신틸레이션에 의해 카운팅하였다. 질량의 법칙을 따르는 독립적인 비상호 작용 수용체 군을 추정하는 여러 결합 모델을 기재하는 일련의 식을 사용하는 비선형 곡선 일치법(non linear curve fitting method)으로 전산화함으로써 데이터 분석을 수행하였다.
본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물은 7.0 이상의 pIC50 값을 나타냈다.
실시예 10. SV2C에 대한 결합 분석.
SV2C에 대한 결합을 분석하기 위하여, 표준 조건 하에 COS-7 세포에서 발현된 SV2C를 사용하였다(실시예 6 참조). SV2C에 선택적으로 결합하는 방사성 리간드로서 [3H]-(+)-4-(3-아지도-2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-이미다조l-1-일메틸)피롤리딘-2-온을 사용하였고, 이에 따라 시험 화합물의 상이한 결합을 측정하고, 시험 화합물의 IC50을 당업자에게 알려진 조건 하에 계산하였다.
본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물은 6.5 이상의 pIC50 값을 나타냈다.
실시예 11. 발작 모델.
하기 3개의 발작 모델은 간질 환자의 발작을 조절하는데 잠재적으로 유용한 화합물에 대한 평가의 예측을 보여준다. 또한, 6Hz의 발작 모델은 난치성 발작 환자의 임상적 활성을 지닌 화합물의 식별에 유용한 것으로 제안되었다(Barton et al., Epilepsy Res. (2001), 47, 217-27).
11.1 소리에 민감한 마우스의 동물 모델(음파 발작).
이러한 시험의 목적은 반사성 발작의 유전적 동물 모델인 소리에 민감한 마우스에서 화합물의 항경련 가능성을 평가하는 것이다. 주로 전신 경련의 이러한 모델에서, 전기적 또는 화학적 자극 없이 발작이 일어났고, 발작의 유형은, 적어도 일부, 사람에게서 일어나는 발작과 임상적 현상학이 유사했다(
Figure pct00036
W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
1978년 이래 UCB 제약업 조합(UCB Pharma Sector husbandry unit)에서 생산되고, Acoustic Physiology 연구소(파리)의 Dr. Lehmann에 의해 최초로 선별된 DBA 균주 유래인 수컷 또는 암컷의 유전적으로 소리에 민감한 마우스(14 내지 28g; N=10)를 사용하였다. 여러 군으로 이루어진 실험 설계, 비히클 컨트롤(vehicle control)을 수용하는 하나의 군 및 여러 투여량으로 된 시험 화합물의 다른 군으로 이루어진 여러 군으로 실험을 설계하였다. 음파 발작을 유도하기 60분 전 복막 내로 화합물을 투여하였다. 투여된 용량의 범위는 로그 수열을 지니지만, 일반적으로 1.0 × 10-5 mol/kg 내지 1.0 × 10-3 mol/kg이고, 필요 시 투여량의 하한 또는 상한은 시험된다.
시험을 위하여, 동물을 소리가 감쇠된 챔버 내에서 소형 케이지(cage)로, 케이지 당 한 마리의 마우스를 넣었다. 30초 기간의 오리엔테이션 후, 각각의 캐이지 상에 위치된 확성기를 통해 30초 동안 음향 자극(90dB, 10 내지 20kHz)을 전달하였다. 이러한 간격 동안, 마우스를 관찰하고, 세가지 상태의 발작 활성, 즉, 야성(wild running), 간대성 경련(clonic convulsion) 및 강직성 경련(tonic convulsion)의 존재를 기록하였다. 각각 야성, 간대성 경련 및 강직성 경련에 대항하여 보호된 마우스의 비율을 계산하였다.
활성 화합물에 대하여, ED50 값, 즉 95%의 신뢰 한계(confidence limit)와 함께 대조군에 대해 50%의 보호를 제공하는 복용량을 각각의 세가지 상태의 발작 활성에 대해 보호된 마우스의 비율에 대한 프로비트 분석(probit analysis)(SAS/STAT®소프트웨어, 6.09 버전, PROBIT 절차)을 사용하여 계산하였다.
상기 기재된 절차에 따라, 마우스의 음파 발작에서 실시예 1 내지 실시예 5에 기재되고 표 1에 기재된 절차에 따라 합성된 화합물을 시험하였고, 활성을 확인하였다.
11.2 6Hz 발작 모델
모든 실험에 무게가 20 내지 30g인 수컷 NMRI 마우스(Charles River, 프랑스)를 사용하였다. 동물을 0600시간에서 라이트(light)로 12/12시간으로 밝음/어두움 사이클로 유지하고, 20 내지 21℃로 유지된 온도 및 약 40%의 습도에서 수용하였다. 마우스는 케이지(38 x 26 x 14cm) 당 10마리의 군으로 수용되었다. 모든 동물은 각각 10마리의 마우스로 이루어진 실험 군에 대하여 무작위로 배치되기 전 표준 펠릿의 식품 및 물에 대한 접근이 용이하였다. 모든 동물 실험은 헬싱키 선언(Helsinki declaration)에 따라 수행하였고, 유럽 공동체 연합(European Community Council)의 지시 86/609/EEC의 지침에 따라 실시하였다. 실험 협약은 지역 윤리 위원회의 승인을 받았다.
앞서 기재된 협약(Kaminski et al., Epilepsia (2004), 45, 864-867)에 따라 6Hz의 모델을 수행하였다. 요약하면, 정전류 장치(ECT Unit 57800; Ugo Basile, Comerio, 이탈리아)에 의해 각막 자극(44mA, 0.2ms-지속 3s 동안 6Hz의 단극성 사각형 펄스)을 전달하였다. 전기 자극 전, 한 방울의 0.4% 옥시부프로카인 하이드로클로라이드(Unicaine, Thea, 프랑스)를 눈에 떨어뜨렸다. 자극 동안, 마우스를 수동으로 저지하고, 전류 적용 직후에 관찰 케이지(38 x 26 x 14cm) 내로 풀어주었다. 흔히, 짧은 기간(2 내지 3초) 동안 강렬한 이동 흥분(야성 및 점프)으로 발작이 진행되었다. 이후, 동물은 뒷다리, 앞다리의 자동적인 움직임과 결부되어 "실신" 상태를 나타냈고, 콧털이 간헐성 경련으로 떨리고, 털이 헝클어졌다. 발작 말기에, 동물들은 그들의 정상적인 탐색 거동을 다시 시작했다. 실험의 종말점은 발작에 대항한 보호였다. 동물이 자극으로부터 7초 내에 정상적인 탐색 거동을 다시 시작하는 경우, 동물은 보호된 것으로 간주된다.
생체 내에서, 시험 화합물에 대해 측정된 활성은 0.05mg/kg 내지 10mg/kg에 포함되었다.
11.3 펜틸렌테트라졸(PTZ) 발작 모델
실시예 11.2에 기재된 동물을 준비하였다.
앞서 설정된 89mg/kg의 CD97 투여량; 97%의 마우스에서 모두 4개의 극도의 간대성 경련을 유도하는 경련성 투여량으로 펜틸렌테트라졸을 사용하였다(Klitgaard et al., Eur. J. Pharmacol. (1998), 353, 191-206). 펜틸렌테트라졸을 주입한 직후에 마우스를 Perspex 케이지에 개별적으로 넣고, 60분의 기간 동안 모든 4개의 극도의 간대성 경련 및 강직성 뒷다리 신전의 존재에 대해 관찰하였다.

Claims (9)

  1. 하기 구조식(I)에 따른 2-옥소-1-피롤리디닐 이미다조티아디아졸 유도체, 이의 기하 이성질체(geometrical isomer), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereoisomer) 및 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00037

    상기 식(I)에서,
    R1은 하나 이상의 할로겐 치환기를 함유하는 C1 -4 알킬이고;
    R2는 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐 치환기를 함유하는 C1 -4 알킬이고;
    R3은 하나 이상의 하이드록시 또는 알콕시 치환기를 함유하는 C1 -4 알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 2,2-디플루오로프로필, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 2-플루오로에틸 부분인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 클로로, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸 부분인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하이드록시메틸, 메톡시메틸, [(2H3)메틸옥시]메틸, 메톡시(2H2) 메틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸 또는 2-메톡시에틸 부분인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 2,2-디플루오로프로필, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 3,3,3-트리플루오로프로필 부분이고;
    R2가 클로로, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 부분이고;
    R3가 메톡시메틸 부분인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-(2,2-디플루오로프로필)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    (+)-4-(2,2-디플루오로프로필)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    (-)-4-(2,2-디플루오로프로필)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온 트리플루오로아세테이트;
    (4S)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    (4S)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
    (4R)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
    (4S)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
    1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
    1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
    (4S)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
    (4R)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
    (4S)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
    4-(2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    (+)-4-(2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온, 이성질체 A;
    (-)-4-(2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온, 이성질체 B;
    4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[6-(디플루오로메틸)-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    (-)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[6-(디플루오로메틸)-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    (+)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[6-(디플루오로메틸)-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-({6-클로로-2-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일}메틸)피롤리딘-2-온;
    1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
    (-)-1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
    (+)-1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온;
    1-{[6-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
    (4R)-1-{[2-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온;
    (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-{[(2H3)메틸옥시]메틸}-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-({2-[메톡시(2H2)메틸]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일}메틸)피롤리딘-2-온;
    (4R)-4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일](2H2)메틸}피롤리딘-2-온
    4-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1-{[2-(2-메톡시에틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}피롤리딘-2-온;
    1-{[2-(2-메톡시에틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온; 및
    1-{[2-(2-메톡시에틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일]메틸}-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-온을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  8. 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체(carrier)와 함께 유효량의 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 난치성 간질(refractory epilepsy) 환자의 치료에 사용하기 위한 화합물.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE026889T2 (en) * 2011-04-18 2016-07-28 Ucb Biopharma Sprl 2-Oxo-1-imidazolidinyl derivatives imidazotiadiazol
US9581654B2 (en) 2013-02-12 2017-02-28 Johnson Controls Technology Company Vehicle battery monitoring system
UA127921C2 (uk) 2014-01-21 2024-02-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
NZ722385A (en) 2014-01-21 2019-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
WO2019011767A1 (en) 2017-07-10 2019-01-17 Ucb Biopharma Sprl DERIVATIVES OF 2-OXO-1-IMIDAZOLIDINYL IMIDAZOTHIADIAZOLE
CN110869374B (zh) * 2017-07-10 2022-08-30 Ucb生物制药有限责任公司 2-氧代-1,3-噁唑烷基咪唑并噻二唑衍生物
CN107827870B (zh) * 2017-10-24 2019-11-08 江苏仁明生物科技有限公司 一种正电子药物[18f]fpmmp及其制备方法与中间体
CA3083166A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 UCB Biopharma SRL 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
WO2019215062A1 (en) 2018-05-08 2019-11-14 Ucb Biopharma Sprl 1-imidazothiadiazolo-2h-pyrrol-5-one derivatives
CN113549052B (zh) * 2021-07-09 2022-09-02 首都医科大学脑重大疾病研究中心(北京脑重大疾病研究院) 4-苯基-1-（吡啶-4-基甲基）吡咯烷-2-酮衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
EP2050736A1 (en) 2003-12-02 2009-04-22 UCB Pharma, S.A. Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
EP2308870A3 (en) * 2005-06-01 2011-10-19 UCB Pharma S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine deriatives, processes for preparing them and their uses

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