KR20120049855A - 디오스메틴 화합물，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

디오스메틴 화합물，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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마리-프랑수아즈 부사르
토니 베르뷰렌
패트리시아 상실베스트리-모렐
알랭 루핀
제롬 파이상트
프랑소아 레폴롱
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 및 약제:
Figure pat00022

상기 식에서, R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 하기 화학식 (A)의 기를 나타낸다:

Description

디오스메틴 화합물，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{NEW DIOSMETIN COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 디오스메틴 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
디오스메틴 화합물 및 정맥 기능부전의 치료에서 이들의 활성은 특허 명세서 EP 0 709 383호에 개시되었다.
본 발명의 화합물은 유착 분자 억제제, NADPH 옥시다아제 억제제 및 항-혈소판 응집제이다.
백혈구 유착 억제 및 NADPH 옥시다아제 억제 특성은 만성 정맥 질환의 병리학에서, 백혈구 침윤을 수반하는 하지의 미세순환망의 염증이 널리 개시되었다는 사실을 고려할 때 만성 정맥 질환의 치료에 중요하다 (Verbeuren TJ, Bouskela E, Cohen RA et al., Regulation of adhesion molecules : a new target for the treatment of chronic venous insufficiency, 2000, Microcirculation, 7, S41-S48).
혈소판 응집 억제 특성은 정맥 및 동맥 혈전증의 예방 및 치료 뿐만 아니라, 혈소판이 염증 매개체에 의해 활성화될 수 있는 만성 정맥 질환의 치료, 또는 혈전 후 증후군 환자에 있어서, 본 발명의 화합물의 항-혈전 가능성을 입증한다.
모세관/세정맥 미세혈관병증의 존재가 만성 정맥 질환에서 증명되었다. 이 미세혈관병증은 정맥 고혈압의 결과이며 모세관/세정맥 여과의 문제 (과투과성 (hyperpermeability)) 및 이에 따라 미세-부종을 야기한다 (Barbier et al., Microcirculation and rheology, 1994, Presse med. 23, 213-224). 다수의 연구는 유착 분자의 순환 수준 증가와 관련된 정맥 고혈압에서 내피 세포 활성화가 수반됨을 지적하였다 (Saharay M, Shields DA, Georgiannos SN et al ., Endothelial activation in patients with chronic venous disease, 1998, Eur J Vasc Srug, 15, 342-349; Verbeuren TJ, Bouskela E, Cohen RA et al ., Regulation of adhesion molecules : a new target for the treatment of chronic venous insufficiency, 2000, Microcirculation, 7, S41-S48). 본 발명의 화합물은 항-염증 활성 뿐만 아니라 항-과투과 활성을 지닌다.
게다가, 유리 라디칼의 증가 및 이에 따라 NADPH 옥시다아제의 활성화가 만성 정맥 질환에서 입증되었다. 이러한 산화 스트레스는 내피 세포 활성화 및 백혈구 침윤과 관련된 것으로 고려된다 (Glowinski J and Glowinski S, Generation of reactive oxygen metabolites by the varicose vein wall, 2002, Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 23, 5550-555).
내피 세포 침윤 및 유착 분자 및 NADPH 옥시다아제의 유도가 다수의 혈관 병리학에서 입증되었다 (Bedard K and Krause KH, The NOX familiy of ROS-generating oxidases : Physiology and pathophysiology, 2007, Physiol. Rev. 87, 245-313).
따라서, 본 발명의 화합물은 정맥 질환, 특히 모든 단계의 만성 정맥 질환 (통증, 실핏줄확장증, 정맥류, 부종, 영양 실조, 궤양)의 예방 또는 치료 및 혈전 후 증후군, 당뇨병과 관련된 혈관 합병증, 고혈압, 죽상경화증, 염증, 비만과 관련된 대사 증후군, 비만과 관련된 혈관 합병증, 협심증, 하지 동맥염 또는 뇌혈관 사고의 예방 또는 치료, 주로 정맥 또는 혼합 다리 궤양 및 당뇨발(diabetic foot)을 포함하는 만성 창상의 치유, 치핵 발작(haemorrhoid attacks)의 치료 또는 예방, 욕창의 치료 또는 예방 및 다발성 경화증의 치료에 이용될 수 있다.
본 발명은 신규한 디오스메틴 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 우수한 정맥 질환, 특히 모든 단계의 만성 정맥 질환 등의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물 및 이를 포함하는 약제를 제공할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00001
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 하기 화학식 (A)의 기를 나타낸다:
Figure pat00002
.
R1, R2 및 R3 중 하나 이상이 (A)기를 나타내는 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물의 대사산물이며, 여기에서 R1, R2 및 R3는 각각 수소 원자이다.
본 발명은 하기 화학식 (II)의 디오스메틴으로부터 출발하여, 이를 메탈릴 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이를 가열시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R3는 각각 수소 원자이다)을 수득하고, 화학식 (I)의 다른 화합물을 수득하는 것이 요망되는 경우, 이를 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키고, (A)기의 알코올 작용기 및 산 작용기의 탈보호 후에, 화학식 (I)의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H가 아니다)을 수득하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
,
상기 식에서, Ac는 아세틸기이다.
화학식 (I)의 화합물이 혼합물로서 수득되는 경우, 이들을, 예를 들어 예비용 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있다.
R1 및 R3가 각각 수소 원자이고 R2가 화학식 (A)의 기를 나타내는 화학식 (Ib)의 화합물도 수득될 수 있는데, 화학식 (Ia)의 화합물을 아세틸화시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 이의 산 작용기 및 알코올 및 페놀 작용기를 탈보호시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 수득한다:
Figure pat00007
Figure pat00008
,
상기 식에서, Ac는 아세틸기를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 유착 분자 및 NADPH 옥시다아제 억제제 및 항-혈소판 응집제이다.
이로 인해, 이들은 정맥 질환, 특히 모든 단계의 만성 정맥 질환 (통증, 실핏줄확장증, 정맥류, 부종, 영양 실조, 궤양)의 예방 또는 치료 및 혈전 후 증후군, 당뇨병과 관련된 혈관 합병증, 고혈압, 죽상경화증, 염증, 비만과 관련된 대사 증후군, 비만과 관련된 혈관 합병증, 협심증, 하지 동맥염 또는 뇌혈관 사고의 예방 또는 치료, 주로 정맥 또는 혼합 다리 궤양 및 당뇨발을 포함하는 만성 창상의 치유, 치핵 발작의 치료 또는 예방, 욕창의 치료 또는 예방 및 다발성 경화증의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성이고 비활성인 담체 또는 부형제와 함께 화학식 (I)의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서, 경구, 비경구(정맥내, 근내 또는 피하), 경피(per- 또는 trans-cutaneous), 코, 직장, 혀를 통해, 눈 또는 호흡 투여에 적합한 것들이 보다 특히 언급될 수 있고, 특히 정제 또는 드라제, 설하 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 캡슐, 좌제, 크림, 연고, 진피용 겔, 주사용 또는 음용가능한 제조물, 에어로졸, 점안제 및 점비제가 있다.
화학식 (I)의 화합물에 추가하여, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 흡수제, 착색제, 감미제와 같은 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함한다.
부형제 또는 담체의 예로서, 하기가 언급될 수 있다:
희석제로서: 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리세롤,
윤활제로서: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘염 및 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜,
결합제로서: 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈,
붕해제로서: 아가, 알긴산 및 이의 나트륨 염, 비등성 혼합물.
약제학적 조성물 중 화학식 (I)의 활성 성분의 비율은 5 내지 50 중량%인 것이 바람직하다.
유용한 투여량은 환지의 연령 및 체중, 투여 경로, 질병의 특성 및 중증도, 및 임의의 관련 치료제의 투여에 따라 다양하며, 매일 1회 이상의 투여로 0.5 mg 내지 1000 mg의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 실시예에 개시된 화합물의 구조는 통상적인 분광광도 기술에 따라 측정되었다 (적외선, 핵 자기 공명, 질량 분광법).
약어
DMSO: 디메틸 설폭시드
NADPH: 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 포스페이트로부터 환원됨
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
실시예 1 : 6,8,2'- 트리스(이소부트-2-엔-1-일)디오스메틴
Figure pat00009
단계 A : 2-{4- 메톡시 -3-[( 이소부트 -2-엔-1-일) 옥시 ] 페닐 }-5,7-비스[( 이소부트-2-엔-1-일)옥시]-4H-크로멘-4-온
30 g의 디오스테민에 69.3 g의 탄산칼륨 및 450 ml의 아세톤을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 4시간 30분 동안 가열한 다음 주위 온도로 돌아오게 하였다; 이후에 54 g의 메탈릴 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열한 다음 주위 온도로 돌아오게 하고 여과하였다. 필터 케익을 아세톤으로 세정한 다음 여액을 증발시켜 잔류물을 수득하고 이것을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B : 6,8,2'- 트리스(이소부트-2-엔-1-일)디오스메틴
10 g의 이전 단계에서 수득된 화합물에, 120 ml의 N,N-디메틸알라닌을 첨가였다; 이후 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고 수득된 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
융점 : 141℃
실시예 2 : (5-히드록시-2-[3-히드록시-4- 메톡시 -2-( 이소부트 -2-엔-1-일) 페닐]-6,8-비스(이소부트-2-엔-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)-베타-D-글루쿠론산
Figure pat00010
단계 A : 메틸 5-히드록시-2-[3-히드록시-4- 메톡시 -2-( 이소부트 -2-엔-1-일) 페닐]-6,8-비스(이소부트-2-엔-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일-2,3,4-트리스-O-아세틸-베타-D-글루쿠로네이트
실시예 1의 화합물 (250 mg)을 화학식 (IV)의 화합물 (429 mg)과, 상 전이 촉매에 의해, 공개문헌[Synth Commun 1999, 29(16), 2775-2781]에 개시된 절차에 따라서 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B : (5-히드록시-2-[3-히드록시-4- 메톡시 -2-( 이소부트 -2-엔-1-일) 페닐 ]-6,8-비스(이소부트-2-엔-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)-베타-D-글루쿠론산
단계 A에서 수득된 화합물을 메탄올에 용해시킨 다음, 수산화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시킨 다음 2N 염산 용액으로 중화시킨 후 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3 : 3-[5,7-디히드록시-6,8- 비스 ( 이소부트 -2-엔-1-일)-4-옥소-4H- 크로멘-2-일]-6-메톡시-2-(이소부트-2-엔-1-일)페닐-베타-D-글루쿠론산
Figure pat00011
단계 A : 5-히드록시-2-[3-히드록시-4- 메톡시 -2-( 이소부트 -2-엔-1-일) 페닐 ]-6,8-비스(이소부트-2-엔-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 옥세테이트
실시예 1의 화합물 (3 g)을 피리딘에 용해시킨 다음, 무수 아세트산 (0.61 ml)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고 이어서 증발 건조시켰다. 잔류물을 빙-냉 물에 용해시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이렇게 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 정제시킨 다음 역상 예비용 HPLC에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B : 메틸 3-[7-( 옥세틸옥시 )-5-히드록시-6,8- 비스 ( 이소부트 -2-엔-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-6-메톡시-2-(이소부트-2-엔-1-일)페닐-2,3,4-트리스-O-아세틸-베타-D-글루쿠로네이트
이전 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 2의 단계 A의 절차에 따라서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C : 3-[5,7-디히드록시-6,8- 비스 ( 이소부트 -2-엔-1-일)-4-옥소-4H- 크로멘-2-일]-6-메톡시-2-(이소부트-2-엔-1-일)페닐-베타-D-글루쿠론산
이전 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 2의 단계 B의 절차에 따라서 표제 화합물을 수득하였다.
약리학적 연구
하기 실시예에서, "참조 화합물"이라는 용어는 EP 0 709 383호의 실시예 69를 언급한다.
실시예 4 : 혈소판 응집의 시험관내 억제
혈액 샘플을 마취된 뉴질랜드 토끼의 목동맥으로부터 0.109M 시트레이트 상에서 채혈하였다. 혈소판-부화 혈장을 원심분리에 의해 수득하였다. 이후 혈소판을 원심분리에 의해 세척하였다.
세척된 혈소판을 티로드(Tyrode) 완충액에 재현탁시켰다. 혈소판 현탁액을 세포에 배치하고, 이후 동일한 용매 (0.1% DMSO)에서 각각 희석된 실시예 1의 화합물 (30μM) 또는 참조 화합물 (30μM)의 존재하에, 37℃에서 교반시키며 응집측정기에 배치하였다. 2분 후, 콜라겐 (4㎍/ml)을 이용한 응집이 일어나며; 반응을 6분 동안 기록하였다. 혈소판 응집을 탁도측정에 의해 정량하였고, 이것은 즉, 세포 함유 티로드 및 세포 함유 용매 (0.1% DMSO)와 관련하여, 혈소판 현탁액을 통해 투과된 빛의 백분율이다.
본 발명에 따른 디오스메틴 화합물 및, 특히 실시예 1의 화합물과 참조 화합물의 항-응집 효능을 혈소판 응집의 억제 비율의 함수로서 평가하였고, 억제 비율이 높을수록 활성이 더 큰 것이다. 실시예 1의 화합물 (30μM)은 36.6±9.9%의 억제를 야기한 반면, 참조 화합물은 유의적인 효과를 야기하지 않았다 (4.1±1.8%); (참조 화합물에 대한 실시예 1의 화합물 P<0.01, 스튜던트 t 테스트, n=7).
이 시험은 실시예 1의 화합물의 항-혈소판 응집 활성 및, 이에 따라 항-혈전 가능성을 입증한다.
실시예 5 : 백혈구 유착의 생체내 억제
무게가 90 내지 110 g인 3마리 햄스터로 된 세 개의 그룹을 본 연구에 이용하였다. 마취하기 30분 전에, 햄스터를 단일 용량의 플라시보 (아라비아 검 10%), 실시예 1의 화합물 (3 mg/kg) 또는 참조 화합물 (3 mg/kg)로 경구 처치하였다. 펜토바르비탈 50 mg/kg을 복막내 투여시켜 동물을 마취시켰다. 햄스터를 현미경 아래에 놓고, 볼낭(cheek pouch)을 단리시키고 관류 용액 (NaCl 110.0 mM, KCl 4.7 mM, CaCl2 2.0 mM, MgSO4 1.2 mM, NaHCO3 18.0 mM, Hepes 15.39 mM 및 Hepes Na+-염 14.61 mM)에 담가 두었다 (Duling, The preparation and use of the hamster cheek pouch for studies of the microcirculation, 1973, Microvasc. Res. 5: 423-429; Svensjo et al., The hamster cheek pouch preparation as a model for studies of macromolecular permeability of the microvasculature, 1978, Uppsala J. Med. Sci. 83: 71-79).
볼낭 입구에 맞추어진 라텍스 튜브의 도움으로 국소 허혈을 일으켰다. 튜브의 관내 압력을 조정된 주사기의 도움으로 200-220 mm Hg까지 증가시켰다. 이러한 전체 페색을 30분 동안 수행한 다음 45분 동안 재관류를 수행하였다. 모세관 후 세정맥에서 내피 세포에 대한 백혈구 유착을 허혈 개시 직후 (100%로서 정의됨) 및 이어서 재관류 후 상이한 시점 (0, 15, 30 및 45분)에 6 mm2의 부위에서 정량하였다.
햄스터 볼낭에서 허혈 재관류에 의해 야기된 백혈구 유착 모델은 항-유착제로서 본 발명에 따른 디오스메틴 화합물, 특히 실시예 1의 화합물과 참조 화합물의 효능을 확인할 수 있게 한다.
실시예 1의 화합물 및 참조 화합물의 활성을 허혈/재관류 후 6 mm2의 부위에 대하여 내피 세포에 유착되는 백혈구의 수의 함수로서 평가하였고, 활성이 클수록 백혈구의 수는 적어지므로, 허혈 후 유착되는 백혈구의 수에 대한 유착되는 백혈구의 비율도 낮아진다.
Figure pat00012
표 1: 허혈 후 (100%로서 고려되는 백혈구의 수) 및 재관류 0, 15, 30 및 45분 후, 볼낭의 모세관 후 세정맥에서 내피 세포에 유착되는 백혈구의 수에 대한 실시예 1의 화합물 또는 참조 화합물의 햄스터 경구 처리 효과.
**: p<0.01; ***: p<0.001 (플라시보 처치에 대하여), 2-원(factor) (시간 및 처치) ANOVA, 이어서 본페로니(Bonferroni) 시험 (n=3).
실시예 1의 화합물은 허혈/재관류 후 내피 세포에 유착되는 백혈구의 수를 플라시보에 비해 뚜렷하고 현저하게 감소시킬 수 있다. 실시예 1의 화합물의 활성은 참조 화합물 보다 더욱 유력하다.
상기 시험은 실시예 1의 화합물의 백혈구 유착에 대한 억제 활성, 및 이에 따라 정맥 질환 및 또한 죽상경화증 또는 당뇨병과 관련된 혈관 합병증과 같은 동맥 혈관 질환에 대한 치료 가능성을 입증한다.
실시예 6 : 혈관 세포 유착 분자 1 ( VCAM -1)의 발현의 생체내 억제
아포지단백질 E (ApoE-/-, 이들의 대동맥에서 죽종 플라크를 자발적으로 발생시킴)가 결여된 8마리의 마우스로 된 네 개의 그룹을 본 연구에 이용하였다. 9주령에서, 5일에 걸쳐 100 mg/kg의 스트렙토조토신의 복막내 5회 주사에 의해 당뇨병 마우스를 만들었다. 10주째에, 동물을 네 개의 그룹으로 나누었다: 실시예 1의 화합물 대조군, 실시예 1의 화합물 처리군 (6주 동안 사료 중에 130 mg/kg/일), 참조 화합물 대조군, 참조 화합물 처리군 (6주 동안 사료 중에 130 mg/kg/일). 15주째에 이소플루란을 이용한 마취하에 마우스를 치사시켰다. 대동맥을 제거하고, 해부하고, 액체 질소에서 동결시켰다.
동맥을 저온-분쇄하고, 총 RNA를 RNeasy® 마이크로 키트 (Qiagen)을 이용하여 추출하였다. 역전사를 1 ㎍의 총 RNA 상에서 Superscript™ III 제1-가닥 cDNA 합성 키트 (Invitrogen)을 이용하여 수행하였다. VCAM-1의 발현을 실시간 PCR에 의해 정량하고, 3개의 참조 유전자: β-액틴, 히포크산틴-구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라아제 (HPRT) 및 글리세르알데히드 포스페이트 데하이드로게나아제 (GAPDH)에 대해 표준화시켰다. IQ™ SYBR® 그린 슈퍼믹스 키트(Biorad)를, 2 ㎕의 cDNA 및 150 nM의 각 프라이머와 함께 이용하였다. 샘플을 5분 동안 95℃에서 변성시키고 하기 프로토콜에 따라서 40 사이클 동안 증폭시켰다: 95℃에서 20초 동안 변성 및 54℃에서 1분 동안 VCAM-1, β-액틴 및 HPRT에 대해, 그리고 56℃에서 GAPDH에 대해 하이브리드화 및 연장. 처리되지 않은 동물의 VCAM-1에 대한 역치 사이클 (형광성이 배경 노이즈 보다 현저하게 높은 것으로 고려되는 사이클로서 정의됨)을 참조 유전자 (100%인 것으로 고려됨)에 대해 그리고 처리된 동물과 비교하여 표준화시켰다.
하기와 같은 특정 프라이머를 이용하였다:
Figure pat00013
ApoE가 결여된 마우스에서 당뇨병을 야기시킨 모델은 본 발명에 따른 디오스메틴 화합물의 항-유착제로서의 효능을 확인시켜 준다.
실시예 1의 화합물 및 참조 화합물의 활성을 처리되지 않은 동물과 비교하여, 대동맥에서 VCAM-1 발현 수준의 함수로서 평가하였고, 활성이 클수록 VCAM-1 발현 수준은 더 낮다. 실시예 1의 화합물로 처리된 마우스는 처리되지 않은 마우스에 비해 65.9±10.1%의 VCAM-1 발현 수준을 지니는 한편, (P<0.01, 스튜던트 t 테스트, n=8), 참조 화합물로 처리된 마우스는 83.0±6.6%의 VCAM-1 발현의 수준을 지닌다 (P<0.05, 스튜던트 t 테스트, n=8).
실시예 1의 화합물은 당뇨병 ApoE-/- 마우스의 대동맥에서 VCAM-1의 발현을 처리되지 않은 그룹에 비해 뚜렷하고 현저하게 감소시킬 수 있다. 실시예 1의 화합물의 활성은 참조 화합물에 비해 더욱 유력하다.
본 시험은 실시예 1의 화합물의 유착 분자의 발현에 대한 억제 활성을 입증하므로, 정맥 질환 및 또한 동맥 병리학, 예컨대 당뇨병과 관련된 혈관 합병증, 고혈압, 죽상경화증, 염증, 비만과 관련된 대사 증후군, 비만과 관련된 혈관 합병증, 협심증, 하지 동맥염 및 뇌혈관 사고의 치료에 대한 가능성을 입증한다.
실시예 7 : NADPH 옥시다아제의 활성의 시험관내 억제
본 연구를 인간 내피 세포 HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells, Clonetics Co) 상에서 수행하였다. 세포를 2% FCS (Fetal Calf Serum) 및 EGM2 (Endothelial Growth Medium, Clonetics Co)가 보충된 EBM2 배지 (Endothelial Basal Medium, Clonetics Co)에서 배양하였다.
세포를 용매 (0.1% DMSO, 실시예 1의 화합물 대조군), EBM2 (실시예 2의 화합물 대조군, 실시예 3의 화합물 대조군), 실시예 1의 화합물 (100 μM), 실시예 2의 화합물 (100 μM) 또는 실시예 3의 화합물 (100 μM)의 존재하에 15분 동안 인큐베이션시킨 다음, 안지오텐신 II (1 μM)를 이용하여 30분 동안 활성화시켜 NADPH 옥시다아제를 활성화시켰다. 세포를 EBM2로 세척한 다음, NADPH 옥시다아제 기질 (NADPH, 200 μM) 및 루시게닌 (25 μM)을 첨가하였다. NADPH 옥시다아제에 의해 발생된 슈퍼옥사이드 음이온에 의한 루시게닌의 환원을 조도계를 이용하여 정량하였다. 대조군의 초당 계수된 수(cps)를 처리 그룹과 비교하였다. 대조군으로 수득된 cps를 100% NADPH 옥시다아제 활성으로서 간주하였다.
안지오텐신 II에 의해 야기된 내피 NADPH 옥시다아제 활성을 측정하는 모델은 NADPH 옥시다아제 활성의 억제제로서의 본 발명에 따른 디오스메틴 화합물의 효능을 확인시켜 준다.
실시예 1, 2 및 3의 화합물의 활성을 수득된 cps의 수의 함수로서 평가하였고, 활성이 클수록 cps의 수는 더 낮다.
Figure pat00014
표 3: 안지오텐신 II를 이용한 유도 후 (대조군[화합물 없음]의 활성이 100%로 간주됨) NADPH 옥시다아제 활성에 대한 실시예 1, 2 및 3의 화합물을 이용한 인간 내피 세포의 처리 효과.
***: p<0.01 실시예 1의 화합물 대조군 또는 실시예 2 & 3의 화합물 대조군에 대하여, 스튜던트 t 테스트 (n=3).
실시예 1, 2 및 3의 화합물은 인간 내피 세포에서 NADPH 옥시다아제 활성을 뚜렷하고 현저하게 감소시킬 수 있다.
본 시험은 실시예 1, 2 및 3의 화합물의 혈관 NADPH 옥시다아제 활성에 대한 억제 활성을 입증하므로, 정맥 질환 및 또한 동맥 병리학, 예컨대 죽상경화증, 고혈압, 당뇨병과 관련된 혈관 합병증 및 허혈성 질환에서 유리 라디칼을 억제할 가능성을 입증한다.
실시예 8 : 약제학적 조성물
각 10 mg의 활성 성분을 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬러:
실시예 1의 화합물................................................10 g
히드록시프로필셀룰로오스..........................................2 g
밀 전분..........................................................10 g
락토오스........................................................100 g
마그네슘 스테아레이트.............................................3 g
탈크..............................................................3 g

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pat00015

    상기 식에서, R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 하기 화학식 (A)의 기를 나타낸다(단, R1, R2 및 R3는 각각 수소 원자인 화합물은 제외한다):
    Figure pat00016
    .
  2. 제 1항에 있어서,
    (5-히드록시-2-[3-히드록시-4-메톡시-2-(이소부트-2-엔-1-일)페닐]-6,8-비스(이소부트-2-엔-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일)-베타-D-글루쿠론산, 및
    3-[5,7-디히드록시-6,8-비스(이소부트-2-엔-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-6-메톡시-2-(이소부트-2-엔-1-일)페닐-베타-D-글루쿠론산으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법으로서, 하기 화학식 (II)의 디오스메틴으로부터 출발하여, 이를 메탈릴 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이를 가열시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R3는 각각 수소 원자이다)을 수득하고, 이를 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키고, 제 1항에 규정된 (A)기의 알코올 작용기 및 산 작용기의 탈보호 후에, 화학식 (I)의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H가 아니다)을 수득하여, 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법:
    Figure pat00017

    Figure pat00018

    Figure pat00019

    Figure pat00020

    Figure pat00021
    ,
    상기 식에서, Ac는 아세틸기이다.
  4. 활성 성분으로서의 제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성이고 비활성인 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 정맥 질환의 예방 또는 치료, 혈전 후 증후군, 당뇨병과 관련된 혈관 합병증, 고혈압, 죽상경화증, 염증, 비만과 관련된 대사 증후군, 비만과 관련된 혈관 합병증, 협심증, 하지 동맥염 또는 뇌혈관 사고의 예방 또는 치료, 정맥 또는 혼합 다리 궤양 및 당뇨발(diabetic foot)을 포함하는 만성 창상의 치유, 치핵 발작(haemorrhoid attacks)의 치료 또는 예방, 욕창의 치료 또는 예방 또는 다발성 경화증의 치료에 유용한 약제학적 조성물.
  5. 활성 성분으로서의 제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성이고 비활성인 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 만성 정맥 질환의 예방 또는 치료에 유용한 약제학적 조성물.

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