JP2000026434A - 新規１，５−ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
新規１，５−ベンゾジアゼピン誘導体Info
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- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
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- C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
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Abstract
(57)【要約】
【課題】ガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体に関与
する疾患の治療・予防剤を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3は同一
又は異なって水素原子、低級アルキル基を示し、Ｒ4は
シクロヘキシル基又はフェニル基を示し、ｎは１〜３の
整数を示す。）で表される新規１，５−ベンゾジアゼピ
ン誘導体に関する。
する疾患の治療・予防剤を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3は同一
又は異なって水素原子、低級アルキル基を示し、Ｒ4は
シクロヘキシル基又はフェニル基を示し、ｎは１〜３の
整数を示す。）で表される新規１，５−ベンゾジアゼピ
ン誘導体に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医療分野において
重要なベンゾジアゼピン誘導体に関し、詳しくはガスト
リン及び／又はＣＣＫ−Ｂ（コレシストキニン−Ｂ）受
容体に拮抗する新規１，５−ベンゾジアゼピン誘導体及
び前記受容体が関与する疾患の予防・治療剤に関する。
重要なベンゾジアゼピン誘導体に関し、詳しくはガスト
リン及び／又はＣＣＫ−Ｂ（コレシストキニン−Ｂ）受
容体に拮抗する新規１，５−ベンゾジアゼピン誘導体及
び前記受容体が関与する疾患の予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】コレシストキニン（ＣＣＫ）は十二指
腸、空腸粘膜で産生、放出される消化管ホルモンであ
り、膵液分泌、胆嚢収縮、インスリン分泌刺激などの作
用が知られている。また、大脳皮質、視床下部、海馬に
も高濃度で存在することが知られており、摂食抑制、記
憶増強、不安作用なども知られている。ガストリンは胃
幽門部に分布するＧ細胞で産生、放出される消化管ホル
モンであり、胃酸分泌、胃幽門部、胆嚢の収縮などが知
られている。これらＣＣＫとガストリンはＣ末端の５つ
のアミノ酸が同一であり、いずれも受容体を介して作用
を発現する。ＣＣＫ受容体は膵臓、胆嚢や腸管などに分
布する末梢型のＣＣＫ−Ａと脳内に分布する中枢型のＣ
ＣＫ−Ｂに分類される。ガストリン受容体とＣＣＫ−Ｂ
は受容体結合実験において類似した性質を示し、相同性
が高いことよりＣＣＫ−Ｂ／ガストリン受容体と呼ばれ
ることもある。これらの受容体、例えばガストリン又は
ＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗化合物は、胃潰瘍、十二指腸潰
瘍、胃炎、逆流性食道炎、膵炎、Zollinger-Ellison症
候群、空洞G細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、
胆石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の
腫瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神分
裂病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド
・ラ・トゥレット症候群、薬物摂取による依存症、及び
退薬症候の治療、予防に期待される。また、鎮痛の誘導
若しくはオピオイド系薬物による鎮痛誘導の増強などの
作用が期待される（日薬理誌,Vol.106,171〜180(199
5)、Drugs of the Future,Vol.18,919〜931(1993)、Ame
rican Journal of Physiology, Vol. 269, G628〜G646
(1995)、American Journal of Physiology, Vol. 259,
G184〜G190 (1990)、European journal of Pharmacolog
y, 261, 257〜263 (1994) 、Trends inPharmacological
Science, Vol. 15, 65〜66 (1994)）。既にガストリン
受容体拮抗剤としては、胃潰瘍、胃炎の治療薬としてプ
ログルミドが知られている。しかし、プログルミドはガ
ストリン又はＣＣＫ−Ｂ受容体に対する親和性はかなり
低いものであり、その治療効果も弱いものである。ま
た、Ｌ−３６５，７１８（ディバゼパイド、特開昭６１
−６３６６６号公報）、Ｌ−３６５，２６０（特開昭６
３−２３８０６９号公報）等の一部のベンゾジアゼピン
誘導体がＣＣＫ−Ａ受容体拮抗作用又はＣＣＫ−Ｂ受容
体拮抗作用を示すことが報告されている。さらにＣＣＫ
−Ｂ受容体拮抗作用の強い化合物がペンタガストリン刺
激による胃酸分泌を抑制することが開示されている（国
際特許公開ＷＯ94/438号公報、国際特許公開ＷＯ95/181
10号公報）が、生体に投与した場合必ずしも満足のいく
ものではなく、また臨床適応可能なガストリン又はＣＣ
Ｋ−Ｂ受容体拮抗剤は未だ提供されていない。
腸、空腸粘膜で産生、放出される消化管ホルモンであ
り、膵液分泌、胆嚢収縮、インスリン分泌刺激などの作
用が知られている。また、大脳皮質、視床下部、海馬に
も高濃度で存在することが知られており、摂食抑制、記
憶増強、不安作用なども知られている。ガストリンは胃
幽門部に分布するＧ細胞で産生、放出される消化管ホル
モンであり、胃酸分泌、胃幽門部、胆嚢の収縮などが知
られている。これらＣＣＫとガストリンはＣ末端の５つ
のアミノ酸が同一であり、いずれも受容体を介して作用
を発現する。ＣＣＫ受容体は膵臓、胆嚢や腸管などに分
布する末梢型のＣＣＫ−Ａと脳内に分布する中枢型のＣ
ＣＫ−Ｂに分類される。ガストリン受容体とＣＣＫ−Ｂ
は受容体結合実験において類似した性質を示し、相同性
が高いことよりＣＣＫ−Ｂ／ガストリン受容体と呼ばれ
ることもある。これらの受容体、例えばガストリン又は
ＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗化合物は、胃潰瘍、十二指腸潰
瘍、胃炎、逆流性食道炎、膵炎、Zollinger-Ellison症
候群、空洞G細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、
胆石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の
腫瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神分
裂病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド
・ラ・トゥレット症候群、薬物摂取による依存症、及び
退薬症候の治療、予防に期待される。また、鎮痛の誘導
若しくはオピオイド系薬物による鎮痛誘導の増強などの
作用が期待される（日薬理誌,Vol.106,171〜180(199
5)、Drugs of the Future,Vol.18,919〜931(1993)、Ame
rican Journal of Physiology, Vol. 269, G628〜G646
(1995)、American Journal of Physiology, Vol. 259,
G184〜G190 (1990)、European journal of Pharmacolog
y, 261, 257〜263 (1994) 、Trends inPharmacological
Science, Vol. 15, 65〜66 (1994)）。既にガストリン
受容体拮抗剤としては、胃潰瘍、胃炎の治療薬としてプ
ログルミドが知られている。しかし、プログルミドはガ
ストリン又はＣＣＫ−Ｂ受容体に対する親和性はかなり
低いものであり、その治療効果も弱いものである。ま
た、Ｌ−３６５，７１８（ディバゼパイド、特開昭６１
−６３６６６号公報）、Ｌ−３６５，２６０（特開昭６
３−２３８０６９号公報）等の一部のベンゾジアゼピン
誘導体がＣＣＫ−Ａ受容体拮抗作用又はＣＣＫ−Ｂ受容
体拮抗作用を示すことが報告されている。さらにＣＣＫ
−Ｂ受容体拮抗作用の強い化合物がペンタガストリン刺
激による胃酸分泌を抑制することが開示されている（国
際特許公開ＷＯ94/438号公報、国際特許公開ＷＯ95/181
10号公報）が、生体に投与した場合必ずしも満足のいく
ものではなく、また臨床適応可能なガストリン又はＣＣ
Ｋ−Ｂ受容体拮抗剤は未だ提供されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ガストリン又はコレシ
ストキニン受容体と強力に結合しうる化合物は、消化管
及び中枢神経系における、それぞれの受容体に関与する
疾患の予防・治療に期待される。
ストキニン受容体と強力に結合しうる化合物は、消化管
及び中枢神経系における、それぞれの受容体に関与する
疾患の予防・治療に期待される。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情において上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果、
一部の１，５−ベンゾジアゼピン誘導体が強いガストリ
ン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用並びに強い胃酸
分泌抑制作用を持つことを見出し、本発明を完成するに
至った。
情において上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果、
一部の１，５−ベンゾジアゼピン誘導体が強いガストリ
ン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用並びに強い胃酸
分泌抑制作用を持つことを見出し、本発明を完成するに
至った。
【０００５】即ち、本発明は一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ
2、Ｒ3は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基を
示し、Ｒ4はシクロヘキシル基又はフェニル基を示し、
ｎは１〜３の整数を示す。）で表される１，５−ベンゾ
ジアゼピン誘導体又はその塩に関する。
2、Ｒ3は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基を
示し、Ｒ4はシクロヘキシル基又はフェニル基を示し、
ｎは１〜３の整数を示す。）で表される１，５−ベンゾ
ジアゼピン誘導体又はその塩に関する。
【０００８】また、本発明は前記１，５−ベンゾジアゼ
ピン誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とする胃酸分泌
抑制剤に関する。
ピン誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とする胃酸分泌
抑制剤に関する。
【０００９】さらに、本発明は前記１，５−ベンゾジア
ゼピン誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とするガスト
リン受容体拮抗剤に関する。
ゼピン誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とするガスト
リン受容体拮抗剤に関する。
【００１０】さらにまた、本発明は前記１，５−ベンゾ
ジアゼピン誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とするＣ
ＣＫ−Ｂ受容体拮抗剤に関する。
ジアゼピン誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とするＣ
ＣＫ−Ｂ受容体拮抗剤に関する。
【００１１】さらにまた、本発明は前記１，５−ベンゾ
ジアゼピン誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とする摂
食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神***病、パ
ーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・ラ・ト
ゥレット症候群又は薬物摂取による依存症の予防・治療
剤に関する。
ジアゼピン誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とする摂
食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神***病、パ
ーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・ラ・ト
ゥレット症候群又は薬物摂取による依存症の予防・治療
剤に関する。
【００１２】さらにまた、本発明は前記１，５−ベンゾ
ジアゼピン誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とする胃
潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又はZollinge
r-Ellison症候群の予防・治療剤に関する。
ジアゼピン誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分とする胃
潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又はZollinge
r-Ellison症候群の予防・治療剤に関する。
【００１３】本発明において「低級」とは、炭素数１〜
８の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。したがって、
「低級アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、
１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、イソペンチ
ル基、tert−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル
基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル
基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３
−メチルペンチル基、イソヘキシル基、１−エチルブチ
ル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル
基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチ
ル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブ
チル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチル−１−
エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル
基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−
トリメチルプロピル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシ
ル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、
４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エ
チルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペ
ンチル基、１−プロピルブチル基、１−メチルヘプチル
基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４
−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチ
ルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキ
シル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル
基、１−プロピルペンチル基、２−プロピルペンチル
基、３，３，４−トリメチルペンチル基、３，４，４−
トリメチルペンチル基、１，１，２，２−テトラメチル
ブチル基、２，２，３，３−テトラメチルブチル基、
１，１，３，３−テトラメチルブチル基等が挙げられ
る。
８の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。したがって、
「低級アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、
１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、イソペンチ
ル基、tert−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル
基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル
基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３
−メチルペンチル基、イソヘキシル基、１−エチルブチ
ル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル
基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチ
ル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブ
チル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチル−１−
エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル
基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−
トリメチルプロピル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシ
ル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、
４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エ
チルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペ
ンチル基、１−プロピルブチル基、１−メチルヘプチル
基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４
−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチ
ルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキ
シル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル
基、１−プロピルペンチル基、２−プロピルペンチル
基、３，３，４−トリメチルペンチル基、３，４，４−
トリメチルペンチル基、１，１，２，２−テトラメチル
ブチル基、２，２，３，３−テトラメチルブチル基、
１，１，３，３−テトラメチルブチル基等が挙げられ
る。
【００１４】本発明化合物（Ｉ）は、常法にしたがって
塩への変換を行うことができる。かかる塩としては、例
えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩等の無機酸との酸付加塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩等の有機酸との酸付加塩、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の
無機塩類、アンモニウム塩、ピリジン塩、トリエチルア
ミン塩、エタノールアミン塩、トランス−４−アミノシ
クロヘキサノール塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン塩等の有機塩類が挙げられる。中でもナトリウム
塩、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩、Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩が特に好ましい。
塩への変換を行うことができる。かかる塩としては、例
えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩等の無機酸との酸付加塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩等の有機酸との酸付加塩、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の
無機塩類、アンモニウム塩、ピリジン塩、トリエチルア
ミン塩、エタノールアミン塩、トランス−４−アミノシ
クロヘキサノール塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン塩等の有機塩類が挙げられる。中でもナトリウム
塩、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩、Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩が特に好ましい。
【００１５】本発明には、本発明化合物（Ｉ）及び該化
合物の水和物等の各種の溶媒和物、結晶多形の物質も含
まれ、さらには本発明化合物（Ｉ）のラセミ体、各々の
ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、光学異性
体もすべて包含される。
合物の水和物等の各種の溶媒和物、結晶多形の物質も含
まれ、さらには本発明化合物（Ｉ）のラセミ体、各々の
ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、光学異性
体もすべて包含される。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明化合物（Ｉ）は、その基本
骨格や基の特徴を考慮して種々の合成法を適用して製造
することが可能であり、以下にその代表的な製造法を示
す。
骨格や基の特徴を考慮して種々の合成法を適用して製造
することが可能であり、以下にその代表的な製造法を示
す。
【００１７】製造法Ａ
【００１８】
【化３】
【００１９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは前記
と同意義を示す。）
と同意義を示す。）
【００２０】製造法Ｂ 本発明化合物（Ｉ）は、製造法Ａで得た化合物（Ａ）及
び（Ｂ）から以下の方法に従って製造することもでき
る。
び（Ｂ）から以下の方法に従って製造することもでき
る。
【００２１】
【化４】
【００２２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは前記
と同意義を示す。）
と同意義を示す。）
【００２３】なお、本発明化合物（Ｉ）はＲ3が低級ア
ルキル基である場合には、さらに常法により酸又はアル
カリで加水分解することにより、Ｒ3が水素原子である
本発明化合物（Ｉ）に導くことができる。
ルキル基である場合には、さらに常法により酸又はアル
カリで加水分解することにより、Ｒ3が水素原子である
本発明化合物（Ｉ）に導くことができる。
【００２４】かくして製造された本発明化合物（Ｉ）
は、遊離のまま又は塩として単離され、精製される。単
離、精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、
粉砕、クロマトグラフィー等の通常の操作を適宜選択し
て行う。また、遊離のまま単離され精製された本発明化
合物（Ｉ）は、常法により酸又は塩基と混合し加熱溶解
等を行うことにより、酸又は塩基との塩とすることがで
きる。さらに、本発明化合物（Ｉ）の光学活性体は、適
当な原料化合物を用いることにより製造することができ
るが、一般的なラセミ分割法、例えばジベンゾイル酒石
酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導
き光学分割する方法、又はジアステレオマー化合物に誘
導した後分離し、エドマン分解反応を行う方法等によっ
ても製造することができる。
は、遊離のまま又は塩として単離され、精製される。単
離、精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、
粉砕、クロマトグラフィー等の通常の操作を適宜選択し
て行う。また、遊離のまま単離され精製された本発明化
合物（Ｉ）は、常法により酸又は塩基と混合し加熱溶解
等を行うことにより、酸又は塩基との塩とすることがで
きる。さらに、本発明化合物（Ｉ）の光学活性体は、適
当な原料化合物を用いることにより製造することができ
るが、一般的なラセミ分割法、例えばジベンゾイル酒石
酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導
き光学分割する方法、又はジアステレオマー化合物に誘
導した後分離し、エドマン分解反応を行う方法等によっ
ても製造することができる。
【００２５】本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、経口的
にも非経口的にも投与することができ、経口投与形態と
しては、本発明化合物を適当な添加剤、例えば乳糖、マ
ンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロースなど
の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン
などの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム
などの崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウムなど
の滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、散
剤、カプセル剤のごとき固形製剤とすることができ、ま
た液剤、懸濁剤、乳濁剤のごとき液体製剤とすることも
できる。非経口投与の形態としては、例えば水、エタノ
ール、グリセリンなどと組み合わせることにより注射用
液剤とすることができる。前記疾患の治療又は予防効果
に必要な本発明化合物（Ｉ）又はその塩の投与量は、そ
の製剤形態、投与形態、年齢及び症状によって異なる
が、通常成人に対する１日の経口投与量は１〜１０００
mgであり、好ましくは５〜５００mgである。投与方法と
しては、１日１回又は２〜３回に分けて投与することが
好ましい。
にも非経口的にも投与することができ、経口投与形態と
しては、本発明化合物を適当な添加剤、例えば乳糖、マ
ンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロースなど
の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン
などの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム
などの崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウムなど
の滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、散
剤、カプセル剤のごとき固形製剤とすることができ、ま
た液剤、懸濁剤、乳濁剤のごとき液体製剤とすることも
できる。非経口投与の形態としては、例えば水、エタノ
ール、グリセリンなどと組み合わせることにより注射用
液剤とすることができる。前記疾患の治療又は予防効果
に必要な本発明化合物（Ｉ）又はその塩の投与量は、そ
の製剤形態、投与形態、年齢及び症状によって異なる
が、通常成人に対する１日の経口投与量は１〜１０００
mgであり、好ましくは５〜５００mgである。投与方法と
しては、１日１回又は２〜３回に分けて投与することが
好ましい。
【００２６】本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、後述の
如く、強いガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗
作用並びに強い胃酸分泌抑制作用を有するので、それら
の作用に関与する疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、
胃炎、逆流性食道炎、膵炎、Zollinger-Ellison症候
群、空洞G細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆
石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の腫
瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神***
病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・
ラ・トゥレット症候群、薬物摂取による依存症、退薬症
候などの治療、緩和、予、及び鎮痛の誘導若しくはオピ
オイド系薬物による鎮痛誘導の増強などに有用である。
如く、強いガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗
作用並びに強い胃酸分泌抑制作用を有するので、それら
の作用に関与する疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、
胃炎、逆流性食道炎、膵炎、Zollinger-Ellison症候
群、空洞G細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆
石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の腫
瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神***
病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・
ラ・トゥレット症候群、薬物摂取による依存症、退薬症
候などの治療、緩和、予、及び鎮痛の誘導若しくはオピ
オイド系薬物による鎮痛誘導の増強などに有用である。
【００２７】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳しく説明する
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２８】実施例１ （±）−２−［３−［３−（１−tert−ブチルカルボニ
ルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロ
ピオン酸の製造
ルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロ
ピオン酸の製造
【００２９】
【化５】
【００３０】工程１ （±）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸の製造
ンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸の製造
【００３１】炭酸ナトリウム２．０５ｇの水溶液１００
mlに、公知の方法（Chem.Pharm.Bull.,Vol.7,616(195
9)）に従って製造した（±）−２−アミノ−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノプロピオン酸４．６ｇを加
え、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート４．６８ｇ
のテトラヒドロフラン１００ml溶液を加え、室温で一夜
攪拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄し、水層に１Ｎ塩
酸を加えｐＨを３に調整した後、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去することにより、標記化合物６．５１ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.43(9H,s),3.45〜3.70(2H,
m),4.20〜4.42(1H,m),5.08(2H,s),5.50(1H,brs),5.73(1
H,brs),7.32(5H,s),8.27(1H,brs)
mlに、公知の方法（Chem.Pharm.Bull.,Vol.7,616(195
9)）に従って製造した（±）−２−アミノ−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノプロピオン酸４．６ｇを加
え、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート４．６８ｇ
のテトラヒドロフラン１００ml溶液を加え、室温で一夜
攪拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄し、水層に１Ｎ塩
酸を加えｐＨを３に調整した後、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去することにより、標記化合物６．５１ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.43(9H,s),3.45〜3.70(2H,
m),4.20〜4.42(1H,m),5.08(2H,s),5.50(1H,brs),5.73(1
H,brs),7.32(5H,s),8.27(1H,brs)
【００３２】工程２ （±）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−
（２−ニトロフェニル）アミノプロピオン酸の製造
（２−ニトロフェニル）アミノプロピオン酸の製造
【００３３】（±）−２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン
酸１．０６ｇをメタノール５０mlに溶解し、１０％パラ
ジウム炭素１００mgを加え、水素雰囲気下、室温で２時
間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮すること
により、（±）−３−アミノ−２−tert−ブトキシカル
ボニルアミノプロピオン酸５４０mgを得た。これをエタ
ノール５０mlに溶解し、炭酸カリウム３６５mg及び２−
フルオロニトロベンゼン３７７mgを加え、３時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、ジエ
チルエーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加えｐＨを
３に調整した後、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによ
り、標記化合物５３０mgを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.44(9H,s),3.60〜3.95(2H,
m),4.50〜4.70(1H,m),5.37(1H,brs),6.67〜6.73(1H,m),
6.96〜7.03(1H,m),7.43〜7.49(1H,m),8.13〜8.19(1H,
m),8.26(1H,brs),11.50(1H,brs)
ミノ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン
酸１．０６ｇをメタノール５０mlに溶解し、１０％パラ
ジウム炭素１００mgを加え、水素雰囲気下、室温で２時
間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮すること
により、（±）−３−アミノ−２−tert−ブトキシカル
ボニルアミノプロピオン酸５４０mgを得た。これをエタ
ノール５０mlに溶解し、炭酸カリウム３６５mg及び２−
フルオロニトロベンゼン３７７mgを加え、３時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、ジエ
チルエーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加えｐＨを
３に調整した後、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによ
り、標記化合物５３０mgを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.44(9H,s),3.60〜3.95(2H,
m),4.50〜4.70(1H,m),5.37(1H,brs),6.67〜6.73(1H,m),
6.96〜7.03(1H,m),7.43〜7.49(1H,m),8.13〜8.19(1H,
m),8.26(1H,brs),11.50(1H,brs)
【００３４】工程３ （±）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピンの製造
ミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピンの製造
【００３５】（±）−２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−（２−ニトロフェニル）アミノプロピオン酸
３２５mgをメタノール５０mlに溶解し、１０％パラジウ
ム炭素５０mgを加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌
した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮することによ
り、（±）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（２−アミノフェニル）アミノプロピオン酸を得た。
これをトルエン３０mlに懸濁し、３時間Dean-Starkを用
い水を除きながら加熱還流した。この液を減圧濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝２０：１）で精製した後、ジイソ
プロピルエーテルを加えて結晶化させ濾取することによ
り、標記化合物２１０mgを得た。収率７６％。 融点：185〜187℃1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.44(9H,s),3.39〜3.47(1H,
m),3.80〜3.98(2H,m),4.44〜4.55(1H,m),5.73(1H,brs),
6.71〜6.88(3H,m),6.97〜7.03(1H,m),7.82(1H,brs)
ミノ−３−（２−ニトロフェニル）アミノプロピオン酸
３２５mgをメタノール５０mlに溶解し、１０％パラジウ
ム炭素５０mgを加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌
した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮することによ
り、（±）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（２−アミノフェニル）アミノプロピオン酸を得た。
これをトルエン３０mlに懸濁し、３時間Dean-Starkを用
い水を除きながら加熱還流した。この液を減圧濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝２０：１）で精製した後、ジイソ
プロピルエーテルを加えて結晶化させ濾取することによ
り、標記化合物２１０mgを得た。収率７６％。 融点：185〜187℃1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.44(9H,s),3.39〜3.47(1H,
m),3.80〜3.98(2H,m),4.44〜4.55(1H,m),5.73(1H,brs),
6.71〜6.88(3H,m),6.97〜7.03(1H,m),7.82(1H,brs)
【００３６】工程４ （±）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピンの製造
ミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピンの製造
【００３７】（±）−２−オキソ−３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２８．６ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５０ml溶液に炭酸水素ナトリウム１
７．３ｇ及び３−ブロモシクロヘキセン３３．２ｇを加
え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を放冷し、氷水を
加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え
結晶化し濾取した。エタノールで洗浄後、乾燥すること
により、標記化合物３０．１ｇを得た。収率８２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.41(9H,s),1.55〜2.08(6H,
m),3.23〜3.37(1H,m),3.69〜3.82(1H,m),3.87〜4.12(1
H,m),4.42〜4.55(1H,m),5.47〜5.54(1H,m),5.62〜6.01
(2H,m),6.90〜6.99(2H,m),7.08〜7.22(2H,m),7.47(1H,b
rs)
カルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２８．６ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５０ml溶液に炭酸水素ナトリウム１
７．３ｇ及び３−ブロモシクロヘキセン３３．２ｇを加
え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を放冷し、氷水を
加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え
結晶化し濾取した。エタノールで洗浄後、乾燥すること
により、標記化合物３０．１ｇを得た。収率８２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.41(9H,s),1.55〜2.08(6H,
m),3.23〜3.37(1H,m),3.69〜3.82(1H,m),3.87〜4.12(1
H,m),4.42〜4.55(1H,m),5.47〜5.54(1H,m),5.62〜6.01
(2H,m),6.90〜6.99(2H,m),7.08〜7.22(2H,m),7.47(1H,b
rs)
【００３８】工程５ （±）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
ミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
【００３９】（±）−２−オキソ−３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イ
ル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピン４．５ｇのエタノール２００ml溶液
に、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、
室温で２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃
縮した後、残留物をエタノールから再結晶して、標記化
合物３．３５ｇを得た。収率７４％。 融点：207〜208℃1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.11〜2.07(19H,m),3.15〜
3.27(1H,m),3.33(1H,dd),3.68(1H,dd),4.38〜4.49(1H,
m),5.53(1H,d),6.91〜6.96(2H,m),7.11〜7.16(2H,m),7.
45(1H,brs)
カルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イ
ル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピン４．５ｇのエタノール２００ml溶液
に、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、
室温で２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃
縮した後、残留物をエタノールから再結晶して、標記化
合物３．３５ｇを得た。収率７４％。 融点：207〜208℃1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.11〜2.07(19H,m),3.15〜
3.27(1H,m),3.33(1H,dd),3.68(1H,dd),4.38〜4.49(1H,
m),5.53(1H,d),6.91〜6.96(2H,m),7.11〜7.16(2H,m),7.
45(1H,brs)
【００４０】工程６ （±）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキ
ソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロ
ヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピンの製造
ソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロ
ヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピンの製造
【００４１】（±）−２−オキソ−３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，
５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン
３．３５ｇのジメチルスルホキシド３０ml溶液に、ブロ
モメチル−tert−ブチルケトン２ｇ、炭酸カリウム１．
５５ｇ、ヨウ化カリウム１２５mg及びテトラn−ブチル
アンモニウムブロミド１２０mgを加え、室温で１時間攪
拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：n−ヘキサン＝１：
３）で精製して、標記化合物２．３ｇを得た。 融点：155〜156℃1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.15〜2.07(28H,m),3.13〜
3.24(1H,m),3.26(1H,dd),3.61(1H,dd),4.11(1H,d),4.39
〜4.50(1H,m),5.17(1H,d),5.57(1H,d),6.92〜7.03(2H,
m),7.12〜7.20(2H,m)
カルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，
５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン
３．３５ｇのジメチルスルホキシド３０ml溶液に、ブロ
モメチル−tert−ブチルケトン２ｇ、炭酸カリウム１．
５５ｇ、ヨウ化カリウム１２５mg及びテトラn−ブチル
アンモニウムブロミド１２０mgを加え、室温で１時間攪
拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：n−ヘキサン＝１：
３）で精製して、標記化合物２．３ｇを得た。 融点：155〜156℃1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.15〜2.07(28H,m),3.13〜
3.24(1H,m),3.26(1H,dd),3.61(1H,dd),4.11(1H,d),4.39
〜4.50(1H,m),5.17(1H,d),5.57(1H,d),6.92〜7.03(2H,
m),7.12〜7.20(2H,m)
【００４２】工程７ （±）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキ
ソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５
−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製
造
ソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５
−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製
造
【００４３】（±）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．２ｇのエタノー
ル１０ml溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlを加
え、５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残留物に飽和重曹水を加え中和し、塩化メチレンで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残さにジイソプ
ロピルエーテルを加え結晶化し濾取することにより、標
記化合物１．１ｇを得た。 融点：124〜125℃1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.11〜2.08(21H,m),3.12〜
3.27(2H,m),3.40(1H,dd),3.53〜3.62(1H,m),4.01(1H,
d),5.29(1H,d),6.92〜7.04(2H,m),7.15〜7.19(2H,m)
ル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．２ｇのエタノー
ル１０ml溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlを加
え、５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残留物に飽和重曹水を加え中和し、塩化メチレンで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残さにジイソプ
ロピルエーテルを加え結晶化し濾取することにより、標
記化合物１．１ｇを得た。 融点：124〜125℃1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.11〜2.08(21H,m),3.12〜
3.27(2H,m),3.40(1H,dd),3.53〜3.62(1H,m),4.01(1H,
d),5.29(1H,d),6.92〜7.04(2H,m),7.15〜7.19(2H,m)
【００４４】工程８ （±）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２
−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−３−［３−（１−メチル−１−メトキシカルボニ
ル）エチルフェニル］ウレアの製造
−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−３−［３−（１−メチル−１−メトキシカルボニ
ル）エチルフェニル］ウレアの製造
【００４５】２−（３−アミノフェニル）−２−メチル
プロピオン酸メチル１４２mgの乾燥テトラヒドロフラン
５０ml溶液に、氷冷下でトリホスゲン８１．７mgを加
え、次いでトリエチルアミン３３５μlを６７μlずつ５
回に分けて１５分かけて加えた。室温とし５分間攪拌し
た後、この液に氷冷下で（±）−１−tert−ブチルカル
ボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘ
キシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５
−ベンゾジアゼピン２５０mgを加え、室温とし１時間攪
拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取した。
この結晶をメタノールに懸濁し、加熱した。放冷し、結
晶を濾取することにより標記化合物２５０mgを得た。収
率６２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6） δ：1.10〜1.82(24H,m),1.94
〜2.05(1H,m),3.16〜3.45(3H,m),3.56(3H,s),4.30〜4.4
3(2H,m),5.12(1H,d),6.52(1H,d),6.80〜6.85(1H,m),6.9
8〜7.35(7H,m),8.87(1H,s)
プロピオン酸メチル１４２mgの乾燥テトラヒドロフラン
５０ml溶液に、氷冷下でトリホスゲン８１．７mgを加
え、次いでトリエチルアミン３３５μlを６７μlずつ５
回に分けて１５分かけて加えた。室温とし５分間攪拌し
た後、この液に氷冷下で（±）−１−tert−ブチルカル
ボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘ
キシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５
−ベンゾジアゼピン２５０mgを加え、室温とし１時間攪
拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取した。
この結晶をメタノールに懸濁し、加熱した。放冷し、結
晶を濾取することにより標記化合物２５０mgを得た。収
率６２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6） δ：1.10〜1.82(24H,m),1.94
〜2.05(1H,m),3.16〜3.45(3H,m),3.56(3H,s),4.30〜4.4
3(2H,m),5.12(1H,d),6.52(1H,d),6.80〜6.85(1H,m),6.9
8〜7.35(7H,m),8.87(1H,s)
【００４６】工程９ （±）−２−［３−［３−（１−tert−ブチルカルボニ
ルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロ
ピオン酸の製造
ルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロ
ピオン酸の製造
【００４７】（±）−１−（１−tert−ブチルカルボニ
ルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−３−［３−（１−メチル−１−メトキ
シカルボニル）エチルフェニル］ウレア２５０mgの水−
テトラヒドロフラン（１：１）１０ml溶液に、水酸化リ
チウム１水和物９１mgを加え、６時間加熱還流した。反
応液を放冷し、１Ｎ塩酸を加え酸性とした後酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝１０：１）で精製し、イソプロピルアルコ
ールから再結晶して、標記化合物１２８mgを得た。 融点：215〜216℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6） δ：1.10〜1.82(24H,m),1.94
〜2.05(1H,m),3.16〜3.45(3H,m),4.30〜4.43(2H,m),5.1
2(1H,d),6.52(1H,d),6.84〜6.88(1H,m),6.98〜7.39(7H,
m),8.85(1H,s),12.20(1H,brs) ＭＳ（FAB）m/z：563(MH+)
ルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−３−［３−（１−メチル−１−メトキ
シカルボニル）エチルフェニル］ウレア２５０mgの水−
テトラヒドロフラン（１：１）１０ml溶液に、水酸化リ
チウム１水和物９１mgを加え、６時間加熱還流した。反
応液を放冷し、１Ｎ塩酸を加え酸性とした後酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝１０：１）で精製し、イソプロピルアルコ
ールから再結晶して、標記化合物１２８mgを得た。 融点：215〜216℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6） δ：1.10〜1.82(24H,m),1.94
〜2.05(1H,m),3.16〜3.45(3H,m),4.30〜4.43(2H,m),5.1
2(1H,d),6.52(1H,d),6.84〜6.88(1H,m),6.98〜7.39(7H,
m),8.85(1H,s),12.20(1H,brs) ＭＳ（FAB）m/z：563(MH+)
【００４８】実施例２ （Ｒ）−（−）−２−［３−［３−（１−tert−ブチル
カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−
１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メ
チルプロピオン酸の製造
カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−
１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メ
チルプロピオン酸の製造
【００４９】
【化６】
【００５０】工程１ （Ｒ）−（−）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−３−（２−ニトロフェニルアミノ）プロピオン酸の製
造
−３−（２−ニトロフェニルアミノ）プロピオン酸の製
造
【００５１】２−フルオロニトロベンゼン３．４５ｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ml溶液に（Ｒ）−
（−）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ア
ミノプロピオン酸５ｇ及び炭酸カリウム６．７７ｇを加
え、７０℃で一夜攪拌した。放冷後、反応液を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層に１Ｎ塩酸を加えｐＨ
を３とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減
圧留去した。残留物にn−ヘキサンを加え結晶化し濾取
することにより、標記化合物７．９ｇを得た。収率９９
％。 融点：141〜142℃（分解） ［α］D25（C=1.00,CHCl3）：-145°
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ml溶液に（Ｒ）−
（−）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ア
ミノプロピオン酸５ｇ及び炭酸カリウム６．７７ｇを加
え、７０℃で一夜攪拌した。放冷後、反応液を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層に１Ｎ塩酸を加えｐＨ
を３とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減
圧留去した。残留物にn−ヘキサンを加え結晶化し濾取
することにより、標記化合物７．９ｇを得た。収率９９
％。 融点：141〜142℃（分解） ［α］D25（C=1.00,CHCl3）：-145°
【００５２】工程２ （Ｒ）−（＋）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピンの製造
ボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピンの製造
【００５３】（Ｒ）−（−）−２−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−（２−ニトロフェニルアミノ）プロ
ピオン酸７．６ｇのテトラヒドロフラン１００ml溶液に
１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、室温
で３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し
て、（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（２−アミノフェニルアミノ）プロピオン酸を得た。
これをトルエン１００mlに溶解し、一夜加熱還流した。
放冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n−ヘキサン＝
１：１）で精製し、標記化合物５．１６ｇを得た。収率
８０％。 融点：158〜160℃ ［α］D25（C=1.01,CHCl3）：+7.21° 光学純度：98%ee（液体クロマトグラフィーで測定）
ボニルアミノ−３−（２−ニトロフェニルアミノ）プロ
ピオン酸７．６ｇのテトラヒドロフラン１００ml溶液に
１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、室温
で３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し
て、（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（２−アミノフェニルアミノ）プロピオン酸を得た。
これをトルエン１００mlに溶解し、一夜加熱還流した。
放冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n−ヘキサン＝
１：１）で精製し、標記化合物５．１６ｇを得た。収率
８０％。 融点：158〜160℃ ［α］D25（C=1.01,CHCl3）：+7.21° 光学純度：98%ee（液体クロマトグラフィーで測定）
【００５４】工程３ （３Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イ
ル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピンの製造
ルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イ
ル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピンの製造
【００５５】（Ｒ）−（＋）−２−オキソ−３−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン６．０８ｇの乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml溶液に炭酸水素
ナトリウム３．６８ｇ及び３−ブロモシクロヘキセン
７．０６ｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を
放冷し、氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：n−ヘキサン＝１：
３）で精製して、標記化合物７．８４ｇを得た。 ［α］D25（C=1.00,CHCl3）：-179°
ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン６．０８ｇの乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml溶液に炭酸水素
ナトリウム３．６８ｇ及び３−ブロモシクロヘキセン
７．０６ｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を
放冷し、氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：n−ヘキサン＝１：
３）で精製して、標記化合物７．８４ｇを得た。 ［α］D25（C=1.00,CHCl3）：-179°
【００５６】工程４ （Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
ボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
【００５７】（３Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセ
ン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン７．７ｇのテトラヒドロフ
ラン２００ml溶液に、酸化白金２００mgを前還元した後
に加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液
をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n−
ヘキサン＝１：３）で精製した。残さにジイソプロピル
エーテルを加え結晶化し濾取することにより、標記化合
物５．１６ｇを得た。収率６７％。 ［α］D23（C=1.00,CHCl3）：-184°
−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセ
ン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン７．７ｇのテトラヒドロフ
ラン２００ml溶液に、酸化白金２００mgを前還元した後
に加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液
をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n−
ヘキサン＝１：３）で精製した。残さにジイソプロピル
エーテルを加え結晶化し濾取することにより、標記化合
物５．１６ｇを得た。収率６７％。 ［α］D23（C=1.00,CHCl3）：-184°
【００５８】工程５ （Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロ
ヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピンの製造
ヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピンの製造
【００５９】（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン５．１１ｇのエタノール１５ml溶液に、４Ｎ塩酸
−ジオキサン溶液１０mlを加え、５０℃で１時間攪拌し
た。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水
を加え中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残さの結晶をジイソプロピルエーテルで
洗浄し濾取し、エタノールとジイソプロピルエーテルの
混合溶媒から再結晶することにより、標記化合物２．１
ｇを得た。 融点：180〜182℃1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.06〜2.07(12H,m),3.17〜
3.32(2H,m),3.49〜3.62(2H,m),6.90〜6.99(2H,m),7.09
〜7.18(2H,m),7.45(1H,s) ［α］D25（C=1.04,CHCl3）：-163° 光学純度：99%ee以上（液体クロマトグラフィーで測
定）
ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン５．１１ｇのエタノール１５ml溶液に、４Ｎ塩酸
−ジオキサン溶液１０mlを加え、５０℃で１時間攪拌し
た。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水
を加え中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残さの結晶をジイソプロピルエーテルで
洗浄し濾取し、エタノールとジイソプロピルエーテルの
混合溶媒から再結晶することにより、標記化合物２．１
ｇを得た。 融点：180〜182℃1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.06〜2.07(12H,m),3.17〜
3.32(2H,m),3.49〜3.62(2H,m),6.90〜6.99(2H,m),7.09
〜7.18(2H,m),7.45(1H,s) ［α］D25（C=1.04,CHCl3）：-163° 光学純度：99%ee以上（液体クロマトグラフィーで測
定）
【００６０】工程６ （Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−シクロヘキシ
ル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−３−［３−（１−メチル
−１−tert−ブトキシカルボニル）エチルフェニル］ウ
レアの製造
ル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−３−［３−（１−メチル
−１−tert−ブトキシカルボニル）エチルフェニル］ウ
レアの製造
【００６１】２−（３−アミノフェニル）−２−メチル
プロピオン酸tert−ブチル１．８８ｇの乾燥テトラヒド
ロフラン１００ml溶液に、氷冷下でトリホスゲン８９０
mgを加え、次いでトリエチルアミン３．４５mlを６９０
μlずつ５回に分けて１５分かけて加えた。室温とし５
分間攪拌した後、この液に氷冷下で（Ｒ）−（−）−２
−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン２．０ｇを加え、室温とし１時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残留物に水を加え、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残さをアセトニト
リルから再結晶して、標記化合物２．６４ｇを得た。収
率６４％。 融点：185〜187℃ ［α］D23（C=1.03,CHCl3）：-159°
プロピオン酸tert−ブチル１．８８ｇの乾燥テトラヒド
ロフラン１００ml溶液に、氷冷下でトリホスゲン８９０
mgを加え、次いでトリエチルアミン３．４５mlを６９０
μlずつ５回に分けて１５分かけて加えた。室温とし５
分間攪拌した後、この液に氷冷下で（Ｒ）−（−）−２
−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン２．０ｇを加え、室温とし１時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残留物に水を加え、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残さをアセトニト
リルから再結晶して、標記化合物２．６４ｇを得た。収
率６４％。 融点：185〜187℃ ［α］D23（C=1.03,CHCl3）：-159°
【００６２】工程７ （Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメ
チル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，
５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
３−イル）−３−［３−（１−メチル−１−tert−ブト
キシカルボニル）エチルフェニル］ウレアの製造
チル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，
５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
３−イル）−３−［３−（１−メチル−１−tert−ブト
キシカルボニル）エチルフェニル］ウレアの製造
【００６３】（Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−
シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−［３−
（１−メチル−１−tert−ブトキシカルボニル）エチル
フェニル］ウレア２．６ｇのジメチルスルホキシド５０
ml溶液に、ブロモメチルtert−ブチルケトン１．３４
ｇ、炭酸カリウム１．０４ｇ、ヨウ化カリウム６２mg及
びテトラn−ブチルアンモニウムブロミド７３mgを加
え、室温で２時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
n−ヘキサン＝１：２）で精製して、標記化合物２．８
ｇを得た。収率９０％。 融点：159〜161℃ ［α］D21（C=1.2,CHCl3）：-69°
シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−［３−
（１−メチル−１−tert−ブトキシカルボニル）エチル
フェニル］ウレア２．６ｇのジメチルスルホキシド５０
ml溶液に、ブロモメチルtert−ブチルケトン１．３４
ｇ、炭酸カリウム１．０４ｇ、ヨウ化カリウム６２mg及
びテトラn−ブチルアンモニウムブロミド７３mgを加
え、室温で２時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
n−ヘキサン＝１：２）で精製して、標記化合物２．８
ｇを得た。収率９０％。 融点：159〜161℃ ［α］D21（C=1.2,CHCl3）：-69°
【００６４】工程８ （Ｒ）−（−）−２−［３−［３−（１−tert−ブチル
カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−
１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メ
チルプロピオン酸の製造
カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−
１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メ
チルプロピオン酸の製造
【００６５】（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチル
カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−
１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）−３−［３−（１−メチル−１
−tert−ブトキシカルボニル）エチルフェニル］ウレア
２．６ｇの塩化メチレン１０ml溶液に、トリフルオロ酢
酸１０mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え結晶化
し、濾取することにより、標記化合物９６０mgを得た。 融点：139〜144℃ ［α］D23（C=1.03,CHCl3）：-111°
カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−
１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）−３−［３−（１−メチル−１
−tert−ブトキシカルボニル）エチルフェニル］ウレア
２．６ｇの塩化メチレン１０ml溶液に、トリフルオロ酢
酸１０mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え結晶化
し、濾取することにより、標記化合物９６０mgを得た。 融点：139〜144℃ ［α］D23（C=1.03,CHCl3）：-111°
【００６６】実施例３ （Ｒ）−２−［３−［３−（１−tert−ブチルカルボニ
ルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロ
ピオン酸・トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩
の製造
ルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロ
ピオン酸・トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩
の製造
【００６７】
【化７】
【００６８】（Ｒ）−（−）−２−［３−［３−（１−
tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シク
ロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェ
ニル］−２−メチルプロピオン酸４２mgをアセトニトリ
ル０．５mlに溶解し、トランス−４−アミノシクロヘキ
サノール８mgを加え、加熱溶解した。一夜放置した後、
析出晶を濾取し乾燥することにより、標記化合物３９mg
を得た。収率７７％。 融点：180〜182℃1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6） δ：1.09〜1.97(22H,m),1.17
(9H,s),1.35(6H,s),2.63(1H,m),3.18〜3.42(5H,m),4.34
(2H,m),5.11(1H,d),6.64(1H,d),6.86〜7.31(8H,m),8.95
(1H,s)
tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シク
ロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェ
ニル］−２−メチルプロピオン酸４２mgをアセトニトリ
ル０．５mlに溶解し、トランス−４−アミノシクロヘキ
サノール８mgを加え、加熱溶解した。一夜放置した後、
析出晶を濾取し乾燥することにより、標記化合物３９mg
を得た。収率７７％。 融点：180〜182℃1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6） δ：1.09〜1.97(22H,m),1.17
(9H,s),1.35(6H,s),2.63(1H,m),3.18〜3.42(5H,m),4.34
(2H,m),5.11(1H,d),6.64(1H,d),6.86〜7.31(8H,m),8.95
(1H,s)
【００６９】実施例４ （Ｒ）−２−［３−［３−（１−tert−ブチルカルボニ
ルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロ
ピオン酸・Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩の
製造
ルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロ
ピオン酸・Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩の
製造
【００７０】
【化８】
【００７１】（Ｒ）−（−）−２−［３−［３−（１−
tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シク
ロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェ
ニル］−２−メチルプロピオン酸１５８mgとＮ，Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミン６７mgをアセトニトリル２
mlに加え、加熱溶解した。静置し、析出した結晶を濾取
し乾燥することにより、標記化合物２００mgを得た。収
率８９％。 融点：105〜106℃1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6） δ：1.17(9H,s),1.20〜1.99(1
0H,m),1.40(6H,s),2.58(4H,s),3.17〜3.44(5H,m),3.67
(4H,s),4.34〜4.43(2H,m),5.12(1H,d),6.53(1H,d),6.87
〜7.37(18H,m),8.87(1H,s)
tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シク
ロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェ
ニル］−２−メチルプロピオン酸１５８mgとＮ，Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミン６７mgをアセトニトリル２
mlに加え、加熱溶解した。静置し、析出した結晶を濾取
し乾燥することにより、標記化合物２００mgを得た。収
率８９％。 融点：105〜106℃1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6） δ：1.17(9H,s),1.20〜1.99(1
0H,m),1.40(6H,s),2.58(4H,s),3.17〜3.44(5H,m),3.67
(4H,s),4.34〜4.43(2H,m),5.12(1H,d),6.53(1H,d),6.87
〜7.37(18H,m),8.87(1H,s)
【００７２】実施例５ （Ｒ）−２−［３−［３−（１−tert−ブチルカルボニ
ルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロ
ピオン酸ナトリウムの製造
ルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロ
ピオン酸ナトリウムの製造
【００７３】
【化９】
【００７４】（Ｒ）−（−）−２−［３−［３−（１−
tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シク
ロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェ
ニル］−２−メチルプロピオン酸９６０mgのメタノール
１０ml溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム１．７９mlを加え
た。この溶液を減圧濃縮し、残留物を水及びメタノール
を用いてＨＰ−２０（ダイヤイオン、三菱化学社製）に
通導して精製し、凍結乾燥することにより、標記化合物
９００mgを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6） δ：1.10〜1.83(24H,m),1.90
〜2.05(1H,m),3.15〜3.50(3H,m),4.34〜4.43(2H,m),5.0
9(1H,d),6.85〜6.95(2H,m),6.97〜7.12(3H,m),7.20〜7.
30(4H,m),9.20(1H,s)
tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シク
ロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェ
ニル］−２−メチルプロピオン酸９６０mgのメタノール
１０ml溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム１．７９mlを加え
た。この溶液を減圧濃縮し、残留物を水及びメタノール
を用いてＨＰ−２０（ダイヤイオン、三菱化学社製）に
通導して精製し、凍結乾燥することにより、標記化合物
９００mgを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6） δ：1.10〜1.83(24H,m),1.90
〜2.05(1H,m),3.15〜3.50(3H,m),4.34〜4.43(2H,m),5.0
9(1H,d),6.85〜6.95(2H,m),6.97〜7.12(3H,m),7.20〜7.
30(4H,m),9.20(1H,s)
【００７５】実施例６ （Ｒ）−（−）−２−［３−［３−（１−tert−ブチル
カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチル
プロピオン酸の製造
カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチル
プロピオン酸の製造
【００７６】
【化１０】
【００７７】工程１ （３Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェ
ニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピンの製造
ニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピンの製造
【００７８】（３Ｒ）−２−オキソ−３−ブトキシカル
ボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）
−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン１２．８７ｇのキシレン２００ml溶液にニ
トロベンゼン２２．１６ｇ、１０％パラジウム炭素６ｇ
を加え、１時間３０分間加熱還流した。反応液を放冷
し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残さをエタノール３
０mlに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２０mlを加え
５０℃で１時間攪拌した。放冷後、析出結晶を濾取し、
２−プロパノールで洗浄し、標記化合物の塩酸塩を得
た。これをメタノール−水の混合溶液に加熱溶解させ、
放冷後、飽和重曹水を加え、中和させ、析出結晶を濾取
し、水で洗浄した。乾燥させ、標記化合物５．５５ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6） δ：1.83(2H,brs),3.41〜3.53
(2H,m),3.89(1H,ABq),6.62〜6.68(2H,m),6.74〜6.81(1
H,m),7.08〜7.25(6H,m),9.87(1H,s) ［α］D23（C=1.00,DMSO）：-66.0°
ボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）
−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン１２．８７ｇのキシレン２００ml溶液にニ
トロベンゼン２２．１６ｇ、１０％パラジウム炭素６ｇ
を加え、１時間３０分間加熱還流した。反応液を放冷
し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残さをエタノール３
０mlに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２０mlを加え
５０℃で１時間攪拌した。放冷後、析出結晶を濾取し、
２−プロパノールで洗浄し、標記化合物の塩酸塩を得
た。これをメタノール−水の混合溶液に加熱溶解させ、
放冷後、飽和重曹水を加え、中和させ、析出結晶を濾取
し、水で洗浄した。乾燥させ、標記化合物５．５５ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6） δ：1.83(2H,brs),3.41〜3.53
(2H,m),3.89(1H,ABq),6.62〜6.68(2H,m),6.74〜6.81(1
H,m),7.08〜7.25(6H,m),9.87(1H,s) ［α］D23（C=1.00,DMSO）：-66.0°
【００７９】工程２ （Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−フェニル−
１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）−３−［３−（１−メチル−１
−tert−ブトキシカルボニル）エチルフェニル］ウレア
の製造
１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）−３−［３−（１−メチル−１
−tert−ブトキシカルボニル）エチルフェニル］ウレア
の製造
【００８０】２−（３−アミノフェニル）−２−メチル
プロピオン酸tert−ブチル９４１mgの乾燥テトラヒドロ
フラン１００ml溶液に、氷冷下でトリホスゲン４４５mg
を加え攪拌し、次いでトリエチルアミン１．７mlを０．
３４mlずつ５回に分けて１５分かけて加えた。室温とし
５分間攪拌した後、この液に氷冷下で（Ｒ）−（−）−
２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，
５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１
ｇを加え、室温とし１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。残さにアセトニトリルを加え
結晶化し濾取することにより、標記化合物８５０mgを得
た。 融点：166〜168℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.32(9H,s),1.50(3H,s),1.5
3(3H,s),3.74(1H,dd),4.44(1H,dd),4.97(1H,dt),6.22(1
H,d),6.72〜6.98(4H,m),7.14〜7.33(8H,m),7.67〜7.71
(1H,m),8.30(1H,s),8.43(1H,s) ［α］D21（C=1.00,CHCl3）：-191°
プロピオン酸tert−ブチル９４１mgの乾燥テトラヒドロ
フラン１００ml溶液に、氷冷下でトリホスゲン４４５mg
を加え攪拌し、次いでトリエチルアミン１．７mlを０．
３４mlずつ５回に分けて１５分かけて加えた。室温とし
５分間攪拌した後、この液に氷冷下で（Ｒ）−（−）−
２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，
５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１
ｇを加え、室温とし１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。残さにアセトニトリルを加え
結晶化し濾取することにより、標記化合物８５０mgを得
た。 融点：166〜168℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.32(9H,s),1.50(3H,s),1.5
3(3H,s),3.74(1H,dd),4.44(1H,dd),4.97(1H,dt),6.22(1
H,d),6.72〜6.98(4H,m),7.14〜7.33(8H,m),7.67〜7.71
(1H,m),8.30(1H,s),8.43(1H,s) ［α］D21（C=1.00,CHCl3）：-191°
【００８１】工程３ （Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメ
チル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−３−［３−（１−メチル−１−tert−ブトキシカ
ルボニル）エチルフェニル］ウレアの製造
チル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−３−［３−（１−メチル−１−tert−ブトキシカ
ルボニル）エチルフェニル］ウレアの製造
【００８２】６０％水素化ナトリウム７５mgの乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml溶液に氷冷下で（Ｒ）
−（−）−１−（２−オキソ−５−フェニル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−３−［３−（１−メチル−１−tert−
ブトキシカルボニル）エチルフェニル］ウレア８００mg
を加え、１時間攪拌した後、クロロメチル−tert−ブチ
ルケトン２５１mgを加え１時間攪拌し、室温とし３０分
間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n−ヘキサ
ン＝１：２）で精製して、標記化合物９２０mgを得た。
収率９７％。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.23(9H,s),1.36(9H,s),1.4
8(6H,s),3.65(1H,dd),4.26(1H,dd),4.39(1H,d),4.90(1
H,dt),5.14(1H,d),6.77〜6.89(4H,m),6.95〜7.00(1H,
m),7.10〜7.33(10H,m) ［α］D21（C=1.02,CHCl3）：-108°
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml溶液に氷冷下で（Ｒ）
−（−）−１−（２−オキソ−５−フェニル−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−３−［３−（１−メチル−１−tert−
ブトキシカルボニル）エチルフェニル］ウレア８００mg
を加え、１時間攪拌した後、クロロメチル−tert−ブチ
ルケトン２５１mgを加え１時間攪拌し、室温とし３０分
間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n−ヘキサ
ン＝１：２）で精製して、標記化合物９２０mgを得た。
収率９７％。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.23(9H,s),1.36(9H,s),1.4
8(6H,s),3.65(1H,dd),4.26(1H,dd),4.39(1H,d),4.90(1
H,dt),5.14(1H,d),6.77〜6.89(4H,m),6.95〜7.00(1H,
m),7.10〜7.33(10H,m) ［α］D21（C=1.02,CHCl3）：-108°
【００８３】工程４ （Ｒ）−（−）−２−［３−［３−（１−tert−ブチル
カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチル
プロピオン酸の製造
カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチル
プロピオン酸の製造
【００８４】（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチル
カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）−３−［３−（１−メチル−１−te
rt−ブトキシカルボニル）エチルフェニル］ウレア８５
０mgのアセトン１０ml溶液に濃塩酸２mlを加え、５０℃
で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を
加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、標記
化合物７６０mgを得た。収率９８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6） δ：1.17(9H,s),1.42(6H,s),
3.57(1H,dd),3.97〜4.07(2H,m),4.58(1H,dt),4.79(1H,
d),5.12(1H,d),6.63(1H,d),6.78〜6.92(4H,m),7.13〜7.
33(8H,m),7.42(1H,s),8.94(1H,s),12.25(1H,brs) ［α］D25（C=1.01,CHCl3）：-160°
カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）−３−［３−（１−メチル−１−te
rt−ブトキシカルボニル）エチルフェニル］ウレア８５
０mgのアセトン１０ml溶液に濃塩酸２mlを加え、５０℃
で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を
加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、標記
化合物７６０mgを得た。収率９８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6） δ：1.17(9H,s),1.42(6H,s),
3.57(1H,dd),3.97〜4.07(2H,m),4.58(1H,dt),4.79(1H,
d),5.12(1H,d),6.63(1H,d),6.78〜6.92(4H,m),7.13〜7.
33(8H,m),7.42(1H,s),8.94(1H,s),12.25(1H,brs) ［α］D25（C=1.01,CHCl3）：-160°
【００８５】参考製造例１ ２−（３−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸
メチルの製造
メチルの製造
【００８６】工程１ ３−ニトロフェニルアセトニトリル２ｇのメタノール５
０ml溶液に氷冷下で塩化水素ガスを吹き込み飽和させ
た。この液を室温で１時間攪拌した後水０．４mlを加
え、１時間加熱還流した。反応液を放冷後減圧濃縮し、
残留物に飽和重曹水を加え中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、３−ニト
ロフェニル酢酸メチル２．３１ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：3.73(3H,s),3.75(2H,s),7.4
8〜7.55(1H,m),7.61〜7.65(1H,m),8.10〜8.19(2H,m)
０ml溶液に氷冷下で塩化水素ガスを吹き込み飽和させ
た。この液を室温で１時間攪拌した後水０．４mlを加
え、１時間加熱還流した。反応液を放冷後減圧濃縮し、
残留物に飽和重曹水を加え中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、３−ニト
ロフェニル酢酸メチル２．３１ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：3.73(3H,s),3.75(2H,s),7.4
8〜7.55(1H,m),7.61〜7.65(1H,m),8.10〜8.19(2H,m)
【００８７】工程２ ６０％水素化ナトリウム１．０４ｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５０ml懸濁液に氷冷下で３−ニトロフ
ェニル酢酸メチル２．３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１０ml溶液を滴下し、１０分間攪拌した後、ヨウ化
メチル１．６２mlを滴下し、室温とし２時間攪拌した。
反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：n−ヘキサン＝１：
５）で精製して、２−（３−ニトロフェニル）−２−メ
チルプロピオン酸メチル１．８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.65(6H,s),3.68(3H,s),7.4
7〜7.55(1H,m),7.65〜7.70(1H,m),8.10〜8.15(1H,m),8.
22〜8.25(1H,m)
チルホルムアミド５０ml懸濁液に氷冷下で３−ニトロフ
ェニル酢酸メチル２．３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１０ml溶液を滴下し、１０分間攪拌した後、ヨウ化
メチル１．６２mlを滴下し、室温とし２時間攪拌した。
反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：n−ヘキサン＝１：
５）で精製して、２−（３−ニトロフェニル）−２−メ
チルプロピオン酸メチル１．８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.65(6H,s),3.68(3H,s),7.4
7〜7.55(1H,m),7.65〜7.70(1H,m),8.10〜8.15(1H,m),8.
22〜8.25(1H,m)
【００８８】工程３ ２−（３−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオン酸
メチル１．８ｇのメタノール５０ml溶液に、１０％パラ
ジウム炭素２００mgを加え、水素雰囲気下、室温で２時
間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：n−ヘキサン＝１：２）で精製して、２−（３−ア
ミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチル１．５
ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.54(6H,s),3.65(3H,s),3.7
0(2H,brs),6.54〜6.59(1H,m),6.63〜6.67(1H,m),6.70〜
6.75(1H,m),7.11(1H,t)
メチル１．８ｇのメタノール５０ml溶液に、１０％パラ
ジウム炭素２００mgを加え、水素雰囲気下、室温で２時
間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：n−ヘキサン＝１：２）で精製して、２−（３−ア
ミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチル１．５
ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.54(6H,s),3.65(3H,s),3.7
0(2H,brs),6.54〜6.59(1H,m),6.63〜6.67(1H,m),6.70〜
6.75(1H,m),7.11(1H,t)
【００８９】参考製造例２ ２−（３−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸
tert−ブチルの製造
tert−ブチルの製造
【００９０】工程１ ３−ニトロフェニル酢酸２．９ｇの乾燥tert−ブチルア
ルコール−テトラヒドロフラン（１：１）４０ml溶液に
ジtert−ブチルジカーボネート５．２４ｇ及び４−ジメ
チルアミノピリジン０．５ｇを加え、室温で発泡が止む
まで攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチ
ルを加え抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去して、３−ニトロフェニル酢酸
tert−ブチル３．８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.46(9H,s),3.65(3H,s),7.4
7〜7.54(1H,m),7.59〜7.64(1H,m),8.11〜8.17(2H,m)
ルコール−テトラヒドロフラン（１：１）４０ml溶液に
ジtert−ブチルジカーボネート５．２４ｇ及び４−ジメ
チルアミノピリジン０．５ｇを加え、室温で発泡が止む
まで攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチ
ルを加え抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去して、３−ニトロフェニル酢酸
tert−ブチル３．８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.46(9H,s),3.65(3H,s),7.4
7〜7.54(1H,m),7.59〜7.64(1H,m),8.11〜8.17(2H,m)
【００９１】工程２ ６０％水素化ナトリウム１．４１ｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５０ml溶液に氷冷下で３−ニトロフェ
ニル酢酸tert−ブチル３．８ｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１０ml溶液を滴下し、１０分間攪拌した
後、ヨウ化メチル２．２mlを滴下し、室温とし２時間攪
拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n−ヘキサン＝
１：５）で精製して、２−（３−ニトロフェニル）−２
−メチルプロピオン酸tert−ブチル３．６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.39(9H,s),1.59(6H,s),7.4
5〜7.53(1H,m),7.64〜7.71(1H,m),8.08〜8.14(1H,m),8.
22〜8.26(1H,m)
チルホルムアミド５０ml溶液に氷冷下で３−ニトロフェ
ニル酢酸tert−ブチル３．８ｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１０ml溶液を滴下し、１０分間攪拌した
後、ヨウ化メチル２．２mlを滴下し、室温とし２時間攪
拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n−ヘキサン＝
１：５）で精製して、２−（３−ニトロフェニル）−２
−メチルプロピオン酸tert−ブチル３．６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.39(9H,s),1.59(6H,s),7.4
5〜7.53(1H,m),7.64〜7.71(1H,m),8.08〜8.14(1H,m),8.
22〜8.26(1H,m)
【００９２】工程３ ２−（３−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオン酸
tert−ブチル３．６ｇのエタノール１００ml溶液に、１
０％パラジウム炭素４００mgを加え、水素雰囲気下、室
温で２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：n−ヘキサン＝１：５）で精製して、２
−（３−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸te
rt−ブチル２．８７ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.38(9H,s),1.48(6H,s),3.6
2(2H,brs),6.52〜6.57(1H,m),6.65〜6.68(1H,m),6.71〜
6.76(1H,m),7.09(1H,t)
tert−ブチル３．６ｇのエタノール１００ml溶液に、１
０％パラジウム炭素４００mgを加え、水素雰囲気下、室
温で２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：n−ヘキサン＝１：５）で精製して、２
−（３−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸te
rt−ブチル２．８７ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3） δ：1.38(9H,s),1.48(6H,s),3.6
2(2H,brs),6.52〜6.57(1H,m),6.65〜6.68(1H,m),6.71〜
6.76(1H,m),7.09(1H,t)
【００９３】試験例１ ＜ＣＣＫ−Ｂレセプター結合試験＞ハートレイ系雄性モ
ルモットより大脳皮質を摘出し、５０倍量の５０mMトリ
ス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にてホモジナイズ後、５０
０００ｇで１０分間遠心分離した。得られた沈さに対し
て同量の同緩衝液の添加と遠沈を２回繰り返した。最終
的に得られた沈さを５mM塩化マグネシウム、１mMＥＧＴ
Ａ、０．２５mg/mlバシトラシン、１３０mM塩化ナトリ
ウムを含む１０mMＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ６．５、以下
「溶媒」という。）でホモジナイズしたものをレセプタ
ー標品とした。結合実験は、溶媒、終濃度１μMのＣＣ
Ｋ−８溶液又は試験化合物溶液５０μlに、終濃度１．
０nMの［3Ｈ］ＣＣＫ−８溶液５０μl及びレセプター標
品（蛋白量８００μg/tube）９００μlを加え、２５℃
で２時間反応させた。反応終了後、反応液を０．１％Ｂ
ＳＡ処置したワットマンGF/Bフィルターで吸引濾過し、
直ちにフィルターを氷冷した５０mMトリス塩酸緩衝液
（ｐＨ７．４）３mlで４回洗浄した。フィルター上の放
射能濃度は、ACS-IIシンチレーターを加え、一昼夜放置
後、液体シンチレーションカウンターで測定した。１μ
MＣＣＫ−８存在下での結合量を非特異的結合量とし、
全結合量（ＣＣＫ−８の代わりに溶媒を用いたもの）か
ら非特異的結合量を差し引いた値を特異的結合量とし
た。［3Ｈ］ＣＣＫ−８の特異的結合より化合物の結合
阻害定数（Ｋｉ値）を算出した。その結果、実施例２の
化合物においてはＫｉ値が０．７４nMであった。
ルモットより大脳皮質を摘出し、５０倍量の５０mMトリ
ス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にてホモジナイズ後、５０
０００ｇで１０分間遠心分離した。得られた沈さに対し
て同量の同緩衝液の添加と遠沈を２回繰り返した。最終
的に得られた沈さを５mM塩化マグネシウム、１mMＥＧＴ
Ａ、０．２５mg/mlバシトラシン、１３０mM塩化ナトリ
ウムを含む１０mMＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ６．５、以下
「溶媒」という。）でホモジナイズしたものをレセプタ
ー標品とした。結合実験は、溶媒、終濃度１μMのＣＣ
Ｋ−８溶液又は試験化合物溶液５０μlに、終濃度１．
０nMの［3Ｈ］ＣＣＫ−８溶液５０μl及びレセプター標
品（蛋白量８００μg/tube）９００μlを加え、２５℃
で２時間反応させた。反応終了後、反応液を０．１％Ｂ
ＳＡ処置したワットマンGF/Bフィルターで吸引濾過し、
直ちにフィルターを氷冷した５０mMトリス塩酸緩衝液
（ｐＨ７．４）３mlで４回洗浄した。フィルター上の放
射能濃度は、ACS-IIシンチレーターを加え、一昼夜放置
後、液体シンチレーションカウンターで測定した。１μ
MＣＣＫ−８存在下での結合量を非特異的結合量とし、
全結合量（ＣＣＫ−８の代わりに溶媒を用いたもの）か
ら非特異的結合量を差し引いた値を特異的結合量とし
た。［3Ｈ］ＣＣＫ−８の特異的結合より化合物の結合
阻害定数（Ｋｉ値）を算出した。その結果、実施例２の
化合物においてはＫｉ値が０．７４nMであった。
【００９４】試験例２ ＜ペンタガストリン刺激胃酸分泌抑制試験＞雄性Spragu
e-Dawley（ＳＤ）系ラットを用いた。エーテル麻酔下に
て、ラットに幽門結紮、十二指腸内カテーテル並びに胃
瘻管の設置手術を行った。手術終了後、ラットをボール
マンケージに入れ、ペンタガストリン１５μg/kg/hrを
尾静脈から持続注入した。試験化合物は０．５％カルボ
キシメチルセルロースナトリウム液（以下、「溶媒」と
いう。）を用いて懸濁液とした。ペンタガストリン注入
開始より１時間後に、溶媒又は試験化合物を十二指腸内
カテーテルより投与した。採取した胃液の酸度をオート
タイトレーターを用いて測定し、これと胃液量との積を
酸排出量とした。試験化合物投与１時間後から４時間後
までの３時間の酸排出量について、次式を用いて酸排出
抑制率を求めた。その結果、実施例５の化合物において
は、０．１mg/kg投与で４８％の胃酸分泌抑制効果を示
した。
e-Dawley（ＳＤ）系ラットを用いた。エーテル麻酔下に
て、ラットに幽門結紮、十二指腸内カテーテル並びに胃
瘻管の設置手術を行った。手術終了後、ラットをボール
マンケージに入れ、ペンタガストリン１５μg/kg/hrを
尾静脈から持続注入した。試験化合物は０．５％カルボ
キシメチルセルロースナトリウム液（以下、「溶媒」と
いう。）を用いて懸濁液とした。ペンタガストリン注入
開始より１時間後に、溶媒又は試験化合物を十二指腸内
カテーテルより投与した。採取した胃液の酸度をオート
タイトレーターを用いて測定し、これと胃液量との積を
酸排出量とした。試験化合物投与１時間後から４時間後
までの３時間の酸排出量について、次式を用いて酸排出
抑制率を求めた。その結果、実施例５の化合物において
は、０．１mg/kg投与で４８％の胃酸分泌抑制効果を示
した。
【００９５】
【数１】
【００９６】試験例３ ＜ＣＣＫ−Ａレセプター結合試験＞ハートレイ系雄性モ
ルモットより膵臓を摘出し、４０倍量の１mMＥＧＴＡ、
３０mM塩化マグネシウム、０．０２％バシトラシン、
０．０２％大豆トリプシンインヒビター及び０．３Ｍシ
ョ糖を含む１０mMＰＩＰＥＳ緩衝液（ｐＨ６．５、以下
「溶媒」という。）でホモジナイズし、ガーゼで濾過し
た後、５００００ｇで１０分間遠心分離した。得られた
沈さに対し、再度同量の溶媒を加え遠心分離した。得ら
れた沈さに４０倍量の溶媒を加えホモジナイズしたもの
をレセプター標品とした。結合実験は、溶媒、終濃度１
μMのＬ−３６４，７１８（ディバゼパイド）溶液又は
試験化合物溶液５０μlに、終濃度０．２nMの［3Ｈ］Ｌ
−３６４，７１８溶液５０μl及びレセプター標品（蛋
白量５０μg/tube）９００μlを加え、２５℃で２時間
反応させた。反応終了後、反応液を０．１％ＢＳＡ（ウ
シ血清アルブミン）処置したワットマンGF/Bフィルター
で吸引濾過し、直ちにフィルターを氷冷した１０mMＰＩ
ＰＥＳ緩衝液（ｐＨ６．５）３mlで３回洗浄した。フィ
ルター上の放射能濃度は、ACS-IIシンチレーターを加
え、一昼夜放置後、液体シンチレーションカウンターで
測定した。１μMのＬ−３６４，７１８存在下での結合
量を非特異的結合量とし、全結合量（Ｌ−３６４，７１
８の代わりに溶媒を用いたもの）から非特異的結合量を
差し引いた値を特異的結合量とした。［3Ｈ］Ｌ−３６
４，７１８の特異的結合より化合物の結合阻害定数（Ｋ
ｉ値）を算出した。その結果、実施例２の化合物におい
ては、Ｋｉ値が４３８nMであった。
ルモットより膵臓を摘出し、４０倍量の１mMＥＧＴＡ、
３０mM塩化マグネシウム、０．０２％バシトラシン、
０．０２％大豆トリプシンインヒビター及び０．３Ｍシ
ョ糖を含む１０mMＰＩＰＥＳ緩衝液（ｐＨ６．５、以下
「溶媒」という。）でホモジナイズし、ガーゼで濾過し
た後、５００００ｇで１０分間遠心分離した。得られた
沈さに対し、再度同量の溶媒を加え遠心分離した。得ら
れた沈さに４０倍量の溶媒を加えホモジナイズしたもの
をレセプター標品とした。結合実験は、溶媒、終濃度１
μMのＬ−３６４，７１８（ディバゼパイド）溶液又は
試験化合物溶液５０μlに、終濃度０．２nMの［3Ｈ］Ｌ
−３６４，７１８溶液５０μl及びレセプター標品（蛋
白量５０μg/tube）９００μlを加え、２５℃で２時間
反応させた。反応終了後、反応液を０．１％ＢＳＡ（ウ
シ血清アルブミン）処置したワットマンGF/Bフィルター
で吸引濾過し、直ちにフィルターを氷冷した１０mMＰＩ
ＰＥＳ緩衝液（ｐＨ６．５）３mlで３回洗浄した。フィ
ルター上の放射能濃度は、ACS-IIシンチレーターを加
え、一昼夜放置後、液体シンチレーションカウンターで
測定した。１μMのＬ−３６４，７１８存在下での結合
量を非特異的結合量とし、全結合量（Ｌ−３６４，７１
８の代わりに溶媒を用いたもの）から非特異的結合量を
差し引いた値を特異的結合量とした。［3Ｈ］Ｌ−３６
４，７１８の特異的結合より化合物の結合阻害定数（Ｋ
ｉ値）を算出した。その結果、実施例２の化合物におい
ては、Ｋｉ値が４３８nMであった。
【００９７】製剤例１ 実施例５の化合物 20ｇ 乳糖 315ｇ トウモロコシデンプン 125ｇ 結晶セルロース 25ｇ 上記成分を均一に混合し、 7.5％ヒドロキシプロピルセ
ルロース水溶液 200mlを加え、押出し造粒機により、直
径 0.5mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメラ
イザーにより丸めた後、乾燥して顆粒剤とした。
ルロース水溶液 200mlを加え、押出し造粒機により、直
径 0.5mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメラ
イザーにより丸めた後、乾燥して顆粒剤とした。
【００９８】製剤例２ 実施例２の化合物 20ｇ 乳糖 100ｇ トウモロコシデンプン 36ｇ 結晶セルロース 30ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム 10ｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｇ 上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径
7.5mmの杵で１錠 200mgの錠剤とした。
7.5mmの杵で１錠 200mgの錠剤とした。
【００９９】 製剤例３ 実施例６の化合物 100mg 酢酸ナトリウム ２mg 酢酸（ pH5.8に調整用） 適量 蒸留水 適量 計10ml／バイアル 上記処方で常法により注射剤とした。
【０１００】
【発明の効果】本発明の化合物は、優れたガストリン及
び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用並びに強い胃酸分泌
抑制作用を有し、かつ安全性も高いことから、それらの
作用に関与する疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃
炎、逆流性食道炎、膵炎、Zollinger-Ellison症候群、
空洞G細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆石発
作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の腫瘍、
摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神***病、
パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・ラ・
トゥレット症候群、薬物摂取による依存症、退薬症候な
どの治療、緩和、予防、及び鎮痛の誘導若しくはオピオ
イド系薬物による鎮痛誘導の増強などの医療分野におい
て広範に利用することができる。
び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用並びに強い胃酸分泌
抑制作用を有し、かつ安全性も高いことから、それらの
作用に関与する疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃
炎、逆流性食道炎、膵炎、Zollinger-Ellison症候群、
空洞G細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆石発
作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の腫瘍、
摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神***病、
パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・ラ・
トゥレット症候群、薬物摂取による依存症、退薬症候な
どの治療、緩和、予防、及び鎮痛の誘導若しくはオピオ
イド系薬物による鎮痛誘導の増強などの医療分野におい
て広範に利用することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＧＺ ＡＧＺ (72)発明者 三浦 直良 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 前田 清人 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC56 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA18 ZA66 ZA68 ZC02 ZC39 ZC42
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3は同一
又は異なって水素原子、低級アルキル基を示し、Ｒ4は
シクロヘキシル基又はフェニル基を示し、ｎは１〜３の
整数を示す。）で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘
導体又はその塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の１，５−ベンゾジアゼピ
ン誘導体又はその塩を有効成分とする胃酸分泌抑制剤。 - 【請求項３】 請求項１記載の１，５−ベンゾジアゼピ
ン誘導体又はその塩を有効成分とするガストリン受容体
拮抗剤。 - 【請求項４】 請求項１記載の１，５−ベンゾジアゼピ
ン誘導体又はその塩を有効成分とするＣＣＫ−Ｂ受容体
拮抗剤。 - 【請求項５】 請求項１記載の１，５−ベンゾジアゼピ
ン誘導体又はその塩を有効成分とする摂食障害、不安、
パニック障害、うつ病、精神***病、パーキンソン病、
遅発性ジスキネジア、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群
又は薬物摂取による依存症の予防・治療剤。 - 【請求項６】 請求項１記載の１，５−ベンゾジアゼピ
ン誘導体又はその塩を有効成分とする胃潰瘍、十二指腸
潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又はZollinger-Ellison症候
群の予防・治療剤。
Priority Applications (8)
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|---|---|---|---|
| JP10172127A JP2000026434A (ja) | 1998-06-05 | 1998-06-05 | 新規１，５−ベンゾジアゼピン誘導体 |
| PCT/JP1999/002835 WO1999064403A1 (fr) | 1998-06-05 | 1999-05-28 | Derives 1,5-benzodiazepine |
| AU39557/99A AU742498B2 (en) | 1998-06-05 | 1999-05-28 | 1,5-benzodiazepine derivatives |
| KR1020007013789A KR20010052597A (ko) | 1998-06-05 | 1999-05-28 | 1,5-벤조디아제핀 유도체 |
| EP99922552A EP1085014A1 (en) | 1998-06-05 | 1999-05-28 | 1,5-benzodiazepine derivatives |
| CA002334798A CA2334798A1 (en) | 1998-06-05 | 1999-05-28 | 1,5-benzodiazepine derivatives |
| CNB998079863A CN1150172C (zh) | 1998-06-05 | 1999-05-28 | 1,5-苯并二氮杂�类衍生物 |
| US09/701,562 US6344452B1 (en) | 1998-06-05 | 1999-08-29 | 1,5-benzodiazepine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10172127A JP2000026434A (ja) | 1998-06-05 | 1998-06-05 | 新規１，５−ベンゾジアゼピン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=15936072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10172127A Pending JP2000026434A (ja) | 1998-06-05 | 1998-06-05 | 新規１，５−ベンゾジアゼピン誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
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