KR20120027111A - 1, 5－벤조디아제핀 유도체의 제조법 - Google Patents
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Abstract
1, 5－벤조디아제핀 화합물의 공업적으로 유리한 제조법을 제공한다.
다음의 반응식에 의해 화합물(5)을 얻어, 이것을 중간체로서 이용한다.
다음의 반응식에 의해 화합물(5)을 얻어, 이것을 중간체로서 이용한다.
Description
본 발명은 의약으로서 유용한 1, 5－벤조디아제핀 유도체의 공업적으로 유리한 제조법에 관한 것이다.
1, 5－벤조디아제핀 화합물 중에서도 아래와 같은 일반식(A)
[화학식 1]
(식중, R1는 직쇄, 분기쇄 또는 환상의 알킬기를 나타내고, R6는 알킬기 또는 아실알킬기를 나타내고, Y는 단일결합 또는 알킬리덴기를 나타낸다)
으로 표시되는 화합물 및 그 염은 우수한 가스트린/CCK－B 수용체 길항작용 및 위산분비 억제작용을 가지고, 소화성 궤양뿐만이 아니라, 소화기암, 백혈병, 하수체 종양, 폐소세포성암, 갑상선암, 신경성상세포종, 암성동통등의 예방 치료약으로서 유용하다는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1~5).
해당 화합물(A)의 제조법으로서는, 상기 특허문헌 1의 기재와 같이, 2－나이트로아닐린으로부터 8 공정을 거쳐, 3－아미노-1, 5－벤조디아제핀-2－온 골격을 얻고, 이것을 중간체로 하고 벤조디아제핀 골격상의 1위 및 5위의 질소원자, 및 3위의 아미노기에 목적의 치환기를 형성시키는 방법이 알려져 있다. 그러나, 이 방법으로는 3－아미노-1, 5－벤조디아제핀 2－온 골격까지의 공정수가 많아, 공업적 제법으로서는 적합하지 않았다.
또, 상기 특허문헌 2에는, 아스파라긴산을 출발원료로 하고, 2－아미노-3－벤질옥시카르보닐아미노프로피온산을 거쳐 3－아미노-2－t－부톡시카르보닐아미노프로피온산을 얻어, 이것에 2－플루오르니트로벤젠을 반응시켜, 또한 환원, 폐환반응을 행함에 의해 3－아미노-1, 5－벤조디아제핀 골격을 형성시켜, 이것에 시클로헥산 골격, 피나콜릴산등을 순차적으로 도입하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 이 방법은 공정수가 많을 뿐만 아니라, 유해 물질인 불화수소가 발생하는 리스크가 있어, 대량 합성에 적합하지 않는다고 하는 문제가 있었다.
[선행기술 문헌]
[특허 문헌]
[특허문헌 1] 국제 공개 WO1998/025911
[특허문헌 2] 국제 공개 WO1999/064403
[특허문헌 3] 국제 공개 WO2001/040197
[특허문헌 4] 국제 공개 WO2006/077793
[특허문헌 5] 특원 2008－128735호
본 발명의 과제는 의약으로서 유용한 전기 일반식(A)의 1, 5－벤조디아제핀 화합물의 공업적으로 유리한 제조법을 제공하는 것에 있다.
이에, 본 발명자는 3－아미노-1, 5－벤조디아제핀 2－온 골격의 새로운 형성 방법에 대해 검토했는바, 아닐린 유도체의 아미노기에 미리 알킬기를 도입한 N－알킬 아닐린 유도체에 N－아실아지리딘 -2- 카복실산을 반응시키면, 아지리딘 β위치의 선택적 개환반응이 발생해 일단계 반응으로 N－알킬아닐리노 -2- 아미노프로피온산을 얻을 수 있어 이것을 폐환시키면 적은 공정수로 또한 고수율로 5－알킬치환-3－아미노-1, 5－벤조디아제핀 2－온 골격이 형성되는 것, 게다가 이 중간체를 경유하면 일반식(A)의 화합물이 공업적으로 유리하게 제조할 수 있는 것을 찾아내, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 일반식(1)
[화학식 2]
(식중, R1는 직쇄, 분기쇄 또는 환상의 알킬기를 나타내고, R2는 환원반응 또는 가수분해 반응으로 아미노기, 알킬아미노기 또는 아실알킬아미노기를 생성하는 기를 나타낸다)
으로 표시되는 아닐린 유도체에 일반식(2)
[화학식 3]
(식중, R3는 에스테르 잔기를 나타내고, A는 술포닐기 또는 카르보닐기를 포함한 보호기를 나타낸다)
으로 표시되는 아지리딘 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(3)
[화학식 4]
(식중, R1, R2, R3 및 A는 위와 같다)
으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조법을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 일반식(1)
[화학식 5]
(식중, R1는 직쇄, 분기쇄 또는 환상의 알킬기를 나타내고, R2는 환원반응 또는 가수분해 반응으로아미노기, 알킬아미노기 또는 아실알킬아미노기를 생성하는 기를 나타낸다)
으로 표시되는 아닐린 유도체에 일반식(2)
[화학식 6]
(식중, R3는 에스테르 잔기를 나타내고, A는 술포닐기 또는 카르보닐기를 포함한 보호기를 나타낸다)
으로 표시되는 아지리딘 유도체를 반응시켜 일반식(3)
[화학식 7]
(식중, R1, R2, R3 및 A는 위와 같다)
으로 표시되는 화합물을 얻어, 얻어진 화합물을 환원반응 또는 가수분해 반응시켜 일반식(4)
[화학식 8]
(식중, R4는 아미노기, 알킬아미노기 또는 아실알킬아미노기를 나타내고, R1, R3 및 A는 위와 같다)
으로 표시되는 화합물로 하고, 이어어 폐환반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(5)
[화학식 9]
(식중, R5는 수소원자, 알킬기 또는 아실알킬기를 나타내고, R1 및 A는 위와 같다)
으로 표시되는 1, 5－벤조디아제핀 유도체의 제조법을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 일반식(1)
[화학식 10]
(식중, R1는 직쇄, 분기쇄 또는 환상의 알킬기를 나타내고, R2는 환원반응 또는 가수분해 반응으로 아미노기, 알킬아미노기 또는 아실알킬아미노기를 생성하는 기를 나타낸다)
으로 표시되는 아닐린 유도체에 일반식(2)
[화학식 11]
(식중, R3는 에스테르 잔기를 나타내고, A는 술포닐기 또는 카르보닐기를 포함한 보호기를 나타낸다)
으로 표시되는 아지리딘 유도체를 반응시켜 일반식(3)
[화학식 12]
(식중, R1, R2, R3 및 A는 위와 같다)
으로 표시되는 화합물을 얻어, 얻은 화합물을 환원반응 또는 가수분해 반응시켜 일반식(4)
[화학식 13]
(식중, R4는 아미노기, 알킬아미노기 또는 아실알킬아미노기를 나타내고, R1, R3 및 A는 위와 같다)
으로 표시되는 화합물로 하고, 이어어 폐환반응시켜 일반식(5)
[화학식 14]
(식중, R5는 수소원자, 알킬기 또는 아실알킬기를 나타내고, R1 및 A는 위와 같다)
으로 표시되는 1, 5－벤조디아제핀 유도체로 하고, R5가 수소원자인 경우에는 알킬할라이드 또는 아실알킬할라이드를 반응시켜, 그 다음에 보호기A를 탈리시켜 일반식(6)
[화학식 15]
(식중, R6는 알킬기 또는 아실알킬기를 나타내고, R1는 위와 같다)
으로 표시되는 화합물을 얻어, (a) 상기 화합물(6)에 일반식(7)
[화학식 16]
(식중, R7는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고, Y는 단일결합 또는 알킬리덴기를 나타낸다)
으로 표시되는 화합물을 반응시키거나, 또는 (b) 상기 화합물 (6)에 할로게노포름산 아릴에스테르를 반응시켜, 그 다음에 일반식(8)
[화학식 17]
(식중, Y는 위와 같다)
으로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(A)
[화학식 18]
(식중, R1, R6 및 Y는 위와 같다)
으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조법을 제공하는 것이다.
그리고 본 발명은 일반식(3 a)
[화학식 19]
(식중, Ra는 수소원자 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, R3a는 수소원자 또는 벤질기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다)
으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
그리고 본 발명은 일반식(5 a)
[화학식 20]
(식중, R5a는 수소원자 또는 3, 3－디메틸-2－옥소부틸기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다)
으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 제조법에 의하면, 적은 공정수로, 또 고수율로 의약으로서 유용한 화합물(A)을 제조할 수 있다. 반응 공정중에 불화수소등 유해 성분의 발생이 없고 공업적 생산에 유리하다.
본 발명 방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
[화학식 21]
(식중, Z는 할로겐원자를 나타내고, Ar는 아릴기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A 및 Y는 위와 같다. )
상기 반응식중의 각 치환기에 대해 설명한다. R1는 직쇄, 분기쇄 또는 환상의 알킬기를 나타내지만, 탄소수 1~10의 알킬기가 바람직하고, 또한 탄소수 1~10의 직쇄상 또는 분기쇄의 알킬기 또는 탄소수 3~10의 단환 또는 2환의 시클로알킬기가 바람직하고, 특히 시클로헥실기가 바람직하다.
R2는 환원반응 또는 가수분해 반응에 의해 아미노기, 알킬아미노기 또는 아실알킬 아미노기를 생성하는 기를 나타낸다. 이 중 환원반응에 의해 이러한 아미노기 또는 치환 아미노기를 생성하는 기로서는, 니트로기, 니트로소기, 아지드기, 히드록시 아미노기, 벤질옥시카르보닐아미노기, N－벤질옥시카르보닐-알킬아미노기, N－벤질옥시카르보닐-아실알킬아미노기등을 들 수 있다. 또 가수분해 반응에 의해 이러한 아미노기 또는 치환 아미노기를 생성하는 기로서는, 부톡시카르보닐아미노기, N－부톡시카르보닐-일킬아미노기, N－부톡시카르보닐-아실알킬아미노기등을 들 수 있다. 이 중, 벤질옥시카르보닐아미노기, N－벤질옥시카르보닐-일킬아미노기, N－벤질옥시카르보닐-아실알킬아미노기가 특히 바람직하다. 여기서, 알킬아미노기로서는, 탄소수 1~6의 알킬아미노기를 들 수 있고, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기등을 들 수 있다. 아실알킬아미노기로서는, C2－C6 알카노일-C1－C6알킬아미노기를 들 수 있고, 아세틸메틸기, 프로파노일메틸기, 피나코릴기등을 들 수 있고, 이 중 피나코릴기가 특히 바람직하다.
R3로 표시되는 에스테르 잔기로서는, 알킬기, 벤질기, 치환 벤질기, 트리알킬시릴기등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, C1－C8 알킬기, 벤질기, 할로게노벤질기, 니트로벤질기, 트리 C1－C6 알킬시릴기등을 들 수 있다.
A는 술포닐기 또는 카르보닐기를 포함한 보호기를 나타내고, 통상 아미노기의 보호기로서 이용되는 카바메이트계 보호기, 아미드계 보호기 또는 술폰아미드계 보호기를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, p－톨루엔술포닐기, 메탄술포닐기등의 치환 술포닐기; 벤질옥시카르보닐기등의 아랄킬옥시카르보닐기；부톡시카르보닐기등의 알킬옥시카르보닐기；아세틸기등의 알카노일기；트리플루오르아세틸기, 트리클로로아세틸기등의 트리할로게노아세틸기등을 들 수 있다. 이 중, －COCX3(X는 할로겐원자를 나타낸다)로 표시되는 트리할로게노아세틸기는, 화합물(3)을 선택적으로 얻을 수 있고 또한 그 탈리반응의 수율이 높다는 점에서 특히 바람직하다.
여기서, X는 할로겐 원자를 표시되는데, 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소 원자가 특히 바람직하다. Z는 할로겐 원자를 나타나고, 염소원자 또는 브롬원자가 바람직하다.
R4로 표시되는 아미노기, 알킬아미노기, 아실알킬아미노기로서는, 상기 R2와 같은 것을 들 수 있다. 또 R5 및 R6로 표시되는 알킬기, 아실알킬기도 마찬가지이며, 예를 들면 탄소수 1~6의 알킬기, C2－C6 알카노일 C1－C6 알킬기를 들 수 있다.
R7로 표시되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기 및 Ar로 표시되는 아릴기로서는, 페닐기, 할로게노페닐기, 알킬페닐기, 니트로페닐기등을 들 수 있다. Y는 단일결합 또는 알킬리덴기를 나타내고, 단일결합, 디메틸메틸리덴기, 디에틸메틸리덴기등을 들 수 있지만, 단일결합이 특히 바람직하다.
출발 원료인 식(1)의 화합물 중에, R1가 시클로헥실기이며, R2가 벤질옥시카르보닐 아미노기인 화합물은, 신규 화합물이며, 예를 들면 2－시클로헥실아미노아닐린에 벤질옥시카르보닐할라이드를 염기의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다. 한편, 식(2)의 아지리딘화합물 중, N－트리플루오르아세틸아지리딘-2-카르본산 벤질 에스테르는 신규 화합물이며, 예를 들면 Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978, 51, 1577 기재에 준해, 아지리딘에스테르에 염기의 존재하에 무수 트리할로게노 초산을 반응시키는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물(1)과 화합물(2)의 반응은, 적절한 용매중 실온~200℃으로 반응시키면 좋고, 보다 바람직하지는 80℃~110℃으로 반응시키면 좋다. 용매로서는 비극성의 탄화수소 용매가 바람직하고, 톨루엔, 크실렌등의 방향족 탄화수소계 용매가 보다 바람직하다.
이 화합물(1)과 화합물(2)의 반응에 있어서, 아지리딘 β위치 개환반응을 선택적으로 일으키게 하기 위해, R1는 알킬기인 것이 바람직하고, 특히 직쇄 알킬, 분기쇄 알킬 또는 시클로 알킬기인 것이 바람직하고, 또한 질소원자에 결합하고 있는 탄소원자상에 1개의 수소원자를 가지는 알킬기인 것이 바람직하다. 따라서, R1는, C1－C8의 직쇄 알킬기, C3－C8의 분기 알킬기, C3－C6의 시클로알킬기가 바람직하고, 또한 C3－C6의 시클로알킬기, 특히 시클로헥실기가 바람직하다. 또, 아지리딘 β 위치 개환반응을 효율적으로 일으키게 하기 위해서, 아지리딘환의 질소원자상의 치환기는, 트리할로게노아세틸기가 특히 바람직하다. 또, 아지리딘환의 질소원자상의 치환기A는, 후술하는 폐환반응의 선택성의 관점으로부터, 트리플루오르아세틸기가 특히 바람직하다.
종래부터, 아지리딘의 개환반응은 알려져 있지만(WO97/05129, 특개평 10－203987호 공보, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 3219), 본 발명의 반응과 같이 아닐린 유도체와 N－아실아지리딘 화합물, 특히 N－트리할로게노아세틸아지리딘 화합물에 의한 아지리딘 개환 반응이, β위치 개환선택적으로 발생하는 것은 전혀 알려져 있지 않다.
또, 화합물(1)과 화합물(2)의 반응은, 입체 이성체를 선택적으로 얻는 점으로부터도 바람직하다. 즉, 하기 반응식과 같이 화합물(2)의 입체 이성체를 이용하면, 화합물(3)의 입체 이성체를 선택적으로 얻을 수 있다.
[화학식 22]
(식중, R1, R2, R3 및 A는 위와 같다).
따라서, 화합물(3)의 입체 이성체를 이용하면, 화합물(A)의 아래와 같은 입체 이성체를 선택적으로 얻을 수 있다.
[화학식 23]
(식중, R1, R6 및 Y는 위와 같다)
화합물(3)을 환원반응 또는 가수분해 반응시키는 것에 의해, 화합물(3) 중의 R2를 R4로 변환시킨다. 이 반응 중, 환원반응은 예를들면 촉매 존재하에 수소를 반응시키는 방법(접촉환원), 환원제를 이용하는 방법을 모두 이용할 수가 있지만, 접촉환원이 바람직하다. 촉매로서는, 팔라듐계 촉매 또는 백금계 촉매, 예를 들면 팔라듐 탄소, 팔라듐, 산화백금, 백금탄소등을 들 수 있다. 반응용매로서는, 비극성의 탄화수소계 용매, 특히 톨루엔등의 방향족 탄화수소계 용매가 바람직하다.
얻어진 화합물을 폐환반응시킴으로서 화합물(5)을 얻을 수 있다. 이 반응은, 상기와 같은 탄화수소계 용매중 실온 내지 80℃로 반응시키면 된다.
화합물(1) 및 (2)로부터 화합물(5)까지의 반응은, 반응용매로서 탄화수소계 용매를 이용할 수가 있고, 반응 도중의 생성물을 단리하지 않고 연속해 실시할 수가 있기 때문에, 공업적 제조법으로서 극히 유리하다.
화합물(5)에 있어서 R5가 수소원자인 경우에는, 화합물(5)에 알킬할라이드 또는 아실알킬할라이드를 반응시키는 것에 의해, R5를 R6로 변환시킬 수가 있다. 이 N－알킬화 반응은, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화 나트륨등의 염기의 존재하, 또 필요에 따라서 테트라부틸암모늄브로마이드등의 상간이동촉매의 존재하에 행해진다. 반응용매로서는, 테트라히드로퓨란, 다이옥산등의 에테르계 용매, 톨루엔, 초산에틸, N, N－디메틸 포름아미드, 디메틸술폭시드등이 이용된다. 또, 테트라부틸암모늄브로마이드등의 상간이동 촉매를 이용한 물-톨루엔계등의 2상계로 실시할 수도 있다. 반응은 통상, －78~150℃의 범위에서 실시할 수가 있다.
화합물(5)의 보호기A를 탈리시켜 화합물(6)을 얻을 수 있다. 보호기A의 탈리반응은, 가수분해에 의한 탈리가 바람직하다. 이 반응은, 통상의 가수분해 반응, 예를 들면 염산등의 산을 가해 0~100℃로 실시하면 좋다. 용매로서는 에탄올등의 알코올류, 클로로포름등의 할로겐화 탄화수소, 다이옥산, 디에틸에테르등의 에테르류, 톨루엔, 크실렌등의 방향족 탄화수소가 이용된다.
화합물(6)로부터 화합물(A)까지의 반응은, (a) 화합물(6)에 화합물(7)을 반응시키는 방법；(b) 화합물(6)에 할로게노포름산아릴에스테르(9)를 반응시켜 화합물(10)을 얻고, 이어서 이것에 화합물(8)을 반응시키는 방법 중 하나에 의해 행해진다 (WO2001/040197 참조).
화합물(6)과 화합물(7)의 반응은, 예를 들면 트리에틸아민, 탄산칼륨등의 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 반응은 0℃~환류온도 범위내에서 행해지고 반응 용매로서는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드등이 이용된다.
화합물(6)과 화합물(9)의 반응은, 탄산칼륨, 트리에틸아민등의 염기의 존재하, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드등의 용매중에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 0℃~환류온도가 바람직하다.
화합물(10)과 화합물(8)의 반응은, 탄산칼륨, 트리에틸아민등의 염기의 존재하, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드등의 용매중에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응온도는 0℃~실온으로 충분하다.
얻어진 화합물(A)은, 상법에 의해, 알칼리 금속염, 알칼리토류 금속염 등으로 변환시킬 수 있지만, 칼슘염으로 교환하는 것이 바람직하고, 특히 암모니아수 및 염화 칼슘 용액을 순차적으로 가해, 칼슘염으로 하는 것이 바람직하다.
상기 반응식중에 있어, 아래와 같은 화합물(1a), (2a), (3a) 및(5a) 또는 그 염은 신규이며, 화합물(A)의 제조 중간체로서 유용하다.
[화학식 24]
(식중, Cbz는 벤질옥시카르보닐기를, Bn는 벤질기를 나타낸다)
[화학식 25]
(식중, Ra는 수소원자 또는 벤지르옥시카르보닐기를 나타내고, R3a는 수소원자 또는 벤질기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다)
상기 화합물(3a) 중, Ra가 수소원자, R3a가 수소원자이며, X가 불소원자인 화합물；및 Ra가 벤질옥시카르보닐이기, R3a가 벤질기, X가 불소원자인 화합물이 특히 바람직하다.
[화학식 26]
(식중, R5a는 수소원자 또는 3, 3－디메틸-2－옥소부틸기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다)
상기 화합물(5a) 중, R5a가 수소원자, X가 불소원자인 화합물；및 R5a가 3, 3－디메틸-2－옥소부틸기 (피나코릴기), X가 불소원자인 화합물이 특히 바람직하다.
[실시예]
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
실시예 1
[화학식 27]
벤질 2－(시클로헥실아미노) 페닐(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)카바메이트의 제조
공정 1
벤질 2－(시클로헥실아미노) 페닐카바네이트의 제조
공지의 방법(J. Chem. Soc. 1957, 4559)에 따라 제조한 N－시클로헥실벤젠-1, 2－디아민 5. 7 g를 N, N－디메틸포름아미드 57 mL에 용해시켜, 트리에틸아민 3.34 g 및 클로로탄산벤질 5.63 g를 실온에서 가해, 40℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응액에 물 100 mL와 초산에틸 100 mL를 가하고 분액시켜, 유기층을 물, 포화 식염수에서 순차적으로 세정한 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n－헥산：초산에틸=10：1 -> 5：1)로 정제하고, 또한 IPA/물(5/1)로부터 결정화시켜 표기 화합물 8. 5 g를 얻었다. 수율 87%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.85-1.26 (3H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 1.54-1.62 (1H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 3.20-3.33 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.12 (2H, s), 6.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.31-7.46 (5H, m), 8.31 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 325 [M+H]+
공정 2
벤질 2－(시클로헥실아미노) 페닐(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)카바메이트의 제조
아르곤분위기하, 벤질 2－(시클로헥실아미노)페닐카바네이트 1. 9 g를 테트라히드로퓨란 19 mL에 용해시켜, 빙냉후 수소화 나트륨 279 mg를 가하고 15분 교반했다. 1－브로모-3, 3－디메틸-2－부타논 867μL를 천천히 적하하고, 또한 30분 교반했다. 반응액에 물 100 mL와 초산에틸 100 mL를 가하고 분액시켜, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(n－헥산：초산에틸=10：1)로 정제하고, MeOH로부터 결정화시켜 표기 화합물 1. 9 g를 얻었다. 수율 78%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.99 (1.8H, s), 1.04-1.24 (10.2H, m), 1.24-1.39 (2H, m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 3.21-3.32 (1H, m), 4.07-4.32 (0.8H, m), 4.63-4.72 (1H, m), 4.95-5.12 (1.6H, m), 5.26 (0.2H, d, J = 7.9 Hz), 5.48 (0.4H, d, J = 7.9Hz), 6.47-6.53 (0.8H, m), 6.60-6.66 (1H, m), 6.79 (0.2H, d, J = 4.4Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.17-7.40 (5H, m).
MS (FAB) m/z 423 [M+H]+
[실시예 2]
[화학식 28]
(R)－벤질 1－(2, 2, 2－트리플루오르아세틸) 아지리딘-2－카르본산의 제조
아르곤 분위기하, 공지의 방법(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978, 51, 1577)에 따라 제조한 (R)－벤질 아지리딘-2－카르본산 1.8g를 톨루엔 18 mL에 용해시켜, 드라이아이스-아세톤욕으로 냉각했다. 탄산칼륨 1. 7 g 및 무수 트리플루오르초산 2. 5 g를 가해 그대로 3. 5시간 동안 교반했다. 반응액에 물 18 mL를 가하고 분액시킨 후, 유기층을 감압 농축시켰디. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n－헥산：초산에틸=10：1)로 정제해 표기 화합물 1. 2 g를 얻었다. 수율 44%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ: 2.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 2.93 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 3.3, 5.9 Hz), 4.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.04 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.36-7.40 (5H, m).
실시예 3
[화학식 29]
(R)－3－(3－(5－시클로헥실-1－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)－2－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)우레이드) 안식향산 칼슘의 제조
공정 1
(R)－N－(1－시클로헥실-4－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드의 제조
실시예 1에 기재의 방법에 따라 얻어진 벤질 2－(시클로헥실아미노) 페닐카바네이트 324 mg와 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻어진(R)－벤질 1－(2, 2, 2－트리플루오르아세틸) 아지리딘-2－카르본산 273 mg를 톨루엔 1. 45 mL에 용해시켜, 2시간 가열환류해, (R)－벤질 3－((2－(벤조일옥시카르보닐아미노)페닐)(시클로헥실)아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산의 톨루엔 용액을 얻었다.
또한, 반응액의 일부를 취해 컬럼크로마토그래피(n－헥산：초산에틸=10：1)로 정제해, (R)－벤질 3－((2－(벤조일옥시카르보닐아미노) 페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산인 것을 확인했다.
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.88-1.17 (5H, m), 1.46-1.53 (1H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 8.9, 13.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 5.8, 13.3 Hz), 4.09-4.15 (1H, m), 5.02-5.21 (4H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.22-7.46 (11H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.92 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS (FAB) m/z 598 [M+H]+
(R)－벤질 3－((2－(벤조일옥시카르보닐아미노) 페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산의 톨루엔 용액을 방냉하고, 10% 팔라듐-탄소(53%함수) 60 mg를 가한 후, 수소 분위기하에서 실온에서 13시간 동안 교반했다. 반응액을 여과해, 감압 농축한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n－헥산：초산에틸=10：1)로 정제하고, 표제 화합물 312 mg를 얻었다. 수율 88%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.10-1.42 (4H, m), 1.49-1.68 (4H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J = 6.9, 10.3 Hz), 3.62 (1H, t, J = 10.3 Hz), 4.31-4.39 (1H, m), 7.00-7.03 (2H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 9.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.86 (1H, s).
MS (FAB) m/z 356 [M+H]+
또한 반응을 2시간으로 종료해, 반응액을 컬럼 크로마토그래피(메탄올：클로로포름=1：10)로 정제하면, (R)－3－((2－아미노페닐)(시클로헥실)아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산을 얻을 수 있다.
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.97-1.43 (5H, m), 1.47-2.01 (5H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 8.1, 13.6 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 5.0, 13.6 Hz), 4.10-4.18 (1H, m), 6.50-6.58 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 1.4, 7.8 Hz), 6.81-6.86 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.56 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 374 [M+H]+
공정 2
(R)－N－(5－시클로헥실-1－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)－2－옥소-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드의 제조
(R)－N－(1－시클로헥실-4－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드 200 mg를 톨루엔 2 mL에 용해시켜, 탄산칼륨 94 mg, 브롬화 테트라 부틸 암모늄 9 mg 및 1－브로모-3, 3－디메틸-2－부타논 91μL를 순차적으로 첨가했다. 실온에서 5시간 동안 교반하고, 물 10 mL를 가하고 분액시켜, 유기층을 포화 식염수으로 세정한 후, 감압 농축시켰디. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n－헥산：초산에틸=10：1)로 정제해 표기 화합물 155 mg를 얻었다. 수율 61%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.10-1.41 (4H, m), 1.15 (9H, s), 1.43-1.65 (3H, m), 1.66-1.83 (2H, m), 1.98-2.16 (1H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 9.5, 11.6 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 7.2, 11.6 Hz), 4.51 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 9.71 (1H, s).
MS (FAB) m/z 454 [M+H]+
공정 3
(R)－3－아미노-5－시클로헥실-1－(3,3－디메틸-2－옥소부틸)－4,5－디히드로 1 H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 2(3 H)－온의 제조
(R)－N－(5－시클로헥실-1－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)－2－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1 H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드 155 mg를 톨루엔 1. 6 mL에 용해시켜, 농염산 1. 6 mL를 첨가한 후, 60℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응액에 물 10 mL를 가해 분액시켜, 유기층을 더 물 10 mL로 추출했다. 수층을 합쳐 빙냉하고 25% 수산화 나트륨 수용액을 가해, pH10로 했다. 수층을 초산에틸 10 mL로 2회 추출하고, 얻어진 초산에틸층을 포화 식염수 10 mL로 세정한 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름：메탄놀=20：1)로 정제해 표제 화합물 119 mg를 얻었다. 수율 98%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.11-2.00 (12H, m), 1.17(9H,s), 3.05-3.23 (3H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.2, 6.3 Hz), 7.02-7.23 (2H, m).
MS (FAB) m/z 358 [M+H]+
공정 4
(R)－3－(3－(5－시클로헥실-1－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)－2－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일) 우레이드) 안식향산-수화물의 제조
(R)－3－아미노-5－시클로헥실-1－(3,3－디메틸-2－옥소부틸)－4, 5－디히드로 1H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 2(3H)－온 740 mg를 디메틸술폭시드 4 mL에 용해시켜, 트리에틸아민 810μL 및 3－(페녹시카르보닐아미드) 안식향산 532 mg를 가해 60℃로 2시간 동안 교반했다. 빙냉하에서, 에탄올 7. 4 mL 및 1 N 염산 수용액 7. 4 mL를 가해 하룻밤 교반했다. 석출한 고체를 여과, 채취하고, 에탄올/물(1/1)로 세정하는 것으로, 표제 화합물 780 mg를 얻었다. 수율 70%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.13-1.28 (2H, m), 1.18 (9H, s), 1.31-1.42 (2H, m), 1.47-1.70 (4H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.96-2.02 (1H, m), 3.08-3.46 (3H, m), 4.34-4.42 (2H, m), 5.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 1.0, 7.9 Hz), 7.06-7.12 (1H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.989(1H, t, J = 1.8 Hz), 9.03 (1H, s), 12.92 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 521 [M+H]+
공정 5
(R)－3－(3－(5－시클로헥실-1－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)－2－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1 H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일) 우레이드) 안식향산칼슘의 제조
(R)－3－(3－(5－시클로헥실-1－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)－2－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일) 우레이드) 안식향산-수화물 220mg를 에탄올 2. 2 mL에 현탁시켜, 빙냉하에서 농암모니아수 264μL를 가하고 용해했다. 반응액에 염화칼슘 30. 5 mg의 수용액 220μL를 가하고 30분 동안 교반해, 물을 가하고 석출한 분말을 여과, 채취했다. 여과 채취한 분말을 물：에탄올=2：1의 혼합용매로 세정함으로서 표기 화합물 210 mg를 얻었다. 수율 92%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.94-1.96 (38H, m), 3.21-3.44 (6H, m), 4.36-4.43 (4H, m), 5.12 (2H, d), 6.77 (2H, d), 7.00-7.29 (10H, m), 7.52-7.56 (4H, m), 7.90 (2H, s), 9.16 (2H, s).
MS (FAB) m/z 1079 [M+H]+
실시예 4
[화학식 30]
(R)－3－아미노-5－시클로헥실-1－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)－4, 5－디히드로 1H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 2(3 H)－온의 제조
실시예 1에 기재된 방법에 따라 얻어진 벤질 2－(시클로헥실아미노) 페닐(3, 3－디메틸-2－옥소부틸) 카바메이트 800 mg와 실시예 2에 기재된 방법에 따라 얻어진 (R)－벤질1－(2, 2, 2－트리플루오르아세틸) 아지리딘-2－카르본산 517 mg를 톨루엔 2.74 mL에 용해시켜, Ar 분위기하에서 4시간 동안 가열 환류하는 것으로, (R)－벤질 3－((2－((벤조일옥시카르보닐)(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)아미노)페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산의 톨루엔 용액을 얻었다.
또한 반응액의 일부를 취해 컬럼 크로마토그래피(n－헥산：초산에틸=10：1)로 정제해, (R)－벤질 3－((2－((벤조일옥시카르보닐)(3, 3－디메틸-2－옥소부틸) 아미노) 페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산인 것을 확인했다.
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.51-1.78 (19H, m), 2.80-3.01 (1H, m), 3.39-3.59 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.05-4.23 (1H, m), 4.67-5.20 (6H, m), 6.98-7.41 (14H, m), 9.80-9.91 (1H, m).
MS (FAB) m/z 696 [M+H]+
(R)－벤질 3－((2－((벤조일옥시카르보닐)(3,3－디메틸-2－옥소부틸)아미노) 페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산의 톨루엔 용액을 방냉하고, 10%팔라듐-탄소(53%함수) 260 mg를 가한 후, 수소 분위기하에서 실온으로 4시간 동안 교반해 (R)－3－(시클로헥실(2－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸아미노) 페닐) 아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산의 톨루엔 용액을 얻었다.
또한 반응액의 일부를 취해 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올=10：1)로 정제해, (R)－3－(시클로헥실(2－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸아미노) 페닐) 아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산인 것을 확인했다.
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.84-1.98 (19H, m), 2.51-2.64 (1H, m), 3.23-4.33 (5H, m), 5.46 (1H, brs), 6.55-6.67 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 12-88-13.44 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 472 [M+H]+
(R)－3－(시클로헥실(2－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸아미노)페닐)아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산의 톨루엔 용액을 그대로, 80℃로 온도상승시켜 4시간 동안 교반했다. 방냉한 후 반응액을 여과해, (R)－N－(5－시클로헥실-1－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)－2－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1 H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드의 톨루엔 용액을 얻었다.
또한 반응액의 일부를 취해 컬럼 크로마토그래피(n－헥산：초산에틸=10：1)로 정제해, (R)－N－(5－시클로헥실-1－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)－2－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드인 것을 확인했다.
(R)－N－(5－시클로헥실-1－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)－2－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드의 톨루엔 용액에 농염산 2.74 mL를 가해 50℃에서 4시간 동안 교반했다. 방냉한 후, 물 50 mL를 가해 분액시켜, 유기층을 추가로 물 50 mL로 추출했다. 수층을 합쳐 빙냉하고, 25%수산화 나트륨 수용액을 가해, pH10로 했다. 수층을 초산에틸 20 mL로 2회 추출해, 얻어진 초산에틸층을 포화 식염수 20 mL로 세정한 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름：메탄올=20：1)로 정제해 표제 화합물 419 mg를 얻었다. 수율 62%
실시예 5
[화학식 31]
tert－부틸 2－(시클로헥실아미노) 페닐카바네이트의 제조
실시예 1의 클로로탄산벤질을 2 탄산디-tert－부틸로 변경하여 동일한 반응을 실시시킴으로서 표기 화합물을 얻었다. 수율 86%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.11-1.25 (3H, m), 1.28-1.40 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.63 (1H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 4.55 (1H, brs), 6.51 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91-6.96 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.35 (1H, s).
MS (FAB) m/z 291 [M+H]+
실시예 6
[화학식 32]
(R)－N－(1－시클로헥실-4－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드의 제조
공정 1
(R)－벤질3－((2－아미노페닐)(시클로헥실)아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산의 제조
실시예3의 벤질 2－(시클로헥실아미노) 페닐카바네이트를 실시예 5에 기재된 방법에 의해 제조한 tert－부틸 2－(시클로헥실아미노) 페닐카바네이트로 변경하여 동일한 반응을 실시함으로서 (R)－벤질 3－((2－(tert－부톡시카르보닐아미노) 페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산의 톨루엔 용액을 얻었다.
또한 반응액의 일부를 취해 컬럼 크로마토그래피(n－헥산：초산에틸=10：1)로 정제해, (R)－벤질 3－((2－(tert－부톡시카르보닐아미노)페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산인 것을 확인했다.
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.87 (5H, m), 1.43 (9H, s), 1.47-1.55 (1H, m), 1.63-1.81 (4H, m), 2.51-2.62 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 9.4, 13.2 Hz), 3.60 (1H, dd, J= 5.4, 13.2 Hz), 4.07-4.14 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.7 Hz), 6.98-7.07 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.30-7.43 (5H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.92 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) m/z 564 [M+H]+
(R)－벤질 3－((2－(tert－부톡시카르보닐아미노)페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산의 톨루엔 용액에, 농염산 1. 6 mL를 가하고, 65℃로 4. 5시간 동안 교반했다. 방냉한 후, 포화 중조수를 가해 반응액의 pH를 10으로 한 후, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n－헥산：초산에틸=8：1)로 정제해, 표제 화합물 477 mg를 얻었다. 수율 56%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.91-1.24 (5H, m), 1.45-1.90 (5H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 3.47-3.71 (2H, m), 4.20-4.39 (1H, m), 4.68-5.12 (3H, m), 7.05-7.40 (9H, m), 9.81-9.90 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 464 [M+H]+
공정 2
(R)－N－(1－시클로헥실-4－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드의 제조
(R)－벤질 3－((2－아미노페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산 400 mg를 톨루엔 4 mL에 용해시켜, 10%팔라듐-탄소(53%함수) 260 mg를 가한 후, 수소 분위기하에서 실온으로 13시간 동안 교반했다. 반응액을 여과해, 노액을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올=10：1)로 정제해, (R)-N-(1-시클로헥실-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일)-2,2,2-트리플루오르아세트아미드를 얻었다.
실시예 7
[화학식 33]
(R)－N－(1－시클로헥실-4－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드의 제조
공정 1
(R)－메틸 3－((2－(tert－부톡시카르보닐아미노) 페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산의 제조
실시예 3의 벤질 2－(시클로헥실아미노) 페닐카바네이트 및 (R)－벤질 1－(2, 2, 2－트리플루오르아세틸) 아지리딘-2－카르본산을, 실시예 5에 기재된 방법에 의해 제조한 tert－부틸 2－(시클로헥실아미노) 페닐카바네이트 및 공지의 방법(J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 153)에 의해 제조한 (R)－메틸 1－(2, 2, 2－트리플루오르아세틸) 아지리딘-2－카르본산로 변경하여 동일하게 반응을 실시시킴으로서 표기 화합물을 얻었다. 수율 75%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.91-1.04 (1H, m), 1.06-1.25 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.56 (1H, m), 1.65-1.82 (4H, m), 2.42-2.63 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 9.1, 15.2 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 5.8, 13.3 Hz), 3.64 (3H, s), 4.09-4.78 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 1.1, 7.9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.89 (1H, s).
MS (FAB) m/z 488 [M+H]+
공정 2
(R)－N－(1－시클로헥실-4－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1 H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드의 제조
(R)－메틸 3－((2－(tert－부톡시카르보닐아미노) 페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산 242 mg를 톨루엔 2. 4 mL에 용해시켜, 농염산 484μL를 가해 50℃에서 1시간 동안 교반했다. 유기층을 분리시켜, 감압 농축한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n－헥산：초산에틸=10：1)로 정제해, 표제 화합물 158 mg를 얻었다. 수율 90%
실시예 8
[화학식 34]
(R)－벤질 3－(시클로헥실(2－니트로페닐) 아미노)－2－(2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드) 프로피온산의 제조
실시예 3의 벤질 2－(시클로헥실아미노) 페닐카바네이트를, 공지의 방법(J. Chem. Soc. 1957, 4559)에 의해 제조한 N－시클로헥실-2－니트로아닐린로 변경하여, 가열 환류 시간을 15시간으로 하고 동일한 반응을 행함으로서 표기 화합물을 얻었다. 수율 10%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.96-1.76 (10H, m), 3.06-3.15 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J = 8.5, 14.1 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 5.6, 14.1 Hz), 4.32-4.42 (1H, m), 5.04 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.20-7.45 (6H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 9.58 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (FAB) m/z 494 [M+H]+
실시예 9
[화학식 35]
(R)－3－아미노-5－시클로헥실-1－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)－4, 5－디히드로 1 H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 2(3 H)－온의 제조
공정 1
(R)－메틸 3－((2－(tert－부톡시카르보닐아미노) 페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(4－메틸페닐술폰아미드) 프로피온산의 제조
실시예 3의 벤질 2－(시클로헥실아미노) 페닐카바네이트 및 (R)－벤질 1－(2, 2, 2－트리플루오르아세틸) 아지리딘-2－카르본산을, 실시예 5에 기재된 방법에 의해 제조한 tert－부틸 2－(시클로헥실아미노) 페닐카바네이트 및 공지의 방법(J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 153)에 의해 제조한(R)－메틸 1－토실아지리딘 2－카르본산으로 변경하여 가열 환류 시간을 94시간으로 하고 동일한 반응을 행함으로서, 표기 화합물을 얻었다. 수율 88%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.81-1.14 (5H, m), 1.41-1.59 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.72 (3H, m), 2.49-2.52 (3H, brs), 3.10-3.21 (2H, m), 3.32-3.34 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.40-3.47 (1H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J= 7.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (FAB) m/z 546 [M+H]+
공정 2
(R)－메틸 3－((2－아미노페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(4－메틸페닐술폰아미드) 프로피온산의 제조
(R)－메틸 3－((2－(tert－부톡시카르보닐아미노) 페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(4－메틸페닐술폰아미드) 프로피온산 320 mg를 4 N 염산 초산에틸 용액에 용해시켜, 실온으로 1시간 동안 교반했다. 반응액에 포화 중조수 10 mL를 가하고 분액시켜, 수층을 초산에틸 10 mL로 2회 추출했다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 농축한 후 표제 화합물 270 mg를 얻었다. 수율 100%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.89-1.26 (5H, m), 1.46-1.69 (5H, m), 2.36-2.55 (4H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.44 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.67-6.72 (1H, m), 6.78 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 ( 2H, d, J = 8.2 Hz).
MS (FAB) m/z 446 [M+H]+
공정 3
(R)－N－(1－시클로헥실-4－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1 H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－4－메틸벤젠술폰아미드의 제조
(R)－메틸 3－((2－아미노페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(4－메틸페닐술폰아미드) 프로피온산 268 mg를 o－크실렌 2. 5 mL에 용해시켜, 14시간 동안 가열 환류했다. 반응액을 컬럼 크로마토그래피(n－헥산：초산에틸=3：1)로 정제해, 표제 화합물 173 mg를 얻었다. 수율 71%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.03-1.39 (5H, m), 1.48-1.62 (3H, m), 1.67-1.89 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.09-3.17 (2H, m), 3.28 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.72-3.81 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 6.5 Hz), 9.66 (1H, s).
MS (FAB) m/z 414 [M+H]+
공정 4
(R)－N－(1－시클로헥실-4－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1 H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－4－메틸벤젠술폰아미드의 제조
실시예 3의(R)－N－(1－시클로헥실-4－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1 H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－2, 2, 2－트리플루오르아세트아미드를 (R)－N－(1－시클로헥실-4－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1 H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－4－메틸벤젠술폰아미드로 변경하여 동일한 반응을 실시시킴으로서 표기 화합물을 얻었다. 수율 88%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.07-1.40 (5H, m), 1.11 (9H, s), 1.47-1.63 (3H, m), 1.67-1.75 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.04 (1H, dd, J = 7.1, 9.3 Hz), 3.08-3.17 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.96 (1H, d, J = 18.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.08-7.13 (1H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (FAB) m/z 512 [M+H]+
공정 5
(R)－3－아미노-5－시클로헥실-1－(3, 3－디메틸-2－옥소부틸)－4, 5－디히드로 1 H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 2(3 H)－온의 제조
(R)－N－(1－시클로헥실-4－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1 H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일)－4－메틸벤젠술폰아미드 100 mg를 48% 브롬화수소산에 용해시켜, 1시간 동안 가열 환류했다. 반응액을 방냉한 후, 초산에틸 및 포화 중조수를 가해 분액시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n－헥산：초산에틸=7：1→3：1)로 정제해, 표제 화합물 25 mg를 얻었다. 수율 36%
실시예 10
[화학식 36]
(R)－메틸 3－((2－아미노페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(벤조일옥시카르보닐아미노) 프로피온산의 제조
공정 1
(R)－메틸 3－((2－(tert－부톡시카르보닐아미노) 페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(4－메틸페닐술폰아미드) 프로피온산의 제조
실시예 3의 벤질 2－(시클로헥실아미노) 페닐카바네이트 및 (R)－벤질 1－(2, 2, 2－트리플루오르아세틸) 아지리딘-2－카르본산을 실시예 5에 기재된 방법에 의해 제조한 tert－부틸 2－(시클로헥실아미노) 페닐카바네이트 및 공지의 방법(J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 153)에 의해 제조한 (R)－1－벤질 2－메틸아지리딘-1, 2－디카르본산로 변경하여 가열 환류 시간을 61시간으로 하고 동일한 반응을 행함에 의해, 표기 화합물을 얻었다. 수율 40%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.90-1.21 (5H, m), 1.44 (9H, s), 1.45-1.55 (1H, m), 1.63-1.82 (4H, m), 3.24-3.39 (6H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.91-7.02 (1H, m), 7.09-7.13 (1H, m), 7.25-7.40 (6H, m), 7.74-7.88 (3H, m).
MS (FAB) m/z 526 [M+H]+
공정 2
(R)－메틸 2－(벤조일옥시카르보닐아미노)－3－((2－(tert－부톡시카르보닐아미노) 페닐)(시클로헥실) 아미노) 프로피온산의 제조
실시예 9의 (R)－메틸 3－((2－(tert－부톡시카르보닐아미노) 페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(4－메틸페닐술폰아미드) 프로피온산을(R)－메틸 3－((2－(tert－부톡시카르보닐아미노) 페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(4－메틸페닐 술폰아미드) 프로피온산로 변경하여 동일한 반응을 실시시킴으로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 99%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.92-1.25 (5H, m), 1.48-1.55 (1H, m), 1.63-1.78 (4H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.83-3.92 (1H, m), 4.67-4.77 (3H, m), 4.99 (2H, s), 6.52 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 1.3, 8.0 Hz), 6.79-6.83 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.32-7.43 (6H, m).
MS (FAB) m/z 426 [M+H]+
공정 3
(R)－벤질 1－시클로헥실-4－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1 H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일 카바메이트의 제조
실시예 9의 (R)－메틸 3－((2－아미노페닐)(시클로헥실) 아미노)－2－(4－메틸페닐 술폰아미드) 프로피온산을 (R)－메틸 2－(벤조일 옥시카르보닐아미노)－3－((2－(tert－부톡시카르보닐아미노) 페닐)(시클로헥실) 아미노) 프로피온산으로 변경하여 동일한 반응을 실시시킴으로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 100%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.09-1.42 (4H, m), 1.44-1.66 (4H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.26-3.34 (1H, m), 3.43 (1H, t, J = 11.4 Hz), 4.04-4.13 (1H, m), 4.99 (2H, d, J = 1.4 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.09-7.20 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.68 (1H, s).
MS (FAB) m/z 394 [M+H]+
실시예 11
[화학식 37]
(R)－N－(1－시클로헥실-4－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1 H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일) 아세트아미드의 제조
공정 1
(R)－메틸 2－아세트아미드 3－((2－(tert－부톡시카르보닐) 페닐)(시클로헥실) 아미노) 프로피온산의 제조
실시예 3의 벤질 2－(시클로헥실아미노) 페닐카바네이트 및(R)－벤질 1－(2, 2, 2－트리플루오르아세틸) 아지리딘-2－카르본산을 실시예 5에 기재된 방법에 의해 제조한 tert－부틸 2－(시클로헥실아미노) 페닐카바네이트 및 공지의 방법(Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 903)에 의해 제조한 (R)－메틸 1－아세틸아지리딘 2－카르본산으로 변경하여 가열 환류 시간을 94시간으로 하고 동일한 반응을 행함으로서 표기 화합물을 얻었다. 수율 40%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.79-1.31 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.48-1.56 (1H, m), 1.65-1.81 (4H, m), 1.82 (3H, s), 3.20-3.27 (1H, m), 3.30-3.41 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.92-3.99 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.76 (1H, brs), 7.83-7.78 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS (FAB) m/z 434 [M+H]+
공정 2
(R)－N－(1－시클로헥실-4－옥소-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1H－벤조［b］［1, 4］디아제핀 3－일) 아세트아미드의 제조
(R)－메틸 2－아세트아미드 3－((2－(tert－부톡시카르보닐) 페닐)(시클로헥실) 아미노) 프로피온산 434 mg를 4 N 염산 초산에틸 용액에 용해시켜, 60℃으로 4시간 동안 교반했다. 반응액에 포화 중조수 10 mL를 가해 분액시켜, 수층을 초산에틸 10 mL로 2회 추출했다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 농축한 후 표제 화합물 207 mg를 얻었다. 수율 62%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.09-1.42 (4H, m), 1.43-1.69 (4H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 1.82 (3H, s), 1.91-1.97 (1H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 3.7, 7.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.68 (1H, s).
MS (FAB) m/z 302 [M+H]+
Claims (8)
- 하기 일반식(1)
(식중, R1는 직쇄, 분기쇄 또는 환상의 알킬기를 나타내고, R2는 환원반응 또는 가수분해반응으로 아미노기, 알킬아미노기 또는 아실알킬아미노기를 생성하는 기를 나타낸다)
로 표시되는 아닐린 유도체에,
하기 일반식(2)
(식중, R3은 에스테르잔기를 나타내고, A는 술포닐기 또는 카르보닐기를 포함하는 보호기를 나타낸다)
로 표시되는 아지리딘유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는
하기 일반식(3)
(식중, R1, R2, R3 및 A는 위와 같다)
으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조법. - 하기 일반식(1)
(식중, R1는 직쇄, 분기쇄 또는 환상의 알킬기를 나타내고, R2는 환원반응 또는 가수분해반응으로 아미노기, 알킬아미노기 또는 아실알킬아미노기를 생성하는 기를 나타낸다) 로 표시되는 아닐린 유도체에,
하기 일반식(2)
(식중, R3는 에스테르잔기를 나타내고, A는 술포닐기 또는 카르보닐기를 포함한 보호기를 나타낸다)
로 표시되는 아지리딘 유도체를 반응시켜 하기 일반식(3)
(식중, R1, R2, R3 및 A는 위와 같다)
으로 표시되는 화합물을 얻고, 얻어진 화합물을 환원반응 또는 가수분해 반응시켜 하기 일반식(4)
(식중, R4는 아미노기, 알키아미노기 또는 아실알킬아미노기를 나타내고, R1, R3 및 A는 위와 같다)
로 표시되는 화합물로 하고, 이어서, 폐환반응을 시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(5)
(식중, R5는 수소원자, 알킬기 또는 아실알킬기를 나타내고, R1 및 A는 위와 같다)
로 표시되는 1, 5－벤조디아제핀유도체의 제조법. - 하기 일반식(1)
(식중, R1는 직쇄, 분기쇄 또는 환상의 알킬기를 나타내고, R2는 환원반응 또는 가수분해반응으로 아미노기, 알킬아미노기 또는 아실알킬아미노기를 생성하는 기를 나타낸다)
로 표시되는 아닐린 유도체에, 하기 일반식(2)
(식중, R3는 에스테르잔기를 나타내고, A는 술포닐기 또는 카르보닐기를 포함한 보호기를 나타낸다)
로 표시되는 아지리딘 유도체를 반응시켜 하기 일반식(3)
(식중, R1, R2, R3 및 A는 위와 같다)
으로 표시되는 화합물을 얻고, 얻어진 화합물을 환원반응 또는 가수분해반응시켜 하기 일반식(4)
(식중, R4는 아미노기, 알킬아미노기 또는 아실알킬아미노기를 나타내고, R1, R3 및 A는 위와 같다)
로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 폐환반응시켜 하기 일반식(5)
(식중, R5는 수소원자, 알킬기 또는 아실알킬기를 나타내고, R1 및 A는 위와 같다)
로 표시되는 1, 5－벤조디아제핀 유도체로 하고, R5가 수소원자인 경우에는 알킬할라이드 또는 아실알킬할라이드를 반응시키고, 이어서 보호기A를 탈리시켜 하기 일반식(6)
(식중, R6는 알킬기 또는 아실알킬기를 나타내고, R1는 위와 같다)
으로 표시되는 화합물을 얻고,
(a) 상기 화합물(6)에 하기 일반식(7)
(식중, R7는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고, Y는 단일결합 또는 알킬리덴기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물을 반응시키거나, 또는
(b) 상기 화합물(6)에 할로게노포름산 아릴 에스테르를 반응시키고, 이어서 하기 일반식(8)
(식중, Y는 위와 같다)
로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는,
하기 일반식(A)
(식중, R1, R6 및 Y는 위와 같다)
로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조법. - 제 3항에 있어서, 상기 일반식(A)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 칼슘염으로 변환시켜 상기 일반식(A)의 화합물의 칼슘염을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조법.
- 하기 일반식(3a)
(식중, Ra는 수소원자 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, R3a는 수소원자 또는 벤질기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다)
로 표시되는 화합물 또는 그 염. - 하기 일반식(5a)
(식중, R5a는 수소원자 또는 3, 3－디메틸-2－옥소부틸기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다)
로 표시되는 화합물 또는 그 염. - 하기식(1a)
(식중, Cbz는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물 또는 그 염. - 하기식(2a)
(식중, Bn는 벤질기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물 또는 그 염.
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