KR20120039020A - 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트의 제조방법 - Google Patents

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옌스-디트마 하인리히
크리스티안 푼케
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바이엘 크롭사이언스 아게
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Abstract

적합한 염기와 임의로 용매의 존재 하에 화학식 (II)의 할로아세틸 클로라이드 화합물과 화학식 (III)의 말론산 에스테르를 반응시키고; 충분한 양의 물을 반응 혼합물에 첨가한 후; 목적하는 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트의 단리를 포함하는 화학식 (I) 및/또는 (I')의 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트의 제조방법.
Figure pct00009

Figure pct00010

Figure pct00011

상기 식에서, Hal, R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트의 제조방법 {Method for producing 2,4-dioxotetrahydrofurane-3-carboxylates}
본 발명은 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트는 활성성분을 제조하는데 있어서 중요한 중간체이다. 이 화합물은 다양한 공지된 방법들에 의해 제조할 수 있다.
예를 들면, Athanasellis 등(Synlett, 2002 (10), 1736-1738)은 3-메톡시카보닐테트론산, 즉 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트의 하이드록시벤조트리아졸 매개 다단계 합성방법을 기술하고 있으며, O-보호된 α-하이드록시산과 말론산 에스테르를 사용하고 소듐 하이드라이드의 존재 하에서 후속 고리화반응시킨다. 이 반응으로 수소 원소가 생산된다.
Mitsos 등(Journal of Heterocyclic Chemistry, 39 (6), 1201-1205)은 마찬가지로 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트의 제조방법을 기술하고 있다. O-보호된 α-하이드록시산과 N-하이드록시숙신이미드의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 매개 축합반응에 의해, 먼저 α-아세톡시산의 N-숙신이미딜 에스테르를 제조하고, 다음으로 말론산 에스테르와 무수 벤젠 중의 소듐 하이드라이드의 반응으로 생성된 디알킬 말로네이트 음이온과 반응시킨다. 이 반응으로 수소 원소가 생산된다. 반응 혼합물을 수성으로 종료시키고 산성화시켜서 원하는 생성물을 얻는다.
Athanasellis와 Mitsos의 방법은 비용면에서 효과적으로 산업적 규모에 사용할 수 없다는 단점이 있다. 사용된 화학물질들이 고가이고, 여러 단계를 포함하고 동시에 소듐 하이드라이드를 사용하는 등 그 공정이 복잡하다. 소듐 하이드라이드는 인화성이 높고 물 배제 하에 취급되어야 하므로 소듐 하이드라이드로의 작업은 일반적으로 바람직하지 않다. 또한, 이 반응으로 생산된 수소 원소는 반응 시스템에서 제거되어야 하므로 추가의 공정단계와 특별한 안전수단을 수반한다.
소듐 하이드라이드를 사용하지 않는 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-에톡실레이트의 엔올 형태인 3-에톡시카보닐-4-하이드록시퓨란-2(5H)-온의 제조방법이 Campbell 등(J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1985, 1567-1576) (반응식 1)에 기술되어 있다.
반응식 1:
Figure pct00001

그러나, 여기에서 출발점은 (1) 말론산 에틸 에스테르 모노포타슘 염이고, (2) 제1 단계에서 끓는 에탄올 중에서 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜서 (3) 에톡시카보닐메틸 에틸 말로네이트를 형성하고, (4) 이 후, 부가적으로 tert-부탄올 중의 포타슘 tert-부톡사이드와 다시 반응시켜서 3-에톡시카보닐-4-하이드록시퓨란-2(5H)-온의 포타슘 염을 형성한다. (5) 염산의 에탄올 용액을 첨가하여 3-에톡시카보닐-4-하이드록시퓨란-2(5H)-온을 얻는다. 이 방법 또한 사용되는 화학물질이 고가이고 반응공정이 여러 단계를 수반하므로 산업적 규모의 적용에는 비용 효능면에서 적합하지 않다.
WO　2009/036899에 기술된 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트의 제조방법에 대해서도 비슷한 의견이 적용된다. 이 방법 또한 다단계 공정이 말론산 에틸 에스테르 모노포타슘 염으로부터 출발하여 아실레이션 반응과 후속되는 고리 폐쇄에 의해 3-에톡시카보닐-4-하이드록시퓨란-2(5H)-온의 염을 생산한다. 사용되는 화학물질들이 Campbell 등의 방법에서 사용된 것들 보다 덜 고가이지만, 이 방법의 단계들도 마찬가지로 많고, 따라서 산업적 규모의 적용이 더 어렵고/어렵거나 이점이 없다.
상기한 방법들보다 더 적은 수의 단계들을 사용하지만 산업적 규모로 적용할 수 없는 에틸 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트의 제조방법이 Benary (Benary, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (1911), 44, 1759 1765)에 의해 기술되었다. 이 방법에서는 사용된 디메틸 말로네이트를 순수-즉, 무수-디에틸 에테르 중의 소듐과 반응시켜서 수소 원소를 유리하여 산화환원 반응에서 상응하는 소듐 화합물을 형성한다. 빙냉하고, 클로로아세틸 클로라이드의 디에틸 에테르 용액을 첨가한다. 이 후, 반응 혼합물을 24시간 동안 방치한다. 수소 원소의 발생뿐만 아니라, 무수 용매 중의 소듐을 사용하는 것은 산업적 규모의 적용에 불리하며, 너무 복잡하고 고가이다.
2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트 및/또는 상응하는 엔올 토토머를 제조하는 공지된 방법에 기초하여, 그 자체에 존재하는 문제는 이러한 화합물들을 어떻게 용이하고 저렴하게 제조하여 그 방법을 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트의 산업적 규모의 제조에 사용할 수 있는가 하는 것이다. 저렴한 방법이란 많은 재정적 지출 없이 수행할 수 있는 방법들을 의미하는 것으로, 예를 들면 출발물질이 저가이거나/이고 무해하며, 그 방법이 소수의 단계로 운용되거나 나아가 "원팟(one-pot)" 반응으로도 실시될 수 있고 및/또는 목적하는 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트를 충분히 고수율과 순도로 얻기 때문이다.
2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트의 제조에 있어서, 상기한 단점들을 방지하고, 용이하고 저렴하게 실시할 수 있는 방법을 발견하였으며, 특히 발견된 방법들은 원팟 반응으로 수행할 수 있고 고가이거나/이고 유해한 화학물질 없이 운용할 수 있기 때문이다.
따라서, 본 발명은 다음 화학식 (I)의 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트를 제조하는 하기한 방법을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서, R1은 이하에서 정의된 화학 그룹을 나타낸다.
케토-엔올 토토머화의 결과, 화학식 (I)의 화합물들은 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 내용에, 화학식 (I)의 화합물을 설명하는 방법과는 별도로, 화학식 (I)의 모든 토토머 구조, 특히 화학식 (I')에 대한 것들이 포함된다.
화학식 (I)의 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트를 제조하는 본 발명의 방법은 다음 단계들을 포함한다:
(i) 적합한 염기와 임의로 용매의 존재 하에 화학식 (II)의 할로아세틸 클로라이드 화합물을 화학식 (III)의 말론산 에스테르와 반응시키고;
Figure pct00003
상기 식에서, Hal은 브롬, 염소 또는 요오드이고, 바람직하게 브롬 또는 염소, 더욱 바람직하게 염소임.
Figure pct00004
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 서로에 대해 독립적으로 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C5 -18 아릴, C5 -18 할로아릴, C7 -19 알킬아릴 또는 C7 -19 아릴알킬이거나, 화학식 -[A-O]m-B의 알콕시알킬(여기에서 A는 C2 -4 알칸디일(알킬렌)이고, B는 C1 -6 알킬이며 m은 1 또는 2임)이며; 바람직하게 R1 및 R2는 각각 서로에 대해 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 벤질 또는 2-메톡시에틸이고, 더욱 바람직하게 메틸 또는 에틸임.
(ii) 충분한 양의 물을 반응 혼합물에 첨가하고;
(iii) 목적하는 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트를 단리하는 단계.
본 발명에 따른 적합한 염기는 화학식 (III)의 말론산 에스테르를 탈보호화하는 작용을 가지는 모든 염기이다. 본 발명에 따른 특히 적합한 염기는 알콕사이드 염기이고 화학식 X(OR3)y을 가지며, 여기에서 X는 알칼리금속 양이온(예를 들면, Na+ 또는 K+)이거나 알칼리 토금속 양이온(예를 들면, Mg2 +)이고, R3는 C1 -12 알킬, 바람직하게 메틸 및 에틸이고, X가 알칼리금속 양이온이면 y는 1이고 X가 알칼리 토금속 양이온이면 y는 2이다. 본 발명에 따른 염기는, 예를 들면 포타슘 tert-부톡사이드 및 소듐 메톡사이드이며, 경제적인 면에서 소듐 메톡사이드가 바람직하다.
충분한 양의 물이란 화학식 (I)의 목적하는 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트를 얻고 이 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하는데 충분한 물의 양을 의미한다. 화학식 (II)의 할로아세틸 클로라이드 대 물의 비율은 바람직하게 약 1:0.5 내지 약 1:100, 더욱 바람직하게 약 1:0.8 내지 약 1:50, 특히 약 1:1 내지 약 1:30의 범위이다. 더 높은 비율이 가능하지만 경제적으로 합리적이지 않다.
단계 (i)에서, 본 발명에 따르면 화학식 (III)의 말론산 에스테르를 용매 없이, 즉 그 자체만으로, 또는 적합한 용매 중에서 가열하는 것이 바람직하다. 그런 다음, 염기를 임의로 적합한 용매 중의 용액(예를 들면, 소듐 메톡사이드의 메탄올 용액)으로 첨가하고, 바람직하게 형성된 화합물 Hy(OR3)y 및/또는 용매(예를 들면, 메탄올)를 동시에 증류시킨다. 염기는 통상적으로 고온에서, 바람직하게 약 50 ℃ 내지 약 250 ℃, 더욱 특별하게 약 80℃ 내지 약 150℃ 범위의 내부 온도에서 첨가한다. 약 90 ℃ 내지 약 150 ℃ 범위의 내부 온도가 특히 바람직하다. 화학식 (II)의 화합물과 얻어진 말론산 에스테르 염의 첨가 및/또는 반응은 바람직하게 약 5 ℃ 내지 약 35 ℃ 범위, 더욱 특별하게 약 10 ℃ 내지 약 25 ℃ 범위의 내부 온도에서 일어난다.
화학식 (I)의 목적하는 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트를 반응 혼합물로부터 단리하는 방법은 제한되지 않는다. 여과 및/또는 상 분리방법이 바람직하다.
화학식 (II)의 2-할로아세틸 클로라이드와 화학식 (III)의 말론산 에스테르는 상업적으로 입수하거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
바람직한 화학식 (III)의 말론산 에스테르는 R1 및/또는 R2가 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 알릴, 벤질, 알콕시알킬 또는 C1 -12 할로알킬, 보다 특별하게 메틸, 에틸, n-프로필, 부틸인 것들이다.
바람직한 화학식 (III)의 말론산 에스테르는 또한 R1 및 R2가 동일한 그룹이고, 바람직하게 메틸, 에틸, n-프로필 또는 부틸인 것들이다.
본 발명의 방법은 다음 반응식을 사용하여 설명할 수 있다:
반응식 2:
Figure pct00005
상기 식에서, Hal, R1, R2, X, R3 및 y는 상기한 바와 같은 정의를 가진다.
화학식 (III)의 말론산 에스테르와 염기, 및 이어서 화학식 (II)의 2-할로아세틸 클로라이드와의 반응은 용매 존재 하에서 또는 그 자체만으로 일어날 수 있다. 반응은 바람직하게 용매 중에서 수행된다. 용매는 바람직하게 반응 혼합물이 전체 공정에서 용이하게 교반할 수 있을 정도의 양으로 사용된다. 본 발명의 방법을 수행하기 위해 고려되는 용매는 반응 조건 하에서 불활성인 모든 유기용매이다. 또한, 본 발명에 있어서 용매란 순수한 용매의 혼합물을 의미한다.
본 발명에 따른 적합한 용매는, 특히 에테르 (예를 들면, 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, di-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르); 테트라하이드로티오펜 디옥사이드 및 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질 메틸 설폭사이드, 디이소부틸 설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드 등의 화합물; 디메틸, 디에틸, 디프로필, 디부틸, 디페닐, 디헥실, 메틸 에틸, 에틸 프로필, 에틸 이소부틸 및 펜타메틸렌 설폰 등의 설폰; 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 (예를 들면, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 끓는점이 예를 들면 40 ℃ 내지 250 ℃ 범위인 성분을 가지는 소위 "백유(white spirits)"와 같은 노난, 사이멘, 끓는 범위가 70 ℃ 내지 190 ℃인 석유 분획, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 자일렌); 에스테르 (예를 들면, 메틸, 에틸, 부틸, 이소부틸 아세테이트, 디메틸, 디부틸 또는 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트); 아미드 (예를 들면, 헥사메틸렌포스포아미드, 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포밀피페리딘, N,N'-1,4-디포밀피페라진) 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명에 따른 반응에 사용되는 바람직한 용매는 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 보다 특별하게 자일렌, 디이소프로필벤젠 및 디클로로벤젠이다.
용매로서, 단계 (i)의 반응 조건 하에서 증류에 의해 반응 혼합물로부터 제거될 수 있는 본 발명의 용매를 사용할 수 있으며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올(즉, n-부탄올, tert-부탄올, 2-부탄올) 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올과 같은 알코올이 바람직하다. 용매는 사용된 염기에 따라 선택할 수 있다.알콕사이드 염기를 사용하면, 바람직하게 상응하는 알코올이 용매로 사용된다.
본 발명의 방법은 일반적으로 진공으로, 대기압 또는 초(super)대기압 하에서 수행할 수 있다.
사용된 온도는 출발물질의 작용에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 방법은 약 0 ℃ 내지 약 250 ℃ 범위의 온도, 바람직하게 약 10 ℃ 내지 약 180 ℃ 범위의 내부 온도에서 수행할 수 있다. 본 방법은 바람직하게 대기압 하에서 약 20 ℃ 내지 약 150 ℃ 범위의 내부 온도로 수행한다. 염기와의 반응은 더 높은 내부 온도, 보다 특별하게 약 50 ℃ 내지 250 ℃ 범위에서 일어날 수 있고, 화학식 (II)의 할로아세틸 클로라이드와의 반응은 비교적 낮은 온도, 보다 특별하게 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위의 내부 온도에서 일어날 수 있다.
사용된 화학식 (III)의 말론산 에스테르 대 적용되는 염기의 비율은 변화시킬 수 있다. 그러나, 염기가 화학식 (II)의 할로아세틸 클로라이드와 반응하기 때문에 초과량의 염기는 반응 수율을 저하시키므로 너무 과량의 염기는 피해야 한다. 화학식 (III)의 말론산 에스테르 대 사용된 염기의 비율은 바람직하게 약 1:0.8 내지 약 1:1.5의 범위, 보다 특별하게 약 1:0.9 내지 약 1:1.2, 특히 약 1:1 내지 약 1:1.1의 범위이다.
적용된 화학식 (II)의 할로아세틸 클로라이드 대 사용된 화학식 (III)의 말론산 에스테르의 비율은 변화시킬 수 있다. 상당한 과량이 반응에 결정적인 것은 아니나, 비경제적이다. 사용되는 화학식 (II)의 할로아세틸 클로라이드 대 적용된 화학식 (III)의 말론산 에스테르의 비율은 바람직하게 약 1:1.8 내지 약 1:2.5의 범위, 보다 특별하게 약 1:1.9 내지 약 1:2.2의 범위, 특히 약 1:2 내지 약 1:2.1의 범위이다.
"알킬"이란 그 자체 또는 아릴알킬 처럼 다른 용어와 함께, 예를 들면 12개 이하의 탄소원자를 가지는 직선형 또는 분지형의 포화 탄화수소 사슬, 즉 C1 -12 알킬, 바람직하게 6개 이하의 탄소원자를 가지는, 즉 C1 -6 알킬, 더욱 바람직하게 4개 이하의 탄소원자를 가지는, 즉 C1 -4 알킬을 지칭한다. 이러한 알킬의 예는 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, n-, iso-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실이다. 알킬은 적합한 치환체로 치환될 수 있다.
"아릴"이란-그 자체 또는 다른 용어와 함께- 5 내지 18개의 탄소원자를 가지는 환형 방향족 축합 또는 비축합 그룹을 지칭한다. 바람직한 아릴은 6 내지 14개의 탄소원자를 가진다(예를 들면, 페닐 또는 나프틸). 아릴 중에서 페닐이 특히 바람직하다.
"아릴알킬"이란 독창적으로 정의된 래디컬 "아릴"과 "알킬"의 조합을 의미하며, 아릴알킬은 일반적으로 알킬 그룹을 통해 결합된다. 이들의 예로는 벤질, 페닐에틸 또는 α-메틸벤질이 있다. 아릴알킬 중에서 벤질이 바람직하다.
"알킬아릴"은 마찬가지로 독창적으로 정의된 래디컬 "아릴"과 "알킬"의 조합을 의미하며, 알킬아릴은 일반적으로, 예를 들면 톨릴과 같은 아릴그룹을 통해 결합된다.
"알칸디일(alkanediyl)" 또는 "알킬렌"이란 위에서 정의된 바와 같은 알킬을 지칭하나 추가의 자유결합 원자가를 가지는데; 즉, 이들은 2개의 결합부위를 가진다. 이러한 알칸디일의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 사이클로프로필렌이다.
"할로겐", "할로" 또는 "할(hal)"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 바람직하게 염소 또는 브롬이다.
본 발명을 다음 실시예를 참조로 설명하였으며, 본 발명이 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.
제조예 :
실시예 1
0.98 kg의 자일렌에 용해된 디메틸 말로네이트 (200 g, 1.5 mol)를 90 ℃로 가열하였다. 1시간에 걸쳐서, 272 g (1.5 mol) 소듐 메톡사이드의 메탄올 용액을 계량하였다. 유리된 메탄올을 증류시켜서 제거하였다. 재킷 온도를 110℃ (내부 온도 100℃)로 가열하였다. 25 ℃로 냉각한 후, 284 g의 클로로아세틸 클로라이드 (30% strength)의 자일렌 용액을 대향 냉각 (내부 온도 25℃)하면서 적가하였다. 25 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 567 g의 물을 적가하였다. 이 후, 실온, 즉 약 20 ℃에서 추가로 3시간 동안 교반을 계속하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 농축하여 건조하였다. 그 결과, 177 g의 메틸 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트를 얻었으며 수율 74.8% (50.6% 순도, 44.1% 염화나트륨)에 상응하였다.
1H NMR (D2O, 298K) δ:3.73 (s, 3H), 4.42 (s, 2H)
실시예 2
0.77 kg의 자일렌에 용해된 디메틸 말로네이트 (143 g, 1.05 mol)를 100 ℃로 가열하였다. 2시간에 걸쳐서, 180 g (1.00 mol) 소듐 메톡사이드의 메탄올 용액을 계량하였다. 유리된 메탄올을 증류시켜서 제거하였다. 재킷 온도를 140℃ (내부 온도 125℃)로 가열하였다. 15 ℃로 냉각한 후, 57.6 g의 클로로아세틸 클로라이드 를 대향 냉각 (내부 온도 15℃)하면서 적가하였다. 25 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 18 g의 물을 적가하였다. 이어서 40 ℃에서 4시간 동안 교반을 계속하고, 배치(batch)를 여과하여 잔류물을 40 ℃에서 진공으로 건조하였다. 그 결과, 104 g의 메틸 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트를 얻었으며 수율 74.2% (염화나트륨과의 혼합물로서 순도 56.9%)에 상응하였다.
실시예 3
300 ml의 자일렌에 용해된 디에틸 말로네이트 (50 g, 0.31 mol)를 110 ℃로 가열하였다. 1시간에 걸쳐서, 56 g (0.3 mol) 소듐 메톡사이드의 메탄올 용액을 계량하였다. 유리된 메탄올을 증류시켜서 제거하였다. 재킷 온도를 140℃ (내부 온도 125℃)로 가열하였다. 15 ℃로 냉각한 후, 17.6 g의 클로로아세틸 클로라이드를 대향 냉각 (내부 온도 15℃)하면서 적가하였다. 25 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 100 g의 물을 적가하였다. 이어서 40 ℃에서 4시간 동안 교반을 계속하고, 배치(batch)를 여과하여 잔류물을 40 ℃에서 진공으로 건조하였다. 그 결과, 42.6 g의 메틸 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트와 에틸 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트 혼합물을 얻었으며, 수율 73% (염화나트륨과의 혼합물로서 순도 46%)에 상응하였다.
에틸 에테르에 대한 1H NMR (D2O, 298K) δ: 1.28 (t, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 4.42 (s, 2H)

Claims (8)

  1. (i) 적합한 염기와 임의로 용매의 존재 하에 화학식 (II)의 할로아세틸 클로라이드 화합물을 화학식 (III)의 말론산 에스테르와 반응시키고;
    (ii) 충분한 양의 물을 반응 혼합물에 첨가하고;
    (iii) 목적하는 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트를 단리하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 2,4-디옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트의 제조방법:
    Figure pct00006

    Figure pct00007

    Figure pct00008

    상기 식에서, Hal은 브롬, 염소 또는 요오드이고,
    R1 및 R2는 각각 서로에 대해 독립적으로 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C5 -18 아릴, C5 -18 할로아릴, C7 -19 알킬아릴 또는 C7 -19 아릴알킬이거나, 화학식 -[A-O]m-B의 알콕시알킬(여기에서 A는 C2 -4 알칸디일이고, B는 C1 -6 알킬이며 m은 1 또는 2이다)임.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 서로에 대해 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필 및 벤질인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적합한 염기는 화학식 X(OR3)y(여기에서 X는 알칼리금속 양이온이거나 알칼리 토금속 양이온이고, R3는 C1 -12 알킬이며, y는 X가 알칼리금속 양이온이면 1이고, 또는 y는 X가 알칼리토금속 양이온이면 2이다)의 알콕사이드 염기로부터 선택되며, 임의로 용매 중의 용액으로 존재하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적합한 염기가 포타슘 tert-부톡사이드 또는 소듐 메톡사이드인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 (III)의 말론산 에스테르 대 사용된 염기의 비율이 약 1:0.8 내지 약 1:1.5의 범위인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 할로아세틸 클로라이드와 물의 비율이 약 1:0.5 내지 약 1:100의 범위인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염기가 단계 (i)에서 화합물 (III)에 약 50 ℃ 내지 약 250 ℃ 범위의 내부 온도에서 첨가되는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물 (II)가 단계 (i)에서 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위의 내부 온도에서 첨가되는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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PE20181801A1 (es) * 2017-03-29 2018-11-19 Pi Industries Ltd Proceso para la preparacion de alquilen bis-ditiofosfatos

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2895956A (en) * 1957-09-09 1959-07-21 Tuppy Hans Synthesis of furoquinoline derivatives
EP2042496A1 (de) 2007-09-18 2009-04-01 Bayer CropScience AG Verfahren zur Herstellung von 4-Aminobut-2-enoliden

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150038164A (ko) * 2012-08-01 2015-04-08 바이엘 크롭사이언스 아게 특정 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실산 에스테르의 알칼리 금속 염의 다단 제조방법

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