KR20110121626A - Ｓｇｌｔ１ 저해제로서의 ４-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 체내에 축적하는 경향이 없고, SGLT1의 활성을 저해함으로써 소장에서의 글루코오스 흡수를 억제하여 식후 고혈당(내당능 이상)을 억제하는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물을 제공함으로써, 상기 화합물은 당뇨병 및 신진대사장애의 발병을 억제하거나 이들 질병을 치료할 수 있다.
구체적으로는, 하기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
<화학식 1>
(식 중, R1은 수소 원자 등을 나타내고, R2는 메틸기 등을 나타내고, R3은 아미노기로 치환된 C1 -4 알킬기 등을 나타내고, R4는 수소 원자 등을 나타냄)
구체적으로는, 하기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
<화학식 1>
(식 중, R1은 수소 원자 등을 나타내고, R2는 메틸기 등을 나타내고, R3은 아미노기로 치환된 C1 -4 알킬기 등을 나타내고, R4는 수소 원자 등을 나타냄)
Description
본 발명은 소장에서의 글루코오스 및 갈락토오스의 흡수에 관여하는 나트륨 의존성 글루코오스 수송체1(이하, 적절하게 "SGLT1"로 약기함)에 대한 특이적 저해 활성을 갖는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물에 관한 것이다.
혈당치는 대사 증후군의 바이오마커로서 사용되며, 공복시 혈당이 126 mg/dL을 초과하면 당뇨병으로 진단된다. 또한, 공복시 혈당이 정상이어도 식후 2시간째 140 내지 200 mg/dL이라는 높은 혈당치를 나타내는 경우에는, 내당능(glucose tolerance) 이상 (또는 식후 고혈당)으로 진단된다. 최근의 역학적 연구에 따르면, 내당능 이상이 심혈관 장해의 위험을 높인다는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1 및 2 참조). 또한, 운동 요법 및/또는 약물 치료를 실시함으로써 내당능 이상으로부터 2형 당뇨병으로의 이행을 억제하고, 고혈압의 발병도 유의하게 억제한다는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3 참조).
이상의 점으로부터, 식후 고혈당을 억제하는 것이 당뇨병 및/또는 대사 증후군의 발병 억제에 중요하며, 이로써 식후 고혈당을 컨트롤하는 약제의 수요가 증가해져 왔다.
종래, 식후 고혈당 개선약으로서는 당류의 가수분해 효소를 저해하여, 소장으로부터의 당의 흡수를 지연시키는 α-글루코시다아제 저해제가 범용되어 왔지만, 새로운 작용 메카니즘을 갖는 식후 고혈당 개선약의 개발도 행해지고 있다.
포유 동물의 소장 상피에는 높은 빈도로 나트륨 의존성 글루코오스 수송체1(SGLT1)이 발현되고 있다. SGLT1은 소장에서 나트륨에 의존하고, 글루코오스 또는 갈락토오스의 능동 수송을 담당한다는 것이 알려져 있다. 이러한 발견에 기초하여, 식사 유래의 글루코오스 흡수를 억제하고, 식후 고혈당의 예방 또는 치료를 행할 수 있는 SGLT1 활성을 저해하는 피라졸 유도체가 보고되어 있다(특허문헌 1 내지 6 참조). 한편, 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 2(SGLT2)는 신장에서 높은 빈도로 발현되며, 사구체에 의해 한번 여과된 글루코오스는 SGLT2를 통해 재흡수된다(비특허문헌 4 참조). 또한, SGLT2 활성의 억제시, 소변으로의 당 배출이 용이해져서 저혈당 작용을 유도한다는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5 참조). SGLT2 저해제는 우수한 저혈당 작용을 가져 평소의 혈당치를 낮추지만, SGLT1 저해제와는 달리 식후 고혈당을 제어하는 이들의 작용은 저조하다. 또한, SGLT1 활성뿐만 아니라 SGLT2 활성을 동시에 저해하는 C-페닐 글루시톨 유도체에 대한 보고도 있다(특허문헌 7 참조).
한편, 식후 고혈당 개선제를 비롯하여, 연속 투여가 요구되는 약물의 경우, 치료량과 독성 또는 부작용량 간에 넓은 안전성 마진을 갖는 것이 중요하다. 특히 체내에 잔류하기 쉬운 약물의 경우, 이들의 치료에 요구되는 복용량을 제어하는 것이 어려워, 체내에 남아있는 잔류 약물이 합쳐져 약물 과다 영향이 생길 수 있어, 예기치 않은 독성 및 부작용을 초래한다. 예를 들면, 분자가 친수성 기(예를 들면, 3차 아민) 및 소수성 기(예를 들면, 방향족환)를 갖는 양이온성 약물은 소수성 결합을 통해 인지질에 결합하고, 리소좀에 의해 흡수되서, 체내 모든 장기에 축적된다고 알려져 있다. 통상적인 예로서, 클로로퀸은 망막증을 유발한다는 것이 입증되어 있고, 퍼헥실린은 폐 및 소뇌에서의 변화를 유도하기 때문에 신경병증의 문제를 일으킨다(비특허문헌 6 참조).
따라서, 약물은 그의 효능을 나타낸 후에는 몸으로부터 신속하게 배출되는 것이 요구된다. 특히, 연속적으로 투여되어야 하는 식후 고혈당 개선제는 체내에서의 축적 문제를 해소할 것이 요구된다.
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Folia Pharmacol. Jpn. vol. 113, p. 19, 1999
본 발명의 목적은, 치료량과 독성 또는 부작용량간에 넓은 안전성 마진을 갖는 SGLT1에 대한 억제 효과가 있는 화합물 또는 그의 염, 및 이를 포함하는 제약 제제를 제공하는 것이다.
특허문헌 7에 개시된 C-페닐 글루시톨 유도체는 배출되지 않고 신장에 잔류하는 경향이 있다는 것을 발견하였다. 이러한 사실을 기초로, 본 발명의 발명자들은 체내에서의 축적 문제가 없는 화합물을 조사하기 위해 광범위하며 집중적인 노력을 해 왔다. 그 결과, 본 발명자들은, 특히 당 잔기에 직접 결합된 벤젠환으로 이소프로필기를 도입하고, 아미노기를 갖는 부테노일기를 다른 벤젠환으로 도입하여 얻어진, 하기 화학식 I로 표시되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물이 예상외로 신장에 잔류하는 경향이 없음을 발견하였다. 이러한 발견을 기초로 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물(이하, "본 발명의 화합물"로 칭함)을 위한 실시양태를 하기에 기재한다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
<화학식 I>
(식 중,
R1은 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기이고,
R2는 수소 원자 또는 메틸기이고,
R3은 아미노기 또는 디-C1 -4 알킬아미노기로 치환된 C1 -4 알킬기, 또는 피페리딜기이고,
R4는 수소 원자이거나, 또는 R3과 R4가 인접하는 질소 원자와 함께 피페리디노기 또는 피페라지닐기를 형성하며, 이들은 C1 -4 알킬기 또는 디메틸아미노기로 치환될 수 있음)
(2) 하기 군으로부터 선택되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
(3) 하기 군으로부터 선택되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 제약 제제.
(5) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 나트륨 의존성 글루코오스 수송체1(SGLT1) 활성 저해제.
(6) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 식후 고혈당 개선제.
(7) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 당뇨병을 위한 예방 또는 치료제.
(8) 당뇨병의 예방 또는 치료제의 제조에 있어서, 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 용도.
(9) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
본 발명은 체내에 축적되는 경향이 없으며 SGLT1 활성을 저해하는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어를 이하에 정의한다.
용어 "C1 -4 알킬기"란, 탄소 원자를 1 내지 4개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 의미한다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기를 들 수 있다.
용어 "디-C1 -4 알킬아미노기"란, 2개의 C1 -4 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다. 예를 들면, 디메틸아미노기나 디에틸아미노기를 들 수 있다.
또한, 용어 "제약학적으로 허용되는 염"이란, 알칼리 금속류, 알칼리 토류 금속류, 암모늄, 알킬암모늄 등과의 염, 무기산 또는 유기산과의 염이고, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 알루미늄염, 트리에틸암모늄염, 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 헥사논산염, 옥타논산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 스테아르산염, 숙신산염, 에틸숙신산염, 락토비온산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 글루코헵톤산염, 글루타르산염, 피멜린산염, 수베르산염, 아젤라산염, 세박산염, 1,9-노난디카르복실산염, 도데칸디온산염, 트리데칸디온산염, 테트라데칸디온산염, 펜타데칸디온산염, 헥사데칸디온산염, 헵타데칸디온산염, 벤조산염, 2-히드록시벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 에탄디술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 1,5-나프탈렌디술폰산염, 라우릴황산염, 락트산염, 히프르산염, 푸마르산염, 말론산염, 트랜스-신남산염, 말산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염, 아디프산염, 시스테인과의 염, N-아세틸시스테인과의 염, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 요오드화수소산염, 니코틴산염, 옥살산염, 피크르산염, 티오시안산염, 운데칸산염, 아크릴산 중합체와의 염, 카르복시비닐 중합체와의 염을 들 수 있다.
용어 "식후 고혈당 개선제"는 식후 고혈당을 억제하여 식후 고혈당-관련 질병(예를 들면, 당뇨병, 신진대사장애)의 발병을 억제하거나 이와 같은 질병을 치료하는 약물을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "식후 고혈당"은 혈당치가 식사 후 이상적으로 증가되는 상태를 의미하며, 더 구체적으로 식후 2시간째 혈당치가 140 mg/dl를 초과하는 상태를 의미한다.
유용한 본 발명의 화합물은 하기에 기재된다(상세하게는, 이후 기재되는 시험예를 참조).
본 발명의 화합물은 강한 SGLT1 억제 활성을 가지며, 또한 약하지만 일부 SGLT2 억제 활성을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 WO2007/136116에 개시된 화합물만큼 강한 혈당강하 효과를 갖는다. 더욱이, WO2007/136116에 개시된 화합물은 1 mg/kg로 경구 투여후 7일째에서도 배설되지 않고 신장에 잔류하는 경향이 있는 반면, 본 발명의 화합물은 3 mg/kg의 복용량으로 3일 연이어 투여한 경우에도, 예상외로 후속 2일째에 신장에 잔류하지 않는다는 특유의 특징을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 화합물은 체내에 잔류하는 경향이 없고, 연속 투여로 인한 부작용 및 독성을 초래하지 않으며, 따라서 제약 제제로서 실질적으로 우수한 특성을 나타낸다.
본 발명의 화합물이 제약 제제의 형태로 제공되는 경우, 고체 및 용액과 같은 다양한 유형의 복용 형태를 적절하게 선택할 수 있다. 이 경우, 제약적으로 허용되는 담체도 도입할 수 있다. 이와 같은 담체로는, 예를 들면 통상 사용되는 부형제, 증량제, 결합제, 붕해제, 피막제, 당-피막제, pH 조정제, 가용화제, 또는 수용성 또는 비수용성 용매를 들 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이들 담체는 정제, 필제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제, 유화제, 현탁액제 또는 기타 복용 형태로 제제화할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 부형제 등과의 혼합 및 타정에 의한 경구 정제의 형태로 제공될 수 있으며, 이는 고형 제제의 제조에 통상 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 예를 들면 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화 시클로덱스트린 내에 포함되어 그들의 용해성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량은 치료할 질병 또는 증상, 체중, 연령, 성별, 투여 경로 등에 따라 변경된다. 성인의 1일 복용량은 체중을 기준으로 0.1 내지 1000 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 200 mg/kg, 더 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이며, 1회 복용 또는 수회 복용으로서 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시양태로서, 실시예 부분에서 제조되는 하기 화합물이 제공된다.
본 발명의 화합물 (I)의 제조 방법에 대해 몇몇 실시예의 방법으로 하기에서 상세하게 설명하지만, 하기 예시된 특정 경우로 한정되지 않는다.
제조 방법 1
본 발명의 화합물 (I)은 하기 방법으로 합성할 수 있다.
하기에 나타낸 반응식에서, X는 아세틸기 또는 C1 -4 알킬기를 나타내고, R5는 R3 또는 아미노기가 tert-부틸카르보네이트(Boc)으로 보호된 R3을 나타내며, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
(1) 단계 1(헤크 반응)
화합물 (II) 및 올레핀 카르복실산 (III)을 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및 적절한 염기의 존재하에 헤크 반응시켜, 화합물 (IV)를 얻을 수 있다. 이 목적을 위해 사용된 팔라듐 촉매의 예로는, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디벤질리덴아세톤팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 클로라이드 및 팔라듐 활성탄을 들 수 있다. 포스핀 리간드의 예로는, 트리페닐포스핀 및 트리-O-톨릴포스핀을 들 수 있다. 마찬가지로, 염기의 예로는, 트리에틸아민, N-에틸-N,N-디이소프로필아민, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 및 칼륨 t-부톡사이드를 들 수 있다. 상기 반응에 사용가능한 용매의 예로는, 아세토니트릴, 톨루엔 및 테트라히드로푸란이 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 환류 온도의 범위이거나, 마이크로파를 대신 사용할 수 있다.
(2) 단계 2(아미도기로의 전환)
화합물 (IV)는 아민(R5R4NH)으로 탈수화를 통한 축합에 의해 화합물 (V)를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용하기 위한 바람직한 용매의 예로는, 클로로포름, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 이 목적에 바람직한 탈수 축합제의 예로는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC·HCl), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI) 및 EDC·HCl/1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(HOBt·H2O)을 들 수 있다. 이 경우 반응 온도는 0 ℃ 내지 60 ℃의 범위이다.
(3) 단계 3(탈보호)
화합물 (V) 중 Boc기를 산성 조건 하에서 제거하고, 아세틸(Ac)기를 염기성 조건 하에서 제거하여, 화합물 (I)을 얻을 수 있다. Boc기는 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산)의 존재 또는 부재하에 염산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리한다. 아세틸기의 경우, 나트륨 메톡사이드, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 사용할 수 있다. 이 목적을 위한 바람직한 용매의 예로는, 메탄올, 에탄올 및 수성 메탄올이 있다. 이 경우 반응 온도는 0 ℃ 내지 60 ℃의 범위이다.
제조 방법 2
본 발명의 화합물 (I)은 하기 기재된 또다른 경로를 통해 합성할 수도 있다. 하기 나타낸 반응식에서, 기호는 상기 정의한 바와 같다.
(4) 단계 4(헤크 반응)
화합물 (II) 및 올레핀 카르복실산 (VI)을 사용하고 제조 방법 1의 단계 1에서 나타낸 헤크 반응을 거쳐 화합물 (VII)을 얻을 수 있다.
(5) 단계 5(아미도기로의 전환)
화합물 (VII) 및 아민 (VIII)을 사용하고 제조 방법 1의 단계 2에 나타낸 탈수화를 통한 축합에 의해 화합물 (V)를 제조할 수 있다.
(6) 단계 6(탈보호)
상기에서 얻어진 화합물 (V)를 제조 방법 1의 단계 3에 나타낸 탈보호 반응에 의해 화합물 (I)로 전환할 수 있다.
제조 방법 3
중간체 (II)의 제조 방법
본 발명의 화합물 (I)의 제조에 필요한 중간체 (II)의 제조 방법에 대해 하기에 예시한다.
하기에 나타낸 반응식에서, X1은 벤질기 또는 C1 -4 알킬기를 나타내고, X2는 트리메틸실릴기 또는 C1 -4 알킬기를 나타내고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(7) 단계 7(커플링)
화합물 (IX)를 유기금속 시약(예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬)으로 처리하여 아릴 리튬 시약을 제조할 수 있다. 이 시약에, 글루코노락톤 (X)을 첨가하여 화합물 (XI)을 얻을 수 있다. 이 반응에 사용가능한 용매의 예로는, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 톨루엔이 있다. 반응 온도는 -80 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 -25 ℃의 범위이다.
(8) 단계 8(산 가수분해)
산성 조건 하에서 메탄올 중에 화합물 (XI)의 실릴기를 제거함과 동시에, 당 잔기의 1-위치를 메틸에테르로 전환하여 화합물 (XII)을 얻을 수 있다. 이 목적을 위해 사용된 산의 예로는, 염산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 1수화물, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, 플루오르화수소 피리딘 및 n-Bu4NF를 들 수 있다. 반응 온도는 사용되는 산의 종류에 따라 변경되지만, 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 25 ℃ 내지 80 ℃의 범위이다.
(9) 단계 9(아세틸화)
화합물 (XII)의 수산기를 아세틸기로 보호하여 화합물 (XIII)을 얻을 수 있다. 화합물 (XII)는 예를 들면 적절한 염기의 존재하에서 용매 중에 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드와 반응시켜 화합물 (XIII)을 얻을 수 있다. 이 반응에 사용가능한 용매의 예로는, 클로로포름, 디클로로메탄, 디옥산, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 이 목적을 위한 바람직한 염기의 예로는, 트리에틸아민, 콜리딘 및 피리딘이 있다. 반응 촉매로서, 4-디메틸아미노피리딘을 사용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 범위이다.
(10) 단계 10(환원)
화합물 (XIII)을 루이스산의 존재하에 Et3SiH, i-Pr3SiH, t-BuMe2SiH 또는 Ph2SiHCl과 반응시켜 화합물 (XIV)를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용가능한 루이스산의 예로는, BF3·Et2O, CF3COOH, InCl3, TiCl4, TMSOTf, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산을 들 수 있다. 용매의 예로는, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매가 있으며, 아세토니트릴/클로로포름, 아세토니트릴/디클로로메탄, 아세토니트릴/테트라히드로푸란, 아세토니트릴/테트라히드로푸란/톨루엔 등과 같은 아세토니트릴과의 혼합 용매가 바람직하다. 이 경우 반응 온도는 -60 ℃ 내지 25 ℃, 바람직하게는 -30 ℃ 내지 25 ℃의 범위이다.
(11) 단계 11(탈보호)
화합물 (XIV) 중 X1이 벤질기인 경우에, 팔라듐 활성탄, 수산화팔라듐 또는 백금-팔라듐 활성탄과 같은 촉매를 이용하여 수소 분위기 하에서 촉매 수소화에 의해 탈벤질화(debenzylation)를 달성할 수 있다. 이들 중, 팔라듐 활성탄 또는 수산화팔라듐이 촉매로서 바람직하다. 이 반응에 사용가능한 용매의 예로는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산에틸, 아세트산 및 이들의 혼합 용매가 있다. 반응 온도는 실온 내지 환류 온도의 범위이며, 바람직하게는 실온이다.
(12) 단계 12(브롬화)
화합물 (XIV) 또는 상기 단계 11에서 얻어진 화합물을 용매 중에서 브롬, N-브로모숙신이미드, 브롬화수소 등과 반응시켜 화합물 (XV)를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용가능한 용매의 예로는, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산, 메탄올 및 N,N-디메틸포름아미드가 있다. 이 경우 반응 온도는 0 ℃ 내지 실온의 범위이다.
(13) 단계 13(탈보호)
화합물 (XV)의 아세틸기를 염기성 조건 하에서 제거하여 화합물 (XVI)을 얻을 수 있다. 사용가능한 염기의 예로는, 나트륨 메톡사이드, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 트리에틸아민을 들 수 있다. 이 목적을 위한 바람직한 용매의 예로는, 메탄올, 에탄올 및 수성 메탄올이 있다. 이 경우 반응 온도는 0 ℃ 내지 60 ℃의 범위이다.
(14) 단계 14(실릴화)
화합물 (XVI)의 수산기를 실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴기)로 탈보호하여 화합물 (XVII)을 얻을 수 있다. 화합물 (XVI)을 적절한 염기의 존재하에 용매 중에서 트리메틸실릴 클로라이드, 트리에틸실릴 클로라이드, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 등과 반응시켜 화합물 (XVII)을 얻을 수 있다. 이 반응에 사용가능한 용매의 예로는, 클로로포름, 디클로로메탄, 디옥산, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 이 목적을 위한 바람직한 염기의 예로는, 트리에틸아민, 콜리딘 및 피리딘이 있다. 반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 범위이다.
(15) 단계 15(커플링)
화합물 (XVII)을 유기금속 시약(예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬)으로 처리하여 아릴 리튬 시약을 얻을 수 있다. 이 시약에, 알데히드 (XVIII)를 첨가하여 화합물 (XIX)을 얻을 수 있다. 이 반응에 사용가능한 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 톨루엔을 들 수 있다. 반응 온도는 -80 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 -25 ℃의 범위이다.
(16) 단계 16(산 가수분해)
상기에서 얻어진 화합물 (XIX)을 제조 방법 3의 단계 8에 나타낸 바와 같이 산 가수분해 반응에 의해 화합물 (XX)으로 전환할 수 있다.
(17) 단계 17(아세틸화)
상기에서 얻어진 화합물 (XX)을 제조 방법 3의 단계 9에 나타낸 바와 같이 아세틸화 반응에 의해 화합물 (XXI)로 전환할 수 있다.
(18) 단계 18(환원)
상기에서 얻어진 화합물 (XXI)을 제조 방법 3의 단계 10에 나타낸 바와 같이 환원 반응에 의해 중간체 (II)로 전환할 수 있다.
제조 방법 4
중간체 (II)의 제조 방법
중간체 (II)를 하기에 나타낸 또다른 경로를 통해 합성할 수도 있다. 이 경로에서, 단계 19 내지 21을 원-포트(one pot)로 행하여 단계 수를 감소시킬 수 있다.
하기에 나타낸 반응식 중, 기호는 상기 기재된 바와 같다.
(19) 단계 19(커플링)
화합물 (XXII)를 유기금속 시약(예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬)으로 처리하여 아릴 리튬 시약을 제조할 수 있다. 이 시약에, 글루코노락톤 (X)을 첨가하여 화합물 (XXIII)을 얻을 수 있다. 이 반응에 사용가능한 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 톨루엔을 들 수 있다. 반응 온도는 -80 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 -25 ℃의 범위이다.
(20) 단계 20(실릴화)
상기 단계 19의 후속으로, 화합물 (XXIII)의 1-위치에서의 수산기를 실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴기)로 보호할 수 있다. 단계 19의 반응 용액을 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 화합물 (XXIV)를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용가능한 용매 및 바람직한 반응 온도는 단계 19에 기재된 것과 동일하다.
(21) 단계 21(커플링)
상기 단계 20의 후속으로, 이와 같이 생성된 화합물 (XXIV)를 유기금속 시약(예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬)으로 처리하여 아릴 리튬 시약을 제조할 수 있다. 이 시약에, 알데히드 (XVIII)를 첨가하여 화합물 (XXV)를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용가능한 용매 및 바람직한 반응 온도는 단계 19에 기재된 것과 동일하다.
(22) 단계 22(산 가수분해)
상기에서 얻어진 화합물 (XXV)를 제조 방법 3의 단계 8에 나타낸 바와 같이 산 가수분해 반응에 의해 화합물 (XXVI)로 전환할 수 있다.
(23) 단계 23(아세틸화)
상기에서 얻어진 화합물 (XXVI)을 제조 방법 3의 단계 9에 나타낸 바와 같이 아세틸화 반응에 의해 화합물 (XXVII)로 전환할 수 있다.
(24) 단계 24(환원)
상기에서 얻어진 화합물 (XXVII)을 제조 방법 3의 단계 10에 나타낸 바와 같이 환원 반응에 의해 화합물 (XXVIII)로 전환할 수 있다.
(25) 단계 25(아세틸화 또는 알킬화)
화합물 (XXVIII)의 수산기를 아세틸기로 보호하거나 알킬화(예를 들면, 메틸화)하여 중간체 (II)를 제조할 수 있다. 화합물 (XXVIII)을 예를 들면 적절한 염기의 존재하에서 용매 중에 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드와 반응시켜 중간체 (II)를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용가능한 용매의 예로는, 클로로포름, 디클로로메탄, 디옥산, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드가 있다. 이 목적을 위한 바람직한 염기의 예로는, 트리에틸아민, 콜리딘 및 피리딘을 들 수 있다. 촉매로서는, 4-디메틸아미노피리딘 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 범위이다. 별법으로, 화합물 (XXVIII)을 적절한 염기의 존재하에서 용매 중에 요오드화메틸, 요오드화에틸, 2-요오도프로판 등과 반응시켜 중간체 (II)를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용가능한 용매의 예로는, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 및 아세톤이 있다. 이 목적을 위한 바람직한 염기의 예로는, 탄산칼륨 및 탄산세슘을 들 수 있다.
[실시예]
이하, 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이로써 한정되는 것은 아니다.
참고예 1: 중간체 (A)의 제조
(1) 참고예 1-1: 화합물 (A1)
3-이소프로필페놀(25.0 g, 0.184 mol)의 아세트산(200 mL) 용액에 요오드산칼륨(7.88 g, 0.0368 mol)의 수현탁 용액(75 mL)과 요오드(18.7 g, 0.0736 mol)를 첨가하고, 이 반응 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르(400 mL)와 물(300 mL)을 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 이 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5)로 정제하여, 무색 유상의 화합물 (A1)(27.6 g, 57 ％)을 얻었다.
(2) 참고예 1-2: 화합물 (A2)
화합물 (A1)(26.5 g, 0.101 mol)과 탄산칼륨(20.9 g, 0.152 mol)의 아세토니트릴 현탁액에 브롬화벤질(14.4 mL, 0.121 mol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올(1.0 mL)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5)로 정제하여, 무색 유상의 화합물 (A2)(30.2 g, 85 ％)를 얻었다.
(3) 참고예 1-3: 화합물 (A3)
화합물 (A2)(30.2 g, 85.7 mmol)의 THF(450 mL) 용액에 질소 분위기하에 -78 ℃에서 2.6 M n-부틸리튬의 헥산 용액(33 mL, 85.7 mmol)을 적하하고, 동일한 온도에서 15분간 교반하였다. 이어서, 2,3,4,6-테트라-O-트리메틸실릴-D-글루코노-1,5-락톤(40.0 g, 85.7 mmol)의 THF(230 mL) 용액을 15분에 걸쳐서 적하하고, 동일한 온도에서 20분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액(150 mL)과 물(100 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 승온시킨 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다.
얻어진 잔사를 메탄술폰산(2.9 g)을 포함하는 메탄올(840 mL) 용액에 용해하고, 실온에서 14.5 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(2.5 mL)으로 중화하고, 반응 혼합물을 농축하였다.
얻어진 잔사(46.4 g)를 피리딘(125 mL)에 용해하고, 4 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 무수 아세트산(75 mL)과 4-디메틸아미노피리딘(102 mg, 0.835 mmol)을 첨가하고, 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 빙수(500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸(500 mL)로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 조화합물(53 g)을 얻었다.
이 조화합물의 클로로포름(250 mL)과 아세토니트릴(250 mL) 용액에 질소 분위기하에 4 ℃에서 Et3SiH(13.7 mL, 85.7 mmol)와 BF3ㆍEt2O(10.9 mL, 85.7 mmol)를 첨가하고, 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1→2:1)로 정제하여, 담황색의 비정질로서 화합물 (A3)(19.1 g, 40 ％; 4 공정)을 얻었다.
(4) 참고예 1-4: 화합물 (A4)
화합물 (A3)(19.1 g, 34.3 mmol)의 메탄올(200 mL) 용액에 10 ％ 팔라듐 활성탄(1.8 g)을 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1→1:1)로 정제하여, 무색 비정질로서 화합물 (A4)(12.3 g, 77 ％)를 얻었다.
(5) 참고예 1-5: 화합물 (A5)
화합물 (A4)(12.3 g, 26.3 mol)의 아세트산(120 mL) 용액에 브롬(4.2 g, 26.3 mmol)을 실온에서 적하하였다. 반응 혼합액을 1.5 시간 동안 교반하고, 빙수(150 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 2회 추출하고, 결합된 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 10 ％ 티오황산나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 2-프로판올(20 mL)에 용해하고, 헥산(50 mL)을 적하하였다. 혼합물을 4 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 석출된 침전을 여과하여 무색 분말의 화합물 (A5)(9.8 g, 68 ％)를 얻었다.
(6) 참고예 1-6: 화합물 (A6)
화합물 (A5)(12.2 g, 22.3 mol)의 메탄올(120 mL) 용액에 트리에틸아민(24 mL)과 물(24 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간, 나아가서는 50 ℃에서 10 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다.
얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(106 mL)에 용해하고, 질소 분위기하에 4 ℃에서 트리에틸아민(18.6 mL, 134 mmol)과 클로로트리메틸실란(14.3 mL, 112 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 빙수(150 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 톨루엔으로 3회 추출하고, 결합된 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 유상의 화합물 (A6)(17.4 g)을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(7) 참고예 1-7: 화합물 (A7)
화합물 (A6)(13.4 g, 15.9 mmol)의 THF(140 mL) 용액에 질소 분위기하에 -78 ℃에서 2.6 M n-부틸리튬의 헥산 용액(7.7 mL, 20.0 mmol)을 10분에 걸쳐서 적하하고, 동일한 온도에서 5분간 교반하였다. 이어서, 4-브로모-2-메틸벤즈알데히드(3.2 g, 15.9 mmol)의 THF(24 mL) 용액을 15분에 걸쳐서 적하하고, 동일한 온도에서 45분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액(100 mL)과 물(100 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 승온시킨 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다.
얻어진 잔사를 메탄술폰산(0.9 g)을 포함하는 메탄올(200 mL) 용액에 용해하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민으로 중화하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1→8:1)로 정제하여, 무색 비정질의 화합물 (A7)(5.75 g, 73 ％)을 얻었다.
(8) 참고예 1-8: 중간체 (A)
화합물 (A7)(5.7 g, 11.5 mmol)을 피리딘(34 mL)에 용해하였다. 이 용액에 무수 아세트산(17 mL)과 4-디메틸아미노피리딘(10 mg)을 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 빙수(500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸(500 mL)로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 조화합물(8.5 g)을 얻었다.
이 조화합물(8.5 g)의 클로로포름(80 mL)과 아세토니트릴(80 mL) 용액에 질소 분위기하에 4 ℃에서 Et3SiH(2.7 mL, 17.0 mmol)와 BF3ㆍEt2O(2.2 mL, 17.0 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온까지 승온시킨 후, 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 헥산:아세트산에틸=4:1 혼합액으로부터 결정화하고, 석출된 침전을 여과하여 무색 분말의 중간체 (A)(5.3 g, 68 ％)를 얻었다.
별법으로, 중간체 (A)는 하기의 참고예 1-9, 1-10 및 1-11에 기재된 바와 같이 합성할 수도 있다.
(9) 참고예 1-9: 화합물 (A8)
3-이소프로필페놀(160 g, 1.18 mol)의 아세트산(1.6 L) 용액에 브롬(469 g, 2.94 mol)의 아세트산(320 mL) 용액을 빙냉하에서 32분에 걸쳐서 내부 온도가 19 ℃를 넘지 않도록 적하하고, 이후 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 톨루엔(1.6 L)의 첨가후, 10 ％ 아황산나트륨 수용액(1.0 L)을 빙냉하에서 내부 온도가 20 ℃를 넘지 않도록 적하하였다. 유기층을 분리하고, 10 ％ 아황산나트륨 수용액(1.0 L) 및 10 ％ 염화나트륨 수용액(1.0 L)으로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 담황색 유상의 화합물 (A8)(342 g, 99 ％)을 얻었다.
(10) 참고예 1-10: 화합물 (A9)
화합물 (A8)(512 g, 1.74 mol)의 클로로포름(1.74 L) 용액에, 디이소프로필에틸아민(364 mL, 2.09 mol)을 첨가하고 얼음상에서 냉각하였다. 클로로메틸 메틸 에테르(159 mL, 2.09 mol)를 60분에 걸쳐서 적하하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음상에서 냉각하고, 1 M 수산화나트륨 수용액(1.5 L)을 적하하였다. 유기층을 분리하고, 1 M 수산화나트륨 수용액(1.5 L) 및 물(1.5 L)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 감압하에 증류 제거(0.93 내지 1.5 hpa, 122 ℃ 내지 137 ℃)에 의해 정제하여 담황색 유상의 화합물 (A9)(548 g, 96 ％)를 얻었다.
(11) 참고예 1-11: 중간체 (A)
화합물 (A9)(210 g, 0.621 mol)의 THF(3.1 L) 용액에, 2.76 M n-부틸리튬의 헥산 용액(236 mL, 0.652 mol)을 아르곤 분위기 하에 -86 ℃ 내지 -74 ℃로 20분에 걸쳐서 적하하고, 35분간 동일한 온도로 교반하였다. 이후, 2,3,4,6-테트라-O-트리메틸실릴-D-글루코노-1,5-락톤(305 g, 0.652 mol)의 THF(890 mL) 용액을 38분에 걸쳐서 적하하고, 50분간 동일한 온도로 교반하였다. 또한, 트리메틸클로로실란(82.8 mL, 0.652 mmol)을 4분에 걸쳐서 적하하고, 3시간 동안 동일한 온도로 교반하였다. 이후, 2.76 M n-부틸리튬의 헥산 용액(326 mL, 0.901 mol)을 23분에 걸쳐서 적하하고, 40분간 동일한 온도로 교반하였다. 최종적으로, 4-브로모-2-메틸벤즈알데히드(136 g, 0.683 mmol)의 THF(890 mL) 용액을 43분에 걸쳐서 적하하고, 35분간 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3.1 L)로 희석하고, 실온으로 승온하였다. 톨루엔(3.1 L)의 첨가후, 유기층을 분리하고 용매를 감압하에 증류 제거하였다.
얻어진 잔사(633 g)를 메탄올(3.1 L)에 용해시키고, 메탄술폰산(4.03 mL, 0.0621 mol)을 첨가한 후, 1시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 트리에틸아민(17.3 mL, 0.124 mol)으로 중화한 후, 농축하였다. 농축된 생성물(413 g)을 톨루엔(1.1 L)에 용해하고, 물(1.65 L)로 3회 세정하였다. 유기층을 톨루엔(0.55 L)으로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 수용액(0.55 L)으로 추출하였다. 수층을 톨루엔(1.65 L)으로 세정하고, 2 M 염산 수용액(0.43 L)을 첨가하여 산성화하였다. 얻어진 수층을 톨루엔(1.1 L)으로 추출하였다. 유기층을 10 ％ 염화나트륨 수용액(1.1 L)으로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔사(273 g)를 THF(1.01 L)에 용해시켰다. 이 용액에, 디이소프로필에틸아민(776 mL, 4.53 mol), 아세트산 무수물(381 mL, 4.03 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘(615 mg, 5.04 mmol)을 첨가하고, 21시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음상에서 냉각하고, 물(1.0 L) 및 톨루엔(1.0 L)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화탄산수소나트륨 수용액(1.0 L)으로 세정한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔사(390 g)를 아세토니트릴(3.85 L)에 용해시켰다. 이 용액에, 물(9.07 mL, 0.504 mol) 및 t-BuMe2SiH(334 mL, 2.02 mol)를 첨가하고, 얼음 상에서 냉각한 후, TMSOTf(392 mL, 2.17 mol)를 30분에 걸쳐서 적하하였다. 1시간 동안 동일한 온도로 교반한 후, 아세트산 무수물(95.2 mL, 1.01 mol)을 10분에 걸쳐서 적하하고, 추가 15분간 동일한 온도로 교반하였다. 반응 혼합물에, 톨루엔(3.85 mL) 및 3 ％ 탄산수소나트륨 수용액(1.92 L)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 3 ％ 탄산수소나트륨 수용액(1.92 L) 및 10 ％ 염화나트륨 수용액(1.92 L)으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 2-프로판올(1.42 L)로부터 결정화하였다. 석출된 침전물을 여과하여 무색 분말의 중간체 (A)(201 g, 47 ％; 4 공정)를 얻었다.
참고예 2: 중간체 (B)의 제조
(1) 참고예 2-1: 화합물 (B1)
화합물 (A1)(27.4 g, 0.104 mol)과 탄산칼륨(21.7 g, 0.156 mol)의 아세토니트릴 현탁액(200 mL)에 요오드화메틸(9.8 mL, 0.156 mol)을 첨가하고, 40 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 요오드화메틸(3.5 mL, 0.052 mol)을 더 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 물, 10 ％ 티오황산나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산→헥산:아세트산에틸=95:5)로 정제하여, 담황색 유상의 화합물 (B1)(24.5 g, 85 ％)을 얻었다.
(2) 참고예 2-2: 화합물 (B2)
화합물 (B1)(24.5 g, 88.6 mmol)의 THF(100 mL) 용액에 질소 분위기하에 -78 ℃에서 2.6 M n-부틸리튬의 헥산 용액(34 mL, 88.6 mmol)을 적하하고, 동일한 온도에서 5분간 교반하였다. 이어서, 2,3,4,6-테트라-O-트리메틸실릴-D-글루코노-1,5-락톤(37.6 g, 80.5 mmol)의 THF(60 mL) 용액을 25분에 걸쳐서 적하하고, 동일한 온도에서 10분간 교반하였다. 반응액에 얼음과 물을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 승온시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다.
얻어진 잔사를 메탄술폰산(1.55 g, 16.1 mmol)을 포함하는 메탄올(380 mL) 용액에 용해하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(11.2 mL, 80.5 mmol)으로 중화하고, 반응 혼합물을 농축하였다.
얻어진 잔사(30.2 g)를 피리딘(100 mL)에 용해하고, 무수 아세트산(100 mL)을 첨가하여 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 빙수(400 mL)를 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 1 M HCl 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산→헥산:아세트산에틸=6:4)로 정제하여, 담황색 유상의 화합물 (B2)(32.8 g, 80 ％; 3 공정)를 얻었다.
(3) 참고예 2-3: 화합물 (B3)
화합물 (B2)(32.8 g, 64.0 mmol)의 클로로포름(150 mL)과 아세토니트릴(150 mL) 용액에 질소 분위기하에 4 ℃에서 Et3SiH(21 mL, 128 mmol)와 BF3ㆍEt2O(49 mL, 385 mmol)를 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 담황색 검 형상의 화합물 (B3)(22.9 g, 74 ％)을 얻었다.
(4) 참고예 2-4: 화합물 (B4)
화합물 (A4) 대신에 화합물 (B3)을 사용하여, 참고예 1-5와 동일한 방법으로 담황색 비정질의 화합물 (B4)(25.5 g, 96 ％)를 얻었다.
(5) 참고예 2-5: 화합물 (B5)
화합물 (A5) 대신에 화합물 (B4)를 사용하여, 참고예 1-6과 동일한 방법으로 갈색 유상의 화합물 (B5)(30.3 g)를 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(6) 참고예 2-6: 화합물 (B6)
화합물 (A6) 대신에 화합물 (B5)를 사용하여, 참고예 1-7과 동일한 방법으로 갈색 비정질의 화합물 (B6)(14.7 g, 60 ％)을 얻었다.
(7) 참고예 2-7: 중간체 (B)
화합물 (A7) 대신에 화합물 (B6)을 사용하여, 참고예 1-8과 동일한 방법으로 무색 비정질의 중간체 (B)(14.2 g, 88 ％)를 얻었다.
참고예 3: 중간체 (C)의 제조
화합물 (A6) 대신에 화합물 (B5)을 사용하고, 4-브로모-2-메틸벤즈알데히드 대신에 4-브로모벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 1-7 및 참고예 1-8과 동일한 방법으로 담황색 비정질로서 화합물 (C)(2.26 g)를 얻었다.
참고예 4: 중간체 (D)의 제조
(1) 참고예 4-1: 화합물 (D1)
2,2-디메틸-3-부텐산(문헌 [J. Org. Chem., vol. 65권, p. 8402, 2000])(5.42 g, 47.5 mmol)의 클로로포름(250 mL) 용액에 질소 분위기하에 염화옥살릴(4.43 mL, 49.9 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(3 방울)를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응액을 빙냉하고, 트리에틸아민(19.9 mL, 143 mmol)과 α-아미노이소부티르산메틸에스테르염산염(10.9 g, 71.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 3 M 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산→헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 무색 분말의 화합물 (D1)(9.38 g, 93 ％)을 얻었다.
(2) 참고예 4-2: 중간체 (D)
화합물 (D1)(9.38 g, 43.9 mmol)의 메탄올(20 mL) 용액에 4 M 수산화나트륨 수용액(16.5 mL, 66.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔사를 물에 용해하고, 3 M 염산 수용액을 첨가하여 중화하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 결합된 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 무색 분말의 중간체 (D)(8.19 g, 94 ％)를 얻었다.
참고예 5: 중간체 (E)의 제조
아르곤 분위기하에 중간체 (A)(5.0 g, 7.23 mmol), 중간체 (D)(2.59 g, 13.0 mmol), 아세트산팔라듐(II)(328 mg, 1.45 mmol), 트리-O-톨릴포스핀(880 mg, 2.89 mmol), 트리에틸아민(3.0 mL, 9.00 mmol)의 아세토니트릴(24 ml) 현탁액을 마이크로 웨이브 조사하에 120 ℃에서 20분간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제하여, 담황색 분말의 중간체 (E)(4.59 g, 78 ％)를 얻었다.
참고예 6: 중간체 (F)의 제조
중간체 (A) 대신에 중간체 (B)를 사용하여, 참고예 5와 동일한 방법으로 담황색 분말의 중간체 (F)(2.03 g, 87 ％)를 얻었다.
참고예 7: 중간체 (G)의 제조
중간체 (A) 대신에 중간체 (C)를 사용하여 참고예 5와 동일한 방법으로 담황색 비정질의 중간체 (G)(854 mg, 60 ％)를 얻었다.
참고예 8: 중간체 (H)의 제조
아르곤 분위기 하에 중간체 (A)(216 g, 0.312 mol), 2,2-디메틸-3-부텐산(53.4 g, 0.467 mol), 아세트산팔라듐(II)(3.50 g, 15.6 mmol), 트리-O-톨릴포스핀(9.48 g, 31.2 mmol) 및 트리에틸아민(86.9 mL, 0.623 mol)의 아세토니트릴(623 mL) 현탁액을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 클로로포름(300 mL) 및 메탄올(100 mL)로 희석한 후, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸(1.32 L)로 용해하였다. 이 용액을 1 M 염산 수용액(0.96 L) 및 10 ％ 염화나트륨 수용액(1.2 L)으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 추가로 아세트산에틸(1.2 L)로 희석한 후, 이소프로필아민(28.2 mL, 0.327 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조(ice bath)에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 침전물을 여과하여 중간체 (H)의 이소프로필아민염을 얻었다. 이 염을 아세트산에틸(1.2 L) 및 1 M 염산 수용액(500 mL)에 용해시키고, 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 10 ％ 염화나트륨 수용액(500 mL)으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 무색 비정질의 중간체 (H)(207 g, 88 ％)를 얻었다.
참고예 9: 중간체 (I)의 제조
2-아미노이소부티르산(150 g, 1.45 mol)을 물(2.2 L)에 용해시키고, 탄산나트륨(465 g, 4.39 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음상에서 냉각하고, 내부 온도가 10 ℃를 초과하지 않도록 이어서 벤질 클로로포르메이트(227 mL, 1.60 mol)의 1,4-디옥산(0.63 L) 용액을 45분에 걸쳐서 적하하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 물(3.5 L) 및 톨루엔(1.0 L)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 분리하고, 이어서 진한 염산(700 mL)을 pH가 1에 도달할 때까지 적하하였다. 아세트산에틸(1.0 L)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다.
얻어진 잔사(338 g)를 클로로포름(1.7 L)에 용해시켰다. 이 용액에, N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)(253 g, 1.56 mol)를 빙냉하에 내부 온도가 20 ℃를 초과하지 않도록 조금씩 첨가하였다. 30분간 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 다시 얼음상에서 냉각하고, 1,2-디아미노-2-메틸프로판(138 g, 1.56 mol)을 25분에 걸쳐서 적하하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 10 ％ 탄산칼륨 수용액(1.7 L)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다.
얻어진 잔사(417 g)를 THF(2.0 L)에 용해시켰다. 이 용액에, Boc2O(355 g, 1.63 mol)을 첨가하고 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 포화탄산수소나트륨 수용액(1.0 L)을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다.
얻어진 잔사(549 g)를 메탄올(2.75 L)에 용해시켰다. 이 용액에, 10 ％ 수산화팔라듐(27.5 g)을 첨가하고 4.5시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 2:1의 헵탄:아세트산에틸 혼합물(1.75 L)로부터 결정화하였다. 무색 분말의 석출된 침전물을 여과하여 중간체 (I)(193 g, 53 ％; 4 공정)를 얻었다.
실시예 1-1
중간체 (E)(200 mg, 0.25 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(HOBtㆍH2O)(57 mg, 0.37 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민(65 mg, 0.74 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL) 용액에 N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드염산염(EDCㆍHCl)(71 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(50 mL)에 붓고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(20 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여, 무색 비정질의 화합물 (1-1)(132 mg, 61 ％)을 얻었다.
실시예 1-2
화합물 (1-1)(127 mg, 0.14 mmol)의 메탄올(2.0 mL) 용액에 나트륨 메톡시드(4.88 M/MeOH, 10 μL)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 드라이 아이스를 소량 첨가하여 반응액을 중화하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다.
얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1→6:4)로 정제하여, 무색 비정질의 화합물 (1-2)(77 mg, 80 ％)를 얻었다.
실시예 2-1
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 피페라진을 사용하여 실시예 1-1과 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (2-1)(103 mg, 47 ％)을 얻었다.
실시예 2-2
화합물 (1-1) 대신에 화합물 (2-1)을 사용하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (2-2)(52 mg, 66 ％)를 얻었다.
실시예 3-1
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 1-1과 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (3-1)(135 mg, 61 ％)을 얻었다.
실시예 3-2
화합물 (1-1) 대신에 화합물 (3-1)을 사용하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (3-2)(79 mg, 79 ％)를 얻었다.
실시예 4-1
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 1-에틸피페라진을 사용하여 실시예 1-1과 동일한 방법으로 무색 검 형상의 화합물 (4-1A)(87.9 mg, 38 ％)와 무색 검 형상의 화합물 (4-1B)(42.9 mg, 19 ％)를 얻었다.
화합물 (4-1A)
화합물 (4-1B)
실시예 4-2
화합물 (4-1A)(87.9 mg, 0.0973 mmol)와 화합물 (4-1B)(42.9 mg, 0.0486 mmol)에 트리에틸아민/물/메탄올(1/1/5, 5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름:메탄올=8:2)로 정제하여, 무색 비정질의 화합물 (4-2)(79.2 mg, 78 ％)를 얻었다.
실시예 5-1
중간체 (E)(205 mg, 0.253 mmol), HOBtㆍH2O(68 mg, 0.506 mmol), 4-디메틸아미노피페리딘(65 mg, 0.506 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL) 용액에 EDCㆍHCl(97 mg, 0.506 mmol)을 첨가하고, 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(50 mL)에 붓고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(20 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름:메탄올=3:1)로 정제하여, 무색 비정질의 화합물 (5-1)(80 mg, 34 ％)을 얻었다.
실시예 5-2
화합물 (1-1) 대신에 화합물 (5-1)을 사용하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (5-2)(33 mg, 53 ％)를 얻었다.
실시예 6-1
중간체 (E)(680 mg, 0.746 mmol)의 클로로포름(5.0 mL) 용액에 CDI(182 mg, 1.12 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1,2-디아미노-2-메틸프로판(79 mg, 0.895 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름:메탄올=85:15)로 정제하여, 무색 비정질의 화합물 (6-1)(140 mg, 21 ％)을 얻었다.
실시예 6-2
화합물 (1-1) 대신에 화합물 (6-1)을 사용하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (6-2)(104 mg, 98 ％)를 얻었다.
별법으로, 화합물 (6-2)는 하기의 실시예 6-3 및 6-4에 기재된 바와 같이 합성할 수도 있다.
실시예 6-3
중간체 (H)(205 g, 0.273 mol), 중간체 (I)(97.0 g, 0.355 mol), HOBt·H2O(62.7 g, 0.410 mol) 및 트리에틸아민(114 mL, 0.819 mol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.98 L) 용액에, EDC·HCl(78.5 g, 0.410 mol)을 첨가하고, 11시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에, 톨루엔(1.0 L) 및 10 ％ 염화나트륨 수용액(2.0 L)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 톨루엔(1.0 L)으로 추출하고, 결합한 유기층을 5 ％ 염화나트륨 수용액(1.0 L)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 50 ℃에서 2-프로판올(300 mL)에 용해시키고, 헵탄(2.7 L)을 적하하였다. 혼합물을 빙냉하에서 1시간 동안 교반하고, 석출된 침전물을 여과하여 무색 분말의 화합물 (6-3)(221 g, 83 ％)을 얻었다.
실시예 6-4
화합물 (6-3)(220 g, 0.225 mol)의 클로로포름(3.0 L) 용액에, 트리플루오로아세트산(297 mL, 3.88 mol)을 10분에 걸쳐서 실온에서 적하하고, 20시간 동안 동일한 온도로 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(3.0 L)으로 희석하고 농축하였다. 농축된 생성물을 아세트산에틸(3.0 L)에 용해시키고, 10 ％ 탄산나트륨 수용액(1.2 L) 및 포화식염수(1.0 L)로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔사(240 g)를 메탄올(1.5 L)에 용해시키고, 얼음상에서 냉각한 후, 트리에틸아민(0.3 L) 및 물(0.3 L)을 첨가하였다. 13시간 동안 실온에서 교반한 후, 추가 메탄올(1.5 L), 트리에틸아민(0.3 L) 및 물(0.3 L)을 추가로 첨가하고, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 메탄올과 공-증발시켰다. 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:에탄올:물=15:2:1→10:2:1)로 정제하여 무색 비정질의 화합물 (6-2)(129 g, 86 ％; 2 공정)를 얻었다.
실시예 7-1
중간체 (E) 대신에 중간체 (F)를 사용하여 실시예 1-1과 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (7-1)(112 mg, 74 ％)을 얻었다.
실시예 7-2
화합물 (1-1) 대신에 화합물 (7-1)을 사용하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (7-2)(69 mg, 78 ％)를 얻었다.
실시예 8-1
중간체 (E) 대신에 중간체 (F), N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 N-t-부톡시카르보닐에틸렌디아민을 사용하여 실시예 1-1과 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (8-1)(145 mg, 89 ％)을 얻었다.
실시예 8-2
화합물 (8-1)의 클로로포름(3.0 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(600 μL)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5→60:40)로 정제하여, 무색 비정질의 화합물 (8-2)(68 mg, 55 ％)를 얻었다.
실시예 8-3
화합물 (1-1) 대신에 화합물 (8-2)를 사용하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (8-3)(22 mg, 44 ％)을 얻었다.
실시예 9-1
중간체 (E) 대신에 중간체 (F), N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 피페라진을 사용하여 실시예 1-1과 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (9-1)(42 mg, 38 ％)을 얻었다.
실시예 9-2
화합물 (1-1) 대신에 화합물 (9-1)을 사용하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (9-2)(27 mg, 94 ％)를 얻었다.
실시예 10-1
중간체 (E) 대신에 중간체 (F), N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 N-메틸피페라진을 사용하여 실시예 1-1과 동일한 방법으로 무색 비정질의 조화합물 (10-1)(100 mg)을 얻었다. 이것을 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
실시예 10-2
화합물 (1-1) 대신에 화합물 (10-1)을 사용하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (10-2)(8.0 mg, 9 ％; 2 공정)를 얻었다.
실시예 11-1
중간체 (E) 대신에 중간체(F), N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 1-에틸피페라진을 사용하여 실시예 1-1과 동일한 방법으로 담황색 비정질의 화합물 (11-1)(200 mg, 89 ％)을 얻었다.
실시예 11-2
화합물 (4-1A), 화합물 (4-1B) 대신에 화합물 (11-1)을 사용하여 실시예 4-2와 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (11-2)(118 mg, 73 ％)를 얻었다.
실시예 12-1
중간체 (E) 대신에 중간체 (F)를 사용하여 실시예 5-1과 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (12-1)(55 mg, 40 ％)을 얻었다.
실시예 12-2
화합물 (1-1) 대신에 화합물 (12-1)을 사용하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (12-2)(55 mg, 82 ％)를 얻었다.
실시예 13-1
중간체 (E) 대신에 중간체 (F)를 사용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (13-1)(1.98 g, 99 ％)을 얻었다.
실시예 13-2
화합물 (1-1) 대신에 화합물 (13-1)을 사용하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (13-2)(1.0 g, 65 ％)를 얻었다.
실시예 14-1
중간체 (E) 대신에 중간체 (F), N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 4-아미노-1-t-부톡시카르보닐피페리딘을 사용하여 실시예 1-1과 동일한 방법으로 담황색의 유상 화합물 (14-1)(200 mg, quant.)을 얻었다.
실시예 14-2
화합물 (14-1)(185 mg, 0.192 mmol)의 클로로포름(2 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(450 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 트리에틸아민/물/메탄올(1/1/5, 4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름:메탄올=8:2)로 정제하여, 무색 비정질의 화합물 (14-2)(103 mg, 77 ％)를 얻었다.
실시예 15-1
중간체 (E) 대신에 중간체 (G)를 사용하여 실시예 1-1과 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (15-1)(103 mg, 94 ％)을 얻었다.
실시예 15-2
화합물 (4-1A), 화합물 (4-1B) 대신에 화합물 (15-1)을 사용하여 실시예 4-2와 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (15-2)(62.1 mg, 75 ％)를 얻었다.
실시예 16-1
중간체 (E) 대신에 중간체 (G), N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 피페라진을 사용하여 실시예 1-1과 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (16-1)(90 mg, 55 ％)을 얻었다.
실시예 16-2
화합물 (1-1) 대신에 화합물 (16-1)을 사용하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (16-2)(52 mg, 70 ％)를 얻었다.
실시예 17-1
중간체 (E) 대신에 중간체 (G), N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 1-1과 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (17-1)(187 mg, 95 ％)을 얻었다.
실시예 17-2
화합물 (4-1A), 화합물 (4-1B) 대신에 화합물 (17-1)을 사용하여 실시예 4-2와 동일한 방법으로 무색 비정질의 화합물 (17-2)(127 mg, 84 ％)를 얻었다.
시험예 1
(1) 인간 SGLT1을 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포의 제조
인간 SGLT1 단백 발현 플라스미드 벡터를 리포펙타민 2000(인비트로젠(Invitrogen)사)을 사용하여 CHO-K1 세포에 트랜스펙션하였다. 세포를 500 μg/mL의 제네티신의 존재하에 배양하여 내성주를 선택하고, 당 흡수 능력(sugar uptake capacity)을 지표로서 이용하여 하기에 나타내는 계에서 스크리닝함으로써 SGLT1 발현 세포를 얻었다.
(2) 인간 SGLT2를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포의 제조
방법 A(WO2007/136116에 기재됨): LeuGluSerArgGlyProVal가 카르복시-말단 최종 잔기에 첨가되도록 개질된 인간 SGLT2 단백 발현 플라스미드 벡터를 리포펙타민 2000(인비스트로젠사)을 이용하여 CHO-K1 세포에 트랜스펙션하였다. 세포를 500 mg/mL의 히그로마이신 B의 존재하에 배양하여 내성주를 선택하고, 당 흡수 능력을 지표로서 이용하여 하기 나타내는 계에서 스크리닝함으로써 SGLT2-발현 세포를 얻었다. 이들의 안정적으로 발현하는 세포를 이용하여 측정한 결과를 표 1에 방법 A로서 나타낸다.
방법 B: 인간 SGLT2 단백 발현 플라스미드 벡터를 리포펙타민 LTX(인비스트로젠사)을 이용하여 CHO-K1 세포에 트랜스펙션하였다. 세포를 1000 mg/mL의 제네티신의 존재하에 배양하여 내성주를 선택하고, 당 흡수 능력을 지표로서 이용하여 하기 나타내는 계에서 스크리닝함으로써 SGLT2-발현 세포를 얻었다. 이들의 안정적으로 발현하는 세포를 이용하여 측정한 결과를 표 1에 방법 B로서 나타낸다.
(3) 안정적으로 발현하는 세포에서의 나트륨 의존적 당 흡수 저해 시험
상기에서 제조된 안정적으로 발현하는 세포를 하기 시험에 사용하였다.
전처리용 완충액(140 mM 염화콜린, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES/5 mM Tris, pH 7.4)을 안정적으로 발현하는 SGLT1 세포에 200 μL, 또는 안정적으로 발현하는 SGLT2 세포에 방법 A의 경우 2 ml 및 방법 B의 경우 200 μL 첨가하고, 20분간 인큐베이션하였다. 전처리용 완충액을 제거하고, 시험 화합물을 포함하는 흡수용 완충액(([14C]메틸 α-D-글루코피라노시드를 포함하는) 메틸 α-D-글루코피라노시드 1 mM, 140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES/5 mM Tris, pH 7.4)을 SGLT1 및 방법 B의 SGLT2의 경우 75 μL, 방법 A의 SGLT2의 경우 200 μL 첨가하였다. 37 ℃에서 30분간(SGLT1) 또는 60분간(SGLT2) 흡수 반응을 행하였다. 반응 후 세포를 세정용 완충액(10 mM 메틸 α-D-글루코피라노시드, 140 mM 염화콜린, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES/5 mM Tris, pH 7.4)을 SGLT1 및 방법 B의 SGLT2의 경우 200 μL로, 또는 방법 A의 SGLT2의 경우 2 ml로 2회 세정하고, 0.25 M NaOH 용액(SGLT1 및 방법 B의 SGLT2의 경우 75 μL 또는 방법 A의 SGLT2의 경우 400 μL)에 용해하였다. 액체 신틸레이터(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)사)를 첨가하여 각 샘플과 혼화한 후, β-선 분석기를 이용하여 방사 활성을 측정하였다. 대조군으로서 시험 화합물을 포함하지 않는 흡수용 완충액을 제조하였다. 또한, 기초 흡수용으로서 NaCl 대신에 염화콜린을 포함하는 또다른 흡수용 완충액을 제조하였다.
IC50치를 구함에 있어서, 6가지의 적당한 농도로 제조한 시험 화합물을 사용하고, 대조군의 당 흡수량(100 ％)에 대하여 당 흡수량이 50 ％ 저해되는 시험 화합물 농도(IC50치)를 산출하였다. 시험 결과를 표 1에 나타낸다.
표 1은 본 발명의 화합물이 강한 SGLT1 저해 활성을 가지며, 또한 약하지만 약간의 SGLT2 저해 활성도 가짐을 나타낸다.
시험예 2: 스트렙토조토신-유도 당뇨병 모델 래트에서의 혈당강하 효과의 확인 시험
(1) 당뇨병 모델 래트의 제작
7주령 SD/IGS 래트(수컷, 찰스 리버 래보레이토리스 재팬사(Charles River Laboratories Japan Inc.))를 약 16시간 절식시킨 후, 에테르 마취하에 50 mg/kg의 스트렙토조토신(STZ)을 꼬리 정맥을 통해 주입하여, 당뇨병 모델 래트를 제작하였다. 유사하게, 또다른 군의 7주령 SD/IGS 래트에 에테르 마취하에 생리식염수(1 mL/kg) 중 1.25 mmol/L의 시트르산을 꼬리 정맥을 통해 주입하여, 정상 대조 래트를 제작하였다. STZ 또는 생리식염수 중 1.25 mmol/L의 시트르산의 주입 후 1주일째에, 글루코오스 경구 부하 시험(oral glucose tolerance test)에 래트를 제공하였다.
(2) 글루코오스 경구 부하 시험(OGTT)
당뇨병 모델 래트를 약 16 시간 절식시킨 후, 약물군은 0.5 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC) 수용액에 용해된 약물(1 mg/kg)로 각각 경구 투여하고, 대조군은 0.5 ％ CMC 수용액 단독을 경구 투여하였다. 사용된 약물은 WO07/136116에 개시된 화합물 10, 11 및 33이며, 본 발명에 따른 화합물 1-2, 5-2, 6-2, 13-2 및 15-2이었다. 약물 투여 직후, 글루코오스 용액(2 g/kg)을 경구투여하고, 혈액을 총 6 포인트에서 수집하였다: 약물 투여 전(0 시간) 및 경구 투여후 0.25, 0.5, 1, 1.5 및 2 시간.
헤파린-코팅된 혈액 수집관을 이용하여 마취 없이 각각의 래트의 꼬리 정맥으로부터 혈액을 수집하고, 원심분리하여 플라즈마를 분리하였다. 플라즈마 글루코오스 농도를 글루코오스 CII-테스트 와코(와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 일본 소재)로 측정하여 정량화하였다. 혈당강하 효과의 강도를 측정하기 위해서, 각각의 약물군에서의 경구 투여후 1시간까지 측정된 각각의 혈당치로부터 약물 투여 전 혈당치를 빼고, 얻어진 값을 사다리꼴법으로 분석하여 글루코오스의 곡선하 면적에서의 증분(ΔAUC)을 계산하여, 대조군의 ΔAUC에 대한 감소로서 나타냈다.
얻어진 결과를 표 2 및 3에 나타낸다.
시험예 3
(1) 경구 투여후 1주일까지의 WO07/136116에 개시된 화합물의 신장 농도의 변화
7주령 SD/IGS 래트(수컷, 절식 없음, 찰스 리버 래보레이토리스 재팬사)에 0.5 ％ CMC 수용액 중에 제조된 화합물 10 또는 33(1 mg/kg) 또는 화합물 11(0.3 mg/kg)을 경구 투여하였다. 약물 투여 24, 72 및 168시간 후, 에테르 마취하에서 후대 정맥을 통해 래트의 피를 뽑고, 이들을 안락사시킨 후 신장을 잘라냈다. 조직 표면을 생리식염수로 세정한 후, 각각의 조직은 그 무게를 측정하고, 빙냉하에서 4 부피의 정제수에 균질화하였다. 각각의 균질현탁액에, 내부 표준 물질을 함유하는 아세토니트릴/메탄올 용액을 첨가하여 단백을 제거하고, 이후 상청액을 LC-MS/MS(어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API3000)에 가하였다. 포지티브 이온 모드 중 전기스프레이 이온화에 의해 생성된 약물-유도 이온을 선택적 반응 모니터링에 의해 검출하였다. 얻어진 추출된 이온 크로마토그램의 피크 면적을 내부 표준법으로 분석하여 균질현탁액 내의 약물 농도를 계산하였다.
화합물 10 및 33에 사용된 내부 표준 물질은 (1S)-1,5-안히드로-1-[5-(4-에톡시벤질)-2-메톡시-4-메틸페닐]-1-티오-D-글루시톨,에틸-D5이고, 화합물 11에 사용된 내부 표준 물질은 화합물 11(트리스히드록시메틸-D6; -C(CD2OH)3)였다.
얻어진 실험 결과를 표 2에 나타낸다.
(2) 3일간 반복된 경구 투여후 본 발명의 화합물의 신장 농도
7주령 SD/IGS 래트(수컷, 절식 없음, 찰스 리버 래보레이토리스 재팬사)에, 0.5 ％ CMC 수용액 중에 제조된 본 발명에 따른 화합물 1-2, 5-2, 6-2, 13-2 또는 15-2(3 mg/kg)를 연이은 3일 동안 1일 1회 경구 투여하였다. 최종 약물 투여 48시간 후, 이소플루란 마취하에 후대 정맥을 통해 래트의 피를 뽑고, 이들을 안락사시킨 후 신장을 잘라냈다. 조직 표면을 생리식염수로 세정하고, 각각의 조직은 그 무게를 측정하고, 빙냉하에서 4배의 정제수에 균질화하였다. 내부 표준 물질로서 화합물 11을 이용하여 LC-MS/MS에 의해 실험예 3(1)에 나타낸 것과 동일한 방법으로 각각의 균질현탁액 중 약물 농도를 측정하였다.
얻어진 실험 결과를 표 3에 나타낸다.
*이 값은 화합물 11을 0.3 mg/kg로 경구 투여하는 경우 평균값±표준 편차를 의미한다.
$1 mg/kg의 경구 복용 후 스트렙토조토신(STZ)-유발 당뇨병 래트 대 비히클 대조군의 글루코오스 AUC0 -1h의 저해율
#스프라그-돌리 래트를 이용한 OGTT.
WO2007/136116에 기재된 화합물 10, 11 및 33은 하기 나타낸 바와 같다.
*1 mg/kg의 경구 복용 후 스트렙토조토신(STZ)-유발 당뇨병 래트 대 비히클 대조군의 글루코오스 AUC0 -1h의 저해율
#BLQ는 정량화의 하한(5ng/g) 미만을 의미한다.
WO2007/136116에 개시된 화합물은 1 mg/kg의 경구 투여후 당분 내성 검사에서 강한 혈당강하 효과를 나타냈다. 그러나, 1 mg/kg 경구 투여후 1, 3 및 7일째에, 신장에서 이들의 농도는 실질적으로 감소되지 않았으며, 화합물은 7일 후에도 배출되지 않고 신장에 잔류하는 경향이 있었다(표 2).
한편, 본 발명의 화합물은 상기 선행 기술의 화합물의 경우와 마찬가지로 강한 혈당강하 효과를 갖는다는 것이 확인되었다. 또한, 본 발명의 화합물은 3 mg/kg의 복용량으로 3일 연이어 투여한 경우에도, 예상외로 후속 2일째에 신장에 잔류하지 않는다는 특유의 특징을 나타냈다(표 3).
이러한 차이의 가능한 원인은 본 발명의 화합물이 소장에서 덜 흡수되는 경향이 있고, 흡수된 화합물은 또한 신장에 잔류하지 않고 배출되기 때문이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 체내에 잔류하는 경향이 없고, 연속 투여로 인한 부작용 및 독성을 초래하지 않으며, 따라서 제약 제제로서 실질적으로 우수한 특성을 갖는다는 것이 명백하다.
본 발명에 따르면, 강한 SGLT1 저해 활성을 갖고, 체내에 축적되는 경향이 없는 식후 고혈당 개선제를 제공할 수 있다. 본 발명은 또한 SGLT1 활성을 저해하는 것이 유효한 식후 고혈당-유래 질병의 치료 및 예방에 공헌한다는 것을 통해 인류의 건강 증진에 기여하고, 건전한 의약품 산업의 발달을 도모할 수 있다.
Claims (7)
- 하기 화학식 I로 표시되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
<화학식 I>
(식 중,
R1은 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기이고,
R2는 수소 원자 또는 메틸기이고,
R3은 아미노기 또는 디-C1 -4 알킬아미노기로 치환된 C1 -4 알킬기, 또는 피페리딜기이고,
R4는 수소 원자이거나, 또는 R3과 R4가 인접하는 질소 원자와 함께 피페리디노기 또는 피페라지닐기를 형성하며, 이들은 C1 -4 알킬기 또는 디메틸아미노기로 치환될 수 있음) - 하기 군으로부터 선택되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
- 하기 군으로부터 선택되는 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 제약 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 나트륨 의존성 글루코오스 수송체1(SGLT1) 활성 저해제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 식후 고혈당 개선제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 4-이소프로필페닐 글루시톨 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 당뇨병을 위한 예방 또는 치료제.
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