JP5829613B2 - ホモグルタミン酸誘導体 - Google Patents

Description

本願発明は、^１８Ｆまたは^１９Ｆで標識するのに適する、または既に^１８Ｆまたは^１９Ｆで標識されているホモグルタミン酸誘導体に、かかる化合物の製造方法に、かかる化合物を含む組成物に、かかる化合物または組成物を含むキットに、および診断を画像化するためのかかる化合物、組成物またはキットの使用に関する。

本願発明は、特許請求の範囲に示される内容、すなわち、一般式Ｉおよび／またはＩＩのホモグルタミン酸誘導体、式ＩＩＩのその先駆体、それらの使用およびそれらの調製方法に関する。

悪性腫瘍の初期診断は腫瘍患者の生命予後において重要な役割を果たす。この診断では、非侵襲的撮影法が重要な助けとなる。過去数年において、特にＰＥＴ（陽電子放出型断層撮影（Positron Emisson Tomography））技法が特に有用であることが判明した。ＰＥＴ技法の感受性および特異性は、本質的に、使用されるシグナル供給物質（トレーサー）およびその体内での分布に依存する。適切なトレーサーを探し求める上で、人々は、腫瘍組織を健康な周辺組織と区別する腫瘍におけるある特性を利用しようとする。ＰＥＴに利用される好ましい市販の同位体が^１８Ｆである。その半減期は２時間未満と短いため、^１８Ｆはそれを用いて適当なトレーサーを調製する場合に特に要求が厳しい。さもなければ、該トレーサーが診断に使用され得る前に、この同位体のかなりの量の放射能が既に消えているため、該同位体は複雑な長い合成経路および精製手段を許さない。従って、^１８Ｆトレーサーの合成に、非放射性フッ素化の確立された合成経路を適用できないことも多い。さらには、^１８Ｆの高比活性(約８０ＧＢｑ／ナノモル)は、トレーサーの合成において［^１８Ｆ］−フルオリドの量を非常に少ない量とし、そのことは極めて過剰量の先駆体を必要とし、非放射性フッ素化反応に基づく放射合成法の結果を予測できないものとする。

ＦＤＧ（［^１８Ｆ］-２-フルオロデオキシグルコース）−ＰＥＴは世界中で受け入れられ、診断で、さらには腫瘍障害の臨床的モニター観察にて補助的に使用されることが多い。悪性腫瘍は宿主器官と栄養供給源としてのグルコースについて競合する（Warburg O、Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [The metabolism of the carcinoma cell], Biochem.Zeitschrift 1924; 152: 309-339；Kellof G.、Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development, Clin. Cancer Res. 2005; 11(8): 2785-2807）。

正常組織の周辺細胞と比べて、腫瘍細胞は、通常、グルコース代謝作用が高い。このことを利用して、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）、グルコース誘導体を用いた場合、それは漸増的に細胞に輸送されるが、それはリン酸化反応後にＦＤＧ６−ホスフェートとして代謝的に捕獲される（ワールブルグ効果）。従って、^１８Ｆ標識のＦＤＧはＰＥＴ技法を用いて患者の腫瘍障害を診断するのに効果的なトレーサーである。新しいＰＥＴトレーサーを探し求める上で、最近では、アミノ酸が^１８Ｆ−ＰＥＴの画像化にて漸増的に利用されている（例えば（review）：Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging May 2002; 29 (5)： 681-90）。ここで、^１８Ｆ標識のアミノ酸のいくつかは蛋白合成の速度を測定するのに適しているが、他の誘導体の大部分は腫瘍における直接的な細胞取り込み量を測定するのに適している。既知の^１８Ｆ標識のアミノ酸が、例えばチロシンアミノ酸、フェニルアラニンアミノ酸、プロリンアミノ酸、アスパラギンアミノ酸および非天然アミノ酸より誘導される（例えば、J. Nucl. Med. 1991; 32：1338-1346、J. Nucl. Med. 1996; 37：320-325、J. Nucl. Med. 2001; 42: 752-754 and J. Nucl. Med. 1999; 40: 331-338）。^１８Ｆ-標識のホモグルタミン酸誘導体はこれまで知られていない。

腫瘍診断に最近使用されるＰＥＴトレーサーには明らかな欠点がある：というのも、ＦＤＧはグルコース代謝作用の高い細胞にて蓄積されるが好ましいが、異なる病理学的および生理学的症状の下では、例えば感染部位または損傷治癒に関連する細胞および組織もグルコース代謝作用の高い細胞および組織である。高い頻度で、ＦＤＧ-ＰＥＴを介して検出される病変が実際に新生生物起源であるか、組織の生理学的または病理学的症状の結果であるかどうかを確認することは困難でもある。全体として、腫瘍学におけるＦＤＧ-ＰＥＴによる診断は８４％の感受性および８８％の特異性を有する（Gambhirら、「A tabulated summary of the ＦＤＧ ＰＥＴ literature」, J.Nucl. Med. 2001, 42, 1-93S）。例えば、脳腫瘍の画像化は、健康な脳組織にてＦＤＧが多量に蓄積しているため、極めて困難である。

ある場合には、最近になって知られた^１８Ｆ標識のアミノ酸誘導体が脳における腫瘍の検出に最適である（（review）：Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2002 May; 29(5): 681-90）；しかし、他の腫瘍の場合には、それらは「ゴールドスタンダード」の［^１８Ｆ］２-ＦＤＧの画像特性と競合し得ない。腫瘍組織における最新のＦ-１８標識のアミノ酸の代謝蓄積および保持は、一般に、ＦＤＧよりも小さい。加えて、異性体として純粋なＦ−１８標識の非芳香族アミノ酸の調製は化学的に要求が厳しい。

グルコースと同様に、グルタミン酸およびグルタミンでもまた、増殖腫瘍細胞における代謝作用の増加が記載されている（Medina、J. Nutr. 1131: 2539S-2542S, 2001；Souba、Ann Surg 218: 715-728, 1993）。蛋白および核酸合成速度の増加およびエネルギー生成そのものの増加も、腫瘍細胞のグルタミン消費を増加させる理由であると考えられる。このように、天然基質と同一である、対応するＣ−１１およびＣ−１４標識の化合物の合成は、既に文献に記載されている（例えば、Antoni、Enzyme Catalyzed Synthesis of L [4-C-11]aspartate and L [5-C-11]glutamate. J. Labelled Compd. Radiopharm. 44; (4) 2001: 287-294およびBuchanan、The biosynthesis of showdomycin: studies with stable isotopes and the determination of principal precursors, J. Chem. Soc. Chem. Commun.; EN; 22; 1984; 1515-1517）。Ｃ−１１標識の化合物を用いる最初の試験は腫瘍にて顕著な蓄積を示さない。

［^１８Ｆ］-標識の形態にて、ＰＥＴを基準とする診断に適する、新規な化合物を提供することが本願発明の目的である。

腫瘍を画像化するための適切なＰＥＴ造影剤を見つけることの上記した利点にも拘わらず、とりわけ臨床ＰＥＴセンターでの実践的使用をも可能とする、空間分解能に関するポジトロン放出断層撮影法を実施するための新規なアミノ酸誘導体に対する要求がある。

本願発明の化合物はヘキサン二酸足場に直接結合したフッ素置換基を特徴とし、例えば、肺および前立腺腫瘍などの腫瘍を画像化するための強力なＰＥＴ造影剤であることも見出された。意外にも、本願発明の化合物は腫瘍にて高い取り込み、および腫瘍にて経時的に優れた滞留性を示すことが見出された。

要約
本願発明は特許請求の範囲にて言及される発明の要旨、すなわち、一般式Ｉおよび／ＩＩのホモグルタミン酸誘導体、式ＩＩＩのその先駆体に、その使用、およびその製造に関する。

式１２Ｓ、ＩＡS、ＩBS、ＩＩ2S、ＩＩB2S、ＩＩＩ2S、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ2S、ＩＩＩBおよびＩＩＩB2Sが本願発明の化合物の好ましい化合物である。

細胞競合実験における本願発明の化合物の生物学的活性の検査結果を示す。（ＮＣＩ−Ｈ４６０非小細胞肺癌細胞、１μＣｉ３Ｈ―グルタミン酸／ＰＢＳパファー（Puffer）と共に１０分間インキュベート、各々１ｍＭ濃度の競合剤）。 放射性標識した中間体である、１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロ−プロピル）ヘキサンジオエートのＨＰＬＣを示す。 ＯＰＡフタルジアルデヒド試薬溶液で誘導化した後の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸のＨＰＬＣを示す。 （２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸の経時的取り込みを測定した。Ｈ４６０細胞を０．２５ＭＢｑの（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸と一緒に最大６０分間インキュベートし、１０、２０、３０および６０分後に細胞結合フラクションを測定した。 Ｈ４６０腫瘍細胞における（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸の保持を示す。Ｈ４６０細胞を０.２５ＭＢｑの（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸とＰＢＳ／ＢＳＡ中にて３０分間ローディングした。洗浄後、該細胞を新たな緩衝液（放射活性のない）と共にさらに１０、２０、３０分間インキュベートした。放射活性の上澄への放出ならびに細胞内での保持を測定した。 Ｈ４６０の担腫瘍ラットでの（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸のＰＥＴ−画像化を示す。８.３５ＭＢｑの放射性トレーサーをラットに静脈内注射した。Siemens Ｉnveon製ＰＥＴ／ＣＴスキャナーを用い、６０分のｐ．ｉ．から１０分間、ＰＥＴ画像を得た。 細胞競合実験における（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸の生物学的活性を示す（Ｈ４６０細胞、ＰＢＳパファー中放射性標識したグルタミン酸誘導体と共に３０分間インキュベーション、１ｍＭおよび０．１ｍＭ濃度の競合剤）。

第一の態様において、当該発明は、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、相互に独立して、水素およびＸより選択される、ただしＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の一つはＸであり、
ここで、Ｘは、
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
所望により１または２個の酸素原子が炭素鎖に割り込んでいてもよい分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ただしＸはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ここで炭素鎖には所望により１個の付加的な酸素原子が割り込んでいてもよく、２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルである、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎ、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただし、Ｘはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合していないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子を意味する］
で示される化合物を対象とする。

式Ｉは単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。

第一の実施態様において、当該発明は、フッ素原子（Ｆ）が^１８Ｆ同位元素である、一般式（Ｉ）の化合物を対象とする。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは上記と同意義である。

好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３は水素であり；Ｒ^１はＸである。

より好ましくは、第一の実施態様を包含する一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ２Ｓ）：

（Ｉ２Ｓ）
で示される化合物である。

第二の実施態様において、当該発明は、フッ素原子（Ｆ）が^１９Ｆ同位元素である、一般式（Ｉ）の化合物を対象とする。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸ上記と同意義である。

好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３は水素であり；Ｒ^１はＸである。

好ましくは、Ｘは、次のとおりである：
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
所望により１または２個の酸素原子が炭素鎖に割り込んでいてもよい分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ただしＸはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ここで炭素鎖には所望により１個の付加的な酸素原子が割り込んでいてもよく、２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルである、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎ、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合していないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

より好ましくは、第二の実施態様を包含する一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ２Ｓ）：

（Ｉ２Ｓ）
で示される化合物である。

第三の実施態様において、当該発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、

（Ｉ）
［式中
Ｒ^２およびＲ^３は水素であり；
Ｒ^１はＸであり、
ここで、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間には二重結合はなく、該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４およびＣ−５の間に二重結合はないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である］
で示される化合物である。

式Ｉは単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。

好ましくは、フッ素原子（Ｆ）は^１８Ｆまたは^１９Ｆ同位元素である。

好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＡ）

（ＩＡ）
［式中
Ｒ^２およびＲ^３は水素であり；
Ｒ^１はＸであり、
ここでＸは
フッ素原子（Ｆ）、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシであり、ここで炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である］
で示される化合物である。

式ＩＡは単一異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。

より好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、フッ素原子（Ｆ）が^１８Ｆ同位元素である、一般式（ＩＡ）の化合物である。

さらにより好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示されるような一般式（ＩＡ２Ｓ）：

（ＩＡ２Ｓ）
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）または第三の実施態様の式（ＩＡ）の記載と同意義である。

より好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、フッ素原子（Ｆ）が^１９Ｆ同位元素である、一般式（ＩＡ）の化合物である。

さらにより好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示されるような一般式（ＩＡ２Ｓ）：

（ＩＡ２Ｓ）
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）または第三の実施態様の式（ＩＡ）の記載と同意義である。

好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＢ）：

（ＩＢ）
［式中
Ｒ^２およびＲ^３は水素であり；
Ｒ^１はＸであり、
ここで、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合している］
で示される化合物である。

式ＩＢは単一異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。

より好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、フッ素原子（Ｆ）が^１８Ｆ同位元素である、一般式（ＩＢ）の化合物である。

さらにより好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示されるような一般式（ＩＢ２Ｓ）：

（ＩＢ２Ｓ）
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）または第三の実施態様の式（ＩＢ）の記載と同意義である。

より好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、フッ素原子（Ｆ）が^１９Ｆ同位元素である、一般式（ＩＢ）の化合物である。

さらにより好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示されるような一般式（ＩＢ２Ｓ）：

（ＩＢ２Ｓ）
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）または第三の実施態様の式（ＩＢ）の記載と同意義である。

好ましくは、（ＩＡ）および（ＩＢ）にて、Ｒ^２およびＲ^３は水素であり、Ｒ^１はＸである。

以下に開示される好ましい特徴は、（ＩＡ）に適用される：

好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシであり、ここで炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

より好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

さらにより好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルである。

さらにより好ましくは、Ｘはフッ素原子（Ｆ）である。

フッ素原子（Ｆ）が^１９Ｆ同位元素である場合に、以下に開示される好ましい特徴が（ＩＡ）に適用される：

好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ただしＸはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ここで炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎ、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合していないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

より好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシであり、ここで炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある。

さらにより好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある。

さらにより好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある。

さらにより好ましくは、Ｘは分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、好ましくはＦ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、より好ましくはＦ−プロピルである。

フッ素原子（Ｆ）が^１８Ｆ同位元素である場合に、以下に開示される好ましい特徴が（ＩＡ）に適用される：

好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該アルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシであり、ここで炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

より好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

より好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

さらにより好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合していないか、または
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルである。

さらにより好ましくは、Ｘは分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、好ましくはＦ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、より好ましくはＦ−プロピルである。

以下に開示される好ましい特徴は、（ＩＢ）に適用される：

好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

より好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある。

さらにより好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、より好ましくは、Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。

フッ素原子（Ｆ）が^１９Ｆ同位元素である場合に、以下に開示される好ましい特徴が（ＩＢ）に適用される：

好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しているか、または
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合している。

より好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある。

さらにより好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、好ましくはＦ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、より好ましくはＦ−プロピルである。

フッ素原子（Ｆ）が^１８Ｆ同位元素である場合に、以下に開示される好ましい特徴が（ＩＢ）に適用される：

好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該アルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しているか、または
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合している。

より好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、好ましくはＦ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、より好ましくはＦ−プロピルである。

以下に開示の好ましい特徴は（ＩＡ）および（ＩＢ）に適用される：

好ましくは、分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルはＦ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＦ−Ｃ_７−Ｃ_１０アルキルである。より好ましくは、Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルはＦ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｆ−Ｃ_１アルキル（Ｆ−ＣＨ_２）、Ｆ−Ｃ_２アルキル（Ｆ−（ＣＨ_２）_２）、Ｆ−Ｃ_３アルキル（例、Ｆ−（ＣＨ_２）_３）、Ｆ−Ｃ_４アルキル（例、Ｆ−（ＣＨ_２）_４）またはＦ−Ｃ_５アルキル（例、Ｆ−（ＣＨ_２）_５）である。

アルキル鎖はどの位置でもフッ素原子（Ｆ）により置換され得る。好ましくは、アルキル鎖は該鎖の末端位置でフッ素原子（Ｆ）で置換される。

好ましくは、アルキル鎖が所望により１または２個の酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間に少なくとも２個のメチレン基が存在する、分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、（２−フルオロエトキシ）メチル、２−（２−フルオロエトキシ）エチル、３−（２−フルオロエトキシ）プロピル、［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］メチル、３−（フルオロメトキシ）プロピル、２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エチルである。

好ましくは、分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシは、Ｆ−Ｃ_２−Ｃ_６アルコキシまたはＦ−Ｃ_７−Ｃ_１０アルコキシである。より好ましくは、Ｆ−Ｃ_２−Ｃ_１０アルコキシは、Ｆ−Ｃ_２アルコキシ（Ｆ−（ＣＨ_２）_２Ｏ）、Ｆ−Ｃ_３アルコキシ（例、Ｆ−（ＣＨ_２）_３Ｏ）、Ｆ−Ｃ_４アルコキシ（例、Ｆ−（ＣＨ_２）_４Ｏ）またはＦ−Ｃ_５アルコキシ（例、Ｆ−（ＣＨ_２）_５Ｏ）である。

アルコキシ鎖はどの炭素原子でもフッ素原子（Ｆ）で置換され得る。好ましくは、アルコキシ鎖は、該鎖の末端位置でフッ素原子（Ｆ）で置換される。

好ましくは、炭素鎖が所望により１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間に少なくとも２個のメチレン基が存在する、分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシは、フルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ、３−（フルオロメトキシ）プロパン−１−オキシ、３−（２−フルオロエトキシ）プロパン−１−オキシである。

好ましくは、Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎは、Ｆ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｎであって、ｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。アリールはどの位置でもフッ素原子（Ｆ）で置換され得る。単環式または二環式アリール残基は、所望により、ＣＦ_３、ＣＮ等の電子求引基で置換され得る。

好ましくは、Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎは、Ｆ−Ｃ_６アリール−（ＣＨ_２）_ｎであって、ｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。アリールはどの位置でもフッ素原子（Ｆ）で置換される。アリールは所望により置換されていてもよい。

好ましくは、Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎは、Ｆ−ピリジニル−（ＣＨ_２）_ｎまたはＦ−ピリミジニル−（ＣＨ_２）_ｎであって、ｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。ヘテロアリールはどの炭素原子でもフッ素原子（Ｆ）で置換され得る。ヘテロアリールは所望により置換されていてもい。

好ましくは、Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｆ−Ｃ_３シクロアルキル、Ｆ−Ｃ_４シクロアルキル、Ｆ−Ｃ_５シクロアルキルまたはＦ−Ｃ_６シクロアルキルである。シクロアルキルはどの位置でもフッ素原子（Ｆ）で置換され得る。

好ましくは、Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎは、Ｆ−シクロプロピル−（ＣＨ_２）_ｎ、Ｆ−シクロブチル−（ＣＨ_２）_ｎ、シクロペンチル−（ＣＨ_２）_ｎまたはＦ−シクロヘキシル−（ＣＨ_２）_ｎであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。シクロアルキルはどの位置でもフッ素原子（Ｆ）で置換され得る。

好ましくは、Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏは、Ｆ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である。アリールはどの位置でもフッ素原子（Ｆ）で置換され得る。

好ましくは、Ｘは４−シアノ−３−フルオロベンジルである。

好ましくは、Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏは、Ｆ−ピリジニル−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯまたはＦ−ピリミジニル−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであって、ｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。ヘテロアリールはどの位置でもフッ素原子（Ｆ）で置換され得る。

実施態様および好ましい特徴は組み合わせることができ、本願発明の範囲内にある。

本願発明の化合物は、限定されるものではないが、次の化合物より選択される：
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオン酸水素アンモニウム

（２Ｓ）−２−アミノ−５−（３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサンジオン酸

（２Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロヘキサンジオン酸

（２Ｓ）−２−アミノ−５−［^１８Ｆ］フルオロヘキサンジオン酸

（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸

（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸

（Ｚ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸トリフルオロ酢酸塩

（Ｚ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸

（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸

（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−［^１８Ｆ］フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸

第二の態様において、当該発明は一般式（ＩＩ）：

（ＩＩ）
［式中
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、相互に独立して、水素およびＸから選択される、ただしＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の一はＸであり、
ここで、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ただしＦはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合していないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
Ｒ^４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ^５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ^６＝水素またはＮ−保護基であり；
Ｒ^７＝水素またはＮ−保護基であるか；または
基ＮＲ^６Ｒ^７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である；
ただし置換基Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物を対象とする。

式ＩＩは単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。

好ましくは、フッ素原子（Ｆ）が^１９Ｆ同位元素である場合、その場合、式ＩＩの化合物は６−エチル−１−メチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フルオロヘキサンジオエートではない。

第一の実施態様において、当該発明は、一般式（ＩＩ）の、フッ素原子（Ｆ）が^１８Ｆ同位元素である、化合物を対象とする。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＸ上記と同意義である。

好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３は水素であり；Ｒ^１はＸである。

より好ましくは、第一の実施態様に含まれる一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ２Ｓ）：

（ＩＩ２Ｓ）
の化合物である。

第二の実施態様において、当該発明は、一般式（ＩＩ）の、フッ素原子（Ｆ）が^１９Ｆ同位元素である、化合物を対象とする、ただし式（ＩＩ２Ｓ）の化合物は６−エチル−１−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フルオロヘキサンジオエートではない。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ 、Ｒ^６、Ｒ^７およびＸ上記と同意義である。

好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３は水素であり；Ｒ^１はＸである。

好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ただしＦはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合していないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

より好ましくは、第二の実施態様に包含される一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ２Ｓ）：

（ＩＩ２Ｓ）
の化合物である、ただし式（ＩＩ２Ｓ）の化合物は６−エチル−１−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フルオロヘキサンジオエートではない。

第三の実施態様において、当該発明は、一般式（ＩＩ）：

（ＩＩ）
［式中
Ｒ^２およびＲ^３は水素であり；
Ｒ^１はＸであり、
ここで、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
Ｒ^４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ^５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ^６＝水素またはＮ−保護基であり；
Ｒ^７＝水素またはＮ−保護基であるか；または
基ＮＲ^６Ｒ^７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である；
ただし置換基Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物を対象とする。

式ＩＩは単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。

好ましくは、フッ素原子（Ｆ）が^１９Ｆ同位元素である場合、その場合、式ＩＩの化合物は６−エチル−１−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フルオロヘキサンジオエートではない。

好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＡ）：

（ＩＩＡ）
［式中
Ｒ^２およびＲ^３は水素であり；
Ｒ^１はＸであり、
ここで、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシであり、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
Ｒ^４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ^５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ^６＝水素またはＮ−保護基であり；
Ｒ^７＝水素またはＮ−保護基であるか；または
基ＮＲ^６Ｒ^７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である；
ただし置換基Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物である。

式ＩＩＡは単一異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。

好ましくは、フッ素原子（Ｆ）が^１９Ｆ同位元素である場合、その場合、式ＩＩＡの化合物は６−エチル １−メチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フルオロヘキサンジオエートではない。

より好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、フッ素原子（Ｆ）が^１８Ｆ同位元素である、一般式（ＩＩＡ）の化合物である。

さらにより好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、下記に示される一般式（ＩＩＡ２Ｓ）：

（ＩＩＡ２Ｓ）
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、第三の実施態様の式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の記載と同意義である］
で示される化合物である。

より好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＡ）の、フッ素原子（Ｆ）が^１９Ｆ同位元素である、化合物である、ただし式（ＩＩＡ）の化合物は６−エチル−１−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フルオロヘキサンジオエートではない。

さらにより好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、下記に示される一般式（ＩＩＡ２Ｓ）：

（ＩＩＡ２Ｓ）
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、第三の実施態様の式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の記載と同意義である］
で示される化合物である。

好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＢ）：

（ＩＩＢ）
［式中
Ｒ^２およびＲ^３は水素であり；
Ｒ^１はＸであり、
ここで、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｒ^４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ^５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ^６＝水素またはＮ−保護基であり；
Ｒ^７＝水素またはＮ−保護基であるか；または
基ＮＲ^６Ｒ^７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である；
ただし置換基Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物である。

式ＩＩＢは、単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。

より好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、フッ素原子（Ｆ）が^１８Ｆ同位元素である、一般式（ＩＩＢ）の化合物である。

さらにより好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、下記に示される一般式（ＩＩＢ２Ｓ）：

（ＩＩＢ２Ｓ）
［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、第三の実施態様の式（ＩＩ）または（ＩＩＢ）における上記した記載と同意義である］
で示される化合物である。

より好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、フッ素原子（Ｆ）が^１９Ｆ同位元素である、一般式（ＩＩＢ）の化合物である。

さらにより好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、下記に示される一般式（ＩＩＢ２Ｓ）：

（ＩＩＢ２Ｓ）
［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、第三の実施態様の式（ＩＩ）または（ＩＩＢ）における上記した記載と同意義である］
で示される化合物である。

式ＩＩの化合物は、ＯＨおよびＮＨ_２などの官能基が、各々、Ｒ^４ないしＲ^７として定義された適当な保護基で保護されている、フルオロ標識の化合物である。

一般式（ＩＩ）の化合物について開示されている好ましい特性Ｒ^１ないしＲ^３はこの中に組み入れられる。

Ｒ^４およびＲ^５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルからなる群より選択されるＯ−保護基である。好ましくは、Ｒ^４はメチル、エチル、t−ブチル、ベンジルからなる群より選択されるＯ−保護基である。

Ｎ−保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチルおよびｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）からなる群より選択されるか、または基ＮＲ^６Ｒ^７は、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。

好ましくは、Ｒ^６およびＲ^７は、相互に独立して、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）からなる群より選択される。

より好ましくは、Ｒ^６およびＲ^７は、相互に独立して、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）からなる群より選択される。

さらにより好ましくは、Ｒ^６はＮ−保護基であり、Ｒ^７は水素またはＮ−保護基である。

一般式（Ｉ）の化合物について開示されている好ましい特性Ｘはこの中に組み入れられる。

発明の化合物は、限定されるものではないが、以下の化合物より選択される：
６−tert−ブチル１−エチル（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート；
６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート；

１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオエート

１−tert−ブチル６−ヒドロゲン（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオエート

（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸

２a
ここで、フッ素原子（Ｆ）は^１８Ｆまたは^１９Ｆ同位元素である
ジ−tert−ブチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ヘキサンジオエート

第三の態様において、当該発明は、一般式（ＩＩＩ）：

（ＩＩＩ）
［式中
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、相互に独立して、水素およびＹより選択される、ただしＲ^８、Ｒ^９およびＲ^１０の一つはＹであり、
ここで、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、ただしＹはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ただしＹはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ここで該炭素鎖は、所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
ＬＧ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＬＧは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただし、ＬＧは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており
ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＹはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合していないか、または
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＹはｓｐ^２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
Ｒ^４＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ^５＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ^６＝Ｎ−保護基であり；
Ｒ^７＝水素またはＮ−保護基であるか、または
基ＮＲ^６Ｒ^７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基を意味する］
で示される化合物を対象とする。

式ＩＩＩは、単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物 その適当な塩を包含する。

好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は１−ベンジル−６−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサンジオエートではない。

好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ２Ｓ）：

（ＩＩＩ２Ｓ）
［式中、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^４は、式（ＩＩＩ）において上記したとおりである］
の化合物である。

より好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ２Ｓ）の化合物である、一般式（ＩＩＩ２Ｓ）の化合物は１−ベンジル−６−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサンジオエートではない。

第一の実施態様において、当該発明は、一般式（ＩＩＩ）：

（ＩＩＩ）
［式中
Ｒ^９およびＲ^１０は水素であり；
Ｒ^８はＹであり、
ここで、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここで該炭素鎖は、所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
ＬＧ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＬＧは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただし、ＬＧは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており
ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はないか、または
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
Ｒ^４＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ^５＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ^６＝Ｎ−保護基であり；
Ｒ^７＝水素またはＮ−保護基であるか、または
基ＮＲ^６Ｒ^７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基を意味する］
で示される化合物を対象とする。

式ＩＩＩは単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。

好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、１−ベンジル−６−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサンジオエートではない。

好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ２Ｓ）：

（ＩＩＩ２Ｓ）
［式中、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^４は、式（ＩＩＩ）にて上記したとおりである］
で示される化合物である。

より好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ２Ｓ）の化合物である、ただし一般式（ＩＩＩ２Ｓ）の化合物は１−ベンジル−６−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサンジオエートである。

好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩＡ）：

（ＩＩＩＡ）
［式中
Ｒ^９およびＲ^１０は水素であり、
Ｒ^８はＹであり、
ここで、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシであり、ここで該炭素鎖は、所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
ＬＧ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＬＧは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただし、ＬＧは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であるか、または
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
Ｒ^４＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ^５＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ^６＝Ｎ−保護基であり；
Ｒ^７＝水素またはＮ−保護基であるか、または
基ＮＲ^６Ｒ^７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基を意味する］
で示される化合物である。

式ＩＩＩＡは単一異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。

より好ましくは、一般式（ＩＩＩＡ）の化合物は、一般式（ＩＩＩＡ２Ｓ）：

（ＩＩＩＡ２Ｓ）
［式中、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^４は、式（ＩＩＩＡ）について上記したとおりである］
の化合物である。

さらにより好ましくは、一般式（ＩＩＩＡ２Ｓ）の化合物は、１−ベンジル−６−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサンジオエートではない。

好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩＢ）：

（ＩＩＩＢ）
［式中
Ｒ^９およびＲ^１０は水素であり、
Ｒ^８はＹであり、
ここで、Ｙは
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
ＬＧ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＬＧは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただし、ＬＧは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
Ｒ^４＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ^５＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ^６＝Ｎ−保護基であり；
Ｒ^７＝水素またはＮ−保護基であるか、または
基ＮＲ^６Ｒ^７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基を意味する］
で示される化合物である。

式ＩＩＩＢは単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。

より好ましくは、一般式（ＩＩＩＢ）の化合物は、一般式（ＩＩＩＢ２Ｓ）：

（ＩＩＩＢ２Ｓ）
［式中、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^４は、式（ＩＩＩＢ）にて上記したとおりである］
で示される化合物である。

式ＩＩＩ、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）の化合物は、ＯＨおよびＮＨ_２などの官能基が、各々、Ｒ^４ないしＲ^７などの適当な保護基で保護されている、フルオロ標識化に適する化合物である。

好ましくは、Ｒ^９およびＲ^１０は水素であり、Ｒ^８はＹである。

好ましくは、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）にて、Ｒ^９およびＲ^１０は水素であり、Ｒ^８はＹである。

以下に開示される好ましい特徴は（ＩＩＩＡ）に適用される：

好ましくは、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該アルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシであり、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であるか、または
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

より好ましくは、Ｙは、
脱離基（ＬＧ）、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該アルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があるか、または
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシであり、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある。

さらにより好ましくは、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルまたは
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ
である。

さらにより好ましくは、Ｙは
脱離基（ＬＧ）または
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル
である。

以下に開示の好ましい特徴は（ＩＩＩＡ）に適用される：

好ましくは、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ただしＬＧは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただし、ＬＧは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はないか、または
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

より好ましくは、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある。

さらにより好ましくは、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

さらにより好ましくは、Ｙは
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

さらにより好ましくは、Ｙは分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、より好ましくは、ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。

以下に開示の好ましい特徴が（ＩＩＩＢ）に適用される：

好ましくは、Ｙは
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であるか、または
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。

より好ましくは、Ｙは
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間に少なくとも２個のメチレン基がある。

さらにより好ましくは、Ｙは
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、より好ましくはＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。

以下の開示の好ましい特徴は（ＩＩＩＢ）に適用される：

Ｙは
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルである、ただしＬＧは該環のＣＨ_２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＬＧは該環のＣＨ_２基の一つに結合している。

以下に開示の好ましい特徴は（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）に適用される：

好ましくは、分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルはＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＬＧ−Ｃ_７−Ｃ_１０アルキルである。より好ましくは、ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルはＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＬＧ−Ｃ_１メチル（ＬＧ−ＣＨ_２）、ＬＧ−エチル（ＬＧ−（ＣＨ_２）_２）、ＬＧ−プロピル（例、ＬＧ−（ＣＨ_２）_３）、ＬＧ−ブチル（例、ＬＧ−（ＣＨ_２）_４）またはＬＧ−ペンチル（例、ＬＧ−（ＣＨ_２）_５）である。

アルキル鎖は、脱離基（ＬＧ）でどの位置ででも置換され得る。好ましくは、アルキル鎖は該鎖の末端位置で脱離基（ＬＧ）で置換される。好ましくは、分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであって、そのアルキル鎖が所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある、アルキルは、３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル、３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル、３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル、３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝プロピル、（メチルスルホニル）オキシメチル、［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシメチル、［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシメチル、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシメチル、｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝メチル、（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）メチル、（２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）メチル、（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）メチル、３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝プロピル、３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）プロピル、３−（２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）プロピル、３−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）プロピルである。

好ましくは、分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシは、ＬＧ−Ｃ_２−Ｃ_６アルコキシまたはＬＧ−Ｃ_７−Ｃ_１０アルコキシである。より好ましくは、ＬＧ−Ｃ_２−Ｃ_１０アルコキシはＬＧ−Ｃ_２アルコキシ（ＬＧ−（ＣＨ_２）_２Ｏ）、ＬＧ−Ｃ_３アルコキシ（例、ＬＧ−（ＣＨ_２）_３Ｏ）、ＬＧ−Ｃ_４アルコキシ（例、ＬＧ−（ＣＨ_２）_４Ｏ）またはＬＧ−Ｃ_５アルコキシ（例、ＬＧ−（ＣＨ_２）_５Ｏ）である。

アルコキシ鎖は脱離基（ＬＧ）でどの炭素原子でも置換され得る。好ましくは、アルコキシ鎖は該鎖の末端位置で脱離基（ＬＧ）で置換される。

好ましくは、分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシであって、該炭素 鎖が所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある、アルコキシは、２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ、２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ、２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ、２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エトキシ、３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロパン−１−オキシ、３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロパン−１−オキシ、３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロパン−１−オキシ、３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝プロパン−１−オキシ、２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝エトキシ、２−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）エトキシ、２−（２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）エトキシ、２−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）エトキシである。

好ましくは、ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎは、ＬＧ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｎであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。アリールはどの位置でも脱離基（ＬＧ）で置換され得る。

好ましくは、ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎは、ＬＧ−Ｃ_６アリール−（ＣＨ_２）_ｎであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。アリールはどの位置でも脱離基（ＬＧ）で置換される。アリールは所望により置換されていてもよい。

好ましくは、ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎは、ＬＧ−ピリジニル−（ＣＨ_２）_ｎまたはＬＧ−ピリミジニル−（ＣＨ_２）_ｎであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。ヘテロアリールはどの炭素原子でも脱離基（ＬＧ）で置換され得る。ヘテロアリール 所望により置換されていてもよい。

好ましくは、ＬＧ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、ＬＧ−Ｃ_３シクロアルキル、ＬＧ−Ｃ_４シクロアルキル、ＬＧ−Ｃ_５シクロアルキルまたはＬＧ−Ｃ_６シクロアルキルである。シクロアルキルは環のＣＨ_２基のどの位置でも脱離基（ＬＧ）で置換され得る。

好ましくは、ＬＧ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎは、ＬＧ−Ｃ_３シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎ、ＬＧ−Ｃ_４シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎ、ＬＧ−Ｃ_５シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎまたはＬＧ−Ｃ_６シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。シクロアルキルは環のＣＨ_２基のどの位置でも脱離基（ＬＧ）で置換され得る。

好ましくは、ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏは、ＬＧ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｎＯであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。アリールはどの位置でも脱離基（ＬＧ）で置換され得る。

好ましくは、ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯはＬＧ−ピリジニル−（ＣＨ_２）_ｎＯまたはＬＧ−ピリミジニル−（ＣＨ_２）_ｎＯであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。ヘテロアリールはどの炭素原子でも脱離基（ＬＧ）で置換され得る。

実施態様および好ましい特徴は組み合わせることができ、それは本願発明の範囲内である。

好ましくは、脱離基（ＬＧ）は、それがｓｐ^３混成軌道炭素原子に結合している場合、
ハロゲン、
メチルスルホニルオキシ、
トリフルオロメチルスルホニルオキシ、
（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、
ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、および
（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ
の群より選択される。

より好ましくは、脱離基（ＬＧ）は、それがｓｐ^３混成軌道炭素原子に結合している場合、
クロロ、
ブロモ、
メチルスルホニルオキシ、
トリフルオロメチルスルホニルオキシ、
（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、
ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、
（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ、および
ヨード
の群より選択される。

さらにより好ましくは、脱離基（ＬＧ）は、それがｓｐ^３混成軌道炭素原子に結合している場合、
メチルスルホニルオキシ、
トリフルオロメチルスルホニルオキシ、
（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、
ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、および
（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ
の群より選択される。

さらにより好ましくは、脱離基（ＬＧ）は、それがｓｐ^３混成軌道炭素原子に結合している場合、（４−メチルフェニル）スルホニルオキシである。

好ましくは、脱離基（ＬＧ）は、それがアリールまたはヘテロアリールに結合している場合、
ハロゲン、
ニトロ、
トリメチルアンモニウム、
４−メトキシフェニルヨードニウム、および
２−チエニルヨードニウム
の群より選択される。

より好ましくは、脱離基（ＬＧ）は、それがアリールまたはヘテロアリールに結合している場合、
ブロモ、
ヨード、
ニトロ、
トリメチルアンモニウム、
４−メトキシフェニルヨードニウム、および
２−チエニルヨードニウム
の群より選択される。

Ｒ^４またはＲ^５は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルからなる群より選択されるＯ−保護基である。好ましくは、Ｒ^４はメチル、エチル、t−ブチル、ベンジルからなる群より選択されるＯ−保護基である。

Ｎ−保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチルおよびｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）からなる群より選択されるか、またはＮＲ^６Ｒ^７基は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。

好ましくは、Ｒ^６およびＲ^７は、相互に独立して、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）からなる群より選択される。

より好ましくは、Ｒ^６およびＲ^７は、相互に独立して、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）からなる群より選択される。

さらにより好ましくは、Ｒ^６はＮ−保護基であり、Ｒ^７は水素またはＮ−保護基である。

本願発明の化合物は、限定されるものではないが、
１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキサンジオエート

１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝ヘキサンジオエート

１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）ヘキサンジオエート

第四の態様において、当該発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ２Ｓ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ２Ｓ）、（ＩＩＩＢ）または（ＩＩＩＢ２Ｓ）の化合物あるいはその混合物、および医薬上許容される担体または希釈体を含む、組成物を対象とする。

当業者は、その専門的知識を理由として、所望の医薬製剤、調製物または組成物に適する、補助剤、ベヒクル、賦形剤、希釈剤、担体またはアジュバントに精通している。

本願発明の化合物、医薬組成物または組み合わせの投与は、当該分野にて利用可能な一般に許容される投与方法にて実施される。静脈内送達が好ましい。

一般に、本願発明の医薬組成物は、活性な化合物の用量が３７ＭＢｑ（１ｍＣｉ）ないし７４０ＭＢｑ（２０ｍＣｉ）の範囲にあるように投与され得る。特に、１５０ＭＢｑから３７０ＭＢｑの範囲にある線量が使用されるであろう。

第五の態様において、本願発明は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物あるいはその混合物を得る方法を対象とする。当該発明の方法はフルオロ標識化法である。

好ましくは、該フルオロ標識化法は、当該発明の化合物を含フッ素原子（Ｆ）部分で標識する方法であって、該含フッ素原子（Ｆ）部分が好ましくは^１８Ｆまたは^１９Ｆを含む、方法に関する。

より好ましくは、含フッ素原子（Ｆ）部分は^１８Ｆを含む。さらにより好ましくは、該含フッ素原子（Ｆ）部分は４,７,１３,１６,２１,２４−ヘキサオキサ−１,１０−ジアザビシクロ［８.８.８］−ヘキサコサンＫ１８Ｆ（クラウンエーテル塩 Kryptofix K18F）、Ｋ^１８Ｆ、Ｈ^１８Ｆ、ＫＨ^１８Ｆ_２、Ｃｓ^１８Ｆ、Ｎａ^１８Ｆまたは^１８Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例、［Ｆ−１８］テトラブチルアンモニウムフルオリド）である。最も好ましくは、含フッ素原子（Ｆ）部分はＫ^１８Ｆ、Ｈ^１８ＦまたはＫＨ^１８Ｆ_２である。

好ましくは、フルオロ標識化法はフルオロ放射性標識化法である。

本願発明においては、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物またはその混合物を直接標識化して得る方法である。

フルオロ標識化法は次の工程を含む：
−一般式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）の化合物を含フッ素原子（Ｆ）部分とカップリングさせる工程、
−式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物を脱保護する工程、および
−所望により、得られた化合物を、無機または有機酸のその適当な塩に、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物に変換してもよい工程。

好ましくは、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物あるいはその混合物を直接標識化して得る方法である。

フルオロ標識化法は次の工程を含む：
−一般式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）の化合物を含フッ素原子（Ｆ）部分とカップリングさせ、ここで含フッ素原子（Ｆ）が^１８Ｆを含む、工程、
−式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物を脱保護する工程、および
−所望により、得られた化合物を、無機または有機酸のその適当な塩に、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物に変換してもよい工程。

好ましくは、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物あるいはその混合物を直接標識化して得る方法である。

フルオロ標識化法は次の工程を含む：
−一般式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）の化合物を含フッ素原子（Ｆ）部分とカップリングさせ、ここで含フッ素原子（Ｆ）が^１９Ｆを含む、工程、
−式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物を脱保護する工程、および
−所望により、得られた化合物を、無機または有機酸のその適当な塩に、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物に変換してもよい工程。

このフッ素化に用いることができる試薬、溶媒および条件は、当業者に一般的であり、周知である。例えば、J. Fluorine Chem.、27（1985）：177-191を参照のこと。

好ましくは、本願発明の方法に使用される溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＡまたはその混合液であり、好ましくは該溶媒はＤＭＳＯである。

式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物あるいはその混合物を得る方法であって、式（Ｉ）の化合物が上記に開示されているとおりである、方法は次のとおりである。

式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）の化合物は上記にて定義されており、ここでその実施態様および好ましい特徴を当該記載の一部とする。

式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＢ２Ｓ）の化合物あるいはその混合物を得る方法は、以下の工程を含む：
−一般式（ＩＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＩＢ２Ｓ）の化合物を含フッ素原子（Ｆ）部分とカップリングさせる工程、
−所望により式（ＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＢ２Ｓ）の化合物を脱保護してもよい工程、および
−所望により、得られた化合物を、無機または有機酸のその適当な塩に、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物に変換してもよい工程。

好ましくは、該方法は、式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＢ２Ｓ）の化合物であって、フッ素原子（Ｆ）が^１８Ｆであり、含フッ素原子（Ｆ）部分が４,７,１３,１６,２１,２４−ヘキサオキサ−１,１０−ジアザビシクロ［８.８.８］−ヘキサコサンＫ１８Ｆ（クラウンエーテル塩 Kryptofix K18F）、Ｋ^１８Ｆ、Ｈ^１８Ｆ、ＫＨ^１８Ｆ_２、Ｃｓ^１８Ｆ、Ｎａ^１８Ｆまたは^１８Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例、［Ｆ−１８］テトラブチルアンモニウムフルオリド）である、化合物に関する。最も好ましくは、含フッ素原子（Ｆ）部分はＫ^１８Ｆ、Ｈ^１８ＦまたはＫＨ^１８Ｆ_２である。

好ましくは、該方法は、式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＢ２Ｓ）の化合物であって、フッ素原子（Ｆ）が^１９Ｆであり、含フッ素原子（Ｆ）部分がFluorineまたはフッ素担持のビルディングブロックである、化合物に関する。

式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）、（ＩＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＩＢ２Ｓ）の化合物は上記にて開示されており、当該記載の一部とする。

第六の態様において、当該発明は、増殖性疾患を画像化するための造影トレーサーを製造するための一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を対象とする。

言い換えれば、本願発明は、増殖性疾患を画像化するための造影トレーサーを製造するための一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の使用を対象とする。

一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は上記したとおりであり、すべての実施態様および好ましい特徴を包含する。好ましくは、本願発明の化合物は一般式 （Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、フッ素原子（Ｆ）が^１８Ｆ同位元素である、化合物である。

該造影トレーサーは、陽電子放出型断層撮影ＰＥＴに適する造影トレーサーである。

本願発明はまた、増殖性疾患を画像化または診断するための方法であって、次の工程を含む：
−有効量の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物を含む化合物を哺乳動物に投与する工程、
−該哺乳動物の画像を得る工程、および
−画像を評価する工程。

増殖性疾患は、腫瘍および／または転移の存在によって特徴付けられる癌である。好ましくは、胃腸または結腸直腸管の悪性腫瘍、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、精巣癌、黒色腫、小細胞および非小細胞気管支癌、形成異常口腔粘膜癌、浸潤性口腔癌；ホルモン依存性およびホルモン非依存性乳癌を含む乳癌、扁平上皮癌、神経学的癌障害、例えば神経芽細胞腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨肉腫、髄膜腫、軟組織肉腫；血管腫および内分泌腫瘍、例えば下垂体性腺腫、有色細胞腫、傍神経節腫、リンパ腫および白血病を含む血液学的腫瘍障害からなる群より選択される。 好ましくは、腫瘍は気管支癌（肺癌）または前立腺癌である。

好ましくは、転移は上記した腫瘍の一の転移である。

好ましくは、本願発明の化合物および使用は、哺乳動物の腫瘍を画像化するためのＰＥＴ造影トレーサーを製造するためであって、ここで該腫瘍が好ましくは非小細胞癌（肺癌）である。

一般式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＢ２Ｓ）の化合物あるいはその混合物は、増殖性疾患を画像化するための造影トレーサーを製造するためのものである。

第七の態様において、本願発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の、生物学的アッセイおよびクロマトグラフィー同定法を行うための使用を対象とする。より好ましくは、該使用は一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、フッ素同位元素が^１８Ｆまたは^１９Ｆである、より好ましくは^１９Ｆである、化合物に関する。

一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物であって、フッ素同位元素が^１９Ｆである化合物は、対照および／または測定物質として有用である。

一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は上記に定義されるとおりであり、すべての実施態様および好ましい特徴を包含する。

一般式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）、（ＩＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＩＢ２Ｓ）の化合物の使用は、生物学的アッセイおよびクロマトグラフィー同定法を行うためである。より好ましくは、該使用は一般式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）、（ＩＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＩＢ２Ｓ）の化合物であって、フッ素同位元素が^１８Ｆまたは^１９Ｆ、より好ましくは^１９Ｆである、化合物に関する。

第八の態様において、本願発明は、所定量の一般的化学式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいは無機または有機酸のその適当な塩、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物を含有する密封したバイアルを含む、キットを提供する。所望により、該キットは、医薬上許容される担体、希釈体、賦形剤またはアジュバントを含んでもよい。

所定量の一般的化学式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）、（ＩＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＩＢ２Ｓ）の化合物あるいは無機または有機酸のその適当な塩、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物を含有する密封したバイアルを含む、キットも提供される。所望により、該キットは、医薬上許容される担体、希釈体、賦形剤またはアジュバントを含んでもよい。好ましくは、該キットは所定量の一般的化学式（ＩＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＩＢ２Ｓ）の化合物を含有する密封したバイアルを含む。

定義
本願発明にして使用される定義が以下に記載されるが、発明の範囲を限定するものではない。

本願発明の化合物に、キラル中心または他の形態の異性中心があるならば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含め、かかる立体異性体のいずれの形態も本願発明の範囲内に含まれることを意図とするものである。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物として、エナンチオマーに富む混合物として、ジアステレオマー混合物として、ジアステレオマーに富む混合物として使用されてもよく、あるいはこれらの異性体混合物は周知技法を用いて分離され、個々の立体異性体を単独で使用してもよい。化合物が炭素−炭素二重結合を有する場合には、（Ｚ）−異性体および（Ｅ）−異性体の両方ならびにその混合物も本願発明の範囲内にある。化合物が、ケト−エノ−ル互変異性体などの互変異性体の形態にて存在しうる場合には、各互変異性体が、均等に、あるいは一の形態にて優勢的に存在するいずれであっても、本願発明の範囲内に含まれるものと考えられる。

本願発明に関連して、好ましい適切な塩は、本願発明の化合物の医薬上許容される塩である。本願発明はまた、その自体は医薬用途に適しないが、例えば本願発明の化合物を単離または精製するのに用いることのできる、塩を包含する。

本願発明の化合物の医薬上許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。

本願発明の化合物の医薬上許容される塩はまた、一例として、かつ好ましいものとして、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アンモニア、または一例として、かつ好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどの炭素数１―１６の有機アミンより誘導されるアンモニウム塩などの、慣用的な塩基の塩を包含する。

本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」なる語は、直鎖または分岐していてもよい飽和炭素鎖、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルプロピル、ｎ−ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシル基をいう。好ましくは、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。

本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ」なる語は、Ｏ−アルキル鎖、特にメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシまたはｎ−デシルオキシ基をいう。好ましくは、アルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシまたはｎ−ヘキシルオキシである。

本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「アリール」なる語は、単環式または二環式Ｃ_６−Ｃ_１０の芳香族環、特にフェニルまたはナフチル基、例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルをいい、それ自体が、限定されるものではないが、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ホルミル、アセチル、アルコキシカルボニルまたはトリフルオロメチルからなる群より、独立して、個々に選択される１または２個の置換基で置換され得る。

本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「ヘテロアリール」なる語は、５ないし１０個の環原子を含み、環部分の１または２個の原子が独立してＮ、ＯまたはＳより選択される、単環式または二環式ヘテロ芳香族基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリン、イソキノリン等をいい；それ自体が、限定されるものではないが、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ホルミル、アセチル、アルコキシカルボニルまたはトリフルオロメチルからなる群より、独立して、個々に選択される１または２個の置換基で置換され得る。

本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル」なる語は、１または２個の（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基で置換され得る、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルをいう。

本願明細書にて使用されるハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。

本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「アミン保護基」なる語は当業者に公知であるか、自明なものであり、限定されるものではないが、一連の保護基、すなわち、カルバメート、アミド、イミド、Ｎ−アルキルアミン、Ｎ−アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ−Ｐ保護基、Ｎ−スルフェニル、Ｎ−スルホニルおよびＮ−シリルより選択され、それは限定されるものではないが、出典明示により本願明細書の一部とする、テキストブックGreene and Wuts、Protecting groups in Organic Synthesis、第三版、４９４−６５３頁に記載されるもの
より選択される。

アミノ保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチルおよびｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）からなる群より選択されるか、または保護アミノ基は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。

Ｏ−保護基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルからなる群より選択される。

本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「脱離基」なる語は、当業者に知られているか、または自明であり、一の原子または一群の原子が求核剤により化学物質より取り外し可能であることを意味する。その一例が、例えば、Synthesis （1982）、p.85-125、表２（p. 86；（この表２の最終項目は修正を必要とする：「ｎ−Ｃ_４Ｈ_９Ｓ（Ｏ）_２−Ｏ−ノナフラット（nonaflat）ではなく、「ｎ−Ｃ_４Ｆ_９Ｓ（Ｏ）_２−Ｏ−ノナフラット」である））；CareyおよびSundberg、Organische Synthese、（1995）、p. 279-281、表５.８；またはNetscher、Recent Res. Dev. Org. Chem.、2003、7、71-83、スキーム１、２、１０および１５など（Coenen、Fluorine-18 Labeling Methods：Features and Possibilities of Basic Reactions、（2006）, in：Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.、（eds）、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50, explicitly：scheme ４ pp. 25、scheme 5 pp 28, table 4 pp 30, Fig 7 pp 33）に記載される。

特記しない限り、本願発明の式の化合物その物に、ならびにその医薬組成物に言及する場合は、本願発明は水和物、塩および複合体のすべてを包含する。

Ｆ−１８化合物：アルキル−Ｆおよびヘテロアリール−Ｆの一般的合成
放射性フッ素化反応は、例えば、当業者に既知の、典型的な反応容器（例、ホイートンバイアル（Wheaton vial））にて、またはマイクロ反応容器にて実施され得る。反応体は、典型的な方法、例えば、油浴、加熱ブロックまたはマイクロ波により加熱され得る。放射性フッ素化反応は、ジメチルホルムアミド中、塩基として炭酸カリウム、クラウンエーテルとして「クリプトフィックス（kryptofix）」を用いて実施される。しかしながら、専門家に周知の他の溶媒も使用され得る。これらの可能性のある条件は、限定されるものではないが、溶媒としてのジメチルスルホキシドおよびアセトニトリル、塩基としてのテトラアルキルアンモニウムおよびテトラアルキルホスホニウムカルボネートを包含する。水および／またはアルコールはかかる反応における共溶媒として関連付けられる。放射性フッ素化反応は１ないし６０分間実施される。好ましい反応時間は５ないし５０分である。さらに好ましい反応時間は１０ないし４０分である。かかる放射性フッ素化反応についてのこのおよび他の条件は専門家に既知である（Coenen、Fluorine-18 Labeling Methods：Features and Possibilities of Basic Reactions、（2006）, in：Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.、（eds）、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer、Berlin Heidelberg、pp.15-50）。放射性フッ素化反応は「ホットセル」および／またはモジュールの使用により実施され得（Krasikowa、Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling （2006）、in：Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.、（eds）、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer、Berlin Heidelberg、pp. 289-316）、それにより自動または半自動合成が可能となる。

一般式ＩおよびＩＡのアリール−Ｆ−１８化合物はまた、各［Ｆ−１９］−化合物のＦ−１９／Ｆ−１８交換を介して入手可能である。

一般式Ｉのアルキル−Ｆ−１８化合物の先駆体は、例えば、トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート等（式ＩＩＩ）であり、当該分野にて既知の方法にしたがって、各ヒドロキシ化合物より合成され得る（J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. 1992, John Wiley & Sons, pp 352ff）。より具体的には、ｓｐ^３混成軌道炭素原子に結合されるヒドロキシ基が、活性化剤、例えば塩化チオニル（例、Organic and Biomolecular Chemistry; 4; 22; (2006); 4101- 4112）、五塩化リン（例、Bioorganic and Medicinal Chemistry; 16; 6; (2008); 3309-3320）、塩化メタンスルホニル（例、Organic and Biomolecular Chemistry; English; 4; 24; (2006); 4514 - 4525）、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン（Tetrahedron: Asymmetry; English; 19; 5; 2008; 577 - 583）、塩化水素（例、Russian Chemical Bulletin; English; 56; 6; 2007; 1119-1124）、Ｎ−クロロ−スクシンイミド／ジメチルスルフィド（例、Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 72; 3; (2008); 851-855）、臭化水素（例、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals; 51; 1; (2008); 12-18）、三臭化リン（Journal of the American Chemical Society; 130; 12; (2008); 3726-3727）、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン（例、Journal of the American Chemical Society; 130; 12; (2008); 4153-4157）、Ｎ−ブロモスクシンイミド／ＳＭｅ_２（例、Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom); 1; (2008); 120-122）、臭素／トリフェニルホスフィン（例、Journal of the American Chemical Society; 130; 12; (2008); 4153-4157）、Ｎ−ブロモスクシンイミド／ＳＭｅ_２（例、Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom); 1; (2008); 120-122）、Ｂｒ_２／ＰＰｈ_３（例、European Journal of Organic Chemistry; 9; (2007); 1510-1516）、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオルメチルスルホニルクロリド、ノナフルオロブチルスルホニルクロリド、（４−ブロモ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２,４,６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２,４,６−トリメチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−tertブチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−メトキシ−フェニル）スルホニルクロリド、メシル無水物、トシル無水物、トリフルオルメチルスルホニル無水物、ノナフルオロブチルスルホニル無水物、（４−ブロモ−フェニル）スルホニル無水物、（４−ニトロ−フェニル）スルホニル無水物、（２−ニトロ−フェニル）スルホニル無水物、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニル無水物、（２,４,６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニル無水物、（２,４,６−トリメチル−フェニル）スルホニル無水物、（４−tertブチル−フェニル）スルホニル無水物、（４−メトキシ−フェニル）スルホニル無水物等により脱離基に変換され得る。

１または２個の酸素原子により割り込まれている式ＩＩＩのアルキル鎖Ｒ^８の合成に適用しうる方法は、付加的に、適切なビス（アリールスルホネート）またはビス（アルキルスルホネート）等、例えばＴｓＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＴｓによるヒドロキシ化合物のアルキル化を含む。

一般式ＩのＦ−１８化合物の他の先駆体は、例えば、その個々のフルオリドへの変換が該分野にて既知でもある（J. March、前掲参照）、ヨーダイドおよびブロミド等である。

一般式Ｉのアリール−Ｆ−１８化合物の先駆体は、例えば、アリールまたはヘテロアリールブロミド、ヨーダイド、ニトロ化合物、トリアルキルアンモニウム、アリールヨードニウムであり、当該分野にて公知の方法（L. Cai、S. Lu、V. Pike、Eur. J. Org. Chem 2008, 2853-2873）により、本願発明の個々のＦ−１８化合物に変換され得る。これら先駆体の出発物質は商業的に入手可能であるか、または当該分野にて公知の方法により合成され得る（R. C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers 1989）。

一般式ＩおよびＩＡなどのアリール−Ｆ−１８化合物の先駆体、例えば、（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−［^１８Ｆ］フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸は、例えば、実施例５に記載の、エチル（ジエトキシホスホリル）アセテートの適当なアルキル化を含む反応に付し、その後でWittig-Horner（Chemical Review 1974, 74, 87-99）の記載に従って、tert−ブチル（Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエートと反応させ、つづいて要すれば、実施例１ｆに従って二重結合を水素添加に供することで合成され得る。

トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート等についての出発物質としてのヒドロキシ化合物の合成は、ＯＨ−保護基を脱保護することを含む。極めて用途の広い保護基の一つとして、アセチル保護基に言及され得る。多くの他の保護基が当該分野にて公知であり、例えば、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、３rd ed、1999、John Wiley & Sons、pp 17ffを参照のこと。

ヒドロキシ化合物は別法として当業者により直接合成され得、例えば対応するビニル化合物をヒドロホウ素化に付し、カルボニル化合物を還元するか、または脱プロトン化されたホモグルタミン酸塩誘導体をエポキシドでアルキル化し（R.C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers 1989、p. 479-582）、あるいはカルボニル化合物をスルホニルオキサジリジン（F. A. Davisら、J. Org. Chem. 1984, 49(17), 3241-3243）を介して、またはＭｏＯＰＨ（J. Marinら、JOC 2002, 67, 8440-8449）を介して、例えばＣ５で直接β−酸化に供することで合成され得る。

保護されたヒドロキシ化合物は、保護されたホモグルタメートをＣ５で適当な塩基（例、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎＢｕＬｉ等）を用いて脱保護し、保護されたヒドロキシ基を担持するオキシ置換のアルキルハライド、スルホネート等のアルキル化剤と反応させること（例、Lunneyら、J. Med. Chem. 1994、37（17）、2664）で得ることができる。

従って、アルコキシ−ホモグルタメート誘導体は、５−ヒドロキシホモグルタメート誘導体を、例えば、フィンケルステイン（Finkelstein）またはミツノブ（Mitsunobu）反応（R. C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers 1989、p. 443-453）に供してエーテル化することで当業者が利用できる。

別法として、Ｃ５で置換された飽和ホモグルタメート誘導体は、Ｃ４とＣ５の間にＣ−Ｃ−二重結合を担持する対応する不飽和誘導体を水素添加することで合成され得る。後者の化合物は、メタセシス反応（K. C. Bicolaouら、Angewandte Chemie Int. Ed. 2005、44（29）、4490-4527）、アルドール縮合反応またはウィッチ反応（R.C.Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers 1989、p.129-180）などの当業者に公知の方法によりＣ４とＣ５の間にＣ−Ｃ結合形成反応を施すことで利用可能である。各々、実施例１ｄおよび１fも参照のこと。

本願発明のホモグルタミン酸に対する別の方法は、個々の６員環のラクタムを、例えば、酸性加水分解を介して開環に付し、段階的または並行して保護基を除去して式Ｉの開鎖化合物を得る。

^１９Ｆ化合物は、デオキシフッ素化反応（M.Hudlicky, Org. React. 1988, 35, 513; H.Vorbruggen, Synthesis 2008, 8, 1165-1174）、求電子フッ素化反応（T.Suzukiら、J.Org.Chem. 2007, 72, 246-250）またはフッ素担持ビルディングブロックを用いて（例えば、実施例１ａを参照のこと）、上記した^１８Ｆ化合物の合成にしたがって合成され得る。

ｓｐ^３混成軌道炭素原子に結合しているヒドロキシ基の脱離基への変換は、塩化チオニル（例、Organic and Biomolecular Chemistry; 4; 22; (2006); 4101-4112）、五塩化リン（例、Bioorganic and Medicinal Chemistry; 16; 6; (2008); 3309-3320）、塩化メタンスルホニル（例、Organic and Biomolecular Chemistry; English; 4; 24; (2006); 4514-4525）、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン（Tetrahedron: Asymmetry; English; 19; 5; 2008; 577-583）、塩化水素（例、Russian Chemical Bulletin; English; 56; 6; 2007; 1119-1124）、Ｎ−クロロ−スクシンイミド／ジメチルスルフィド（例、Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 72; 3; (2008); 851-855）、臭化水素（例、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals; 51; 1; (2008); 12-18）、三臭化リン（Journal of the American Chemical Society；130；12；（2008）；3726-3727）、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン（例、Journal of the American Chemical Society；130；12；（2008）；4153-4157）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド／ＳＭｅ_２（例、Chemical Communications（Cambridge、United Kingdom）；1；（2008）；120-122）、臭素／トリフェニルホスフィン（例、Journal of the American Chemical Society；130；12；（2008）；4153-4157）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド／ＳＭｅ_２（例、Ｃhemical Ｃommunications （Ｃambridge、United Ｋingdom）； 1；(2008)；120-122）、Ｂｒ_２／ＰＰｈ_３（例、Ｅuropean Journal of Organic Chemistry； 9；(2007)；1510-1516）、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオルメチルスルホニルクロリド、ノナ−フルオロブチルスルホニルクロリド、（４−ブロモ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２,４,６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２,４,６−トリメチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−tert−ブチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−メトキシ−フェニル）スルホニルクロリド、メシル無水物、トシル無水物、トリフルオルメチルスルホニル無水物、ノナ−フルオロブチルスルホニル無水物、（４−ブロモ−フェニル）スルホニル無水物、（４−ニトロ−フェニル）スルホニル無水物、（２−ニトロ−フェニル）スルホニル無水物、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニル無水物、（２,４,６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニル無水物、（２,４,６−トリメチル−フェニル）スルホニル無水物、（４−tertブチル−フェニル）スルホニル無水物、（４−メトキシ−フェニル）スルホニル無水物等を用いて行うことが可能である。

実験項目
略語

実施例１
１ａ）エチル２−（ジエトキシホスホリル）−５−フルオロペンタノエート

水素化ナトリウム（２.７２ｇ、鉱油中６０％、６８.０ミリモル）を、窒素雰囲気下、ヘキサンで数回洗浄し、ついでおよび乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に懸濁させた。エチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（１３.３ｇ、５９.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液として室温で２０分以内に滴下した。室温で２時間攪拌した後、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（１０.０ｇ、７０.９ミリモル）を加え、該混合物を１４時間加熱して還流させた。次に、該混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加することで反応をクエンチさせた。該混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）に付して精製した。

収量：３.９０ｇ、１３.７ミリモル、１９％
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.２５−１.３７（ｍ，９Ｈ）、１.６６−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.９２−２.１７（ｍ，２Ｈ）、２.９７（ｄｄｄ，１Ｈ）、４.０９−４.２７（ｍ，６Ｈ）、４.３９（ｔｄ，１Ｈ）、４.５１（ｔｄ，１Ｈ）

１ｂ）tert−ブチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモセリネート

Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ−ＯｔＢｕ（３.００ｇ、１０.４ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中溶液に、１５℃で４−メチルモルホリン（１.１４ｍＬ、１０.４ミリモル）およびイソブチルクロロホルメート（１.３５ｍＬ、１０.４ミリモル）を添加した。−１５℃で１０分間攪拌した後、沈殿物を濾過し、冷１,２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）で洗浄した。該濾液に、−１５℃にて水素化ホウ素ナトリウム（０.５９ｇ、１５.６ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液を添加した。５分後、水（２５０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて標記化合物を得た。

収量： ２.７０ｇ、９.８１ミリモル、９５％
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）、１.５１−１.５８（ｍ，１Ｈ）、２.０９−２.２０（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.５５−３.７６（ｍ，２Ｈ）、４.３１−４.４０（ｍ，１Ｈ）、５.３５（ｄ，１Ｈ）

１ｃ）tert−ブチル（Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート

tert−ブチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモセリネート（１.００ｇ、３.６３ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、室温でピリジン（０.８８ｍＬ、１０.９ミリモル）およびデス−マーチン−ペルヨージナン（２.３１ｇ、５.４５ミリモル）を添加した。９０分後、該反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム１０％溶液（３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。

収量：０.９５ｇ、３.４８ミリモル、９６％
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.４５（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、２.８４−３.０８（ｍ，２Ｈ）、４.３７−４.５４（ｍ，１Ｈ）、５.３７（ｄ，１Ｈ）、９.７４（ｓ，１Ｈ）

１ｄ）６−tert−ブチル１−エチル（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート；１ｅ）６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート

エチル２−（ジエトキシホスホリル）−５−フルオロペンタノエート（１.３０ｇ、４.１２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、０℃で水素化ナトリウム（０.２０ｇ、鉱油中６０％、４.９４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に滴下した。１５分間攪拌した後、tert−ブチル（Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート（１.１３ｇ、４.１２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液として該反応混合物に滴下した。０℃で９０分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）を添加することで反応をクエンチさせた。相分離の後で、該水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、該残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）に付して精製し、６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエートおよび６−tert−ブチル１−エチル（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエートを、ジアステレオマーの混合物として得、それをＨＰＬＣ（Chiralpak IC ５μｍ ２５０ｘ３０ｍｍ、ヘキサン／２−プロパノール ９０：１０、５０ｍＬ／分）に付して精製し、６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート（１ｅ）（０.７５ｇ、１.８６ミリモル、４５％）および６−tert−ブチル１−エチル（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート（１ｄ）（０.２３ｇ、０.５６ミリモル、１４％）を得た。

１ｄ）６−tert−ブチル１−エチル（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエートについての分析

ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.３２（ｔ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.６１（ｓ，４Ｈ）、１.７４−１.９２（ｍ，２Ｈ）、２.３３−２.４５（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｔ，２Ｈ）、４.１５−４.３１（ｍ，２Ｈ）、４.３６（ｄｔ，２Ｈ）、５.２６（ｄ，１Ｈ）、５.９１（ｔ，１Ｈ）

１ｅ）６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエートについての分析

ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.１３−１.３８（ｍ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、１.７０−１.９１（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｔ，２Ｈ）、２.５７−２.７８（ｍ，２Ｈ）、４.２０（ｑ，２Ｈ）、４.３５（ｔ，２Ｈ）、４.５０（ｔ，１Ｈ）、５.１７（ｄ，１Ｈ）、６.７５（ｔ，１Ｈ）

１ｆ）１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオエート

６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエートおよび６−tert−ブチル１−エチル（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート（１００ｍｇ、０.２５ミリモル）およびパラジウム（２０.０ｍｇ、チャコール上１０％、０.０２ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。次に、該混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、減圧下で濃縮させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）に付して精製した。

収量：９０ｍｇ、０.２２ミリモル、９０％
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.２６（ｔｄ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.５２−１.８６（ｍ，８Ｈ）、２.２８−２.４６（ｍ，１Ｈ）、４.０８−４.２５（ｍ，３Ｈ）、４.３５（ｄｔ，２Ｈ）、５.０４（ｄ，１Ｈ）

１ｇ）１−tert−ブチル６−ヒドロゲン（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオエート

１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオエート（１ｆ）（９０.０ｍｇ、０.２２ミリモル）および水酸化リチウム（５３.０ｍｇ、２.２２ミリモル）の１ｍＬの水／エタノール（１：１）中混合物を室温で１４時間攪拌した。該混合物に２Ｎ水性塩酸を添加してそのｐＨを２の酸性にし、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。

収量：５７.０ｍｇ、０.１５ミリモル、６８％

１ｈ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオン酸水素アンモニウム

１−tert−ブチル６−ヒドロゲン（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオエート（５７.０ｍｇ、０.１５ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）およびジクロロメタン（０.５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。ついで、該混合物を減圧下で濃縮させ、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（ZIC HILIC、５μｍ １００ｘ４.６ｍｍ、アセトニトリル／０.１Ｍギ酸アンモニウム水溶液 勾配、１０ｍＬ／分）に付して精製した。

収量： １０.０ｍｇ、０.０４ミリモル、２８％
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、酸化ジュウテリウム）：δ［ｐｐｍ］＝１.４５−１.８８（ｍ，８Ｈ）、２.３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.６４−３.７２（ｍ，１Ｈ）、４.４６（ｄｔ，２Ｈ）、８.３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）

実施例２
２ａ）（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸

６−tert−ブチル１−エチル（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート（５０.０ｍｇ、０.１２ミリモル）および水酸化リチウム（２９.７ｍｇ、１.２４ミリモル）のエタノール（０.５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中混合物を室温で２４時間、６０℃（マイクロ波放射）で３０分間および４０℃（油浴）で１４時間攪拌した。該混合物を室温にまで冷却し、２Ｎ水性塩酸を添加してそのｐＨを２の酸性にした。次に、エタノールを減圧下で除去し、該水溶液を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（XBridge C18、５μｍ １５０ｘ１９ｍｍ、アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）勾配、２１ｍＬ／分）に付して精製した。収量：１０.０ｍｇ、０.０３ミリモル、２５％

ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋

２ｂ）（Ｚ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸−トリフルオロ酢酸塩

（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸（１０.０ｍｇ、０.０３ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（１.０ｍＬ）およびジクロロメタン（１.０ｍＬ）の混合液中、室温で４時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮させた後、該残渣をを水（１０ｍＬ）に溶かし、該溶液を凍結乾燥させた。収量：６.０ｍｇ、０.０２ミリモル、５６％

ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.６６−１.８４（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｔ，２Ｈ）、２.８９（ｔ，２Ｈ）、３.９４（ｔ，１Ｈ）、４.３５（ｄｔ，２Ｈ）、５.９２（ｔ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）

実施例３
３ａ）（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸

６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート（１ｅ）（８０.０ｍｇ、０.２０ミリモル）および４Ｎ水性塩酸（１ｍＬ）の混合物を加熱して４時間還流させた。ついで、該混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥させた。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（XBridge C18、５μｍ １５０ｘ１９ｍｍ、アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）勾配、２１ｍＬ／分）に付して精製した。収量：１２.０ｍｇ、０.０４ミリモル、１９％

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.６１−１.８７（ｍ，２Ｈ）、２.２３−２.４０（ｍ，２Ｈ）、２.６１−２.８３（ｍ，２Ｈ）、４.０８−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｔ，１Ｈ）、４.４７（ｔ，１Ｈ）、６.７１（ｔ，１Ｈ）、８.４０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１２.４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）

^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−２３２.０３（ｍ，１Ｆ）

実施例４：細胞取り込み実験
本願発明の化合物の、グルタミン酸と競合して腫瘍細胞に取り込まれる能力を試験した。したがって、腫瘍細胞を３Ｈ標識のグルタミン酸および本願発明の数種の化合物と一緒にインキュベートした。これらの化合物は、トレーサー３Ｈ−グルタミン酸と比べて、過剰に（１ｍＭにて）使用された。興味深いことに、試験したすべての化合物はグルタミン酸の取り込みを減少させることができ、このことは同じ輸送システムが試験化合物によって活用されていることを示す。図１を参照のこと。

実施例５
５ａ）６−tert−ブチル１−エチル（２Ｚ,５Ｓ）−２−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ−２−エンジオエート
６−tert−ブチル１−エチル（２Ｅ,５Ｓ）−２−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ−２−エンジオエート

水素化ナトリウム（０.４０ｇ、鉱油中６０％、１６.７ミリモル）を、窒素雰囲気下、ヘキサンで数回洗浄し、ついで乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させた。エチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（Aldrich、１.９６ｇ、８.７４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液として室温で２０分以内に滴下した。室温で２時間攪拌した後、（３−ブロモ−プロポキシメチル）ベンゼン（５.０ｇ、２１.８２ミリモル）を加え、該混合物を加熱して１４時間還流させた。次に該混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチさせた。該混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗５−ベンジルオキシ−２−（ジエトキシ−ホスホリル）ペンタン酸エチルエステルをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）に付して精製した。収量：２.３３ｇ、６.２６ミリモル、７１.６％；ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋

５−ベンジルオキシ−２−（ジエトキシホスホリル）ペンタン酸エチルエステル（１.３６ｇ、３.６５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、０℃で水素化ナトリウム（０.１８ｇ、７.４６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に滴下した。１５分間攪拌した後、tert−ブチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート（実施例１ｃ）（１.０ｇ、３.６６ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液として、該反応混合物に滴下した。０℃で９０分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチさせた。相分離の後で、該水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、該残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）に付して精製し、ジアステレオマーの混合物として、（Ｚ）−（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２−エンジオン酸６−tert−ブチルエステル１−エチルエステルおよび（Ｅ）−（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２−エンジオン酸６−tert−ブチルエステル１−エチルエステルを得た。

収量：２７０ｍｇ、０.５５ミリモル、１５.２％
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.２７（ｔ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.６０（ｓ，１Ｈ）、１.７０−１.７７（ｍ，２Ｈ）、２.３４−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.８３（ｍ，２Ｈ）、３.４４−３.４８（ｍ，２Ｈ）、４.１５−４.３３（ｍ，３Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、５.１５−５.２８（ｍ，１Ｈ）、５.８１−６.７２（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.３４（ｍ，５Ｈ）

５ｂ）１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−ヒドロキシプロピル）ヘキサンジオエート

（Ｚ）−（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２−エンジオン酸６−tert−ブチルエステル１−エチルエステルおよび（Ｅ）−（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２−エンジオン酸６−tert−ブチルエステル１−エチルエステル（２７０ｍｇ、０.５５ミリモル）およびパラジウム（３０.０ｍｇ、チャコール上１０％）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌させた。次に、該混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、減圧下で濃縮させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル 勾配）に付して精製した。

収量：１９８ｍｇ、０.４９ミリモル、８９.４％
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.２５（ｔｄ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.５８−１.７８（ｍ，８Ｈ）、２.３４−２.４５（ｍ，１Ｈ）、３.６３ （br、１Ｈ）、４.１２−４.１９（ｍ，２Ｈ）、５.０４（ｄ，１Ｈ）

５ｃ）１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）ヘキサンジオエート

１９０ｍｇ（０.４７ミリモル）の１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−ヒドロキシプロピル）ヘキサンジオエート（５ｂ）を０℃で１０ｍＬのジクロロメタンに溶かした。ついで、２８４ｍｇ（３９１マイクロリットル、２.８ミリモル）のトリエチルアミンおよび１７９ｍｇ（０.９４ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを０℃で添加し、該混合物をこの温度で３時間攪拌した。室温で１８時間攪拌した後、該溶液を減圧下で濃縮させ、該残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）に付して精製し、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロピル］−ヘキサンジオン酸１−tert−ブチルエステル６−エチルエステルを無色油として得た。

収量：１３８ｍｇ（８５％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.２３（ｔｄ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.４８−１.７２（ｍ，８Ｈ）、２.２６−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、３.９８−４.１６（ｍ，５Ｈ）、５.００−５.０２（ｄ，１Ｈ）、５.３０（ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.７９（ｍ，４Ｈ）

実施例６
１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）ヘキサンジオエートの放射性標識化

［Ｆ−１８］フルオリド（１２３０ＭＢｑ）をアニオン交換カートリッジ（QMA light、Waters）にトラップした。活性体を炭酸カリウム／クリプトフィックスの混合物（アセトニトリル／水中の１.５ｍｇ Ｋ２ＣＯ３、７.５ｍｇ Ｋ２２２）で反応容器に溶出した。該混合物を緩やかな窒素流の下で１２０℃で乾燥させた。アセトニトリル（１ｍＬ）を添加した後、乾燥を繰り返した。３ｍｇのトシレート先駆体／アセトニトリル（５００μL）を該乾燥した残渣に加え、得られた溶液を１２０℃で１５分間攪拌した。該放射性標識の中間体の溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、Ｃ１８カートリッジ（SepPak C18 plus、Waters）に通した。該カートリッジを水（１０ｍＬ）で洗浄し、中間体をメタノール（２ｍＬ）で溶出した（図２、放射性標識した中間体の分析性ＨＰＬＣ；Chromolith SpeedRod；０−９５％アセトニトリル／リン酸緩衝液 ｐＨ７.４；放射能検出器）。１Ｍ ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加え、該混合物を外界温度で５分間攪拌した。該混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、Ｃ１８カートリッジ（SepPak C18 plus、Waters）に通した。該カートリッジを水（１０ｍＬ）で洗浄し、活性体をアセトニトリル（１ｍＬ）で溶出した。４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を１４０℃で１５分間加熱した。該粗生成物を水（３０ｍＬ）で希釈し、２つのＭＣＸカートリッジ（MCX plus、Waters）に通した。カートリッジを０.９％塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。１１９ＭＢｑ（放射性崩壊のため、２０％修正）の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸を等張性重リン酸二ナトリウム／塩化ナトリウム緩衝液で溶出した（図３、ＯＰＡフタルジアルデヒド試薬溶液で誘導した後の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸の分析性ＨＰＬＣ；Pierce；Chromolith SpeedRod；０−９５％アセトニトリル／リン酸緩衝液 pＨ７.４；放射能検出器）。

実施例７
（７ａ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート

１３.６７ｇ（５０ミリモル）のジ−tert−ブチル−Ｌ−アルファ−アミノアジペート（J Med Chem 1994、37（20）、3294-3302）を１５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かした。２０.７９ｍＬ（１５０ミリモル）のトリエチルアミンを、および１４.１９ｇ（６５ミリモル）のジ−tert−ブチルジカルボネートの、５０ｍＬのＴＨＦ中溶液を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、溶媒を真空下で濃縮させた。残渣を水および酢酸エチルに溶かし、有機相を分離し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いる、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、真空下で濃縮した。

収量：８.４ｇ（４５.０％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １.４３−１.４６（ｍ，２７Ｈ）、１.５８−１.６５（ｍ，３Ｈ）、１.７６−１.７９（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.２５（ｍ，２Ｈ）、４.１２−４.１９（ｍ，１Ｈ）、５.０２−５.０４（ｍ，１Ｈ）

（７ｂ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸

１.４９ g （４ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート ７ａを５０ｍＬのＴＨＦに溶かし、−７０℃に冷却した。８.８ｍＬ（８.８ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液をこの温度で２時間にわたって滴下し、該混合物を−７０℃でさらに２時間攪拌した。次に、０.９８５ｇ（４.６ミリモル）の４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミドを滴下し、この温度で２時間経過した後、冷却浴を取り外し、２０ｍＬの２Ｎ水性塩酸および１００ｍＬのジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いる、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮した（１５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋

残渣を１ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かし、室温で一夜乾燥させた。ついで、該反応混合物を蒸発乾固させ、次に得られた粗生成物をＣ１８−シリカゲル上で水／メタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、得られたフラクションを合わせ、蒸発により容量を減少させた。

収量： ０.４ｍｇ （０.２％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例８
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸の細胞の取り込みおよび滞留
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸の生物学活性を測定するために、Ｈ４６０（ヒトＮＳＣＬＣ）細胞を用いる細胞取り込み実験にてＦ−１８標識の化合物をトレーサーとして使用した。およそ１００，０００個の細胞を０.２５ＭＢｑ（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸と、０．１％ＢＳＡ含有のＰＢＳ緩衝液中で６０分間までインキュベートし、細胞結合フラクションを測定した。経時的取り込みを６０分間のインキュベーションの期間中観察した。適用した量のおよそ２０％がその６０分間のインキュベーション期間の間に細胞に取り込まれた（図４）。

第二の実験において、活性体の腫瘍細胞中での滞留を試験した。Ｈ４６０細胞を０.２５ＭＢｑの（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸とＰＢＳ／ＢＳＡ緩衝液中にて３０分間ローディングした。この取り込みが終わった後、緩衝液を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。ついで該細胞を新しいＰＢＳ緩衝液（活性体を含まない）と３０分間までインキュベートした。活性体の上澄みへの放出、活性体の細胞内での滞留を試験した。これらの流出条件下で３０分間インキュベートした後、活性体の８０％以上が腫瘍細胞内に保持されることが判明した（図５を参照のこと）。

実施例９
Ｈ４６０腫瘍担持マウスにおける生体内分布
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸の薬物動態特性を試験するために、フッ素化化合物をＨ４６０腫瘍担持マウスにて試験した。ＮＭＲＩ（ｎｕ／ｎｕ）マウスにＨ４６０腫瘍細胞を接種し、８ないし１０日後に生体内分布を実験した。１８５ｋＢｑのフッ素化化合物の活性体を各マウスに注射した。各時点でｎ＝３のマウスを用いた。Ｆ１８標識の化合物を注射した後、指示される時点でマウスを殺した。器官のすべてを摘出し、γ−カウンターを用いて放射能を測定した。腫瘍にて極めて高い取り込み（注射した１時間後で、腫瘍１ｇ当たり注射された量の１０.２９％の量）ならびに強い活性体の滞留（注射した４時間後で、腫瘍１ｇ当たり注射された量の５.８５％の量）が観察された。放射能の清掃は腎臓を介して行われ、注射した1時間後に６７.９％の活性体が***された。血液に対する腫瘍の高い割合（割合３４.７）ならびに筋肉に対する腫瘍の高い割合（割合６２.６）は、（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸の優れたＰＥＴ画像特性を示唆する（表１を参照のこと）。

表１：Ｈ４６０腫瘍担持マウスにおける生体内分布

実施例１０
ＰＥＴ画像化
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸を、ＰＥＴ−画像化を用い、ＮＣＩ−Ｈ４６０（ヒトＮＳＣＬＣ）腫瘍担持ヌードラット（ＲＨ−Ｆｏｘｎ１ ｎｕ／ｎｕ）にて試験した。８.３５ＭＢｑの（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸を該ラットに注射した。注射した６０分後の１０分間、ＰＥＴ画像を撮影した。その画像では腫瘍は極めて鮮明に写っていた。関心領域（ＲＯＩ）分析により測定した場合、注射された量の３.２％が腫瘍１ｇに付き取り込まれていた（図６）。

実施例１１
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸の、グルタミン酸誘導体と競合して腫瘍細胞に取り込まれる能力を試験した。したがって、腫瘍細胞を放射標識されたグルタミン酸誘導体および（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸と一緒にインキュベートした。この化合物をトレーサーに比べてかなり過剰に使用した。２種の濃度（１ｍＭまたは０.１ｍＭ）を試験した。興味深いことに、この化合物は放射標識されたグルタミン酸誘導体の取り込みを大きく減少させ、このことは同じ送達システムが試験化合物により活用されている可能性を示唆するものである（図７）。

Claims (14)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   （Ｉ）
   ［式中
   Ｒ^２およびＲ^３は水素であり；
   Ｒ^１はＸであり、
   ここで、Ｘは
   分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
   分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間には二重結合はなく、該炭素鎖は１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
   Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１であり、
   Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
   ここで、該アリールは、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ホルミル、アセチル、アルコキシカルボニルまたはトリフルオロメチルからなる群より、独立して、個々に選択される１または２個の置換基で置換され得、
   該フッ素原子（Ｆ）は、 ^１８ Ｆ同位元素である］
   で示される化合物であって、その単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩、水和物、および溶媒和物を包含する、化合物。
2. 一般式（ＩＩ）：
   

   

   （ＩＩ）
   ［式中
   Ｒ^２およびＲ^３は水素であり；
   Ｒ^１はＸであり、
   ここで、Ｘは
   分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで炭素鎖は１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
   分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここで該炭素鎖は１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
   Ｆ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１であり、
   Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の原子はヘテロ原子であり；
   Ｒ^４＝水素またはＯ−保護基であり；
   Ｒ^５＝水素またはＯ−保護基であり；
   Ｒ^６＝水素またはＮ−保護基であり；
   Ｒ^７＝水素またはＮ−保護基であるか；または
   基ＮＲ^６Ｒ^７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である；
   ただし置換基Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の少なくとも１つは水素以外の基であり、
   ここで、該アリールは、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ホルミル、アセチル、アルコキシカルボニルまたはトリフルオロメチルからなる群より、独立して、個々に選択される１または２個の置換基で置換され得、
   Ｎ−保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチルおよびｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）からなる群より選択され、
   Ｏ−保護基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルからなる群より選択され、
   該フッ素原子（Ｆ）は、 ^１８ Ｆ同位元素である］
   で示される化合物であって、その単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩、水和物、および溶媒和物を包含する、化合物。
3. Ｘが分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
4. Ｘが分岐または直鎖Ｆ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項３記載の化合物。
5. （２Ｓ）−２−アミノ−５−（３−［ ^１８ Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサンジオン酸水素アンモニウム
   

   

   （２Ｓ）−２−アミノ−５−（３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサンジオン酸
   

   

   （Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸
   

   

   （Ｚ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−［ ^１８ Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸−トリフルオロ酢酸塩
   

   

   （Ｚ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−［^１８Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸
   

   

   （２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−［^１８Ｆ］フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸
   

   

   から選択される請求項１記載の化合物。
6. ６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−［ ^１８ Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート
   

   

   １ｄ １ｅ
   １−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−［ ^１８ Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサンジオエート
   

   

   １−tert−ブチル６−ヒドロゲン（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−［ ^１８ Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサンジオエート
   

   

   （Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−［ ^１８ Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸
   

   

   ジ−tert−ブチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−シアノ−３−［ ^１８ Ｆ］フルオロベンジル）ヘキサンジオエート
   

   

   から選択される、請求項２記載の化合物。
7. 一般式（ＩＩＩ）：
   

   

   （ＩＩＩ）
   ［式中
   Ｒ^９およびＲ^１０は水素であり；
   Ｒ^８はＹであり、
   ここで、Ｙは
   分岐または直鎖脱離基（ＬＧ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
   分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここで該炭素鎖は、１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
   ＬＧ−Ｃ_６−Ｃ_１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１であり
   ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
   Ｒ^４＝Ｏ−保護基であり；
   Ｒ^５＝Ｏ−保護基であり；
   Ｒ^６＝Ｎ−保護基であり；
   Ｒ^７＝水素またはＮ−保護基であるか、または
   基ＮＲ^６Ｒ^７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基を意味し、
   ここで、該アリールは、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ホルミル、アセチル、アルコキシカルボニルまたはトリフルオロメチルからなる群より、独立して、個々に選択される１または２個の置換基で置換され得、
   Ｎ−保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチルおよびｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）からなる群より選択され、
   Ｏ−保護基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルからなる群より選択され、
   脱離基（ＬＧ）がｓｐ^３混成軌道炭素原子に結合している場合、その場合、ＬＧは
   メチルスルホニルオキシ、
   トリフルオロメチルスルホニルオキシ、
   （４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、
   ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、および
   （４−メチルフェニル）スルホニルオキシ
   の群より選択され、そして
   脱離基（ＬＧ）がアリールまたはヘテロアリールに結合している場合、その場合、ＬＧは、
   ハロゲン、
   ニトロ、
   トリメチルアンモニウム、
   ４−メトキシフェニルヨードニウム、および
   ２−チエニルヨードニウム
   の群より選択される］
   で示される化合物であって、その単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩、水和物、および溶媒和物を包含する、化合物。
8. Ｒ^４がメチル、エチル、t−ブチル、ベンジルからなる群より選択されるＯ−保護基である、請求項７記載の化合物。
9. 増殖性疾患を画像化または診断するための組成物であって、請求項１〜８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物またはその混合物と、医薬上許容される担体または希釈体を含む、組成物。
10. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得る方法であって、
    −請求項７または８に記載の一般式（ＩＩＩ）の化合物を含フッ素原子（Ｆ）部分とカップリングさせる工程、ここで該フッ素原子（Ｆ）は、 ^１８ Ｆ同位元素であり、
    −式（ＩＩ）の化合物を脱保護する工程、および
    −得られた化合物を、その適当な酸、その水和物、またはその溶媒和物に変換する工程
    を含む、方法。
11. 増殖性疾患を画像化するための造影トレーサーであって、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物を含む、造影トレーサー。
12. 増殖性疾患を画像化または診断するための剤であって、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物を含み、
    −有効量の該化合物を哺乳動物に投与する工程、
    −該哺乳動物の画像を得る工程、および
    −画像を評価する工程
    を含む方法によって増殖性疾患を画像化または診断するための、剤。
13. 生物学的アッセイおよびクロマトグラフィー同定を行うための剤であって、請求項１〜８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物を含む、剤。
14. 所定量の請求項１〜８のいずれかに記載の一般的化学式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物またはその適当な塩、その水和物、またはその溶媒和物を含有する密封したバイアルを含む、キット。

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