KR20120069662A - 피리딘-4-일 유도체 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 식 (I) 의 S1P1/EDG1 수용체 아고니스트 및 약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서의 그 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법, 식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 단독으로 또는 기타 활성 화합물 또는 치료법과 조합하여 혈관 기능을 개선하는 화합물로서 및 면역조절제로서의 그 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
인간 면역계는 감염 또는 질환을 야기시키는 이질적 미생물 및 물질에 대하여 신체를 방어하도록 고안되어 있다. 복잡한 조절 메커니즘은, 면역 반응이 숙주에 대해서가 아니라 침범 물질 또는 유기체에 대해 표적으로 하는 것을 보장한다. 일부 경우에서, 이들 조절 메커니즘이 조절되지 않고, 자가면역 반응이 전개될 수 있다. 조절되지 않은 염증 반응의 결과로는 심각한 장기, 세포, 조직 또는 관절 손상이다. 현재의 치료로는, 통상적으로 전체 면역계를 억제하고, 감염에 반응하는 신체능을 또한 심하게 손상시킨다. 상기 부류에서의 전형적인 약물로는 아자티오프린, 클로르암부실, 시클로포스파미드, 시클로스포린 또는 메토트렉세이트를 포함한다. 염증을 감소시키고 면역 반응을 억제하는 코르티코스테로이드는 장기간 치료에 사용되는 경우 부작용을 야기시킬 수 있다. 비스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID) 은 통증 및 염증을 감소시킬 수 있으나, 이들은 상당한 부작용을 나타낸다. 대안 치료로는 사이토카인 신호전달을 활성화 또는 억제하는 제제를 포함한다.
면역 반응의 타협 없이 면역조절 특성 및 감소된 부작용을 갖는 경구 활성 화합물은 조절되지 않은 염증 질환의 현재 치료를 상당히 개선시킬 것이다.
장기 이식의 분야에서, 숙주 면역 반응은 장기 거부를 막기 위해 억제되어야 한다. 장기 이식 수용자는 심지어 면역억제 약물을 섭취했을지라도 일부 거부를 경험할 수 있다. 거부는 이식 후 처음 몇 주간 가장 빈번하게 발생하나, 거부 사례는 또한 이식 후 몇 개월 또는 심지어는 몇 년간 발생할 수 있다. 3 또는 4 개 이하의 약제의 조합이 부작용을 최소화하면서 최대한 거부를 일으키지 않게 하는데 통상 사용된다. 이식된 장기의 거부를 치료하는데 사용되는 현재의 표준 약물은 T-유형 또는 B-유형 백혈구의 활성화에서 별개의 세포내 경로를 방해한다. 상기 약물의 예로는 사이토카인 방출 또는 신호전달을 방해하는 시클로스포린, 다클리주마브 (daclizumab), 바실릭시마브 (basiliximab), 에베롤리무스 (everolimus) 또는 FK506; 뉴클레오티드 합성을 저해하는 아자티오프린 또는 레플루노미드 (leflunomide); 또는 백혈구 분화의 억제제인 15-데옥시스퍼구알린이 있다.
폭넓은 면역억제 치료법의 이로운 작용은 상기 작용에 관한 것이나; 이들 약물이 생성하는 일반적인 면역억제는 감염 및 악성 종양에 대하여 면역계 방어를 감소시킨다. 더욱이, 표준 면역억제 약물이 고투여량으로 종종 사용되어 장기 손상을 야기 또는 촉진시킬 수 있다.
본 발명은 G 단백질-커플링 (coupling) 된 수용체 S1P1/EDG1 에 대한 아고니스트이고, 순환 및 침윤 T- 및 B-림프구의 수를 그 성숙, 기억 또는 팽창에 영향을 미치지 않으면서 감소시킴으로써 달성되는 강력하고 오래 지속되는 면역조절 작용을 갖는 신규의 식 (I) 의 화합물을 제시한다. S1P1/EDG1 아고니즘의 결과로서의 순환 T- / B-림프구의 감소는, 가능하게는 S1P1/EDG1 활성화와 관련된 내피세포층의 기능 개선관찰과 함께 상기 화합물이 조절되지 않은 염증 질환을 치료하고 혈관 기능성을 개선하는데 유용하게 한다. 선행 기술 문헌 WO 2008/029371 은 S1P1/EDG1 수용체 아고니스트로서 작용하고, 상기 기재된 바와 같은 면역조절 작용을 나타내는 화합물을 개시한다. 예상외로, 본 발명의 화합물이 선행 기술 문헌 WO 2008/029371 의 화합물과 비교시 기도 조직/혈관 수축에 대한 가능성을 감소시킨다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 낮은 기관지 수축 위험과 같은 그 안전 프로파일에 있어서의 우세함을 나타낸다.
가장 근접하게 유사한 선행 기술로 간주되는 WO 2008/029371 의 실시예가 도 1 에 나타나 있다.
도 1: 본 발명의 화합물과 가장 근접하게 유사한 것으로 간주되는 선행 기술 문헌 WO 2008/029371 의 실시예의 구조.
표 1 에 정리되어 있는 래트 기관지 고리의 수축에 대한 데이터는 선행 기술 문헌 WO 2008/029371 의 화합물과 비교시 본 발명의 화합물의 우세함을 예시한다.
예를 들어, 본 발명의 실시예 1 및 6 의 화합물은 각각 WO 2008/029371 의 선행 기술 실시예 222 및 226 의 화합물과 비교시 래트 기관지 고리 수축의 가능성을 상당히 감소시킴을 나타낸다. 더욱이, 본 발명의 실시예 1 및 6 의 화합물은 또한 각각 WO 2008/029371 의 선행 기술 실시예 196 및 204 의 화합물과 비교시 래트 기관지 고리 수축의 가능성을 감소시킴을 나타낸다. 이들 데이터는 R1 이 3-펜틸을 나타내고 R2 가 메톡시를 나타내는 화합물이 WO 2008/029371 의 가장 근접한 선행 기술 화합물, 즉 R1 이 이소부틸을 나타내고 R2 가 메톡시를 나타내거나, 또는 R1 이 메틸을 나타내고 R2 가 3-펜틸을 나타내는 화합물과 비교시 우세함을 제시한다. 게다가, 또한 R1 이 3-메틸-부트-1-일이고 R2 가 메톡시인 본 발명의 실시예 16 의 화합물은, R1 이 이소부틸이고 R2 가 메톡시인 가장 근접하게 유사한 WO 2008/029371 의 선행 기술 실시예 226 과 비교시 래트 기관지 고리의 수축 가능성을 현저히 감소시킴을 나타낸다.
또한 본 발명의 화합물의 예상외의 우세함은, 본 발명의 실시예 2 및 7 의 화합물이 각각 WO 2008/029371 의 선행 기술 실시예 229 및 233 의 화합물과 비교시 래트 기관지 고리의 수축 가능성을 현저히 감소시킴을 나타낸다는 관찰로부터 자명하다. 상기는 R1 이 시클로펜틸을 나타내고 R2 가 메톡시를 나타내는 화합물이 WO 2008/029371 의 가장 근접한 선행 기술 화합물, 즉 R1 이 메틸을 나타내고 R2 가 시클로펜틸을 나타내는 화합물과 비교시 우세함을 입증한다.
또한, 본 발명의 실시예 3 의 화합물은 그 S-거울상이성질체, 즉 본 발명의 실시예 2 의 화합물로서 래트 기관지 고리의 수축 가능성이 동일하게 낮음을 나타내는데, 상기 위치에서의 배치가 기관지 수축에 현저한 작용을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 더욱이, 또한 본 발명의 실시예 21 은, 단지 연결부 A (3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸 대신에 5-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸을 형성함) 만이 실시예 21 과 상이한 본 발명의 실시예 2 와 동일하게 낮은 래트 기관지 고리의 수축 가능성을 나타낸다. 상기는 옥사디아졸의 본질이 기관지 수축에 관해서는 중요하지 않음을 시사한다.
표 1: 50 mM KCl 에 의해 유도되는 수축의 % 로, 래트 기관지 수축율. n.d. = 측정되지 않음. 실험 세부사항 및 추가 데이터에 대해서는, 실시예 33 참조.
* 300 nM 의 화합물 농도에서 수득한 결과
본 발명의 화합물을 단독으로 또는 T-세포 활성화를 저해하는 표준 약물과 조합하여 활용하여 표준 면역억제 치료법과 비교시 감염에 대한 경향을 감소시키는 신규의 면역조절 치료법을 제공할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물을 종래의 면역억제 치료법의 감소된 투여량과 조합하여 사용함으로써 한편으로는 효과적인 면역조절 활성을 제공할 수 있는 반면, 다른 한편으로는 표준 면역억제 약물의 고투여량과 관련된 말단 장기 손상을 감소시킬 수 있다. S1P1/EDG1 활성화와 관련된 내피세포층 기능 개선의 관찰은 혈관 기능을 개선하는 화합물의 추가적인 이점을 제시한다.
인간 S1P1/EDG1 수용체에 대한 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 [Hla, T., and Maciag, T., J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313]; 1991 년 10 월 17 일 공개된 WO 91/15583; 1999 년 9 월 16 일 공개된 WO 99/46277 에 공개되어 있다. 식 (I) 의 화합물의 효능 및 효험은 각각 EC50 값을 측정하는 GTPγS 검정을 이용하여 및 경구 투여 후 래트에서의 순환 림프구를 측정함으로써 평가한다 (실험부 참조).
i) 제 1 구현예에서, 본 발명은 하기식 (I) 의 피리딘 화합물에 관한 것이다:
[식 중,
A 는
를 나타내며; 이때, 별표는 식 (I) 의 피리딘기에 연결된 결합을 지시하고;
R 1 은 3-펜틸, 3-메틸-부트-1-일, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내고;
R 2 는 메톡시를 나타내고;
R 3 은 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH, -OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH, -NHSO2CH3 또는 -NHSO2CH2CH3 을 나타내고;
R 4 는 에틸 또는 클로로를 나타냄].
ii) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 에 있어서, R 3 기인 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH 및 -OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH 의 입체중심이 S-배치로 존재하는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
iii) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 에 있어서, R 3 기인 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH 및 -OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH 의 입체중심이 R-배치로 존재하는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
iv) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 내지 iii) 중 어느 하나에 있어서, A 가
를 나타내며, 이때 별표가 식 (I) 의 피리딘기에 연결된 결합을 지시하는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
v) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 내지 iii) 중 어느 하나에 있어서, A 가
를 나타내며, 이때 별표가 식 (I) 의 피리딘기에 연결된 결합을 지시하는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
vi) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 내지 iii) 중 어느 하나에 있어서, A 가
를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
vii) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 있어서, R 1 이 3-펜틸을 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
viii) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 있어서 R 1 이 3-메틸-부트-1-일을 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
ix) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 있어서, R 1 이 시클로펜틸을 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
x) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 있어서, R 1 이 시클로헥실을 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xi) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 내지 x) 중 어느 하나에 있어서, R 3 이 2,3-디히드록시프로폭시를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xii) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 내지 x) 중 어느 하나에 있어서, R 3 이 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH 를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xiii) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 내지 x) 중 어느 하나에 있어서, R 3 이 -OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH 를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xiv) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 내지 x) 중 어느 하나에 있어서, R 3 이 -NHSO2CH3 을 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xv) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 내지 x) 중 어느 하나에 있어서, R 3 이 -NHSO2CH2CH3 을 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xvi) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 내지 xv) 중 어느 하나에 있어서, R 4 가 에틸을 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xvii) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 i) 내지 xv) 중 어느 하나에 있어서, R 4 가 클로로를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
복수형이 화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미한다.
이전 또는 이하에서 식 (I) 의 화합물에 대한 모든 언급은 적절하고 편의적으로 식 (I) 의 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염으로 또한 지칭하는 것으로 여겨진다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 무독성, 무기산 또는 유기산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다. ["Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm. (1986), 33, 201-217] 을 참조할 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소 라벨링된, 특히 2H (듀테륨) 라벨링된 식 (I) 의 화합물로서, 상기 화합물이 하나 이상의 원자가 각각 자연에서 통상 발견되는 원자량과는 상이한 원자량이나 동일한 원자수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는, 식 (I) 의 화합물과 동일한 것을 포함한다. 동위원소 라벨링된, 특히 2H (듀테륨) 라벨링된 식 (I) 의 화합물 및 그 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 수소를 더 중질의 동위원소 2H (듀테륨) 로 치환하는 것은, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소를 유도하는 더 큰 대사 안정성을 유도할 수 있거나 또는, 예를 들어 안전 프로파일 개선을 유도하는 시토크롬 P450 효소의 억제 감소를 유도할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소 라벨링되어 있지 않거나, 또는 하나 이상의 듀테륨 원자로만 라벨링되어 있다. 하위-구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 라벨링되어 있지 않다. 동위원소 라벨링된 식 (I) 의 화합물은 하기 기재된 방법과 유사하나, 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형법을 이용하여 제조될 수 있다.
식 (I) 에 따른 피리딘 화합물의 예는 하기로부터 선택된다:
(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-시클로헥실-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
에탄술폰산 {2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-아미드;
N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로헥실-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-N-메틸-아세트아미드;
N-(2-클로로-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페닐)-메탄술폰아미드;
N-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드;
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-메톡시-6-(3-메틸-부틸)-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-프로판-1,2-디올;
N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-메톡시-6-(3-메틸-부틸)-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[5-(2-시클로헥실-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드;
N-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페닐)-메탄술폰아미드;
N-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드;
N-{4-[5-(2-시클로헥실-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드;
(S)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((R)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
(S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 및
N-((R)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드.
식 (I) 에 따른 피리딘 화합물의 예는 추가로 또한 하기로부터 선택된다:
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-시클로헥실-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올; 및
N-(2-에틸-4-(5-(2-이소펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페닐)메탄술폰아미드.
식 (I) 의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 장내 또는 비경구적 투여를 위한 약학적 조성물 형태로 사용될 수 있고, 순환 림프구의 수를 감소시키는데 및 활성화된 면역계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
약학적 조성물의 생성은 임의의 당업자에 익숙한 방식으로 (예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조), 기재된 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료적으로 가치 있는 물질과 조합해, 적합하고 무독성이며 불활성인 치료적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구된다면 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써 달성될 수 있다.
식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 활성화된 면역계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
상기 활성화된 면역계와 관련되고 식 (I) 의 화합물로 예방/치료되는 질환 또는 장애는, 예를 들어 이식된 장기, 조직 또는 세포의 거부; 이식에 의해 야기되는 이식-대-숙주병; 류마티즘성 관절염을 포함하는 자가면역 증후군; 전신 홍반성 루프스; 항인지질 증후군; 하시모토 (Hashimoto) 갑상선염; 림프구성 갑상선염; 다발성 경화증; 중증근무력증; 제 1 형 당뇨병; 포도막염; 상공막염; 공막염; 가와사키 (Kawasaki) 질환, 포도막-망막염; 후부 포도막염; 베체트 (Behcet) 질환과 관련된 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 만성 동종이식 혈관병증; 류마티스성 열 및 감염 후 사구체 신염을 포함하는 감염 후 자가면역 질환; 염증 및 과다증식 피부 질환; 건선; 건선성 관절염; 아토피성 피부염; 근병증; 근염; 골수염; 접촉 피부염; 습진성 피부염; 지루성 피부염; 편평태선; 수포창; 수포성류천포창; 수포성 표피박리증; 두드러기; 혈관부종; 혈관염; 홍반; 피부 호산구증; 좌창; 강피증; 원형 탈모; 각결막염; 봄철결막염; 각막염; 헤르퍼스성 각막염; 각막 상피 변성; 각막 백반; 안구 수포창; 무렌 (Mooren) 궤양; 궤양성 각막염; 공막염; 그레이브스 (Graves) 안병증; 보그트-고야나기-하라다 (Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군; 유육종증; 화분증; 가역 폐쇄성 기도 질환; 기관지 천식; 알레르기 천식; 내적 천식; 외적 천식; 먼지 천식; 만성 또는 난치성 천식; 후기 천식 및 기도 과민성; 세기관지염; 기관지염; 자궁내막증; 고환염; 위궤양; 허혈성 장질환; 염증성 장질환; 신생아괴사성장염; 열 화상과 관련된 내장 병변; 만성 소화 장애증; 직장염; 호산구성 위장염; 비만 세포증; 크론병; 궤양성 대장염; 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 야기되는 혈관 손상; 죽상동맥경화증; 지방심; 심근염; 심근경색; 대동맥염 증후군; 바이러스성 질환으로 인한 악액질; 혈관 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 간질성 신염; IgA-유도된 신장병; 굿파스튜어 (Goodpasture) 증후군; 용혈성요독증후군; 당뇨병성 신장병; 사구체 경화증; 사구체 신염; 관간질성 신염; 간질성 방광염; 다발성 근염; 길랑-바레 (Guillain-Barre) 증후군; 메니에르 (Meniere) 질환; 다발성 신경염 (polyneuritis); 다발성 신경염 (multiple neuritis); 척수염; 단발성 신경염; 신경근증; 갑상선기능항진증; 바세도우 (Basedow) 질환; 갑상선중독증; 진정 적혈구계 무형성증; 재생불량성 빈혈 (aplastic anemia); 발육부전성 빈혈 (hypoplastic anemia); 특발 혈소판감소 자색반증; 자가면역 용혈성 빈혈; 자가면역 혈소판감소증; 과립구감소증; 악성 빈혈; 거대적혈모구빈혈; 비홍색비후증 (anerythroplasia); 골다공증; 폐섬유증; 특발성 간질성 폐렴; 피부근염; 보통 백피증; 보통 비늘증; 광알레르기 민감도; 피부 T 세포 림프종; 결절성다발성동맥염; 헌팅턴 무도병; 시드남 무도병; 심근증; 심근염; 강피증; 베게 (Wegener) 육아종; 쇼그렌 (Sjogren) 증후군; 지방과다증; 호산구 근막염; 치은, 치주 조직, 치조골, 골치질 (substantia ossea dentis) 병변; 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증; 근이영양증; 농피증; 시자리 (Sezary) 증후군; 뇌하수체염; 만성 부신기능 저하증; 에디슨 (Addison) 질환; 보존시 발생하는 장기의 허혈성-재관류 손상; 내독소 쇼크; 가막성 대장염; 약물 또는 방사선에 의해 야기되는 대장염; 허혈성 급성 신부전증; 만성 신부전증; 폐암; 림프구 기원의 악성 종양; 급성 또는 만성 림프구성 백혈병; 림프종; 폐기종; 백내장; 철침착증; 색소성 망막염; 노인성 황반변성; 유리체 상흔; 각막 알칼리 화상; 홍반 피부염; 벌루스 (ballous) 피부염; 시멘트 피부염; 치은염; 치주염; 패혈증; 췌장염; 말초혈관 질환; 발암; 고형 암 종양; 암종 전이; 고산병; 자가면역 간염; 원발담즙성간경변; 경화성 담관염; 부분 간 절제; 급성 간 괴사; 간경변; 알코올 간경변; 간부전; 전격성 간부전; 후발성 간부전; 및 "급성-온(on)-만성" 간부전으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 (I) 의 화합물로 치료 및/또는 예방되는 바람직한 질환 또는 장애는 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식된 장기의 거부; 줄기세포 이식에 의해 야기되는 이식-대-숙주병; 류마티즘성 관절염, 다발성 경화증, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환, 건선, 건선성 관절염, 하시모토 갑상선염과 같은 갑상선염, 포도막-망막염을 포함하는 자가면역 증후군; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; 제 1 형 당뇨병; 류마티스성 열 및 감염 후 사구체 신염을 포함하는 감염 후 자가면역 질환; 고형암 및 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 (I) 의 화합물로 치료 및/또는 예방되는 특히 바람직한 질환 또는 장애는 신장, 간, 심장 및 폐로부터 선택되는 이식된 장기의 거부; 줄기세포 이식에 의해 야기되는 이식-대-숙주병; 류마티즘성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 하시모토 갑상선염으로부터 선택되는 자가면역 증후군; 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 매우 바람직하게는, 식 (I) 의 화합물로 치료 및/또는 예방되는 질환 또는 장애는 다발성 경화증 및 건선으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 약학적 활성량의 식 (I) 의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
더욱이, 식 (I) 의 화합물은 또한 본원에 언급된 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료를 위해 하나 또는 수 개의 면역조절제와 조합함으로 유용하다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 상기 제제는 면역억제, 코르티코스테로이드, NSAID, 세포독성 약물, 부착분자 억제제, 사이토카인, 사이토카인 억제제, 사이토카인 수용체 안타고니스트 및 재조합 사이토카인 수용체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본원에 언급된 질환 및 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한, 임의로는 하나 또는 수 개의 면역조절제와 조합하여 사용하기 위한 식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
식 (I) 의 화합물은 하기 제시된 방법으로, 실시예에 제시된 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있으나, 이러한 조건은 통상의 최적화 절차로 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 식 (I) 의 화합물을 하기 약술된 반응의 일반 순서에 따라 제조할 수 있다. 식 (I) 의 화합물로 유도하는 단지 몇 개의 합성 가능성이 기재되어 있다.
산 (예를 들어, TFA, 아세트산, HCl 등), 염기 (예를 들어, NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, NEt3 등), 테트라알킬암모늄 염 또는 물 제거제 (예를 들어, 옥살릴 클로라이드, 카르복실산 무수물, POCl3, PCl5, P4O10, 분자체, Burgess 시약 등) 와 같은 보조제의 존재 또는 부재하에 실온 또는 승온에서 톨루엔, 피리딘, DMF, THF, 디옥산, DME 등과 같은 용매 중에 구조 1 의 화합물을 반응시켜 5-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 식 (I) 의 화합물을 제조한다 (문헌: 예를 들어, A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem . Pharm . Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Deprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
TBTU, DCC, EDC, HBTU, CDI 등과 같은 하나 이상의 커플링제의 존재하에 및 NEt3, DIPEA, NaH, K2CO3 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 DMF, THF, DCM 등과 같은 용매 중에 구조 2 의 화합물을 구조 3 의 화합물과 반응시켜 구조 1 의 화합물을 제조할 수 있다 (문헌: 예를 들어, A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org . Chem. 68 (2003) 7316-7321; 및 상기 인용된 문헌).
유사 방식으로 (문헌: 예를 들어, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278) 구조 4 의 화합물을 구조 5 의 화합물과 반응시킨 후, 상응하는 히드록시아미딘 에스테르 중간체를 고리화시켜 3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 식 (I) 의 화합물을 제조한다.
Na2CO3, K2CO3, 칼륨 tert.부틸레이트, NEt3 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 MeOH, EtOH, 피리딘 등과 같은 용매 중에 각각 구조 6 및 7 의 화합물을 히드록실아민 또는 그 염들 중 하나와 반응시켜 구조 3 및 4 의 화합물을 제조할 수 있다 (문헌: 예를 들어, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA)).
구조 3, 5 및 6 중의 잔기 R 3 에 존재하는 관능기의 본질에 따라, 이들 관능기는 일시적 보호를 필요로 할 수 있다. 적절한 보호기가 당업자에 공지되어 있고, 예를 들어 알코올을 보호하기 위한 벤질 또는 트리알킬실릴기, 디올을 보호하기 위한 케탈 등을 포함한다. 이들 보호기를 표준 방법론에 따라 활용할 수 있다 (예를 들어, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protective Groups, Thieme Stuttgart, 1994). 대안적으로, 구조 3 및 5 의 화합물의 적합한 전구체를 사용하여 구조 2 또는 4 의 피리딘 화합물을 구조 3 또는 5 의 페닐 유도체와 커플링시키는 것을 따르는 후자 단계에서 목적하는 잔기 R 3 및 R 4 , 특히 R 3 을 또한 도입시킬 수 있다. 구조 3, 5 및 6 의 페닐 화합물 또는 그 전구체는 시판되거나, 또는 당업자에 공지된 절차에 따라 제조된다.
마찬가지로, 구조 2 의 화합물을 히드라진과 반응시켜 (TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, CDI 등과 같은 커플링 시약을 사용하여) 구조 8 의 화합물을 형성한 후, 구조 5 의 화합물과 커플링시켜 구조 9 의 화합물을 수득함으로써 2-피리딘-4-일-[1,3,4]옥사디아졸을 나타내는 식 (I) 의 화합물을 제조한다. 하기 가역 반응 순서에 의해, 즉 우선 구조 5 의 화합물을 히드라진과 커플링시킨 후, 상응하는 히드라지드 중간체를 구조 2 의 화합물과 반응시킴으로써 구조 9 의 화합물을 또한 제조할 수 있다. 마이크로웨이브 조사의 존재 또는 부재하에 20 내지 120 ℃ 의 온도에서 톨루엔, MeCN, 디옥산, THF, CHCl3 등과 같은 용매 중에 PPh3, P2O5, Burgess 시약 등과 조합하여 구조 9 의 화합물을 POCl3, CCl4 또는 CBr4 와 같은 시약으로 처리하여, 목적하는 2-피리딘-4-일-[1,3,4]옥사디아졸 유도체를 형성하기 위한 구조 9 의 화합물을 탈수시킨다 (문헌: 예를 들어, M. A. Garcia, S. Martin-Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med . Chem. 48 (2005) 4068-4075; C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278).
각각 구조 2 또는 5 의 화합물을 구조 7 또는 6 의 화합물로 변형시키거나, 또는 그 반대를 유도하는 방법이 당업자에 공지되어 있다.
메탄올, THF, 디옥산 등과 같은 용매 중에 NaOH, NaOMe, 칼륨 tert. 부톡시드 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 2,6-디클로로-이소니코틴산 또는 그 적합한 에스테르 유도체를 메탄올과 반응시켜 구조 10 (R = H 또는 바람직하게는 Me, Et, tert.-부틸 등) 의 화합물을 수득함으로써 구조 2 의 화합물을 제조할 수 있다 (문헌: 예를 들어, N. Wild, U. Groth, Eur . J. Org . Chem. 2003, 4445-4449). 이후, 구조 10 의 화합물을 Negishi 조건하에 (문헌: 예를 들어, H. Matsushita, E. Negishi, J. Org . Chem. 47 (1982) 4161-4165) 적절한 알킬 또는 시클로알킬 Zn 시약으로, Furstner 조건하에 (문헌: 예를 들어, A. Furstner, A. Leitner, M. Mendez, H. Krause, J. Am . Chem. Soc. 124 (2002) 13856-13863; A. Furstner, A. Leitner, Angew . Chem. 114 (2002) 632-635) -78 내지 25 ℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 THF, 디옥산, DMF, NMP 등과 같은 용매 또는 그 조합 중에 Fe(acac)3 의 존재하에 적절한 알킬 또는 시클로알킬 Grignard 시약으로, 또는 Suzuki 커플링 조건하에 (문헌: 예를 들어, H. Doucet, Eur . J. Org . Chem. 2008, 2013-2030) 적절한 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐 보론 유도체로 (문헌: 예를 들어, F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org . Chem. 67 (2002) 4968-4971) 반응시킬 수 있다. R 1 의 탄소 골격을 도입시키는데 알케닐 보론 유도체를 사용하는 경우에는, 목적하는 알킬 또는 시클로알킬기를 수득하는데 이후의 수소화 단계를 필요로 한다. 마지막으로, 피리딘-4-카르복실산 에스테르를 상기 기재된 단계에 활용하는 경우에는, 염기 또는 산 반응 조건하에 에스테르 가수분해를 통해 목적하는 구조 2 의 화합물을 수득한다.
식 (I) 의 화합물을 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 수득하는 경우마다, 하기에 의해 당업자에 공지된 방법을 이용하여 거울상이성질체를 분리시킬 수 있다: 예를 들어, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리에 의함, 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5 μm) 컬럼과 같은 키랄 정지상에서의 HPLC 에 의함. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 mL/분의 유속에서 용리액 A (EtOH, NEt3 또는 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재하에) 및 용리액 B (헥산) 의 등용매 혼합물이다.
실험부
하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 결코 그 취지를 제한하는 것은 아니다.
모든 온도는 ℃ 로 언급된다. 1H-NMR (300 MHz) 또는 13C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; 화학 이동은 사용된 용매에 대한 ppm 으로 제시된다; 다중성: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, p = 오중선, hex = 육중선, hept = 칠중선, m = 다중선, br = 광역, 커플링 상수는 Hz 로 제시됨) 에 의해; LC-MS (HP 1100 Binary Pump 및 DAD 를 포함한 Finnigan Navigator, 컬럼: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μm, 120 Å, 구배: 수중에서의 5-95% MeCN, 1 분, 0.04% 트리플루오로아세트산 포함, 유속: 4.5 mL/분, tR 은 분으로 제시됨 (체류 시간 또는 ** 으로 표시되는 LC-MS 는 하기 조건하에 작동되는 LC 를 지칭함: 컬럼: Zorbax Extended C18, 1.8 μM, 4.6 x 20 mm, 구배: 수중에서 5-95% MeCN, 1 분, 0.04% TFA 포함, 유속: 4.5 mL/분)) 에 의해; TLC (Merck 로부터의 TLC-플레이트, 실리카 겔 60 F254) 에 의해; 또는 융점에 의해 화합물이 특징지어진다. 분취 HPLC (컬럼: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 μm, 구배: 0.5% 의 포름산을 포함하는 수중에서의 10-95% MeCN) 에 의해 또는 MPLC (Labomatic MD-80-100 펌프, Linear UVIS-201 검출기, 컬럼: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, 구배: 수중에서의 10% MeOH 에서 100% MeOH) 에 의해 화합물을 정제한다.
약어 (여기에서 사용됨)
aq. 수성
BSA 소혈청알부민
Burgess 시약 메톡시카르보닐술파모일 트리에틸암모늄 수산화물
CC 컬럼 크로마토그래피
CDI 카르보닐 디이미다졸
DCC N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸-디아조디카르복실레이트
DIPEA Huning 염기, 디에틸이소프로필아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EA 에틸 아세테이트
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
Et 에틸
EtOH 에탄올
Fe(acac)3 철(III) 아세틸아세톤-착물
h 시간(들)
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시-벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고진공 조건
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석
Lit. 문헌
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분(들)
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
NaOAc 나트륨 아세테이트
NEt3 트리에틸아민
NMP 1-메틸-2-피롤리돈
org. 유기
PPh3 트리페닐포스핀
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-
헥사플루오로-포스페이트
prep. 분취
rt 실온
sat. 포화
S1P 스핑고신 1-포스페이트
TBME tert.-부틸 메틸 에테르
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tert. 3 차
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
tR 체류 시간
중간체의 제조
2-
클로로
-6-
메틸
-이소니코틴산
표제 화합물 및 그 에틸 에스테르는 시판된다.
2-(1-에틸-프로필)-6-
메톡시
-이소니코틴산
a) 메탄올 (3 L) 중의 2,6-디클로로이소니코틴산 (200 g, 1.04 mol) 의 용액에 32% 수성 NaOH (770 mL) 를 첨가한다. 교반 혼합물을 가온시킨 후 (34 ℃), 4 시간 동안 70 ℃ 로 가열한 다음, 실온으로 냉각한다. 32% 수성 HCl (100 mL) 및 25% 수성 HCl (700 mL) 을 첨가하여 상기 혼합물을 중화시킨다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 형성된 백색 침전물을 수합하고, 메탄올로 세정하고, 건조시킨다. 그 여과물을 증발시키고, 그 잔류물을 물 (200 mL) 중에 현탁시킨다. 수득한 혼합물을 60 ℃ 로 가열한다. 고체 물질을 수합하고, 물로 세정하고, 건조시킨다. 수합한 수확물을 통해 백색 고체로서 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 (183 g) 을 수득한다; LC-MS: tR = 0.80 분, [M+1]+ = 187.93.
b) 메탄올 (2.5 L) 중의 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 (244 g, 1.30 mol) 의 현탁물에 H2SO4 (20 mL) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 환류하에 교반한 후, 이를 0 ℃ 로 냉각한다. 고체 물질을 수합하고, 메탄올 (200 mL) 및 물 (500 mL) 로 세정하고, HV 하에 건조시켜 백색 고체로서 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 메틸 에스테르 (165 g) 를 수득한다; LC-MS: tR = 0.94 분, [M+1]+ = 201.89.
c) 아르곤하에, Pd(dppf) (3.04 g, 4 mmol) 를 THF (100 mL) 중의 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 메틸 에스테르 (50 g, 0.248 mol) 의 용액에 첨가한다. THF (550 mL) 중의 3-펜틸아연브로마이드의 0.5 M 용액을 적하 깔때기를 통해 첨가한다. 첨가 완료시, 상기 혼합물을 18 시간 동안 85 ℃ 로 가열한 후, 이를 실온으로 냉각한다. 물 (5 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 농축시킨다. 미정제 생성물을 헵탄:EA 7:3 을 사용하는 실리카 겔 (350 g) 상에서 여과로 정제하여 엷은 황색 오일로서 2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-이소니코틴산 메틸 에스테르 (53 g) 를 수득한다;
d) 에탄올 (250 mL), 물 (50 mL) 및 32% 수성 NaOH (50 mL) 중의 2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-이소니코틴산 메틸 에스테르 (50 g, 0.211 mol) 의 용액을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축시키고, 그 잔류물을 물 (200 mL) 중에 용해시키고, TBME 로 추출한다. 유기상을 분리시키고, 물 (200 mL) 로 1 회 세정한다. TBME 상을 제거한다. 25% 수성 HCl 을 첨가하여 수합한 수성상을 산성화시킨 후, EA (400 + 200 mL) 로 추출한다. 수합한 유기 추출물을 농축시킨다. 물 (550 mL) 을 잔존 잔류물에 첨가한다. 상기 혼합물을 70 ℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 형성된 침전물을 수합하고, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (40.2 g) 을 수득한다; LC-MS: tR = 0.95 분, [M+1]+ = 224.04;
2-
메톡시
-6-(3-
메틸
-부틸)-이소니코틴산
2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-이소니코틴산과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 0.94 분, [M+1]+ = 224.05;
2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-이소니코틴산
2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-이소니코틴산과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 0.93 분, [M+1]+ = 222.02;
2-
시클로헥실
-6-
메톡시
-이소니코틴산
2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-이소니코틴산과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 0.98 분, [M+1]+ = 236.01;
2-
시클로펜틸
-N-히드록시-6-
메톡시
-
이소니코틴아미딘
a) 메탄올 (50 mL) 중의 7 N NH3 중의 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 메틸 에스테르 (3.19 g, 13.6 mmol) 의 용액을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 그 잔류물을 HV 하에 건조시켜 엷은 황색 고체로서 미정제 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴아미드 (3.35 g) 를 수득한다; LC-MS**: tR = 0.57 분, [M+1]+ = 221.38.
b) 피리딘 (8.86 g, 91.3 mmol) 을 DCM (100 mL) 중의 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴아미드 (3.35 g, 15.2 mmol) 의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각한 후, 트리플루오로아세트산 무수물 (9.58 g, 45.6 mmol) 을 적가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 DCM (100 mL) 으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정한다. 분리시킨 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 미정제 생성물을 헵탄:EA 9:1 로 용리하는 실리카 겔상의 CC 로 정제하여 엷은 황색 오일로서 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코티노니트릴 (2.09 g) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 0.80 분, [M+1]+ = 검출가능하지 않음;
c) 메탄올 (100 mL) 중의 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코티노니트릴 (2.09 g, 10.3 mmol) 의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.15 g, 31.0 mmol) 및 NaHCO3 (3.04 g, 36.2 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 이를 여과하고, 그 여과물을 농축시킨다. 그 잔류물을 EA (300 mL) 중에 용해시키고, 물 (30 mL) 로 세정한다. 그 세정물을 EA (4x100 mL) 및 DCM (4x100 mL) 으로 다시 추출한다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HV 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (2.74 g) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 0.47 분, [M+1]+ = 236.24;
2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-이소니코틴산
히드라지드
a) DCM (40 mL) 중의 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (2.00 g, 9.04 mmol), 히드라진카르복실산 벤질 에스테르 (1.50 g, 9.04 mmol) 및 DIPEA (2.34 g, 18.1 mmol) 의 용액에 TBTU (3.19 g, 9.94 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 EA (250 mL) 로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (150 mL) 으로 2 회 이후 염수 (100 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 미정제 생성물을 헵탄:EA 4:1 로 용리하는 실리카 겔상의 CC 로 정제하여 엷은 황색 오일로서 N'-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-카르보닐)-히드라진카르복실산 벤질 에스테르 (2.74 g) 를 수득한다; LC-MS**: tR = 0.74 분, [M+1]+ = 369.69;
b) Pd/C (500 mg, 10% Pd) 를 THF (50 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중의 N'-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-카르보닐)-히드라진카르복실산 벤질 에스테르 (2.74 g, 7.42 mmol) 의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 H2 의 1 bar 하에 25 시간 동안 교반한다. 촉매를 여과로 제거하고, 그 여과물을 농축시키고, HV 하에 건조시켜 황백색 고체로서 표제 화합물 (1.58 g) 을 수득한다; C-MS**: tR = 0.51 분, [M+1]+ = 236.20;
3-에틸-4-히드록시-5-
메틸
-
벤조니트릴
문헌 절차 (A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268) 에 따라 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 0.90 분;
3-
클로로
-4-히드록시-5-
메틸
-
벤조니트릴
문헌 절차 (3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴 참조) 와 유사하게 시판용 2-클로로-6-메틸-페놀로부터 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 0.85 분.
3-에틸-4,N-디히드록시-5-
메틸
-
벤즈아미딘
문헌 절차 (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med . Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905) 에 따라 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴로부터 또는 시판용 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 0.55 분;
3-
클로로
-4,N-디히드록시-5-
메틸
-
벤즈아미딘
문헌 절차 (예를 들어, B. Roth et al. J. Med . Chem. 31 (1988) 122-129; 및 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤즈아미딘에 대해 인용된 문헌) 와 유사하게 시판용 2-클로로-6-메틸-페놀로부터 표제 화합물을 제조한다; 3-클로로-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드: LC-MS: tR = 0.49 분, [M+1]+ = 201.00; 1H NMR δ 2.24 (s, 2 H), 2.35 (s, 4 H), 5.98 (s br, 1 H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.80 (s, 1 H); 3-클로로-4,N-디히드록시-5-메틸-벤즈아미딘: 1H NMR (D6-DMSO): δ 2.21 (s, 3 H), 5.72 (s br, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 9.29 (s br, 1 H), 9.48 (s br, 1 H).
(R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]
디옥솔란
-4-
일메톡시
)-3-에틸-N-히드록시-5-
메틸
-
벤즈아미딘
a) THF (80 mL) 중의 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴 (2.89 g, 17.9 mmol) 의 용액에 (R)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올 (2.84 g, 21.5 mmol) 이후 트리페닐포스핀 (5.81 g, 21.5 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 얼음-배쓰 (bath) 로 냉각한 후, DEAD (9.36 g, 21.5 mmol) 를 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고, 그 잔류물을 헵탄:EA 85:15 로 용리하는 실리카 겔상의 CC 로 정제하여 엷은 황색 오일로서 (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-5-메틸-벤조니트릴 (4.45 g) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 0.75 분, [M+1]+ = 검출되지 않음;
b) 메탄올 (30 mL) 중의 (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-5-메틸-벤조니트릴 (4.45 g, 16.2 mmol) 및 NaHCO3 (4.75 g, 56.6 mmol) 의 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.37 g, 48.5 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 이를 여과하고, 그 여과물의 용매를 진공에서 제거한다. 그 잔류물을 EA 중에 용해시키고, 소량의 물 및 염수로 세정한다. 유기상을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (5.38 g) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 0.46 분, [M+1]+ = 309.23;
(R)-3-
클로로
-4-(2,2-디메틸-[1,3]
디옥솔란
-4-
일메톡시
)-N-히드록시-5-
메틸
-벤즈아미딘
3-클로로-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴 및 L-α,β-이소프로필리덴 글리세롤로부터 개시하여, (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-N-히드록시-5-메틸-벤즈아미딘과 유사하게 표제 화합물을 무색 오일 (1.39 g) 로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.66 분, [M+H]+ = 314.96.
(S)-4-(3-아미노-2-
히드록시프로폭시
)-3-에틸-5-
메틸벤조니트릴
a) THF (80 mL) 중의 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴 (5.06 g, 31.4 mmol) 의 용액에 PPh3 (9.06 g, 34.5 mmol) 및 (R)-글리시돌 (2.29 mL, 34.5 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각한 후, 톨루엔 중의 DEAD (15.8 mL, 34.5 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하면서 18 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 헵탄:EA 7:3 으로 용리하는 실리카 겔상의 CC 로 정제하여 황색 오일로서 3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-벤조니트릴 (5.85 g) 을 수득한다; LC-MS: tR = 0.96 분; [M+42]+ = 259.08.
b) 상기 에폭시드를 메탄올 (250 mL) 중의 7 N NH3 중에 용해시키고, 용액을 65 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 황색 오일로서 미정제 (S)-4-(3-아미노-2-히드록시프로폭시)-3-에틸-5-메틸벤조니트릴 (6.23 g) 을 수득한다; LC-MS: tR = 0.66 분; [M+1]+ = 235.11.
N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-
히드록시카르브아미미도일
)-6-
메틸
-
페녹시
]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-
아세트아미드
a) THF (150 mL) 중의 (S)-4-(3-아미노-2-히드록시프로폭시)-3-에틸-5-메틸벤조니트릴 (6.23 g, 26.59 mmol) 의 용액에 글리콜산 (2.43 g, 31.9 mmol), HOBt (4.31 g, 31.9 mmol) 및 EDC 히드로클로라이드 (6.12 g, 31.9 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 이를 포화 수성 NaHCO3 으로 희석하고, EA 로 2 회 추출한다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 미정제 생성물을 8% 의 메탄올을 포함하는 DCM 을 사용하는 CC 로 정제하여 황색 오일로서 (S)-N-[3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드 (7.03 g) 를 수득한다; LC-MS: tR = 0.74 분, [M+1]+ = 293.10;
b) 문헌 절차 (예를 들어, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905) 에 따라 상기 니트릴을 N-히드록시-벤즈아미딘으로 전환시킨다; LC-MS: tR = 0.51 분, [M+1]+ = 326.13;
(S)-N-(3-[2-
클로로
-4-(N-
히드록시카르브아미미도일
)-6-
메틸
-
페녹시
]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-
아세트아미드
3-클로로-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴로부터 개시하여 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르브아미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 유사하게 표제 화합물을 베이지색 왁스 (1.1 g) 로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.48 분, [M+H]+ = 331.94.
3-
클로로
-N-히드록시-4-
메탄술포닐아미노
-5-
메틸
-
벤즈아미딘
a) 4-아미노-3-클로로-5-메틸벤조니트릴 (155 mg, 930 μmol) 및 메탄술포닐클로라이드 (2.13 g, 18.6 mmol, 1.44 mL) 의 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에 7 시간 동안 150 ℃ 로 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EA 로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 미정제 생성물을 헵탄:EA 1:1 을 사용하는 분취 TLC 상에서 정제하여 주황색 고체로서 N-(2-클로로-4-시아노-6-메틸-페닐)-메탄술폰아미드 (105 mg) 를 수득한다; LC-MS**: tR = 0.48 분;
b) 히드록실아민 히드로클로라이드 (60 mg, 858 μmol) 및 NaHCO3 (72 mg, 858 μmol) 을 메탄올 (10 mL) 중의 N-(2-클로로-4-시아노-6-메틸-페닐)-메탄술폰아미드 (105 mg, 429 mmol) 의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 65 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 그 잔류물을 소부피의 물 (2 mL) 중에 용해시키고, EA (15 mL) 로 3 회 추출한다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (118 mg) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 0.19 분, [M+1]+ = 277.94;
3-에틸-N-히드록시-4-
메탄술포닐아미노
-5-
메틸
-
벤즈아미딘
a) 2.5 L 3-구 둥근-바닥 플라스크 중에, 2-에틸-6-메틸 아닐린 (250 g, 1.85 mol) 을 DCM (900 mL) 중에 용해시키고, 5-10 ℃ 로 냉각한다. 온도가 5-15 ℃ 로 유지되도록 브롬 (310.3 g, 1.94 mol) 을 105 분의 기간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물의 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 32% NaOH 수용액 (275 mL) 을 녹회색 현탁물에 10 분의 기간에 걸쳐 첨가한다. DCM (70 mL) 및 물 (100 mL) 을 첨가하고, 상을 분리시킨다. 수성상을 DCM (250 mL) 으로 추출한다. 수합한 유기상을 물 (300 mL) 로 세정하고, 50 ℃ 에서 농축시켜 갈색 오일로서 4-브로모-2-에틸-6-메틸-아닐린 (389 g) 을 수득한다;
b) 이중-자켓형 4 L-플라스크를 4-브로모-2-에틸-6-메틸-아닐린 (324 g, 1.51 mol), 시안화나트륨 (100.3 g, 1.97 mol), 요오드화칼륨 (50.2 g, 0.302 mol) 및 요오드화구리(I) (28.7 g, 0.151 mol) 로 충전한다. 플라스크를 3 회 배기시키고, 질소로 재충전한다. 톨루엔 (750 mL) 중의 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (191.5 mL, 1.51 mol) 의 용액을 첨가한다. 상기 혼합물을 118 ℃ 로 가열하고, 상기 온도에서 21 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 93 ℃ 로 냉각하고, 물 (1250 mL) 을 첨가하여 용액을 수득한다. 에틸 아세테이트 (1250 mL) 를 22-45 ℃ 에서 첨가하고, 층을 분리시킨다. 유기상을 10% 수성 시트르산 (2 x 500 mL) 및 물 (500 mL) 로 세정한다. 분리시킨 유기상을 증발건조시켜 금속성 흑색 고체로서 4-아미노-3-에틸-5-메틸-벤조니트릴 (240 g) 을 수득한다;
c) 이후, 3-클로로-N-히드록시-4-메탄술포닐아미노-5-메틸-벤즈아미딘과 유사하게 상기 4-아미노-3-에틸-5-메틸-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조한다; LC-MS**: tR = 0.26 분, [M+1]+ = 272.32.
3-
클로로
-4-
에탄술포닐아미노
N-히드록시-5-
메틸
-
벤즈아미딘
에탄술포닐클로라이드를 사용하여 3-클로로-N-히드록시-4-메탄술포닐아미노-5-메틸-벤즈아미딘과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS**: tR = 0.27 분, [M+1]+ = 292.13;
4-
벤질옥시
-3-에틸-5-
메틸
-벤조산
a) MeCN (350 mL) 중의 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (34.9 g, 0.213 mol, 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤즈아미딘에 대해 인용된 문헌에 따라 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조됨) 의 용액에 K2CO3 (58.7 g, 0.425 mol) 및 벤질브로마이드 (36.4 g, 0.213 mol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EA 로 2 회 추출한다. 유기 추출물을 물로 세정하고, 농축시켜 주황색 오일로서 미정제 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드 (45 g) 를 수득한다.
b) tert.-부탄올 (1500 mL) 중의 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드 (132 g, 0.519 mol) 및 2-메틸-2-부텐 (364 g, 5.19 mol) 의 혼합물에 물 (1500 mL) 중의 NaH2PO4 2 수화물 (249 g, 2.08 mol) 의 용액을 첨가한다. 상기 혼합물에 NaClO2 (187.8 g, 2.08 mol) 를 적가한다. 반응 혼합물의 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하고, 기체 발생을 관찰한다. 첨가 완료시, 주황색 2-상 혼합물을 3 시간 동안 잘 교반한 후, 이를 TBME (1500 mL) 로 희석한다. 유기층을 분리시키고, 20% NaHS 수용액 (1500 mL) 및 물 (500 mL) 로 세정한다. 이후, 유기상을 0.5 N 수성 NaOH (1000 mL) 로 3 회 추출하고, 수성상을 25% 수성 HCl (500 mL) 로 산성화시키고, TBME (1000 mL) 로 2 회 추출한다. 상기 유기 추출물을 수합하고, 증발건조시켜 표제 화합물을 수득한다;
실시예
1
(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-
메톡시
-피리딘-4-일]-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일}-6-
메틸
-
페녹시
)-프로판-1,2-
디올
a) THF (10 mL) 및 DMF (2 mL) 중의 2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-이소니코틴산 (190 mg, 732 μmol) 의 용액에 DIPEA (190 mg, 1.46 mmol) 이후 TBTU (235 mg, 732 μmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-N-히드록시-5-메틸-벤즈아미딘 (226 mg, 732 μmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 EA 로 희석하고, 물로 세정한다. 유기상을 분리시키고, 농축시킨다. 잔존 잔류물을 디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고, 18 시간 동안 105 ℃ 로 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시키고, 미정제 생성물을 10% 의 메탄올을 포함하는 DCM 을 사용하는 분취 TLC 플레이트상에서 정제하여 황색 오일로서 4-{3-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘 (256 mg) 을 수득한다; LC-MS: tR = 1.28 분, [M+H]+ = 496.23.
b) 디옥산 (10 mL) 중의 4 M HCl 중의 4-{3-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘 (250 mg, 504 μmol) 의 용액을 실온에서 90 분 동안 교반한 후, 이를 농축시킨다. 미정제 생성물을 10% 의 메탄올을 포함하는 DCM 을 사용하는 분취 TLC 플레이트상에서 정제하여 엷은 갈색 고체로서 표제 화합물 (76 mg) 을 수득한다; LC-MS: tR = 1.12 분, [M+H]+ = 456.12;
실시예
2
(S)-3-{4-[5-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페녹시
}-프로판-1,2-
디올
2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산으로부터 개시하여 실시예 1 과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 1.14 분, [M+H]+ = 454.16;
실시예
3
(R)-3-{4-[5-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페녹시
}-프로판-1,2-
디올
THF (200 mL) 중의 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (21.0 g, 102 mmol), 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤즈아미딘 (20.0 g, 103 mmol) 및 HOBt (1.24 g, 9 mmol) 의 용액을 5 ℃ 로 냉각한 후, THF (100 mL) 중의 DCC (20.0 g, 97 mmol) 의 용액을 적가한다. 첨가 완료시, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 이후 75 ℃ 에서 48 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔존 잔류물을 TBME (200 mL) 중에 용해시킨다. 형성된 침전물을 제거하고, 여과해내고, 추가적인 TBME (200 mL) 로 세정한다. 그 여과물을 약 4% NaHCO3 수용액 (100 mL) 및 물 (100 mL) 로 세정하고, 농축시킨다. 미정제 생성물을 고온 아세토니트릴 (200 mL) 로부터 재결정화하여 백색 고체로서 4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (28.6 g) 을 수득한다;
b) 이소프로판올 (8 mL) 및 3 M 수성 NaOH (2 mL) 중의 4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (250 mg, 659 μmol), (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 (609 mg, 6.59 mmol) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 15 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EA 로 희석하고, 염수, 1 M 수성 NaOH 및 다시 염수로 세정한다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 미정제 생성물을 10% 의 메탄올을 포함하는 DCM 을 사용하는 분취 TLC 플레이트상에서 정제하여 엷은 황색 오일로서 표제 화합물 (297 mg) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 0.87 분, [M+H]+ = 454.26.
실시예
4
(S)-3-{4-[5-(2-
시클로헥실
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페녹시
}-프로판-1,2-
디올
2-시클로헥실-6-메톡시-이소니코틴산, 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤즈아미딘 및 (S)-3-클로로-1,2-프로판디올로부터 개시하여 실시예 3 과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 1.16 분, [M+H]+ = 468.08;
실시예
5
에탄술폰산
{2-
클로로
-4-[5-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]-6-
메틸
-
페닐
}-아미드
2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (55 mg, 249 μmol) 및 3-클로로-4-에탄술포닐아미노 N-히드록시-5-메틸-벤즈아미딘 (73 mg, 249 μmol) 으로부터 개시하여 실시예 11 과 유사하게 표제 화합물 (65 mg) 을 황백색 고체로서 수득한다; LC-MS**: tR = 0.93 분, [M+H]+ = 477.13;
실시예
6
N-[(2S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-
메톡시
-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-
메틸
-
페녹시
)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-
아세트아미드
DMF (3 mL) 및 THF (10 mL) 중의 2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-이소니코틴산 (200 mg, 770 μmol) 의 용액에 DIPEA (200 mg, 1.54 mmol) 및 TBTU (272 mg, 847 μmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르브아미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (251 mg, 770 μmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, EA (100 mL) 로 희석하고, 염수로 세정한다. 유기 추출물을 농축시키고, 그 잔류물을 디옥산 (50 mL) 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 농축시킨다. 미정제 생성물을 10% 의 메탄올을 포함하는 DCM 을 사용하는 분취 TLC 플레이트상에서 정제하여 수지로서 표제 화합물 (180 mg) 을 수득한다; LC-MS: tR = 1.08 분, [M+H]+ = 513.13;
실시예
7
N-((2S)-3-{4-[5-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페녹시
}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-
아세트아미드
2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산으로부터 개시하여 실시예 6 과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 1.09 분, [M+H]+ = 511.17;
실시예
8
N-((2S)-3-{4-[5-(2-
시클로헥실
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페녹시
}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-
아세트아미드
2-시클로헥실-6-메톡시-이소니코틴산으로부터 개시하여 실시예 6 과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 1.21 분, [M+H]+ = 525.15;
실시예
9
N-[(2S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-
메톡시
-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-
메틸
-
페녹시
)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-N-
메틸
-
아세트아미드
a) DMF (30 mL) 중의 2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-이소니코틴산 (436 mg, 1.95 mmol) 및 DIPEA (759 mg, 5.86 mmol) 의 용액에 TBTU (627 mg, 1.95 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤즈아미딘 (379 mg, 1.95 mmol) 을 첨가한다. 교반을 실온에서 2 시간 동안 지속한다. 상기 혼합물을 DCM (100 mL) 으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 3 회 세정한다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 그 잔류물을 디옥산 (20 mL) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여 베이지색 고체로서 2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페놀 (355 mg) 을 수득한다; LC-MS: tR = 1.20 분, [M+H]+ = 382.04;
b) 3 M 수성 NaOH (4 mL) 및 이소프로판올 (15 mL) 중의 2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페놀 (355 mg, 931 μmol) 및 (R)-에피클로로하이드린 (861 mg, 9.31 mmol) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 제 2 부분의 (R)-에피클로로하이드린 (430 mg, 4.65 mmol) 을 첨가한다. 교반을 실온에서 8 시간 동안 지속한다. 상기 혼합물을 EA (100 mL) 로 희석하고, 1 N NaOH 수용액 (2x15 mL) 으로 2 회 이후 염수 (25 mL) 로 세정한다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여 백색 분말로서 4-[(2S)-3-(3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘 (272 mg) 을 수득한다; LC-MS: tR = 1.25 분, [M+H]+ = 438.09.
c) 메탄올 (15 mL) 중의 2 M 메틸아민 중의 상기 에폭시드 (267 mg, 610 μmol) 의 용액을 밀봉된 바이알 중에서 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 10% 의 메탄올을 포함하는 DCM 을 사용하는 분취 TLC 플레이트 상에서 정제하여 베이지색 고체로서 (2S)-1-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-3-메틸아미노-프로판-2-올 (299 mg) 을 수득한다; LC-MS: tR = 0.96 분, [M+H]+ = 469.12;
d) EDC 히드로클로라이드 (144 mg, 753 μmol) 를 THF (10 mL) 중의 (2S)-1-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-3-메틸아미노-프로판-2-올 (294 mg, 627 μmol), 글리콜산 (57 mg, 753 μmol) 및 HOBt (101 mg, 753 μmol) 의 교반 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 농축시킨다. 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제한 후, 10% 의 메탄올 중의 7 N NH3 을 포함하는 DCM 을 사용하는 분취 TLC 플레이트상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (149 mg) 을 수득한다; LC-MS: tR = 1.14 분, [M+H]+ = 527.17;
실시예
10
N-((2S)-3-{4-[5-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페녹시
}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-N-
메틸
-
아세트아미드
2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산으로부터 개시하여 실시예 9 와 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 1.15 분, [M+H]+ = 525.14;
실시예
11
N-(2-
클로로
-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-
메톡시
-피리딘-4-일]-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일}-6-
메틸
-
페닐
)-
메탄술폰아미드
HOBt (20 mg, 148 μmol) 및 EDC HCl (28 mg, 148 μmol) 을 DMF (5 mL) 중의 2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-이소니코틴산 (30 mg, 134 μmol) 의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 3-클로로-N-히드록시-4-메탄술포닐아미노-5-메틸-벤즈아미딘 (38 mg, 136 μmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 이를 NaHCO3 포화 수용액으로 희석하고, EA 로 2 회 추출한다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 수득한 주황색 오일 (65 mg) 을 디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고, 3 시간 동안 80 ℃ 로 가열한다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 헵탄:EA 3:2 를 사용하는 분취 TLC 플레이트 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (36 mg) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 0.88 분, [M+H]+ = 465.06;
실시예
12
N-{2-
클로로
-4-[5-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]-6-
메틸
-
페닐
}-
메탄술폰아미드
2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산으로부터 개시하여 실시예 11 과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS**: tR = 0.92 분, [M+H]+ = 463.01;
실시예
13
(S)-3-{2-
클로로
-4-[5-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]-6-
메틸
-
페녹시
}-프로판-1,2-
디올
2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 및 (R)-3-클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-5-메틸-벤즈아미딘으로부터 개시하여 실시예 1 과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS**: tR = 0.89 분, [M+H]+ = 460.18;
실시예
14
N-((2S)-3-{2-
클로로
-4-[5-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]-6-
메틸
-
페녹시
}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-
아세트아미드
2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (100 mg, 452 μmol) 및 (S)-N-(3-[2-클로로-4-(N-히드록시카르브아미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (150 mg, 452 μmol) 로부터 개시하여 실시예 6 과 유사하게 표제 화합물 (135 mg) 을 제조한다; LC-MS**: tR = 0.85 분, [M+H]+ = 517.21;
실시예
15
(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-
메톡시
-6-(3-
메틸
-부틸)-피리딘-4-일]-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일}-6-
메틸
-
페녹시
)-프로판-1,2-
디올
2-메톡시-6-(3-메틸-부틸)-이소니코틴산 및 (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-N-히드록시-5-메틸-벤즈아미딘으로부터 개시하여 실시예 1 과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS: tR = 1.14 분, [M+H]+ = 456.16;
실시예
16
N-[(2S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-
메톡시
-6-(3-
메틸
-부틸)-피리딘-4-일]-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일}-6-
메틸
-
페녹시
)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-
아세트아미드
2-메톡시-6-(3-메틸-부틸)-이소니코틴산 (60 mg, 269 μmol) 및 (S)-N-(3-[2-클로로-4-(N-히드록시카르브아미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (87 mg, 269 μmol) 로부터 개시하여 실시예 6 과 유사하게 표제 화합물 (12 mg) 을 제조한다; LC-MS: tR = 1.10 분, [M+H]+ = 513.23;
실시예
17
N-{2-
클로로
-4-[5-(2-
시클로헥실
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]-6-
메틸
-
페닐
}-
메탄술폰아미드
2-시클로헥실-6-메톡시-이소니코틴산으로부터 개시하여 실시예 11 과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS**: tR = 0.94 분, [M+H]+ = 477.12;
실시예
18
N-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-
메톡시
-피리딘-4-일]-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일}-6-
메틸
-
페닐
)-
메탄술폰아미드
2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-이소니코틴산 (32 mg, 143 μmol) 및 3-에틸-N-히드록시-4-메탄술포닐아미노-5-메틸-벤즈아미딘 (40 mg, 150 μmol) 으로부터 개시하여 실시예 11 과 유사하게 표제 화합물 (24 mg) 을 제조한다; LC-MS**: tR = 0.91 분, [M+H]+ = 459.09;
실시예
19
N-{4-[5-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페닐
}-
메탄술폰아미드
2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (48 mg, 217 μmol) 및 3-에틸-N-히드록시-4-메탄술포닐아미노-5-메틸-벤즈아미딘 (62 mg, 228 μmol) 으로부터 개시하여 실시예 11 과 유사하게 표제 화합물 (48 mg) 을 제조한다; LC-MS**: tR = 0.91 분, [M+H]+ = 457.05;
실시예
20
N-{4-[5-(2-
시클로헥실
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페닐
}-
메탄술폰아미드
2-시클로헥실-6-메톡시-이소니코틴산 (40 mg, 147 μmol) 및 3-에틸-N-히드록시-4-메탄술포닐아미노-5-메틸-벤즈아미딘 (42 mg, 155 μmol) 으로부터 개시하여 실시예 11 과 유사하게 표제 화합물 (7 mg) 을 제조한다; LC-MS**: tR = 0.94 분, [M+H]+ = 471.02;
실시예
21
(S)-3-{4-[3-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페녹시
}-프로판-1,2-
디올
a) DCM (30 mL) 중의 2-시클로펜틸-N-히드록시-6-메톡시-이소니코틴아미딘 (870 mg, 3.70 mmol), 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 (1.00 g, 3.70 mmol) 및 DIPEA (1.44 g, 11.1 mmol) 의 용액에 TBTU (1.43 g, 4.44 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, EA (150 mL) 및 물 (50 mL) 로 희석한다. 유기상을 분리시키고, NaHCO3 포화 수용액 (50 mL) 이후 염수 (50 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔존 엷은 갈색 오일을 디옥산 (40 mL) 중에 용해시킨 후, 115 ℃ 에서 48 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 헵탄:EA 1:9 로 용리하는 실리카 겔상의 CC 로 정제하여 엷은 황색 오일로서 4-[5-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘 (1040 mg) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 1.11 분, [M+H]+ = 470.26.
b) Pd/C (150 mg, 10% Pd) 를 THF (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중의 4-[5-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘 (1040 mg, 2.22 mmol) 의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 H2 의 1 bar 하에 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 촉매를 여과로 제거하고, 그 여과물을 농축시키고, 건조시켜 황백색 고체로서 4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (672 mg) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 0.97 분, [M+H]+ = 380.27.
c) 이소프로판올 (4 mL) 및 3 N 수성 NaOH (1 mL) 중의 4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (150 mg, 395 μmol) 및 (S)-3-클로로-프로판-1,2-디올 (366 mg, 3.31 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 48 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EA (50 mL) 로 희석하고, 1 M NaOH 수용액 (20 mL) 이후 염수 (20 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여 엷은 갈색 오일로서 표제 화합물 (95 mg) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 0.88 분, [M+H]+ = 454.08;
실시예
22
(R)-3-{4-[3-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페녹시
}-프로판-1,2-
디올
4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (100 mg, 264 μmol) 및 (R)-3-클로로-프로판-1,2-디올 (244 mg, 2.21 mmol) 로부터 개시하여 실시예 21 과 유사하게 표제 화합물 (66 mg) 을 거의 무색 오일로서 수득한다; LC-MS**: tR = 0.88 분, [M+H]+ = 454.21.
실시예
23
N-((2S)-3-{4-[3-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페녹시
}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-
아세트아미드
a) 이소프로판올 (4 mL) 및 3 N 수성 NaOH (1 mL) 중의 4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (150 mg, 395 μmol) 및 (R)-에피클로로하이드린 (366 mg, 3.95 mmol) 의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EA (50 mL) 로 희석하고, 1 M NaOH 수용액 (20 mL) 이후 염수 (20 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 미정제 생성물을 헵탄:EA 1:1 을 사용하는 분취 TLC 플레이트상에서 정제하여 엷은 황색 오일로서 2-시클로펜틸-4-[5-((S)-3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-피리딘 (96 mg) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 1.02 분, [M+H]+ = 436.18.
b) 메탄올 (5 mL) 중의 7 N NH3 중의 2-시클로펜틸-4-[5-((S)-3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-피리딘 (96 mg, 220 μmol) 의 용액을 65 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 증발시키고, 건조시켜 엷은 황색 오일로서 미정제 (2S)-1-아미노-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올 (101 mg) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 0.72 분, [M+H]+ = 453.27.
c) DMF (3 mL) 중의 (2S)-1-아미노-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올 (100 mg, 220 μmol), 글리콜산 (22 mg, 289 μmol) 및 DIPEA (86 mg, 666 μmol) 의 용액에 TBTU (93 mg, 289 μmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 EA (50 mL) 로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (20 mL) 이후 염수 (20 mL) 로 세정한다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여 거의 무색 오일로서 표제 화합물 (65 mg) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 0.84 분, [M+H]+ = 511.03;
실시예
24
N-((2R)-3-{4-[3-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페녹시
}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-
아세트아미드
(S)-에피클로로하이드린을 사용하여 실시예 23 과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS**: tR = 0.84 분, [M+H]+ = 511.27.
실시예
25
(S)-3-{4-[5-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페녹시
}-프로판-1,2-
디올
a) DCM (30 mL) 중의 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 히드라지드 (870 mg, 3.70 mmol), 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 (1.00 g, 3.70 mmol) 및 DIPEA (1.44 g, 11.1 mmol) 의 용액에 TBTU (1.43 g, 4.44 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, EA (150 mL) 및 물 (50 mL) 로 희석한다. 유기상을 분리시키고, NaHCO3 포화 수용액 (50 mL) 이후 염수 (50 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔존 엷은 황색 오일을 THF (50 mL) 중에 용해시키고, Burgess 시약 (1.23 g, 5.18 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 110 ℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 이를 EA (200 mL) 로 희석하고, 물 (50 mL) 로 2 회 세정한다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 미정제 생성물을 헵탄:EA 1:9 로 용리하는 실리카 겔상의 CC 로 정제하여 엷은 황색 오일로서 4-[5-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘 (750 mg) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 1.06 분, [M+H]+ = 470.21.
b) Pd/C (150 mg, 10% Pd) 를 THF (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중의 4-[5-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘 (750 mg, 1.60 mmol) 의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 H2 의 1 bar 하에 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 촉매를 여과로 제거하고, 그 여과물을 농축시키고, 건조시켜 백색 고체로서 4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (495 mg) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 0.91 분, [M+H]+ = 380.25;
c) 이소프로판올 (4 mL) 및 3 N 수성 NaOH (1 mL) 중의 4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (100 mg, 264 μmol) 및 (S)-3-클로로-프로판-1,2-디올 (244 mg, 2.64 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 48 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EA (50 mL) 로 희석하고, 1 M NaOH 수용액 (20 mL) 이후 염수 (20 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (86 mg) 을 수득한다; LC-MS**: tR = 0.83 분, [M+H]+ = 454.12;
실시예
26
(R)-3-{4-[5-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페녹시
}-프로판-1,2-
디올
실시예 25 와 유사하게 4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (50 mg, 132 mmol) 및 (R)-3-클로로-프로판-1,2-디올 (122 mg, 1.32 mmol) 로부터 개시하여 표제 화합물 (40 mg) 을 백색 고체로서 수득한다; LC-MS**: tR = 0.82 분, [M+H]+ = 454.21.
실시예
27
N-((2S)-3-{4-[5-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페녹시
}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-
아세트아미드
4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 및 (R)-에피클로로하이드린으로부터 개시하여 실시예 23 과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS**: tR = 0.79 분, [M+H]+ = 511.16;
실시예
28
N-((2R)-3-{4-[5-(2-
시클로펜틸
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]-2-에틸-6-
메틸
-
페녹시
}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-
아세트아미드
4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 및 (S)-에피클로로하이드린으로부터 개시하여 실시예 23 과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS**: tR = 0.79 분, [M+H]+ = 511.24.
실시예
29
(S)-3-{2-
클로로
-4-[5-(2-
시클로헥실
-6-
메톡시
-피리딘-4-일)-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일]-6-
메틸
-
페녹시
}-프로판-1,2-
디올
2-시클로헥실-6-메톡시-이소니코틴산, 3-클로로-4,N-디히드록시-5-메틸-벤즈아미딘 및 (S)-3-클로로-1,2-프로판디올로부터 개시하여 실시예 3 과 유사하게 표제 화합물을 제조한다; LC-MS**: tR = 1.01 분, [M+H]+ = 473.95;
실시예
30
N-(2-에틸-4-(5-(2-
이소펜틸
-6-
메톡시피리딘
-4-일)-1,2,4-
옥사디아졸
-3-일)-6-메
틸페
닐)
메탄술폰아미드
2-메톡시-6-(3-메틸-부틸)-이소니코틴산 (131 mg, 0.587 mmol) 및 3-에틸-N-히드록시-4-메탄술포닐아미노-5-메틸-벤즈아미딘 (186 mg, 0.616 mmol) 으로부터 개시하여 실시예 11 과 유사하게 표제 화합물을 백색 고체 (85 mg) 로서 수득한다; LC-MS**: tR = 1.07 분, [M+H]+ = 459.23;
실시예
31
EC
50
값을 측정하기 위한
GTP
γS 검정
재조합 인간 S1P1 수용체를 발현하는 CHO 세포의 막 제제를 사용하여 96 웰 마이크로티터 플레이트 (Nunc, 442587) 에서 최종 부피 200 μl 로 GTPγS 결합 검정을 수행한다. 검정 조건은 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCl2 (Fluka, 63064), 0.1% BSA (Calbiochem, 126609), 1 μM GDP (Sigma, G-7127), 2.5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPγS (Amersham Biosciences, SJ1320) 이다. pH 는 7.4 이다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에 용해 및 희석하고, 35S-GTPγS 의 부재하에 150 μl 의 상기 검정 완충액 중에 실온에서 30 분 동안 예비-인큐베이션한다. 50 μl 의 35S-GTPγS 를 첨가한 후, 상기 검정을 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한다. Packard Biosciences 로부터의 세포 수확기를 이용하여 반응 혼합물을 Multiscreen 플레이트 (Millipore, MAHFC1H60) 로 옮겨 검정을 종료시키고, 상기 플레이트를 빙냉 10 mM Na2HPO4/NaH2PO4 (70%/30%) 로 세정하고, 건조시키고, 하부 밀봉하고, 25 μl MicroScint20 (Packard Biosciences, order# 6013621) 을 첨가한 후, 상부 밀봉한다. 막-결합된 35S-GTPγS 를 Packard Biosciences 로부터의 TopCount 로 측정한다.
EC50 은 최대 특이적 35S-GTPγS 결합의 50% 를 유도하는 아고니스트의 농도이다. 최대 결합에서 비-특이적 결합을 제함으로써 특이적 결합을 측정한다. 최대 결합은 10 μM 의 S1P 의 존재하에 Multiscreen 플레이트에 결합된 cpm 의 양이다. 비-특이적 결합은 상기 검정에서 아고니스트의 부재하의 결합의 양이다.
모든 예시된 화합물의 아고니스트성 활성 (EC50 값) 이 측정되었다. 상기 화합물의 EC50 값이 표 2 에 나타나 있다.
표 2:
실시예
32
생체내
효능의 평가
3 내지 30 mg/kg 의 식 (I) 의 화합물을 정상 혈압 수컷 Wistar 래트에 경구 투여한 후, 순환 림프구를 측정함으로써 식 (I) 의 화합물의 효능을 평가한다. 상기 동물을 기후-조절된 조건에서 12 시간-명/암 사이클로 사육하고, 정상 래트가 음식 및 음용수에 자유롭게 접근하게 한다. 약물 투여 전에 및 약물 투여 3, 6 및 24 시간 후에 혈액을 수합한다. 전혈을 Advia Hematology 시스템 (Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland) 을 이용하는 혈액학으로 처리한다.
모든 데이터는 평균 ± SEM 으로 제시된다. 다중 비교를 위해 Statistica (StatSoft) 및 Student-Newman-Keuls 절차를 이용하는 분산 (ANOVA) 분석으로 통계 분석을 수행한다. p < 0.05 인 경우, 귀무 가설은 거부된다.
예로서, 표 3 은, 단지 비히클로만 처리된 동물 군과 비교하여 10 mg/kg 의 본 발명의 화합물을 정상 혈압 수컷 Wistar 래트에 경구 투여한지 6 시간 후의 림프구 계수에 미치는 영향을 보여준다. 경구 투여한지 6 시간 후의 림프구 계수를 30 개의 예시된 화합물 중에서 23 개에 대해 측정하였는데, 그 범위는 -42% 내지 -80% 이며, 그 평균은 -63% 이다.
표 3:
실시예
33
등척력 (isometric force) 전개의 측정
RCC Ltd (Fullinsdorf, Switzerland) 로부터 동물을 입수하였다. 암컷 Wistar 래트를 CO2 에 노출시켜 안락사시켰다. 기관지를 절단하고, 하부 세그먼트로부터 고리를 제조하였다. 기관지의 고리를 하기 조성 (mM) 의 Krebs-Henseleit 완충액을 포함하는 조직 배쓰 (10 mL) 중에 현탁시켰다: NaCl 115; KCl 4.7; MgSO4 1.2; KH2PO4 1.5; CaCl2 2.5; NaHCO3 25; 글루코오스 10. 배씽 용액을 37 ℃ 로 유지시키고, 95% O2/5% CO2 (pH 7.4) 를 공급하였다. 2 g (20 mN) 의 안정력 (resting force) 을 고리 제제에 적용하고, 등척력 기록계 (EMKA Technologies Inc, Paris, France) 를 이용하여 힘 발생의 변화를 측정하였다. 감극 농도의 KCl (50 mM) 에 노출시켜 고리의 생존력을 평가하였다. 기관지 수축율을 KCl 에 대한 반응의 % 로 표현하였다.
모든 화합물을 순수 DMSO 중의 0.3 mM 의 스톡 용액으로서 제조하였다. DMSO 의 최종 배쓰 농도가 0.33% 가 되도록 화합물을 33 μL 의 부피로 배쓰 (10 mL) 에 첨가하였다.
기관지 수축율을 30 개의 예시된 화합물 중에서 15 개에 대해 측정하였다. 그 결과가 표 4 에 정리되어 있다.
표 4:
Claims (23)
- 제 1 항에 있어서, R 3 기인 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH 및 -OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH 의 입체중심이 S-배치로 존재하는 화합물 또는 그 염.
- 제 1 항에 있어서, R 3 기인 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH 및 -OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH 의 입체중심이 R-배치로 존재하는 화합물 또는 그 염.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 3-펜틸을 나타내는 화합물 또는 그 염.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 3-메틸-부트-1-일을 나타내는 화합물 또는 그 염.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 시클로펜틸을 나타내는 화합물 또는 그 염.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 시클로헥실을 나타내는 화합물 또는 그 염.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 2,3-디히드록시프로폭시를 나타내는 화합물 또는 그 염.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH 를 나타내는 화합물 또는 그 염.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 -OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH 를 나타내는 화합물 또는 그 염.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 -NHSO2CH3 을 나타내는 화합물 또는 그 염.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 -NHSO2CH2CH3 을 나타내는 화합물 또는 그 염.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R 4 가 에틸을 나타내는 화합물 또는 그 염.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R 4 가 클로로를 나타내는 화합물 또는 그 염.
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-시클로헥실-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
에탄술폰산 {2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-아미드;
N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로헥실-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-N-메틸-아세트아미드;
N-(2-클로로-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페닐)-메탄술폰아미드;
N-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드;
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-메톡시-6-(3-메틸-부틸)-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-프로판-1,2-디올;
N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-메톡시-6-(3-메틸-부틸)-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[5-(2-시클로헥실-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드;
N-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페닐)-메탄술폰아미드;
N-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드;
N-{4-[5-(2-시클로헥실-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드;
(S)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((R)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
(S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 및
N-((R)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드. - 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-시클로헥실-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올; 및
N-(2-에틸-4-(5-(2-이소펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페닐)메탄술폰아미드. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 20 항에 따른 약학적 조성물.
- 활성화된 면역계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 제 22 항에 있어서, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식된 장기의 거부; 줄기세포 이식에 의해 야기되는 이식-대-숙주병; 류마티즘성 관절염, 다발성 경화증, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환, 건선, 건선성 관절염, 하시모토 (Hashimoto) 갑상선염과 같은 갑상선염, 포도막-망막염을 포함하는 자가면역 증후군; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 제 1 형 당뇨병; 류마티스성 열 및 감염 후 사구체 신염을 포함하는 감염 후 자가면역 질환; 고형암 및 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 용도.
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