KR20120087923A - Ｃｃｒ１ 수용체 길항제로서의 인다졸 및 피라졸로피리딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 CCR1 수용체 길항체가 기술되어 있다. 또한, 조성물, 화학식 I의 화합물의 제조방법 및 사용 방법이 기술되어 있다.
화학식 I
Figure pct00068

상기 화학식 I에서,
X는 질소 또는 C-R2이며;
Ar1은 각각 1 내지 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되는 카보사이클, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
Ar2는 각각 1 내지 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 카보사이클, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
사이클릭 G는 1 내지 2개의 Rg에 의해 각각 임의로 치환되는 카보사이클 또는 헤테로사이클릴이고;
R1은 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시C1 -6 알킬이다.

Description

ＣＣＲ１ 수용체 길항제로서의 인다졸 및 피라졸로피리딘 화합물{Indazole and pyrazolopyridine compounds as CCR1 receptor antagonists}
본 출원은 2009년 10월 21일자로 출원된 미국 가출원 제61/253,590호의 이익을 주장한다.
본 발명은 CCR1 활성의 길항제로서 유용함으로써, 자가면역 질환(예: 류마티스 관절염 및 다발성 경화증)을 포함한 CCR1의 활성을 통해 매개되거나 유지되는 다양한 질환 및 장애의 치료시 유용한 아릴- 또는 헤테로아릴-헤테로사이클릴아민뿐만 아니라, 아릴- 또는 헤테로아릴-카보사이클릴아민을 함유하는 인다졸 및 피라졸로피리딘에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 다양한 질환 및 장애의 치료시 이들 화합물의 사용 방법, 이들 화합물의 제조방법 및 이들 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
화학주성 사이토킨 수용체 1(CCR1: Chemotactic Cytokine Receptor 1)은 백혈구 수송(trafficking), 과립 세포외유출, 유전자 전사, 분열촉진 효과 및 아폽토시스(apoptosis)를 매개하는 특정 케모킨(> 50)과 상호작용하는 화학주성 사이토킨(케모킨) 수용체의 대그룹(> 20)에 속한다. 케모킨은 기본 및 염증성 백혈구 수송을 매개하는 이들의 능력에 대해 가장 잘 공지되어 있다. CCR1에 대한 적어도 3개의 케모킨(MIP-1 알파/CCL3, MCP3/CCL7 및 RANTES/CCL5)의 결합은 류마티스 관절염(RA) 및 다발성 경화증(MS) 환자의 염증 조직으로 단핵세포, 대식세포 및 TH1 세포의 수송을 초래한다(참조: Trebst et al. (2001) American J of Pathology 159 p. 1701). 대식세포 염증성 단백질 1 알파(MIP-1 알파), 대식세포 화학유인 단백질 3(MCP-3) 및 RANTES(regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted)는 모두 MS 환자의 CNS에서 발견되는 반면에, MIP-1 알파 및 RANTES는 MS의 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델의 CNS에서 발견된다(검토: Gerard and Rollins (2001) Nature Immunology). RA 환자의 염증있는 활액에서 대식세포 및 Th1 세포는 MIP-1알파 및 RANTES의 주요 생산자이고, 이는 계속해서 만성 염증을 전파시키기 위해 RA 환자의 활액 조직으로 백혈구를 모은다(참조: Volin et al. (1998) Clin . Immunol . Immunopathology; Koch et al. (1994) J. Clin . Investigation; Conlon et al. (1995) Eur . J. Immunology). CCR1과 이의 케모킨 리간드 사이의 상호작용의 길항은 염증 조직으로의 단핵세포, 대식세포 및 Th1 세포의 화학주성을 차단함으로써, 자가면역 질환(예: RA 및 MS)과 관련된 만성 염증을 개선한다고 가정된다.
다발성 경화증의 모델인, 실험적 자가면역 뇌염(EAE)과 관련된 만성 염증의 발병 및 진행시 CCR1의 역할에 대한 증거는 CCR1의 유전적 결실 및 소분자 길항제 모두를 근거로 한다. CCR1 결핍된 마우스는 활성 EAE의 감소된 감수성(55% 대 100%) 및 감소된 중증도(1.2 대 2.5)를 나타낸다고 제시되었다(참조: Rottman et al. (2000) Eur . J. Immunology). 더욱이, 래트 CCR1에 대해 적절한 친화도(Ki = 120nM)를 갖는 CCR1의 소분자 길항제의 투여는 정맥 내 투여시 EAE의 개시를 지연시키고, 중증도를 감소시키는 것으로 나타났다(참조: Liang et al. (2000) J. Biol . Chemistry). CCR1 리간드 MIP-1 알파에 대해 특이적인 항체에 의한 마우스의 치료는 또한 CNS로 모이는 T 세포 및 대식세포의 수를 감소시킴으로써 급성 및 재발성 EAE의 발병을 방지하는데 효과적인 것으로 나타났다(참조: Karpus et al. (1995) J. Immunology; Karpus and Kennedy (1997) J. Leukocyte Biology). 따라서, 하나 이상의 CCR1 리간드는 CNS로 백혈구를 모으고 EAE에서 만성 염증을 전파시키되, EAE 및 MS에서 CCR1의 역할에 대한 생체내 확인(in vivo validation)을 추가로 제공하는 것으로 설명되어 왔다.
RA와 관련된 만성 염증의 발병 및 전파시 CCR1의 생체 내 확인이 또한 중요하다. 예를 들면, DBA/1 마우스의 콜라겐 유도된 관절염 모델(CIA)에서 CCR1 길항제의 투여는 활액 염증 및 관절 파괴를 감소시키는데 효과적인 것으로 나타났다(참조: Plater-Zyberk et al. (1997) Immunology Letters). 다른 문헌은 경구 투여시, LPS-가속화된 콜라겐-유도 관절염(CIA)에서 중증도가 감소(58%)되는 쥐 CCR1의 효능있는 길항제를 기술하였다(참조: Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 15, 2005, 5160-5164). 경구용 CCR1 길항제에 의한 Ib상 임상적 시도로부터의 공개된 결과는 역부작용의 부재하에 임상적 개선에 대한 경향을 입증하였다(참조: Haringman et al. (2003) Ann . Rheum . Dis.). 환자의 1/3은 18일째 류마티스 관절염 징후 및 증상에 있어서 20% 개선을 성취하였고(ACR20), CCR1 포지티브 세포는 치료된 환자의 활액에서 70%만큼 감소되었고, CD4+ T 세포에 있어서 50% 감소, CD8+ T 세포에 있어서 50% 감소 및 대식세포에 있어서 34% 감소를 포함한 특정 세포 유형의 상당한 감소를 보였다.
상기 인용된 바와 같은 연구는 MS 및 RA에서 CCR1에 대한 역할을 지지하며, CCR1 길항제의 재발에 대한 치료학적 근거를 제공한다.
본 발명은 CCR1과 이의 리간드의 상호작용을 차단함으로써, 자가면역 질환(예: 류마티스 관절염 및 다발성 경화증)을 포함한 CCR1의 활성을 통해 매개되거나 유지되는 다양한 질환 및 장애의 치료시 유용한 신규 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 다양한 질환 및 장애의 치료시 이들 화합물의 사용 방법, 이들 화합물의 제조방법 및 이들 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
이의 광의의 일반적인 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
X는 질소 또는 C-R2이고;
Ar1은 각각 1 내지 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되는 카보사이클, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
Ar2는 각각 1 내지 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 카보사이클, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
사이클릭 G는 1 내지 2개의 Rg에 의해 각각 임의로 치환되는 카보사이클 또는 헤테로사이클릴이고;
R1은 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시C1 -6 알킬이며;
R2는 수소 또는 Ra이고;
Ra는 C1 -6 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설포닐, C1 -6 알콕시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, C3 -6 사이클로알킬아미노, C1 -6 알킬아미노카보닐, C1 -6 아실, C1 -6 아실아미노, C1 -6 디알킬아미노카보닐, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, R3-S(O)m-NH-, R3-NH-S(O)m-, 아릴 또는 카복실이며;
Rb는 하이드록실, 카복실, 할로겐, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-CO2C1 - 6알킬, 니트로, -SO3H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -10 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 - 6알킬C(O)-, -(CH2)n-NRcRd, R3-S(O)m(CH2)0-1-, R3-S(O)m-NRe-, R3-NRe-S(O)m(CH2)0-1-, -NRf-C(O)-Re, -(CH2) y -C(O)-(CH2)n-NRcRd, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, Rb는 각각 가능한 경우, 임의로 할로겐화되거나, 1 내지 3개의 C1 -6 알킬, 하이드록실, C1 -6 아실, C1 -6 알콕시카보닐, C1 -6 알킬-S(O)m-, 아릴 또는 카복실로 치환되며;
Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 아실, C3 -10 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시C1 -6 알킬, 시아노-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬설포닐, C1 -6 알콕시카보닐C0 - 3알킬, C1 -6 알콕시카보닐C3 - 10사이클로알킬, -(CH2)n-C(O)-NReRf 또는 -(CH2)n-NReRf이고;
Re, Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알콕시C1 - 6알킬, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노C1 - 6알킬, 하이드록시C1 -6 알킬 또는 C1-6 아실이며;
Rg는 C1 -6 알킬이고, 이때 C1 -6 알킬은 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된, C2 -6 알케닐, 카보사이클, C1 -6 알콕시, 카보사이클릴-C1 -6 알콕시, 카보사이클릴-C1 -6 알킬, 하이드록시C1 -6 알킬, 하이드록실, -(CH2)n-CO2C1 -6 알킬 또는 옥소이며;
R3은 수소 또는, 각각 1 내지 3개의 C1 -6 알킬, C3 - 6사이클로알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 하이드록실, 옥소, 카복실, -C(O)NReRf, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, C1-6 알콕시카보닐 또는 C1 -6 아실아미노로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬, C3 - 6사이클로알킬, 헤테로사이클릴(CH2)0 -1, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 모노- 또는 디-1-6알킬아미노(CH2)2 -3N(Re)-, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n, y는 각각 독립적으로 0 내지 3이며;
m은 각각 독립적으로 0 내지 2이다.
본 발명의 다른 양태로, 상기 직전에 제공된 바와 같고,
사이클릭 G가 1 내지 2개의 Rg에 의해 임의로 치환되는 카보사이클인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태로, 상기 직전에 제공된 바와 같고,
X가 질소이며;
Ar1이 1 내지 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되는 카보사이클이고;
Ar2가 각각 1 내지 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 카보사이클 또는 헤테로아릴이며;
R1이 수소이고;
Ra가 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 디-C1 -6 알킬아미노, 메틸설포닐, 할로겐 또는 시아노이며;
Rb가 하이드록실, 카복실, 할로겐, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-CO2C1 - 6알킬, 니트로, -SO3H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -10 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 - 6알킬C(O)-, -(CH2)n-NRcRd, R3-S(O)m(CH2)0-1-, R3-S(O)m-NRe-, R3-NRe-S(O)m(CH2)0-1-, -NRf-C(O)-Re, -(CH2) y -C(O)-(CH2)n-NRcRd, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, Rb는 각각 가능한 경우, 임의로 할로겐화되거나, 1 내지 3개의 C1 -6 알킬, C1 -6 아실, C1 -6 알콕시카보닐, C1 -6 알킬-S(O)m-, 아릴 또는 카복실로 치환되며;
R3이 수소 또는, 각각 1 내지 2개의 C1 -6 알킬, C3 - 6사이클로알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 하이드록실, 옥소, 카복실, -C(O)NReRf, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시카보닐 또는 C1 -6 아실아미노로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬, C3 - 6사이클로알킬, 헤테로사이클릴(CH2)0 -1, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 모노- 또는 디-1-6알킬아미노(CH2)2-3N(C1 -6 알킬)-, 아릴 또는 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태로, 상기 직전에 제공된 바와 같고,
Ar1이 1 내지 2개의 Ra에 의해 치환되는 페닐이며;
Ar2가 각각 1 내지 2개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 페닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 티아졸릴 또는 피리딜이고;
사이클릭 G가 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이며;
Ra가 할로겐이고;
Rb가 하이드록실, 카복실, 할로겐, -CF3, -CN, -SO3H, C1 -3 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -3 알콕시, -(CH2)n-CO2C1 -3 알킬, -(CH2)n-NRcRd, R3-S(O)m(CH2)0-1-, R3-S(O)2-NRe-, R3-NRe-S(O)2(CH2)0-1-, -NRf-C(O)-Re, -(CH2) y -C(O)-NRcRd 또는 모르폴리닐이며;
Rc, Rd가 각각 독립적으로 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 아실, 시아노-C1 -3 알킬, C1-3 알콕시카보닐C0 - 3알킬, C1 -6 알콕시카보닐C3 - 6사이클로알킬 또는 -(CH2)n-C(O)-NReRf이고;
Re, Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이며;
R3이 수소 또는 각각 1 내지 2개의 C1 - 6알콕시 또는 옥소로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태로, 상기 직전에 제공된 바와 같고,
사이클릭 G가 사이클로프로필이며;
Ra가 -F 또는 -Cl이고;
Rb가 -CH3, 카복실, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -CO2Me, -NRcRd, -CH2-NRcRd, R3-S(O)m-, R3-S(O)2-NRe-, R3-NRe-S(O)2-, -NRf-C(O)-Re, -C(O)NRcRd 또는 모르폴리닐이며;
Rc, Rd가 각각 독립적으로 수소, -CH3, -C(O)CH3, -CH2CN, C1 -4 알콕시카보닐, 메톡시카보닐-C1 - 2알킬, 메톡시카보닐-C3사이클로알킬 또는 -(CH2)-C(O)-NReRf이고;
Re, Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 -CH3이며;
R3이 수소 또는 각각 1 내지 2개의 -OCH3 또는 옥소로 임의로 치환되는 C1-4 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태로, 가장 넓은 일반적인 양태로 제공된 바와 같고,
X가 C-R2이며;
Ar1이 1 내지 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되는 카보사이클이고;
Ar2가 각각 1 내지 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 카보사이클 또는 헤테로아릴이며;
사이클릭 G가 1 내지 2개의 Rg에 의해 임의로 치환되는 카보사이클이고;
R1이 수소이며;
R2가 수소 또는 Ra이고;
Ra가 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 디-C1 -6 알킬아미노, 메틸설포닐, 할로겐 또는 시아노이며;
Rb가 하이드록실, 카복실, 할로겐, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-CO2C1 - 6알킬, 니트로, -SO3H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -10 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 - 6알킬C(O)-, -(CH2)n-NRcRd, R3-S(O)m(CH2)0-1-, R3-S(O)m-NRe-, R3-NRe-S(O)m(CH2)0-1-, -NRf-C(O)-Re, -(CH2) y -C(O)-(CH2)n-NRcRd, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, Rb는 각각 가능한 경우, 임의로 할로겐화되거나, 1 내지 3개의 C1 -6 알킬, C1 -6 아실, C1 -6 알콕시카보닐, C1 -6 알킬-S(O)m-, 아릴 또는 카복실로 치환되며;
Rc, Rd가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 아실, C3 -10 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시C1 -6 알킬, 시아노-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬설포닐, C1 -6 알콕시카보닐C0 - 3알킬, C1-6 알콕시카보닐C3 - 10사이클로알킬, -(CH2)n-C(O)-NReRf 또는 -(CH2)n-NReRf이고;
Re, Rf가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시C1 - 6알킬, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노C1 - 6알킬, 하이드록시C1 -6 알킬 또는 C1-6 아실이며;
R3이 수소 또는, 각각 1 내지 2개의 C1 -6 알킬, C3 - 6사이클로알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 하이드록실, 옥소, 카복실, -C(O)NReRf, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, C1-6 알콕시카보닐 또는 C1 -6 아실아미노로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬, C3 - 6사이클로알킬, 헤테로사이클릴(CH2)0 -1, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 모노- 또는 디-1-6알킬아미노(CH2)2-3N(C1 -6 알킬)-, 아릴 또는 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태로, 상기 직전에 제공된 바와 같고,
Ar1이 1 내지 2개의 Ra에 의해 치환되는 페닐이며;
Ar2가 각각 1 내지 2개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 페닐, 티아디아졸릴, 옥시디아졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 티아졸릴 또는 피리딜이고;
사이클릭 G는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이며;
Ra가 C1 -3 알킬, 메틸설포닐, 할로겐 또는 시아노이고;
Rb가 하이드록실, 카복실, 할로겐, -CF3, -CN, -SO3H, C1 -3 알킬, C3 -6 사이클로알킬C1-3 알콕시, -(CH2)n-CO2C1 -3 알킬, -(CH2)n-NRcRd, R3-S(O)m(CH2)0-1-, R3-S(O)2-NRe-, R3-NRe-S(O)2(CH2)0-1-, -NRf-C(O)-Re, -(CH2) y -C(O)-NRcRd 또는 모르폴리닐이며;
Rc, Rd가 각각 독립적으로 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 아실, 시아노-C1 -3 알킬, C1-3 알콕시카보닐C0 - 3알킬, C1 -3 알콕시카보닐C3 - 6사이클로알킬 또는 -(CH2)n-C(O)-NReRf이고;
Re, Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이며;
R3이 수소 또는 각각 1 내지 2개의 C1 - 6알콕시 또는 옥소로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태로, 상기 직전에 제공된 바와 같고,
사이클릭 G가 사이클로프로필이며;
Ra가 -F 또는 -Cl, 메틸, 메틸설포닐 또는 시아노이고;
Rb가 -CH3, 카복실, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -CO2Me, -NRcRd, -CH2-NRcRd, R3-S(O)m-, R3-S(O)2-NRe-, R3-NRe-S(O)2-, -NRf-C(O)-Re, -C(O)NRcRd 또는 모르폴리닐이며;
Rc, Rd가 각각 독립적으로 수소, -CH3, -C(O)CH3, -CH2CN, C1 -4 알콕시카보닐, 메톡시카보닐-C1 - 2알킬, 메톡시카보닐-C3사이클로알킬 또는 -(CH2)-C(O)-NReRf이고;
Re, Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 -CH3이며;
R3이 수소 또는 각각 1 내지 2개의 -OCH3 또는 옥소로 임의로 치환되는 C1-4 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태로,
사이클릭 G가 사이클로프로필 또는 사이클로부틸인, 상기 적용가능한 양태들 중 어느 하나에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태로, 상기 직전에 제공된 바와 같고,
사이클릭 G가 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태로,
Rc가 수소 또는 C1 -6 알킬이며, Rd가 C1 -6 아실, 시아노-C1 -6 알킬-, C1 -6 알콕시카보닐-C0 - 3알킬-, C1 -6 알콕시카보닐C3 - 10사이클로알킬 또는 -(CH2)n-C(O)-NReRf이고;
Re, Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬인, 상기 적용가능한 양태들 중 어느 하나에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태로,
Ar2가 각각 1 또는 2개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티아졸릴 또는 피리딜이고;
Rb가 -SO2Me, -I, -Br, -Cl, -CF3, -OMe, -NMe2, -CONHMe, -SO2NH2인, 상기 적용가능한 양태들 중 어느 하나에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태로,
Ar2가
Figure pct00002
인, 상기 적용가능한 양태들 중 어느 하나에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태로,
Rg가
i) C1 -2 알킬, -CF3, C2 알케닐, 페닐, C1 -4 알콕시, 카보사이클릴CH2O-, 카보사이클릴CH2- -CH2OH, 하이드록실, -CO2C1 -4 알킬 또는 옥소이거나;
ii) 메틸, 비닐, -CF3, 페닐, -CH2OH 또는 하이드록실인, 상기 적용가능한 양태들 중 어느 하나에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다음은 일반적인 합성 반응식, 실시예 및 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 대표적인 화합물들이다.
[표 I]
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
(a)HPLC-MS 방법에 대해 합성 실시예 섹션 참조.
(b)관찰된 [M+H]+는 모든 화합물들에 대해 보고되어 있다. 브롬 함유 화합물들인 경우에, 2개의 브롬 동위원소(즉, 79Br 및 81Br)에 대해 관찰된 [M+H]+가 보고되어 있다.
본 출원에서 상기 기술된 모든 화합물들의 경우, 명명법이 구조식과 모순되는 경우에, 화합물은 구조식에 의해 정의되는 것으로 이해해야 할 것이다.
본 발명은 또한 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 배합된, 활성 물질로서 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물들은 또한 이들의 동위원소-표지된 형태들을 포함한다. 본 발명의 배합물 중 활성 제제의 동위원소-표지된 형태는 상기 활성 제제와 동일하지만, 단 상기 활성 제제의 하나 이상의 원자들은 대개 자연에서 발견되는 상기 원자의 원자질량 또는 원자수와 상이한 원자질량 또는 원자수를 갖는 원자나 원자들에 의해 치환된다는 사실이다. 용이하게 시판중이고, 잘 확립된 방법에 따라 본 발명의 배합물의 활성 제제로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 본 발명의 배합물의 활성 제제, 이의 프로드럭, 또는 상기 언급된 동위원소들 및/또는 다른 원자들의 다른 동위원소들을 함유하는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
본 발명은 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체성 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 존재할 수 있는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 상기 기술된 임의의 화합물의 사용을 포함한다. 이성체는 에난티오머 및 부분입체이성체인 것으로서 정의될 것이다. 이들 화합물의 모든 상기 이성체 형태가 확실히 본 발명에 포함된다. 각각의 입체 탄소(stereogenic carbon)는 R 또는 S 배열이거나, 상기 배열들의 조합으로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물들 중 일부는 하나 이상의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 모든 호변이성체를 사용하는 방법을 포함한다.
본 명세서에 사용된 모든 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 당해 분야에 공지된 이들의 통상적인 의미로 이해되어야 할 것이다. 예를 들면, "C1 -4 알콕시"는 말단 산소를 갖는 C1 -4 알킬(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시)이다. 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 구조적으로 가능한 경우 및 달리 명시되지 않는 한, 분지형 또는 비분지형인 것으로 이해되어야 할 것이다. 다른 보다 특정한 정의는 다음과 같다:
카보사이클은 3 내지 12개의 탄소 원자들을 함유하는 탄화수소 환을 포함한다. 이들 카보사이클은 방향족 또는 비-방향족 환 시스템일 수 있다. 비-방향족 환 시스템은 단일- 또는 다중 불포화일 수 있다. 바람직한 카보사이클은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타닐, 사이클로헵테닐, 페닐, 인다닐, 인데닐, 벤조사이클로부타닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 나프틸, 데카하이드로나프틸, 벤조사이클로헵타닐 및 벤조사이클로헵테닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 사이클로알킬에 대한 특정 용어(예: 사이클로부타닐 및 사이클로부틸)는 상호교환적으로 사용된다.
용어 "헤테로사이클"은 포화 또는 불포화될 수 있는 안정한 비방향족 4 내지 8원(그러나 바람직하게는, 4 또는 6원) 모노사이클릭 또는 비방향족 8 내지 11원 비사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클 라디칼을 의미한다. 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자 및 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 이루어진다. 헤테로사이클은 사이클의 임의의 원자에 의해 결합될 수 있으며, 이는 안정한 구조의 생성을 야기한다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자(예: N, O 및 S)를 함유하는 방향족 5 내지 8원 모노사이클릭 또는 8 내지 11원 비사이클릭 환을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 제시되지 않는 한, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 예를 들면, 푸라닐, 피라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 디하이드로-2H-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐 및 벤조디옥솔릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소가 아닌 다른 원자(예: O, N, S 및 P)를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
모든 알킬 그룹 또는 탄소 쇄에서, 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 헤테로원자: O, S 또는 N에 의해 치환될 수 있으며, 이는 N이 치환되지 않는다면, NH인 것으로 이해되어야 하고, 또한 헤테로원자는 분지형 또는 비분지형 탄소 쇄 내에서 말단 탄소 원자 또는 내부 탄소 원자를 치환할 수 있음을 이해해야 한다. 상기 그룹은 본 명세서에서 상기 기술된 바와 같이 옥소와 같은 그룹에 의해 치환되어 이로써 제한되는 것은 아니지만, 알콕시카보닐, 아실, 아미도 및 티옥소와 같은 정의를 생성할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 본 명세서에서 정의된 방향족 카보사이클 또는 헤테로아릴을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 달리 명시되지 않는 한, 이의 부분적으로 또는 완전 수소화된 유도체를 포함한다. 예를 들면, 퀴놀리닐은 데카하이드로퀴놀리닐 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함할 수 있으며, 나프틸은 이의 수소화 유도체(예: 테트라하이드라나프틸)를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기술된 아릴 및 헤테로아릴 화합물의 다른 부분적으로 또는 완전히 수소화된 유도체는 당해 분야의 통상의 숙련가에게 명백할 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "질소" 및 "황"은 질소 및 황의 임의의 산화 형태, 및 임의의 염기성 질소의 4급화 형태를 포함한다. 예를 들면, -S-C1 -6 알킬 라디칼의 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이는 -S-(O)-C1 -6 알킬 및 -S-(O)2-C1 -6 알킬을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화 지방족 라디칼 또는 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 단일- 또는 다중 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 단일- 또는 다중 불포화 지방족 탄화수소 라디칼은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 각각 함유해야 한다. "알킬"은 분지형 및 비분지형 알킬 그룹 모두를 의미한다. "알크(alk)" 또는 "알킬" 접두어를 사용하는 모든 조합 용어는 "알킬"의 상기 정의에 따르는 동족체를 의미한다. 예를 들면, 용어 "알콕시", "알킬티오"는 산소 또는 황 원자를 통해 2차 그룹에 결합된 알킬 그룹을 의미한다. "알카노일"은 카보닐 그룹(C=O)에 결합된 알킬 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐"은 브롬, 염소, 불소 또는 요오드, 바람직하게는 불소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 정의 "할로겐화", "부분적으로 또는 완전히 할로겐화된"; 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된; "하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된"은, 예를 들면, 하나 이상의 탄소 원자 상의 모노, 디 또는 트리 할로 유도체를 포함한다. 알킬의 경우, 비제한적 예는 -CH2CHF2, -CF3 등이다.
본 명세서에 기술된, 각각의 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이나 이의 동족체는 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 단지 당해 분야의 숙련가가 이해하는 바와 같이 '화학적으로 안정한' 것으로 고려된 것들이다. 예를 들면, '댕글링 원자가(dangling valency)' 또는 '카반이온(carbanion)'을 갖는 화합물은 본 명세서에 기술된 본 발명의 방법에 의해 고려된 화합물들이 아니다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 임의의 약제학적으로 허용되는 염이나 에스테르, 또는 환자에 투여시, 본 발명에 유용한 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 다른 화합물, 또는 약리학적 활성 대사물질 또는 약리학적으로 활성인 이의 잔기를 의미한다. 약리학적 활성 대사물질은 효소적으로 또는 화학적으로 대사될 수 있는 임의의 본 발명의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이는, 예를 들면, 본 발명의 하이드록시화 또는 산화 유도체 화합물을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산과 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 적절한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-황산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-황산 및 벤젠설폰산을 포함한다. 자체는 약제학적으로 허용되지 않는 다른 산(예: 옥살산)이 상기 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가 염의 수득시 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예: 나트륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-C4 알킬)4 + 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물의 프로드럭의 사용이 본 발명의 범위 내에 속한다. 프로드럭은 간단한 화학적 변형시, 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여 개질되는 화합물들을 포함한다. 간단한 화학적 변형은 가수분해, 산화 및 환원을 포함한다. 특히, 프로드럭을 환자에 투여하는 경우에, 프로드럭은 상기 기술된 화합물로 변형됨으로써, 목적하는 약리학적 효과를 부여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 기술된 일반적인 합성법을 사용하여 제조될 수 있으며, 이는 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
일반적인 합성법
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 하기 제시된 일반적인 방법 및 실시예들, 및 당해 분야의 통상의 숙련가에게 공지되고, 화학 문헌에 보고된 방법에 의해 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정 방법은 합성 실시예 섹션에서 제공된다.
아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로알킬아민 중간체는 시판중이거나, 하기 기술된 일반적인 방법 또는 참조문헌(본 명세서에 이의 전문이 참조로 인용됨)에 따라 제조되거나, 화학 문헌에 기술된 방법을 사용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다.
아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민은 그리냐르 시약(참조: Szymoniak, J. et al. J. Org . Chem . 2002, 67, 3965, 및 Bertus, P. et al . J. Org. Chem . 2003, 68, 7133) 또는 아연 시약(참조: de Meijere, A. et al . Org . Lett. 5, 2003, 753)을 사용하여 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 니트릴의 티탄 알콕사이드-매개된 환원성 사이클로프로판화를 통해 합성될 수 있다. 대안적으로, 아릴-사이클로프로필아민은 사이클로알킬화(참조: Jonczyk, A. et al. Org . Prep. Proc . 27, 1995, 355)에 이은, 니트릴 또는 에스테르 그룹의 카복실산으로의 전환, 생성된 카복실산의 카밤산 에스테르로의 쿠르티우스 전위(참조: Hanano, T. et al. Bioorg . Med . Chem . Lett . 10, 2000, 881) 및 생성된 카밤산 에스테르의 탈보호를 통해 아릴 니트릴 또는 아릴 에스테르로부터 합성될 수 있다.
아미드 결합 형성은 당해 분야에 익히 공지된 표준 커플링 조건에 의해(예: Bodanszky, M. The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984, 이는 본 명세서에 이의 전문이 참조로 인용된다), 예를 들면, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 카복실산 및 아민을 반응시켜 수행될 수 있다. 반응 진행은 통상적인 방법(예: 박층 크로마토그래피(TLC))에 의해 모니터링될 수 있다. 중간체 및 생성물은 컬럼 크로마토그래피, HPLC 또는 재결정화를 포함한, 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
하기 및 합성 실시예 섹션에 기술된 방법은 화학식 Ia의 화합물(즉, X가 질소인 화학식 I의 화합물, 반응식 I, II 및 III) 및 화학식 Ib의 화합물(즉, X가 C-R2인 화학식 I의 화합물, 반응식 IV 및 V)을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 하기 반응식에서, Ar1, Ar2, 사이클릭 G, X, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물의 상세한 설명에서 정의된 의미를 갖는다.
화학식 Ia의 화합물은 반응식 I 내지 III에 따라 제조될 수 있다.
반응식 I
Figure pct00015
반응식 I에 설명된 바와 같이, Ar1을 함유하는 화학식 III의 적합한 하이드라진(유리 염기 또는 적합한 염 형태(예: 하이드로클로라이드 염))을 나트륨 아세테이트의 존재하에, 및 적합한 용매(예: EtOH) 중에서 화학식 II의 3,5-디브로모-4-피리딘카복스알데히드와 반응시켜 화학식 IV의 하이드라존을 제공할 수 있다. 화학식 IV의 화합물을 적합한 시약, 예를 들면, 디아민 리간드(예: 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민), 구리 염(예: CuI), 염기(예: K2CO3) 및 용매(예: N-메틸-2-피롤리디논)의 존재하에 폐환시켜 화학식 V의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 V의 브로모-아자인다졸은 가압(바람직하게는 약 15bar에서)되는 CO 대기하에 밀봉된 압력 용기에서 적절한 크로스 커플링 시약, 예를 들면, Pd 촉매(예: Pd(PhCN)2Cl2), 리간드[예: 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf)], 염기(예: Et3N) 및 용매(예: 톨루엔)의 존재하에 화학식 VI의 적절한 아민과 가열하여 목적하는 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 II
Figure pct00016
대안적으로, 화학식 Ia의 화합물은 반응식 II에 설명된 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있다. 화학식 V의 브로모-아자인다졸을 가압된 CO 대기하에, 상기 기술된 바와 같은 적합한 Pd 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 무수 에탄올 중에서 가열하여 화학식 VII의 에틸 에스테르를 제공할 수 있고, 이를 적합한 용매 시스템(예: 수성 메탄올)에서 적합한 하이드록사이드 염기(예: KOH)와 함께 가수분해시켜 화학식 VIII의 카복실산을 수득할 수 있다. 화학식 VIII의 카복실산을 당해 분야에 익히 공지된 아미드 커플링 조건하에 화학식 VI의 적합한 아민과 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 VIII의 산을 화학식 VI의 적합한 아민, 적합한 염기(예: 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재하에 적합한 용매(예: 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논) 중에서 적합한 활성화 시약(예: 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트(PyBOP), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄, 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄, 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄, 테트라플루오로보레이트(TBTU))으로 처리하여 목적하는 화학식 Ia의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 III
Figure pct00017
대안적으로, 화학식 VIII의 카복실산은 반응식 III에 제시된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물을 적합한 온도(바람직하게는 약 80℃에서)에서 염기(예: 수성 KOH, 수성 NaOH, 수성 LiOH, 수성 CsOH, NaOMe, NaOEt, KOt-Bu 또는 KOt-아밀)의 존재하에 극성 비양성자성 용매(예: NMP, DMF, DMAC 또는 DMPU)를 사용하여 화학식 III의 적합한 하이드라진(유리 염기 또는 적합한 염 형태(예: 하이드로클로라이드 염))과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 V의 브로모-아자인다졸을 적합한 반응 온도(바람직하게는 약 -20℃)에서 적합한 극성 비양성자성 용매(예: THF, MTBE, Et2O, DME 또는 디옥산) 중에서 적합한 그리냐르 시약(예: R-MgCl, 이때 R은 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸 및 사이클로헥실로부터 선택될 수 있다) 및 CO2와 반응시켜 화학식 VIII의 카복실산을 수득할 수 있으며, 이를 상기 기술된 화학식 Ia의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 Ib의 화합물은 반응식 IV 및 V에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이들 반응식에서, Ar1, Ar2, G, X, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물의 상세한 설명에서 정의된 의미를 가질 것이다.
반응식 IV
Figure pct00018
반응식 IV에 도시된 바와 같이, 화학식 IX의 인다졸-4-카복실산을 상기 기술된 바와 같은 당해 분야에 익히 공지된 아미드 결합 커플링 조건을 사용하여 화학식 VI의 적합한 아민에 커플링시킬 수 있다. 생성된 인다졸-4-카복스아미드를 화학 문헌에 공지된 크로스 커플링 조건하에, 예를 들면, 적합한 온도(바람직하게는 약 120℃)에서 적합한 시약, 예를 들면, 촉매(예: CuI), 염기(예: K2CO3) 및 리간드(예: 라세미 트랜스 N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민)의 존재하에, 적합한 용매(예: DMF) 중에서 가열하는 것과 같은 조건하에, 화학식 XI의 적합한 아릴 할라이드와 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화학식 Ib의 화합물은 반응식 V에 설명된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 V
Figure pct00019
화학식 IX의 인다졸-4-카복실산을, 예를 들면, 적합한 용매 시스템(예: 메탄올 및 톨루엔)에서 트리메틸실릴 디아조메탄으로의 처리와 같이 당해 분야에 익히 공지된 에스테르화 조건을 사용하여 이의 상응하는 화학식 XII의 카복실산 에스테르로 변형시킬 수 있다. 화학식 XII의 에스테르를 상기 기술된 크로스 커플링 조건하에 화학식 XI의 적합한 아릴 할라이드와 반응시켜 화학식 XIII의 인다졸-4-카복실산 에스테르를 제공할 수 있고, 이는 적합한 수성 용매 시스템(예: 물 및 메탄올)에서 적합한 염기(예: NaOH)로의 처리와 같이 표준 가수분해 조건하에 화학식 XIV의 산으로 전환시킬 수 있다. 앞서 기술된 바와 같이, 화학식 XIV의 산을 당해 분야에 공지된 아미드 커플링 조건하에 아민 VI과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지되고, 하기 합성 실시예 섹션에서 예시된 방법들에 의해 화학식 I의 추가 화합물들로 추가로 전환될 수 있다.
하기(즉, 반응식 VI 내지 IX) 및 합성 실시예 섹션에 기술되는 방법은 화학식 I의 화합물의 제조시 사용될 수 있는 중간체 VI을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 하기 반응식에서, 사이클릭 G, Ar2 및 Rb는 화학식 I의 화합물의 상세한 설명에서 정의된 의미를 가질 것이다.
화학식 VIa의 중간체(즉, Ar2가 1,3,4-티아디아졸인 화학식 VI의 중간체)를 반응식 VI에 따라 제조할 수 있다.
반응식 VI
Figure pct00020
반응식 VI에 설명된 바와 같이, 화학식 XV의 아미노산(여기서 PG는 적합한 보호 그룹(예: Cbz)이다)을 상기 기술된 바와 같은 당해 분야에 익히 공지된 아미드 결합 커플링 조건을 사용하여 화학식 XVI의 Boc-보호된 하이드라진과 커플링시켜 화학식 XVII의 Boc-보호된 하이드라지드를 제공할 수 있다. 화학식 XVII의 화합물을 적합한 용매(예: 톨루엔)의 존재하에 적합한 온도(예: 약 90℃)에서 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)과 반응시켜 상응하는 Boc-보호된 티오하이드라지드를 제공할 수 있고, 이를 디옥산 중에서 적합한 산(예: 4N HCl)을 사용하여 탈보호시켜 화학식 XVIII의 티오하이드라지드의 적절한 염 형태(예: 하이드로클로라이드 염)를 제공할 수 있다. 화학식 XVIII의 화합물을 적합한 시약(예: 디에틸 클로로포스페이트 XIX) 및 적합한 염기(예: Et3N)의 존재하에 DMF와 반응시켜 상응하는 1,3,4-티아디아졸을 제공할 수 있으며, 이를 적합한 시약(예: 아세트산 중 48% HBr)으로 N-탈보호시켜 화학식 VIa의 중간체를 수득할 수 있다.
또한, 화학식 Ib의 중간체(즉, Ar2가 1,2,4-옥사디아졸인 화학식 VI의 중간체)를 반응식 VII에 따라 제조할 수 있다.
반응식 VII
Figure pct00021
반응식 VII에 제시된 바와 같이, 화학식 XV의 적절히 보호된 아미노산(즉, PG는 적합한 보호 그룹(예: Cbz)이다)을 상기 기술된 바와 같은 표준 아미드 결합 커플링 조건을 사용하고, 적합한 암모늄 염(예: 탄산암모늄), 적합한 염기(예: Et3N) 및 적합한 용매(예: DMF)의 존재하에 상응하는 아미드 XX로 전환시킬 수 있다. 화학식 XX의 아미드를 적합한 용매(예: DMF)의 존재하에 적합한 온도(예: 약 0 내지 30℃에서)에서 적합한 탈수 시약(예: 시아누릭 클로라이드)과 반응시켜 화학식 XXI의 니트릴을 제공할 수 있다. 화학식 XXI의 화합물을 적합한 용매(예: 에탄올) 중에서, 적합한 온도(예: 약 79℃)에서 적합한 염기(예: 탄산칼륨)의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 XXII의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XXII의 아미독심을 적합한 용매(예: DMF) 중에서, 적합한 조건하에(예: 약 100℃에서 가열) 당해 분야에 익히 공지된 아미드 결합 커플링 시약(예: CDI)을 사용하여 적합한 화학식 XXIII의 카복실산과 반응시켜 상응하는 1,2,4-옥사디아졸 유도체를 수득할 수 있고, 이를 상기 기술된 바와 같이 N-탈보호시켜 화학식 VIb의 중간체를 제공할 수 있다.
화학식 VIc의 중간체(즉, Ar2가 1,2,4-옥사디아졸의 상이한 레지오이성체인 화학식 VI의 중간체)를 반응식 VIII에 따라 제조할 수 있다.
반응식 VIII
Figure pct00022
화학식 XXIV의 아미독심은 상기 기술된 바와 같은 적합한 조건하에 상응하는 니트릴로 하이드록실아민을 가하여 제조될 수 있다. 반응식 VIII에 도시된 바와 같이, 화학식 XXIV의 아미독심을 적합한 용매(예: DMF) 중에서, 적합한 조건하에(예: 약 100℃에서 가열) 적합한 아미드 커플링 시약(예: CDI)을 사용하여 화학식 XV의 아미노산(이때 PG는 적합한 보호 그룹(예: Boc)이다)과 반응시켜 상응하는 1,2,4-옥사디아졸을 제공할 수 있고, 이를 적합한 조건하에(예: 디옥산 중 적합한 산(예: 4N HCl)과의 반응) N-탈보호시켜 화학식 VIc의 중간체를 수득할 수 있다.
화학식 VId의 중간체(즉, Ar2가 피리미딘인 화학식 VI의 중간체)를 반응식 IX에 따라 제조할 수 있다.
반응식 IX
Figure pct00023
반응식 IX에 예시된 바와 같이, 화학식 XXI의 적절히 보호된 아미노 카보니트릴(이때 PG는 적합한 보호 그룹(예: Boc)이다)을 에탄올 중 적합한 시약(예: 나트륨 에톡사이드)과 반응시킨 다음, 염화암모늄 및 암모니아로 처리하여 상응하는 아미딘 하이드로클로라이드 XXV로 전환시킬 수 있다. 별도의 합성 변형에서, 화학식 XXVI의 3-디메틸아미노프로펜알을 적합한 용매(예: CHCl3) 중에서 적합한 시약(예: Br2 및 NIS)으로 할로겐화시켜 화학식 XXVII의 2-할로겐-치환된 3-디메틸아미노프로펜알(즉, Rb는 Br 또는 I이다)을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 XXV의 아미딘 하이드로클로라이드를 적합한 용매(예: EtOH) 중, 적합한 온도(예: 약 80℃)에서 화학식 XXVII의 화합물과 반응시켜 화학식 XXVIII의 피리미딘을 제공할 수 있다. 화학식 XXVIII의 화합물을 당해 분야에 익히 공지되고 상기 기술된 바와 같은 조건을 사용하여 N-탈보호시켜 화학식 VId의 중간체를 수득할 수 있다.
화학식 VI의 중간체의 합성시 사용될 수 있는 화학식 XV의 적절히 보호된 아미노산은 시판중이거나, 하기 기술된 참조문헌(본 명세서에 이의 전문이 참조로 인용됨)에 따라 제조되거나, 화학 문헌에 기술된 방법을 사용하여 당해 분야의 숙련가가 제조할 수 있다.
3-3급 부톡시카보닐아미노-옥세탄-3-카복실산은 특허 출원 WO 2009/070485 A1에 기술된 방법에 따라 합성될 수 있다.
다음은 시판중인 비천연 아미노산의 예이다. 이들 예는 본 발명의 양태를 지지할 목적이며, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 아미노산의 적합한 보호는 당해 분야에 익히 공지된 표준 조건에 의해 수행될 수 있다(포괄적인 리스트를 위해 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed ., Wiley , New York , 1999 ]을 참조한다.
Figure pct00024
합성 실시예
일반적인 방법: 모든 반응은 달리 제시되지 않는 한 실온에서 수행된다. 모든 화합물들은 다음 방법들 중 적어도 하나에 의해 확인된다: 1H NMR, HPLC, HPLC-MS 및 융점.
보고된 MS 데이터는 관찰된 [M+H]+에 대한 것이다. 브롬 함유 화합물의 경우, [M+H]+는 브롬 동위원소(즉, 79Br 및 81Br) 중 하나 또는 모두에 대해 보고된다.
체류 시간(RT)은 하기 방법들 중 하나를 사용하여 표 I에 보고되었다:
Figure pct00025
Figure pct00026

중간체들의 합성
하기 헤테로아릴-사이클로프로필아민 중간체 또는 이들의 상응하는 염 형태들의 합성은 특허 출원 WO 2009/070485 A1에 기술되어 있다:
Figure pct00027
* 중간체는 관련 동족체에 대해 참조문헌에 기술된 방법에 따라 적절한 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예 1: 1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4- 카복실산(1)의 합성
Figure pct00028
1L 플라스크에 3,5-디브로모피리딘-4-카복스알데히드(50.0g, 189mmol, 1.0당량) 및 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드(31.0g, 191mmol, 1.01당량)를 투입한다. NMP(250mL)를 투입하고, 생성된 슬러리를 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. KOH 수용액을 85% KOH 펠릿(27.4g, 415mmol, 2.2당량) 및 물(27.4mL)로부터 제조하고, 이 KOH 용액을 반응 혼합물에 투입한다. 배치를 80℃로 가열하고, 이 온도를 30 내지 60분 동안 유지한다. 그 다음에, 물(250mL)을 80℃에서 투입하고, 생성된 슬러리는 4 내지 16시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각시킨다. 슬러리를 여과하고, 고체는 물로 세척한 다음, 진공하에 오븐 건조시켜, 4-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 고체로서 수득한다.
1L 플라스크에 4-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(50.0g, 171mmol, 1당량) 및 THF(300mL)를 투입한다. 슬러리를 -20℃로 냉각시킨다. i-PrMgCl 용액(128.2mL, 256.4mmol, THF 중 2.0M, 1.5당량)을 온도를 -10℃ 미만으로 유지하는 속도로 투입한다. 반응물을 -10℃에서 3시간 동안 유지한다. 온도가 최대로 증가될 때까지 CO2 기체를 반응 혼합물 내로 버블링시키며, 온도는 강하되기 시작한다. 온도를 22℃로 조절하고, i-PrOAc(325mL)를 가한다. HCl의 수용액은 진한 HCl(55mL) 및 물(195mL)로부터 제조된다. 이 HCl 용액 약 10mL를 반응 혼합물에 투입하여 pH 6 내지 7을 성취한다. 그 다음에, 혼합물을 55℃로 가열하고, HCl 용액의 나머지 ~240mL를 투입한다. 반응물을 1시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각시키고, 이 온도를 1시간 동안 유지한 다음 여과한다. 고체를 물로 및 i-PrOAc로 세척하고, 진공하게 오븐 건조시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 2: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 인다졸 -4- 카복실산(2)의 합성
Figure pct00029
인다졸-4-카복실산(2.00g, 12.3mmol)을 실온에서 메탄올(20mL) 및 톨루엔(30mL)에 현탁시킨다. 톨루엔 중 2M 트리메틸실릴 디아조메탄(12mL, 24mmol)의 용액을 서서히 가하고, 혼합물을 용액이 황색으로 변할 때 까지 실온에서 교반시킨다. 반응을 진한 아세트산(5mL)으로 켄칭시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사는 헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1H-인다졸-4-카복실산 메틸 에스테르를 수득한다.
1H-인다졸-4-카복실산 메틸 에스테르(5.0g, 28mmol), 요오드화구리(5.7g, 3.0mmol), 탄산칼륨(4.15g, 30.0mmol) 및 4-플루오로요오도벤젠(3.47g, 30.0mmol)의 혼합물을 실온에서 밀봉 튜브에 투입한다. 튜브를 배기시키고, 아르곤으로 역충전한(back-filled) 다음, 디메틸포름아미드(20mL)에 이어서, rac-트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(0.93g, 6.5mmol)을 가한다. 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(80mL)로 희석시킨다. 유기층을 분리하고, 염수(30mL)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 조생성물을 여과하고, 농축시킨 다음, 헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-4-카복실산 메틸 에스테르를 수득한다.
물(20mL) 및 메탄올(20mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-4-카복실산 메틸 에스테르(2.0g, 7.4mmol)의 교반된 용액에 2N 수산화나트륨(10mL) 용액을 가한다. 용액을 1시간 동안 환류 가온한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 1N 수성 HCl에 의해 pH 3 내지 4로 산성화시킨다. 혼합물을 여과하고, 생성된 고체는 MeOH(30mL)로 세척한 다음 건조시켜 1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-4-카복실산을 수득한다.
실시예 3: 1-(6- 브로모 -피리딘-3-일)- 사이클로프로필아민 비스트리플루오로아세트산 염(3)의 합성
Figure pct00030
기계적 교반기가 장착된 오븐 건조된 2L 환저 플라스크에 Ar 대기하에 무수 THF(750mL)에 이어서, Ti(Oi-Pr)4(72.8mL, 246mmol)를 투입한다. 용액을 Ar 하에 퍼징(purging)시키고, 50℃로 가열한다. 6-브로모-니코티노니트릴(30.0g, 164mmol)을 혼합물에 가한 다음, THF 중 에틸마그네슘 브로마이드의 1M 용액(410mL, 410mmol)을 (40분에 걸쳐) 적가한다. 반응물을 50℃에서 교반시킨다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl의 3M 수용액(대략 350mL)을 가한다. 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, 에틸 에테르(3 x 500mL)로 세척한다. 수성 층을 밤새 방치시킨다. 이어서, 수성 층은 NaOH의 2M 수용액으로 pH 10으로 염기성화시킨다. 상기 용액을 EtOAc(500mL)로 희석시키고, 생성된 용액을 5분 동안 격렬하게 교반시킨다. 용액을 방치시키면 층이 서서히 분리된다. 유기층을 경사하고, 동일한 추출 공정을 2회 반복한다. 유기층을 합하고, 염수(50mL)로 세척한 다음, MgSO4으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 조 오일은 CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH 구배를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필아민을 오일로서 수득하며, 이는 서서히 결정화된다(ES+ m/z 213.3, 215.3).
1-(6-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필아민(1.16g, 4.60mmol)을 CH2Cl2(20mL)에 용해시킨다. Et3N(0.78mL, 5.6mmol) 및 Boc2O(1.11g, 5.10mmol)를 차례로 가하고, 반응물을 실온에서 교반시킨다. 20시간 후, 반응물을 CH2Cl2(20mL) 및 물(20mL)로 희석시키고, 층을 분리한다. 수성 층을 CH2Cl2(100mL)로 추출한다. 합한 CH2Cl2 층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 [1-(6-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 고체로서 수득한다.
[1-(6-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.800g, 2.55mmol)를 CH2Cl2(10mL)에 용해시킨다. TFA(5mL)를 적가한다. 4시간 후, 반응물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득한다(ES+ m/z 213.1, 215.1).
실시예 4: 1-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)- 사이클로프로필아민 디하이드로클로라이드(4)의 합성
Figure pct00031
3-디메틸아미노-프로펜알(50mL, 500mmol)을 실온에서 CHCl3(400mL)에 용해시킨다. 브롬(25.7mL, 0.500mol)을 5분에 걸쳐 시린지를 통해 순수하게 가한다. 30분 후, 반응물을 포화 수성 Na2S2O3 200mL 및 포화 수성 NaHCO3 200mL의 혼합물로 붓고, 상기 혼합물을 CH2Cl2(3 x 100mL)로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4으로 건조시키고 농축시켜 고체를 수득한다. 고체를 EtOAc(200mL)에 용해시키고, 불용성 물질을 여과한 다음, 여액을 진공하에 농축시키고, 생성된 고체를 헥산 중 50% EtOAc 용액으로 세척하여 3-디메틸아미노-2-브로모-프로펜알을 고체로서 수득한다(ES+ m/z 178.28).
(1-카밤이미도일-사이클로프로필)-카밤산 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.0g, 4.2mmol)(특허 출원 WO 2009/070485 A1에 기술된 방법에 따라 제조함) 및 3-디메틸아미노-2-브로모-프로펜알(1.1g, 6.4mmol)을 압력 튜브에서 EtOH(2mL)에 가한다. 반응 용기를 캡핑하고, 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(20mL)을 가한다. 생성된 고체를 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2(50mL)에 용해시키고, 고체를 여과한다. 여액을 농축시키고, 잔사를 헥산 중 0 내지 50% EtOAc 구배를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 [1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 고체로서 수득한다.
[1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.18g, 3.76mmol)를 실온에서 CH2Cl2(5mL)에 용해시킨다. 디옥산 중 HCl의 4M 용액(9.4mL, 38mmol)을 가한다. 2시간 후, 용매를 N2 스트림에 의해 제거하여 조질의 표제 화합물을 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용한다(ES+ m/z 216.3).
실시예 5: [1-(5- 요오도 -푸란-2-일)- 사이클로프로필 ]- 카밤산 3급-부틸 에스테르( 5)의 합성
Figure pct00032
실온에서 무수 DMF(77mL) 중 (1-푸란-2-일-사이클로프로필)-카밤산 3급-부틸 에스테르(4.30g, 19.3mmol)(특허 출원 WO 2009/070485 A1에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 용액에 고체 N-요오도석신이미드(4.77g, 21.2mmol)를 한 번에 가한다. 2.5시간 후, 반응물을 Na2S2O3(75mL), 물(75mL) 및 에틸 에테르(100mL)의 포화 수용액으로 희석시킨다. 상들을 분리하고, 수성 층은 에틸 에테르(2 x 100mL)로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고 농축시킨다. 생성된 고체를 헥산으로 연마하여 표제 화합물을 분말로서 수득한다(ES+ m/z 350.5).
실시예 6: 3-(1-아미노- 사이클로프로필 )-벤조산 메틸 에스테르(6)의 합성
Figure pct00033
아세틸 클로라이드(0.600mL, 8.46mmol)를 0℃에서 메탄올(15mL)에 가하고, 용액을 실온으로 가온한다. 20분 동안 교반시킨 후, 3-아미노사이클로프로필 벤조산(0.500g, 2.82mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류 가열한다. 16시간 후, 혼합물을 질소 스트림 하에 65℃에서 농축시킨다. 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨(50mL)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제 없이 사용되는, 조질의 표제 화합물을 수득한다.
실시예 7: 1-(2- 브로모 -피리딘-4-일)- 사이클로프로필아민 트리플루오로아세트산 염(7)의 합성
Figure pct00034
디클로로메탄(30mL) 중 (2-브로모-피리딘-4-일)-메탄올(3.00g, 16.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(8.3mL, 48mmol)의 교반된 0℃ 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.30mL, 16.8mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한다. 1시간 후, 혼합물을 디클로로메탄(20mL)으로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄(3 x 10mL), 포화 수성 중탄산나트륨(10mL), 염수(10mL)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제 없이 사용되는, 조질의 메탄설폰산 2-브로모-피리딘-4-일메틸 에스테르를 수득한다.
메탄설폰산 2-브로모-피리딘-4-일메틸 에스테르(4.24g, 15.9mmol)를 실온에서 에탄올(30mL) 및 물(6mL)의 혼합물 중 칼륨 시아나이드(1.02g, 15.1mmol)의 교반된 용액에 가한다. 72시간 후, 에틸 아세테이트(80mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨(40mL)을 가하고, 상을 분리한다. 유기층을 물(3 x 40mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시킨다. 생성된 잔사는 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (2-브로모-피리딘-4-일)-아세토니트릴을 수득한다(ES+ m/z 197.41; 199.40).
무수 Et2O(5mL) 및 무수 DMSO(1mL)의 혼합물 중 (2-브로모-피리딘-4-일)-아세토니트릴(1.20g, 6.09mmol) 및 1,2-디브로모에탄(0.663mL, 7.61mmol)의 용액을 생성된 발열을 수욕에서 냉각시켜 조절하면서, 무수 DMSO(10mL) 중 NaH(광유 중 60% 분산액, 585㎎, 14.6mmol)의 현탁액에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 18시간 후, 물(10mL) 및 에틸 아세테이트(10mL)를 가하고, 상을 분리하여, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(30mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시킨다. 잔사는 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 SiO2 상에서 정제하여 1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로프로판카보니트릴을 고체로서 수득한다(ES+ m/z 223.36; 225.39).
톨루엔(30mL) 중 1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로프로판카보니트릴(1.16g, 5.20mmol)의 용액에 -78℃에서 DIBAL-H(10.4mL, 톨루엔 중 1M)를 가한다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 가온한다. 1시간 후, 에틸 아세테이트(30mL)를 가한 다음, H2SO4(30mL)의 1M 수용액을 가한다. 상들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제 없이 사용되는, 조질의 1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로프로판카브알데히드를 수득한다(ES+ m/z 226.48; 228.47).
물 5mL 중 아염소산나트륨(368㎎, 3.26mmol) 및 인산이수소나트륨 일수화물(449㎎, 3.26mmol)의 용액을 3급-부탄올(12mL) 중 조질의 1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로프로판카브알데히드(566㎎, 2.50mmol) 및 2-메틸-2-부텐(1.73mL, 16.3mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 18시간 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, HCl의 1M 수용액으로 pH 2로 산성화시킨 다음, 염수(25mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 농축시켜 추가의 정제 없이 사용되는, 조질의 1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로프로판카복실산을 수득한다.
압력 용기에서 3급 부탄올(7mL) 중 조질의 1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로프로판카복실산(0.350g, 1.45mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드(0.312mL, 1.45mmol) 및 트리에틸아민(0.202mL, 1.45mmol)을 가한다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃에서 교반시킨다. 4시간 후, 압력 용기를 빙욕에서 냉각시키고, 통풍시킨 다음, 개방한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(70mL)에 용해시키고, 포화 수성 염화암모늄(70mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨(70mL)으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔사는 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 [1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득한다.
디클로로메탄(3mL) 중 [1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.160g, 0.511mmol)의 교반된 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(1.0mL, 13mmol)을 가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 조질의 표제 화합물(ES+ m/z 213.49; 215.40)을 오일로서 수득하며, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
실시예 8: 1-(2- 브로모 -피리딘-4-일)- 사이클로부틸아민 트리플루오로아세트 산 염(8)의 합성
Figure pct00035
1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로부탄카보니트릴은 1,2-디브로모에탄 대신에 1,3-디브로모프로판을 사용하여 실시예 7에 기술된 사이클로알킬화 방법에 따라 (2-브로모-피리딘-4-일)-아세토니트릴(1.50g, 7.61mmol)로부터 제조된다.
1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로부탄카브알데히드는 실시예 7에 기술된 DIBAL-H 방법에 따라 1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로부탄카보니트릴(1.26g, 5.20mmol)로부터 제조된다.
1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로부탄카복실산(ES+ m/z 256.40; 258.38)은 실시예 7에 기술된 산화 방법에 따라 1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로부탄카브알데히드(532㎎, 2.22mmol)로부터 제조된다.
[1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로부틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(ES+ m/z 327.54; 329.46)는 100℃의 반응 온도를 사용하여 실시예 7에 기술된 쿠르티우스 전위 방법에 따라 1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로부탄카복실산(0.100g, 0.390mmol)으로부터 제조된다.
표제 화합물(ES+ m/z 227.30; 229.27)은 실시예 7에 기술된 Boc-탈보호 방법에 따라 [1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로부틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(82.0㎎, 0.262mmol)로부터 제조된다.
실시예 9: 1-(5- 메탄설포닐 -푸란-2-일)- 사이클로프로필아민 하이드로클로라 이드 염(9)의 합성
Figure pct00036
[1-(5-메탄설포닐-푸란-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르는 실시예 19에 기술된 요오드화구리(I)-매개된 커플링 방법에 따라 [1-(5-요오도-푸란-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.500g, 1.43mmol)로부터 제조되지만, 나트륨 메탄설피네이트가 나트륨 3-메톡시-3-옥소프로판-1-설피네이트 대신에 커플링 파트너로서 사용된다.
[1-(5-메탄설포닐-푸란-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.430g, 1.42mmol)를 실온에서 디옥산 중 HCl의 4M 용액(5.0mL, 20mmol)에 용해시킨다. 16시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 질소 스트림 하에 증발시킨다. 생성된 오일성 고체를 에틸 아세테이트(5mL)에 현탁시키고, 에틸 에테르(25mL)를 가한 다음, 혼합물을 여과하여 조질의 표제 생성물을 고체로서 수득하며, 이를 추가의 정제 없이 사용된다.
화학식 I의 화합물들의 합성
실시예 10: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4-카복실산[1-(5-메 탄설포 닐-푸란-2-일)- 사이클로프로필 ]-아미드(10)의 합성
Figure pct00037
DMF(30mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산(0.310g, 1.21mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.630mL, 3.62mmol) 및 1-(5-메탄설포닐-푸란-2-일)-사이클로프로필아민-하이드로클로라이드 염(364㎎, 1.53mmol)의 교반된 혼합물에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)(0.650g, 1.25mmol)를 가한다. 18시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(100mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(4 x 30mL)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔사는 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
하기 화합물은 실시예 10에 기술된 커플링 방법을 사용하여 제조되지만, N,N-디이소프로필에틸아민이 트리에틸아민으로 대체된다:
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-사이클로프로필]-아미드.
실시예 11: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4-카복실산[1-(2-브로모-피리딘-4-일)- 사이클로프로필 ]-아미드(11)의 합성
Figure pct00038
DMF(2mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산(0.120g, 0.467mmol)의 혼합물에 HATU(186㎎, 0.490mmol)를 가한다. 30분 후, N,N-디이소프로필에틸아민(325㎕, 1.87mmol) 및 1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로프로필아민-트리플루오로아세트산 염(223㎎, 0.507mmol)을 가하고, 반응 혼합물은 균질해진다. 18시간 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(50mL)에서 재구성하고, 1N 수산화나트륨(3 x 50mL)으로 세척한다. 유기층을 포화 수성 염화암모늄(2 x 50mL), 포화 수성 중탄산나트륨(50mL), 염수(50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 2회 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
하기 화합물은 실시예 11에 기술된 커플링 방법을 사용하여 제조한다:
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산[1-(6-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필]-아미드; 및
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산(1-피리딘-4-일)-사이클로프로필)-아미드.
실시예 12: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4-카복실산(1-1,3,4-티 아 디아졸-2-일- 사이클로프로필 )-아미드(12)의 합성
Figure pct00039
DMF(2mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산(90.0㎎, 0.350mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(243㎕, 1.40mmol) 및 HBTU(159㎎, 0.420mmol)를 가한다. 20분 후, DMF(1mL) 중 1-1,3,4-티아디아졸-2-일-사이클로프로필아민(51.0㎎, 0.361mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(50mL)으로 붓고, 에틸 아세테이트(30mL)를 가한 다음, 상을 분리한다. 수성 층을 염수로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출한다. 합한 유기층을 진공하에 농축시킨다. 조질의 물질은 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
실시예 13: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4-카복실산[1-(3- 브로모 - 페닐 )- 사이클로프로필 )-아미드(13)의 합성
Figure pct00040
DMF(18mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산(0.500g, 1.94mmol), 1-(3-브로모페닐)사이클로프로판아민(453㎎, 2.14mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.73mL, 9.72mmol)의 용액에 TBTU(0.780g, 2.43mmol)를 가한다. 2시간 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(200mL)에 용해시킨 다음, 2N 수산화나트륨(3 x 100mL), 포화 수성 염화암모늄(2 x 100mL), 포화 수성 중탄산나트륨(100mL) 및 염수(100mL)로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 용출시키면서 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 헵탄 중 50 내지 70% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하고, 이는 메틸렌 클로라이드로 연마하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
하기 화합물을 실시예 13에 기술된 커플링 방법을 사용하여 제조한다:
3-(1-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카보닐]-아미노}-사이클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산[1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로부틸]-아미드; 및
1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-4-카복실산[1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-사이클로프로필)-아미드.
실시예 14: 3-(1-{[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4- 카보 닐]-아미노}- 사이클로프로필 )-벤조산(14)의 합성
Figure pct00041
THF/메탄올/물의 혼합물(22.5mL, 3:1:1) 중 3-(1-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카보닐]-아미노}-사이클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르(0.650g, 1.51mmol)의 용액에 LiOH?H2O(253㎎, 6.04mmol)를 가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 빙초산으로 중화시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중 20% 메탄올의 용액(100mL)에 용해시킨다. 물(100mL)을 가하고, 혼합물은 2M 수성 염산을 사용하여 pH 4로 산성화시킨다. 상들을 분리하고, 수성 층은 메틸렌 클로라이드 중 20% 메탄올(9 x 100mL)로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 대략 50mL로 농축시킨다. 생성된 결정화 고체를 여과하고, 냉 메탄올(3 x 2mL)로 세척한 다음, 공기 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
실시예 15: [3-(1-{[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4- 카보 닐]-아미노}- 사이클로프로필 )- 벤조일아미노 ]-아세트산 메틸 에스테르(15)의 합성
Figure pct00042
DMF(4.5mL) 중 3-(1-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카보닐]-아미노}-사이클로프로필)-벤조산(0.200g, 0.480mmol), Gly-OMe?HCl(68.1㎎, 0.543mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(426㎕, 2.40mol)의 용액에 TBTU(192㎎, 0.600mmol)를 가한다. 4시간 후, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시킨 다음, 2N 수산화나트륨(3 x 50mL), 포화 수성 염화암모늄(2 x 50mL), 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 및 염수(50mL)로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 8% 메탄올의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 발포체를 수득하고, 이는 에테르(3mL)로 연마하고, 여과하고, 냉 에테르(3 x 3mL)로 세척한 다음, 공기 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
하기의 화합물들은 실시예 15에 기술된 커플링 방법을 사용하여 제조된다:
1-[3-(1-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카보닐]-아미노}-사이클로프로필)-벤조일아미노]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산{1-[3-(시아노메틸-카바모일)-페닐]-사이클로프로필}-아미드; 및
(S)-2-[3-(1-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘--4-카보닐]-아미노}-사이클로프로필)-벤조일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르.
실시예 16: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4-카복실산[1-(3- 카바모일 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]-아미드(16)의 합성
Figure pct00043
메탄올 중 암모니아의 7M 용액(1.00mL, 7.00mmol) 중 3-(1-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카보닐]-아미노}-사이클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르(70.0㎎, 0.163mmol)의 용액을 밀봉된 압력 튜브에서 120℃에서 교반시킨다. 78시간 후, 반응 용기를 실온으로 냉각시키고, 통풍시키고, 개방한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔사를 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
하기 화합물을 실시예 16에 기술된 방법을 사용하여 제조한다:
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산{1-[3-(카바모일메틸-카바모일)-페닐]-사이클로프로필}-아미드.
실시예 17: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4-카복실산[1-(3- 메틸카바모일 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]-아미드(17)의 합성
Figure pct00044
메탄올 중 메틸아민의 2M 용액(3.0mL, 6.0mmol) 중 3-(1-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카보닐]-아미노}-사이클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르(70.0㎎, 0.163mmol)의 혼합물을 밀봉된 압력 튜브에서 90℃에서 교반시킨다. 18시간 후, 반응 용기를 실온으로 냉각시키고, 통풍시키고 개방한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 8% 메탄올의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
하기 화합물을 실시예 17에 기술된 방법을 사용하여 제조한다:
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산{1-[3-(메틸카바모일메틸-카바모일)-페닐]-사이클로프로필}-아미드.
실시예 18: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4- 카복실산 [1-(6-메 탄 설포닐-피리딘-3-일)- 사이클로프로필 ]-아미드(18)의 합성
Figure pct00045
DMSO(1mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(6-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필]-아미드(72.7㎎, 0.161mmol), 나트륨 메탄설피네이트(32.8㎎, 0.321mmol) 및 요오드화구리(I)(61.2㎎, 0.321mmol)의 용액을 배기시키고, 아르곤으로 3회 퍼징시킨 다음, 130℃에서 가열한다. 45분 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, N,N'-디메틸에틸렌디아민(69㎕, 0.64mmol)을 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시킨 다음, 15분 동안 교반시킨다. 염화암모늄의 포화 수용액(20mL)을 가하고; 생성된 혼합물을 30분 동안 초음파 처리한 다음, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석한다. 상들을 분리하고, 수성 층은 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출한다. 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄(2 x 50mL), 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과한 다음, 농축시킨다. 생성된 잔사를 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 8% 메탄올의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
하기의 화합물들을 실시예 18에 기술된 방법을 사용하여 제조한다:
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산[1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-사이클로프로필]-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산[1-(5-메탄설포닐-피리미딘-2-일)-사이클로프로필]-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산[1-(3-메탄설포닐-페닐)-사이클로프로필]-아미드; 및
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘--4-카복실산[1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-사이클로부틸]-아미드.
실시예 19: 3-[5-(1-{[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4- 카 보닐]-아미노}- 사이클로프로필 )-피리딘-2- 설포닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르(19)의 합성
Figure pct00046
DMSO(2mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(6-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필]-아미드(0.250g, 0.553mmol), 나트륨 3-메톡시-3-옥소프로판-1-설피네이트(289㎎, 1.66mmol) 및 요오드화구리(I)(316㎎, 1.66mmol)의 용액을 마이크로웨이브 튜브에 넣고 배기시키고, 아르곤으로 3회 퍼징시킨다. 반응 혼합물을 2시간 동안 110℃의 마이크로웨이브에서 가열하고, 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시킨 다음, 포화 수성 염화암모늄(4 x 100mL), 포화 수성 중탄산나트륨(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 생성된 잔사는 헵탄 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
하기의 화합물을 실시예 19 기술된 방법을 사용하여 제조한다:
3-[3-(1-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카보닐]-아미노}-사이클로프로필)-벤젠설포닐]-프로피온산 메틸 에스테르.
실시예 20: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4- 카복실산 [1-(6-설파모일-피리딘-3-일)- 사이클로프로필 ]-아미드(20)의 합성
Figure pct00047
DMSO(4mL) 중 3-[5-(1-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카보닐]-아미노}-사이클로프로필)-피리딘-2-설포닐]-프로피온산 메틸 에스테(153㎎, 0.292mmol)의 교반된 용액에 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 새로이 제조된 15% 용액(0.110mL, 0.306mmol)을 가한다. 15분 후, 혼합물을 수욕에 넣고, 물(16mL) 중 N-하이드록실아민-O-설폰산(661㎎, 5.84mmol) 및 나트륨 아세테이트(384㎎, 4.68mmol)의 용액을 가한다. 수욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 60시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL) 및 물(20mL)로 희석한다. 상들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출한다. 합한 유기층의 pH는 10% 수성 중탄산나트륨을 사용하여 7로 조절한다. 유기층을 물(3 x 20mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 여과한 다음, 농축시킨다. 잔사는 100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 생성된 고체를 에테르로 (3회) 연마하고, 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
하기의 화합물을 실시예 20에 기술된 방법을 사용하여 제조한다:
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(3-설파모일-페닐)-사이클로프로필]-아미드.
실시예 21: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4- 카복실산 [1-(6-메 틸아미 노-피리딘-3-일)- 사이클로프로필 ]-아미드(21)의 합성
Figure pct00048
N-메틸포름아미드(1mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(6-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필]-아미드(0.200g, 0.442mmol), 에탄올 중 33% 메틸아민(0.250mL, 1.99mmol)으로 충전시킨 압력 튜브를 160℃에서 가열한다. 36시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20mL) 및 물(20mL)로 희석한다. 상들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출한다. 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄(3 x 100mL), 포화 수성 중탄산나트륨(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과한 다음, 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
실시예 22: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4- 카복실산 [1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 사이클로프로필 ]-아미드(22)의 합성
Figure pct00049
DMSO(1mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(6-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필]-아미드(35㎎, 0.077mmol) 및 모르폴린(68㎕, 0.77mmol)의 용액을 160℃에서 압력 튜브에서 가열한다. 40시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50mL)로 희석한 다음, 포화 수성 염화암모늄(2 x 50mL), 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과한 다음, 농축시킨다. 생성된 고체를 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하고, 이는 에테르(5mL)로 연마하고, 여과한 다음 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 23: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4- 카복실산 [1-(3-트 리플루오로메 틸- 페닐 )- 사이클로프로필 ]-아미드(23)의 합성
Figure pct00050
메틸렌 클로라이드(1mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산(40.0㎎, 0.156mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(14㎕, 0.16mmol)를 적가한다. 10분 후, N,N-디메틸포름아미드 한 방울을 가하고, 현탁액을 실온에서 교반시킨다. 60분 후, 옥살릴 클로라이드(14㎕, 0.16mmol)의 추가 분획 및 N-디메틸포름아미드 한 방울을 가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(1mL)에 현탁시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 30분 동안 진공하에 건조시키고, 메틸렌 클로라이드(1mL)에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드(500㎕) 중 1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로프로필아민 하이드로클로라이드(74.1㎎, 0.312mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.080mL, 0.46mmol)의 용액에 가한다. 실온에서 15시간 동안 진탕시킨 후, 반응물을 메탄올(500㎕)로 켄칭시키고, 농축시킨다. 잔사는 Water BEH 컬럼(2.1 x 50㎜ C18 1.7μM) 및 0.05% 포름산을 함유하는 물 중 10 내지 95% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
하기의 화합물들을 실시예 23에 기술된 방법을 사용하여 제조한다:
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-사이클로프로필]-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(6-디메틸아미노-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 (1-피리딘-3-일-사이클로프로필)-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-사이클로프로필]-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 (1-m-톨릴-사이클로프로필)-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-사이클로프로필]-아미드;
4-(1-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카보닐]-아미노}-사이클로프로필)-벤조산;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(3-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 (1-p-톨릴-사이클로프로필)-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필)-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 (1-o-톨릴-사이클로프로필)-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-사이클로프로필]-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-사이클로프로필]-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로프로필]-아미드;
[2-(1-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카보닐]-아미노}-사이클로프로필)-피리딘-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(4-클로로-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(5-브로모-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(4-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-아미드;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로필]-아미드;
[6-(1-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카보닐]-아미노}-사이클로프로필)-피리딘-3-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르;
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-사이클로부틸]-아미드; 및
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-사이클로부틸]-아미드.
하기의 화합물들을 실시예 23에 기술된 커플링 방법에 이어서, 실시예 7에 기술된 방법에 따라 Boc-탈보호를 사용하여 제조한다:
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(4-아미노메틸-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-아미드; 및
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(5-아미노메틸-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-아미드.
실시예 24: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4- 카복실산 {1-[6-(아세틸- 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 사이클로프로필 }-아미드(24)의 합성
Figure pct00051
아세트산 무수물(1mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카복실산 [1-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-사이클로프로필]-아미드(40㎎, 0.099mmol)의 용액을 16시간 동안 60℃에서 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaOH의 1N 용액 3mL로 희석시키고, 20분 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트(5mL)로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 25: 6- 브로모 -1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 인다졸 -4- 카복실산 [1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)- 사이클로프로필 ]-아미드(25a), 및 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-6- 요오도 -1H- 인다졸 -4- 카복실산 [1-(2- 메탄설포닐 -피리딘-4-일)- 사이클로프로필 ]-아미드(25b)의 합성
Figure pct00052
6-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-4-카복실산 메틸 에스테르 및 1-(4-플루오로-페닐)-6-요오도-1H-인다졸-4-카복실산 메틸 에스테르의 혼합물을 실시예 2에 기술된 구리-매개된 크로스 커플링 방법에 따라 6-브로모-1H-인다졸-4-카복실산 메틸 에스테르(10.0g, 39.2mmol)로부터 제조한다.
THF(12mL), 메탄올(4mL) 및 물(4mL) 중 6-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-4-카복실산 메틸 에스테르 및 1-(4-플루오로-페닐)-6-요오도-1H-인다졸-4-카복실산 메틸 에스테르의 혼합물(500㎎)의 용액에 LiOH?H2O(240㎎, 5.73mmol)를 가한다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 1M HCl로 중화시키고, 농축시키고, 디클로로메탄 중 메탄올의 20% 용액(100mL)으로 희석시킨다. 물(100mL)을 가하고, 혼합물의 pH는 1M HCl을 사용하여 4로 조절한다. 상을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 중 메탄올의 20% 용액(9 x 100mL)으로 추출한다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 6-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-4-카복실산 및 1-(4-플루오로-페닐)-6-요오도-1H-인다졸-4-카복실산의 혼합물을 고체로서 수득한다.
표제 화합물을 6-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-4-카복실산 및 1-(4-플루오로-페닐)-6-요오도-1H-인다졸-4-카복실산의 혼합물(420㎎)과, 1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-사이클로프로필아민 트리플루오로아세트산 염(851㎎, 1.93mmol)을 사용하여 실시예 13에 기술된 커플링 방법에 따라 제조하고, C18 컬럼 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제한다. 중간체 1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-사이클로프로필아민 트리플루오로아세트산 염은 WO 2009/134666(실시예 7)에 기술된 구리-매개된 커플링 방법에 이어서, 상기 기술된 Boc 탈보호 방법(실시예 3)에 따라 [1-(2-브로모-피리딘-4-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 제조된다.
실시예 26: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메탄설포닐 -1H- 인다졸 -4- 카복실산 [1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)- 사이클로프로필 ]-아미드(26)의 합성
Figure pct00053
표제 화합물을 6-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-4-카복실산 [1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-사이클로프로필]-아미드 및 1-(4-플루오로-페닐)-6-요오도-1H-인다졸-4-카복실산 [1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-사이클로프로필]-아미드의 혼합물(100㎎)로부터 실시예 18에 기술된 커플링 방법에 따라 합성한다.
실시예 27: 6- 시아노 -1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 인다졸 -4- 카복실산 [1-(2- 메탄설포닐 -피리딘-4-일)- 사이클로프로필 ]-아미드(27)의 합성
Figure pct00054
DMF(1.0mL, 탈기 및 무수) 중 6-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-4-카복실산 [1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-사이클로프로필]-아미드 및 1-(4-플루오로-페닐)-6-요오도-1H-인다졸-4-카복실산 [1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-사이클로프로필]-아미드(150㎎)의 교반된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(33㎎, 0.028mmol) 및 아연 시아나이드(40㎎, 0.34mmol)를 가한다. 용액을 배기시키고, 아르곤으로 퍼징(3회)시키며, 120℃로 가온한다. 3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄(50mL)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 헵탄 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 SiO2 상에서 정제하여 고체를 수득하며, 이를 에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 수득한다.
생물학적 특성들의 평가
화합물들은 CCR1 감염된 세포에서 칼슘 유동을 측정하는 기능적 세포 검정법에서 CCR1 및 MIP-1α의 상호작용을 차단하는 능력에 대해 평가된다.
재조합 CCR1 및 G-알파-16을 안정하게 발현하는, Chemicon Corporation으로부터 입수된 비-유착성 세포(HTS005C)는 10% FBS, 0.4㎎/mL Geneticin 및 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640 배지(Mediatech 10-080-CM)에서 성장시킨다. 검정하는 날, 세포에 실온에서 1시간 동안 8E5 세포/mL로 Probenecid(Invitrogen P346400)와 함께 칼슘 4 염료(Molecular Devices R7448)를 부하한다. 1시간 후, 이들을 20,000 세포/웰의 밀도로 384개-웰 조직 배양-처리된 플레이트에 씨딩한다. 적절히 희석된 시험 화합물을 웰에 가하여 3,000nM의 상부 농도(top concentration)(총 10개 용량으로 4배 희석됨)를 성취한다. DMSO의 최종 농도는 1%이다. 완충액은 pH 7.4에서 20mM HEPES를 갖는 HBSS(Invitrogen 14025)이다. 세포를 37℃에서 30분에 이어서, 실온에서 30분 동안 배양한다. 플레이트를 HAMAMATSU FDSS6000으로 옮기며, 여기서 1% BSA 중 MIP-1알파를 EC80 최종 농도로 가한다. 모든 플레이트는 염료-부하를 개시한 지 4시간 이내에 판독해야 한다. 화합물 대신에 희석된 DMSO를 함유하는 웰 +/- MIP-1알파는 대조군으로서 작용한다. 데이터는 활성 기준 소프트웨어를 사용하여 분석한다.
일반적으로, 상기 검정법에서 화합물들의 바람직한 효능 범위(IC50)는 0.1nM 내지 3μM이며, 가장 바람직한 효능 범위는 0.1 내지 50nM이다.
본 발명의 대표적인 화합물들이 상기 검정법에서 시험되었고, CCR1 길항제로서 활성을 나타냈으며, 이는 본 발명의 다른 양태를 나타낸다.
[표 II]
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058

사용 방법
본 발명의 화합물은 CCR1과 이의 케모카인 리간드 사이의 상호작용의 효과적인 길항제이므로, CCR1-매개된 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 한 양태로, 본 발명의 화합물을 사용하는 자가면역 장애의 치료 방법이 제공된다. 다른 양태로, 본 발명의 화합물을 사용하는 염증성 장애의 치료 방법이 제공된다.
이론으로 결부시키고자 함이 없이, CCR1과 이의 케모카인 리간드 사이의 상호작용을 길항함으로써, 화합물들은 단핵세포, 대식세포, 수지상 세포, 호산구 및 T 세포(TH1)와 염증있는 조직에 대한 다른 CCR1 포지티브 세포를 포함한 전염증성(proinflammatory) 세포의 화학주성을 차단하고, 이에 의해 자가면역 질환과 관련된 만성 염증을 완화시킨다. 따라서, CCR1 활성의 억제는 염증성 질환, 자가면역 질환, 기관(참조: Horuk et al. (2001) JBC 276 p. 4199)과 골수 이식 거부 및 전염증성 세포의 유입과 관련된 다른 질환을 포함한, 다양한 자가면역 장애의 예방 및 치료를 위해 흥미로운 방법이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물들은 급성 또는 만성 염증, 알러지, 접촉성 피부염, 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 염증성 장 질환, 길랭-바레(Guillain-Barre) 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 이식편 대 숙주 질환(및 기관 또는 골수 이식 거부의 다른 형태), 알츠하이머 병(참조: Halks-Miller et al. (2003) Ann Neurol 54 p.638), 천식(참조: Jouber et al. (2008) J. Immun 180 p. 1268), 만성 신장 질환(참조: Topham et al. (1999) J. Clin . Invest . 104 p. 1549), 패혈증(참조: He et al. (2007) Am J. Physio 292 p. G1173), 자가면역 심근염(참조: Futamats et al. (2006) J Mol Cell Cardiology 40 p. 853), 다발성 골수종(참조: Blood (2001) 97 pp 3349-3353), COPD (참조: Expert Opin . Investig . Drugs (2005) 14 pp 785-796) 및 전신성 홍반성 루프스를 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 특히, 화합물들은 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 전염증성 세포의 수송과 관련된 다른 장애는 당해 분야의 통상의 숙련가에게 명백할 것이며, 본 발명의 화합물 및 조성물에 의해 또한 치료될 수 있다.
상기 기술된 질환 및 상태의 치료시, 치료학적 유효량은 일반적으로 본 발명의 화합물의 투여량당 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100㎎; 바람직하게는 투여량당 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 20㎎의 범위일 것이다. 예를 들면, 70㎏인 사람에 투여하는 경우에, 투여량 범위는 본 발명의 화합물의 투여량당 약 0.7 내지 약 7000㎎, 바람직하게는 투여량당 약 7.0 내지 약 1400㎎일 것이다. 일부 통상적인 용량 최적화 정도(degree of routine dose optimization)는 최적의 투여 수준 및 패턴을 결정하기 위하여 필요할 수 있다. 활성 성분은 1일 1 내지 6회로 투여될 수 있다.
일반적인 투여 및 약제학적 조성물
약제로서 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물은 통상 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 상기 조성물은 약제 분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 단독으로 또는 본 발명의 화합물의 안정성을 개선하고, 특정 양태들에서 이들을 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 용이하게 하며, 증가된 용해도 또는 분산성, 증가된 길항제 활성을 제공하고, 보조 요법을 제공하는 등의 보조제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 임의로 또한 다른 약리학적 활성 물질과 함께, 이들 자체로 또는 본 발명에 따르는 다른 활성 물질들과 함께 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 치료학적 또는 약제학적 유효량으로 투여되지만, 진단 또는 다른 목적을 위해 보다 낮은 양으로 투여될 수 있다.
순수한 형태로 또는 적절한 약제학적 조성물로의 본 발명의 화합물의 투여는 약제학적 조성물의 허용되는 투여 방식들 중 어느 하나를 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 고체, 반고체, 동결건조 분말 또는 액체 투여형(예: 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 용액, 현탁액 또는 에어로졸 등)으로, 바람직하게는 정밀한 투여량의 간단한 투여에 적합한 단위 투여형으로, 경구, 구강 내(예: 설하), 비내, 비경구, 국소, 경피, 질내 또는 직장내 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성제로서의 본 발명의 화합물을 포함할 것이며, 또한 다른 의학적 제제, 약제학적 제제, 담체, 보조제, 희석제, 비히클 또는 이들의 배합물을 포함할 수 있다. 다양한 투여 방식을 위한 약제학적 조성물의 제조방법뿐만 아니라, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 첨가제는 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 당해 분야의 상태는, 예를 들면, 이들 각각이 당해 분야의 상태를 보다 잘 기술하기 위하여 이의 전문이 본 명세서에 참조로 인용된 문헌(참조: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990)에 의해 입증된다.
당해 분야의 숙련가는 제형이 효능있도록 하는데 필요한 적절한 물리적 특성(예: 수용해도)을 갖도록 특별한 약제학적 제형에 사용되는 본 발명의 화합물의 형태(예: 염)가 선택될 것이라고 예상한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00059

    상기 화학식 I에서,
    X는 질소 또는 C-R2이며;
    Ar1은 각각 1 내지 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되는 카보사이클, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    Ar2는 각각 1 내지 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 카보사이클, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
    사이클릭 G는 1 내지 2개의 Rg에 의해 각각 임의로 치환되는 카보사이클 또는 헤테로사이클릴이고;
    R1은 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시C1 -6 알킬이며;
    R2는 수소 또는 Ra이고;
    Ra는 C1 -6 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설포닐, C1 -6 알콕시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, C3 -6 사이클로알킬아미노, C1 -6 알킬아미노카보닐, C1 -6 아실, C1 -6 아실아미노, C1 -6 디알킬아미노카보닐, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, R3-S(O)m-NH-, R3-NH-S(O)m-, 아릴 또는 카복실이며;
    Rb는 하이드록실, 카복실, 할로겐, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-CO2C1 - 6알킬, 니트로, -SO3H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -10 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 - 6알킬C(O)-, -(CH2)n-NRcRd, R3-S(O)m(CH2)0-1-, R3-S(O)m-NRe-, R3-NRe-S(O)m(CH2)0-1-, -NRf-C(O)-Re, -(CH2) y -C(O)-(CH2)n-NRcRd, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, Rb는 각각 가능한 경우, 임의로 할로겐화되거나, 1 내지 3개의 C1 -6 알킬, 하이드록실, C1 -6 아실, C1 -6 알콕시카보닐, C1 -6 알킬-S(O)m-, 아릴 또는 카복실로 치환되며;
    Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 아실, C3 -10 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시C1 -6 알킬, 시아노-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬설포닐, C1 -6 알콕시카보닐C0 - 3알킬, C1-6 알콕시카보닐C3 - 10사이클로알킬, -(CH2)n-C(O)-NReRf 또는 -(CH2)n-NReRf이고;
    Re, Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알콕시C1 - 6알킬, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노C1 - 6알킬, 하이드록시C1 -6 알킬 또는 C1-6 아실이며;
    Rg는 C1 -6 알킬이고, 이때 C1 -6 알킬은 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된, C2 -6 알케닐, 카보사이클, C1 -6 알콕시, 카보사이클릴-C1 -6 알콕시, 카보사이클릴-C1 -6 알킬, 하이드록시C1 -6 알킬, 하이드록실, -(CH2)n-CO2C1 -6 알킬 또는 옥소이며;
    R3은 수소 또는, 각각 1 내지 3개의 C1 -6 알킬, C3 - 6사이클로알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 하이드록실, 옥소, 카복실, -C(O)NReRf, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시카보닐 또는 C1 -6 아실아미노로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬, C3 - 6사이클로알킬, 헤테로사이클릴(CH2)0 -1, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 모노- 또는 디-1-6알킬아미노(CH2)2 -3N(Re)-, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    n, y는 각각 독립적으로 0 내지 3이며;
    m은 각각 독립적으로 0 내지 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 사이클릭 G가 1 내지 2개의 Rg에 의해 임의로 치환되는 카보사이클인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    X가 질소이며;
    Ar1이 1 내지 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되는 카보사이클이고;
    Ar2가 각각 1 내지 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 카보사이클 또는 헤테로아릴이며;
    R1이 수소이고;
    Ra가 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 디-C1 -6 알킬아미노, 메틸설포닐, 할로겐 또는 시아노이며;
    Rb가 하이드록실, 카복실, 할로겐, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-CO2C1 - 6알킬, 니트로, -SO3H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -10 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 - 6알킬C(O)-, -(CH2)n-NRcRd, R3-S(O)m(CH2)0-1-, R3-S(O)m-NRe-, R3-NRe-S(O)m(CH2)0-1-, -NRf-C(O)-Re, -(CH2) y -C(O)-(CH2)n-NRcRd, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, Rb는 각각 가능한 경우, 임의로 할로겐화되거나, 1 내지 3개의 C1 -6 알킬, C1 -6 아실, C1 -6 알콕시카보닐, C1 -6 알킬-S(O)m-, 아릴 또는 카복실로 치환되며;
    R3이 수소 또는, 각각 1 내지 2개의 C1 -6 알킬, C3 - 6사이클로알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 하이드록실, 옥소, 카복실, -C(O)NReRf, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, C1-6 알콕시카보닐 또는 C1 -6 아실아미노로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬, C3 - 6사이클로알킬, 헤테로사이클릴(CH2)0 -1, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 모노- 또는 디-1- 6알킬아미노(CH2)2-3N(C1 -6 알킬)-, 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    Ar1이 1 내지 2개의 Ra에 의해 치환되는 페닐이며;
    Ar2가 각각 1 내지 2개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 페닐, 티아디아졸릴, 옥시디아졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 티아졸릴 또는 피리딜이고;
    사이클릭 G가 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이며;
    Ra가 할로겐이고;
    Rb가 하이드록실, 카복실, 할로겐, -CF3, -CN, -SO3H, C1 -3 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -3 알콕시, -(CH2)n-CO2C1 -3 알킬, -(CH2)n-NRcRd, R3-S(O)m(CH2)0-1-, R3-S(O)2-NRe-, R3-NRe-S(O)2(CH2)0-1-, -NRf-C(O)-Re, -(CH2) y -C(O)-NRcRd 또는 모르폴리닐이며;
    Rc, Rd가 각각 독립적으로 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 아실, 시아노-C1 -3 알킬, C1-3 알콕시카보닐C0 - 3알킬, C1 -3 알콕시카보닐C3 - 6사이클로알킬 또는 -(CH2)n-C(O)-NReRf이고;
    Re, Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이며;
    R3이 수소 또는 각각 1 내지 2개의 C1 - 6알콕시 또는 옥소로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    사이클릭 G가 사이클로프로필이며;
    Ra가 -F 또는 -Cl이고;
    Rb가 -CH3, 카복실, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -CO2Me, -NRcRd, -CH2-NRcRd, R3-S(O)m-, R3-S(O)2-NRe-, R3-NRe-S(O)2-, -NRf-C(O)-Re, -C(O)NRcRd 또는 모르폴리닐이며;
    Rc, Rd가 각각 독립적으로 수소, -CH3, -C(O)CH3, -CH2CN, C1 -4 알콕시카보닐, 메톡시카보닐-C1 - 2알킬-, 메톡시카보닐-C3사이클로알킬- 또는 -(CH2)-C(O)-NReRf이고;
    Re, Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 -CH3이며;
    R3이 수소 또는 각각 1 내지 2개의 -OCH3 또는 옥소에 의해 임의로 치환되는 C1 -4 알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서,
    X가 C-R2이며;
    Ar1이 1 내지 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되는 카보사이클이고;
    Ar2가 각각 1 내지 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 카보사이클 또는 헤테로아릴이며;
    사이클릭 G가 1 내지 2개의 Rg에 의해 임의로 치환되는 카보사이클이고;
    R1이 수소이며;
    R2가 수소 또는 Ra이고;
    Ra가 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 디-C1 -6 알킬아미노, 메틸설포닐, 할로겐 또는 시아노이며;
    Rb가 하이드록실, 카복실, 할로겐, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-CO2C1 - 6알킬, 니트로, -SO3H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -10 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 - 6알킬C(O)-, -(CH2)n-NRcRd, R3-S(O)m(CH2)0-1-, R3-S(O)m-NRe-, R3-NRe-S(O)m(CH2)0-1-, -NRf-C(O)-Re, -(CH2) y -C(O)-(CH2)n-NRcRd, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, Rb는 각각 가능한 경우, 임의로 할로겐화되거나, 1 내지 3개의 C1 -6 알킬, C1 -6 아실, C1 -6 알콕시카보닐, C1 -6 알킬-S(O)m-, 아릴 또는 카복실로 치환되며;
    Rc, Rd가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 아실, C3 -10 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시C1 -6 알킬, 시아노-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬설포닐, C1 -6 알콕시카보닐C0 - 3알킬, C1 -6 알콕시카보닐C3 - 10사이클로알킬, -(CH2)n-C(O)-NReRf 또는 -(CH2)n-NReRf이고;
    Re, Rf가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시C1 - 6알킬, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노C1 - 6알킬, 하이드록시C1 -6 알킬 또는 C1-6 아실이며;
    R3이 수소 또는, 각각 1 내지 2개의 C1 -6 알킬, C3 - 6사이클로알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 하이드록실, 옥소, 카복실, -C(O)NReRf, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, C1-6 알콕시카보닐 또는 C1 -6 아실아미노로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬, C3 - 6사이클로알킬, 헤테로사이클릴(CH2)0 -1, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 모노- 또는 디-1- 6알킬아미노(CH2)2-3N(C1 -6 알킬)-, 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제6항에 있어서,
    Ar1이 1 내지 2개의 Ra에 의해 치환되는 페닐이며;
    Ar2가 각각 1 내지 2개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 페닐, 티아디아졸릴, 옥시디아졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 티아졸릴 또는 피리딜이고;
    사이클릭 G가 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이며;
    Ra가 C1 -3 알킬, 메틸설포닐, 할로겐 또는 시아노이고;
    Rb가 하이드록실, 카복실, 할로겐, -CF3, -CN, -SO3H, C1 -3 알킬, C3 -6 사이클로알킬C1-3 알콕시, -(CH2)n-CO2C1 -3 알킬, -(CH2)n-NRcRd, R3-S(O)m(CH2)0-1-, R3-S(O)2-NRe-, R3-NRe-S(O)2(CH2)0-1-, -NRf-C(O)-Re, -(CH2) y -C(O)-NRcRd 또는 모르폴리닐이며;
    Rc, Rd가 각각 독립적으로 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 아실, 시아노-C1 -3 알킬, C1-3 알콕시카보닐C0 - 3알킬, C1 -3 알콕시카보닐C3 - 6사이클로알킬 또는 -(CH2)n-C(O)-NReRf이고;
    Re, Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이며;
    R3이 수소 또는 각각 1 내지 2개의 C1 - 6알콕시 또는 옥소로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서,
    사이클릭 G가 사이클로프로필이며;
    Ra가 -F 또는 -Cl, 메틸, 메틸설포닐 또는 시아노이고;
    Rb가 -CH3, 카복실, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -CO2Me, -NRcRd, -CH2-NRcRd, R3-S(O)m-, R3-S(O)2-NRe-, R3-NRe-S(O)2-, -NRf-C(O)-Re, -C(O)NRcRd 또는 모르폴리닐이며;
    Rc, Rd가 각각 독립적으로 수소, -CH3, -C(O)CH3, -CH2CN, C1 -4 알콕시카보닐, 메톡시카보닐-C1 - 2알킬-, 메톡시카보닐-C3사이클로알킬- 또는 -(CH2)-C(O)-NReRf이고;
    Re, Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 -CH3이며;
    R3이 수소 또는 각각 1 내지 2개의 -OCH3 또는 옥소로 임의로 치환되는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서,
    사이클릭 G가 사이클로프로필 또는 사이클로부틸인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서,
    사이클릭 G가 사이클로프로필인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제10항에 있어서,
    Rc가 수소 또는 C1 -6 알킬이며, Rd가 C1 -6 아실, 시아노-C1 -6 알킬-, C1 -6 알콕시카보닐-C0 - 3알킬-, C1 -6 알콕시카보닐C3 - 10사이클로알킬 또는 -(CH2)n-C(O)-NReRf이고;
    Re, Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제11항에 있어서,
    Ar2가 각각 1 또는 2개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티아졸릴 또는 피리딜이고;
    Rb가 -SO2Me, -I, -Br, -Cl, -CF3, -OMe, -NMe2, -CONHMe, -SO2NH2인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제12항에 있어서,
    Ar2가
    Figure pct00060

    인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제13항에 있어서,
    Rg가
    i) C1 -2 알킬, -CF3, C2 알케닐, 페닐, C1 -4 알콕시, 카보사이클릴CH2O-, 카보사이클릴CH2- -CH2OH, 하이드록실, -CO2C1 -4 알킬 또는 옥소이거나;
    ii) 메틸, 비닐, -CF3, 페닐, -CH2OH 또는 하이드록실인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    Figure pct00064

    Figure pct00065

    Figure pct00066

    Figure pct00067
  16. 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물 및 하나 이상의 약제학적 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 환자에 투여함을 포함하는, 만성 염증, 알러지, 접촉성 피부염, 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 염증성 장 질환, 길랭-바레(Guillain-Barre) 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 이식편 대 숙주 질환, 알츠하이머 병, 천식, 만성 신장 질환, 패혈증, 자가면역 심근염 및 전신성 홍반성 루프스의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 치료가 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 위한 것인, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 치료가 류마티스 관절염을 위한 것인, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 치료가 다발성 경화증을 위한 것인, 방법.
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