BR112012002871B1 - método para fabricação de 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilatos - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "MÉTODO PARA FABRICAÇÃO DE 2,4-DIÓXO-TETRAHIDROFURANO-3-CARBOXILATOS" [001] A presente invenção se refere a um método para fabricação de 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilatos.
[002] 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilatos são ligações intermediárias importantes na fabricação de substâncias ativas. Elas podem ser fabricadas de acordo com diversos métodos conhecidos.
[003] Por exemplo, Athanasellis et al. (Synlett, 2002 (10), 1736 - 1738) descrevem uma síntese de múltiplos estágios intermediada por Hidroxibenzotriazol de ácidos tetronícos 3-metoxicarbonílicos, ou seja, 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilatos, por meio do emprego de hidroxiácidos O-protegidos e de um malonato com ciclização subsequente na presença de hidreto de sódio. Com a reação, origina-se hidrogênio elementar.
[004] Mitsos et al. (Journal of Heterocyclic Chemistry, 39 (6), 1201 -1205) descrevem também a fabricação de 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilatos. Por meio de uma reação de condensação intermediada por N.W-Diciclohexilcarbodiimida a-hidroxiácidos O-protegidos com N-Hidroxisuccinimida é fabricado em primeiro lugar o N-Succinimidil-éster de um cc-Acetóxi-ácido, que então reage com um ânion do éster dialquilo do ácido malônico, que foi originado por meio da reação do malonato e hidreto de sódio em benzeno anídrico. Com a reação, origina-se hidrogênio elementar. A mistura da reação é processada em solução aquosa e, por meio de acidificação, obtém-se o produto desejado.
[005] Os métodos descritos por Athanasellis e Mitsos têm a desvantagem de não poderem ser empregados em larga escala com eficiência de custos. Os produtos químicos utilizados são caros e os métodos complexos, pois eles contêm muitas etapas processuais e empregam ao mesmo tempo hidreto de sódio. A manipulação do hidreto de sódio, no geral, não é desejável, pois ele é altamente inflamável e é preciso trabalhar sob eliminação de água. O hidrogênio elementar originado por meio da reação deve também ser eliminado do sistema da reação, o que requer outras etapas processuais e medidas preventivas de segurança especiais.
[006] Um método para fabricação de 3-Etoxicarbonil-4-hidroxifuran-2(5H)-ona, a forma enólica de 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-etoxilato, que dispensa a utilização de hidreto de sódio está descrito em Campbell et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans 11985, 1567 - 1576) (Esquema 1).
Esquema 1: [007] Aqui parte-se porém de sal monopotássico de malonato de etila (1) que é convertido, em uma primeira etapa, com bromoacetato de etila (2), em etanol fervente, em malonato de etila de etoxicarbonilmetilo (3), que continua reagindo com terc-butilato de potássio em terc-butanol convertendo-se em sal de potássio da 3-Etoxicarbonil-4-hidroxifuran-2(5H)-ona (4). Por meio de adição de ácido clorídrico em etanol, a 3-Etoxicarbonil-4-hidroxifuran-2(5H)-ona (5) é mantida. Esse método também não é recomendável para a aplicação em larga escala com eficiência de custos, já que também nesse caso os produtos químicos empregados são caros e o método também prevê muitas etapas processuais.
[008] O mesmo se aplica para o método descrito em WO 2009/036899 para fabricação de 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilatos. Aqui também, em um processo em diversas etapas, parte-se do sal monopotássico de malonato de etila e por meio de reação de acilação e subsequente fechamento do anel obtém-se o sal da 3-Alcoxicarbonil-4-hidroxifuran-2(5H)-ona. Os produtos químicos empregados são menos caros que aqueles empregados no método de Campbell et al., a quantidade das etapas processuais porém permanece a mesma, o que dificulta sua aplicação em larga escala e faz com que não seja rentável.
[009] Um método para a fabricação de Etil-2,4-dioxotetrahidrofuran-3-carboxilato, que pode ser feito com menos etapas processuais que o método citado anteriormente, porém não é aplicável em larga escala, foi descrito por Benary (Benary, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (1911), 44, 1759 - 1765). Nesse método o malonato dimetilico empregado é convertido juntamente com sódio, em éter dietílico absoluto, ou seja, anidro sob liberação de hidrogênio elementar, na respectiva ligação de sódio em uma reação de oxirredução. Com refrigeração por gelo, o cloreto de cloroacetila, dissolvido em éster dietílico, é então adicionado. A mistura da reação é armazenada por 24 horas. Além da liberação de hidrogênio elementar também o emprego de sódio em um solvente anidro não é conveniente para uma aplicação em larga escala porque é muito dispendioso e caro.
[010] A partir dos métodos conhecidos para fabricação de 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilatos bem como os respectivos tautômeros de enol propõe-se agora como eles poderíam ser fabricados de maneira simples e econômica, de maneira que o método também possa ser empregado para a fabricação em larga escala de 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilatos. Entende-se por métodos econômicos os métodos que podem ser realizados sem grandes despesas financeiras, porque os precursores, por exemplo, são econômicos e/ou isentos de risco, o método funciona com menos etapas processuais ou realizados até mesmo como uma “síntese one top”, e/ou o 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilato desejado é obtido com ganho e pureza altos.
[011] Foi então encontrado um método para fabricação de 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilatos, que evita as desvantagens citadas e que pode ser realizado de maneira simples e econômica, principalmente porque o método encontrado pode ser realizado em uma síntese one top e porque ele pode ser feito sem produtos químicos dispendiosos e/ou perigosos.
[012] O objeto desta invenção é, com isso, o método descrito abaixo para fabricação de 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilatos com a fórmula (I) onde R1 se refere aos agrupamentos químicos definidos abaixo.
[013] Ligações da fórmula (I) podem estar presentes em diferentes formas tautoméricas em razão da tautomeria ceto-enólica. No âmbito da presente invenção são abrangidas - independente do modo de representação da ligação da fórmula geral (I) - todas as estruturas tautoméricas da fórmula geral (I), em especial a da fórmula (I1).
[014] O método de acordo com a invenção para fabricação de 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilatos da fórmula (I) abrange a seguinte etapa (i) conversão de uma ligação de cloreto de acetila halogenado da fórmula (II) (II) na qual Hal se refere a Bromo, Cloro ou lodo, de preferência Bromo ou Cloro, ou mais preferencialmente ainda Cloro, com um malonato da fórmula (III) onde R1 e R2 se referem, independentemente um do outro, a Ci-i2-alquilo, Ci-12-haloalquilo, C5-i8-Aril, Cs-ie-haloaril, Cz-ig-aril-alquilo, Cz-is-alquilo-aril ou a um alcoxialquilo da fórmula -[A-0]m-B, onde A significa C2-4-alcandilo (alquilos), B Ci^-alquilo e m 1 ou 2; preferivelmente R1 e R2 se referem, respectivamente, independentemente um do outro a metil, etil, isopropil, propil, benzil ou 2-metoxietil, com preferência especial para metil ou etil, na presença de uma base adequada e, se necessário, na presença de um solvente; (ii) adição de uma quantidade suficiente de água na mistura da reação; e (iii) separação do 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilato desejado.
[015] De acordo com a invenção, bases apropriadas são todas as bases capazes de deprotonar o malonato da fórmula (IH). De acordo com a invenção, as bases mais apropriadas são soluções alcoólicas e têm a fórmula geral X(OR3)y, onde X está no lugar de um cátion de um metal alcalino (p. ex. Na* ou K‘) ou um cátion de um metal alcalinoterroso (p. ex. Mg2+), e R3 é Ci-12-alquilo, de preferência metil e etil, y é 1, quando X é um cátion de um metal alcalino, e y é 2 quando X é um metal alcalinoterroso. Bases de acordo com a invenção são, por exemplo, terc-butilato de potássio e metilato de sódio, sendo que, por motivos econômicos, o metilato de sódio é preferido.
[016] Entende-se por quantidade suficiente de água, a quantidade de água que é suficiente para se obter 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilato da fórmula (I) e para separar essa ligação da mistura de reação. Preferencialmente, a proporção de cloreto de acetila halogenado da fórmula (II) para a água está situada na faixa de aprox. 1:0,5 até aprox. 1:100, em especial, de aprox. 1:0,8 até aprox. 1:50, especialmente de aprox. 1:1 até aprox. 1:30. Proporções maiores são possíveis, porém não são economicamente razoáveis.
[017] Na etapa (i) é preferido aquecer, de acordo com a invenção, o malonato da fórmula (IH) sem solvente, ou seja, na substância, ou em um solvente adequado. Então é adicionada a base, dado o caso, dissolvida em um solvente adequado (p. ex. metilato de sódio em metanol), onde, de preferência, a seguinte ligação Hy(OR3)y e/ou o solvente (p. ex. metanol) sejam destilados simultaneamente. A adição da base é realizada usualmente a altas temperaturas, de preferência, com uma temperatura interna na faixa de aprox. 50°C até aprox. 250°C, em especial, na faixa de aprox. 80°C até aprox. 150°C. Temperaturas internas na faixa de aprox. 90°C até aprox. 150°C são particularmente preferidas. A adição e/ou a reação da ligação da fórmula (H) com o sal de malonato originado ocorre preferencialmente a altas temperaturas na faixa de aprox. 5°C até aprox. 35°C, em especial, na faixa de aprox. 10°C até aprox. 25°C.
[018] A separação do 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilato da fórmula geral (I) a partir da mistura de reação pode ocorrer da forma desejada. Métodos preferidos são a filtração e/ou separação de fases.
[019] Cloretos de 2-haloacetil da fórmula (II) e malonato da fórmula (111) podem ser comprados ou fabricados de acordo com métodos conhecidos.
Malonatos preferidos da fórmula (Hl) são aqueles, nos quais R1 e/ou R2 são metil, etil, isopropil, propil, butil, alil, benzil, alcoxialquilo ou CI-12-haloalquilo, particularmente para metil, etil, n-propil ou butil.
[020] Malonatos preferidos da fórmula (Hl) são, além disso, aqueles nos quais R1 e R2 são dos mesmos grupos químicos, com preferência para metil, etil, n-propil ou butil.
[021] O método, de acordo com a invenção, pode ser ilustrado por meio do seguinte esquema.
Esquema 2: onde Hal, R1, R2, X, R3 e y têm os significados citados anteriormente.
[022] A reação do malonato da fórmula (Hl) com a base e, em seguida, com cloreto de 2-haloacetil da fórmula (II) pode ser realizada na presença de uma solvente ou na substância. Preferivelmente, a reação é realizada em um solvente. De preferência, os solventes são empregados em quantidade suficiente de maneira que a mistura de reação possa ser mexida durante todo o processo. Como solvente para realização do método, de acordo com a invenção, entram em questão todos os solventes inertes e orgânicos que estão sob as condições da reação. Entendem-se também, de acordo com a invenção, como solventes misturas de solventes puros.
[023] Solventes adequados, conforme a invenção, são, em especial, os éteres (p. ex. etoxipropano, éter metil-terc-butílico, éter n-butílico, anisol, fenetol, ciclo-hexil-metil-éter, éter dimetilico, éter dietílico, dimetilglicol, difenil éter, dipropil éter, diisopropil éter, di-H-butil éter, diisobutil éter, ciisoamil éter, etilenglicoldimetil éter, isopropiletil éter, dietilenglicoldimetil éter, trietilenglicoldimetil éter, tetrahidrofurano, dioxano e poliéter do óxido de etileno e/ou óxido de propileno); Ligações como dióxido de tetrahidrotiofeno e dimetilsulfóxido, tetrametilensulfóxido, dipropilsulfóxido, benzilmetilsulfóxido, diisobutilsulfóxido, dibutilsulfóxido, diisoamilsulfóxido; sulfonas como dimetil-, dietil-, dipropil-, dibutil-, difenil-, dihexil-, metiletil-, etilpropil-, etilisobutil- e pentametilensulfona; hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos (p. ex. pentano, hexano, heptano, octano, nonano como os, assim denominados, "White Spirits" com componentes com pontos de ebulição na faixa, por exemplo, de 40°C a 250°C, cimol, frações de benzina dentro de um intervalo de ebulição de 70°C a 190°C, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroina, octano, benzol, toluol, clorobenzol, brombenzol, xilol); ésteres (p. ex. acetato de metila, etila, butila, isobutila, carbonato de dimetila, dibutila ou etileno, carbonato de propileno); amidas (p. ex. triamida hexametilenfosforíca, formamida, N.N-dimetil-acetamida, N-metil-formamida, N,N-dimetil-formamida, N,N -dipropil-formamida, Ν,Ν-dibutil-formamida, N-metil-pirrolidina, N-metil-caprolactama, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2-imidazolindiona, A/-formil-piperidina, N,N'-l,4-diformil-piperazina) ou misturas delas.
[024] Para a reação, conforme a invenção, são utilizados preferivelmente como solventes hidrocarbonetos aromáticos e/ou alifáticos, especialmente xilol, diisopropilbenzol e diclorbenzol.
[025] Como solventes podem ser utilizados solventes, de acordo com a invenção, que podem ser removidos da mistura de reação por meio de processo destilativo, seguindo as condições de reação da etapa (i), são preferidos álcoois como, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol (ou seja, n-butanol, terc-butanol, 2-butanol) e 2-(2-etoxietoxi)-etanol. A escolha do solvente não depende da base empregada. Caso seja empregada uma base de solução alcoólica, será empregado preferivelmente como solvente o álcool correspondente.
[026] O método, conforme a invenção, no geral, pode ser realizado no vácuo, com pressão normal ou sob alta pressão.
[027] As temperaturas empregadas podem variar dependendo dos reagentes. O método, de acordo com a invenção, pode ser realizado na faixa de aprox. 0°C até aprox. 250°C, preferivelmente a temperaturas internas na faixa de aprox. 10°C até aprox. 180°C. É preferido o processo executado a pressão normal e temperaturas internas na faixa de aprox. 20°C até aprox. 150°C. A reação com a base pode ocorrer a temperaturas internas mais altas, em especial, na faixa de aprox. 50°C até 250°C e a reação com cloreto de acetila halogenado da fórmula (H) a temperaturas internas comparativamente baixas, particularmente a temperaturas internas na faixa de aprox. 0°C até aprox. 50°C.
[028] A proporção do malonato da fórmula (ET) para a base empregada pode variar. Um excesso nítido de base deve ser, porém, evitado, pois um excesso desse tipo reduz o rendimento da reação, porque a base reage com o cloreto de acetila halogenado da fórmula (H). Preferivelmente a proporção de malonato da fórmula (IH) para a base empregada está situada na faixa de aprox. 1 : 0,8 até aprox. 1:1,5, particularmente, de aprox. 1:0,9 até aprox. 1: 1,2, em especial, na faixa de aprox. 1:1 até aprox. 1:1,1.
[029] A proporção do cloreto de acetila halogenado empregado da fórmula (H) para o malonato empregado da fórmula (IH) pode variar. Um excesso nítido não é crítico para a reação, porém não seria econômico. Preferivelmente a proporção do cloreto de acetila halogenado empregado da fórmula (U) para o malonato empregado da fórmula (IH) está situada na faixa de aprox. 1:1,8 até aprox. 1: 2,5, particularmente, na faixa de aprox. 1: 1,9 até aprox. 1: 2,2, em especial, na faixa de aprox. 1:2 até aprox. 1:2,1.
[030] A designação "alquilo" sozinha ou em combinação com outros termos, como, por exemplo, arilaquilo se refere a hidrocarbonetos com cadeias saturadas lineares ou ramificadas com até 12 átomos de carbono, ou seja, Qi.i2-alquilo, de preferência com até 6 carbonos, ou seja, Ci-6-alquilo, particularmente preferido com até 4 carbonos, ou seja, Cm-alquilo. Exemplos desses alquilos são metil, etil, n- ou iso-propil, n-, iso-, sec- ou terc-butil, n-pentil, n-hexil, n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, n-undecil e n-dodecil. Os alquilos podem ser substituídos com substituintes adequados.
[031] A designação "aril" - sozinha ou em combinação com outros termos - se refere a grupos aromáticos cíclicos não condensados ou condensados, que apresentam de 5 até 18 átomos de carbono. Grupos aril preferidos apresentam de 6 até 14 átomos de carbono (p. ex. fenil ou naftil). Entre os grupos aril, o fenil é o preferido.
[032] A designação "arilalquilo" se refere a uma combinação de restos definidos, de acordo com a invenção, "aril" e "alquilo", onde arilalquilos no geral estão ligados por meio do grupo alquilo. Exemplos para isso são benzil, feniletil ou a-metilbenzil. Entre os arilalquilos, benzil é o preferido. A designação "alquilaril” também se se refere a uma combinação de restos definidos, de acordo com a invenção, "aril” e "alquilo", onde alquilaril no geral estão ligados por meio do grupo alquilo, como, por exemplo, tolil.
[033] A designação "alcandiil" ou "alquilo" se refere a alquilos conforme definido acima, mas que dispõem ainda de uma outra valência de ligação, ou seja, eles dispõem de 2 locais de ligação. Exemplos para alcandiil são metileno, etileno, propileno e ciclopropileno. "Halogeno" ou "Hal" se referem a flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência, cloro ou bromo.
[034] A presente invenção é esclarecida com mais detalhes a seguir com base nos seguintes exemplos, sem que a invenção se limite a eles.
Exemplos de produção: Exemplo 1 [035] 200 g de malonato de dimetila (1,5 mol) em 0,98 kg xilol são aquecidos a 90°C. Dentro de uma hora são adicionados 272 g (1,5 mol) de metilato de sódio em metanol. Nessa ocasião o metanol liberado é separado por meio de destilação. A temperatura do manto é aquecida até 110°C (temperatura interna 100°C). Após resfriamento a 25°C é adicionado gota a gota 284 g cloreto de cloroacetila (a 30%) em xilol por meio de resfriamento de contrafluxo (temperatura interna 25°C). Após 3 horas misturando a 25°C serão adicionados gota a gota 567 g de água. Em seguida, misturado por mais 3 horas à temperatura ambiente, ou seja, aprox. 20°C. Então a fase orgânica é separada e a fase aquosa estreitada à seca. Obtém-se 177g Metil 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilato o que corresponde a 74,8 % de rendimento (a 50,6 %, 44,1 % cloreto de sódio). Ή-NMR (D20, 298K) δ: 3,73 (s, 3H), 4,42 (s, 2H) Exemplo 2 [036] 143 g de malonato de dimetila (1,05 mol) em 0,77 kg de xilol serão aquecidos a 100°C. Dentro de duas horas serão adicionados 180 g (1,00 mol) de metilato de sódio em metanol. Nessa ocasião o metanol liberado é separado por meio de destilação. A temperatura do manto é aquecida até 140°C (temperatura interna 125°C). Após resfriamento a 15°C é adicionado gota a gota 57,6 g cloreto de cloroacetila por meio de resfriamento de contrafluxo (temperatura interna 15°C). Após 3 horas misturando a 25°C serão adicionados gota a gota 18 g de água. Em seguida, misturado por mais 4 horas a 40°C, filtrado e o resíduo secado a 40°C. Obtém-se 104 g Metil-2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilato o que corresponde a 74,2 % de rendimento (a 56,9 % como mistura com NaCI).
Exemplo 3 [037] 50 g de malonato de dietila (0,31 mol) em 300 ml de xilol serão aquecidos a 110°C. Dentro de 1 h serão adicionados 56 g (0,3 mol) de metilato de sódio em metanol. Nessa ocasião o metanol liberado é separado por meio de destilação. A temperatura do manto é aquecida até 140°C (temperatura interna 125°C). Após resfriamento a 15°C é adicionado gota a gota 17,6 g cloreto de cloroacetila por meio de resfriamento de contrafluxo (temperatura interna 15°C). Após 3 horas misturando a 25°C serão adicionados gota a gota 100 g de água. Em seguida, misturado por mais 4 horas a 40°C, filtrado e o resíduo secado a 40°C. Obtém-se 42,6 g como mistura de metil-2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilato e etil-2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilato o que corresponde a 73 % de rendimento (a 46 % como mistura com NaCI). Ή-NMR (D20 , 298K) para o etil-esterõ: 1,28 (t, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 4,42 (s, 2H) REIVINDICAÇÕES
Claims (5)
1. Método para fabricação de 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilato da fórmula (I) d) caracterizado pelo fato de que abrange as seguintes etapas (i) conversão de uma ligação de cloreto de acetila halogenado da fórmula (II) (») na qual Hal se refere a bromo, cloro ou iodo; com um malonato da fórmula (III) (III) na qual R1 e R2 se referem, independentemente um do outro, a metil ou etil; na presença de metilato de sódio e, se necessário, na presença de um solvente; (ii) adição de uma quantidade suficiente de água na mistura da reação; e (iii) separação do 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilato desejado.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a proporção entre malonato da fórmula (III) emetilato de sódio está situada na faixa de aprox. 1 : 0,8 até aprox. 1: 1,5.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a proporção entre cloreto de acetila halogenado e água está situada na faixa de 1:0,5 até aprox. 1:100.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que na etapa (i) o metilato de sódio é adicionado à ligação (III) a uma temperatura interna na faixa de aprox. 50°C até aprox. 250°C.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que na etapa (i) a ligação (II) é adicionada a uma temperatura interna na faixa de aprox. 0°C até aprox. 50°C.
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