KR20120089815A - 나노 입자를 함유하는 경구용 고형 제형 및 어류 젤라틴을 사용하여 이를 제조하는 방법 - Google Patents

Abstract

나노 입자를 함유하는 경구용 고형 제형은, (a) 어류 젤라틴을 함유하는 용액 내에 분산된 적어도 하나의 약제학적 유효 성분의 입자 크기를 감소시켜 나노 서스펜션을 형성하고, (b) 단계(a)의 나노 서스펜션을 동결-건조하여 경구용 고형 제형을 형성함으로써 만들어진다.

Description

나노 입자를 함유하는 경구용 고형 제형 및 어류 젤라틴을 사용하여 이를 제조하는 방법{ORAL SOLID DOSAGE FORM CONTAINING NANOPARTICLES AND PROCESS OF FORMULATING THE SAME USING FISH GELATIN}

본 발명은 나노 입자를 함유하는 경구용 고형 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 어류 젤라진을 이용하여 경구용 고형 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.

경구용 약물 전달은 전형적으로 약물 분자를 방출하여 위장관에서 용액을 형성하고, 그에 의해 약물이 장 벽을 통해 흡수되고 체순환으로 들어갈 수 있는 약물 제품을 필요로 한다. 제품 효율과 안정성의 이유로 인해, 약물 분자는 제품의 치료 요건을 만족하는 방출 프로파일을 갖는 제어된 방식으로 방출되어야 한다. 대부분의 경구 제품은 생물학적 목표에 대한 약물 분자의 가장 효율적인 전달과 함께 신속한 작용의 개시를 발생시키기 위해 위장관에서 약물의 신속하고 완전한 방출을 목표로 한다.

약물 전달과 약물 개발 분야의 전문가들은 최근 개발 중인 신규 약물 분자들이 물에 잘 용해되지 않은 경우가 많다는 것에 주목하고 있다. 신규 약물의 적어도 40%로 추정되는 수치가 불량한 수용성을 나타내는 것으로 기록되고 있다. Water Insoluble Drug Formulation, Rong Liu ed.CRC Press, 2nd ed.,p.1 (2008) 참조. 물에 잘 녹지 않은 약물 분자들이 늘어남에 따라 실현 가능한 경구 약물 제품의 개발에 중요한 도전이 생겨났다. 이 문제의 원인은 불량한 수용성이 약물 분자가 용액 안으로 진입하거나 위장관 내에서 용해될 수 있는 속도와 범위를 제한할 수 있기 때문이다. 물에 잘 녹지 않은 약물 제조에 있어서의 기술적인 문제점은 실제로 약물의 출시를 제한하여 환자들이 신규한 제품을 사용하지 못하게 하고 있다.

용해된 약물 입자의 증가된 표면적이 용해 속도 증가와 관련이 있기 때문에, 물에 잘 녹지 않은 약물 분자의 용해 특성을 개선하기 위해 증명된 접근 방법은 고형 약물의 입자 크기를 감소시키는 것이다. 입자 크기를 1미크론 미만 또는 나노 입자 범위로 감소시키는 것은 표면적을 극적으로 증가시키고, 따라서 이 매카니즘을 통한 용해 속도 증가를 가능하게 한다. 그러므로, 나노 입자 약물 전달은 신속한 용해, 향상된 생체 이용성, 결론적으로 향상된 임상 효율을 제공할 수 있다.

경구 약물 전달, 특히 물에 잘 녹지 않는 약물 분자의 복용에 나노 입자를 사용하는 것의 장점은 잘 알려져 있고, 20년 이상 동안 문헌화되고 있다. 그럼에도 본 발명자들은 미국에서 나노 입자를 함유하고 있다고 하는 약물 고형 제형이 약 4가지 종류만 시판되고 있음에 주목하며, 이는 안정한 나노 입자화된 제품의 개발에 기술적인 도전이 관련되어 있음을 의미한다. 알려진 시판되는 경구용 고형 제형은 Rapamune^® (Wyeth Pharmaceuticals Inc., Philadelphia, PA), Emend^® (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), TriCor^® (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) 및 Triglide^TM(Sciele Pharma Inc., Atlanta, GA)이다.

고형 나노 입자 약물 전달 시스템의 개발에서의 일차적인 문제점은 처리 또는 보존 중에 나노 입자가 빠르게 재응집되는 경향을 갖기 때문에 입자 크기가 증가되어 효율을 감소시킨다는 점이다. 응집 문제는 통상 입체 안정화 (예를 들면 합성 폴리머) 및/또는 정전기 안정화제 (예를 들면 계면활성제)로 분류되는 안정화제를 사용하여 극복한다. 위에서 언급한 공지의 시판 제품은 모두 습식 밀링 기술을 사용하여 나노 서스펜션을 제조하고, 이 나노 서스펜션을 단위 제형 (예를 들면 정제 또는 캡슐)으로 처리하기에 적합한 크기의 고형 기질 상에 분무 건조한다. 분무 건조는 분무 코팅 또는 분무 입상화와 같이 공지의 공정을 포함하는 일반적인 용어로서, 그에 의해 액체 성분의 신속한 휘발 및 제거를 초래하는 조건 하에서 나노 서스펜션이 고형 기질 위에 분무되어 고형 기질 상에 코팅된 건조 고형 상을 남기게 된다.

동결 건조는 나노 서스펜션을 고형 상태로 만들 수 있는, 분무 건조의 대안이지만, 이 방법은 종래의 나노 입자 제품에 사용되는 것으로 알려져 있지는 않다. 동결 건조 공정 중의 동결 및 동결건조 단계 동안 작용하는 강한 물리력으로 인해 동결 건조를 진행하는 시스템에서는 응집 문제가 더 증가된다. 응집 문제를 해결하기 위한 종래의 방법은 건조된 나노 입자 중간체 물질의 분리 및/또는 밀링 후 단위 투여 제형 공정 전에 첨가제 조성물의 조정을 필요로 하는 복잡한 제조 공정이 관여된다.

미국 특허 제 5,932,245호는 나노 입자 안정화제로 작용하는 젤라틴 또는 그 유도체에 의한 침전 방법을 사용하는 콜로이드성 나노 졸의 제조를 기재하고 있다. 이 방법은 부분적으로 또는 완전하게 등전점 (중성 전하에 상당)을 젤라틴과 표면 대전된 유효 성분 입자 사이에 설정함으로써 유효 성분의 콜로이드성 분산액을 안정화시킨다. 그러나 나노 밀링 중의 나노 입자 안정화제로서 및/또는 동결 건조 중에 나노 입자 안정화제로서 어류 젤라틴의 사용에 대한 개시나 시사는 없다.

미국 특허 제 5,145,684호 및 5,510,118호는 입자 크기를 미크론 이하 범위로 유지하기 위해 비가교 입자 개질화제를 사용하는 저수용성 약물의 나노 입자를 생성하는 습식 밀링 방법을 기재하고 있다. 바람직한 입자 개질화제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함하지만, 이들의 개시 내용은 모두 표면 개질화제가 젤라틴을 포함하는 약학적 첨가제의 리스트로부터 선택될 수 있음을 나타낸다. 그러나 나노 밀링 중의 나노 입자 안정화제로서 및/또는 동결 건조 중의 나노 입자 안정화제로서 어류 젤라틴을 사용하는 것에 대한 개시나 시사는 없다.

미국 특허 출원 공개 제 2005/0031691호는 약 2000 nm 미만의 유효 성분, 적어도 하나의 표면 안정화제 및 젤 형성제를 함유하고, 젤라틴이 보습 보조제 (water retention aid)로서 작용하여 제형에서 젤 형성을 촉진하는 조성물을 개시하고 있다. 이 시스템은 다양한 제형으로 형성될 수 있는 조성물의 제공을 청구하고 있다. 그러나 나노 밀링 중의 나노 입자 안정화제로서 및/또는 동결 건조 중의 나노 입자 안정화제로서 어류 젤라틴의 사용에 대한 개시나 시사는 없다.

액체 나노 서스펜션을 (신속한 분산, 신속한 용해, 신속한 붕해로서 교환가능하게 표현되는) 적절한 분산 특성을 갖는 고형 제품으로 전환하는 동결 건조의 사용은 WO 99/38496, 미국 특허 제 5,302,401호, WO 2004/043440 및 미국 특허 제 6,316,029호에 기재되어 있다. 모든 개시 내용들은 젤라틴이 제형 내에 포함될 수 있음을 나타낸다. 그러나, 어류로부터 추출된 젤라틴과 같은 단일 재료의 젤라틴과 관련된 특정한 장점에 대해서는 개시나 시사하고 있지 않다.

WO 99/38496은 잠재적인 신속 용해 매트릭스 형성제의 많은 목록 중에서 젤라틴을 개시하고 있지만; 그러나, 나노 서스펜션 형성 중에 또는 신속한 용해 매트릭스의 제조 중 나노 입자의 안정화제로서의 어류 젤라틴의 사용에 대해서는 개시나 시사가 없다.

미국 특허 제 5,302,401호는 나노 입자 표면 개질제 안정화제로서 젤라틴의 사용을 개시하고 있다. 그러나, 동해방지제 (cryoprotectant, 미국 특허 제 5,302,401호에서 동결 건조에 의해 야기되는 나노 입자 응집으로부터 보호하는 제제로서 정의됨)는 바람직하게는 탄수화물인 개별 성분으로 기재되어 있다. 또한, 동해방지제 분자는 미리 형성된 나노 서스펜션에 부가되며, 이것은 나노 밀링과 동결 건조 사이에서 제제의 변형이 성공적인 동결 건조 나노 입자의 제조에 중요하다는 점을 시사한다.

WO 2004/043440은 또한 동결 건조 공정을 이용하여 나노 입자를 함유하는 신속한 붕해 정제를 형성하기 위해 젤라틴과 같은 하나 이상의 표면 안정화제 분자를 풀루란 (중합 탄수화물)과 함께 사용하는 것을 개시하고 있다. 표면 안정화제 또는 다른 기능을 위해 나노 서스펜션 형성 전에 플루란을 부가하는 것에 대한 기재는 없이 플루란은 동결 건조 전에 미리 제조된 나노 서스펜션에 부가된다. 그러나, 나노 밀링 중의 나노 입자 안정화제로서 및/또는 동결 건조 중 나노 입자 안정화제로서의 어류 젤라틴의 사용에 대해서는 기재 또는 시사하고 있지 않다.

미국 특허 제 6,316,029호는 나노 입자를 함유하는 제형의 신속한 붕해를 형성하기 위해 처리되는 수용성 또는 수분산형 첨가제 (예시로서 젤라틴을 특정하고 있음)와 함께 적어도 하나의 표면 안정화제 (예시로서 젤라틴을 특정하고 있음)의 사용에 대해 기재하고 있다. 그러나, 나노 밀링 중 나노 입자 안정화제로서 및/또는 동결 건조 중 나노 입자 안정화제로서의 어류 젤라틴의 사용에 대해서는 개시나 시사하고 있지 않다. 또한, 동결 건조 중 나노 입자 크기를 유지하기 위한 안정제의 필요성에 대해서도 개시하고 있지 않다.

미국 특허 제 6,709,669호는 동결 건조를 이용하여 약학적 유효 성분과 캐리어로서 어류 젤라틴을 함유하는 신속 분산형 제형의 제조에 대해 개시하고 있다. 이 방식으로 어류 젤라틴을 이용할 경우의 장점은 붕해 시간을 단축할 수 있고, 맛과 구강 촉감이 더 좋으며, 제조 과정의 시간을 단축할 수 있다는 점이라고 확인되고 있다. 그러나, 나노 입자를 함유하는 고형 제형 또는 나노 입자를 형성하는 입자 크기의 감소 또는 나노 입자 시스템의 동결 건조에 대해 어류 젤라틴 사용의 장점에 대해서는 개시나 시사하고 있지 않다.또한, 어류 젤라틴의 나노 입자 안정화를 포함하는 어떤 종류의 안정화 특성에 대해서도 개시나 시사하고 있지 않다.

본 발명자들은 동결 건조 중의 나노 입자 안정화제 뿐 아니라, 나노 밀링 중 나노 안정화제로서 어류 젤라틴을 사용한 나노 입자 고체 경구용 투여 제형의 형성을 개시 또는 시사하는 어떤 선행 기술도 알지 못한다. 또한, 나노 밀링과 동결 건조 단계 사이에서 첨가제 조성물을 정량적 및 정성적으로 의미있게 조정할 필요 없이 나노 입자화된 고형 경구용 제형의 제조에 대한 개시 또는 시사도 알려져 있지 않다. 예를 들면, Rapamune^®의 제조 방법에 대해 공개된 정보는 약학적으로 유효한 성분인 실로리무스 (sirolimus)가 안정화제의 존재 하에 습식 밀링에 의해 나노 미터 크기로 축소된다는 것을 개시한다. 그리고, 나노 분산액이 설탕 코팅 서스펜션에 부가되고 셸락으로 오버코팅되기 전에 불활성 정제 코어 위에 코팅된다. 또 다른 예는 Emend^®의 제조 방법으로서, 물, 약학적으로 유효 성분인 아프리피탄트 (aprepitant) 및 하이드록시프로필셀룰로오스 (입체 안정화제) 및 소디움 라우릴 설페이트 (이온성 안정화제)의 슬러리가 매체 밀링 (media milled)에 의해 콜로이드성 분산액을 형성한다. 고형 제형으로 만들기 위해, 수크로즈를 분산액에 부가한 다음, 미세결정 셀룰로오스 비드 상에 분산액을 분무한다. 이들 과정에서 나노분산액 제조 공정과 나노 입자를 함유하는 고체 투여 제형을 형성하는 단계 사이에는 정성적 (즉, 첨가제의 수) 및 정량적 (즉, 첨가제의 비율) 실질적인 변화가 명확하게 관여된다. 유럽 의약국 (European Medicines Agency) 웹사이트에서 이용가능한 품목별 과학적 토의 문헌을 참조 (http://www/emea.europa.eu/). 여기서 알 수 있는 바와 같이, 나노 입자 제품에 대해 현재 시판 중인 조성물과 제법은 복잡하다. 또한 당업자는 이들 조성물과 방법들이 모든 약학적 유효 성분에 대해 적절하지 않다는 것 역시 인식할 수 있을 것이다.

현재, 복잡한 제조 공정이 관여하지 않는 방법에 의해 제조되는 나노 입자 함유 경구용 고형 제형에 대한 요구가 존재한다.

본 발명은 나노 입자를 함유하는 경구용 고형 제형의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은; (a) 어류 젤라틴을 함유하는 용액 내에 분산된 적어도 하나의 약학적 유효 성분의 입자 크기를 축소시켜 나노 서스펜션을 형성하는 단계, (b) 단계 (a)의 나노 서스펜션을 동결건조하여 경구용 고형 제형을 형성하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 (a) 어류 젤라틴을 함유하는 용액에 분산된 적어도 하나의 약학적 유효 성분의 입자 크기를 축소시켜 나노 서스펜션을 형성하는 단계; (b) 단계 (a)의 나노 서스펜션을 동결 건조하여 경구용 고형 제형을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 만들어진 나노 입자를 함유하는 경구용 고형 제형에 관한 것이다.

본 발명은 또한 적어도 하나의 나노미립자 유효 성분과 어류 젤라틴을 포함하는 동결 건조된 경구용 고형 제형에 관한 것이다.

본 발명은 나노 입자 형태로 어류 젤라틴과 약학적 유효 성분을 함유하는 경구용 고형 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 공정 단계 중 첨가제 조성물을 조정할 필요 없이 그와 같은 제형을 제조하는 효율적이고 견고한 방법에 관한 것이다. 즉, 동일한 첨가물 - 어류 젤라틴 - 을 입자 크기 축소를 촉진하기 위해서 또한 동결 건조 단계에서 사용할 수 있다.

본 발명의 첫번째 실시의 형태는 나노 입자를 함유하는 경구용 고형 제형의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 (a) 어류 젤라틴을 함유하는 용액에 분산된 적어도 하나의 약학적 유효 성분의 입자 크기를 나노 서스펜션을 형성하기 위해 축소시키는 단계; 및 (b) 단계 (a)의 나노 서스펜션을 동결 건조하여 경구용 고형 제형을 형성하는 단계를 포함한다.

여기서 사용된 "나노 입자" 또는 "나노 미립자"는 약 1 미크론 미만의 평균 및/또는 메디안 입자 크기값으로서 제시되는 바와 같이 입자 크기 분포를 주로 미크론 미만의 영역에서 갖는 입자를 말하고, 더욱 바람직하게는 "나노 입자" 또는 "나노 미립자"는 본 발명의 목적을 위해 바람직하게 d50 (하기에서 논의함)을 갖는 입자를 뜻한다. 여기서 사용되는 "고형 제형"이란, 보관, 취급 및 환자에게 투여될 때 일차로 고체 상태의 물리적 특성 (즉, 밀도가 높고, 유동성이 아니며, 기체상이 아님)을 나타내는 단위 투여 약학 제품을 의미한다. 여기서 사용된 "경구용"이란, 입을 통해 투여되는 것을 말한다.

본 발명의 방법의 제1 단계에서, 적어도 하나의 약학적 유효 성분이 어류 젤라틴을 함유하는 용액에 분산되고 나노 서스펜션을 형성하기 위해 처리된다. 입자 크기 감소를 위해 사용된 방법은 습식 밀링 또는 균질화를 포함하지만 그에 제한되지 않는 고에너지의 크기 감소 방법이 될 수 있다. 습식 밀링 방법은 전형적으로 매우 단단하고, 내구성 있으며, 본질적으로 불활성 물질 (예를 들면 지르코늄)으로 만들어진 비드를 함유하는 챔버를 통해 서스펜션을 회전시키는 Dyno^® Mill (Glen Mills Inc., Clifton, NJ)와 같은 매체 밀을 사용한다. 약학적 유효 성분이 부유된 상태에서 밀링 매체의 높은 에너지의 이동과 충돌은 약학적 유효 성분의 입자 크기를 상당히 감소시킨다. 균질화 과정은 Niro Soavi (Bedford, NH) 또는 Microfluidics International Corp. (Newton, MA)에 의해 제조된 M-110Y Microfluidizer^®와 같은 실험실용 고압 균질화기를 사용하여 행해질 수 있는, 고압, 고전단 및 고응력으로부터의 결합 에너지를 사용하여 부유 상태의 입자 크기를 감소시킨다. 여기서 사용된 "나노 서스펜션"은 용액 내에 분산되고 단일하게 부유된 나노 입자를 말한다.

약학적 유효 성분이 분산되어 있는 (그리고, 궁극적으로는 크기 감소 후에는 나노 입자가 부유하게 되는) 용액은 공지된 어떤 수단에 의해서도 형성될 수 있다. 가장 전형적으로는 어류 젤라틴이 적절한 용매에 부가된다. 적절한 용매는 그에 제한되지는 않지만, 물, 알콜 (예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부틸 알콜), 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 지질 오일 (예를 들면 올리브 오일, 땅콩 오일 또는 주된 성분으로서 모노-, 디- 및/또는 트리글리세리드의 지질 혼합물) 및 그들의 조합을 포함한다. 나노 입자로서의 제형을 잘 받아들이는 약학 유효 성분들이 전형적으로 물에 잘 녹지 않기 때문에 물은 바람직한 용매이다.

다른 약학적 첨가제들 또한 어류 젤라틴 함유 용매에 첨가될 수 있다. 실시예는 약학적 유효 성분 서스펜션에 대해 최적의 조건을 유지하기 위해 pH를 조절 또는 완충한 성분 또는 성분들을 포함한다. 다른 약학적 첨가제들 역시 여기에서 설명한 공정 중 나노 입자의 형성과 안정화 외의 다른 제품 특징에 영향을 미칠 목적으로 약학적 유효 성분의 부가 전에 용액에 포함될 수 있다. 그와 같은 약학적 첨가제의 예에는 다음의 것들이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다; 증량제 (bulking agent, 예를 들면, 락토스 모노하이드레이트, 무수 락토스, 수크로스, 트레할로스, 프룩토스, 글루코스, 말토스, 만니톨, 아이소말트, 글리신, 말토덱스트린, 미소 결정 셀루로오스), 화학적 안정성 강화제 (예를 들면 산화방지제, 킬레이트제, 이온 교환 수지, α-, β-, γ-시클로덱스트린 또는 치환 고리 α-, β-, γ-시클로덱스트린), 붕해제 (예를 들면, 크로스카르멜로스 소디움, 크로스포비돈, 소디움 전분 글리코레이트, 전분, 변성 전분), 점도 조절제 (예를 들면 소 젤라틴, 돼지 젤라틴, 알긴산염, 카라기난 검, 겔란검, 구아검, 잔탄검, 풀루란, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트), 감미제 (예를 들면 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 수크랄로스, 솔비톨, 자일리톨, 마그나스위트, 토마틴), 인공 또는 천연 향료, 착색제 및 그들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제가 부가될 수 있으며, 무기산 (예를 들면 염산, 황산, 인산), 무기산염기 (예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘), 유기산 (예를 들면 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 붕산, 에데트산, 글루쿠론산, 글루타르산, 말산, 포름산, 글루콘산, 아스코르브산 또는 지방산), 및/또는 유기염기 (예를 들면 에탄올아민, 트리에탄올아민), 이들은 모두 대응하는 반대이온 (counter ion)을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다 (예를 들면, 무기산염, 유기산 또는 유기염기의 염). 이 기술 분야에서 통상의 지식을 갖는 기술자는 단계 (a)의 용액/나노 서스펜션에서 다른 약학적 첨가제가 존재한다면 그들의 적절한 양을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

본 발명에 적절하게 사용될 수 있는 어류 젤라틴은 묽은 용액으로서 제조될 때 겔화되지 않는 어류로부터 추출되는 비가수분해 젤라틴, 즉, 당업자에 의해 겔화되지 않고 비가수분해되는 것으로 일반적으로 간주되는 모든 어류 젤라틴이다. 젤라틴에 대한 설명에서, 묽다는 것은 바람직하게는 물에서 약 10% 또는 그 미만의 농도의 젤라틴을 말한다. 본 발명에서 사용된 어류 젤라틴은 단일 등급 또는 다중 등급 어류 젤라틴의 혼합물을 포함할 수 있으며, 이들은 모두 비겔화 및 비가수분해화되는 것이다. 여기서 "다중"이란 함은 일보다 큰 것, 즉 2, 3, 4, 5 등을 의미한다. 어류 젤라틴은 2등급의 어류 젤라틴, 즉 건조 어류 젤라틴 (dry fish gellatin, DFG) 및 표준 분자량 (standard molecular weight, SMW) 어류 젤라틴을 공급하는 Norland Product Inc. (Cranbury, NJ)와 같은 상업적 공급자로부터 입수할 수 있다. 단계 (a)의 용액에 존재하는 어류 젤라틴의 양은 용액에 무게에 대해 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 30%의 범위이고, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 20%, 가장 바람직하게는 약 1.0% 내지 약 10%이다.

실온에서 고체 상태로 존재하는 어떤 약학적 유효 성분도 본 발명의 목적에 의해 사용될 수 있다. 여기서 사용되는 "약학적으로 유효한 성분"이란 질병의 진단, 치료, 완화, 처치 또는 예방을 위해 사용될 수 있는 약학 제품 또는 약품으로서 사용될 수 있는 것으로 입증되거나 그와 같은 용도를 잠재적으로 나타내는 약리학적 활성을 갖는 화학 제제를 뜻한다. 가장 유리하게는, 본 발명은 물에 잘 녹지 않은 약학적 유효 성분을 제제화하기 위해 사용될 수 있다. "물에 잘 녹지 않음"은 이 기술 분야에서 통상의 지식을 갖는 자에게 용이하게 이해될 수 있고, 다양한 방법으로 정의된다. "물에 잘 녹지 않음"의 한가지 통상적인 정의는 수상에서의 용해도가 약 1mg/mL 미만인 고체 상태의 약학적 유효 성분이다. < 1mg/mL 의 기준은 고유 용해도 데이터, 즉 순수하고, 안정된 형태의 약학적 유효 성분에 대해 생성된 데이터에 근거해서 정의된다. 여기서 순수하고 안정된 형태의 약학적 유효 성분의 용해도는 순수 또는 pH를 약 1 내지 8 사이의 값으로 제어하기 위한 버퍼링제만을 함유하는 물에서, 그리고 실온에서 측정된다. 적절한 약학적 유효 성분은 그에 제한되는 것은 아니지만, 비스테로이드성 항소염제 (NSAID, 예를 들면 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 디클로페낙, 나부메톤), 진통제 (예를 들면 아세트아미노펜, 페나세틴), 5-알파-리덕테이즈 저해제, 5-아미노살리실산염, 5HT3 수용체 길항제, 스테로이드, 기관지 확장제, 알도스테론 수용체 길항제, 알킬화제, 알파-글루코시다제 저해제, 아메바구제제, 아미노글리코시드, 안드로겐 및 아나볼릭 스테로이드, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제, 안지오텐신 Ⅱ 저해제, 식욕억제제, 제산제, 구충제, 항감염제, 항아드레날린제, 항협심증제, 항부정맥제, 항생제, 항콜린제, 항응고제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨제, 지사제, 항진균제, 항통풍제, 항히스타민제, 항고지혈증제, 항고요산혈증제, 항말라리아제, 항대사제, 항편두통제, 항파킨슨병제, 항혈소판제, 항박테리아제, 항건선제, 항정신병제, 항류마티스제, 방부제 및 살균제, 항바이러스제, 불안완화제, 진정제 및 수면제, 항경련제, 베타-아드레날린 차단제, 담즙산 격리제, 비스포스포네이트, 기관지확장제, 칼슘 채널 차단제, 탄산탈수효소 저해제, 세팔로스포린, 킬레이트제, 케모카인 수용체 작용제, 케오카인 수용체 길항제, 염소 채널 활성제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 콜레스테롤 저하제 (예를 들면 페노피브레이트, 페노피브르산), 콜린 작용제, 콜린에스테라아제 저해제, 피임약, 콕스-2 저해제, 충혈 완화제, 디펩피딜 펩티다아제 4 저해제, 이뇨제, 도파민작동제, 인자 Xa 저해제, 감마-아미노부티르산 유사체, 감마-아미노부티르산 재흡수 저해제, 위장약, 마취제 및 다른 고통 완화제, 글리코프로테인 혈소판 저해제, H.파이로리 근절제, 히스타민 수용체 저해제, 호르몬, 면역제제, 면역억제제, 발기부전제, 인크레틴 유사체, 심장수축촉진제, 케톨라이드, 완화제, 류코트리엔 조절제, 메글리티나이드, 대사제, 메틸잔틴, 무기질코르티코이드, 모노아민 옥시다제 저해제, mTOR 키나제 저해제, 근육 이완제, 뉴라미니다아제 저해제, 근신경차단제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르에피네프린-도파민 재흡수 저해제,뉴클레오시드 역전사효소 저해제 (NRTI), 비뉴클레오시드 역전자효소 저해제 (NNRTI), 페니실린, 말초 오피오이드 수용체 길항제, 말초 혈관확장제, 말초 작용 비만 치료제, 프로락틴 저해제, 프로테아제 저해제, 프로톤 펌프 저해제, 정신치료제, 레닌 저해제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌성 신경장관 조절제, 스타틴, 트롬빈 저해제, 혈전용해제, 갑상선약품, 종양 괴사 인자 저해제, 티로신 키나제 저해제, 혈관 확장제, 바소프레신 길항제, 비타민, 항간질약, 항고혈압제, 항무스카린제, 항신생물제, 항원충감염제, 항류마티즘제, 항갑상선제, 신경이완제, 심장근육수축제, 기침 억제제, 독성항암제, 효소, 지질 조절제, 질산염, 영양제, 경구용 백신, 단백질, 펩티드, 재조합 약품, 각성제 및 그들의 조합을 포함한다. 이들 분류에 포함되는 시판되는 약학적 활성 성분에 대한 설명은 Martindale; The Complete Drug Reference (The Pharmaceutical Press 35th ed.2007)에서 찾을 수 있으며, 그 전체가 참고로서 이 명세서에 원용된다. 또한 이들 분류 중 많은 특정한 예들은 미국 특허 제 6,709,669호에 기재되어 있으며, 역시 그 전체가 참고로서 이 명세서에 원용된다.

단계 (a)의 용액 내에 존재하는 약학적 유효 성분의 양은 용액에 무게에 대해 바람직하게는 약 1% 내지 약 50%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 2% 내지 약 45%의 범위, 가장 바람직하게는 약 5% 내지 약 40%의 범위이다. 단계 (a)의 용액/나노 서스펜션에서 약학적 유효 성분의 양은 최종 제품의 경구용 고형 제형에서 약학적 유효 성분의 약학적 유효량을 제공하기에 적절한 양이다. 여기서 사용되는 "약학적 유효량"은 진단, 치료, 완화, 처치 또는 예방에서 바람직한 약리학적 효과를 얻기 위해 필요한 양을 뜻한다. 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술자는 적절한 약학적으로 유효한 양을 용이하게 결정할 수 있다.

본 발명의 방법의 단계 (d)에서, 서스펜션은 필요한 경우 리사이클될 수 있고, 입자 크기 감소 과정은 유효 성분의 바람직한 나노 입자 크기가 얻어질 때까지 계속될 수 있다. 나노 서스펜션 내의 나노 입자의 크기는 예를 들면 Malvern Mastersizer 2000 입자 크기 분석기 (Malvern Instrumens, Westborough MA)와 같은 레이저 광 회절 방법 등의 공지의 방법을 이용하여 전형적으로 측정된다. 입자 크기 측정은 전형적으로 d50과 같은 파라미터를 사용하여 설명된다. d50은 모든 입자 부피의 50% 초과 및 미만의 값을 나타내는 파라미터로서 부피 가중 메디안으로서도 알려져 있다. 따라서 d50은 메디안 입자 크기값을 나타낸다. 본 발명에 의하면, 바람직하게는 약 1nm 내지 약 900nm, 더욱 바람직하게는 약 10nm 내지 800nm, 가장 바람직하게는 약 50nm 내지 약 700nm의 범위의 d50이 얻어질 때까지 용액을 밀링한다.

일단 나노 서스펜션을 만들면, 본 발명의 방법의 단계 (b) 전에 어떤 선택적인 단계들이 수행될 수 있다. 예를 들면, 나노 서스펜션은 최종 제품에서 특별한 투여량을 얻기 위함과 같은 목적을 위해 원하는 부피로 희석될 수 있다. 또 다른 예로는, 적어도 하나의 약학적 첨가제가 부가될 수 있다. 본 발명의 장점 중 하나가 중합성 또는 이온성 안정화제와 같은 부가적인 나노 입자 안정화제를 부가할 필요없이 단계 (a)에서 단계 (b)까지 진행할 수 있다는 것이기 때문에, 나노 서스펜션이 얻어진 후 부가되는 그와 같은 부가적인 약학적 첨가제는, 본 발명의 나노 입자 안정화와 무관한 기능성을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 어떤 실시의 형태에서는 부가적인 나노 입자 안정화제가 단계 (a) 또는 단계 (b)의 나노 서스펜션에 부가되지 않는다. 동시에, 그렇지만 이 기술 분야에서 통상의 기술자는 많은 약학적 첨가제가 이중 또는 다중 기능을 갖는다는 것 역시 용이하게 이해할 것이다. 따라서 나노 입자 안정화 특성을 갖는 것으로 알려진 약학적 첨가제가 다른 기능성을 제공하기 위해 부가될 수도 있다. 그와 같은 약학적 첨가제의 예에는

증량제 (예를 들면, 락토스 모노하이드레이트, 무수 락토스, 수크로스, 트레할로스, 프룩토스, 글루코스, 말토스, 만니톨, 아이소말트, 글리신, 말토덱스트린, 미소 결정 셀루로오스), 화학적 안정성 강화제 (예를 들면 산화방지제, 킬레이트제, 이온 교환 수지, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 치환 고리 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린), 붕해제 (예를 들면, 크로스카르멜로스 소디움, 크로스포로비돈, 소디움 전분 글리코레이트, 전분, 변성 전분), 점도 조절제 (예를 들면 소 젤라틴, 돼지 젤라틴, 알긴산염, 카라기난 검, 겔란검, 구아검, 잔탄검), 감미제 (예를 들면 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 수크랄로스, 솔비톨, 자일리톨, 마그나스위트, 토마틴), 인공 또는 천연 향료, 착색제 및 그들의 혼합물를 포함할 수 있으나, 그에 제한되지는 않는다. 이 기술 분야의 평균적 기술자는 단계 (b) 이전 또는 단계 (b) 중의 단계 (a)의 나노 서스펜션에 부가되는 약학적 첨가제의 적절한 양을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

본 발명의 방법의 제2단계에서, 단계 (a)의 나노 서스펜션은 동결 건조되어 경구용 고형 제형을 형성한다. 본 발명의 바람직한 실시의 형태에서, 단계 (a)의 나노 서스펜션은 동결 건조 전에 단일 단위 제형으로 나누어진다. 분배는 전방 이동 피펫 (positive displacement pipette) 또는 연동 튜브 펌프 세트 (peristaltic dosing pump)와 같이 서스펜션의 알려진 부피 또는 질량을 정확하게 옮길 수 있는 수동 또는 자동화된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 단계 (a)의 나노 서스펜션은 동결 건조기로 이동될 수 있고, 동결 건조 과정을 견뎌낼 수 있는 예를 들면, 포켓이 있거나 없는 벌크 트레이 (bulk tray), 단위 투여 바이알 또는 미리 형성된 투여장치 (예를 들면 실린지)와 같은 용기 안으로 투약될 수 있다. 가장 통상적인 예는 블리스터 포켓의 미리 형성된 트레이 또는 동결 건조된 최종 제품 상에 정해진 크기와 모양을 부여하게 될 몰드일 수 있다. 본 발명에 의하면 동결 건조는 공지의 기술을 사용하여 종래의 방식으로 수행된다. 동결 건조는 제품 내의 용매 상 (전형적으로 물)을 연속적으로 동결하여 고체 상을 형성하고 (동결), 진공 하에서 동결된 상을 건조하여 용매 (전형적으로 물)을 제거하는 공정으로 정의된다. 동결 건조라는 용어는 동결 건조 과정을 설명하기 위해 사용될 수 있다. 동결 건조 단계의 기간과 처리 단계 전 또는 후의 홀딩 또는 어닐링 시간의 부가 요건은 주어진 제품의 특정한 특성에 의해 정해지고 이 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이 기술 분야에서 인식되고 있는 바와 같이, 동결과 건조 단계는 필요에 따라 별도의 기구 또는 동일한 기구로 수행될 수 있다. 예를 들면 분배된 나노 서스펜션은 정적 냉동기 (예를 들면 Air Products and Chemicals Inc., Allentown, PA에 의해 제조된 Cryo Freezer CM2000) 또는 Air Products and Chemicals, Inc.에 의해 제조된 냉동 터널 등을 이용하여 냉동될 수 있다. 냉동된 나노 서스펜션은 냉동기와 미리 냉동된 동결건조기 사이에서 제품을 이동할 때 제품을 냉동 상태로 유지하기 위해 취급 시 필요한 주의가 취해진다면 미리 냉동된 동결 건조기로 이동될 수 있다. 저장 온도와 챔버 압력과 시간을 얼음 승화가 일어날 수 있도록 제어할 수 있는 능력을 구비한 동결 건조기라면 모두 이 목적에 적합하겠지만, 본 발명에 적절한 동결 건조기의 예는 FTS Lyostar Ⅱ(SP Industries, Warminster, PA) 또는 Usifroid SMH 9 (Usifroid, Paris, France)이다. 장비가 필요한 속도와 필요한 온도로 제품을 냉동할 수 있는 기능을 갖고 있는 한, FTS Lyostar Ⅱ 또는 Usifroid SMH 90과 같은 냉동 동결건조기만을 사용하여 냉동 및 건조를 모두 수행할 수도 있다. 본 발명의 목적을 위해서는, 별도의 냉동기와 동결 건조기 또는 동결건조기만을 사용하는 선택이 모두 가능하다.

동결 중 얼음 형성 속도가 동결 건조 물질의 물리적 특성에 영향을 미친다는 것은 이 분야에서는 잘 알려져 있다. 일반적으로, 제품 냉각 속도를 느리게 하면 커다란 얼음 결정이 생겨서 이어지는 건조에 의해 동결 건조 고체 구조 내에 큰 개구 채널 또는 포어가 생기게 된다. 커다란 채널이 바람직하게 보일 수 있지만, 그와 같은 구조는 종종 물리적 견고함을 갖지 못하기 때문에 신속한 냉각 속도가 바람직하다. 그러므로 동결 조건은 이용가능한 동결 건조 제품을 형성하기 위해 신중하게 선택되어야 한다. 동결 건조 나노 서스펜션의 경우, 동결 현상이 지역적 환경, 즉 부유된 나노입자의 내부와 표면 주변에 상당한 기계적 스트레스와 열 에너지를 생성하기 때문에, 나노 입자 응집의 가장 큰 위험은 동결 시에 존재하는 것으로 알려져 있다. 최종 제품 특성을 결정함에 있어서 동결의 중요성 뿐 아니라 나노 입자의 동결에 대한 민감성을 인식하면서, 단일 첨가제인 어류 젤라틴이 나노 입자 안정화제로서 유효하게 작용하여 바람직한 습도 및 붕해저해 특성을 갖는 동결 건조 매트릭스를 형성한다는 점이 주목할 만하다.

이론에 구애될 필요없이, 어류 젤라틴은 밀링 단계와 동결 건조 단계 모두에 대해 안정화제로서 작용한다고 생각된다. 이 두 단계 중의 성능 보조제로서 어류 젤라틴의 효능은 전적으로 예상하지 못했던 것이다. 이하의 실시예 및 비교예에서 알 수 있는 바와 같이, 본 과정에서 다른 형태의 젤라틴, 예를 들면 소의 젤라틴의 사용은 안정화된 경구용 고형 제형를 만들어내지 못한다. 여기서 사용된 "안정화제"는 처리 동안 그리고 연장된 저장 기간 동안 약학적으로 동등한 입자 크기를 유지하는 나노 입자를 함유하는 투여 형태를 말한다. 나노 입자에 대한 약학적으로 동등한 입자 크기의 정의는 제품의 특성과 용도에 따라 다를 수 있지만, 일반적으로는 d50 입자 크기가 기준 입자 크기의 ±150 nm 범위 및 1 미크론 미만으로 남아 있는 것이다. 이 기술 분야의 통상의 기술자는 "약학적으로 동등한", 즉 약학적 유효성의 의미에서 동등하다는 용어를 용이하게 이해할 것이다.

유리하게도, 어류 젤라틴를 사용함으로써 폴리소르베이트 80 및 소디움 라우릴 설페이트 (SLS)와 같은 통상 사용되는 다른 이온성 안정화제와 관련된 불쾌한 맛의 문제 역시 피할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시의 형태에서, 나노 입자를 함유하는 고형 경구용 제형은 폴리소르베이트 80 및 소디움 라우릴 설페이트와 같은 종래의 이온성 안정화제를 실질적으로 포함하지 않는다. 여기서 사용된 "실질적으로 포함하지 않는다"는 것은 본 발명의 고형 경구용 투여 제형 내에 그와 같은 안정화제가 약 0.1% 미만임을 뜻한다. 본 발명의 방법은 또한 동결 건조 단계 전에 중간 단계 등을 필요로 하는 나노 서스펜션의 중요한 변형이 없기 때문에 상업적인 유용성과 단순화된 제조 공정을 제공한다.

본 발명의 발명자들은 나노 서스펜션을 미리 형성된 블리스터에 분배하고, 미리 형성된 블리스터에 서스펜션의 동결 건조를 행하는 것이 나노 입자를 함유하는 동결 건조 정제를 직접 약학적으로 수용가능한 포장재로 만들 수 있는 유용한 수단을 제공한다는 것을 발견했다. 동결 건조 제품은 보관 시 수분에 민감하다는 것이 잘 알려져 있기 때문에, 수분 보호 포장재를 사용하여 미리 형성된 블리스터를 만들 수 있다는 것이 가장 뛰어난 장점이다. 또는 나노 입자를 함유하는 동결 건조 정제는 이 방법의 단계 (b) 동안 사용된 트레이 포켓으로부터 제거될 수 있고, 이후에 추가로 처리되고 포장되어 유용한 최종 제품을 생산하는 것도 가능하다.

본 발명의 제2의 실시형태에서, 나노 입자를 함유하는 경구용 고체 형태는 상술한 제1 실시의 형태의 과정에 의해 만들어진다. 그리고 본 발명의 제3 실시의 형태는 적어도 하나의 나노 미립자화된 약학적 유효 성분과 어류 젤라틴을 포함하는 동결 건조된 경구용 고형 제형에 관한 것이다. 어류 젤라틴과 약학적 유효 성분, 선택적인 부가적 첨가제의 특정에 대한 상세한 내용은 제1실시의 형태에 대해 설명된 것과 동일하다.

본 발명의 경구용 고형 제형의 약학적 유효 성분의 나노 입자의 d50은 바람직하게는 약 1 내지 약 900nm, 더 바람직하게는 약 10 내지 약 800 nm, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 700 nm의 범위이다. 본 발명의 제2 또는 제3 실시의 형태의 고형 경구형 제형에 존재하는 어류 젤라틴의 양은 고형 경구용 제형의 중량에 대해 약 0.5 내지 약 99%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 75%, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 50%이다. 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 제2 또는 제3 실시의 형태의 고형 경구형 제형에 존재하는 약학적 유효 성분의 양은 고형 경구용 제형의 중량에 대해 바람직하게는 약 0.1 내지 90%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 80%, 가장 바람직하게는 2 내지 75%의 범위이다.

본 발명의 고형 경구용 제형은 빠른 분해를 나타낼 수 있다. 여기서 사용되는 "빠른 분해"란 인 비트로 시험 조건 (예를 들면 37℃의 수성 매질에서 USP 분해 기구)를 사용하여 측정된 분해 시간이 바람직하게는 3분 이하, 더욱 바람직하게는 2분 이하, 또한 가장 바람직하게는 1분 이하인 것을 말한다. 이와 같은 물리적 성질은 동결-건조 (freeze-drying), 더욱 구체적으로는 동결 건조 (lyophilization)에 의해 생성된 다공성이 큰 고체 구조가 고체의 분해 특성을 강화시키기 때문인 것으로 설명된다. 최종 제품의 이와 같은 특성은, 붕해는 인 비보에서 나노 입자의 분해와 약학적 유효 성분의 흡수의 전제 조건이기 때문에, 나노 입자를 함유하는 제형에 있어서 특히 유리하다. 나노 미립자화된 제형 개발의 일차적 목표는 약학적 유효 성분의 분해의 속도와 범위를 증가시키는 것이라는 점을 인식하면, 빠른 습윤 및 빠른 분해 거동은 생산되는 제품의 뛰어난 품질을 가능하게 한다. 이 기술 분야의 평균적 기술자에게는 용해도가 낮은 약학적 유효 성분들이 불량한 습윤 및 분해 거동을 보일 가능성이 크고 따라서 용해도가 낮은 물질로 빠른 분해 속도를 성취하는 것은 본 발명의 동결 건조 투여 제형의 주목할 만한 성과임을 이해할 것이다. 중요한 것은, 이들 나노미립자화 투여 제형과 나노 입자 크기의 신속한 분해는 모두 25℃에서 3개월 이상의 보관 기간 동안 유지된다는 점이다. 3개월 이상 유지된 고형 제형에서 나노 입자의 등가성은 어류 젤라틴이 물리적으로 단단한 제형의 형성을 가능하게 한다는 점을 보여준다.

본 발명을 사용하여 제조된 제품이 목표로 하는 분해 시간은 환자의 요구 뿐 아니라 약동학적 필요성에 맞춘 특정 분해 특성을 달성하기 위해 조정될 수 있다. 그와 같은 조정은 약물 부하, 첨가제 함량, 어류 젤라틴 외의 첨가제의 종류 및 단위 크기 및 치수와 같은 제제 및 공정 파라미터에 의해 달성될 수 있다. 나노 입자를 함유하는 동결 건조된 최종 제품은 경구 분해 정제, 구강붕해 정제, 즉시 방출형 정제, 서방성 정제, 씹어 먹는 정제, 설하정, 구강정 (buccal tablet), 생체 접합성 정제, 캐플릿 (caplet), 로젠지 (lozenge), 재구성용 분말, 재구성용 세립, 재구성용 정제를 포함하는 업계에 정의된 다수의 제품 카테고리를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 다양한 제품 카테고리는 환자의 기대 뿐 아니라 정부의 관리 기관에 의해 지시되지만, 본 발명을 사용하여 제조되는 모든 가능한 제품들은 적어도 하나의 나노 입자화된 약학적 유효 성분과 어류 젤라틴을 포함하는 동결 건조된 경구용 고형 제형으로 이루어진다.

본 발명의 특정 실시의 형태가 다음의 실시예를 참고하여 설명될 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제시되는 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예 1A 및 1B

유효 성분인 나프록센과 첨가물인 나노안정화제로서 어류 젤라틴 (Norland Products Inc.의 SMW 어류 젤라틴 등급 - 실시예 1A 및 Norland Products Inc.의DFG 등급 - 실시예 1B) 및 증량제로서 만니톨을 포함하는 경구용 고형 제형이 제조되었다. 5% 어류 젤라틴과 3% 만니톨 수용액을 준비하였다; 그리고 나프록센을 이 용액에 첨가하여 서스펜션 슬러리를 형성하였다. 서스펜션 슬러리는 지르코늄 밀링 매체를 함유하는 6000cc 챔버 크기의 Dyno^®Mill에 충전되었다. 밀링 슬러리에서 나프록센의 농도는 15중량%였다. 밀링은 이 기기를 위한 디폴트 밀링 조건을 사용하여 1.5시간동안 재순환 서스펜션 상에서 수행되었다. 얻어진 벌크 나노 서스펜션을 밀로부터 꺼내고 250mg 단위 투여량을 정확하게 디지스펜스 유닛 (Digispense Unit)을 사용하는 제어된 IVEK 펌프를 사용하여 0.26mL용량 블리스터 포켓에분배한다. 냉각제로서 액체 질소를 사용하여 Air Products CM2000 냉각기에서 3분의 냉각 시간 동안 블리스터 포켓을 냉동하고 미리 냉각된 동결 건조 쉘브로 이동시킬 때까지 냉각기에서 유지시킨다. Lyostar Ⅱ 동결 건조기에서, 건조는 50mTorr 미만의 진공을 사용하여 수행된다. 나프록센 입자를 함유하는 제조된 경구용 고형 제형과 입자 크기 파라미터가 하기 표 1에 제시된다. 입자 크기 데이터는 이 실시예를 위해 생성되었고 Malvern Mastersized 2000을 사용하여 모든 실시예들을 같은 날 미크론 미만 범위에서 NIST 표준을 사용하여 보정하였다. 수성 분산액은 모든 나노 서스펜션 및 고형 경구용 투여제형 시험 분석에 대해 음향화 모드 (sonification mode)에서 사용되었다.

시료 정보	d50
밀링되지 않은 나프록센	22㎛
실시예 1A
1.5 시간 밀링 후	164nm
어류 젤라틴을 사용하여 제조된 동결 건조 정제	167nm
실시예 1B
1.5 시간 밀링 후	205nm
어류 젤라틴을 사용하여 제조된 동결 건조 정제	209nm

표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 두 개의 서로 다른 어류 젤라틴 등급이 나노 밀링 중에서 및 나프록센과 같은 산성의 용해도가 낮은 약물의 동결 건조 단위에서 모두 나노 입자 안정화제로서 유효하였다.

실시예 2

유효 성분인 인도메타신과 첨가물인 나노안정화제로서 어류 젤라틴 (Norland Products Inc.의 DFG 등급) 및 증량제로서 만니톨을 포함하는 경구용 고형 제형이 제조되었다. 5% 어류 젤라틴과 3% 만니톨 수용액을 준비하였다; 그리고 인도메타신을 이 용액에 첨가하여 서스펜션 슬러리를 형성하였다. 서스펜션 슬러리는 지르코늄 밀링 매체를 함유하는 6000cc 챔버 크기의 Dyno^®Mill에 충전되었다. 밀링 슬러리에서 나프록센의 농도는 15중량%였다. 밀링은 이 기기를 위한 디폴트 밀링 조건을 사용하여 1.5시간동안 재순환 서스펜션 상에서 수행되었다. 얻어진 벌크 나노 서스펜션을 밀로부터 꺼내고 250mg 단위 투여량을 정확하게 디지스펜스 유닛 (Digispense Unit)을 사용하는 제어된 IVEK 펌프를 사용하여 0.25 mL용량 블리스터 포켓에 분배한다. 냉각제로서 액체 질소를 사용하여 Air Products CM2000 냉각기에서 3분의 냉각 시간 동안 블리스터 포켓을 냉동하고 미리 냉각된 동결 건조 쉘브로 이동시킬 때까지 냉각기에서 유지시킨다. Lyostar Ⅱ 동결 건조기에서, 건조는 500 mTorr 미만의 진공을 사용하여 수행된다. 인도메타신 입자를 함유하는 제조된 경구용 고형 제형과 입자 크기 파라미터가 하기 표 2에 제시된다.

시료 정보	d50
밀링되지 않은 인도메타신	37㎛
1.5 시간 밀링 후	151nm
어류 젤라틴을 사용하여 제조된 동결 건조 정제	142nm

표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 어류 젤라틴은 나노 밀링 중에서 및 인도메타신과 같은 산성의 용해도가 낮은 약물의 동결 건조 단위에서 모두 나노 입자 안정화제로서 유효하였다.

실시예 3

유효 성분인 페나세틴과 첨가물인 나노안정화제로서 어류 젤라틴 (Norland Products Inc.의 SMW 등급) 및 증량제로서 만니톨을 포함하는 경구용 고형 제형이 제조되었다. 5% 어류 젤라틴과 3% 만니톨 수용액을 준비하였다; 그리고 페나세틴을 이 용액에 첨가하여 서스펜션 슬러리를 형성하였다. 서스펜션 슬러리는 지르코늄 밀링 매체를 함유하는 600cc 챔버 크기의 Dyno^®Mill에 충전되었다. 밀링 슬러리에서 페나세틴의 농도는 15중량%였다. 밀링은 이 기기를 위한 디폴트 밀링 조건을 사용하여 1.5시간동안 재순환 서스펜션 상에서 수행되었다. 얻어진 벌크 나노 서스펜션을 밀로부터 꺼내고 250mg 단위 투여량을 정확하게 디지스펜스 유닛 (Digispense Unit)을 사용하는 제어된 IVEK 펌프를 사용하여 0.25 mL용량 블리스터 포켓에 분배한다. 냉각제로서 액체 질소를 사용하여 Air Products CM2000 냉각기에서 3분의 냉각 시간 동안 블리스터 포켓을 냉동하고 미리 냉각된 동결 건조 쉘브로 이동시킬 때까지 냉각기에서 유지시킨다. Lyostar Ⅱ 동결 건조기에서, 건조는 500 mTorr 미만의 진공을 사용하여 수행된다. 인도메타신 입자를 함유하는 제조된 경구용 고형 제형과 입자 크기 파라미터가 하기 표 3에 제시된다.

시료 정보	d50
밀링되지 않은 페나세틴	83㎛
1.5 시간 밀링 후	315nm
어류 젤라틴을 사용하여 제조된 동결 건조 정제	324nm

표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 어류 젤라틴은 나노 밀링 중에서 및 페나세틴과 같은 산성의 용해도가 낮은 약물의 동결 건조 단위에서 모두 나노 입자 안정화제로서 유효하였다. 이들 데이터는 어류 젤라틴 안정화가 다른 산/염기 성질을 갖는 약학적으로 유효한 성분에 대해 유효함을 제시한다.

실시예 4

유효 성분인 페노피브레이트와 첨가물인 나노안정화제로서 어류 젤라틴 (Norland Products Inc.의 DFG 등급) 및 증량제로서 만니톨을 포함하는 경구용 고형 제형이 제조되었다. 5% 어류 젤라틴과 3% 만니톨, 0.5% 수크랄로스 및 0.5% 민트향 수용액을 준비하였다; 그리고 페노피브레이트를 이 용액에 첨가하여 서스펜션 슬러리를 형성하였다. 서스펜션 슬러리는 지르코늄 밀링 매체를 함유하는 600cc 챔버 크기의 Dyno^®Mill에 충전되었다. 밀링 슬러리에서 페노피브레이트의 농도는 14.5중량%였다. 밀링은 이 기기를 위한 디폴트 밀링 조건을 사용하여 2.5시간동안 재순환 서스펜션 상에서 수행되었다. 얻어진 벌크 나노 서스펜션을 밀로부터 꺼내고 250mg 단위 투여량을 정확하게 디지스펜스 유닛 (Digispense Unit)을 사용하는 제어된 IVEK 펌프를 사용하여 0.25 mL용량 블리스터 포켓에 분배한다. 냉각제로서 액체 질소를 사용하여 Air Products CM2000 냉각기에서 3분의 냉각 시간 동안 블리스터 포켓을 냉동하고 미리 냉각된 동결 건조 쉘브로 이동시킬 때까지 냉각기에서 유지시킨다. Lyostar Ⅱ 동결 건조기에서, 건조는 500 mTorr 미만의 진공을 사용하여 수행된다. 페노피브레이트 입자를 함유하는 제조된 경구용 고형 제형과 입자 크기 파라미터가 하기 표 4에 제시된다.

시료 정보	d50
밀링되지 않은 페노피브레이트	30㎛
2 시간 밀링 후	162nm
어류 젤라틴을 사용하여 제조된 동결 건조 정제	167nm

표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 어류 젤라틴은 나노 밀링 중에서 및 페노피브레이트와 같은 자유 산으로서 용해도가 낮은 약물의 동결 건조 단위에서 모두 나노 입자 안정화제로서 유효하였다.

실시예 5

유효 성분인 나프록센과 첨가물인 나노안정화제로서 어류 젤라틴 (Norland Products Inc.의 DFG 등급)을 포함하는 경구용 고형 제형이 제조되었다. 5% 어류 젤라틴 수용액을 준비하였다; 그리고 나프록센을 이 용액에 첨가하여 서스펜션 슬러리를 형성하였다. 서스펜션 슬러리는 지르코늄 밀링 매체를 함유하는 600cc 챔버 크기의 Dyno^®Mill에 충전되었다. 밀링 슬러리에서 나프록센의 농도는 15중량%였다. 밀링은 이 기기를 위한 디폴트 밀링 조건을 사용하여 1.5시간동안 재순환 서스펜션 상에서 수행되었다. 얻어진 벌크 나노 서스펜션을 밀로부터 꺼내고 250mg 단위 투여량을 정확하게 디지스펜스 유닛 (Digispense Unit)을 사용하는 제어된 IVEK 펌프를 사용하여 0.25 mL용량 블리스터 포켓에 분배한다. 냉각제로서 액체 질소를 사용하여 Air Products CM2000 냉각기에서 3분의 냉각 시간 동안 블리스터 포켓을 냉동하고 미리 냉각된 동결 건조 쉘브로 이동시킬 때까지 냉각기에서 유지시킨다. Lyostar Ⅱ 동결 건조기에서, 건조는 500 mTorr 미만의 진공을 사용하여 수행된다. 나프록센 입자를 함유하는 제조된 경구용 고형 제형과 입자 크기 파라미터가 하기 표 5에 제시된다.

시료 정보	d50
밀링되지 않은 나프록센	2㎛
1.5 시간 밀링 후	167nm
어류 젤라틴을 사용하여 제조된 동결 건조 정제	177nm

표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 어류 젤라틴 그 자체는 나노 밀링 중에서 및 동결 건조 고형 경구용 투여 제형에서 나노 입자를 안정화시키기에 충분하다. 만니톨은 이 제품에서 나노 입자의 안정화를 성취하기 위해 필요하지 않았다.

실시예 6

유효 성분인 나프록센과 첨가물인 나노안정화제로서 어류 젤라틴 (Norland Products Inc.의 DFG 등급)과 증량제로서 만니톨을 포함하는 경구용 고형 제형이 제조되었다. 3% 어류 젤라틴과 2%의 만니톨 수용액을 준비하였다; 그리고 나프록센을 이 용액에 첨가하여 서스펜션 슬러리를 형성하였다. 서스펜션 슬러리는 지르코늄 밀링 매체를 함유하는 600cc 챔버 크기의 Dyno^®Mill에 충전되었다. 밀링 슬러리에서 나프록센의 농도는 15중량%였다. 밀링은 이 기기를 위한 디폴트 밀링 조건을 사용하여 1.5시간동안 재순환 서스펜션 상에서 수행되었다. 얻어진 벌크 나노 서스펜션을 밀로부터 꺼내고 250mg 단위 투여량을 정확하게 디지스펜스 유닛 (Digispense Unit)을 사용하는 제어된 IVEK 펌프를 사용하여 0.25 mL용량 블리스터 포켓에 분배한다. 냉각제로서 액체 질소를 사용하여 Air Products CM2000 냉각기에서 3분의 냉각 시간 동안 블리스터 포켓을 냉동하고 미리 냉각된 동결 건조 쉘브로 이동시킬 때까지 냉각기에서 유지시킨다. Lyostar Ⅱ 동결 건조기에서, 건조는 500 mTorr 미만의 진공을 사용하여 수행된다. 나프록센 입자를 함유하는 제조된 경구용 고형 제형과 입자 크기 파라미터가 하기 표 6에 제시된다.

시료 정보	d50
밀링되지 않은 나프록센	22㎛
1.5 시간 밀링 후	187nm
어류 젤라틴을 사용하여 제조된 동결 건조 정제	191nm

표 6에서 알 수 있는 바와 같이, 변형된 농도의 어류 젤라틴(실시예 1A와 1B에 비해 3%로 감소된)은 나노밀링 동안 및 동결 건조 고형 경구 투여 제형에서 나노 입자의 안정화에 효과적이었다.

비교예 1A 및 1B

유효 성분인 나프록센과 첨가물인 소 젤라틴 (Gelita에 의해 제공된 낮은 블룸 등급 (bloom grade)의 산 피혁 젤라틴-1A; Weishardt에 의한 낮은 블룸 등급의산 피혁 젤라틴-1B)을 준비하였다. 소 젤라틴 3%와 2% 만니톨 수용액을 준비하였다; 그리고 나프록센을 이 용액에 첨가하여 서스펜션 슬러리를 형성하였다. 서스펜션 슬러리는 지르코늄 밀링 매체를 함유하는 600cc 챔버 크기의 Dyno^®Mill에 충전되었다. 밀링 슬러리에서 나프록센의 농도는 15중량%였다. 밀링은 이 기기를 위한 디폴트 밀링 조건을 사용하여 1.5시간동안 재순환 서스펜션 상에서 수행되었다. 얻어진 벌크 나노 서스펜션을 밀로부터 꺼내고 250mg 단위 투여량을 정확하게 디지스펜스 유닛 (Digispense Unit)을 사용하여 제어된 IVEK 펌프를 사용하는 0.25 mL용량 블리스터 포켓에 분배한다. 냉각제로서 액체 질소를 사용하여 Air Products CM2000 냉각기에서 3분의 냉각 시간 동안 블리스터 포켓을 냉동하고 미리 냉각된 동결 건조 쉘브로 이동시킬 때까지 냉각기에서 유지시킨다. Lyostar Ⅱ 동결 건조기에서, 건조는 500 mTorr 미만의 진공을 사용하여 수행된다. 나프록센 입자를 함유하는 제조된 경구용 고형 제형과 입자 크기 파라미터가 하기 표 7에 제시된다.

시료 정보	d50
밀링되지 않은 나프록센	22㎛
비교예 1A
1.5 시간 밀링 후	177nm
소 젤라틴을 사용하여 제조된 동결 건조 정제	21㎛
비교예 1B
1.5 시간 밀링 후	193nm
소 젤라틴을 사용하여 제조된 동결 건조 정제	13㎛

표 7에서 알 수 있는 바와 같이, 소 젤라틴은 나노 밀링 시 나노 입자의 형성을 가능하게 했다. 그러나, 두 개의 소 젤라틴은 모두 동결 건조 고형 경구용 투여 제형에서 나노 입자를 안정화시키지 못했다.

비교예 2

유효 성분인 인도메타신과 첨가물인 소 젤라틴 (Gelita에 의해 제공된 낮은 블룸 등급의 산 피혁 젤라틴)을 포함하는 경구용 고형 제형이 제조되었다. 3% 소 젤라틴과 2%의 만니톨 수용액을 준비하였다; 그리고 나프록센을 이 용액에 첨가하여 서스펜션 슬러리를 형성하였다. 서스펜션 슬러리는 지르코늄 밀링 매체를 함유하는 600cc 챔버 크기의 Dyno^®Mill에 충전되었다. 밀링 슬러리에서 나프록센의 농도는 15중량%였다. 밀링은 이 기기를 위한 디폴트 밀링 조건을 사용하여 1.5시간동안 재순환 서스펜션 상에서 수행되었다. 얻어진 벌크 나노 서스펜션을 밀로부터 꺼내고 250mg 단위 투여량을 정확하게 디지스펜스 유닛 (Digispense Unit)을 사용하는 제어된 IVEK 펌프를 사용하여 0.25 mL용량 블리스터 포켓에 분배한다. 냉각제로서 액체 질소를 사용하여 Air Products CM2000 냉각기에서 3분의 냉각 시간 동안 블리스터 포켓을 냉동하고 미리 냉각된 동결 건조 쉘브로 이동시킬 때까지 냉각기에서 유지시킨다. Lyostar Ⅱ 동결 건조기에서, 건조는 500 mTorr 미만의 진공을 사용하여 수행된다. 나프록센 입자를 함유하는 제조된 경구용 고형 제형과 입자 크기 파라미터가 하기 표 8에 제시된다.

시료 정보	d50
밀링되지 않은 나프록센	37㎛
1.5 시간 밀링 후	159nm
소 젤라틴을 사용하여 제조된 동결 건조 정제	30㎛

표 8에서 알 수 있는 바와 같이, 소 젤라틴은 나노 밀링 시 인도메타신 나노 입자 형성을 가능하게 하였다. 그러나 나노입자들은 d50이 1미크론 이상으로 증가하면서 동결 건조 고형 경구용 제형에서 유지되지 못하였다.

시험

특정 조건 하에서 본 발명의 실시예의 경구용 고형 제형의 붕해 시간의 비교가 하기 표 9에 제시된다.

실시예번호 (및 약품)	제조 후 붕해 시간	에이징 시 붕해 시간	제조 후 d50	에이징 후 d50
실시예 1A (나프록센)	9초	11초*	167nm	166nm*
실시예 1B (나프록센)	2초	3초**	209nm	196nm**
실시예 2 (인도메타신)	8초	10초**	142nm	161nm**
실시예 3 (페나세틴)	2초	측정되지 않음	324nm	측정되지 않음
실시예 4 (페노피브레이트)	4초	측정되지 않음	167nm	측정되지 않음
실시예 5 (나프록센)	6초	7초*	177nm	173nm**
실시예 6 (나프록센)	5초	측정되지 않음	191nm	측정되지 않음

* 3개월간 에이징

** 6개월 간 에이징

표 9에서 알 수 있는 바와 같이, 제어된 조건 하에서 3개월 이상 에이징된 프로토타입을 포함하는 동결 건조 경구용 고형 제형에 대하여 11초 이하의 붕해 시간이 측정되었다. 붕해 시간 데이터는 붕해 시험 매체로서 사용된 37℃의 물 900mL로, USP 인 비트로 붕해 시험 장치를 사용하여 생성되었다. 각 데이터 세트에 대해 5개의 단위가 시험되었고, 보고된 붕해 시간은 감지할 수 있는 덩어리나 고형이 남아 있지 않도록 5개의 단위가 모두 붕해된 시간을 나타낸다. 에이징 처리된 프로토타입 실험은 또한 입자 크기에 대해 재시험되었고, d50 데이터 역시 표 9에 제시된다. 반복 입자 크기 데이터는 나노입자 크기가 측정된, 연장된 보관 시점에도 유지되고 있음을 확인한다

본 발명이 특정 실시 형태를 참조하여 설명되었지만, 다수의 변경, 변형 및 수정이 여기에 개시된 발명의 개념에서 벗어나지 않는 한 가능하다는 점은 분명하다. 따라서, 특허청구범위의 정신과 범위 내에서 그와 같은 변경, 변형 및 수정을 포함하는 것이 의도된다. 여기에 인용된 모든 특허출원 및 특허, 다른 문헌들은 모두 그들 전체로서 원용된다.

변형된 농도의 어류 젤라틴(실시예 1A와 1B에 비해 3%로 감소된)은 나노밀링 동안 및 동결 건조 고형 경구 투여 제형에서 나노 입자의 안정화에 효과적이었다.

Claims (15)

1. 나노 입자를 함유하는 경구용 고형 제형의 제조 방법으로서,
   (a) 어류 젤라틴을 함유하는 용액 내에 분산된 적어도 하나의 약제학적으로 유효 성분의 입자 크기를 감소시켜 나노 서스펜션을 형성하는 단계; 및
   (b) 단계 (a)의 나노 서스펜션을 동결-건조하여 경구용 고형 제형을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 어류 잴라틴은 겔화하지 않고, 가수분해되지 않는 어류 젤라틴 또는 다수의 겔화하지 않고, 가수분해되지 않는 어류 젤라틴의 조합인 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 나노 서스펜션은 적어도 하나의 약제학적 첨가제를 더 포함하는 것인 방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 첨가제는 증량제, 화학적 안정성 강화제, 붕해제, 점도 조절제, 감미제, 향료, 착색제, pH 조절제 및 그들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 유효 성분은 1 mg/mL 미만의 측정된 용해도를 갖는 것인 방법.
6. 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 만들어지는 나노 입자를 함유하는 경구용 고형 제형.
   (a) 어류 젤라틴을 함유하는 용액 내에 분산된 적어도 하나의 약제학적 유효 성분의 입자 크기를 감소시켜 나노 서스펜션을 만드는 단계; 및
   (b) 단계 (a)의 나노 서스펜션을 동결 건조하여 경구용 고형 제형을 형성하는 단계.
7. 제6항에 있어서, 상기 어류 젤라틴은 겔화하지 않고, 가수분해하지 않는 어류 젤라틴 또는 다수의 겔화하지 않고, 가수분해 하지 않는 어류 젤라틴의 조합인 것인 경구용 고형 제형.
8. 제6항에 있어서, 상기 나노 서스펜션은 적어도 하나의 약제학적 첨가제를 더 포함하는 것인 경구용 고형 제형.
9. 제8항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 첨가제는 증량제, 화학적 안정성 강화제, 붕해제, 점도 조절제, 감미제, 향료, 착색제, pH 조절제 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 경구용 고형 제형.
10. 제6항에 있어서, 적어도 하나의 약제학적 유효 성분은 1 mg/mL 미만으로 측정되는 용해도를 갖는 것인 경구용 고형 제형.
11. 적어도 하나의 나노입자화된 약제학적 유효 성분과 어류 젤라틴을 포함하는 동결-건조된 경구용 고형 제형.
12. 제11항에 있어서, 상기 어류 젤라틴은 겔화하지 않고, 가수분해하지 않는 어류 젤라틴 또는 다수의 겔화하지 않고 가수분해하지 않는 어류 젤라틴의 조합인 것인 경구용 고형 제형.
13. 제11항에 있어서, 적어도 하나의 약제학적 첨가제를 더 포함하는 경구용 고형 제형.
14. 제13항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 첨가제는 증량제, 화학적 안정성 강화제, 붕해제, 점도 조절제, 감미제, 향료, 착색제, pH 조절제 및 그들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 경구용 고형 제형.
15. 제11항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 유효 성분은 1nm/mL 미만의 측정된 용해도를 갖는 것인 경구용 고형 제형.