KR20120101339A

KR20120101339A - Systems and methods for producing hyperpolarized materials and mixtures thereof

Info

Publication number: KR20120101339A
Application number: KR1020127008209A
Authority: KR
Inventors: 닐 칼레초프스키; 아브럼 벨저
Original assignee: 밀리켈빈 테크놀로지스 엘엘씨
Priority date: 2009-08-31
Filing date: 2010-08-31
Publication date: 2012-09-13
Also published as: EP2473198A2; IN2012DN02418A; AU2010286413B2; JP2013503021A; AU2010286413A1; WO2011026103A2; JP5792726B2; SG178927A1; WO2011026103A3; CA2772190A1; CN102753201A; EP2473198A4

Abstract

본 발명은 과분극 상태에 있는 고도로 분극된 핵을 포함하는 물질의 제조, 운반 및 전달을 위한 다양한 방법 및 시스템을 제공한다.The present invention provides various methods and systems for the manufacture, transport, and delivery of materials comprising highly polarized nuclei that are in a hyperpolar state.

Description

과분극 물질 및 그 혼합물의 제조용 시스템 및 제조방법{SYSTEMS AND METHODS FOR PRODUCING HYPERPOLARIZED MATERIALS AND MIXTURES THEREOF}SYSTEM AND MANUFACTURING METHOD FOR MANUFACTURING SUPER POLARIZING MATERIAL AND A mixture thereof

본 발명은 과분극 핵을 포함하는 개선된 물질 및 그것을 제조하는 기술에 관한 것이다.The present invention relates to improved materials comprising hyperpolarized nuclei and techniques for making them.

최근의 실험들은 다양한 핵의 과분극이 화학 반응 동안 발생하는 한 분자로부터 다른 분자로의 전이를 견뎌낼 수 있다는 것을 보여주었다. 예를 들어, 피루브산나트륨에서 과분극된("HP") ¹³C가 암 조직에 의해 대사되어 HP 락테이트, 알라닌 등을 생성할 수 있는 것으로 나타났다.Recent experiments have shown that hyperpolarization of various nuclei can withstand the transition from one molecule to another occurring during a chemical reaction. For example, it has been shown that ¹³ C hyperpolarized (“HP”) in sodium pyruvate can be metabolized by cancer tissue to produce HP lactate, alanine and the like.

또 다른 예는, 먼저 푸마르산 내 핵을 과분극시킨 다음 상기 산을 염기 용액과 반응시켜 HP 푸마레이트를 생성하도록 함으로써 제조될 수 있는, HP 푸마레이트의 제조에서 찾을 수 있다. HP 피루브산나트륨(즉, 과분극된 핵을 포함하는 피루브산나트륨)은 비슷한 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 반응들에서 화학 반응 동안 손실되는 분극의 양은 적은 것으로 밝혀졌다.Another example can be found in the preparation of HP fumarate, which can be prepared by first hyperpolarizing the nucleus in fumaric acid and then reacting the acid with a base solution to produce HP fumarate. HP sodium pyruvate (ie, sodium pyruvate containing hyperpolarized nuclei) can be prepared in a similar manner. In these reactions the amount of polarization lost during the chemical reaction was found to be small.

이들은 화학 반응에서 적어도 하나의 전구체 분자가 과분극되어 상기 화학 반응의 최종 생성물 중 적어도 하나가 과분극되는 화학 반응의 예이다. These are examples of chemical reactions in which at least one precursor molecule is hyperpolarized in a chemical reaction such that at least one of the end products of the chemical reaction is hyperpolarized.

상기 예들 각각에서, 동적 핵 분극(DNP)이 전구체 분자를 과분극하기 위해 이용되었다. 이 과정에서, 과분극되는 분자는 자유 전자 소스(source), 대표적으로 트리틸 라디칼(trityl radical; TA)을 함유하는 분극화제와 혼합된다. 일부 예에서는 전자 상자성제(electron paramagnetic agent; EPA)가 TA와 결합되거나 그 자체로 이용될 수 있다.In each of the above examples, dynamic nuclear polarization (DNP) was used to hyperpolarize precursor molecules. In this process, the molecules that are hyperpolarized are mixed with a polarizing agent containing a free electron source, typically a trityl radical (TA). In some examples, an electron paramagnetic agent (EPA) may be combined with TA or used by itself.

이러한 과분극 방법은 상기 TA/EPA가 생체내 적용에 대하여 강력히 사용금지되기 때문에 생체내 적용에는 문제가 있다. 상기 TA/EPA는 HP 물질의 주입 전에 엄격히 제거되어야 한다. 그러나, 상기 TA/EPA의 여과 후에도 살아남는 HP 물질 내 분극의 수준은 현재 명확하지 않다. 또한 소량의 TA/EPA에 대한 노출의 안전한 수준은 FDA에 의해 확립되지 않았다. 게다가, 이러한 기술의 사용은 과분극된 물질의 용이한 운반 또는 저장에 대하여 순종적(amenable)이지 않다.This hyperpolarization method is problematic in vivo application because the TA / EPA is strongly prohibited for in vivo application. The TA / EPA should be strictly removed before the injection of HP material. However, the level of polarization in the HP material that survives the filtration of TA / EPA is currently unclear. In addition, safe levels of exposure to small amounts of TA / EPA have not been established by the FDA. In addition, the use of such techniques is not amenable for easy transport or storage of hyperpolarized materials.

매우 고도의 핵 분극이 당업계에 잘 알려진 다양한 방법을 이용하여 비제로(non zero) 스핀을 갖는 핵 함유 물질에서 생성될 수 있다. 이들 중 가장 간단한 것은 물질을 매우 높은 자기장(보통 B > 10T) 및 매우 낮은 온도(보통 T < 100 mK)에 두는 것인데, 여기서 임의의 비제로 스핀 핵의 포화 핵 분극은 매우 높다. Very high levels of nuclear polarization can be produced in nuclear containing materials having non zero spins using various methods well known in the art. The simplest of these places the material at very high magnetic fields (usually B> 10T) and at very low temperatures (typically T <100 mK), where the saturated nuclear polarization of any nonzero spin nucleus is very high.

불행하게도, 이러한 조건 하에서, 대부분 핵의 이완 시간(relaxation time)은 극히 긴데, 이는 저온에서 핵자기 이완의 주요 소스인 분자 운동이 현저히 감소되기 때문이다. 이러한 단점을 처리하기 위하여, 다양한 이완제가 디스프로슘(dysposium), 가돌리늄, 산소 등을 포함하는 높은 B/T 환경에서 T₁을 감소시키기 위해 사용되어 왔다. Unfortunately, under these conditions, the relaxation time of most nuclei is extremely long, because at low temperatures the molecular motion, a major source of nuclear magnetic relaxation, is significantly reduced. To address this drawback, various relaxants have been used to reduce T ₁ in high B / T environments, including dysposium, gadolinium, oxygen, and the like.

이완제를 이용하는 것에 대한 대안은 트리틸 라디칼과 같은 분극화제를 포함시키고 상기 제제로부터 목표 물질 내 핵으로 분극을 이동시키는 것이다. 이러한 접근은 그러한 저온 또는 고 자장을 필요로 하지 않는 잇점을 가지며, 소량의 물질에서 매우 큰 분극을 명확히 생성하기 위해 사용되어 왔다. 이는 상표명 Hypersense®으로 상업적으로 이용가능한 연구 기기의 기초가 되었다. An alternative to using a relaxant is to include a polarizing agent such as trityl radicals and to shift the polarization from the agent to the nucleus in the target material. This approach has the advantage of not requiring such low temperature or high magnetic fields and has been used to clearly produce very large polarizations in small quantities of material. This was the basis for a commercially available research instrument under the trade name Hypersense®.

그러나, 외부 이완제 또는 분극화제의 혼합은 다수의 단점을 갖는다. 첫번째로, 이들은 높은 B/T 환경으로부터 제거되어 고체 상태에 있는 동안 물질을 탈분극시키는데 있어 일반적으로 동등하게 효과적이다. 이는 과분극된 물질을 분극기(polarizer)로부터 임의의 상당한 거리로 저장/운반하는 것을 매우 어렵게 하며, 따라서 상기 분극기가 과분극 물질을 이용한 연구가 수행될 MR 기계에 매우 근접하여 배치되어야만 하도록 한다. 두번째, 대부분의 이완 또는 분극화제는 흔히 유독하다. 이는 그러한 제제가 생체내 MR 연구에 사용되기에 문제가 된다.However, mixing of external relaxants or polarizers has a number of disadvantages. First, they are generally equally effective at depolarizing the material while removed from the high B / T environment and in the solid state. This makes it very difficult to store / carry the hyperpolarized material at any significant distance from the polarizer, so that the polarizer must be placed very close to the MR machine where the study with the hyperpolarized material will be performed. Second, most relaxation or polarizers are often toxic. This is problematic because such agents are used for in vivo MR studies.

이러한 이유로 유독하지 않고 물질을 탈분극시키지 않으면서 제거될 수 있는 대안적 이완제가 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 제6,651,459호는 과분극될 물질로부터 구성된 고 표면적 기판에서 ³He의 층들을 흡착시킴으로써 이완제로서 ³He을 이용하는 것을 교시한다. ³He 상부층에서의 양자 터널링(quantum tunneling)은 하부의 물질에서 신속한 이완을 일으켜 높은 B/T 환경에서 핵 분극의 신속한 포화를 이끈다. ³He는 화학적으로 불활성(inert)이며, 생체내 이용 문제를 다루는 높은 B/T 환경으로부터 웜업(warm up)되기 전에 물질로부터 철저히 제거될 수 있다. 미국 특허 제6,651,459호는 또한 웜업에 따라 탈분극을 최소화하기 위하여 상기 분극된 물질의 표면으로부터 ³He을 제거하기 위하여 ⁴He를 사용하는 것을 교시한다.For this reason, alternative relaxants have been developed that are not toxic and can be removed without depolarizing the material. For example, US Pat. No. 6,651,459 teaches the use of ³ He as a relaxant by adsorbing layers of ³ He on high surface area substrates constructed from materials that are hyperpolarized. Quantum tunneling in the ³ He top layer causes rapid relaxation in the underlying material, leading to rapid saturation of nuclear polarization in high B / T environments. ³ He is chemically inert and can be thoroughly removed from the material before warming up from a high B / T environment dealing with bioavailability issues. US Pat. No. 6,651,459 also teaches the use of ⁴ He to remove ³ He from the surface of the polarized material to minimize depolarization upon warming up.

상기 공정의 일 측면은 ³He이 그것이 밀착 접촉하고 있는 기판층을 효과적으로 이완시킬 수 있을 뿐이라는 것이다. 따라서, 상기 물질은 물질 취급의 어려움을 부과할 수 있는 분극 전에 매우 높은 표면적 기판으로 만들어져야 한다.One aspect of the process is that ³ He can only effectively relax the substrate layer it is in intimate contact. Thus, the material must be made of a very high surface area substrate before polarization which can impose material handling difficulties.

따라서 당업계에는 물질이 임의 유형의 외부 이완제 또는 분극화제와 혼합되지 않는 과분극된("HP") 물질을 제조하는 방법에 대한 요구가 있다. 더 일반적으로, 당업계에는 고도로 분극된 물질의 제조, 운반 및 이용을 위한 개선된 접근에 대한 요구가 남아 있다. Thus there is a need in the art for a method of making a hyperpolarized ("HP") material in which the material is not mixed with any type of external relaxant or polarizer. More generally, there remains a need in the art for an improved approach for the manufacture, transport and use of highly polarized materials.

미국 가특허출원 제61/238,647호, 2009. 8. 31자 출원US provisional patent application 61 / 238,647 filed August 31, 2009 미국 가특허출원 제60/775,196호, 2006. 2. 21자 출원U.S. Provisional Patent Application No. 60 / 775,196, filed Feb. 21, 2006 미국 가특허출원 제60/802,699호, 2006. 5. 23자 출원U.S. Provisional Patent Application No. 60 / 802,699, filed May 23, 2006 미국 가특허출원 제61/042,239호, 2008. 4. 3자 출원U.S. Provisional Patent Application No. 61 / 042,239, filed on April 4, 2008 미국 가특허출원 제61/042,398호, 2008. 4. 4자 출원U.S. Provisional Patent Application No. 61 / 042,398, filed on April 4, 2008 미국 가특허출원 제61/111,050호, 2008. 11. 4자 출원U.S. Provisional Patent Application No. 61 / 111,050, filed on November 4, 2008 미국 가특허출원 제61/238,647호, 2009. 8. 31자 출원US provisional patent application 61 / 238,647 filed August 31, 2009 미국 특허출원 제12/193,536호, 2008. 8. 18자 출원US patent application Ser. No. 12 / 193,536, filed Aug. 18, 2008 국제 출원 제PCT/US2009/39696호, 2009. 4. 6자 출원International Application No. PCT / US2009 / 39696, filed April 4, 2009

본 발명의 잇점은 아래의 상세한 설명에서 기재될 것이며 이로부터 명백해질 것이다. 본 발명의 추가 잇점들은 첨부 도면은 물론, 본 명세서 및 특허청구범위에 특히 지적된 방법 및 시스템에 의하여 실현되고 얻어질 것이다. The advantages of the invention will be set forth in the description below and will be apparent from it. Further advantages of the invention will be realized and attained by the accompanying drawings, as well as by the methods and systems particularly pointed out in this specification and claims.

이들 잇점 및 기타의 잇점을 달성하기 위하여, 그리고 여기 구체화된 일 실시예에서의 개시 목적에 따르면, 본 발명은 과분극 핵을 함유하는 물질을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 제 1 물질을 고 표면적 구성으로 포맷하는 것(formatting)을 포함한다. 그 다음, 분극 저온유지장치(polarizing cryostat)에서, 상기 제 1 물질은 상기 제 1 물질 내의 적어도 하나의 핵의 분극을 실질적으로 증가시키기에 충분한 방식으로 자기장 및 약 10K 미만의 온도에서 ³He에 노출된다. 그 다음 상기 제 1 물질의 온도를 상기 제 1 물질을 용융 또는 승화시키지 않고 증가시켜 상기 제 1 물질 내 핵이 과분극되도록 한다. 원한다면, 상기 제 1 물질은 그 다음 적어도 하나의 다른 물질과 반응하여 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 형성하도록 한다. In order to achieve these and other advantages, and in accordance with the disclosed objects in one embodiment embodied herein, the present invention provides a method of preparing a material containing a hyperpolarized nucleus. The method includes formatting the first material to a high surface area configuration. Then, in a polarizing cryostat, the first material is exposed to a magnetic field and ³ He at a temperature of less than about 10K in a manner sufficient to substantially increase the polarization of at least one nucleus in the first material. do. The temperature of the first material is then increased without melting or subliming the first material such that the nuclei in the first material are hyperpolarized. If desired, the first material is then reacted with at least one other material to form a mixture comprising hyperpolarized nuclei.

또한 본 발명에 의하면, 상기 혼합물이 해결책일 수 있다. 원한다면, 상기 제 1 물질은 상기 반응 단계 전에 또는 그 일부로서 용융될 수 있다. 상기 제 1 물질은 상기 제 1 물질을 ³He에 노출시킨 후에 ⁴He에 노출될 수 있다. 원한다면, 상기 제 1 물질은 별개의 저온유지장치에서 과분극 조건에서 저장될 수 있다. 상기 제 1 물질이 적어도 하나의 다른 물질과 반응하여 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 형성하기 전에, 상기 제 1 물질은 상기 별개의 저온유지장치에서 그것이 과분극된 것으로부터 떨어진 위치로 운반될 수 있다. 바람직한 실시예에 의하면, 상기 제 1 물질 내 핵은 ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ³¹P 및 ²⁹Si로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 물질을 포함한다. Also according to the invention, the mixture may be a solution. If desired, the first material may be melted before or as part of the reaction step. The first material may be exposed to ⁴ He after exposing the first material to ³ He. If desired, the first material may be stored under hyperpolarization conditions in a separate cryostat. Before the first material reacts with at least one other material to form a mixture comprising a hyperpolarized nucleus, the first material may be transported in a separate cryostat to a location away from that being hyperpolarized. In a preferred embodiment, the nucleus in the first material comprises at least one material selected from the group consisting of ¹³ C, ¹⁵ N, ¹ H, ³¹ P and ²⁹ Si.

또한 본 발명에 의하면, 상기 방법은 상기 제 1 물질 내 핵이 과분극되도록 하는 상기 초기 온도 증가 이후에, 상기 물질을 용융 또는 승화시키지 않고 상기 제 1 물질의 온도를 실질적으로 증가시키는 것을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 온도는 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도보다 실질적으로 낮은 제 1 온도로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도보다 실질적으로 높은 제 2 온도까지 증가될 수 있다. 일 실시예에 의하면, 상기 제 1 물질의 온도는 약 10K 미만의 온도로부터 약 200K의 온도까지 증가된다. 또 다른 실시예에 의하면, 상기 제 1 물질의 온도는 자기장의 존재하에 상기 제 1 물질 내 핵에 주어진 분극의 약 90% 미만이 손실되는 속도로 증가될 수 있다. 특정의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 제 1 물질의 온도는 자기장의 존재하에 상기 제 1 물질 내 핵에 주어진 분극의 약 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 또는 5% 미만이 손실되는 속도로 증가될 수 있다. 원한다면, 상기 제 1 물질은 상기 제 1 물질이 상기 제 2 온도에 도달한 후에 MR 시스템의 프린지 필드(fringe field) 내의 한 위치로 운반될 수 있다. Also in accordance with the present invention, the method may further comprise substantially increasing the temperature of the first material after the initial temperature increase causing the nuclei in the first material to be hyperpolarized without melting or subliming the material. have. For example, the temperature is increased to from a substantially lower first temperature than the temperature at which the T ₁ of the first material experiences a minimum value of the first high second temperature substantially above the temperature of the T ₁ of the first material experiences a minimum value Can be. In one embodiment, the temperature of the first material is increased from a temperature of less than about 10K to a temperature of about 200K. In yet another embodiment, the temperature of the first material can be increased at a rate such that less than about 90% of the polarization given to the nucleus in the first material is lost in the presence of a magnetic field. In certain preferred embodiments, the temperature of the first material is less than about 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 or 5% of the polarization given to the nucleus in the first material in the presence of a magnetic field. Can be increased at a rate that is lost. If desired, the first material may be transported to a location within the fringe field of an MR system after the first material reaches the second temperature.

또한 본 발명에 의하면, 상기 방법은 상기 제 1 물질 내 핵이 과분극되도록 하는 상기 초기 온도 증가 이후에 상기 제 1 물질을 상기 분극 저온유지장치로부터 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다. 추가 예로서, 상기 방법은 또한 상기 제 1 물질 내 핵이 과분극되도록 하는 상기 초기 온도 증가 이후에 상기 제 1 물질을 운반 저온유지장치 내로 이동시키는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 운반 저온유지장치는 최종 사용자에게 운반될 수 있다. 상기 제 1 물질은 그 다음 상기 운반 저온유지장치로부터 이동 용기 내로 이동될 수 있다. 상기 이동 용기는 상기 제 1 물질을 자기장 내에 유지하기 위하여 영구자석 또는 전자석을 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도 미만의 제 1 온도로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도보다 높은 제 2 온도까지 온도를 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 온도는 상기 제 1 물질이 상기 이동 용기로 이동되는 때와 실질적으로 동시에 상기 제 2 온도로 증가될 수 있다. 상기 온도는 약 0.1 테슬라 내지 약 10 테슬라 사이의 세기를 갖는 자기장에서 약 30초 미만에 상기 제 2 온도로 상승될 수 있다.According to the present invention, the method may further include removing the first material from the polarization cryostat after the initial temperature increase causing the nucleus in the first material to be hyperpolarized. As a further example, the method may also include moving the first material into a transport cryostat after the initial temperature increase causing the nuclei in the first material to be hyperpolarized. Thus, the transport cryostat can be transported to the end user. The first material may then be moved from the transport cryostat into the moving vessel. The moving container may comprise a permanent magnet or an electromagnet to hold the first material in a magnetic field. The method may also include increasing the temperature from a first temperature below a temperature at which T ₁ of the first material experiences a minimum value to a second temperature above a temperature at which T ₁ of the first material experiences a minimum value. have. The temperature may be increased to the second temperature substantially simultaneously with when the first material is transferred to the moving vessel. The temperature may be raised to the second temperature in less than about 30 seconds in a magnetic field having an intensity between about 0.1 Tesla and about 10 Tesla.

또한 본 발명의 실시예에 의하면, 상기 방법은 또한 MR 시스템의 프린지 필드 내 혼합 장치에서 상기 제 1 물질을 처리하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 반응 단계의 적어도 일부는 상기 혼합 장치에서 발생한다. 이동 용기가 사용될 경우, 상기 이동 용기의 자석은 바람직하게 MR 시스템 작동을 실행하기 전에 턴오프되거나, 그렇지 않으면 불활성화 또는 차폐된다.Also in accordance with an embodiment of the present invention, the method may also include treating the first material in a mixing device in a fringe field of an MR system. Preferably, at least part of the reaction step takes place in the mixing device. If a moving container is used, the magnet of the moving container is preferably turned off, or otherwise deactivated or shielded before performing MR system operation.

또한 본 발명에 의하면, 상기 제 1 물질은 산을 포함할 수 있고 상기 적어도 하나의 다른 물질은 염기를 포함할 수 있다. 반면, 상기 제 1 물질은 염기를 포함할 수 있고 상기 적어도 하나의 다른 물질은 산을 포함할 수 있다. 따라서 상기 산은 아세트산, 포름산, 젖산 및 피루브산으로 구성되는 군으로부터 선택된 산을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 산은 그것의 하나 이상의 탄소 위치에서 ¹³C으로 동위원소 증가된다. 일 실시예에 의하면, 상기 적어도 하나의 다른 물질은 수산화나트륨 및/또는 중탄산나트륨의 형태로 나트륨을 포함한다. 또 다른 측면에 의하면, 상기 제 1 물질은 표준 온도 및 압력("STP")에서 액체, 고체 및/또는 기체일 수 있다. 일 실시예에 의하면, 상기 제 1 물질은 고 표면적 구성으로 냉동되어 그것의 표면적 대 부피 비가 약 0.1 ㎡/g 보다 크도록 할 수 있다. Also in accordance with the present invention, the first material may comprise an acid and the at least one other material may comprise a base. In contrast, the first material may comprise a base and the at least one other material may comprise an acid. Thus, the acid may comprise an acid selected from the group consisting of acetic acid, formic acid, lactic acid and pyruvic acid. Preferably, the acid is isotope increased to ¹³ C at its one or more carbon positions. In one embodiment, the at least one other material comprises sodium in the form of sodium hydroxide and / or sodium bicarbonate. According to another aspect, the first material may be liquid, solid and / or gas at standard temperature and pressure (“STP”). In one embodiment, the first material may be frozen in a high surface area configuration such that its surface area to volume ratio is greater than about 0.1 m 2 / g.

또한 본 발명에 의하면, 인간이나 기타 유기체를 포함하는 피험자(subject)에 대한 자기 공명(MR) 검사 방법이 제공된다. 상기 방법은 여기에 기재된 바와 같은 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 생성하고, 상기 혼합물을 상기 피험자에게 투여하고, 상기 피험자를 선택된 주파수의 방사선에 노출시켜 상기 과분극 핵 내의 핵 스핀 전이를 여기시키며, 상기 피험자로부터의 자기 공명 신호를 감지하는 것을 포함한다.According to the present invention, there is also provided a magnetic resonance (MR) test method for a subject including humans or other organisms. The method produces a mixture comprising a hyperpolar nucleus as described herein, administering the mixture to the subject, exposing the subject to radiation at a selected frequency to excite nuclear spin transitions in the hyperpolar nucleus, and the subject Detecting a magnetic resonance signal from the device.

또한 본 발명에 의하면, 상기 방법은 또한 상기 감지된 신호로부터 영상, 동적 흐름 데이타, 확산 데이타, 관류 데이타(perfusion data), 생체 데이타 또는 대사 데이타 중 적어도 하나를 발생하는 것을 포함할 수 있다. 상기 혼합물 내 상기 과분극 핵은 바람직하게 0.01-5T 범위의 자장 세기 및 20-40℃ 범위의 온도에서 적어도 5초의 T₁ 값을 갖는다. According to the present invention, the method may also include generating at least one of an image, dynamic flow data, diffusion data, perfusion data, biometric data or metabolic data from the sensed signal. The hyperpolarized nucleus in the mixture preferably has a T _{1 of} at least 5 seconds at a magnetic field strength ranging from 0.01-5T and a temperature ranging from 20-40 ° C. Has a value.

본 발명은 또한 과분극 핵을 포함하는 물질을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 자유 전자 소스(예를 들어 앞서 논의된 TA) 또는 상자성 불순물(예를 들면 앞서 논의된 EPA)의 부재하에 약 10K 미만의 온도에서 자기장의 존재하에 제 1 물질의 분극 상태를 증가시키고, 상기 제 1 물질을 용융시키지 않고 상기 제 1 물질의 온도를 증가시켜 상기 제 1 물질 내 핵이 과분극되도록 하며, 상기 제 1 물질을 적어도 하나의 다른 물질과 반응시켜 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 상기 혼합물은 다른 유형의 혼합물 중에서도, 용액을 포함할 수 있다.The invention also provides a method of making a material comprising a hyperpolarized nucleus. The method increases the polarization state of the first material in the presence of a magnetic field at a temperature of less than about 10 K in the absence of a free electron source (eg TA discussed above) or paramagnetic impurities (eg EPA discussed above), Increasing the temperature of the first material without melting the first material such that the nuclei in the first material are hyperpolarized and reacting the first material with at least one other material to form a mixture comprising the hyperpolarized nucleus It includes. The mixture may comprise a solution, among other types of mixtures.

또한 본 발명에 의하면, 여기 기재된 방법들은 상기 제 1 물질이 메틸기를 포함하는 실시예를 포함할 수 있다. 추가 예로서, 여기 기재된 방법들은, 결과 얻어진 혼합물이 결합된 핵 쌍을 포함하는 실시예를 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 결합된 핵의 적어도 일부는 과분극된다.Also in accordance with the present invention, the methods described herein may include embodiments wherein the first material comprises a methyl group. As a further example, the methods described herein can include embodiments in which the resulting mixture includes a nuclear pair to which it is bound. Preferably, at least some of the bound nuclei are hyperpolarized.

본 발명은 또한 과분극 핵을 함유하는 물질을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 메틸기를 포함하는 제 1 물질을 고 표면적 구성으로 포맷하고, 상기 제 1 물질의 핵 분극을 증가시키고, 약 30초 미만의 시간 내에 상기 제 1 물질을 용융 또는 승화시키지 않고, 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도 미만의 제 1 온도로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도보다 높은 제 2 온도까지 상기 제 1 물질의 온도를 증가시키는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 과분극 핵을 함유하는 물질을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 메틸기를 포함하는 제 1 물질을 고 표면적 구성으로 포맷하고, 상기 제 1 물질의 핵 분극을 증가시키고, 약 30초 미만의 시간 내에 상기 제 1 물질을 용융 또는 승화시키지 않고, 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도 미만의 제 1 온도로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도보다 높은 제 2 온도까지 상기 제 1 물질의 온도를 증가시키는 것을 포함하며, 상기 분극의 약 90% 미만은 상기 온도를 증가시킬 때 손실된다. 또한 본 발명에 의하면, 상기 제 1 물질은 적어도 하나의 다른 물질과 반응하여 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 형성할 수 있다. 특정의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 분극의 약 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 또는 5% 미만이 상기 온도를 증가시킬 때 손실된다.The invention also provides a method of making a material containing a hyperpolarized nucleus. The method formats the first material comprising a methyl group into a high surface area configuration, increases the nuclear polarization of the first material, does not melt or sublime the first material in less than about 30 seconds, and the first material the T ₁ of the material from a first temperature lower than the temperature experienced by the minimum second temperature higher than the temperature at which the T ₁ of the first material experiences a minimum value includes increasing the temperature of the first material. The invention also provides a method of making a material containing a hyperpolarized nucleus. The method formats the first material comprising a methyl group into a high surface area configuration, increases the nuclear polarization of the first material, does not melt or sublime the first material in less than about 30 seconds, and the first material the T ₁ of the material from a first temperature lower than the temperature at which experiences a minimum value to the second temperature higher than the temperature at which the T ₁ of the first material experiences a minimum value, and includes increasing the temperature of the first material, wherein the polarization Less than about 90% of is lost when increasing the temperature. In addition, according to the present invention, the first material may react with at least one other material to form a mixture including hyperpolarized nuclei. In certain preferred embodiments, less than about 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 or 5% of the polarization is lost when increasing the temperature.

본 발명은 또한 과분극 핵을 함유하는 물질을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 제 1 물질을 과분극시키고, 상기 제 1 물질을 용융 또는 승화시키지 않고 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도 미만의 제 1 온도로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도보다 높은 제 2 온도까지 상기 제 1 물질의 온도를 증가시키는 것을 포함한다.The invention also provides a method of making a material containing a hyperpolarized nucleus. The method and hyperpolarization of the first material, experiencing wherein the T ₁ of the first material from a first temperature below the temperature of T ₁ to experience the minimum value of the first material without melting or sublimating the first material Minimum Increasing the temperature of the first material to a second temperature that is higher than the temperature.

본 발명은 또한 과분극 핵을 함유하는 물질을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 제 1 물질을 고 표면적 구성으로 포맷하고, 분극 저온유지장치에서, 상기 제 1 물질을 상기 제 1 물질의 분극을 실질적으로 증가시키기에 충분한 방식으로 자기장 및 약 10K 미만의 온도에서 ³He에 노출시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 또한 상기 제 1 물질을 적어도 하나의 다른 물질과 반응시켜 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. The invention also provides a method of making a material containing a hyperpolarized nucleus. In the method and format the configuration and surface area of the first material, the polarization cryostat, the first material to the first in a magnetic field and a temperature of less than about 10K in a sufficient way to increase the polarization of the first material to substantially ³ He Exposing to. The method also includes reacting the first material with at least one other material to form a mixture comprising hyperpolarized nuclei.

본 발명은 또한 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는 과분극 핵을 포함하는 전구체를 제공하고, 상기 전구체를 MR 시스템의 스트레이 필드(stray field)에서 처리하고, 상기 전구체를 적어도 하나의 다른 물질과 반응시켜 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. The present invention also provides a method of preparing a mixture comprising a hyperpolarized nucleus, which provides a precursor comprising the hyperpolarized nucleus, treating the precursor in a stray field of an MR system, and treating the precursor at least one. Reacting with another substance to form a mixture comprising the hyperpolarized nucleus.

또한 본 발명에 의하면, 과분극 핵을 함유하는 물질을 제조하기 위한 시스템의 일 실시예가 제공된다. 상기 시스템은 고 표면적 구성으로 포맷된 제 1 물질을 약 10K 미만의 온도에서 ³He에 노출시키기 위한 용기 및 상기 제 1 물질의 분극을 실질적으로 증가시키기에 충분한 방식으로 자기장을 제공하도록 구성된 자석을 갖는 분극 저온유지장치를 포함한다. 상기 시스템은 또한 상기 제 1 물질을 용융 또는 승화시키지 않고 상기 제 1 물질의 온도를 증가시켜 상기 제 1 물질 내 핵이 과분극되도록 하는 제 1 열원(heat source)을 포함한다. 상기 시스템은 또한 상기 제 1 물질을 적어도 하나의 다른 물질과 반응시켜 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 형성하도록 하는 혼합 장치를 제공한다. In addition, according to the present invention, one embodiment of a system for preparing a material containing a hyperpolarized nucleus is provided. The system has a container for exposing the first material formatted to a high surface area configuration to ³ He at a temperature of less than about 10 K and a magnet configured to provide a magnetic field in a manner sufficient to substantially increase the polarization of the first material. And a polarization cryostat. The system also includes a first heat source that increases the temperature of the first material without melting or subliming the first material, causing the nuclei in the first material to be hyperpolarized. The system also provides a mixing device that allows the first material to react with at least one other material to form a mixture comprising hyperpolarized nuclei.

또한 본 발명에 의하면, 상기 혼합물이 해결책일 수 있다. 상기 시스템은 또한 상기 제 1 물질이 반응하도록 상기 제 1 물질을 용융시키기 위한 제 2 열원을 포함할 수 있다. 상기 제 2 열원은 상기 제 1 물질이 상기 혼합 장치에서 함께 혼합되는 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 제 1 물질은 상기 제 1 물질이 함께 혼합되는 물질 내로 그것을 적하(dropping)시킴으로써 용융될 수 있다. 또 다른 예로서, 상기 제 1 물질은 상기 제 1 물질이 함께 혼합되는 상기 물질과 접촉하기 전에 용융될 수 있다. 상기 시스템은 또한 상기 제 1 물질을 ³He에 노출시킨 후에 ⁴He에 노출시키기 위한 수단을 포함할 수 있다.Also according to the invention, the mixture may be a solution. The system may also include a second heat source for melting the first material such that the first material reacts. The second heat source may comprise a material in which the first material is mixed together in the mixing device. For example, the first material can be melted by dropping it into a material into which the first material is mixed together. As another example, the first material may be melted before contacting the material with which the first material is mixed together. The system may also include means for exposing the first material to ⁴ He after exposing the first material to ³ He.

또 다른 측면에 의하면, 상기 시스템은 과분극 조건에서 상기 제 1 물질이 저장되는 운반 저온유지장치를 더 포함할 수 있다. 상기 운반 저온유지장치는 바람직하게 상기 제 1 물질을 상기 제 1 물질이 과분극된 곳으로부터 떨어진 위치로 운반하기에 적당하다. 바람직한 실시예에 의하면, 상기 제 1 물질 내 핵은 ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ³¹P 및 ²⁹Si로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 물질을 포함한다. According to another aspect, the system may further comprise a transport cryostat, in which the first material is stored under hyperpolarization conditions. The transport cryostat is preferably suitable for transporting the first material to a location away from where the first material is hyperpolarized. In a preferred embodiment, the nucleus in the first material comprises at least one material selected from the group consisting of ¹³ C, ¹⁵ N, ¹ H, ³¹ P and ²⁹ Si.

또 다른 측면에 의하면, 상기 시스템은 상기 제 1 물질이 과분극된 후에 상기 물질을 용융 또는 승화시키지 않고 상기 제 1 물질의 온도를 실질적으로 증가시키는 수단을 포함할 수 있다. 상기 시스템은 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도보다 실질적으로 낮은 제 1 온도로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도보다 실질적으로 높은 제 2 온도까지 온도를 증가시키도록 구성될 수 있다. 상기 시스템은 바람직하게 상기 제 1 물질의 온도를 약 10K 미만의 온도로부터 약 200K의 온도까지 증가시키도록 구성된다. According to another aspect, the system may comprise means for substantially increasing the temperature of the first material without melting or subliming the material after the first material is hyperpolarized. The system so as to increase the temperature to T _1, the temperature above the substantially higher second temperature at which the T ₁ of the first material experiences a minimum value from a substantially lower first temperature to above the temperature that experience the minimum value of the first material Can be configured. The system is preferably configured to increase the temperature of the first material from a temperature of less than about 10K to a temperature of about 200K.

또한 본 발명에 의하면, 상기 시스템은 상기 운반 저온유지장치로부터 상기 제 1 물질을 수용하기 위한 이동 용기를 포함할 수 있다. 상기 이동 용기는 바람직하게 상기 제 1 물질을 자기장에서 유지하기 위하여 자석을 포함한다. 또 다른 실시예에 의하면, 상기 시스템은 상기 이동 용기로부터 상기 제 1 물질을 수용하기 위한 혼합 장치를 포함한다. 상기 혼합 장치 및 이동 용기는 바람직하게 MR 시스템의 프린지 필드 내에서 작동되도록 구성된다. 상기 이동 용기의 자석은 MR 시스템 작동을 실행하기 전에 턴오프되도록 구성될 수 있다.Also in accordance with the present invention, the system may include a moving container for receiving the first material from the transport cryostat. The moving container preferably includes a magnet to hold the first material in a magnetic field. According to yet another embodiment, the system includes a mixing device for receiving the first material from the moving vessel. The mixing device and the moving vessel are preferably configured to operate within the fringe field of the MR system. The magnet of the moving vessel may be configured to turn off before performing MR system operation.

상기 시스템에 의하면, 상기 제 1 물질은 STP에서 액체, 고체 및/또는 기체일 수 있다. 상기 제 1 물질은 바람직하게 약 0.1 ㎡/g 보다 큰 표면적 대 부피 비를 갖는 고 표면적 구성일 수 있다. According to the system, the first material may be liquid, solid and / or gas in STP. The first material may be of high surface area configuration, preferably having a surface area to volume ratio of greater than about 0.1 m 2 / g.

본 발명은 인간이나 기타 유기체를 포함하는 피험자에 대한 자기 공명(MR) 검사용 시스템을 제공한다. 상기 MR 시스템은 여기에 기재된 바와 같은 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 생성하는 수단 및 상기 혼합물을 상기 피험자에게 투여하기 위한 인젝터(injector)를 포함한다. 상기 시스템은 또한 상기 피험자를 선택된 주파수의 방사선에 노출시켜 상기 과분극 핵 내의 핵 스핀 전이를 여기시키기 위한 적어도 하나의 라디오주파수 코일, 및 상기 피험자로부터의 자기 공명 신호를 감지하기 위한 디텍터(detector)를 더 포함한다.The present invention provides a system for magnetic resonance (MR) testing of a subject, including humans or other organisms. The MR system includes means for producing a mixture comprising a hyperpolarized nucleus as described herein and an injector for administering the mixture to the subject. The system further includes at least one radiofrequency coil for exciting the nuclear spin transition in the hyperpolar nucleus by exposing the subject to radiation at a selected frequency, and a detector for detecting a magnetic resonance signal from the subject. Include.

또한 본 발명에 의하면, 상기 시스템은 또한 상기 디텍터로부터 수신된 신호로부터 영상, 동적 흐름 데이타, 확산 데이타, 관류 데이타, 생체 데이타 또는 대사 데이타 중 적어도 하나를 발생하는 수단을 포함할 수 있다. Also in accordance with the present invention, the system may also comprise means for generating at least one of images, dynamic flow data, diffusion data, perfusion data, biometric data or metabolic data from the signal received from the detector.

본 발명은 또한 과분극 핵을 포함하는 물질을 제조하는 예시적 시스템을 제공한다. 상기 시스템은 자유 전자 소스 또는 상자성 불순물의 부재하에 약 10K 미만의 온도에서 자기장의 존재하에 제 1 물질의 분극 상태를 증가시키기 위한 수단을 포함한다. 상기 시스템은 또한, 상기 제 1 물질을 용융시키지 않고 상기 제 1 물질의 온도를 증가시켜 상기 제 1 물질 내 핵이 과분극되도록 하는 수단을 포함한다. 상기 시스템은 또한, 상기 제 1 물질을 적어도 하나의 다른 물질과 반응시켜 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 형성하는 수단을 포함한다.The present invention also provides an exemplary system for making a material comprising a hyperpolarized nucleus. The system includes means for increasing the polarization state of the first material in the presence of a magnetic field at a temperature of less than about 10K in the absence of a free electron source or paramagnetic impurities. The system also includes means for increasing the temperature of the first material without melting the first material such that the nuclei in the first material are hyperpolarized. The system also includes means for reacting the first material with at least one other material to form a mixture comprising hyperpolarized nuclei.

또한 본 발명에 의하면, 상기 개시된 시스템들은 메틸기를 포함하는 제 1 물질을 이용할 수 있다. 원한다면, 상기 개시된 시스템들은 결합된 핵 쌍을 포함하는 혼합물을 만들기 위해 이용될 수 있다. 바람직하게, 상기 결합된 핵의 적어도 일부는 과분극된다.Also in accordance with the present invention, the disclosed systems can utilize a first material comprising a methyl group. If desired, the disclosed systems can be used to make a mixture comprising bound nuclear pairs. Preferably, at least some of the bound nuclei are hyperpolarized.

또한 본 발명의 실시예에 의하면, 과분극 핵을 함유하는 물질을 제조하기 위한 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 메틸기를 포함하는 제 1 물질을 고 표면적 구성으로 포맷하기 위한 수단, 및 상기 제 1 물질의 핵 분극을 증가시키기 위한 수단을 포함한다. 상기 시스템은 또한, 약 30초 미만의 시간 내에 상기 제 1 물질을 용융 또는 승화시키지 않고, 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도 미만의 제 1 온도로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도보다 높은 제 2 온도까지 상기 제 1 물질의 온도를 증가시키는 수단을 포함한다. According to an embodiment of the present invention, there is also provided a system for preparing a material containing a hyperpolarized nucleus. The system includes means for formatting a first material containing methyl groups into a high surface area configuration, and means for increasing nuclear polarization of the first material. The system also, without melting or sublimation of the first material within a time of less than about 30 seconds, the T ₁ of the first material from a first temperature lower than the temperature at which the T ₁ of the first material experiences a minimum value Means for increasing the temperature of the first material to a second temperature that is above a temperature experiencing a minimum value.

또한 본 발명에 의하면, 과분극 핵을 함유하는 물질을 제조하기 위한 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 메틸기를 포함하는 제 1 물질을 고 표면적 구성으로 포맷하기 위한 수단, 및 상기 제 1 물질의 핵 분극을 증가시키기 위한 수단을 포함한다. 상기 시스템은 또한, 약 30초 미만의 시간 내에 상기 제 1 물질을 용융 또는 승화시키지 않고, 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도 미만의 제 1 온도로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도보다 높은 제 2 온도까지 상기 제 1 물질의 온도를 증가시키는 수단을 포함하며, 상기 분극의 약 90% 미만은 상기 워밍(warming) 단계 동안 손실된다. 특정의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 분극의 약 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 또는 5% 미만이 상기 워밍 단계 동안 손실된다.According to the present invention, there is also provided a system for producing a material containing a hyperpolarized nucleus. The system includes means for formatting a first material containing methyl groups into a high surface area configuration, and means for increasing nuclear polarization of the first material. The system also, without melting or sublimation of the first material within a time of less than about 30 seconds, the T ₁ of the first material from a first temperature lower than the temperature at which the T ₁ of the first material experiences a minimum value Means for increasing the temperature of the first material to a second temperature above a temperature that experiences a minimum value, wherein less than about 90% of the polarization is lost during the warming step. In certain preferred embodiments, less than about 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 or 5% of the polarization is lost during the warming step.

또한 본 발명에 의하면, 상기 시스템은 상기 제 1 물질을 적어도 하나의 다른 물질과 반응시켜 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 형성하는 수단을 포함할 수 있다. Also in accordance with the present invention, the system may comprise means for reacting the first material with at least one other material to form a mixture comprising hyperpolarized nuclei.

또한 본 발명에 의하면, 과분극 핵을 함유하는 물질을 제조하기 위한 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 제 1 물질을 과분극시키기 위한 수단, 및 상기 제 1 물질을 용융 또는 승화시키지 않고 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도 미만의 제 1 온도로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도보다 높은 제 2 온도까지 상기 제 1 물질의 온도를 증가시키기 위한 수단을 포함한다.According to the present invention, there is also provided a system for producing a material containing a hyperpolarized nucleus. The system comprises a T ₁ of the first material from the unit, and a first temperature less than the temperature at which the T ₁ of the first material experiences a minimum value without melting or sublimation of the first material for hyperpolarization of the first material Means for increasing the temperature of the first material to a second temperature that is above a temperature that experiences a minimum value.

또한 본 발명에 의하면, 과분극 핵을 함유하는 물질을 제조하기 위한 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 제 1 물질을 고 표면적 구성으로 포맷하기 위한 수단, 상기 제 1 물질을 약 10K 미만의 온도에서 ³He에 노출시키는 수단을 갖는 분극 저온유지장치, 및 상기 제 1 물질의 분극을 실질적으로 증가시키기에 충분한 방식으로 자기장을 발생하기 위한 자석을 포함한다. 상기 시스템은 또한 상기 제 1 물질을 적어도 하나의 다른 물질과 반응시켜 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 형성하기 위한 혼합 장치를 포함한다. According to the present invention, there is also provided a system for producing a material containing a hyperpolarized nucleus. The system includes a polarization cryostat having means for formatting the first material into a high surface area configuration, means for exposing the first material to ³ He at a temperature of less than about 10 K, and substantially polarizing the polarization of the first material. Magnets for generating a magnetic field in a manner sufficient to increase. The system also includes a mixing device for reacting the first material with at least one other material to form a mixture comprising hyperpolarized nuclei.

또한 본 발명의 실시예에 의하면, 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 제조하기 위한 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 과분극 핵을 포함하는 전구체를 제공하는 수단, 및 상기 전구체를 MR 시스템의 스트레이 필드에서 처리하기 위한 수단을 포함한다. 상기 시스템은 또한 상기 전구체를 적어도 하나의 다른 물질과 반응시켜 과분극 핵을 포함하는 혼합물을 형성하는 수단을 포함한다. According to an embodiment of the present invention, there is also provided a system for preparing a mixture comprising a hyperpolarized nucleus. The system includes means for providing a precursor comprising a hyperpolarized nucleus, and means for treating the precursor in a stray field of an MR system. The system also includes means for reacting the precursor with at least one other material to form a mixture comprising hyperpolarized nuclei.

또 다른 실시예에 의하면, 본 발명은 과분극 핵을 제조하는 추가 실시예를 제공한다. 하나의 그러한 예시적 방법은 제 1 물질을 제공하여 분극되도록 하고, 상기 제 1 물질에 함유된 적어도 하나의 핵의 분극을 증가시키고, 상기 적어도 하나의 핵의 증가된 분극을 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로 이동시키는 것을 포함한다. According to yet another embodiment, the present invention provides a further embodiment for producing a hyperpolarized nucleus. One such exemplary method provides a first material to be polarized, increases the polarization of at least one nucleus contained in the first material, and increases the increased polarization of the at least one nucleus in the first material. Transfer to the nucleus.

또 다른 측면에 의하면, 상기 제 1 물질은 바람직하게 메틸 로터기(methyl rotor group)를 포함하며, 상기 메틸 로터기 내 적어도 하나의 수소 핵의 분극은 상기 분극 단계에서 증가되며, 상기 적어도 하나의 수소 핵의 증가된 분극은 상기 이동 단계에서 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로 이동된다. 상기 제 1 물질은 바람직하게 분극되기 전에 상자성제 및 분극화제가 실질적으로 제거된다. 예를 들면 상기 제 1 물질은 바람직하게 분극되기 전에 TA 및 EPA가 실질적으로 제거된다. 상기 제 1 물질은 바람직하게 그것의 하나 이상의 원자 위치를 ¹²⁹Xe, ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ²H, ³¹P, ¹⁹F 및 ²⁹Si 중 적어도 하나로 치환함으로써 동위 원소 증가된다.According to another aspect, the first material preferably comprises a methyl rotor group, wherein the polarization of at least one hydrogen nucleus in the methyl rotor group is increased in the polarization step and the at least one hydrogen Increased polarization of the nucleus is transferred to another nucleus in the first material in the migration step. The paramagnetic agent and the polarizer are substantially removed before the first material is preferably polarized. For example, the first material is preferably substantially free of TA and EPA before it is polarized. The first material is preferably isotope increased by substituting its one or more atomic positions with at least one of ¹²⁹ Xe, ¹³ C, ¹⁵ N, ¹ H, ² H, ³¹ P, ¹⁹ F and ²⁹ Si.

또 다른 측면에 의하면, 상기 분극 단계는 바람직하게 상기 제 1 물질을 분극 환경에 노출시키는 것을 포함한다. 이는 바람직하게 (i) 상기 제 1 물질의 온도를 감소시키고, (ii) 상기 제 1 물질을 증가된 자기장에 놓는(subjecting) 것 중 하나 이상을 포함하며, 여기서 상기 제 1 물질은 상기 제 1 물질에 함유된 적어도 하나의 수소 핵을 열역학적 평형으로 분극시키기에 충분한 시간 동안 상기 분극 환경에 노출된다. 상기 제 1 물질은 STP에서 고체, 액체 및/또는 기체일 수 있다. 바람직하게, 상기 방법은 또한 상기 제 1 물질이 고체 상태에 있는 동안 상기 제 1 물질을 상기 분극 환경(예를 들면 저온유지장치)으로부터 추출하는 단계를 포함한다. 또한, 상기 분극 시간은 바람직하게 상기 메틸기 내 적어도 하나의 수소 핵을 분극시키기에 충분한 시간이다. According to another aspect, the polarization step preferably comprises exposing the first material to a polarization environment. This preferably comprises one or more of (i) reducing the temperature of the first material, and (ii) subjecting the first material to an increased magnetic field, wherein the first material is the first material. The polarization environment is exposed for a time sufficient to polarize at least one hydrogen nucleus contained in the thermodynamic equilibrium. The first material may be solid, liquid and / or gas in STP. Preferably, the method also includes extracting the first material from the polarization environment (eg, a cryostat) while the first material is in a solid state. Further, the polarization time is preferably a time sufficient to polarize at least one hydrogen nucleus in the methyl group.

또 다른 측면에 의하면, 상기 방법은 상기 제 1 물질을 상기 분극 환경으로부터 감소된 자기장 영역을 거쳐 제 2 위치로 보내어(directing), 상기 분극 단계 후에 상기 적어도 하나의 핵으로부터 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로의 분극의 이동을 용이하게 하는 것을 더 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 제 1 물질은 T₂ 보다는 크지만 T₁ 보다는 적은 시간 동안 상기 분극 환경으로부터 상기 감소된 자기장 영역을 거쳐 상기 제 2 위치로 이동된다. 예를 들어, 상기 제 1 물질은 1.0초 미만, 0.1초 미만, 0.01초 미만에, 또는 원한다면 약 0.001초에 상기 분극 환경으로부터 상기 제 2 위치로 이동될 수 있다. According to another aspect, the method directs the first material from the polarization environment through a reduced magnetic field region to a second location such that another nucleus in the first material from the at least one nucleus after the polarization step. It may further include facilitating the movement of the polarization to. Preferably, the first material is T ₂ Greater than T ₁ Rather, it is moved from the polarization environment to the second position through the reduced magnetic field region for less time. For example, the first material may be moved from the polarization environment to the second location in less than 1.0 second, less than 0.1 second, less than 0.01 second, or about 0.001 seconds if desired.

또 다른 측면에 의하면, 상기 제 2 위치는 자기장을 갖는 극저온(cryogenic) 환경을 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 제 2 위치는 자석을 포함하는 운반 저온유지장치를 포함할 수 있으며, 상기 자석은 저온에서 상기 제 1 물질에 자기장을 적용한다. 바람직하게, 상기 제 1 물질은 상기 분극 단계 후에 고체 상태에 있으며, 상기 제 1 물질은 그것을 유체 압력으로 가속함으로써 상기 제 2 위치로 보내진다. 상기 제 1 물질은 압축 기체로 도관을 거쳐 그것을 보냄으로써 상기 제 2 위치로 보내질 수 있다. 예를 들어, 상기 제 1 물질은 압축 기체에 의해 도관을 거쳐 10m/s, 100m/s 또는 1000m/s을 초과하는 속도로 보내질 수 있다. 상기 압축 기체는 바람직하게 헬륨을 포함하며, ³He을 포함할 수 있다.According to another aspect, the second location may comprise a cryogenic environment with a magnetic field. For example, the second location may include a transport cryostat including a magnet, wherein the magnet applies a magnetic field to the first material at low temperature. Preferably, the first material is in a solid state after the polarization step, and the first material is sent to the second position by accelerating it to fluid pressure. The first material may be sent to the second position by sending it through a conduit as compressed gas. For example, the first material may be sent by compressed gas through conduits at speeds exceeding 10 m / s, 100 m / s or 1000 m / s. The compressed gas preferably comprises helium and may comprise ³ He.

또 다른 측면에 의하면, 상기 제 2 위치는 상기 제 1 물질을 용융시키기 위한 용융 용기를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 감소된 자기장 영역은 상기 감소된 자기장 영역 내의 자기장 세기를 지구의 배경장(the Earth's background field) 보다 적은 크기로 낮추기 위하여 자기 차폐를 포함할 수 있다. 원한다면, 상기 방법은 또한 상기 제 1 물질을 방출(expulsion)되기 전에 상기 분극 환경에 있는 동안 워밍(warming)하는 것을 포함할 수 있다. 상기 워밍 단계는 바람직하게 상기 제 1 물질을 용융 또는 승화시키지 않고, 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값(T_min)을 경험하는 온도 미만으로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값(T_min)을 경험하는 온도보다 높은 제 2 온도까지 상기 제 1 물질의 온도를 증가시킨다.According to another aspect, the second position may comprise a melting vessel for melting the first material. In one embodiment, the reduced magnetic field region may include a magnetic shield to lower the magnetic field strength in the reduced magnetic field region to a magnitude less than the Earth's background field. If desired, the method may also include warming while in the polarization environment prior to expulsion of the first material. The warming step the preferably without melting or sublimation of the first material, wherein the T ₁ of the first material the minimum value (T _min) the T ₁ of the first material the minimum value (T _min) from the temperature is lower than that experienced The temperature of the first material is increased to a second temperature higher than the temperature experienced.

또 다른 실시예에 의하면, 본 발명은 과분극된 물질을 제조하는 방법을 제공하며, 이는 제 1 물질을 제공하여 고 표면적 분말 형태로 분극되도록 하고, (i) 상기 제 1 물질의 온도를 감소시키고, (ii) 상기 제 1 물질을 증가된 자기장에 놓는 것 중 적어도 하나를 실행함으로써 분극 환경 내 용기 안에서 상기 제 1 물질에 함유된 적어도 하나의 핵의 분극을 증가시키는 것을 포함한다. 상기 제 1 물질은 상기 제 1 물질에 함유된 적어도 하나의 핵을 열역학적 평형으로 분극시키기에 충분한 시간 동안 상기 분극 환경에 노출된다. 상기 방법은 또한, 상기 제 1 물질을 상기 분극 환경으로부터 감소된 자기장 영역을 거쳐 제 2 위치로 보내는 동안, 상기 적어도 하나의 핵의 증가된 분극을 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로 이동시키는 단계를 포함한다. According to another embodiment, the present invention provides a method of making a hyperpolarized material, which provides a first material to be polarized in the form of a high surface area powder, (i) reduces the temperature of the first material, (ii) increasing the polarization of at least one nucleus contained in the first material in a container in a polarization environment by performing at least one of placing the first material in an increased magnetic field. The first material is exposed to the polarization environment for a time sufficient to polarize at least one nucleus contained in the first material to thermodynamic equilibrium. The method also includes moving the increased polarization of the at least one nucleus to another nucleus in the first material while sending the first material from the polarization environment to a second location via a reduced magnetic field region. do.

또 다른 측면에 의하면, 상기 고 표면적 제 1 물질은 상기 물질 내 함유된 적어도 하나의 핵을 분극시키기에 충분한 시간 동안 ³He에 노출될 수 있다. ³He 노출에 이어서, 상기 고 표면적 포맷된 제 1 물질은 ³He을 제거하기 위하여 ⁴He에 노출될 수 있다. ⁴He 노출에 이어서, 상기 제 1 물질은 상기 제 1 물질을 실질적으로 용융 또는 승화시키지 않고 워밍되어 상기 물질 내 핵이 과분극되도록 할 수 있다. 워밍은 바람직하게 상기 제 1 물질을 실질적으로 용융 또는 승화시키지 않고, 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값(T_min)을 경험하는 온도 미만으로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값(T_min)을 경험하는 온도보다 높은 제 2 온도까지 상기 제 1 물질의 온도를 증가시킨다. 상기 제 1 물질은 상기 워밍 단계 동안 자기장에서 유지될 수 있다. 상기 제 1 물질은 바람직하게 T₂ 보다는 크지만 T₁ 보다는 적은 시간 내에 상기 분극 환경으로부터 제 2 위치로 보내진다. 상기 제 2 위치는 바람직하게 자기장을 갖는 극저온 환경을 포함한다. 예를 들어 상기 제 2 위치는 자석을 포함하는 운반 저온유지장치를 포함할 수 있으며, 상기 자석은 저온에서 상기 제 1 물질에 자기장을 적용한다. According to another aspect, the high surface area first material may be exposed to ³ He for a time sufficient to polarize at least one nucleus contained in the material. Following ³ He exposure, the high surface area formatted first material may be exposed to ⁴ He to remove ³ He. Following ⁴ He exposure, the first material may be warmed without substantially melting or subliming the first material to cause the core in the material to be hyperpolarized. Warming is the preferably the first without substantially melting or sublimation with the first material, the first (T _min) the T ₁ of the first material from below the temperature at which the T ₁ of the first material experiences a minimum value (T _min) the minimum value The temperature of the first material is increased to a second temperature higher than the temperature experienced. The first material may be maintained in a magnetic field during the warming step. The first material is preferably T ₂ Greater than T ₁ It is sent from the polarization environment to the second location in less time. The second position preferably includes a cryogenic environment with a magnetic field. For example, the second location may include a transport cryostat including a magnet, wherein the magnet applies a magnetic field to the first material at low temperature.

상기 방법의 또 다른 측면에 의하면, 상기 제 1 물질은 (i) 동적 핵 분극, (ii) 핵 오버하우저 효과(nuclear Overhauser effect), (ii) 파라수소(parahydrogen) 유도 분극, (iii) 상기 제 1 물질의 핵을 미리 과분극된 기체의 과분극 핵에 노출, (iv) 상기 제 1 물질을 브루트 포스(brute force) 환경에 노출, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 기술을 이용하여 분극될 수 있다. According to another aspect of the method, the first material comprises (i) dynamic nuclear polarization, (ii) nuclear Overhauser effect, (ii) parahydrogen induced polarization, and (iii) the first agent. Exposing the nuclei of one substance to a hyperpolarized nucleus of a previously hyperpolarized gas, (iv) exposing the first substance to a brute force environment, and combinations thereof. Can be.

본 발명은 또한 과분극된 용액을 형성하는 방법을 제공하며, 이는 상술된 바와 같이 STP에서 액체인 제 1 물질을 과분극시키고, 상기 제 1 과분극된 물질을 제 2 물질과 혼합하여 용액을 형성하는 것으로 구성된다. 상기 제 1 물질은 상기 제 2 물질과 반응하여 상기 용액을 형성할 수 있다. 상기 제 1 물질은 산을 포함할 수 있고 상기 제 2 물질은 염기를 포함할 수 있으며, 또는 그 반대일 수 있다. 상기 산은 아세트산, 젖산, 피루브산 및 포름산 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 산(들)은 그것의 하나 이상의 원자 위치에서 ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ²H, ³¹P, ¹⁹F 및 ²⁹Si로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 동위 원소의 치환에 의해 동위 원소 증가될 수 있다. 또 다른 측면에 의하면, 상기 제 2 물질은 수산화나트륨 및/또는 중탄산나트륨의 형태로 나트륨을 포함할 수 있다. The present invention also provides a method of forming a hyperpolarized solution, which consists of hyperpolarizing a first material that is liquid in STP as described above, and mixing the first hyperpolarized material with a second material to form a solution. do. The first material may react with the second material to form the solution. The first material may comprise an acid and the second material may comprise a base, or vice versa. The acid may comprise one or more of acetic acid, lactic acid, pyruvic acid and formic acid. In one embodiment, the acid (s) is substituted at least one isotope selected from the group consisting of ¹³ C, ¹⁵ N, ¹ H, ² H, ³¹ P, ¹⁹ F and ²⁹ Si at one or more atomic positions thereof Isotopes can be increased by. According to another aspect, the second material may comprise sodium in the form of sodium hydroxide and / or sodium bicarbonate.

또 다른 측면에 의하면, 상기 제 1 물질은 STP에서 용액일 수 있으며, 상기 방법은 또한 상기 제 1 물질을 제 2 물질과 혼합하여 제 2 용액을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서는, 상기 제 1 물질이 STP에서 고체인 상술한 바와 같은 방법이 제공되며, 상기 방법은 또한 상기 제 1 물질을 제 2 물질과 혼합하여 용액을 형성하는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 방법은 또한 상기 제 1 물질을 제 2 물질과 혼합하여 서스펜션을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 일 실시예에서 상기 제 1 물질은 STP에서 고체이며, 상기 방법은 또한 상기 제 1 물질을 제 2 물질과 혼합하여 콜로이드를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 제 1 물질은 STP에서 고체이며, 상기 방법은 또한 상기 제 1 물질을 제 2 물질과 혼합하여 에멀젼을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 제 1 물질은 STP에서 고체이며, 상기 방법은 또한 상기 제 1 물질을 제 2 물질과 혼합하여 복합 물질(composite material)을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 방법은 상기 제 1 물질을 캡슐화 매질에서 캡슐화하는 것을 포함할 수 있다. 상기 캡슐화 매질은 다공성일 수 있다.According to another aspect, the first material may be a solution in STP, and the method may also include mixing the first material with a second material to form a second solution. In another embodiment, a method as described above is provided wherein the first material is a solid in STP, the method also comprising mixing the first material with a second material to form a solution. In another embodiment, the method may also include mixing the first material with a second material to form a suspension. In one embodiment the first material is solid in STP and the method may also include mixing the first material with a second material to form a colloid. In another embodiment, the first material is a solid in STP, and the method may also include mixing the first material with a second material to form an emulsion. In another embodiment, the first material is solid in STP, and the method may also include mixing the first material with a second material to form a composite material. In another embodiment, the method may comprise encapsulating the first material in an encapsulation medium. The encapsulation medium may be porous.

또 다른 측면에 의하면, 상기 방법은 또한 상기 제 1 물질을 과분극 조건에서 상기 운반 저온유지장치에 저장하고, 상기 운반 저온유지장치 내의 상기 제 1 물질을 그것이 과분극된 곳으로부터 떨어진 위치로 운반하는 것을 더 포함할 수 있다. 원한다면, 상기 제 1 물질은 MR 시스템의 프린지 필드 내의 한 위치로 운반될 수 있다. 그러면 상기 방법은 상기 제 1 물질의 온도를 T_min 미만의 제 1 온도로부터 T_min 보다 높은 제 2 온도까지 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 제 1 물질은 그 다음 상기 MR 시스템의 프린지 필드 내의 혼합 장치에서 처리될 수 있다. 그 다음 상기 제 1 물질은 상기 혼합 장치 내에서 제 2 물질과 (예를 들어 화학적으로) 반응할 수 있다. 바람직하게 상기 이동 용기의 자석은 MR 시스템 작동을 실행하기 전에 턴오프된다. 상기 단계들은 상기 제 1 물질을 과분극시키기 위해 사용된 초기 메카니즘과 관계 없이 수행될 수 있다. 또 다른 실시예에 의하면, 상기 제 1 물질은 부분적으로 또는 완전히 중수소화(deuterated)된다.According to another aspect, the method further comprises storing the first material in the transport cryostat under hyperpolarization conditions and transporting the first material in the transport cryostat to a location away from where it is hyperpolarized. It may include. If desired, the first material may be delivered to a location within the fringe field of the MR system. Then, the method may include increasing up to a second temperature higher than the temperature T _min of the first material from a first temperature lower than T _min. The first material may then be processed in a mixing device in the fringe field of the MR system. The first material may then react (eg chemically) with the second material in the mixing device. Preferably the magnet of the moving vessel is turned off before performing MR system operation. The steps may be performed independently of the initial mechanism used to hyperpolarize the first material. In another embodiment, the first material is partially or completely deuterated.

또 다른 실시예에 의하면, 상기한 바와 같은 방법이 제공되지만, 상기 제 1 물질이 상기 운반 저온유지장치에 위치하거나 이동 용기로 보내지는 동안 상기 제 1 물질의 온도를 T_min 미만의 제 1 온도로부터 T_min 보다 높은 제 2 온도까지 증가시키는 것을 더 포함한다. 원한다면, 상기 제 1 물질은 상기 이동 용기로 보내질 수 있고, 여기서 상기 이동 용기는 상승된 자기장에서 상기 제 1 물질의 용융점 보다 낮은 온도에서 상기 제 1 물질을 유지하도록 구성된다. 예를 들어, 상기 이동 용기는 자석을 포함할 수 있고, 상기 제 1 물질의 온도는 적어도 부분적으로 드라이 아이스의 도움으로 상기 이동 용기 내에서 유지될 수 있다. 또 다른 측면에 의하면, 상기 혼합물은 상기 제 1 물질을 제 2 물질과 혼합하여 혼합물을 형성하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 혼합 단계는 상기 제 1 물질을 상승된 자기장의 존재하에 용융시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 혼합 단계는 상기 제 1 물질이 상기 이동 용기로 보내지는 동안, 상기 제 1 물질이 상기 이동 용기 또는 상기 MR 시스템의 프린지 필드 내의 추가 용기에 위치하는 동안, 발생할 수 있다. 상기 제 1 물질은 상기 이동 용기 내에서 제 2 물질과 반응할 수 있다.According to another embodiment, a method as described above is provided, wherein the temperature of the first material is from a first temperature less than T _min while the first material is located in the transport cryostat or sent to a moving vessel. Increasing to a second temperature higher than T _min . If desired, the first material can be sent to the transfer vessel, where the transfer vessel is configured to maintain the first substance at a temperature below the melting point of the first substance in an elevated magnetic field. For example, the moving container may comprise a magnet and the temperature of the first material may be maintained in the moving container at least partially with the aid of dry ice. According to another aspect, the mixture may further comprise mixing the first material with a second material to form a mixture. The mixing step may include melting the first material in the presence of an elevated magnetic field. The mixing step may occur while the first material is being sent to the transfer container, while the first material is located in the transfer container or in an additional vessel in the fringe field of the MR system. The first material may react with a second material in the moving vessel.

본 발명은 또한 과분극 물질을 제조하기 위한 시스템을 제공한다. 상기 시스템은 분극될 제 1 물질을 분극 영역으로 전달하는 수단, 상기 분극 영역에 있는 동안 상기 제 1 물질에 함유된 적어도 하나의 핵의 분극을 증가시키는 수단, 및 상기 적어도 하나의 핵의 증가된 분극을 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로 이동시키는 수단을 포함한다. 원한다면, 상기 제 1 물질은 메틸 로터기를 포함할 수 있고, 상기 메틸 로터기 내 적어도 하나의 수소 핵의 분극은 상기 분극을 증가시키는 수단에 의해 증가될 수 있으며, 상기 적어도 하나의 수소 핵의 증가된 분극은 상기 이동 수단에 의해 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로 이동될 수 있다. 상기 제 1 물질은 바람직하게 분극되기 전에 상자성제 및 분극화제가 실질적으로 제거된다. The present invention also provides a system for producing hyperpolar material. The system includes means for delivering a first material to be polarized to a polarization zone, means for increasing the polarization of at least one nucleus contained in the first material while in the polarization zone, and increased polarization of the at least one nucleus. Means for moving to another nucleus in the first material. If desired, the first material may comprise a methyl rotor group, and the polarization of at least one hydrogen nucleus in the methyl rotor group may be increased by means of increasing the polarization, and the increased of the at least one hydrogen nucleus. Polarization can be moved to another nucleus in the first material by the transfer means. The paramagnetic agent and the polarizer are substantially removed before the first material is preferably polarized.

시스템의 또 다른 측면에 의하면, 상기 이동 수단은 상기 적어도 하나의 핵으로부터 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로 분극의 이동을 용이하게 하기 위하여 상기 제 1 물질을 상기 분극 영역으로부터 감소된 자기장 영역을 거쳐 제 2 위치로 보내는 수단을 포함한다. 상기 보내는 수단은 상기 제 1 물질을 T₂ 보다는 크지만 T₁보다는 적은 시간 동안 상기 분극 환경으로부터 상기 감소된 자기장 영역을 거쳐 상기 제 2 위치로 이동시키도록 구성될 수 있다. 상기 보내는 수단은 바람직하게 상기 제 1 물질을 예를 들어 1.0초 미만, 0.1초 미만, 0.01초 미만에, 또는 원한다면 약 0.001초에 상기 분극 환경으로부터 상기 감소된 자기장 영역을 거쳐 상기 제 2 위치로 이동시키도록 구성된다. According to yet another aspect of the system, the means for moving the first material through the reduced magnetic field region from the polarization region to facilitate movement of the polarization from the at least one nucleus to another nucleus in the first substance. Means for sending to two positions. The means for sending the first material to T ₂ Greater than but less than T ₁ , and may be configured to move from the polarization environment to the second position through the reduced magnetic field region. The sending means preferably moves the first material through the reduced magnetic field region from the polarization environment to the second position, for example in less than 1.0 seconds, less than 0.1 seconds, less than 0.01 seconds, or about 0.001 seconds if desired. It is configured to.

또 다른 측면에 의하면, 상기 제 2 위치는 자기장을 갖는 극저온 환경을 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 제 2 위치는 자석을 포함하는 운반 저온유지장치를 포함할 수 있으며, 상기 자석은 저온에서 상기 제 1 물질에 자기장을 적용한다. 바람직하게, 상기 제 1 물질은 분극 후에 고체 상태에 있으며, 상기 제 1 물질은 그것을 유체 압력으로 가속함으로써 상기 제 2 위치로 보내진다. 일 실시예에서, 상기 제 1 물질은 10m/s, 100m/s 또는 1000m/s을 초과하는 속도 또는 원하는 속도로 압축 기체로 도관을 거쳐 그것을 보냄으로써 상기 제 2 위치로 보내진다. 상기 압축 기체는 헬륨을 포함할 수 있고, ³He을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 상기 제 2 위치는 상기 제 1 물질을 용융시키기 위한 용융 용기를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 감소된 자기장 영역은 상기 감소된 자기장 영역 내의 자기장 세기를 지구의 배경장 보다 적은 크기로 낮추기 위하여 자기 차폐를 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 시스템은 또한 상기 제 1 물질을 상기 분극 환경에 있는 동안 워밍하기 위한 수단(예를 들어 전기 저항 히터)을 포함할 수 있다. 상기 워밍 수단은 바람직하게 상기 제 1 물질을 실질적으로 용융 또는 승화시키지 않고, 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값(T_min)을 경험하는 온도 미만으로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값(T_min)을 경험하는 온도보다 높은 제 2 온도까지 상기 제 1 물질의 온도를 증가시킨다. 또 다른 측면에 의하면, 상기 제 1 물질은 분극 전에 고 표면적 분말의 형태일 수 있다. 또한, 상기 제 1 물질의 핵은 (i) 동적 핵 분극, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소(parahydrogen) 유도 분극, (iii) 상기 수소 핵을 미리 과분극된 기체의 과분극 핵에 노출, (iv) 상기 제 1 물질을 브루트 포스(brute force) 환경에 노출, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 기술을 이용하여 초기에 분극될 수 있다. According to another aspect, the second location may comprise a cryogenic environment with a magnetic field. For example, the second location may include a transport cryostat including a magnet, wherein the magnet applies a magnetic field to the first material at low temperature. Preferably, the first material is in a solid state after polarization, and the first material is sent to the second position by accelerating it to fluid pressure. In one embodiment, the first material is sent to the second location by sending it through a conduit to a compressed gas at a rate exceeding 10 m / s, 100 m / s or 1000 m / s or at a desired rate. The compressed gas may comprise helium and may comprise ³ He. As another example, the second location may include a melting vessel for melting the first material. In one embodiment, the reduced magnetic field region includes a magnetic shield to lower the magnetic field strength in the reduced magnetic field region to a magnitude less than the background field of the earth. In another aspect, the system can also include means for warming the first material while in the polarization environment (eg, an electrical resistance heater). The warming device preferably the first without substantially melting or sublimation with the first material, wherein the T ₁ of the first material from a temperature lower than the minimum value of the T ₁ of the first material experiences a minimum value (T _{_min)} (T _min Increase the temperature of the first material to a second temperature higher than the temperature experienced. According to another aspect, the first material may be in the form of a high surface area powder prior to polarization. In addition, the nucleus of the first material may include (i) dynamic nuclear polarization, (ii) nuclear overhauser effect, (ii) parahydrogen induced polarization, and (iii) the hypernuclear nucleus of the gas pre-polarized gas. Exposure, (iv) the first material may be initially polarized using a technique selected from the group consisting of exposure to a brute force environment, and combinations thereof.

본 발명은 또한 적어도 하나의 메틸기를 갖는 물질을 포함하는 유익제(beneficial agent)를 제공하며, 여기서 상기 메틸기 내 탄소 핵은 과분극되고, 상기 유익제는 분극 저온유지장치의 외부에서 고체 상태에 있도록 구성된다. 상기 유익제는 여기 개시된 임의의 교시에 따라 제조될 수 있다.The invention also provides a beeficial agent comprising a substance having at least one methyl group, wherein the carbon nucleus in the methyl group is hyperpolarized and the benefit agent is configured to be in a solid state outside of the polarization cryostat. do. Such benefit agents may be prepared according to any of the teachings disclosed herein.

본 발명은 또한 NMR 분석을 실행하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 여기 개시된 임의의 교시에 따라 제조된 과분극 물질을 관심 영역 내로 도입하고, 전자기 에너지 펄스를 상기 관심 영역 내로 전달하여 상기 과분극 캡슐화된 물질을 여기시키고, 상기 관심 영역으로부터 NMR 스펙트럼을 수신하는 것을 포함한다. 시험관내 또는 생체내 샘플의 NMR 스펙트럼이 분석될 수 있다. 또 다른 측면에 의하면, 여기 개시된 임의의 교시에 따라 생물학적 과정에서 대사되기에 적당한 물질을 과분극시키고, 상기 과분극된 물질을 관심 영역으로 도입시키고, 상기 과분극 물질의 대사를 나타내는 NMR 데이타 또는 MR 영상을 수신하는 것을 포함하는 또 다른 방법이 제공된다. The invention also provides a method of performing NMR analysis. The method includes introducing a hyperpolarized material prepared according to any of the teachings disclosed herein into a region of interest, delivering an electromagnetic energy pulse into the region of interest to excite the hyperpolarized encapsulated material, and receiving an NMR spectrum from the region of interest. Include. NMR spectra of in vitro or in vivo samples can be analyzed. In another aspect, according to any of the teachings disclosed herein, hyperpolarize a material suitable for metabolism in a biological process, introduce the hyperpolarized material into a region of interest, and receive NMR data or MR images indicative of metabolism of the hyperpolarized material. Another method is provided, including doing so.

본 명세서의 일부에 포함되고 일부를 형성하는 첨부 도면은 예시를 위해 포함되며 개시된 방법 및 시스템의 추가 이해를 제공한다. 상세한 설명과 함께, 도면들은 본 발명의 원리를 설명하는데 기여한다.The accompanying drawings, which are incorporated in and form a part of this specification, are included for illustration and provide a further understanding of the disclosed methods and systems. Together with the detailed description, the drawings serve to explain the principles of the invention.

도 1은 몇 가지 다른 양성자화 및 중수소화된 냉동 1-¹³C 풍부 아세트산의 샘플들에 대하여 서로 다른 자기장에서 핵 분극 감쇠 시간("T₁") 대 온도를 도시함.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 예시적 방법 및 시스템을 도식적으로 도시함.FIG. 1 shows the nuclear polarization decay time (“T ₁ ”) versus temperature in different magnetic fields for samples of several different protonated and deuterated frozen ^1-13 C rich acetic acid.
2 diagrammatically illustrates an exemplary method and system according to an embodiment of the invention.

이제 본 발명의 실시예들 중 바람직한 실시예로서, 첨부 도면에 그 예가 도시된 실시예를 상세히 설명할 것이다. 상기 방법 및 개시된 실시예의 대응하는 단계들은 상기 시스템에 대한 상세한 설명과 결합하여 기재될 것이다. DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The preferred embodiments of the embodiments of the present invention will now be described in detail with reference to examples illustrated in the accompanying drawings. Corresponding steps of the method and disclosed embodiments will be described in conjunction with the detailed description of the system.

본 발명의 한가지 목적은 다양한 분자 내의 핵이 TA/EPA 과 같은 유독성 촉매나 기타의 촉매 또는 임의의 분극화제(유독성이든 아니든)를 첨가(또는 사용)할 필요 없이 과분극될 수 있는 예시적 방법을 제공하는 것이다. 바람직한 실시예에 의하면, 분자 내 핵은 과분극된 다음, 용액 내 아세테이트 및 피루베이트와 같이 생물학적 관심을 끄는 ¹³C-포함 분자를 형성하도록 반응할 수 있다. One object of the present invention is to provide an exemplary method in which nuclei in various molecules can be hyperpolarized without the need to add (or use) toxic catalysts such as TA / EPA or other catalysts or any polarizing agent (whether toxic or not). It is. In a preferred embodiment, the intranuclear nucleus can be hyperpolarized and then reacted to form ¹³ C-containing molecules of biological interest, such as acetate and pyruvate in solution.

특히 바람직한 실시예에 의하면, 과분극 핵을 포함하는 아세트산나트륨이 제공될 수 있다. 아세트산나트륨은 상기 대사 과정에서 리포터(reporter)로서 특히 중요한 역할을 수행할 수 있다. 비록 아세트산나트륨이 전형적으로 혈액 내에서 상당 수준으로 발견되는 기질(substrate)은 아니지만, 그것은 용이하게 취해져서 아세틸-코에이(acetyl-CoA)로 활성화된다. 아세틸-코에이는 TCA 사이클에 의해 미토콘드리아에서 산화되어 이산화탄소(C0₂)를 형성한다. 상기 아세틸-코에이 산화 과정에서, NADH가 생성되어 산화 인산화 반응을 일으킨다. 산소 작업량의 감소는 0₂ 소모 및 TCA 사이클을 통한 아세틸-코에이의 유동(flux)에 밀접히 결합된다. 따라서, TCA 사이클 유동의 측정은 심장 기능에 요구되는 대사를 보고한다.According to a particularly preferred embodiment, sodium acetate comprising a hyperpolarized nucleus can be provided. Sodium acetate may play a particularly important role as a reporter in the metabolic process. Although sodium acetate is not typically a substrate found at significant levels in the blood, it is readily taken up and activated with acetyl-CoA. Acetyl-CoA is oxidized in the mitochondria by the TCA cycle to form carbon dioxide (C0 ₂ ). In the acetyl-CoA oxidation process, NADH is generated to cause an oxidative phosphorylation reaction. The reduction in oxygen workload is intimately coupled to zero ₂ consumption and the flux of acetyl-Coei through the TCA cycle. Thus, the measurement of TCA cycle flow reports the metabolism required for cardiac function.

예시적 일 실시예에 의하면, 과분극 핵을 포함하는 아세트산나트륨 용액을 제조하는 방법이 얻어질 수 있다. 이는 예를 들어, 아세트산을 중탄산나트륨과 반응시켜 아세트산나트륨, 물 및 이산화탄소 기체를 생성함으로써 달성될 수 있으며, 여기서 상기 전구체들 중 적어도 하나의 핵은 과분극된다. 따라서 상기 반응은 자연스럽게 용액과 같은 혼합물을 생성하는데, 이는 완충제, 염분(saline) 또는 다른 화학물질과 선택적으로 결합되었을 때 대사 정보의 소스(source) 및/또는 추적자로서의 생체내 적용에 대하여 순종적(amenable)이다. 젖산, 피루브산 및 포름산과 같은 다른 산들이 추가적으로 또는 선택적으로 이용될 수 있다.According to one exemplary embodiment, a method of preparing a sodium acetate solution containing a hyperpolarized nucleus can be obtained. This can be achieved, for example, by reacting acetic acid with sodium bicarbonate to produce sodium acetate, water and carbon dioxide gas, where the nucleus of at least one of the precursors is hyperpolarized. Thus, the reaction naturally produces a solution-like mixture, which is amenable for in vivo application as a source and / or tracer of metabolic information when selectively combined with buffers, salines or other chemicals. )to be. Other acids, such as lactic acid, pyruvic acid and formic acid may additionally or alternatively be used.

분극된Polarized 물질의 저장 및 이동: Storage and movement of materials:

방사성 추적자와는 달리, 과분극 핵을 포함하는 물질의 특징적인 핵 분극 감쇠 시간(T₁)은 그들의 주변 환경의 함수이다. 온도, 자기장 및 상기 물질의 물리적 상태(액체, 고체, 기체 등) 모두가 상기 유도된 핵 분극이 열적 평형으로 감쇠되기 전에 얼마나 유지될 것인지를 결정하는데 역할을 한다. 적절한 조건하에서 T₁은 꽤 길어질 수 있다. 더 긴 감쇠 시간은 긴 거리에 걸쳐 HP 물질(즉, 과분극 핵을 포함하는 물질)을 운반할 가능성을 열어준다. 따라서, HP 물질은 소모품으로서 공급될 수 있어서, 사용자가 그 지역에 분극기(polarizer)를 배치할 필요성을 제거하고 비용 부담을 감소시킨다. Unlike radiotracers, the characteristic nuclear polarization decay time (T ₁ ) of materials containing hyperpolar nuclei is a function of their surroundings. Temperature, magnetic field, and physical state of the material (liquid, solid, gas, etc.) all play a role in determining how long the induced nuclear polarization will remain before it is attenuated to thermal equilibrium. Under appropriate conditions, T ₁ can be quite long. Longer decay times open up the possibility of transporting HP materials (ie, materials containing hyperpolarized nuclei) over long distances. Thus, HP materials can be supplied as consumables, eliminating the need for users to place polarizers in the area and reducing costs.

온도 및 자장 외에도, 물질의 물리적 상태 및 화학적 조성이 그것의 핵 분극 감쇠 시간에 영향을 준다. 출원인은 넓은 범위의 온도 및 자장에 걸쳐 아세트산 및 아세트산나트륨의 T₁ 을 측정하였다. 출원인은 아세트산나트륨 내 과분극 핵의 T₁이 넓은 범위의 온도(예를 들어 4K 내지 300K)에 걸쳐 꽤 짧음을 발견하였다. 이는 과분극된 아세트산나트륨이 분극의 심각한 손실 없이 임의 유형의 합당한(reasonable) 자기장에서 임의의 합당한 거리에 걸쳐 운반되기에는 너무 짧다. 그러나, 아세트산(중수소화된)의 T₁은 T < 15K 및 적당한 자기장(대표적으로 B ~ 0.1T)에서 매우 길 수 있다. 이러한 발견은 큰 거리에 걸쳐 HP 아세트산(즉, 과분극 핵을 포함하는 아세트산)을 운반하고 그것을 소모성 품목으로서 공급할 수 있도록 한다. 생체내 제제로서 사용이 요구되는 것은 아세트산이 아니라 아세트산나트륨이기 때문에, 아세트산은 사용하기 바로 전에 아세트산나트륨으로 전환된다.In addition to temperature and magnetic field, the physical state and chemical composition of a material affects its nuclear polarization decay time. Applicants have found that the T of acetic acid and sodium acetate over a wide range of temperatures and magnetic fields_One Was measured. Applicants have identified T of hyperpolarized nuclei in sodium acetate._OneIt has been found to be quite short over this wide range of temperatures (eg 4K to 300K). This is too short for the hyperpolarized sodium acetate to be transported over any reasonable distance in any type of reasonable magnetic field without severe loss of polarization. However, T of acetic acid (deuterated)_OneCan be very long at T <15K and a suitable magnetic field (typically B to 0.1T). This finding makes it possible to transport HP acetic acid (ie, acetic acid containing hyperpolarized nuclei) over large distances and supply it as a consumable item. Since use as an in vivo formulation is required to be sodium acetate, not acetic acid, acetic acid is converted to sodium acetate just before use.

앞서 기재된 DNP 방법은 과분극 물질의 장기 운반 또는 저장에 잘 적합하지 않다. 이것의 한가지 이유는 냉동된 HP 물질에 존재하는 TA/EPA가 고체 상태에서 T₁ 을 단축시킨다는 것이다. TA/EPA는 상기 물질을 그것의 액체 상태로 용융시키지 않고는 제거될 수 없다. 그러나, 액체 상태에서 물질 내 ¹³C의 T₁ 은 대표적으로 10-60 초 정도이다. 이러한 이유로, DNP를 이용하여 과분극된 물질의 장기 저장 및/또는 운반은 가능하지 않다. 그 결과, DNP 분극기는 보통 그들이 생성하는 HP 물질을 분석하기 위해 사용되는 NMR/MRI 시스템에 매우 가까이 배치된다. The DNP method described above is not well suited for long term transport or storage of hyperpolar materials. One reason for this is that the TA / EPA present in the frozen HP material is T ₁ in the solid state. To shorten. TA / EPA cannot be removed without melting the material into its liquid state. However, T ₁ of ¹³ C in the substance in the liquid state Is typically 10-60 seconds. For this reason, long term storage and / or transport of hyperpolarized materials using DNP is not possible. As a result, DNP polarizers are usually placed very close to the NMR / MRI system used to analyze the HP material they produce.

분극기를 NMR/MRI 시스템 근처에 배치하는 것은 여러 가지 이유로 문제가 된다. 먼저, 이들 기계의 높은 비용이 자본 설비 비용 및 간접비 모두의 면에서 최종 사용자에게 매우 높은 비용 부담을 준다. 또한, DNP 기계의 한정된 탑재 확장성(payload scalability)은 단지 소수의 스캔만이 단위 시간 당 실행될 수 있음을 의미한다. 이는 또한 DNP 기술을 이용하여 분극된 HP 물질을 이용하여 얻어질 수 있는 진단 정보를 제한한다. 액체 형태의 최종 생성물을 DNP 분극기로부터 환자에게 운반하는 것은 또한 시간을 소비하는데, 이는 원하는 대사 과정의 관찰을 위해 이용가능하지 않다. Positioning the polarizer near the NMR / MRI system is problematic for several reasons. First, the high cost of these machines places a very high cost on the end user in terms of both capital equipment costs and overhead. In addition, the limited payload scalability of the DNP machine means that only a few scans can be executed per unit time. It also limits the diagnostic information that can be obtained using HP materials polarized using DNP technology. Carrying the final product in liquid form from the DNP polarizer to the patient is also time consuming, which is not available for observation of the desired metabolic process.

따라서 본 발명의 또 다른 목적은 HP 물질을 저장 및/또는 운반하기 위한 방법 및 시스템을 기술하는 것이다. 바람직한 실시예에 의하면, 과분극 핵을 포함하는 생물학적 관심 물질(예를 들면 용액)을 제조하기 위한 화학 반응에서 전구체로서 이용될 수 있는 물질을 저장 및/또는 운반하기 위한 방법 및 시스템이 제공된다. 본 발명은 상당 거리에 걸쳐 운반을 가능케 하여, HP 물질은 제 1 위치에서 제조되어 최종 사용자에게 운반되는 소모성 물질로서 공급될 수 있다.It is therefore another object of the present invention to describe a method and system for storing and / or transporting HP materials. According to a preferred embodiment, a method and system are provided for storing and / or transporting a substance that can be used as a precursor in a chemical reaction to prepare a substance of interest (eg a solution) containing a hyperpolar nucleus. The present invention allows for transport over a significant distance so that the HP material can be supplied as a consumable material that is produced at the first location and delivered to the end user.

저온유지장치로부터 From cryostat HPHP 물질의 추출 Extraction of substances

생물학적 관심을 끄는 많은 분자들은 메틸기를 함유한다. 그러한 분자는 아세트산나트륨, 피루브산나트륨 등을 포함한다. 메틸기의 존재는 HP 물질의 취급에 있어 엄청난 영향을 준다. 도 1에 도시된 바와 같이, 아세트산의 T₁ 은 그것의 용융점 보다 훨씬 아래에서 최소값을 갖는다. 상기 최소값의 위치는 다소 자장 의존성이다. T₁의 최소값은 메틸 탄소에 부착된 세 개의 ¹H 핵이 회전한 결과이다. 이들 수소 핵은 심지어 저온에서도 계속 회전하여, 인접한 핵이 그렇지 않으면 매우 긴 T₁을 가졌을 자장/온도 조건하에서 이완되도록 한다. Many molecules of biological interest contain methyl groups. Such molecules include sodium acetate, sodium pyruvate and the like. The presence of methyl groups has a tremendous impact on the handling of HP materials. As shown in Figure 1, T _{1 of} acetic acid Has a minimum value well below its melting point. The position of the minimum value is somewhat magnetic field dependent. The minimum value of T ₁ is the result of the rotation of three ¹ H nuclei attached to methyl carbon. These hydrogen nuclei continue to rotate even at low temperatures, allowing adjacent nuclei to relax under magnetic / temperature conditions that would otherwise have had a very long T ₁ .

상기 최소값 때문에, 지금까지 저온 과분극 방법은, 분극 환경으로부터 추출되는 동안 다양한 물질의 분극을 보존하기 위하여, 매우 빠른 워밍 구조에 의존하여 왔다. 보통 이는, 샘플을 << T₁ 시간에 상기 최소값 보다 훨씬 높은 온도에 도달시키기 위해 자기장의 존재하에 과열된 물 또는 메탄올로 상기 물질을 노출시키는 것과 관련된다. Because of these minimums, the low temperature hyperpolarization method has so far relied on a very fast warming structure to preserve the polarization of the various materials during extraction from the polarization environment. Usually this means that the sample is << T ₁ This involves exposing the material with superheated water or methanol in the presence of a magnetic field to reach temperatures well above the minimum in time.

이러한 접근은 물질의 양이 소량으로 유지될 것을 요하므로, 빨리 워밍될 수 있다. 이는 또한 상기 분극기가 분석에 사용되는 NMR/MRI 시스템에 매우 가깝게 있어야 함을 의미한다. 이는 공간이 중요한 많은 사용자 위치에 대하여 극히 불리하다. 또한, DNP가 물질을 과분극시키기 위해 이용될 경우, DNP 장치는 목표 장치(NMR/MRI 시스템)로부터 특정의 최소 거리로 떨어져 유지되어야 한다. This approach requires a small amount of material to be warmed up quickly. This also means that the polarizer should be very close to the NMR / MRI system used for analysis. This is extremely disadvantageous for many user locations where space is important. In addition, if DNP is used to hyperpolarize the material, the DNP device must be kept at a certain minimum distance from the target device (NMR / MRI system).

상술한 바와 같이, 많은 대사 기질들은 분극 온도와 용융 온도 사이의 온도에서 T₁의 최소값을 부여하는 메틸기를 함유한다. 출원인은 상기 최소값 보다 훨씬 따뜻하지만 상기 물질의 용융 또는 승화 온도 보다 훨씬 낮은 온도에서, T₁ 이 다시 단기 저장/운반이 가능할 정도로 충분히 긴 것을 발견하였다. 이는 상기 분극기(및/또는 분극된 물질을 함유하는 운반 저온유지장치)를 MR 자석 근처의 훨씬 외부에 배치할 수 있도록 한다. 이러한 발견을 적절히 이용하면, 상기 분극된 물질의 온도가, 이러한 과정 동안 임의의 지점에서 이완 시간 T₁ 보다 훨씬 적은 시간에, 상기 물질을 용융 또는 승화시키지 않고, 상기 최소값 보다 훨씬 아래로부터 그것 보다 훨씬 위까지 변화될 것을 요한다. 상기 물질이 용융되면, 그것의 T₁ 은 꽤 짧아져서 즉시 이용되어야 한다. As mentioned above, many metabolic substrates contain methyl groups which give a minimum value of T ₁ at a temperature between the polarization temperature and the melting temperature. Applicants find T ₁ at temperatures much warmer than the minimum but much lower than the melting or sublimation temperature of the material. Again this was found to be long enough for short term storage / transport. This allows the polarizer (and / or the carrier cryostat containing the polarized material) to be placed far outside the MR magnet. With this finding in place, the temperature of the polarized material, at any point during this process, is the relaxation time T _1. In much less time, it does not melt or sublime the material, but needs to change from far below the minimum to far above it. When the material is melted, its T ₁ Is pretty short and should be used immediately.

출원인은 상기 과분극될 물질을 높은 표면적 대 부피비를 갖는 형태, 예를 들면 분말 또는 소결체(sinter)로 구성함으로써, 상기 물질의 열적 이완 시간이 매우 짧아질 수 있음을 발견하였다. 이는 온도가 매우 신속하게 조절될 수 있도록 한다. 이는, 문제의 물질의 온도 분포 어딘가에서 짧은 T₁의 결과 발생할 수 있는 분극의 과도한 손실 및/또는 용융 없이, 장기 저장/운반에 요구되는 매우 낮은 온도(예를 들면 T < 10K)로부터 단기 운반에 적당한 좀 더 적당한 온도(예를 들면 T ~ 200K)까지 물질이 워밍될 수 있도록 하는 상당한 잇점을 갖는다. 특정의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 과분극 물질의 온도는 자기장의 존재하에 상기 제 1 물질 내 핵에 주어진 분극의 약 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 또는 5% 미만이 손실되는 속도로 증가될 수 있다.Applicants have found that the thermal relaxation time of the material can be very short by constructing the material to be hyperpolarized in a form having a high surface area to volume ratio, such as powder or sinter. This allows the temperature to be adjusted very quickly. This is due to short-term transport from very low temperatures (e.g. T <10K) required for long-term storage / transportation, without excessive loss and / or melting of polarization which may occur as a result of short T ₁ somewhere in the temperature distribution of the material in question. This has the significant advantage of allowing the material to warm up to a more moderate temperature (eg T-200K). In certain preferred embodiments, the temperature of the hyperpolarized material is less than about 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 or 5% of the polarization given to the nucleus in the first material in the presence of a magnetic field. This can be increased at a rate that is lost.

이러한 방식으로 분극된 물질을 제조하는 잇점은, 그들이 용이하게 이용가능한 극저온 물질(예를 들어 액체 질소 또는 드라이아이스)을 이용하여 비교적 낮은 자기장에서 짧은 거리에 걸쳐(예를 들어 사용가 위치의 일부로부터 다른 한 부분까지) 운반될 수 있다는 것이다. 또 다른 잇점은 상기 물질의 용융 시간이 그것의 시작점과 용융 온도 사이의 온도차가 감소됨에 따라 감소된다는 것이다. The advantage of producing polarized materials in this way is that they are readily available over short distances (e.g. from parts of the location of use) using relatively low temperature magnetic fields (e.g. liquid nitrogen or dry ice). To one part). Another advantage is that the melting time of the material is reduced as the temperature difference between its starting point and the melting temperature is reduced.

실온에서 고체인 물질을 고 표면적 분말로 구성하는 것은 비교적 간단하다. 예를 들어, 볼 밀링(ball milling)과 같은 잘 알려진 기술이 상기 고체 물질의 입자 크기를 원한다면 마이크론 미만으로 줄이기 위해 이용될 수 있다. 분말화되는 상기 물질이 실온에서 액체이면 다른 접근이 이용되어야 한다. 볼 밀링은 밀링 열이 입자를 용융시키기 때문에 많은 냉동 액체에 대하여 유용하지 않다. 출원인은 다양한 물질의 고 표면적 냉동 분말을 생성하는 방법을 개발하였는데, 상기 물질은 정상 표준 온도 및 압력하에서 액체이며, 본질적으로 또는 화학 반응의 결과로서, HP MR 연구 목적에 적당한 대사 기질이 된다. 적당한 방법은 예를 들어 2008. 8. 18자 출원된 출원인의 미국 특허출원 제12/193,536호에 기재되어 있다. 상기 특허 출원은 또한 본 발명에 의해 달성될 수 있는 다양한 다른 혼합물들(예를 들어 콜로이드, 서스펜션 등)도 개시한다.It is relatively simple to construct a high surface area powder of a solid at room temperature. For example, well known techniques such as ball milling can be used to reduce the particle size of the solid material to less than microns if desired. If the material to be powdered is a liquid at room temperature then another approach should be used. Ball milling is not useful for many frozen liquids because the milling heat melts the particles. Applicants have developed a method for producing high surface area frozen powders of various materials, which are liquids under normal standard temperature and pressure, and are essentially metabolic substrates for HP MR research purposes, either essentially or as a result of chemical reactions. Suitable methods are described, for example, in US patent application Ser. No. 12 / 193,536, filed August 18, 2008. The patent application also discloses various other mixtures (eg colloids, suspensions, etc.) that can be achieved by the present invention.

양자 이완 스위치 "Quantum Relaxation Switch " QRSQRS " 공정" fair

지금까지, 기체가 아닌 물질 내에서 높은 수준의 핵 분극을 생성하기 위해 "브루트 포스(brute force)" 환경을 사용하는 것은, 그러한 조건하에서 대부분 핵의 이완 시간이 매우 길기 때문에 문제였다. 출원인은, 분극될 물질을 고 표면적 분말로서 구성하고 상기 분말의 표면을 ³He에 노출시킴으로써, 자기 이완 시간이 훨씬 짧아질 수 있고 산업적 수준의 생산이 가능해질 수 있음을 발견하였다. 출원인은 또한, 상기 물질의 표면으로부터의 ³He의 제거가 상기 물질을 ⁴He에 노출시킴으로써 달성될 수 있음을 발견하였다. 이는 상기 물질의 T₁ 을 상당히 증가시키므로, 그것이 분극의 과도한 손실 없이 실온까지 워밍되도록 한다. 상기 물질이 실온으로 복귀되면, 상기 물질 내 핵은 "과분극" 된다. 앞서 언급된 바와 같이, 상기 물질 내 일부 핵의 핵 분극은 그렇지 않으면 열적 평형에 있었을 것보다 훨씬 높다. "과분극된" 핵을 포함하는 물질은 이제 다양한 NMR/MRI 프로토콜에 대하여 이용될 수 있다. 가장 현저하게, 상기 물질은 본질적으로 그 자체로 생체내 MR 물질로서 이용될 수 있거나, 또는 전구체로서 또 다른 물질과 반응하여 그 자체 NMR/MRI 물질로서 유용한 제 3 물질을 형성할 수 있다. Until now, the use of a "brute force" environment to generate high levels of nuclear polarization in non-gas materials has been a problem because under such conditions most of the nuclear relaxation times are very long. Applicants have found that by configuring the material to be polarized as a high surface area powder and exposing the surface of the powder to ³ He, the self relaxation time can be much shorter and industrial level production can be made possible. Applicants have also found that removal of ³ He from the surface of the material can be achieved by exposing the material to ⁴ He. This is the T ₁ of the material Increases significantly, allowing it to warm up to room temperature without excessive loss of polarization. When the material returns to room temperature, the nuclei in the material are "hyperpolarized". As mentioned earlier, the nuclear polarization of some nuclei in the material is much higher than would otherwise have been in thermal equilibrium. Materials containing "hyperpolarized" nuclei can now be used for various NMR / MRI protocols. Most notably, the material may be used in itself as an MR material in vivo, or may react with another material as a precursor to form a third material useful as an NMR / MRI material itself.

미국 특허 제6,651,459호(전체로서 여기에 참고로 포함됨)는 과분극된 기체(즉, 표준 조건에서 기체인 물질)를 생성하는 기술을 개시한다. 이는 아래의 예시적 단계에 의해 실행될 수 있다:U. S. Patent No. 6,651, 459 (incorporated herein by reference in its entirety) discloses a technique for producing a hyperpolarized gas (ie, a material that is a gas at standard conditions). This can be done by the following example steps:

1) 기체를 고 표면적 분말 또는 소결체로서 구성함. 예시적인 비제한적 예로서, 이는 상기 물질을 에어로겔의 표면 상에서, 또는 좀 더 유리하게 고 표면적 "눈(snow)"으로서 냉동시킴으로써 실행될 수 있다.1) Composed of gas as high surface area powder or sintered body. As an illustrative non-limiting example, this can be done by freezing the material on the surface of the aerogel, or more advantageously as a high surface area “snow”.

2) 기체를 평형 핵 분극이 매우 높은 "브루트 포스"(매우 낮은 온도, 매우 높은 자기장) 조건으로 냉각함.2) The gas is cooled to "Brut Force" (very low temperature, very high magnetic field) with very high equilibrium nuclear polarization.

3) 상기 냉동된 기체를 ³He의 상부층에 노출시킴. 열적 이완을 위한 통로를 제공하는 것 외에, ³He의 층들은 상기 냉동 기체의 최상부층 내의 핵을, "브루트 포스" 상태에서는 고도로 분극되는, 열적 평형으로 효과적으로 자기 이완시키도록 작용한다. 이러한 의미에서 ³He의 독특한 특성은 높은 분극 상태로의 핵의 이완을 재촉하기 위해 이완제로서 사용된다. 3) exposing the frozen gas to an upper layer of ³ He. In addition to providing a passage for thermal relaxation, the layers of ³ He act to effectively self-relieve the nuclei in the top layer of the refrigeration gas in a thermal equilibrium, which is highly polarized in the "brute force" state. In this sense, the unique property of ³ He is used as a relaxant to promote the relaxation of the nucleus to a high polarization state.

4) 상기 냉동된 기체를 ⁴He의 상부층에 노출시킴. ⁴He의 층들은 냉동 기체의 표면으로부터 ³He을 효과적으로 제거하도록 작용한다. 이는 핵을 효과적으로 격리시켜 이들이 분극의 과도한 손실 없이 실온으로 다시 워밍되도록 한다.4) exposing the frozen gas to the upper layer of ⁴ He. The layers of ⁴ He act to effectively remove ³ He from the surface of the refrigeration gas. This effectively isolates the nuclei so that they warm up back to room temperature without excessive loss of polarization.

상기 공정은 "양자 이완 스위치"(QRS)로서 알려져 있는데, 이는 이것에 의해 브루트 포스 환경 내에서 핵의 효율적 이완이 스위치 "온" 및 "오프"될 수 있어서, 실온까지 워밍될 수 있는 고도로 분극된 핵을 생성하여, 다양한 NMR/MRI 적용에 대하여 HP 전구체 물질 또는 HP 물질을 생성하도록 하는 기술을 기재하기 때문이다. 상기 공정이 어떠한 촉매의 첨가도 요하지 않으며, 상기 브루트 포스 환경은 고도로 멸균으로(highly sterile) 될 수 있음을 주의하는 것은 중요하다.The process is known as a "quantum relaxation switch" (QRS), whereby the highly efficient polarization of the nucleus in the brute force environment can be switched "on" and "off" so that it can be warmed to room temperature. This is because it describes techniques to generate nuclei, which produce HP precursor materials or HP materials for various NMR / MRI applications. It is important to note that the process does not require the addition of any catalyst and that the brute force environment can be highly sterile.

출원인은 QRS 공정이 표준 상태에서 기체인 물질만에 대한 것 보다 넓은 범위의 물질에 대하여 작동되도록 확장될 수 있다. 이는 과분극될 물질이 고 표면적으로 구성될 것을 요한다. 출원인은 또한 넓은 범위의 액체가 냉동 및 분말화되어 그들의 표면적 대 부피비가 매우 높아질 수 있음을 발견하였다. 특히, 화학 반응에 의해 주사용 및 생체내 NMR/MRI 프로토콜에 적당한 대사 기질의 용액을 만드는 아세트산과 같은 액체가 바람직하다.Applicants can be extended to allow the QRS process to operate on a wider range of materials than only those materials that are gaseous at standard conditions. This requires that the material to be hyperpolarized consists of a high surface area. Applicants have also found that a wide range of liquids can be frozen and powdered so that their surface area to volume ratio can be very high. In particular, liquids such as acetic acid which, by chemical reaction, make a solution of metabolic substrate suitable for injectable and in vivo NMR / MRI protocols.

상술된 다양한 발견은, 물질을 촉매에 노출시키지 않고 분극시키고, 상기 분극된 물질을 저온 환경으로부터 추출하여 이들이 과분극(HP)되도록 하고, 상기 과분극된 물질을 최종 사용자 위치로 운반하여, 다양한 물질을 고 표면적 냉동 분말로서 구성하는 것을 가능케 하는 방법 및 시스템을 구성한다. 여기서 "과분극된 물질"을 인용하는 것은 과분극 핵을 포함하는 물질을 언급할 의도임을 인식할 것이다. 원한다면, 상기 과분극된 물질은 다른 물질과 반응하여 NMR/MRI 적용(예를 들면 생체내 MRI 적용)에 이용되는 제 3의 HP 물질을 형성할 수 있다. 바람직한 실시예에 의하면, 생물학적 MRI 적용을 위한 관심 분자를 함유하는 물질이 사용된다. 아래 실시예는 부분적으로는 경험에, 부분적으로는 통찰(insight)에 기초한다. The various findings described above polarize materials without exposing the catalyst to the catalyst, extract the polarized materials from a low temperature environment so that they are hyperpolarized (HP), and transport the hyperpolarized materials to the end user location, thereby increasing the variety of materials. Constructs methods and systems that make it possible to configure as surface area frozen powder. It will be appreciated that quoting a hyperpolarized material herein is intended to refer to a material comprising a hyperpolarized nucleus. If desired, the hyperpolarized material can react with other materials to form a third HP material used for NMR / MRI application (eg, in vivo MRI application). In a preferred embodiment, materials containing molecules of interest for biological MRI applications are used. The examples below are based in part on experience and partly on insight.

실시예Example 1: One:

중수소화된 아세트산을 미세하게 분할된 형태의 액적(droplets)으로 LN2 내로 도입함으로써 고표면적 펠릿이 되도록 냉동시킨다. 상기 펠릿의 표면적은 BET에 의해 ~5 ㎡/g인 것으로 측정된다. 상기 펠릿을 희석 냉장고의 샘플 챔버에 넣고 10T 자기장의 존재하에 T < 100mK로 냉각시킨다. ³He를 상기 샘플 챔버에 첨가하여 자기 이완을 촉진하도록 한다. 샘플이 분극되면(공정이 NMR을 이용하여 모니터될 수 있음), ⁴He를 상기 샘플 챔버에 첨가하여 샘플의 표면적으로부터 ³He을 제거한다. 상기 샘플을 T ~ 5K로 워밍하고 헬륨 기체를 제거한다. 펠릿을 T < 10K의 온도 및 > 0.1 테슬라 자기장에서 유지하면서 분극 저온유지장치의 챔버로부터 제거한다. 상기 펠릿을 유사한 자장/온도 조건이 유지되는 운반 저온유지장치로 이동시킨다. 이동 후에, 상기 펠릿의 온도는, 예를 들어 그것을 액체 질소에 담금으로써, T < 10K로부터 T ~ 77K까지 빠르게 상승시킨다. 그 다음 펠릿은 상기 운반 저온유지장치로부터 제거되어, 분극을 유지하기에 적당한 극저온 물질 및 적은 자기장을 이용하는 MR 시스템 근처로 놓여질 수 있다. 상기 펠릿은 자기장의 존재하에 그것을 가열된 수산화나트륨 용액에 적하시킴으로써 신속히 용융되어, 예를 들면 과분극 아세트산나트륨 용액(즉, 과분극 핵을 포함하는 아세트산나트륨 용액)의 형태로 과분극 혼합물을 형성할 수 있다.Deuterated acetic acid is frozen into high surface area pellets by introducing into finely divided droplets into LN2. The surface area of the pellets is determined to be ˜5 m 2 / g by BET. The pellets are placed in the sample chamber of the dilution refrigerator and cooled to T <100 mK in the presence of 10 T magnetic field. ³ He is added to the sample chamber to promote magnetic relaxation. Once the sample is polarized (process can be monitored using NMR), ⁴ He is added to the sample chamber to remove ³ He from the surface area of the sample. Warm the sample to T-5K and remove helium gas. The pellet is removed from the chamber of the polarization cryostat while maintaining at a temperature of T <10K and> 0.1 Tesla magnetic field. The pellets are transferred to a transport cryostat that maintains similar magnetic / temperature conditions. After migration, the temperature of the pellet rises rapidly from T <10K to T-77K, for example by dipping it in liquid nitrogen. Pellets can then be removed from the transport cryostat and placed near the MR system using a cryogenic material and a small magnetic field suitable to maintain polarization. The pellet can be rapidly melted by dropping it in a heated sodium hydroxide solution in the presence of a magnetic field to form a hyperpolar mixture, for example in the form of a hyperpolarized sodium acetate solution (ie, a sodium acetate solution containing a hyperpolarized nucleus).

원한다면, 상기 MR 시스템의 스트레이 필드는, 상기 과분극된 전구체가 과분극 혼합물을 만들기 위해 이용될 경우, 상기 과분극 전구체 상에 자기장을 유지하기 위하여 이용될 수 있다. 예를 들어, 도 2에 도시된 바와 같이, 상기 과분극 전구체(예를 들면 과분극 핵을 포함하는 산 또는 염기)는 인접할 경우 상기 분극 저온유지장치(또는 운반 저온유지장치)로부터 이동 용기로 이동될 수 있다. 그 다음 상기 과분극 전구체의 온도를 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도 미만의 제 1 온도로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도보다 높은 제 2 온도까지 상승시킬 수 있다. 바람직하게, 상기 과분극 전구체의 온도는 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도보다 실질적으로 낮은 제 1 온도로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값을 경험하는 온도보다 실질적으로 높은 제 2 온도까지 증가된다(예를 들면, 약 10K 미만으로부터 약 200K 까지). 이는, 예를 들어 ¹³C에 대한 T₁이 최소값에 있는 온도 보다 훨씬 높은 끓는점을 갖는, 액체 아르곤, 질소, 크세논 또는 크립톤과 같은 액체 극저온체(cryogen)에 상기 전구체를 담금으로써 달성될 수 있다. 또는, 상기 전구체는 약 200K로 워밍된 기체를 그 표면 상으로 통과시킴으로써 가열될 수 있다. If desired, the stray field of the MR system can be used to maintain a magnetic field on the hyperpolarized precursor when the hyperpolarized precursor is used to make a hyperpolarized mixture. For example, as shown in FIG. 2, the hyperpolarized precursor (eg, an acid or base comprising a hyperpolarized nucleus) may be moved from the polarized cryostat (or transport cryostat) to a moving vessel when adjacent. Can be. Then there is a T ₁ of the first material the temperature of the hyperpolarization precursor may be raised from a first temperature lower than the temperature at which experiences a minimum value to the second temperature higher than the temperature at which the T ₁ of the first material experiences a minimum value . Preferably, the temperature of the hyperpolarization precursor wherein the substantially higher second temperature T ₁ of the first material from a substantially lower first temperature than the temperature at which the T ₁ of the first material experiences a minimum value above the temperature experienced a minimum value (For example, from less than about 10K to about 200K). This can be achieved, for example, by immersing the precursor in a liquid cryogen such as liquid argon, nitrogen, xenon or krypton, having a boiling point much higher than the temperature at which T ₁ for ¹³ C is at its minimum. Alternatively, the precursor can be heated by passing a gas warmed to about 200K onto its surface.

도 2에 도시된 바와 같이, 고 표면적 형태로 포맷된 물질은 저온유지장치(1)에서 분극된다. 바람직하게, 상기 물질은 약 1mK 내지 100mK, 좀 더 바람직하게 약 10mK 내지 약 40mK의 온도에서 분극된다. 그 다음 상기 물질의 온도를 증가시켜, 과분극(즉, 분극이 보통 열적 평형에 있었을 때보다 높은 상태)되도록 한다. 그 다음 상기 물질을 추출하여 운반 저온유지장치(2)에 저장하는데, 이는 상기 물질의 핵 분극의 감쇠가 느리도록 온도 및 자기장 환경을 유지한다. 그 다음 이러한 과분극 물질을 상기 운반 저온유지장치(2)를 거쳐 저장 또는 말단 위치, 예를 들면 병원으로 운반할 수 있다. 그 다음 상기 과분극 물질을 상기 운반 저온유지장치(2)로부터 중간 저온유지장치 또는 이동 용기(3) 내로 추출하며, 상기 이동 용기(3)는 단기 운반에 적합한 더 높은 온도 및 더 낮은 자기장에서 상기 과분극 물질을 유지한다. 상기 과분극 물질이 이동 용기(3)로 이동되기 전, 이동되는 동안 또는 이동된 후에, 그것의 온도는 바람직하게 상기 물질에 대한 T₁이 최소값에 있는 온도를 지나 가능한 빨리 상승된다. As shown in FIG. 2, the material formatted in the form of high surface area is polarized in the cryostat 1. Preferably, the material is polarized at a temperature of about 1 mK to 100 mK, more preferably about 10 mK to about 40 mK. The temperature of the material is then increased to cause hyperpolarization (i.e. higher than when the polarization is usually in thermal equilibrium). The material is then extracted and stored in the transport cryostat 2, which maintains the temperature and magnetic field environment so that the attenuation of the nuclear polarization of the material is slow. This hyperpolar material can then be transported via the transport cryostat 2 to a storage or end location, for example a hospital. The hyperpolarized material is then extracted from the conveying cryostat 2 into an intermediate cryostat or moving vessel 3, which transfer vessel 3 is polarized at higher temperatures and lower magnetic fields suitable for short term delivery. Maintain the substance. Before, during, or after the hyperpolarization material is moved to the moving vessel 3, its temperature is preferably raised as quickly as possible past the temperature at which T ₁ for the material is at its minimum value.

예를 들어, 상기 온도 상승은 바람직하게 30, 20, 10, 또는 가장 바람직하게 5초 미만의 시간 동안 실행된다. 바람직하게, 상기 이동 용기(3)의 적용 자장은 500 Gauss를 초과하지 않으므로 NMR/MRI 시스템 근처로 안전하게 놓여질 수 있다. 그 다음 상기 과분극 물질을 상기 이동 용기(3)로부터 혼합 장치(4)로 배출하며, 상기 혼합 장치(4)에서 혼합물, 예를 들면 바람직하게 생체내 주입에 적합한 용액으로 전환된다. 상기 과분극 용액은 멸균선(5)을 거쳐 환자(6)에게 주입된다. NMR/MRI 시스템(7)은 다양한 NMR/MRI 프로토콜을 수행하는데 이용된다.For example, the temperature rise is preferably carried out for a time of less than 30, 20, 10, or most preferably less than 5 seconds. Preferably, the applied magnetic field of the moving vessel 3 does not exceed 500 Gauss so that it can be safely placed near the NMR / MRI system. The hyperpolarized material is then discharged from the moving vessel 3 to the mixing device 4, where it is converted into a mixture, for example a solution suitable for in vivo injection. The hyperpolarization solution is injected into the patient 6 via a sterile line 5. The NMR / MRI system 7 is used to perform various NMR / MRI protocols.

상기 이동 용기(3)는 상기 과분극 전구체 물질을 수용하는 컴파트먼트(8)를 포함하고, 상기 이동 과정 동안 물질에 자기장을 유지하기 위한 전자석 또는 영구자석과 같은 자석(9)을 포함한다. 바람직하게, 상기 혼합 장치(4) 및 이동 용기(3)는 상기 MR 시스템(7)의 스트레이 자기장(10) 내에 배치된다. 도시된 자장 선들은 단지 예시적으로 의도된 것임을 주의하여야 한다. 유리하게, 이는 상기 과분극 물질이 상기 MR 시스템과 밀접한 부근에서 용융되도록 하여, 결과 얻어지는 용액을 피험자에게 전달하는 시간으로서 그동안 분극이 감쇠되는 시간을 절약하도록 한다. 도 2에 또한 도시된 바와 같이, 분극 저온유지장치(1)는 그것에 자장을 적용하기 위한 자석(11), 과분극될 물질을 함유하는 용기, 및 과분극을 촉진하기 위하여 물질의 온도를 상승시키는 열원을 포함한다. 또한 도시된 사실은 상기 분극 저온유지장치(1)가 ³He의 소스(14) 및 ⁴He의 소스(15)와 작동 가능하게 소통된다는 것이다. 제 2 열원(16), 즉 상기 과분극 물질이 최소값 T₁을 경험하는 온도 미만의 온도로부터 더 높은 온도까지 상기 과분극 물질을 가열하기 위해 사용될 수 있는 물질의 소스가 또한 도시되어 있다. 도 2는 또한 시스템(7)이 데이타를 수신하고 수신된 데이타를 처리하기 위한 컴퓨터 터미널/프로세서(19) 뿐만 아니라, 전달 RF 코일(17), 디텍터(18)(예를 들면 수신 코일 어레이 및 지지 하드웨어)를 포함함을 도시한다.The moving container 3 comprises a compartment 8 for receiving the hyperpolarized precursor material and comprises a magnet 9 such as an electromagnet or permanent magnet for maintaining a magnetic field in the material during the transfer process. Preferably, the mixing device 4 and the moving vessel 3 are arranged in the stray magnetic field 10 of the MR system 7. It should be noted that the magnetic field lines shown are by way of example only. Advantageously, this allows the hyperpolar material to melt in close proximity to the MR system, thus saving the time that polarization is attenuated during the time to deliver the resulting solution to the subject. As also shown in FIG. 2, the polarization cryostat 1 includes a magnet 11 for applying a magnetic field to it, a container containing the material to be hyperpolarized, and a heat source for raising the temperature of the material to promote hyperpolarization. Include. Also shown is that the polarization cryostat 1 is in operative communication with a source of ³ He 14 and a source of ⁴ He 15. Also shown is a second heat source 16, a source of material that can be used to heat the hyperpolarized material from a temperature below the temperature at which the hyperpolarized material experiences a minimum value T ₁ to a higher temperature. FIG. 2 also shows a transfer RF coil 17, a detector 18 (e.g. a receive coil array and support), as well as a computer terminal / processor 19 for the system 7 to receive data and process the received data. Hardware).

바람직한 실시예에서, 자석(9)은 전자석이다. 이는 상기 이동 용기(3)의 자기장이 선택적으로 불활성화되어 상기 이동 용기(3)의 자장이 MR 시스템 작동을 방해하는 것을 방지하도록 한다. 또는, 상기 자장은 방해를 최소화하기 위해 잘 차폐될 수 있다. 원한다면, 상기 과분극 혼합물을 만들기 위한 과분극 전구체는 상기 MR 시스템의 비교적 밀접 부근에서 현장에서 만들어질 수 있다.In a preferred embodiment, the magnet 9 is an electromagnet. This allows the magnetic field of the moving vessel 3 to be selectively inactivated to prevent the magnetic field of the moving vessel 3 from disturbing the operation of the MR system. Alternatively, the magnetic field can be well shielded to minimize interference. If desired, hyperpolarized precursors for making the hyperpolarized mixture can be made in situ in a relatively close vicinity of the MR system.

이완제에 대한 대안Alternatives to Relaxers

앞서 기술된 것들과 같은 외부 이완제 또는 분극화제에 대한 대안은 높은 B/T 조건에서 본질적으로 빠른 이완 속도를 갖는 핵을 함유하는 물질을 직접 분극시키는 것이다. 그러한 핵은, 앞서 언급된 대로 이러한 조건하에서, T₁이 보통 매우 저온에서는 매우 길고 100mK 미만의 온도에 대하여 수 주(weeks) 내지 수개월 정도일 수 있기 때문에, 특별하다. 그러나, 신속히 이완하는 핵의 하나 이상의 부류를 식별함으로써, 높은 B/T 조건에서 적당히 짧은 시간 동안 혼합 촉매(adulterating catalyst) 또는 임의 유형의 외부 제재를 필요로 하지 않고 높은 분극을 생성할 수 있게 된다. An alternative to external relaxants or polarizers, such as those described above, is to directly polarize the nucleus containing material which has an essentially fast relaxation rate at high B / T conditions. Such nuclei are special because, as mentioned above, under these conditions, T ₁ is usually very long at very low temperatures and can range from weeks to months for temperatures below 100 mK. However, by identifying one or more classes of rapidly relaxing nuclei, it is possible to produce high polarizations without the need for admixing catalysts or any type of external sanction for a moderately short time under high B / T conditions.

아세트산칼륨과 같이 메틸 로터기를 함유하는 분자에서 빠른 양성자(proton) 핵 이완 속도는 10K 까지 아래로 관찰되었다. 상기 수소핵에서 특이하게 빠른 이완 속도는 상기 CH₃ 기의 회전 단계들 사이에서의 양자 터널링의 결과이며 CH₃ 기를 함유하는 많은 분자들에서 관찰되어 온 것으로 믿어진다. 상기 터널링은 상기 메틸 양성자들이 그것의 대칭축 둘레로 비교적 자유롭게 회전하기 때문에 일어난다. 회전에 대한 장애 포텐셜(hindering potentials)은 상기 메틸 양성자들 및 그들의 환경 사이의 분자간 및 분자내 상호작용으로 인해 발생한다. 따라서 메틸 로터는, 고체 상태에서의 결정 구조 및 분자 환경의 세부사항에 의존하는 장애 포텐셜을 갖는 3차원의 양자화된 조화 진동자(harmonic oscillator)로서 잘 설명될 수 있다. Fast proton nuclear relaxation rates were observed down to 10K in molecules containing methyl rotor groups such as potassium acetate. The particularly fast relaxation rate in the hydrogen nucleus is the CH ₃ CH ₃ is the result of quantum tunneling between the phases of rotation of the group It is believed that many molecules containing groups have been observed. The tunneling occurs because the methyl protons rotate relatively freely around their axis of symmetry. Hindering potentials for rotation arise due to intermolecular and intramolecular interactions between the methyl protons and their environment. The methyl rotor can thus be well described as a three-dimensional quantized harmonic oscillator with impaired potential that depends on the details of the crystal structure and molecular environment in the solid state.

상기 메틸 양성자들을 분리시키는 장애 포텐셜(들)이 매우 높으면 상기 양성자 로터는 고정된 위치에 놓여진다. 상기 로터에 대해서는 세 개의 퇴화(degenerate) 위치가 있다. 상기 장애 포텐셜(들)이 더 낮으면, 이들 위치 사이의 양자 터널링은 가능해진다. 이는 퇴화를 분할하여, 단일 바닥 상태(보통 A로 라벨링됨) 및 두 개의 여기 상태(보통 E_a 및 E_b로 라벨링됨), 즉 시계 방향 또는 시계 반대 방향 회전에 대응하는 상태가 있도록 한다. 상기 메틸 로터가 그들의 바닥 상태에 있는, 충분히 낮은 온도(보통 T < 10K)에서, 상기 A와 E 상태들 사이의 양자 터널링은 ω_0T로 라벨링된 고정 주파수에서 진행한다. If the disorder potential (s) separating the methyl protons is very high, the proton rotor is placed in a fixed position. There are three degenerate positions for the rotor. If the fault potential (s) are lower, quantum tunneling between these positions is possible. This divides the degeneration so that there is a single bottom state (usually labeled A) and two excitation states (usually labeled E _a and E _b ), that is, states that correspond to clockwise or counterclockwise rotation. At sufficiently low temperatures (typically T < 10K), where the methyl rotor is in their bottom state, quantum tunneling between the A and E states proceeds at a fixed frequency labeled ω _0T .

고체 ³He 층들에서의 양자 터널링은 임의의 저온까지 계속 내려가고 고체 ³He에서 비교적 빠른 이완 속도를 이끄는 온도 독립적 효과인 것으로 관찰되었으며, ³He 내 양자 터널링의 존재는 미국 특허 제6,651,459호에 기재된 방법의 기초이다. 마찬가지로, CH₃ 기 내 회전 상태들 사이에서의 양자 터널링은 상기 메틸 양성자들의 이완 속도를 감소시키는데, 그렇지 않으면 T → 0에 따라 극도로 길어질 것이 예상될 것이다. 저온의 한계에 있어, 상기 메틸 양성자의 T₁ 이완 시간은 아래 식에 의해 지배된다:Quantum tunneling in solid ³ He layers has been observed to be a temperature independent effect that continues down to any low temperature and leads to a relatively fast relaxation rate in solid ³ He, and the presence of quantum tunneling in ³ He is a method described in US Pat. No. 6,651,459. Is the basis. Similarly, CH ₃ Quantum tunneling between in-plane rotation states reduces the relaxation rate of the methyl protons, which would otherwise be expected to be extremely long depending on T → 0. In the limit of low temperature, T ₁ of the methyl proton The relaxation time is governed by the equation:

상기 식에서 τ_C = 상관 시간이며 C_EE = 상수이다. 이 식은 저온 한계에서, ω_0T이 주변 자기장 또는 온도에 의존하지 않기 때문에 T₁이 상수임을 나타낸다.Τ _C = correlation time and C _EE = constant. This equation indicates that at low temperature limits, T ₁ is a constant because ω _0T is not dependent on ambient magnetic field or temperature.

따라서, 충분히 낮은 온도 및 ω_0T> ω_L(ω_0T= 라머(Larmor) 주파수 = 양성자에 대하여 42.6 MHz/테슬라)인 자기장에 대하여, 메틸 로터 내 양성자의 T₁ 은 온도 및 자장 독립적이다. 이는, T₁ 이 이 범위에서 온도 감소에 따라 지수적으로(exponentially) 증가할 것이 기대되는 양자 터널링을 나타내지 않는 분자에 대한 T₁ 과 매우 다른 것이다. 이것의 놀라운 결과는 CH₃ 기 내 양성자의 포화 분극이 심지어 매우 높은 B/T 조건에서도 신속하게 생성될 수 있다는 것이다. 이는 CH₃기 내 양성자의 온도 독립적인 양자 터널링의 결과로서 트리틸 라디칼과 같은 분극화제나 외부에서 첨가되는 이완제를 첨가하지 않고 발생한다.Thus, for sufficiently low temperatures and magnetic fields where ω _0T > ω _L (ω _0T = Larmor frequency = 42.6 MHz / Tesla for protons), T _{1 of the} protons in the methyl rotor Is temperature and magnetic field independent. Which is, T ₁ T ₁ for molecules that do not exhibit quantum tunneling expected to increase exponentially with temperature decreases in this range. And is very different. The surprising result of this is CH ₃ Saturation polarization of protons in the aircraft can be produced quickly even at very high B / T conditions. This occurs as a result of temperature independent quantum tunneling of the protons in the CH ₃ group without the addition of polarizing agents such as trityl radicals or externally added relaxants.

생체내 MR을 위한 많은 관심 분자들은 메틸기를 함유한다. 이들은 다른 것들 중에서도 예를 들어 아세테이트 및 피루베이트를 포함한다. 다른 분자들에서 메틸기는 당업계에서 잘 이해되는 화학 공정을 통해 포함될 수 있어서 적어도 하나 이상의 메틸기가 분자에 부착될 수 있다. Many molecules of interest for MR in vivo contain methyl groups. These include, for example, acetate and pyruvate, among others. In other molecules, the methyl group can be included through chemical processes well understood in the art so that at least one or more methyl groups can be attached to the molecule.

본 발명의 일 측면은 CH₃ 기의 양성자와 같이 분자 내에서 한 셋트의 핵의 포화 분극을 신속하게 생성하는 방법에 관한 것이다. 관심 분자에서 핵을 직접 분극시키는 것은 외부 이완제 또는 분극화제의 사용에 비해 많은 잇점을 갖는다. 먼저, 상술한 바와 같이, 많은 이완제 및 분극화제는 유독성이다. 외부 제제의 적절한 분산에 대한 염려가 없기 때문에 물질의 취급이 훨씬 더 용이해진다. 효과적 이완제로서 ³He을 사용하기 때문에 물질을 고 표면적 포맷으로 구성할 필요도 없다.One aspect of the invention is CH ₃ It relates to a method of rapidly generating a saturated polarization of a set of nuclei in a molecule, such as a proton of a group. Directly polarizing the nucleus in the molecule of interest has many advantages over the use of external relaxants or polarizers. First, as mentioned above, many relaxers and polarizers are toxic. The handling of the material is much easier because there is no concern for proper dispersion of the external agent. The use of ³ He as an effective relaxant eliminates the need to construct the material in a high surface area format.

메틸 양성자 자체는, 실온에서 용액 내 그들의 이완 속도가 일반적으로 매우 빠르기 때문에, 생체내 MR에 대하여 거의 관심이 없다. 더 큰 관심이 가는 것은 인접한 메틸 및 카르보닐 탄소이다. 이들은 더 긴 T₁ (특히 카르보닐)을 갖는 경향이 있다. 게다가, 탄소의 화학적 이동(chemical shift)은 양성자에 대한 것 보다 훨씬 더 광범위하여, 분광학 연구에서 그들을 해결하기가 더 쉬워진다. 이러한 이유로, 본 발명의 또 다른 측면은 분자내 핵들 사이에서 분극을 효율적으로 이동시키는 방법; 특히 메틸 양성자로부터 인접 메틸 및/또는 카르보닐 탄소로 분극을 이동시켜, MR 연구에서 이용될 수 있도록 하는 방법에 관한 것이다. Methyl protons themselves have little interest in in vivo MR because their relaxation rate in solution at room temperature is generally very fast. Of greater interest are adjacent methyl and carbonyl carbons. These are longer T ₁ Tends to have (especially carbonyl). In addition, the chemical shift of carbon is much wider than that for protons, making it easier to resolve them in spectroscopic studies. For this reason, another aspect of the present invention is a method for efficiently shifting polarization between intramolecular nuclei; In particular, it relates to a method of transferring polarization from methyl protons to adjacent methyl and / or carbonyl carbons for use in MR studies.

분자 내 핵들 사이에서 분극을 이동시키는 몇 가지 방법이 당업계에 존재한다. 예를 들어, 펄스 시퀀스(pulse sequence)가 핵들 사이에서 분극을 이동시키기 위해 이용될 수 있다. 그러나, 이들은 한번에 소량의 물질만을 보통 취급할 수 있는 NMR 공명기 및 고도의 균등 자석(highly homogeneous magnets)을 필요로 하기 때문에 과분극 물질의 확장 가능한 생성에는 적당하지 않다. 더 쉽고 더 확장성인 방법은 상기 물질을 저 자장에 노출하는 것이다. 분자를 저 자기장에 노출시킴으로써 분자내 핵들 사이에서 분극이 이동될 수 있다. 이는 저 자장 열 혼합("LFTM")으로서 알려져 있다. 이 공정에서 분자는, 또 다른 인접 핵 위에 주어진 핵의 국소 쌍극자장(local dipolar field)이 주변 자장의 그것을 초과할 정도로 충분히 낮은 자기장에 노출된다. 이러한 상태에서 상기 두 개 핵의 "스핀 온도"는 다음과 같은 비율로 평형을 유지할 것이다:There are several ways in the art to shift polarization between nuclei in molecules. For example, a pulse sequence can be used to shift polarization between nuclei. However, they require NMR resonators and highly homogeneous magnets, which can usually handle only a small amount of material at a time, and therefore are not suitable for the scalable production of hyperpolar materials. An easier and more scalable way is to expose the material to low magnetic fields. By exposing the molecule to a low magnetic field, polarization can be shifted between intranuclear nuclei. This is known as low magnetic field thermal mixing ("LFTM"). In this process the molecule is exposed to a magnetic field low enough that the local dipolar field of a given nucleus on another adjacent nucleus exceeds that of the surrounding magnetic field. In this state the "spin temperature" of the two nuclei will equilibrate in the following proportions:

상기 식에서 B는 주변 자기장이고, B_L은 핵 2 위의 핵 1의 국소 쌍극자장이며, γ_1,2는 각각 핵 1, 2의 자기회전비이다. B_L 이 전형적으로 분자 내의 이웃 핵에 대하여 1-5 G 정도이므로 B도 분극의 빠른 이동을 위해서 이 정도이어야 한다. B < B_L에 대하여, τ→ T₂ 임은 쉽게 이해된다. 고체 상태에서 T₂ 는 보통 수십 마이크로초 크기이므로, 분극 교환은 B < B_L에 대하여 매우 빠르게 발생한다.In the above formula, B is a peripheral magnetic field, B _L is a local dipole field of nucleus 1 on nucleus 2, and gamma _1,2 are magnetic rotation ratios of nuclei 1 and 2, respectively. B _L This is typically about 1-5 G with respect to the neighboring nucleus in the molecule, so B must also be this level for rapid migration of polarization. For B <B _L , τ → T ₂ Im easily understood. T ₂ in the solid state Since is usually a few tens of microseconds in size, polarization exchange occurs very quickly for B <B _L.

LFTM은 고체 상태의 분극 물질을 생성하기 위해 이용되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제6,466,814호에서, 고체 2-¹³C-2,2-비스(트리듀테로메틸)-1,1,3,3-테트라듀테로프로판-1,3-디올{2-1^3C-2,2-bis(trideuteromethyl)-1,1,3,3-tetradeuteropropane-1,3-diol}의 샘플은 그것을 ~1 초 동안 ~70G의 스트레이 필드 내로, 그리고 상기 분극 자석으로 넣었다 뺐다를 반복함으로써 6.65T 및 2.5K에서 ¹³C 열역학적 평형으로 분극되었다. 이러한 예 및 다른 예들은 저 자장 열 혼합을 이용하여 양성자로부터 ¹³C과 같은 이핵(heteronuclei)으로 분극을 이동할 수 있음을 시사한다.LFTM has been used to produce polarized materials in the solid state. For example, in US Pat. No. 6,466,814, solid ^2-13 C-2,2-bis (trideuteromethyl) -1,1,3,3-tetradeuteropropane-1,3-diol {2- 1 ^3C -2,2-bis (trideuteromethyl) -1,1,3,3-tetradeuteropropane-1,3-diol} squeezed it into a stray field of ~ 70 G for ~ 1 second and into the polarizing magnet. By polarizing the polarization to ¹³ C thermodynamic equilibrium at 6.65T and 2.5K. These and other examples suggest that low magnetic field heat mixing can be used to transfer polarization from protons to heteronuclei such as ¹³ C.

그러나, 물질을 저 자장에 노출하는 것은 또한, 고체 상태에서 T₁ 이 보통 주변 자장의 강한 기능이기 때문에 빠른 탈분극을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,466,814호에서, 고체 2-¹³C-2,2-비스(트리듀테로메틸)-1,1,3,3-테트라듀테로프로판-1,3-디올은 LFTM을 이용하여 분극되고, 샘플 스틱의 말단에 분극 저온유지장치 밖으로 그것을 꺼냄으로써 추출되며, 결국 용해되어 용액을 형성하였다. ¹³C에 관한 결과적인 상승 인자(enhancement factor)는 용액에서 ~12인 것으로 측정되었다. 총 포텐셜 수득, 또는 상승 인자는 ~ > 100 이었으므로, 높은 B/T에서 유도된 90%가 넘는 분극은 추출되는 동안 손실되었다. However, exposing the material to low magnetic fields also reduces the T ₁ in the solid state. This is usually a strong function of the surrounding magnetic field and can cause rapid depolarization. For example, in US Pat. No. 6,466,814, solid ^2-13 C-2,2-bis (trideuteromethyl) -1,1,3,3-tetradeuteropropane-1,3-diol is referred to as LFTM. Polarized, extracted by taking it out of the polarization cryostat at the end of the sample stick and eventually dissolved to form a solution. ^The resulting enhancement factor for ¹³ C was determined to be ˜12 in solution. Since the total potential gain, or synergistic factor, was >> 100, more than 90% of the polarization induced at high B / T was lost during extraction.

관행적으로, 상기 "상승 인자"는 과분극된 NMR 신호 강도(푸리에(Fourier) 변형 선의 적분으로 자체 정의됨)를 열적 평형에서 분자의 NMR 신호 강도로 나눈 비율인 것으로 간주된다. 이러한 양을 실제로 측정하기 위하여, 과분극된 샘플이 NMR 자석 내부에 있게 된 직후에 일련의 NMR 펄스 동안 rf 튜닝 셋트로 일련의 자유 유도 감쇠("FID"; Free Induction Delay) 신호를 수집하는 것이 보통이다. 이러한 테스트는 샘플이 열적 평형에 도달한 후에 반복되며, 이는 모든 실용적 목적상 ~5 T₁ 정도이거나, 예를 들어 아세트산에 대하여 약 4-5분이다. 상기 두 개의 FID 신호의 비율이 상승 인자이다. 상승 인자는 샘플이 초기에 얼마나 빨리 측정될 수 있는지에 의해 당연히 영향받을 것임은 이해될 것이다. 상술한 바와 같은 12의 상승 인자는, 상기 과분극 용액으로부터의 신호 강도가 상기 샘플이 상승되지 않았다면 동일한 분광기에서 동일 용액에 대하여 가졌을 것 보다 12배이었음을 의미한다.Conventionally, the “rise factor” is considered to be the ratio of the hyperpolarized NMR signal intensity (defined itself as an integral of the Fourier strain line) divided by the NMR signal intensity of the molecule at thermal equilibrium. To actually measure this amount, it is common to collect a series of Free Induction Delay ("FID") signals with an rf tuning set during a series of NMR pulses immediately after the hyperpolarized sample is inside the NMR magnet. . This test is repeated after the sample has reached thermal equilibrium, which is ~ 5 T ₁ for all practical purposes. Or about 4-5 minutes with respect to acetic acid. The ratio of the two FID signals is a rising factor. It will be appreciated that the synergistic factor will of course be affected by how quickly the sample can be measured initially. A synergistic factor of 12 as described above means that the signal intensity from the hyperpolarized solution was 12 times greater than would have been for the same solution in the same spectrometer if the samples were not raised.

앞서 논의된 이유로, 대부분의 과분극 구성은 물질이 저 자장에 절대 노출되지 않도록 분극된 물질을 분극 저온유지장치에서 직접 용해시키는 것에 의존해 왔다. 액체 상태에 있게 되면, 외부 제제는 빨리 제거될 수 있고, 또한 HP 물질의 T₁ 은 외부 이완제 및/또는 자장 변화에 덜 민감하다. 미국 특허 제7,102,354호는 물질이 뜨거운 물의 주입에 의해 용해되어 이를 실행하는 방법을 기재한다.For the reasons discussed above, most hyperpolarization configurations have relied on dissolving the polarized material directly in the polarization cryostats so that the material is never exposed to low magnetic fields. Once in the liquid state, the external agent can be quickly removed and also T ₁ of the HP material. Is less sensitive to external relaxants and / or magnetic field changes. US Pat. No. 7,102,354 describes a method in which a material is dissolved by infusion of hot water to carry out this.

그러나, 상기 언급된 바와 같이, 이것의 부정적 결과는 과분극 물질이 오랜 시간 동안 저장되거나 상당 거리에 걸쳐 운반될 수 없다는 것이며, 비활성 기체(noble gases)를 제외하고 이는 물질이 고체 상태에서 유지될 수 있다면 실현될 수 있을 뿐이라는 것이다. 따라서, 과도한 분극의 손실 없이 분극 저온유지장치로부터 고체 상태로 분극된 물질을 추출하는 방법에 대한 요구가 당업계에 있다. 본 발명은 이제 이러한 목적을 달성하는 방법을 아래에 기술한다.However, as mentioned above, the negative consequence of this is that hyperpolar materials cannot be stored for long periods of time or transported over significant distances, except for noble gases, if the material can be maintained in the solid state It can only be realized. Accordingly, there is a need in the art for a method of extracting polarized material from the polarization cryostat in the solid state without losing excessive polarization. The present invention now describes a method of achieving this object below.

일 실시예에 의하면, 생체내 MR 적용을 위해서, 과분극 물질은 생체 내로 도입될 수 있는 형태로 주어진다. 적용 및 물질에 따라 이는 용액, 서스펜션, 콜로이드 또는 기타 유형의 혼합물 형태를 취할 수 있다. 서스펜션은 또한 생리학적으로 허용가능한 액체 내에 현탁된 고체 펠릿 또는 고체나 액체 과분극 물질의 캡슐(encapsulation)을 포함할 수 있다. In one embodiment, for in vivo MR application, the hyperpolar material is given in a form that can be introduced in vivo. Depending on the application and the material it may take the form of a solution, suspension, colloid or other type of mixture. Suspensions may also include solid pellets suspended in a physiologically acceptable liquid or encapsulation of a solid or liquid hyperpolar material.

미국 특허 제6,466,814호 및 제6,278,893호는 과분극된 고체를 생리학적으로 허용가능한 액체에 용해시킴으로써 HP 용액을 제조하는 것을 기재한다. 그러나 이들은 액체 및/또는 미리 용해된(predissolved) 용액의 사용을 교시하지 않는다. 많은 적용에 대하여, 상기 과분극 물질이 STP에서 액체이거나 미리 용해된 용액이라면 우세할 것이다. 이에 대한 한가지 이유는, 액체는 예를 들어 그것을 액체 질소와 같은 극저온 액체 내로 적하시킴으로써 직접 펠릿화될 수 있다는 것이다. 고체, 특히 분말인 고체를 펠릿화하는 것은 그것이 결합제 또는 다른 첨가체와 혼합될 것을 요하는데, 이는 펠릿 내에 과분극 물질의 전체적 탑재(payload)를 감소시킬 것이다. 또한, 액체는 더 신속하게 용융 및 혼합되므로 용액을 형성하는 단계 동안 분극을 더 잘 보존한다. 미국 특허 제6,466,814호 및 제6,278,893호는 서스펜션, 콜로이드 또는 기타 유형의 혼합물을 형성하는 방법을 교시하지 않으며 캡슐화된 물질을 분극시키는 방법도 기재하지 않는다. 본 발명의 또 다른 측면은 과분극 물질을 이용하여 이러한 유형의 혼합물을 생성하는 방법을 교시한다.US Pat. Nos. 6,466,814 and 6,278,893 describe preparing HP solutions by dissolving hyperpolarized solids in physiologically acceptable liquids. However, they do not teach the use of liquids and / or predissolved solutions. For many applications, the hyperpolar material will prevail if it is a liquid or pre-dissolved solution in STP. One reason for this is that the liquid can be pelletized directly by dropping it into a cryogenic liquid, for example liquid nitrogen. Pelletizing a solid, particularly a solid that is powder, requires it to be mixed with a binder or other additive, which will reduce the overall payload of the hyperpolar material in the pellet. In addition, the liquid melts and blends more quickly, thus better preserving polarization during the step of forming the solution. U.S. Pat.Nos. 6,466,814 and 6,278,893 do not teach how to form suspensions, colloids or other types of mixtures, nor do they describe how to polarize encapsulated materials. Another aspect of the invention teaches a method of producing a mixture of this type using hyperpolarized materials.

따라서 본 발명은 신규한 방법으로 과분극된 용액을 제조하는 방법을 개시하며, 또한 과분극 서스펜션 및/또는 다른 혼합물을 제조하는 것을 교시한다. 개시된 방법은 혼합 촉매의 사용을 요하지 않으므로, 잠재적으로 유독한 물질의 존재를 제거하며 또한 상기 물질이 고체 상태에서 분극기로부터 추출되도록 한다. 원한다면, 상기 과분극 물질은, 상기 물질을 적절한 액체, 또는 액체의 조합, 또는 용액에서 용해 또는 분산시킴으로써, 저장/운반되어 분극 저온유지장치로부터 떨어진 위치에서 이용될 수 있다. The present invention therefore discloses a process for producing hyperpolarized solutions in a novel method, and also teaches the preparation of hyperpolarized suspensions and / or other mixtures. The disclosed method does not require the use of a mixed catalyst, thus eliminating the presence of potentially toxic substances and also allowing them to be extracted from the polarizer in the solid state. If desired, the hyperpolar material may be stored / transported and used away from the polarization cryostat by dissolving or dispersing the material in a suitable liquid, or combination of liquids, or solution.

다라서, 출원인은 트리틸 라디칼과 같은 촉매를 포함하지 않는 물질을 분극시키는 방법을 개발하였다. 상기 방법은 물질이 고체 상태에 있는 동안 분극 환경으로부터 추출될 수 있도록 하여, 물질이 과도한 분극 손실 없이 저장/운반될 수 있도록 한다. 상기 방법은 또한 과분극 물질이 용액, 서스펜션, 캡슐 등과 같은 형태로 주어지도록 하여 생체내 MR 연구에 이용될 수 있도록 한다.Accordingly, Applicants have developed a method of polarizing materials that do not contain catalysts such as trityl radicals. The method allows the material to be extracted from the polarization environment while in the solid state, so that the material can be stored / transported without excessive polarization loss. The method also allows hyperpolarized materials to be given in the form of solutions, suspensions, capsules, and the like, for use in in vivo MR studies.

(¹³C, ¹²⁹Xe, ¹⁵N, ¹H 등과 같은) 스핀 1/2 핵으로 구성되는 스핀 앙상블(spin ensemble)이 외부 자기장에 놓여지면, 상기 핵의 양자화된 자기 모멘트(m = ±1/2)와 자장과의 상호 작용은 상기 시스템에 대하여 두 가지 가능한 에너지 상태를 일으킨다. 전형적으로 이들 상태는, 상기 핵의 자기 모멘트가 주변 자기장과 평행인지 비평행인지를 참고하여, "업"(m = 1/2) 및 "다운"(m = -1/2)으로 라벨링된다.When a spin ensemble consisting of spin half nuclei (such as ¹³ C, ¹²⁹ Xe, ¹⁵ N, ¹ H, etc.) is placed in an external magnetic field, the quantized magnetic moment of the nucleus (m = ± 1/2) ) And the magnetic field create two possible energy states for the system. Typically these states are labeled "up" (m = 1/2) and "down" (m = -1/2) with reference to whether the magnetic moment of the nucleus is parallel or nonparallel to the surrounding magnetic field.

비제로 자기장에서, 상기 "업" 상태는 상기 "다운" 상태 보다 더 낮은 에너지 배치이다. 이러한 이유로, 열역학적 평형에서, 상기 "업" 상태에서의 스핀의 인구는 상기 "다운" 상태의 그것을 초과할 것이다. 상기 "업" 상태의 핵 스핀 대 상기 "다운" 상태의 그것의 비는 상기 시스템의 "지만(Zeeman) 분극" 또는 "볼츠만(Boltzmann) 분극"으로 알려져 있으며, 임의의 온도 T에 대하여 식

(μ= 스핀의 자기회전비, k=볼츠만 상수)에 의해 계산될 수 있다. 여기서 기재된 "과분극"은 열적 평형을 초과하는 핵 분극의 생성을 의미한다.In a nonzero magnetic field, the "up" state is a lower energy configuration than the "down" state. For this reason, in thermodynamic equilibrium, the population of spins in the "up" state will exceed that of the "down" state. The ratio of the nuclear spin in the "up" state to its "down" state is known as the "Zeeman polarization" or "Boltzmann polarization" of the system, and is expressed for any temperature T

(μ = spinning ratio of spin, k = Boltzmann's constant). "Hyperpolarization" as described herein means the generation of nuclear polarization above the thermal equilibrium.

"과분극된" 스핀의 앙상블은 열역학적 평형으로 다시 이완되려고 할 것이다. 보통 이완은 시간에 대하여 지수함수적(exponential)이며, 이것이 발생하는 시간 상수는 당업게에서 "T₁"으로 알려져 있다. NMR 용어에서, T₁ 은 핵 자화(nuclear magnetization)의 z 성분(즉, 주변 자기장에 평행한 M_Z)의 회복에 대한 시간 상수이며 스핀 앙상블과 격자 사이의 상호 작용을 설명한다. T₁ 은 과분극되는 핵의 유형의 함수일 뿐만 아니라 온도, 자장, 분자 구조 또는 이들 모두의 조합의 함수임을 유의해야 한다. The ensemble of "hyperpolarized" spins will try to relax back to thermodynamic equilibrium. Relaxation is usually exponential with respect to time, and the time constant at which this occurs is known in the art as "T ₁ ". In NMR terminology, T ₁ Is the time constant for the recovery of the z component of nuclear magnetization (ie M _Z parallel to the surrounding magnetic field) and describes the interaction between the spin ensemble and the lattice. T ₁ It should be noted that is not only a function of the type of nucleus being hyperpolarized but also a function of temperature, magnetic field, molecular structure, or a combination of both.

NMR 실험의 또 다른 특징적 시간 상수는 T₂ 이다. 이는 핵 자화의 M_x _,y 성분(즉, 주변 자기장에 직각임)의 회복에 대한 시간 상수로서 공식적으로 알려 있다. 덜 공식적으로는, 이는 스핀-스핀 상호작용을 설명하는 시간 상수이며 보통 푸리에 공간에서 NMR 신호의 선폭과 관련된다. T₁ 과 같이, T₂ 도 온도, 자장, 분자 구조 등의 함수일 수 있다. 특히, 고체에서, T₂ 은 항상 T₁ 보다 적으며, 반면 액체에서는 T₂~ T₁ 이다. 저 자장 열혼합 실험에서, 분극이 핵들 사이에서 이동하는 시간은 전형적으로 ~ T₂ 이다. 분극이 격자로 전체적으로 감쇠하는 시간은 ~ T₁ 이다. 따라서 (메틸기 내 양성자들과 다른 핵(예를 들면 메틸기의 탄소 핵)이 열혼합되도록) 과분극 물질을 저 자기장에 노출시기는 시간은 T₂ > t > T₁ 인 것이 중요하다.Another characteristic time constant for NMR experiments is T₂ to be. This is the M of nuclear magnetization_x _{, y} Officially known as the time constant for the recovery of the component (ie, perpendicular to the surrounding magnetic field). Less formally, this is a time constant describing the spin-spin interaction and is usually related to the linewidth of the NMR signal in Fourier space. T_One As, T₂ Can also be a function of temperature, magnetic field, molecular structure, and the like. In particular, in solids, T₂ Is always T_One Less, whereas in liquids T₂To T_One to be. In low field thermal mixing experiments, the time the polarization moves between nuclei is typically ~ T₂ to be. The total time the polarization decays into the grating is ~ T_One to be. Therefore, the time to expose the hyperpolar material to the low magnetic field (so that the protons in the methyl group and other nuclei (eg the carbon core of the methyl group) is thermally mixed) is T₂ > t> T_One It is important to be.

첫번째 예시적 실시예에 의하면, 우선 물질을 구성하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 상기 물질은 바람직하게 적어도 하나의 CH₃ 메틸기 및 비제로 스핀을 갖는 핵을 함유하는 분자를 함유한다. 바람직하게 상기 핵은 STP에서 높은 T₁ 물질이다. 상기 방법은 선택적으로, 분극 저온유지장치 내부에서 높은 B/T 환경으로 신속하게 도입되고 이로부터 추출될 수 있도록 샘플을 펠릿화하는 것을 구체화한다. According to a first exemplary embodiment, a method is provided that comprises first constructing a material. The material is preferably at least one CH ₃ It contains a molecule containing a nucleus having a methyl group and a nonzero spin. Preferably the nucleus is high T ₁ in STP It is a substance. The method optionally specifies pelletizing the sample so that it can be quickly introduced into and extracted from a high B / T environment inside the polarization cryostat.

출원인은 이전 출원들(예를 들면 2009. 4. 6자 출원된 PCT/US2009/39696)에서 액체가 예를 들어 LN2 내로 적하됨으로써 어떻게 냉동 및 펠릿화될 수 있는지를 기재하였다. 이는 예를 들어 빙초산의 냉동 펠릿을 생성하기 위해 이용되어 왔다. 유사한 공정이 용액, 에멀젼, 서스펜션 등에 대하여 이용될 수 있다. 기체도 펠릿화될 수 있으며, 비독점적 예로서 이는 기체를 분말의 표면상에 냉동시킴으로써 실행될 수 있다.Applicants have described how liquids can be frozen and pelletized, for example by dropping into LN2, in previous applications (eg PCT / US2009 / 39696, filed Apr. 6, 2009). It has been used, for example, to produce frozen pellets of glacial acetic acid. Similar processes can be used for solutions, emulsions, suspensions and the like. The gas may also be pelletized, and as a non-exclusive example this may be done by freezing the gas on the surface of the powder.

MRI 연구에서 사용하기 위해 실온에서 액체인 분자를 펠릿화하는 것은 당업계에 개시된 바 있다. 예를 들어 미국 특허 제5,617,859호는 높은 자기장에 놓여짐으로써 분극될 수 있는 펠릿화된 액체의 사용을 개시한다. 그러나, 그러한교시는 매우 높은 B/T 환경에서 한 셋트의 핵을 빠르게 완화하기 위해 메틸 로터 또는 양자 터널링에 기초한 현상을 이용하는 것을 개시하지는 않는다. 분자내 하나의 핵으로부터 다른 핵으로 분극을 이동하기 위해 저 자장을 이용하는 것을 개시하지도 않는다. 마지막으로, 분극 환경으로부터 펠릿을 추출하는 동안 과도한 완화 손실을 피하기 위해 펠릿의 온도/자장을 제어하는 것을 교시하지 않는다. 여기 기술된 이들 단계들은 분극된 분자, 특히 CH₃ 메틸기를 함유하고, 실온에서 유체와 혼합되어 용액, 서스펜션 또는 기타 유형의 혼합물을 형성하는 분자를 제조하기 위하여 사용된다.Pelletizing molecules that are liquid at room temperature for use in MRI studies have been disclosed in the art. For example, US Pat. No. 5,617,859 discloses the use of pelletized liquids that can be polarized by being placed in a high magnetic field. However, such teaching does not disclose the use of phenomena based on methyl rotor or quantum tunneling to quickly mitigate a set of nuclei in very high B / T environments. Nor does it disclose the use of low magnetic fields to transfer polarization from one nucleus to another in a molecule. Finally, it does not teach controlling the temperature / magnetic field of the pellets to avoid excessive relaxation losses while extracting the pellets from the polarization environment. These steps described herein are polarized molecules, in particular CH ₃ It is used to prepare molecules which contain methyl groups and are mixed with fluids at room temperature to form solutions, suspensions or other types of mixtures.

또 다른 측면에 의하면, 상기 예시적 방법은 또한, 높은 자장 초전도성 자석 및 낮은 온도의 저온유지장치를 이용하여 생성될 수 있는 것과 같은, 높은 B/T 환경에 상기 펠릿을 충분한 시간 동안 노출시켜, 상기 물질 내 적어도 하나의 핵 종(nuclear species) (특히, CH₃기 내 메틸 양성자)에서 높은 수준의 분극을 생성하도록 한다. 상기 방법은 또한 펠릿을, 그것이 짧은 시간 동안 노출되는 자석의 높은 자장 영역으로부터 뮤-메탈(mu-metal)과 같은 차폐된 용기 또는 지구의 주변 자장(~ 0.5 G)에 의해 제공되는 것과 같은 낮은 자기장까지 보내는 것을 제공한다. 방출 방법은 바람직하게 추진체로서 헬륨 기체를 이용하여 수행되며 펠릿의 속도는 바람직하게 저 자장에 노출되는 시간 t가 T₂ < t < T₁ 이 되도록 하는 것이다.According to another aspect, the exemplary method also exposes the pellet for a sufficient time to a high B / T environment, such as can be produced using a high magnetic field superconducting magnet and a low temperature cryostat, It is intended to produce high levels of polarization in at least one nuclear species (in particular methyl protons in the CH ₃ group) in the material. The method also extends the pellets from the high magnetic field region of the magnet to which it is exposed for a short time, to a low magnetic field such as provided by a shielded container such as mu-metal or by the ambient magnetic field (~ 0.5 G) of the earth. Provide to send. The release method is preferably carried out using helium gas as the propellant and the speed of the pellets is preferably T _{2, at} which time t is exposed to the low magnetic field. <t <T ₁ To be.

출원인은 특정 온도에서, 메틸기를 함유하는 분자의 이완 시간이 매우 빨라질 수 있음을 발견하였다. T_min으로 알려진 이들 온도는, 상기 분자가 그러한 주변 상태에서 너무 오래 머물도록 된다면, 탈분극을 위한 통로를 제공할 수 있고, 이는 저 자장에서 더 심해질 수 있다. 따라서 상기 예시적 방법은 또한, 저 자장 환경에 노출되는 동안 핵 이완 시간이 매우 빠른 온도로부터 훨씬 떨어져 있도록, 펠릿의 온도를 선택적으로 제어하는 것을 제공한다. 예를 들어, 펠릿은 상기 T_min 보다 훨씬 높도록 워밍된 다음 상기 높은 B/T 환경으로부터 보내질 수 있다. Applicants have found that at certain temperatures, the relaxation time of molecules containing methyl groups can be very fast. These temperatures, known as T _min , can provide a pathway for depolarization if the molecules are to stay too long in such ambient conditions, which can be worse at low magnetic fields. Thus, the exemplary method also provides for selectively controlling the temperature of the pellets such that the nuclear relaxation time is far from very fast temperatures during exposure to low magnetic field environments. For example, the pellet is the T _min Warmed to much higher and then sent from the high B / T environment.

또 다른 측면에서, 상기 방법은 또한, 높은 자장의 자석으로부터 방출된 후에, 상기 물질이 고체 상태에 남아 있는 것을 제공할 수 있다. 일단 분극 저온유지장치 외부에서는, 펠릿은 관심 끄는 이핵(heteronuclei)의 T₁ 이 원하는 길이의 시간이 되는 온도에서 유지될 수 있다. 예를 들어, 이는 펠릿을 4K 및 영구 자석에 의해 제공되는 것과 같은 > 0.1 테슬라의 자기장에서 저장함으로써 실행될 수 있다. 그 다음 상기 과분극 물질은 즉시 또는 언젠가 미래/위치에서 이용되어 용액, 서스펜션, 콜로이드 또는 기타의 혼합물을 형성할 수 있으며, 이는 또한 영상, 동적 흐름 데이타, 확산 데이타, 관류 데이타, 생체 데이타 또는 대사 데이타를 발생하도록 이용될 수 있다. 아래의 추가 실시예들은 유사하게 부분적으로는 경험에, 부분적으로는 통찰에 기초한다. In another aspect, the method may also provide that the material remains in a solid state after being released from a high magnetic field magnet. Once outside the polarization cryostat, the pellet is the T ₁ of the heteronuclei of interest. This temperature can be maintained at a desired length of time. For example, this can be done by storing the pellets in a magnetic field of> 0.1 Tesla, such as those provided by 4K and permanent magnets. The hyperpolar material can then be used immediately or at some time in the future / location to form a solution, suspension, colloid or other mixture, which also contains images, dynamic flow data, diffusion data, perfusion data, biometric data or metabolic data. Can be used to generate. The further embodiments below are similarly partly based on experience and partly based on insight.

실시예Example 2 2

액체 1-¹³C 라벨링된 아세트산을 액체 질소("LN2") 내로 적하시킴으로써 펠릿으로 냉동시켰다. 펠릿을 수거하여 높은 B/T 환경(예를 들어 8-10 테슬라의 배경장에서 약 150mK에서의 극저온 환경)으로 도입한다. 펠릿은 아세트산의 메틸("CH₃")기 내 양성자가 완전히 이완될 때까지 상기 높은 B/T 환경에 유지되며, 이는 NMR을 이용하거나 그러한 조건하에서 양성자 T₁ 을 미리 측정함으로써 관찰될 수 있다. 그 다음 펠릿을 고압 헬륨 기체를 이용하여 도관을 통해 상기 높은 B/T 환경으로부터 이동/배출시킨다. 가벼운 냉동 펠릿을 가속시키는 관행은, 예를 들면 1000 m/초 정도의 속도로 냉동 수소 펠릿을 융합 토카막(fusion tokamaks) 내로 도입하는 분야에서 일반적으로 잘 알려져 있음을 이해할 것이다. 펠릿이 배출되면, 펠릿은 분극 자장 밖으로 매우 낮은 자장 영역 내로 통과하여 분극이 상기 양성자로부터 인접 ¹³C 라벨링된 카르보닐로 흐르도록 한다. 펠릿은 펠릿의 주변 온도/자장 환경이 독립적으로 제어될 수 있는 높은 B/T 환경 밖의 공간에서 수거된다. 비독점적 에로서, 상기 공간은 드라이아이스를 사용함으로써 ~200K에서 유지될 수 있다. 소형의 영구 자석이 펠릿 상에 자장을 유지하기 위해 이용될 수 있다. 그러한 조건하에서 아세트산 내 ¹³C의 T₁ 은 몇 분 정도이며, 분극된 아세트산을 단거리 이동시키기에 충분히 길다. 그 다음 펠릿을 상기 공간에서 용융시키고 워밍된 완충 용액과 반응시켜 고도로 분극된 아세트산나트륨 용액을 생성할 수 있다.Liquid ^1-13 C labeled acetic acid was frozen into pellets by dropping into liquid nitrogen ("LN2"). The pellets are collected and introduced into a high B / T environment (eg cryogenic environment at about 150 mK in a background of 8-10 Tesla). The pellet is maintained in this high B / T environment until the protons in the methyl (“CH ₃ ”) group of acetic acid are fully relaxed, which is either proton T ₁ using NMR or under such conditions. Can be observed by measuring in advance. The pellet is then moved / exhausted from the high B / T environment through the conduit using high pressure helium gas. It will be appreciated that the practice of accelerating light frozen pellets is generally well known in the art of introducing frozen hydrogen pellets into fusion tokamaks at a rate of, for example, 1000 m / sec. When the pellet is discharged, the pellet passes out of the polarization magnetic field into a very low magnetic field region, causing the polarization to flow from the proton to adjacent ¹³ C labeled carbonyl. The pellets are collected in a space outside a high B / T environment where the ambient temperature / magnetic environment of the pellets can be controlled independently. As a non-proprietary example, the space can be maintained at ˜200K by using dry ice. Small permanent magnets can be used to maintain the magnetic field on the pellets. Under such conditions, T ₁ of ¹³ C in acetic acid Is a few minutes long and long enough to move the polarized acetic acid for a short distance. The pellet can then be melted in the space and reacted with the warmed buffer solution to produce a highly polarized sodium acetate solution.

실시예Example 3 3

액체 1-¹³C 아세트산 펠릿을 제조하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 높은 B/T 상태로 냉각한다. CH₃ 기 내 양성자가 분극되면, 펠릿은 분극 자장에 있는 동안 T_min보다는 높지만 그들의 용융 온도(아세트산에 대한 T_melt ~ 17℃) 보다는 훨씬 낮은 온도로 워밍된다. 그 다음 그들을 분극 저온유지장치로부터 이동/배출하여 저장/운반을 위해 수거하거나 또는 즉각적 사용을 위해 용융시킬 수 있다.Liquid ^1-13 C acetate acetate pellets are prepared and cooled to a high B / T state as described in Example 1. CH ₃ When protons in the plane are polarized, the pellets are higher than T _min while in the polarization magnetic field, but their melting temperature (T _melt for acetic acid Warm to a temperature much lower than ˜17 ° C.). They can then be moved / ejected from the polarization cryostat to be collected for storage / transport or melted for immediate use.

실시예Example 4 4

분말화된 무수 1-¹³C 라벨링된 아세트산나트륨을 완충수 또는 염분과 같이 생체내 MR 적용을 위한 적당한 용매와 혼합한다. 그 다음 상기 용액을 예를 들어 LN2 내로 적하시킴으로써 펠릿으로 냉동시킨다. 그 다음 펠릿을 높은 B/T 환경에 노출시킨다. 이들은 아세트산나트륨의 CH₃ 기 내 양성자가 완전 이완될 때까지 상기 높은 B/T 환경에서 유지된다. 그 다음 펠릿을 고압 헬륨 기체를 이용하여 높은 B/T 환경으로부터 이동/배출시킨다. 그 다음 펠릿은, 예를 들어 가열된 물 또는 염류 용액(saline solution)과 혼합함으로써 용융되어, 고도로 분극된 아세트산나트륨 용액을 생성할 수 있다. Powdered anhydrous ^1-13 C labeled sodium acetate is mixed with a suitable solvent for in vivo MR application, such as buffered water or saline. The solution is then frozen into pellets, for example by dropping into LN2. The pellet is then exposed to a high B / T environment. These are CH _{3 of} sodium acetate In-flight protons are maintained in this high B / T environment until complete relaxation. The pellet is then moved / extracted from the high B / T environment using high pressure helium gas. The pellet can then be melted, for example by mixing with heated water or a saline solution, resulting in a highly polarized sodium acetate solution.

실시예Example 5 5

분말화된 무수 1-¹³C 라벨링된 아세트산 나트륨을 완충수 또는 염분과 같이 생체내 MR 적용을 위한 적당한 용매와 혼합한다. 그 다음 상기 용액을 얇은 폴리머 껍질 내에서 캡슐화하여 생체내 적용을 위해 충분히 작은 개별 비드(beads)를 형성하도록 한다. 펠릿은 원하는 생체내 기능을 생성하기 위하여, 예를 들면 유섬유종(fibroid) 또는 종양과 같은 원하는 생체내 구성에 결합되도록, 선택적으로 관능화될 수 있을다. 상기 선택적으로 관능화된 캡슐은 아세트산나트륨의 CH₃ 기 내 양성자가 완전 이완될 때까지 높은 B/T 환경에서 유지된다. 그 다음 펠릿을 고압 헬륨 기체를 이용하여 높은 B/T 환경으로부터 이동/배출시키고, 생리학적으로 허용가능한 용액과 혼합하여 과분극된 서스펜션을 생성하도록 한다. Powdered anhydrous ^1-13 C labeled sodium acetate is mixed with a suitable solvent for in vivo MR application, such as buffered water or saline. The solution is then encapsulated in a thin polymer shell to form individual beads that are small enough for in vivo application. The pellet may be selectively functionalized to produce the desired in vivo function, for example, to bind to the desired in vivo configuration, such as fibroids or tumors. The selectively functionalized capsule is CH _{3 of} sodium acetate In-flight protons are maintained in a high B / T environment until complete relaxation. The pellet is then moved / extracted from a high B / T environment using high pressure helium gas and mixed with a physiologically acceptable solution to produce a hyperpolarized suspension.

본 발명은 또한 NMR 분석을 실행하는 한가지 방법을 제공한다. 상기 방법은 여기 개시된 임의의 교시에 따라 제조된 과분극 물질을 고나심 영역으로 도입하고, 전자기 에너지 펄스를 상기 관심 영역 내로 전달하여 상기 과분극 캡슐화된 물질을 여기시키고, 상기 관심 영역으로부터 NMR 스펙트럼을 수신하는 것을 포함한다. 따라서, 여기 제공된 상기 물질은 시험관내 또는 생체내 샘플의 NMR 스펙트럼을 분석하기 위해 이용될 수 있다. 또한 또 다른 측면에 의하면, 여기 개시된 임의의 교시에 따라 생물학적 과정에서 대사되기에 적당한 물질을 과분극시키고, 상기 과분극된 물질을 관심 영역으로 도입시키고, 상기 과분극 물질의 대사를 나타내는 NMR 데이타 또는 MR 영상을 수신하는 것이 가능하다. 이러한 기술들은, 여기 전체로서 참고로 포함된 2008. 8. 18자 출원된 미국 특허출원 제12/193,536호에 개시된 바와 같이, 특정 유형의 조직의 존재를 진단하는데 유용할 수 있다.The present invention also provides one method of performing NMR analysis. The method includes introducing a hyperpolarized material prepared according to any of the teachings disclosed herein into a region of high frequency, delivering an electromagnetic energy pulse into the region of interest to excite the hyperpolarized encapsulated material, and receive an NMR spectrum from the region of interest. Include. Thus, the materials provided herein can be used to analyze NMR spectra of samples in vitro or in vivo. Also according to another aspect, according to any of the teachings disclosed herein, NMR data or MR images showing the hyperpolarization of a substance suitable for metabolism in a biological process, introducing the hyperpolarized material into a region of interest, and metabolism of the hyperpolarized material It is possible to receive. Such techniques may be useful for diagnosing the presence of certain types of tissue, as disclosed in US patent application Ser. No. 12 / 193,536, filed Aug. 18, 2008, which is incorporated herein by reference in its entirety.

여기 개시된 바와 같이 메틸기 내 양성자가 다양한 기술, 예를 들면 (i) 양자 이완 스위치, (ii) 동적 핵 분극, (iii) 핵 오버하우저 효과, (iv) 파라수소 유도 분극, (v) 상기 제 1 물질의 핵을 미리 과분극된 기체의 과분극 핵에 노출, (vi) 상기 제 1 물질을 브루트 포스 환경에 노출, 및 이들의 조합과 같은 기술에 따라 분극될 수 있음은 당업자에 의하여 또한 인식될 것이다. Protons in the methyl group, as disclosed herein, may be used in a variety of techniques, including (i) proton relaxation switches, (ii) dynamic nuclear polarization, (iii) nuclear overhauser effect, (iv) parahydrogen induced polarization, (v) the first It will also be appreciated by those skilled in the art that the nucleus of the material may be polarized according to techniques such as exposing the hyperpolarized nucleus of a previously hyperpolarized gas, (vi) exposing the first substance to a brute force environment, and combinations thereof. .

동적 핵 분극("DNP")은 일반적으로 전자 스핀으로부터 인접 핵 스핀으로의 분극의 이동과 관련되며, 이는 전형적으로, 비독점적이기는 하지만, 마이크로파 조사를 이용한 전자 공명선의 포화를 거치게 된다. 특허 문헌에서의 DNP의 예는 여기에 전체로서 참고로 포함된 미국 특허 제6,008,644호를 포함한다. 본 발명의 일부 실시예의 문맥에서, DNP는 예를 들어 물질의 메틸기내 양성자를 과분극시키기 위해 이용될 수 있다.Dynamic nuclear polarization (“DNP”) is generally associated with the movement of polarization from electron spins to adjacent nuclear spins, which, although non-exclusively, are subject to saturation of electron resonance using microwave irradiation. Examples of DNPs in the patent literature include US Pat. No. 6,008,644, which is incorporated herein by reference in its entirety. In the context of some embodiments of the invention, DNP can be used, for example, to hyperpolarize protons in the methyl group of a substance.

핵 오버하우저 효과는 일반적으로 한 셋트의 핵 스핀으로부터 또 다른 셋트의 인접 핵 스핀으로 핵 분극을 이동하는 것과 관련되며, 이는 전형적으로, 비독점적이기는 하지만, 첫번째 셋트의 스핀의 핵 공명선의 포화에 의한다. 문헌 내 핵 오버하우저 효과의 예는 여기에 전체로서 참고로 포함된 Schlichter의 자기 공명의 원리(2nd ed. Springer Velas, Berlin, 1978)에 개시되어 있다. 본 발명의 일부 실시예의 문맥에서, 핵 오버하우저 효과는 메틸기내 수소 핵이 보통의 분극 보다 높은 것을 가지도록 함으로써 이용될 수 있다.Nuclear Overhauser effects generally involve shifting nuclear polarization from one set of nuclear spins to another set of adjacent nuclear spins, which are typically non-exclusive, but by saturation of the nuclear resonance of the first set of spins. All. Examples of nuclear overhauser effects in the literature are disclosed in Schlichter's principle of magnetic resonance (2nd ed. Springer Velas, Berlin, 1978), which is incorporated herein by reference in its entirety. In the context of some embodiments of the present invention, the nuclear overhauler effect can be exploited by having the hydrogen nucleus in the methyl group have higher than normal polarization.

파라수소 유도 분극("PHIP")은 메틸기내 수소 원자를 과분극시키기 위해 이용될 수 있다. PHIP는 일반적으로 p-H₂에 의한 촉매 수소화를 거쳐 분극을 이동시키고, 이어서 관심 핵으로의 스핀-오더 이동시키는 것과 관련된다. 특허 문헌에서의 PHIP의 예는 여기에 전체로서 참고로 포함된 미국 특허 제6,574,495호를 포함한다. Parahydrogen induced polarization (“PHIP”) can be used to hyperpolarize hydrogen atoms in methyl groups. PHIP generally involves shifting the polarization via catalytic hydrogenation with p- H ₂ , followed by spin-order shifting to the nucleus of interest. Examples of PHIPs in the patent literature include US Pat. No. 6,574,495, which is incorporated herein by reference in its entirety.

바람직하게 양자 이완 스위치(여기서 "QRS"라 함)를 이용한 브루트 포스 과분극은 메틸기(또는 다른 물질)내 수소 원자를 과분극시키기 위해 이용될 수 있다. 업계에서의 용어로서 부르트 포스는 과분극될 물질을 매우 낮은 온도, 높은 자기장 조건에 노출시키는 것을 말한다. "브루트 포스" 환경에서의 물질은 높은 핵 분극 상태로 자연스럽게 이완되는 경향이 있을 것이다. 그러나, 추가의 메카니즘을 사용하지 않고, 과분극을 달성하는 시간은 일반적으로 실용적 사용을 하기에는 너무 길다. ³He과 같은 과분극 촉진제를 이용함으로써, ³He에 의해 제공되는 양자 이완 스위치는 브루트 포스 조건하에 있는 동안 물질의 이완을 촉진하여 물질 내에서 과분극이 신속히 유도되도록 한다. 그 다음 ⁴He을 적용하는 것은 메틸기내 수소 핵으로부터 ³He을 제거하여, 과분극의 과도한 손실 없이 그것이 실온까지 워밍될 수 있도록 하기 위하여 이용한다. 특허 문헌에서의 QRS의 예는 여기에 전체로서 참고로 포함된 미국 특허 제6,651,459호를 포함한다.Brute force hyperpolarization, preferably using quantum relaxation switches (herein referred to as "QRS"), can be used to hyperpolarize hydrogen atoms in methyl groups (or other materials). As the term in the industry, butt force refers to the exposure of the material to be hyperpolarized to very low temperature, high magnetic field conditions. Materials in a "brute force" environment will tend to relax naturally with high nuclear polarization. However, without using additional mechanisms, the time to achieve hyperpolarization is generally too long for practical use. By using the hyperpolarization promoter such as ³ He, proton relaxation switch provided by the ³ He is so promoting the relaxation of the material hyperpolarization is rapidly induced in the material while under a brute force conditions. Applying ⁴ He is then used to remove ³ He from the hydrogen nucleus in the methyl group so that it can warm up to room temperature without excessive loss of hyperpolarization. Examples of QRS in the patent literature include US Pat. No. 6,651,459, which is incorporated herein by reference in its entirety.

메틸기내 수소 원자는 또한 그것을 미리 과분극된 기체의 과분극 핵에 노출시킴으로써 과분극될 수 있다. 이는 다양한 방법, 예를 들면 상기 제 1 물질을 액화 과분극된 ¹²⁹Xe에 잠기게 하거나, 또는 기체상의 분극된 크세논을 상기 물질을 통해 버블링되도록(bubbled) 함으로써 수행될 수 있다. 특허 문헌에서 기체로부터의 핵 과분극 이동의 예는 여기에 전체로서 참고로 포함된 미국 특허 제6,426,058호에서 발견될 수 있다.Hydrogen atoms in the methyl group can also be hyperpolarized by exposing it to the hyperpolarized nucleus of a gas previously polarized. This can be done by various methods, for example by immersing the first material in liquefied hyperpolarized ¹²⁹ Xe or by bubbling gaseous polarized xenon through the material. Examples of nuclear hyperpolarization movement from gases in the patent literature can be found in US Pat. No. 6,426,058, which is incorporated herein by reference in its entirety.

"오버하우저 효과"는 전자로부터 핵으로의 분극의 이동인 것으로 간주된다. 여기에 더 기재되는 바와 같이, 상기 "핵 오버하우저 효과"는 그 이동이 하나의 핵으로부터 다른 하나의 핵으로의 이동에 대한 것임을 제외하면 유사한 현상이다. 각각의 경우 분극은 한 셋트의 스핀(상기 "오버하우저 효과"의 경우는 전자-핵, 상기 "핵 오버하우저 효과"의 경우는 핵-핵)으로부터 이동된다. 상기 기술들은, 상기 두 셋트의 스핀(즉, (i) 전자-핵, 또는 (ii) 핵-핵)이 서로에 대하여 이동하는지의 여부에 따라, 물질에 대한 라디오주파수("RF") 펄스의 적용을 이용하거나 이용하지 않을 수 있다. The "overhauser effect" is considered to be the shift of polarization from the electron to the nucleus. As further described herein, the "nucleus overhauser effect" is a similar phenomenon except that the shift is for a shift from one nucleus to another. In each case the polarization is shifted from a set of spins (electron-nucleus for the "overhauser effect", nucleus-nucleus for the "nuclear overhauser effect"). The techniques are based on the radiofrequency ("RF") pulse Application may or may not be used.

앞서 기재되고 도면에 도시된 바와 같이, 본 발명의 방법 및 시스템은 우수한 과분극 물질 및 그것을 제조하는 방법을 제공한다. 여기 언급된 모든 특허, 특허출원 및 참고문헌은 전체로서 여기에 참고로 포함된다. 개시된 실시예의 정신이나 범위로부터 벗어나지 않고 개시된 실시예에서의 장치 및 방법에 다양한 변경 및 변화가 가해질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명 및 균등물의 범위 내에 있는 변경 및 변화를 포함하는 것으로 의도된다.
As previously described and shown in the figures, the methods and systems of the present invention provide excellent hyperpolarization materials and methods of making them. All patents, patent applications, and references mentioned herein are incorporated herein by reference in their entirety. It will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications can be made in the apparatus and methods in the disclosed embodiments without departing from the spirit or scope of the disclosed embodiments. Thus, it is intended that the present invention cover modifications and variations that come within the scope of this invention and equivalents.

1: 저온유지장치
2: 운반 저온유지장치
3: 이동 용기
4: 혼합 장치
5: 멸균선
6: 환자
7: NMR/MRI 시스템
8: 컴파트먼트
9: 자석
10: 스트레이 자기장
11: 자석
14: ³He의 소스
15: ⁴He의 소스
16: 제 2 열원
17: 전달 RF 코일
18: 디텍터
19: 컴퓨터 터미널/프로세서1: cryostat
2: transport cryostat
3: moving container
4: mixing device
5: sterile wire
6: patient
7: NMR / MRI system
8: compartment
9: magnet
10: stray magnetic field
11: magnet
14: Source of ³ He
15: source of ⁴ He
16: second heat source
17: Deliver RF Coil
18: Detector
19: computer terminal / processor

Claims

a) 메틸 로터기를 포함하는 제 1 물질을 제공하여 분극되도록 하고;
b) 상기 제 1 물질의 상기 메틸기 내의 적어도 하나의 수소 핵의 분극을 증가시키고;
c) 상기 적어도 하나의 수소 핵의 증가된 분극을 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로 이동시키는 것으로 구성되는 과분극 물질의 제조방법. a) providing a first material comprising a methyl rotor group to be polarized;
b) increasing the polarization of at least one hydrogen nucleus in said methyl group of said first material;
c) a method of producing a hyperpolarized material, comprising moving the increased polarization of the at least one hydrogen nucleus to another nucleus in the first material.

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질은 그것의 하나 이상의 원자 위치를 ¹²⁹Xe, ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ²H, ³¹P, ¹⁹F 및 ²⁹Si 중 적어도 하나로 치환함으로써 동위 원소 증가되는, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 1,
Wherein the first material is isotope increased by substituting its one or more atomic positions with at least one of ¹²⁹ Xe, ¹³ C, ¹⁵ N, ¹ H, ² H, ³¹ P, ¹⁹ F and ²⁹ Si. .

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질은 분극되기 전에 상자성제 및 분극화제가 실질적으로 제거된, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 1,
Wherein the paramagnetic and polarizing agent are substantially removed before the first material is polarized.

제1항에 있어서,
상기 분극 단계는 (i) 상기 제 1 물질의 온도를 감소시키고, (ii) 상기 제 1 물질을 증가된 자기장에 놓는(subjecting) 것 중 하나 이상을 포함하여, 상기 제 1 물질을 분극 환경에 노출시키는 것을 포함하며, 상기 제 1 물질은 상기 제 1 물질에 함유된 적어도 하나의 수소 핵을 열역학적 평형으로 분극시키기에 충분한 시간 동안 상기 분극 환경에 노출되는, 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 1,
The polarization step includes one or more of (i) reducing the temperature of the first material, and (ii) subjecting the first material to an increased magnetic field, thereby exposing the first material to a polarization environment. Wherein the first material is exposed to the polarization environment for a time sufficient to polarize at least one hydrogen nucleus contained in the first material to thermodynamic equilibrium.

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질은 STP에서 기체인, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 1,
Wherein said first material is a gas in STP.

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질은 STP에서 액체인, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 1,
Wherein the first material is a liquid in STP.

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질은 STP에서 고체인, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 1,
Wherein said first material is a solid in STP.

제4항에 있어서,
상기 제 1 물질을 상기 분극 환경으로부터 감소된 자기장 영역을 거쳐 제 2 위치로 보내어(directing), 상기 분극 단계 후에 상기 적어도 하나의 수소 핵으로부터 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로의 분극의 이동을 용이하게 하는 것으로 더 구성되는, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 4, wherein
Directing the first material from the polarization environment to a second location via a reduced magnetic field region, thereby facilitating the movement of polarization from the at least one hydrogen nucleus to another nucleus in the first material after the polarization step. A method of producing a hyperpolar material, further comprising.

제8항에 있어서,
상기 제 1 물질은 T₂ 보다는 크지만 T₁ 보다는 적은 시간 동안 상기 분극 환경으로부터 상기 감소된 자기장 영역을 거쳐 상기 제 2 위치로 이동되는, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 8,
The first material is T ₂ Greater than T ₁ And move from said polarization environment to said second position for less time than said reduced magnetic field region.

제9항에 있어서,
상기 제 1 물질은 1.0초 미만에 상기 분극 환경으로부터 상기 제 2 위치로 이동되는, 과분극 물질의 제조방법.10. The method of claim 9,
And wherein the first material is moved from the polarization environment to the second position in less than 1.0 second.

제9항에 있어서,
상기 제 1 물질은 0.1초 미만에 상기 분극 환경으로부터 상기 제 2 위치로 이동되는, 과분극 물질의 제조방법.10. The method of claim 9,
And wherein the first material is moved from the polarization environment to the second location in less than 0.1 seconds.

제9항에 있어서,
상기 제 1 물질은 0.01초 미만에 상기 분극 환경으로부터 상기 제 2 위치로 이동되는, 과분극 물질의 제조방법.10. The method of claim 9,
And wherein said first material is moved from said polarization environment to said second position in less than 0.01 seconds.

제9항에 있어서,
상기 제 1 물질은 약 0.001초 내에 상기 분극 환경으로부터 상기 제 2 위치로 이동되는, 과분극 물질의 제조방법.10. The method of claim 9,
And the first material is moved from the polarization environment to the second position in about 0.001 seconds.

제4항에 있어서,
상기 분극 시간은 상기 메틸기 내 상기 수소 핵을 분극시키기에 충분한, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 4, wherein
And said polarization time is sufficient to polarize said hydrogen nucleus in said methyl group.

제8항에 있어서,
상기 제 2 위치는 자기장을 갖는 극저온 환경을 포함하는, 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 8,
And wherein said second location comprises a cryogenic environment having a magnetic field.

제15항에 있어서,
상기 제 2 위치는 자석을 포함하는 운반 저온유지장치를 포함하며, 상기 자석은 저온에서 상기 제 1 물질에 자기장을 적용하는, 과분극 물질의 제조방법. 16. The method of claim 15,
Wherein the second position comprises a carrying cryostat comprising a magnet, the magnet applying a magnetic field to the first material at low temperature.

제8항에 있어서,
상기 제 1 물질은 상기 분극 단계 후에 고체 상태에 있으며, 상기 제 1 물질은 그것을 유체 압력으로 가속함으로써 상기 제 2 위치로 보내지는, 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 8,
Wherein said first material is in a solid state after said polarization step, and said first material is directed to said second location by accelerating it to fluid pressure.

제17항에 있어서,
상기 제 1 물질은 압축 기체로 도관을 거쳐 그것을 보냄으로써 상기 제 2 위치로 보내지는, 과분극 물질의 제조방법.18. The method of claim 17,
Wherein the first material is sent to the second position by sending it through a conduit as compressed gas to the second location.

제18항에 있어서,
상기 제 1 물질은 상기 압축 기체에 의해 상기 도관을 거쳐 10m/s을 초과하는 속도로 보내지는, 과분극 물질의 제조방법. 19. The method of claim 18,
Wherein the first material is sent by the compressed gas through the conduit at a rate exceeding 10 m / s.

제18항에 있어서,
상기 제 1 물질은 상기 압축 기체에 의해 상기 도관을 거쳐 100m/s을 초과하는 속도로 보내지는, 과분극 물질의 제조방법. 19. The method of claim 18,
Wherein the first material is sent by the compressed gas through the conduit at a rate in excess of 100 m / s.

제18항에 있어서,
상기 제 1 물질은 상기 압축 기체에 의해 상기 도관을 거쳐 1000m/s을 초과하는 속도로 보내지는, 과분극 물질의 제조방법. 19. The method of claim 18,
Wherein the first material is sent by the compressed gas through the conduit at a rate in excess of 1000 m / s.

제18항에 있어서,
상기 압축 기체는 헬륨을 포함하는, 과분극 물질의 제조방법.19. The method of claim 18,
Wherein the compressed gas comprises helium.

제22항에 있어서,
상기 압축 기체는 ³He을 포함하는, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 22,
Wherein the compressed gas comprises ³ He.

제8항에 있어서,
상기 제 2 위치는 상기 제 1 물질을 용융시키기 위한 용융 용기를 포함하는, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 8,
And the second location comprises a melting vessel for melting the first material.

제8항에 있어서,
상기 감소된 자기장 영역은 상기 감소된 자기장 영역 내의 자기장 세기를 지구의 배경장 보다 적은 크기로 낮추기 위하여 자기 차폐를 포함하는, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 8,
Wherein the reduced magnetic field region comprises a magnetic shield to lower the magnetic field strength in the reduced magnetic field region to a magnitude less than the background field of the earth.

제8항에 있어서,
상기 제 1 물질을 방출되기 전에 상기 분극 환경에 있는 동안 워밍(warming)하는 것으로 더 구성되는 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 8,
And warming while in the polarization environment prior to releasing the first material.

제26항에 있어서,
상기 워밍 단계는 상기 제 1 물질을 실질적으로 용융 또는 승화시키지 않고, 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값(T_min)을 경험하는 온도 미만으로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값(T_min)을 경험하는 온도보다 높은 제 2 온도까지 상기 제 1 물질의 온도를 증가시키는, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 26,
The warming step is a substantially molten or without sublimation, wherein the T ₁ of the first material the minimum value (T _min) the T ₁ of the first material the minimum value (T _min) from the temperature is lower than that experienced by the first material Wherein the temperature of the first material is increased to a second temperature higher than the temperature experienced.

a) 제 1 물질을 제공하여 고 표면적 분말 형태로 분극되도록 하고;
b) (i) 상기 제 1 물질의 온도를 감소시키고, (ii) 상기 제 1 물질을 증가된 자기장에 놓는 것 중 적어도 하나를 실행함으로써 분극 환경 내 용기 안에서 상기 제 1 물질에 함유된 적어도 하나의 핵의 분극을 증가시키고, 상기 제 1 물질은 상기 제 1 물질에 함유된 적어도 하나의 핵을 열역학적 평형으로 분극시키기에 충분한 시간 동안 상기 분극 환경에 노출되며;
c) 상기 제 1 물질을 상기 분극 환경으로부터 감소된 자기장 영역을 거쳐 제 2 위치로 보내는 동안, 상기 적어도 하나의 핵의 증가된 분극을 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로 이동시키는 것으로 구성되는 과분극 물질의 제조방법. a) providing a first material to be polarized in the form of a high surface area powder;
b) at least one contained in the first material in a container in a polarized environment by performing at least one of (i) reducing the temperature of the first material and (ii) placing the first material in an increased magnetic field. Increase the polarization of the nucleus and the first material is exposed to the polarization environment for a time sufficient to polarize at least one nucleus contained in the first material to thermodynamic equilibrium;
c) transfer of the increased polarization of the at least one nucleus to another nucleus in the first material while directing the first material from the polarization environment to a second location via a reduced magnetic field region; Manufacturing method.

제28항에 있어서,
상기 고 표면적으로 포맷된 제 1 물질은 상기 물질 내 함유된 적어도 하나의 핵을 분극시키기에 충분한 시간 동안 ³He에 노출되는, 과분극 물질의 제조방법.29. The method of claim 28,
And wherein said high surface area formatted first material is exposed to ³ He for a time sufficient to polarize at least one nucleus contained in said material.

제28항에 있어서,
³He 노출에 이어서, 상기 고 표면적의 제 1 물질은 ³He을 제거하기 위하여 ⁴He에 노출되는, 과분극 물질의 제조방법.29. The method of claim 28,
Following ³ He exposure, the high surface area first material is exposed to ⁴ He to remove ³ He.

제28항에 있어서,
⁴He에 대한 노출에 이어서, 상기 제 1 물질은 상기 제 1 물질을 실질적으로 용융 또는 승화시키지 않고 워밍되어 상기 물질 내 핵이 과분극되도록 하는, 과분극 물질의 제조방법.29. The method of claim 28,
Following exposure to ⁴ He, the first material is warmed without substantially melting or subliming the first material such that nuclei in the material are hyperpolarized.

제28항에 있어서,
워밍은 상기 제 1 물질을 실질적으로 용융 또는 승화시키지 않고, 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값(T_min)을 경험하는 온도 미만으로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값(T_min)을 경험하는 온도보다 높은 제 2 온도까지 상기 제 1 물질의 온도를 증가시키는, 과분극 물질의 제조방법. 29. The method of claim 28,
Warming does not substantially melt or sublime the first material, and T ₁ of the first material experiences a minimum value T _min from below a temperature at which T ₁ of the first material experiences a minimum value T _min . Increasing the temperature of the first material to a second temperature above the temperature.

제28항에 있어서,
상기 물질은 상기 워밍 단계 동안 자기장에서 유지되는, 과분극 물질의 제조방법. 29. The method of claim 28,
Wherein said material is retained in a magnetic field during said warming step.

제28항에 있어서,
상기 제 1 물질은 T₂ 보다는 크지만 T₁ 보다는 적은 시간 내에 상기 분극 환경으로부터 제 2 위치로 보내지는, 과분극 물질의 제조방법.29. The method of claim 28,
The first material is T ₂ Greater than T ₁ Wherein less than a time is sent from the polarization environment to the second position.

제34항에 있어서,
상기 제 2 위치는 자기장을 갖는 극저온 환경을 포함하는, 과분극 물질의 제조방법. 35. The method of claim 34,
And wherein said second location comprises a cryogenic environment having a magnetic field.

제35항에 있어서,
상기 제 2 위치는 자석을 포함하는 운반 저온유지장치를 포함하며, 상기 자석은 저온에서 상기 제 1 물질에 자기장을 적용하는, 과분극 물질의 제조방법. 36. The method of claim 35,
Wherein the second position comprises a carrying cryostat comprising a magnet, the magnet applying a magnetic field to the first material at low temperature.

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질은 (i) 동적 핵 분극, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도 분극, (iii) 상기 제 1 물질의 핵을 미리 과분극된 기체의 과분극 핵에 노출, (iv) 상기 제 1 물질을 브루트 포스 환경에 노출, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 기술을 이용하여 분극되는, 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 1,
The first material may be: (i) dynamic nuclear polarization, (ii) nuclear overhauler effect, (ii) parahydrogen induced polarization, (iii) exposing the nucleus of the first material to a hyperpolarized nucleus of a gas previously polarized, (iv) ) Polarizing the first material using a technique selected from the group consisting of exposure to a brute force environment, and combinations thereof.

제1항에 따라 STP에서 액체인 제 1 물질을 과분극시키고, 상기 제 1 과분극된 물질을 제 2 물질과 혼합하여 용액을 형성하는 것으로 구성되는 과분극 용액을 형성하는 방법. A method of forming a hyperpolarization solution, comprising: polarizing a first material that is liquid in STP according to claim 1 and mixing the first hyperpolarized material with a second material to form a solution.

제38항에 있어서,
상기 제 1 물질은 상기 제 2 물질과 반응하여 상기 용액을 형성하는, 과분극 용액을 형성하는 방법.The method of claim 38,
And the first material reacts with the second material to form the solution.

제38항에 있어서,
상기 제 1 물질은 산을 포함하고 상기 제 2 물질은 염기를 포함하는, 과분극 용액을 형성하는 방법.The method of claim 38,
Wherein the first material comprises an acid and the second material comprises a base.

제38항에 있어서,
상기 제 1 물질은 염기를 포함하고 상기 제 2 물질은 산을 포함하는, 과분극 용액을 형성하는 방법.The method of claim 38,
Wherein the first material comprises a base and the second material comprises an acid.

제40항에 있어서,
상기 산은 아세트산을 포함하는, 과분극 용액을 형성하는 방법.41. The method of claim 40,
Wherein said acid comprises acetic acid.

제40항에 있어서,
상기 산은 젖산을 포함하는, 과분극 용액을 형성하는 방법.41. The method of claim 40,
Wherein said acid comprises lactic acid.

제40항에 있어서,
상기 산은 피루브산을 포함하는, 과분극 용액을 형성하는 방법.41. The method of claim 40,
Wherein said acid comprises pyruvic acid.

제40항에 있어서,
상기 산은 포름산을 포함하는, 과분극 용액을 형성하는 방법.41. The method of claim 40,
Wherein said acid comprises formic acid.

제40항에 있어서,
상기 산은 그것의 하나 이상의 원자 위치에서 ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ²H, ³¹P, ¹⁹F 및 ²⁹Si로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 동위 원소의 치환에 의해 동위 원소 증가되는, 과분극 용액을 형성하는 방법.41. The method of claim 40,
Wherein the acid is isotope increased by substitution of one or more isotopes selected from the group consisting of ¹³ C, ¹⁵ N, ¹ H, ² H, ³¹ P, ¹⁹ F and ²⁹ Si at its one or more atomic positions How to form.

제40항에 있어서,
상기 제 2 물질은 나트륨을 포함하는, 과분극 용액을 형성하는 방법.41. The method of claim 40,
And the second material comprises sodium.

제47항에 있어서,
상기 제 2 물질은 수산화나트륨을 포함하는, 과분극 용액을 형성하는 방법.49. The method of claim 47,
And the second material comprises sodium hydroxide.

제47항에 있어서,
상기 제 2 물질은 중탄산나트륨을 포함하는, 과분극 용액을 형성하는 방법.49. The method of claim 47,
And the second material comprises sodium bicarbonate.

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질은 STP에서 용액이며, 상기 방법은 상기 제 1 물질을 제 2 물질과 혼합하여 제 2 용액을 형성하는 것으로 더 구성되는, 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 1,
Wherein the first material is a solution in STP, and the method further comprises mixing the first material with a second material to form a second solution.

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질은 STP에서 고체이며, 상기 방법은 상기 제 1 물질을 제 2 물질과 혼합하여 용액을 형성하는 것으로 더 구성되는, 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 1,
Wherein the first material is a solid in STP, and the method further comprises mixing the first material with a second material to form a solution.

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질은 STP에서 고체이며, 상기 방법은 상기 제 1 물질을 제 2 물질과 혼합하여 서스펜션을 형성하는 것으로 더 구성되는, 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 1,
Wherein the first material is a solid in STP and the method further comprises mixing the first material with a second material to form a suspension.

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질은 STP에서 고체이며, 상기 방법은 상기 제 1 물질을 제 2 물질과 혼합하여 콜로이드를 형성하는 것으로 더 구성되는, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 1,
Wherein the first material is a solid in STP, and the method further comprises mixing the first material with a second material to form a colloid.

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질은 STP에서 고체이며, 상기 방법은 상기 제 1 물질을 제 2 물질과 혼합하여 에멀젼을 형성하는 것으로 더 구성되는, 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 1,
Wherein the first material is a solid in STP, and the method further comprises mixing the first material with a second material to form an emulsion.

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질은 STP에서 고체이며, 상기 방법은 상기 제 1 물질을 제 2 물질과 혼합하여 복합 물질을 형성하는 것으로 더 구성되는, 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 1,
Wherein the first material is a solid in STP, and the method further comprises mixing the first material with a second material to form a composite material.

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질을 캡슐화 매질에서 캡슐화하는 것으로 더 구성되는 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 1,
And further encapsulating said first material in an encapsulation medium.

제56항에 있어서,
상기 캡슐화 매질은 다공성인, 과분극 물질의 제조방법. 57. The method of claim 56,
Wherein said encapsulation medium is porous.

제16항에 있어서,
상기 제 1 물질을 과분극 조건에서 상기 운반 저온유지장치에 저장하고, 상기 운반 저온유지장치 내의 상기 제 1 물질을 그것이 과분극된 곳으로부터 떨어진 위치로 운반하는 것으로 더 구성되는 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 16,
Storing said first material in said transport cryostat under hyperpolarization conditions and conveying said first material in said transport cryostat to a location away from where it is hyperpolarized.

제58항에 있어서,
상기 제 1 물질을 MR 시스템의 프린지 필드 내의 한 위치로 운반하는 단계로 더 구성되는 과분극 물질의 제조방법. 59. The method of claim 58,
Conveying the first material to a location in the fringe field of an MR system.

제59항에 있어서,
상기 제 1 물질의 온도를 T_min 미만의 제 1 온도로부터 T_min 보다 높은 제 2 온도까지 증가시키는 것으로 더 구성되는 과분극 물질의 제조방법. 60. The method of claim 59,
The method of hyperpolarization materials is further configured to be of a temperature of the first material increases from a first temperature lower than T _min to the second temperature higher than T _min.

제60항에 있어서,
상기 제 1 물질을 상기 MR 시스템의 프린지 필드 내의 혼합 장치에서 처리하는 단계로 더 구성되는 과분극 물질의 제조방법. 64. The method of claim 60,
And processing the first material in a mixing device in the fringe field of the MR system.

제61항에 있어서,
상기 제 1 물질은 상기 혼합 장치 내에서 제 2 물질과 반응하는, 과분극 물질의 제조방법. 62. The method of claim 61,
Wherein the first material reacts with a second material in the mixing device.

제62항에 있어서,
상기 이동 용기의 자석은 MR 시스템 작동을 실행하기 전에 턴오프되는, 과분극 물질의 제조방법. 63. The method of claim 62,
The magnet of the moving vessel is turned off before performing MR system operation.

제36항에 있어서,
상기 제 1 물질을 과분극 조건에서 상기 운반 저온유지장치에 저장하고, 상기 운반 저온유지장치 내의 상기 제 1 물질을 그것이 과분극된 곳으로부터 떨어진 위치로 운반하는 것으로 더 구성되는 과분극 물질의 제조방법. 37. The method of claim 36,
Storing said first material in said transport cryostat under hyperpolarization conditions and conveying said first material in said transport cryostat to a location away from where it is hyperpolarized.

제64항에 있어서,
상기 제 1 물질을 MR 시스템의 프린지 필드 내의 한 위치로 운반하는 단계로 더 구성되는 과분극 물질의 제조방법. 65. The method of claim 64,
Conveying the first material to a location in the fringe field of an MR system.

제65항에 있어서,
상기 제 1 물질의 온도를 T_min 미만의 제 1 온도로부터 T_min 보다 높은 제 2 온도까지 증가시키는 것으로 더 구성되는 과분극 물질의 제조방법. 66. The method of claim 65,
The method of hyperpolarization materials is further configured to be of a temperature of the first material increases from a first temperature lower than T _min to the second temperature higher than T _min.

제66항에 있어서,
상기 제 1 물질을 상기 MR 시스템의 프린지 필드 내의 혼합 장치에서 처리하는 단계로 더 구성되는 과분극 물질의 제조방법. 67. The method of claim 66,
And processing the first material in a mixing device in the fringe field of the MR system.

제67항에 있어서,
상기 제 1 물질은 상기 혼합 장치 내에서 제 2 물질과 반응하는, 과분극 물질의 제조방법. 68. The method of claim 67,
Wherein the first material reacts with a second material in the mixing device.

제68항에 있어서,
상기 이동 용기의 자석은 MR 시스템 작동을 실행하기 전에 턴오프되는, 과분극 물질의 제조방법. 69. The method of claim 68,
The magnet of the moving vessel is turned off before performing MR system operation.

제58항에 있어서,
상기 제 1 물질이 상기 운반 저온유지장치에 위치하거나 이동 용기로 보내지는 동안 상기 제 1 물질의 온도를 T_min 미만의 제 1 온도로부터 T_min 보다 높은 제 2 온도까지 증가시키는 것으로 더 구성되는 과분극 물질의 제조방법. 59. The method of claim 58,
Hyperpolarization material the first material is further configured to be of a temperature of the first material while being sent to the carry low temperature holding position or move the container in the device from a first temperature lower than T _min increased to a second temperature higher than T _min Manufacturing method.

제70항에 있어서,
상기 제 1 물질을 상기 이동 용기로 보내는 것으로 더 구성되고, 상기 이동 용기는 상승된 자기장에서 상기 제 1 물질의 용융점 보다 낮은 온도에서 상기 제 1 물질을 유지하도록 구성되는, 과분극 물질의 제조방법. 71. The method of claim 70,
Sending the first material to the moving container, wherein the moving container is configured to maintain the first material at a temperature below the melting point of the first material in an elevated magnetic field.

제71항에 있어서,
상기 이동 용기는 자석을 포함하고, 상기 제 1 물질의 온도는 적어도 부분적으로 드라이아이스의 도움으로 상기 이동 용기 내에서 유지되는, 과분극 물질의 제조방법. 72. The method of claim 71,
Wherein the moving container comprises a magnet and the temperature of the first material is maintained in the moving container at least partially with the aid of dry ice.

제71항에 있어서,
상기 제 1 물질을 제 2 물질과 혼합하여 혼합물을 형성하는 것으로 더 구성되는 과분극 물질의 제조방법. 72. The method of claim 71,
And forming the mixture by mixing the first material with the second material.

제73항에 있어서,
상기 혼합 단계는 상기 제 1 물질을 상승된 자기장의 존재하에 용융시키는 것을 포함하는, 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 73,
The mixing step comprises melting the first material in the presence of an elevated magnetic field.

제73항에 있어서,
상기 혼합 단계는 상기 제 1 물질이 상기 이동 용기 또는 상기 MR 시스템의 프린지 필드 내의 추가 용기에 위치하는 동안 발생하는, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 73,
Wherein said mixing occurs while said first material is located in said moving vessel or further vessel in a fringe field of said MR system.

제73항에 있어서,
상기 제 1 물질은 상기 이동 용기 내에서 제 2 물질과 반응하는, 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 73,
Wherein the first material reacts with a second material in the moving vessel.

제73항에 있어서,
상기 이동 용기의 자석은 MR 시스템 작동을 실행하기 전에 턴오프되는, 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 73,
The magnet of the moving vessel is turned off before performing MR system operation.

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질은 중수소화되는, 과분극 물질의 제조방법. The method of claim 1,
And said first material is deuterated.

제78항에 있어서,
상기 제 1 물질은 부분적으로 중수소화되는, 과분극 물질의 제조방법.79. The method of claim 78,
Wherein the first material is partially deuterated.

제78항에 있어서,
상기 제 1 물질은 완전히 중수소화되는, 과분극 물질의 제조방법. 79. The method of claim 78,
And wherein said first material is fully deuterated.

a) 분극될 제 1 물질을 메틸 로터기를 포함하는 분극 영역으로 전달하는 수단;
b) 상기 분극 영역에 있는 동안 상기 제 1 물질의 상기 메틸 로터기에 함유된 적어도 하나의 수소 핵의 분극을 증가시키는 수단; 및
c) 상기 적어도 하나의 수소 핵의 증가된 분극을 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로 이동시키는 수단으로 구성되는 과분극 물질의 제조용 시스템. a) means for delivering the first substance to be polarized to a polarization region comprising a methyl rotor group;
b) means for increasing the polarization of at least one hydrogen nucleus contained in said methyl rotor group of said first material while in said polarization region; And
c) a system for the production of hyperpolarized material, comprising means for moving the increased polarization of the at least one hydrogen nucleus to another nucleus in the first material.

제81항에 있어서,
상기 제 1 물질은 분극되기 전에 상자성제 및 분극화제가 실질적으로 제거된, 과분극 물질의 제조용 시스템. 82. The method of claim 81 wherein
Wherein the paramagnetic and polarizing agent are substantially removed before the first material is polarized.

제81항에 있어서,
상기 이동 수단은 상기 적어도 하나의 핵으로부터 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로 분극의 이동을 용이하게 하기 위하여 상기 제 1 물질을 상기 분극 영역으로부터 감소된 자기장 영역을 거쳐 제 2 위치로 보내는 수단을 포함하는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 82. The method of claim 81 wherein
The means for moving comprises means for directing the first material from the polarization region to a second position via a reduced magnetic field region to facilitate the movement of polarization from the at least one nucleus to another nucleus in the first material. , System for the production of hyperpolar materials.

제83항에 있어서,
상기 보내는 수단은 상기 제 1 물질을 T₂ 보다는 크지만 T₁ 보다는 적은 시간 동안 상기 분극 환경으로부터 상기 감소된 자기장 영역을 거쳐 상기 제 2 위치로 이동시키도록 구성되는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 85. The method of claim 83,
The means for sending the first material to T ₂ Greater than T ₁ And move from the polarization environment to the second position through the reduced magnetic field region for less time.

제84항에 있어서,
상기 보내는 수단은 상기 제 1 물질을 1.0초 미만에 상기 분극 환경으로부터 상기 감소된 자기장 영역을 거쳐 상기 제 2 위치로 이동시키도록 구성되는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 85. The method of claim 84,
The sending means is configured to move the first material from the polarization environment to the second position via the reduced magnetic field region in less than 1.0 second.

제84항에 있어서,
상기 보내는 수단은 상기 제 1 물질을 0.1초 미만에 상기 분극 환경으로부터 상기 감소된 자기장 영역을 거쳐 상기 제 2 위치로 이동시키도록 구성되는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 85. The method of claim 84,
And said sending means is configured to move said first material from said polarization environment to said second position through said reduced magnetic field region in less than 0.1 seconds.

제84항에 있어서,
상기 보내는 수단은 상기 제 1 물질을 0.01초 미만에 상기 분극 환경으로부터 상기 감소된 자기장 영역을 거쳐 상기 제 2 위치로 이동시키도록 구성되는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 85. The method of claim 84,
The sending means is configured to move the first material from the polarization environment to the second position via the reduced magnetic field region in less than 0.01 seconds.

제84항에 있어서,
상기 보내는 수단은 상기 제 1 물질을 0.001초 미만에 상기 분극 환경으로부터 상기 감소된 자기장 영역을 거쳐 상기 제 2 위치로 이동시키도록 구성되는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 85. The method of claim 84,
The sending means is configured to move the first material from the polarization environment to the second position via the reduced magnetic field region in less than 0.001 seconds.

제83항에 있어서,
상기 제 2 위치는 자기장을 갖는 극저온 환경을 포함하는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 85. The method of claim 83,
And wherein the second location comprises a cryogenic environment having a magnetic field.

제89항에 있어서,
상기 제 2 위치는 자석을 포함하는 운반 저온유지장치를 포함하며, 상기 자석은 저온에서 상기 제 1 물질에 자기장을 적용하는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 91. The method of claim 89 wherein
Wherein the second location comprises a transport cryostat comprising a magnet, the magnet applying a magnetic field to the first material at low temperature.

제83항에 있어서,
상기 제 1 물질은 분극 후에 고체 상태에 있으며, 상기 제 1 물질은 그것을 유체 압력으로 가속함으로써 상기 제 2 위치로 보내지는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 85. The method of claim 83,
Wherein the first material is in a solid state after polarization and the first material is sent to the second location by accelerating it to fluid pressure.

제91항에 있어서,
상기 제 1 물질은 압축 기체로 도관을 거쳐 그것을 보냄으로써 상기 제 2 위치로 보내지는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 92. The method of claim 91 wherein
Wherein the first material is sent to the second position by sending it through a conduit with compressed gas to the second location.

제92항에 있어서,
상기 제 1 물질은 10m/s을 초과하는 속도로 상기 압축 기체에 의해 상기 도관을 거쳐 보내지는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 92. The method of claim 92,
Wherein the first material is sent through the conduit by the compressed gas at a rate in excess of 10 m / s.

제92항에 있어서,
상기 제 1 물질은 100m/s을 초과하는 속도로 상기 압축 기체에 의해 상기 도관을 거쳐 보내지는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 92. The method of claim 92,
Wherein the first material is sent through the conduit by the compressed gas at a rate in excess of 100 m / s.

제92항에 있어서,
상기 제 1 물질은 1000m/s을 초과하는 속도로 상기 압축 기체에 의해 상기 도관을 거쳐 보내지는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 92. The method of claim 92,
Wherein the first material is sent through the conduit by the compressed gas at a rate in excess of 1000 m / s.

제92항에 있어서,
상기 압축 기체는 헬륨을 포함하는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 92. The method of claim 92,
Wherein the compressed gas comprises helium.

제96항에 있어서,
상기 압축 기체는 ³He을 포함하는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 97. The method of claim 96,
Wherein the compressed gas comprises ³ He.

제83항에 있어서,
상기 제 2 위치는 상기 제 1 물질을 용융시키기 위한 용융 용기를 포함하는, 과분극 물질의 제조용 시스템. 85. The method of claim 83,
And the second location comprises a melting vessel for melting the first material.

제83항에 있어서,
상기 감소된 자기장 영역은 상기 감소된 자기장 영역 내의 자기장 세기를 지구의 배경장 보다 적은 크기로 낮추기 위하여 자기 차폐를 포함하는, 과분극 물질의 제조용 시스템.85. The method of claim 83,
Wherein the reduced magnetic field region comprises a magnetic shield to lower the magnetic field strength in the reduced magnetic field region to a size less than the background of the earth's background field.

제83항에 있어서,
상기 제 1 물질을 상기 분극 환경에 있는 동안 워밍하기 위한 수단으로 더 구성되는 과분극 물질의 제조용 시스템.85. The method of claim 83,
And a means for warming said first material while in said polarization environment.

제100항에 있어서,
상기 워밍 수단은 상기 제 1 물질을 실질적으로 용융 또는 승화시키지 않고, 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값(T_min)을 경험하는 온도 미만으로부터 상기 제 1 물질의 T₁이 최소값(T_min)을 경험하는 온도보다 높은 제 2 온도까지 상기 제 1 물질의 온도를 증가시키는, 과분극 물질의 제조용 시스템.101. The method of claim 100,
Said warming means comprises a substantially molten or without sublimation, wherein the T ₁ of the first material and the minimum value from the below the temperature at which the T ₁ of the first material experiences a minimum value (T _{_min)} (T _min) of the first material to And increase the temperature of the first material to a second temperature above the temperature experienced.

a) 제 1 물질을 제공하여 고 표면적 분말 형태로 분극되도록 하는 수단;
b) (i) 상기 제 1 물질의 온도를 감소시키고, (ii) 상기 제 1 물질을 증가된 자기장에 놓는 것 중 적어도 하나를 실행함으로써 분극 환경 내 용기 안에서 상기 제 1 물질에 함유된 적어도 하나의 핵의 분극을 증가시키는 수단; 및
c) 상기 제 1 물질을 상기 분극 환경으로부터 감소된 자기장 영역을 거쳐 제 2 위치로 보내는 동안, 상기 적어도 하나의 핵의 증가된 분극을 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로 이동시키는 수단으로 구성되는 과분극 물질의 제조용 시스템. a) means for providing a first material to be polarized in the form of a high surface area powder;
b) at least one contained in the first material in a container in a polarized environment by performing at least one of (i) reducing the temperature of the first material and (ii) placing the first material in an increased magnetic field. Means for increasing the polarization of the nucleus; And
c) a hyperpolar material consisting of means for moving the increased polarization of said at least one nucleus to another nucleus in said first material while directing said first material from said polarization environment through a reduced magnetic field region to a second location; System for the manufacture of metals.

제81항에 있어서,
상기 제 1 물질의 핵은 (i) 동적 핵 분극, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도 분극, (iii) 상기 수소 핵을 미리 과분극된 기체의 과분극 핵에 노출, (iv) 상기 제 1 물질을 브루트 포스 환경에 노출, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 기술을 이용하여 분극되는, 과분극 물질의 제조용 시스템.82. The method of claim 81 wherein
The nucleus of the first material may be: (i) dynamic nuclear polarization, (ii) nuclear overhauser effect, (ii) parahydrogen induced polarization, (iii) exposing the hydrogen nucleus to a hyperpolarized nucleus of a gas previously polarized, (iv) And the first material is polarized using a technique selected from the group consisting of exposure to a brute force environment, and combinations thereof.

제1항에 있어서,
상기 제 1 물질은 용기 내에서 분극되고, 상기 제 1 물질은 고체상에 있는 동안 상기 용기로부터 추출되는, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 1,
Wherein the first material is polarized in the container and the first material is extracted from the container while in the solid phase.

a) 제 1 물질을 제공하여 분극되도록 하고;
b) 용기 내에서 상기 제 1 물질에 함유된 적어도 하나의 핵의 분극을 증가시키고;
c) 상기 적어도 하나의 핵의 증가된 분극을 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로 이동시키고;
d) 상기 제 1 물질을 고체상에 있는 동안 상기 용기로부터 추출하는 것으로 구성되는 과분극 물질의 제조방법. a) providing a first material to be polarized;
b) increasing the polarization of at least one nucleus contained in the first material in the vessel;
c) transferring the increased polarization of the at least one nucleus to another nucleus in the first material;
d) A method of making a hyperpolar material, comprising extracting said first material from said vessel while in said solid phase.

제105항에 있어서,
a) 상기 제 1 물질은 메틸 로터기를 포함하고;
b) 상기 메틸 로터기 내 적어도 하나의 수소 핵의 분극은 상기 분극 단계에서 증가되며;
c) 상기 적어도 하나의 수소 핵의 증가된 분극은 상기 이동 단계에서 상기 제 1 물질 내 다른 핵으로 이동되는, 과분극 물질의 제조방법. 105. The method of claim 105,
a) the first material comprises a methyl rotor group;
b) the polarization of at least one hydrogen nucleus in the methyl rotor group is increased in the polarization step;
c) the increased polarization of the at least one hydrogen nucleus is transferred to another nucleus in the first material in the migration step.

제105항에 있어서,
상기 제 1 물질은 상기 이동 단계 전에 상기 용기로부터 추출되는, 과분극 물질의 제조방법.105. The method of claim 105,
Wherein said first material is extracted from said container prior to said moving step.

제3항에 있어서,
상기 제 1 물질은 분극되기 전에 TA 및 EPA가 실질적으로 제거된, 과분극 물질의 제조방법.The method of claim 3,
Wherein the first material is substantially free of TA and EPA prior to polarization.

a) 제1항 내지 제80항 또는 제104항 내지 제108항 중 어느 한 항에 따라 제조된 과분극 물질을 관심 영역 내로 도입하고;
b) 전자기 에너지 펄스를 상기 관심 영역 내로 전달하여 상기 과분극 캡슐화된 물질을 여기시키고;
c) 상기 관심 영역으로부터 NMR 스펙트럼을 수신하는 것으로 구성되는 NMR 분석을 실행하는 방법. a) introducing a hyperpolarizing material prepared according to any one of claims 1 to 80 or 104 to 108 into the region of interest;
b) delivering an electromagnetic energy pulse into the region of interest to excite the hyperpolarized encapsulated material;
c) performing an NMR analysis consisting of receiving an NMR spectrum from said region of interest.

제109항에 있어서,
시험관내 샘플의 NMR 스펙트럼이 분석되는, NMR 분석을 실행하는 방법. 109. The method of claim 109,
A method of performing NMR analysis, wherein the NMR spectrum of an in vitro sample is analyzed.

제109항에 있어서,
생체내 샘플의 NMR 스펙트럼이 분석되는, NMR 분석을 실행하는 방법.109. The method of claim 109,
A method of performing NMR analysis, wherein NMR spectra of in vivo samples are analyzed.

a) 제1항 내지 제80항 또는 제104항 내지 제108항 중 어느 한 항에 따라 생물학적 과정에서 대사되기에 적당한 물질을 과분극시키고;
b) 상기 과분극된 물질을 관심 영역으로 도입하고;
c) 상기 과분극 물질의 대사를 나타내는 NMR 데이타 또는 MR 영상을 수신하는 것으로 구성되는 방법. a) hyperpolarizing a substance suitable for metabolism in a biological process according to any one of claims 1 to 80 or 104 to 108;
b) introducing said hyperpolarized material into a region of interest;
c) receiving NMR data or MR images indicative of metabolism of said hyperpolar material.

제104항 또는 제105항에 있어서,
상기 제 1 물질은 그것의 하나 이상의 원자 위치를 ¹²⁹Xe, ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ²H, ³¹P, ¹⁹F 및 ²⁹Si 중 적어도 하나로 치환함으로써 동위 원소 증가되는, 과분극 물질의 제조방법.105. The method of claim 104 or 105,
Wherein the first material is isotope increased by substituting its one or more atomic positions with at least one of ¹²⁹ Xe, ¹³ C, ¹⁵ N, ¹ H, ² H, ³¹ P, ¹⁹ F and ²⁹ Si. .

제1항 내지 제80항 또는 제104항 내지 제108항 중 어느 한 항의 방법에 따라 형성되는 과분극 물질을 포함하는 유익제.108. A benefit agent comprising a hyperpolarizing material formed according to the method of any one of claims 1-80 or 104-108.

적어도 하나의 메틸기를 갖는 물질을 포함하는 유익제로서, 상기 메틸기 내 탄소 핵은 과분극되고, 상기 유익제는 분극 저온유지장치의 외부에서 고체 상태에 있도록 구성되는, 유익제.A benefit agent comprising a substance having at least one methyl group, wherein the carbon nucleus in the methyl group is hyperpolarized and the benefit agent is configured to be in a solid state outside of the polarization cryostat.