KR20110102405A - Kinase inhibitor compounds - Google Patents

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KR20110102405A
KR20110102405A KR1020117015475A KR20117015475A KR20110102405A KR 20110102405 A KR20110102405 A KR 20110102405A KR 1020117015475 A KR1020117015475 A KR 1020117015475A KR 20117015475 A KR20117015475 A KR 20117015475A KR 20110102405 A KR20110102405 A KR 20110102405A
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피터 피. 사예스키
지오르지 엠. 케세루
키르팔 비스트
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유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 아이엔씨.
유니버시티 오브 사우스 플로리다
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Abstract

본 명세서는 Jak2 키나아제 활성을 조절할 수 있는 신규한 화합물 및 이의 사용 방법 및 조성물에 관한 것이고, 여기서 상기 화합물은 Jak2-매개성 질환 및 장애를 앓고 있거나 걸리기 취약한 피검체를 치료 또는 예방하는데 치료적 용도를 갖는다.The present disclosure relates to novel compounds capable of modulating Jak2 kinase activity and methods and compositions for use thereof, wherein the compounds provide therapeutic use in treating or preventing subjects suffering from or susceptible to Jak2-mediated diseases and disorders. Have

Figure P1020117015475
Figure P1020117015475

Description

키나아제 억제제 화합물{KINASE INHIBITOR COMPOUNDS}Kinase inhibitor compound {KINASE INHIBITOR COMPOUNDS}

본 발명은 키나아제 억제제 화합물에 관한 것이다.The present invention relates to kinase inhibitor compounds.

단백질 키나아제는 세포 내의 다양한 신호전달과정의 제어에 관여하는 구조적으로 연관된 효소군을 구성한다(Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995 참조). 키나아제는 자신이 인산화하는 기질에 의한 군으로 나눠질 수 있다(예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등). 서열 모티프(sequence motif)는 일반적으로 각각의 키나아제군에 해당하는 것으로 확인되었다(예를 들어, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton 외., Science 1991, 253, 407-414; Hiles 외., 세포 1992, 70, 419-429; Kunz 외., 세포 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos 외., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361 참조).Protein kinases constitute a group of structurally related enzymes involved in the control of various signaling processes in cells (Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif. : 1995). Kinases can be divided into groups by substrates that they phosphorylate (eg, protein-tyrosine, protein-serine / threonine, lipids, etc.). Sequence motifs have generally been identified that correspond to the respective kinase family (eg, Hanks, SK, Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991 , 253, 407-414; Hiles et al., Cells 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cells 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361 ).

일반적으로, 단백질 키나아제는 뉴클레오시드 3인산으로부터 신호 경로에 관여하는 단백질 수용체로 포스포릴 전달을 일으켜 세포 내 신호를 조절한다. 이러한 인산화반응은 표적 단백질의 생물학적 기능을 조절하거나 통제하는 분자의 온/오프 스위치 역할을 한다. 이러한 인산화반응은 궁극적으로 다양한 세포 외 및 기타 자극(예를 들어, 사이토카인 및 성장 인자와 같은 요인에 의한 환경적 장애, 화학적 장애, 신호전달)에 대응하여 실행된다.Generally, protein kinases regulate intracellular signaling by causing phosphoryl delivery from nucleoside triphosphate to protein receptors involved in signaling pathways. This phosphorylation acts as an on / off switch for molecules that regulate or control the biological function of the target protein. This phosphorylation is ultimately carried out in response to various extracellular and other stimuli (eg, environmental disturbances, chemical disturbances, signaling by factors such as cytokines and growth factors).

야누스 키나아제(JAK)는 Jakl, Jak2, Jak3 및 TYK2를 함유하는 티로신 키나아제군이다. JAK는 사이토카인 신호전달에 있어서 중요한 역할을 한다. JAK 키나아제군의 다운-스트림 기질(down-stream substrate)은 STAT(signal transducer and activator of transcription) 단백질을 포함한다. JAK/STAT 신호전달은 백혈병 및 림프종과 같은 고형 및 혈액 종양뿐만 아니라 알레르기, 천식, 이식거부반응과 같은 자가면역질환, 류마티스 관절염, 근위축성 측색 경화증(루게릭병) 및 다발성 경화증과 같은 많은 비정상적 면역반응을 조절하는데 연루되어 있다. JAK/STAT 경로에 대한 약학적 발명이 [Frank, MoI. Med. 5, 432-456 (1999) & Seidel 외, Oncogene 19, 2645-2656 (2000)]에 검토되었다.Janus kinase (JAK) is a family of tyrosine kinases containing Jakl, Jak2, Jak3 and TYK2. JAK plays an important role in cytokine signaling. The down-stream substrate of the JAK kinase family includes signal transducer and activator of transcription (STAT) proteins. JAK / STAT signaling is not only solid and blood tumors such as leukemia and lymphoma, but also many abnormal immune responses such as allergic, asthma, autoimmune diseases such as transplant rejection, rheumatoid arthritis, amyotrophic lateral sclerosis (Lou Gehrig's disease), and multiple sclerosis. It is involved in controlling. Pharmaceutical inventions of the JAK / STAT pathway are described in Frank, MoI. Med. 5, 432-456 (1999) & Seidel et al., Oncogene 19, 2645-2656 (2000).

Jakl, Jak2, 및 TYK2는 편재하여 발현하는 반면에, Jak3는 조혈세포 내에서 주로 발현한다. Jak3는 통상의 사이토카인 수용체 감마-사슬에 독점적으로 결합하고 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, 및 IL-15에 의해 활성화한다. IL-4 및 IL-9에 의해 유도된 마우스 비만세포의 증식 및 생존은 실제적으로 Jak3-및 감마-사슬-신호전달에 의존함을 보여준다(Suzuki 외, 혈액 96, 2172-2180 (2000)).Jakl, Jak2, and TYK2 express ubiquitously, while Jak3 mainly expresses in hematopoietic cells. Jak3 binds exclusively to the common cytokine receptor gamma-chain and is activated by IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, and IL-15. Proliferation and survival of mouse mast cells induced by IL-4 and IL-9 is actually dependent on Jak3- and gamma-chain-signaling (Suzuki et al., Blood 96, 2172-2180 (2000)).

특정의 공지의 Jak2 억제제 화합물은 치료학적 용도로 제안되어왔으나, 이러한 화합물은 부분적으로 표적 특이성의 부족으로 인해 종종 한계가 있다. 따라서, Jak2-매개성 질환에 유용하면서 기존 약제의 부작용 및 선택성 제한이 전혀 없는 치료학적 약제에 대한 요구가 있다.Certain known Jak2 inhibitor compounds have been proposed for therapeutic use, but these compounds are often limited, in part due to lack of target specificity. Thus, there is a need for a therapeutic agent that is useful for Jak2-mediated disease but has no side effects and limited selectivity of existing agents.

본 발명의 목적은 피검체의 Jak2-매개성 질환 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있는 화합물, 이의 방법 및 용도를 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide compounds, methods and uses thereof which can be used to treat Jak2-mediated diseases and disorders of a subject.

일 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이고:In one aspect, the invention relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof:

Figure pct00001
Figure pct00001

화학식 (I)Formula (I)

여기서,here,

R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C4)알킬, -(C2-C8)알케닐, -(C2-C8)알키닐,

Figure pct00002
이고,R 1 and R 2 are each independently H,-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 2 -C 8 ) alkenyl,-(C 2 -C 8 ) alkynyl,
Figure pct00002
ego,

여기서, -(C1-C4)알킬은 하나 또는 그 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있거나; 또는 Wherein-(C 1 -C 4 ) alkyl may be further substituted with one or more hydroxy or halogen; or

함께 N-원자 결합된 R1 및 R2는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 단 R1 및 R2가 N-원자와 함께 피페라진 고리를 형성하는 경우, 피페라진 고리 상의 제 2 질소는 선택적으로 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실과 추가로 더 치환될 수 있고, 여기서 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실은 하나 또는 그 이상의 히드록시, 할로겐 또는 -(C1-C3)알킬로 치환될 수 있고;N-atom bonded R 1 and R 2 together form a 5- or 6-membered heterocyclic ring, provided that when R 1 and R 2 together with the N-atom form a piperazine ring, a piperazine ring Nitrogen in the phase may be further further optionally substituted with-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl, wherein-(C 1 -C 4 ) alkyl ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl may be substituted with one or more hydroxy, halogen or-(C 1 -C 3 ) alkyl;

R3는 H, -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 아릴이고;R 3 is H,-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, or aryl;

R4는 H 또는 R7 이고;R 4 is H or R 7 ego;

R5는 H, -(C1-C4)알킬, -C(CH3)2-R6, 또는 R7 이고; 단 R4가 H인 경우, R5는 R7 또는 -C(CH3)2-R6이고, 및 R5가 H 또는 -(C1-C4)알킬인 경우, R4는 R7이고, 여기서 R4 및 R5는 동시에 모두 R7일 수 없고;R 5 is H, — (C 1 -C 4 ) alkyl, —C (CH 3 ) 2 —R 6 , or R 7 ; Provided that when R 4 is H, R 5 is R 7 or -C (CH 3 ) 2 -R 6 , and when R 5 is H or-(C 1 -C 4 ) alkyl, R 4 is R 7 , Wherein R 4 and R 5 cannot both be R 7 at the same time;

R6는 H, -(C1-C4)알킬, 페닐, 또는

Figure pct00003
이고,R 6 is H, — (C 1 -C 4 ) alkyl, phenyl, or
Figure pct00003
ego,

여기서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;Wherein R 1 and R 2 are as defined above;

R7은R 7 is

Figure pct00004
이고;
Figure pct00004
ego;

여기서 R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, -OH, -O-(C1-C4)알킬, -CH2-NR1R2 이고, 여기서 R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같고;Wherein R 8 and R 9 are each independently H, —OH, —O— (C 1 -C 4 ) alkyl, —CH 2 —NR 1 R 2 Wherein R 1 and R 2 are as defined above;

각 경우에 대해서 R10은 독립적으로 수소, 또는 -(C1-C3)알킬이고; R11은 H, 아실, 토실, -(C1-C4)알킬, 또는 아릴이고; For each case R 10 is independently hydrogen or — (C 1 -C 3 ) alkyl; R 11 is H, acyl, tosyl,-(C 1 -C 4 ) alkyl, or aryl;

단 다음의 화합물은 아니다:But not the following compounds:

I. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); I. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

II. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);II. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

III. 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);III. 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

IV. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);IV. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

V. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); V. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

VI. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);VI. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

VII. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는VII. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or

VIII. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀).VIII. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol).

화학식 (I)의 화합물의 일 구현예에서, R11은 수소이다. 다른 구현예에서, 각 경우에 대하여 R10은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.In one embodiment of the compound of formula (I), R 11 is hydrogen. In other embodiments, for each occurrence R 10 is independently hydrogen, methyl or ethyl.

화학식 (I)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 H. 다른 구현예에서, R4 및 R5 중 하나는R7이다. 다른 구현예에 있어서, R7은 In one embodiment of the compound of formula (I), R 3 is H. In other embodiments, one of R 4 and R 5 is R 7 . In another embodiment, R 7 is

Figure pct00005
이다.
Figure pct00005
to be.

화학식 (I)의 화합물의 일 구현예에서, R4는 R7 이다. 다른 구현예에서, R5는 H이다. 일 구현예에서, R8는 -CH2-NR1R2 및 R9는 히드록시이고, 여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된다. 일 구현예에서, 각 경우에 대하여 R10은 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 다른 구현예에서, 각 경우에 대하여 R1 및 R2는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이다. 또 다른 구현예에서, 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸 고리를 형성하고, 여기서 각 경우에 대하여 R10은 동일하다.In one embodiment of the compound of formula (I), R 4 is R 7 . In other embodiments, R 5 is H. In one embodiment, R 8 is —CH 2 —NR 1 R 2 and R 9 is hydroxy, wherein R 1 And R 2 is defined in formula (I). In one embodiment, for each occurrence R 10 is independently hydrogen or methyl. In other embodiments, for each occurrence R 1 and R 2 are independently — (C 1 -C 4 ) alkyl. In another embodiment, R 1 and R 2 taken together to the N-atom together form a piperidinyl, pyrrolidinyl or imidazole ring, in which case R 10 is the same.

일 구현예에서, R10은 에틸이다. 다른 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 에틸 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 피롤리디닐 또는 이미다졸 고리를 형성한다. In one embodiment, R 10 is ethyl. In other embodiments, R 1 and R 2 are independently ethyl or isopropyl. In other embodiments, R 1 and R 2 taken together to the N-atom form a pyrrolidinyl or imidazole ring.

다른 구현예에서, R4는 H이다. 임의의 실시예에 있어서, R5는 R7이다. 일 구현예에서, R8는 히드록시이고 R9는 -CH2-NR1R2이고, 여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된다. 일 구현예에서, R10는 메틸이다. 다른 구현예에서, 각 경우에 대하여 R1 및 R2는 독립적으로 -(C1 -4)알킬이거나, 또는 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, R10가 H 또는 에틸이고, 각 경우에 대하여 R10가 동일한 경우, R1 및 R2는 독립적으로 프로필 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, R10가 에틸인 경우, 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2 는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸 고리를 형성한다.In other embodiments, R 4 is H. In certain embodiments, R 5 is R 7 . In one embodiment, R 8 is hydroxy and R 9 is —CH 2 —NR 1 R 2 , wherein R 1 and R 2 are defined in formula (I). In one embodiment, R 10 is methyl. In another embodiment, for each case R 1 and R 2 are independently - (C 1 -4) alkyl or, or R 1 and R 2 together coupled to the N- atom a 5-membered or 6-membered heterocyclic Form a click ring. In other embodiments, when R 10 is H or ethyl and for each occurrence R 10 is the same, R 1 and R 2 are independently propyl or isopropyl. In other embodiments, when R 10 is ethyl, R 1 and R 2 taken together to the N-atom together form a piperidinyl, pyrrolidinyl or imidazole ring.

임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물(그룹 A), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다:In certain embodiments, the compound is selected from the group consisting of the following compound (group A), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof:

a) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); a) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

b) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); b) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

c) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); c) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

d) 5,5'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); d) 5,5 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

e) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); e) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

f) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀); f) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol);

g) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; g) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

h) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; h) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

i) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; i) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

j) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; j) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

k) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀)·2HCl;k) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) .2HCl;

i) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); i) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

m) 5,5'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); m) 5,5 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

n) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); n) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

o) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); o) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

p) 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); p) 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

q) 5,5'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); q) 5,5 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

r) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); r) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

s) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); s) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

t) 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); t) 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

u) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); u) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

v) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); v) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

w) 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); w) 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

x) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); x) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

y) 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); y) 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

z) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); z) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

aa) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); aa) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

bb) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); bb) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

cc) 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); cc) 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

dd) 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); dd) 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

ee) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); ee) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

ff) 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); ff) 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

gg) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); gg) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((lH-imidazol-yl) methyl) phenol);

hh) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); hh) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

ii) 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); 및 ii) 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol); And

jj) 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀).jj) 4,4 '-(ethen-l, 2-diyl) bis (2-((lH-imidazol-yl) methyl) phenol).

본원에 존재하는 각 화합물의 화학명은 이의 cis-및 trans-이성질체 모두를 포함한다.The chemical name of each compound present herein includes both its cis- and trans-isomers.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:In another aspect, the invention relates to a compound of formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof:

Figure pct00006
Figure pct00006

화학식 (II)       (II)

여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C4)알킬, -(C2-C8)알케닐, -(C2-C8)알키닐,

Figure pct00007
이고,Wherein R 1 and R 2 are each independently H,-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 2 -C 8 ) alkenyl,-(C 2 -C 8 ) alkynyl,
Figure pct00007
ego,

여기서 -(C1-C4)알킬은 하나 또는 그 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있거나; 또는Wherein-(C 1 -C 4 ) alkyl may be further substituted with one or more hydroxy or halogen; or

함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 단 R1 및 R2가 N-원자와 함께 피페라진 고리를 형성하는 경우, 피페라진 고리 상의 제 2 질소는 선택적으로 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실과 추가로 더 치환될 수 있고, 여기서 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실은 하나 또는 그 이상의 히드록시, 할로겐 또는 -(C1-C3)알킬로 치환될 수 있고;R 1 and R 2 bonded together to an N-atom form a 5- or 6-membered heterocyclic ring, provided that when R 1 and R 2 together with the N-atom form a piperazine ring, piperazine The second nitrogen on the ring may optionally be further further substituted with-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl, wherein-(C 1 -C 4 ) Alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl may be substituted with one or more hydroxy, halogen or-(C 1 -C 3 ) alkyl;

R3는 H, -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 아릴이고;R 3 is H,-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, or aryl;

R4는 H 또는 R7 이고;R 4 is H or R 7 ego;

R5는 H, -(C1-C4)알킬, -C(CH3)2-R6, 또는 R7 이고; 단 R4가 H인 경우, R5가 R7 또는 -C(CH3)2-R6이고, 및 R5가 H 또는 -(C1-C4)알킬인 경우, R4는 R7이고, 여기서 R4 및 R5는 동시에 모두 R7일 수 없고;R 5 is H, — (C 1 -C 4 ) alkyl, —C (CH 3 ) 2 —R 6 , or R 7 ; Provided that when R 4 is H, R 5 is R 7 or -C (CH 3 ) 2 -R 6 , and when R 5 is H or-(C 1 -C 4 ) alkyl, R 4 is R 7 , Wherein R 4 and R 5 cannot both be R 7 at the same time;

R6는 H, -(C1-C4)알킬, 페닐, 또는

Figure pct00008
이고,R 6 is H, — (C 1 -C 4 ) alkyl, phenyl, or
Figure pct00008
ego,

여기서 R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같고;Wherein R 1 and R 2 are as defined above;

R7은

Figure pct00009
이고,R 7 is
Figure pct00009
ego,

여기서 R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, -OH, -O-(C1-C4)알킬, -CH2-NR1R2 이고, 여기서 R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같고;Wherein R 8 and R 9 are each independently H, —OH, —O— (C 1 -C 4 ) alkyl, —CH 2 —NR 1 R 2 Wherein R 1 and R 2 are as defined above;

각 경우에 대해서 R10은 독립적으로 수소, 또는 -(C1-C3)알킬이고; R11은 H, 아실, 토실, -(C1-C4)알킬, 또는 아릴이다.For each case R 10 is independently hydrogen or — (C 1 -C 3 ) alkyl; R 11 is H, acyl, tosyl,-(C 1 -C 4 ) alkyl, or aryl.

임의의 실시예에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 다음의 화합물로 구성되는 그룹으로부터의 화합물이 아니다:In certain embodiments, the compound of Formula (I) or Formula (II) is not a compound from the group consisting of:

4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀) ("G6");4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) ("G6");

4,4'-(헥산-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀) ("Dl"); 4,4 '-(hexane-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) ("Dl");

4-벤질-2-((디에틸아미노)메틸)페놀 ("D2"); 4-benzyl-2-((diethylamino) methyl) phenol ("D2");

2,2'-(메틸라잔디일)비스(메틸렌)비스(4-메틸페놀) ("D3"); 2,2 '-(methylrazanediyl) bis (methylene) bis (4-methylphenol) ("D3");

2-((디메틸아미노)메틸)-4-(4-(4-히드록시페닐)헥산-3-일)페놀 ("D4"); 2-((dimethylamino) methyl) -4- (4- (4-hydroxyphenyl) hexan-3-yl) phenol ("D4");

2,2'-(피페라진-l,4-디일비스(메틸렌))비스(4-에틸페놀) ("D5"); 2,2 '-(piperazine-1,4-diylbis (methylene)) bis (4-ethylphenol) ("D5");

2,2'-(피페라진-l,4-디일비스(메틸렌))비스(4-메틸페놀) ("D6"); 2,2 '-(piperazin-1,4-diylbis (methylene)) bis (4-methylphenol) ("D6");

6,6'-(메틸라잔디일)비스(메틸렌)비스(2-메틸페놀) ("DV"); 6,6 '-(methylrazanediyl) bis (methylene) bis (2-methylphenol) ("DV");

2,2'-(2-히드록시-5-(4-(4-히드록시페닐)헥스-3-엔-3-일)벤질라잔디일)디에탄올 ("DlO"); 2,2 '-(2-hydroxy-5- (4- (4-hydroxyphenyl) hex-3-en-3-yl) benzilazandiyl) diethanol ("DlO");

2-((디메틸아미노)메틸)-4-(2-페닐프로판-2-일)페놀 ("DH"); 2-((dimethylamino) methyl) -4- (2-phenylpropan-2-yl) phenol ("DH");

2-시클로헥실-6-((디에틸아미노)메틸)-4-tert-펜틸페놀 ("D12"); 2-cyclohexyl-6-((diethylamino) methyl) -4-tert-pentylphenol ("D12");

3-((디에틸아미노)메틸)-5-tert-펜틸비페닐-2-올 ("D13"); 3-((diethylamino) methyl) -5-tert-pentylbiphenyl-2-ol ("D13");

5-tert-부틸-3-((디에틸아미노)메틸)비페닐-2-올 ("D14"); 5-tert-butyl-3-((diethylamino) methyl) biphenyl-2-ol ("D14");

3-((디메틸아미노)메틸)비페닐-2-올 ("D21"); 3-((dimethylamino) methyl) biphenyl-2-ol ("D21");

2-((디에틸아미노)메틸)-4-(4-(4-메톡시페닐)헥스-3-엔-3-일)페놀 ("D22"); 2-((diethylamino) methyl) -4- (4- (4-methoxyphenyl) hex-3-en-3-yl) phenol ("D22");

2-((벤질아미노)메틸)-4,6-디메틸페놀 ("D23"); 2-((benzylamino) methyl) -4,6-dimethylphenol ("D23");

2-시클로헥실-6-((디에틸아미노)메틸)-4-(2-페닐프로판-2-일)페놀 ("D25"); 2-cyclohexyl-6-((diethylamino) methyl) -4- (2-phenylpropan-2-yl) phenol ("D25");

2-((디메틸아미노)메틸)-4-(4-(4-메톡시페닐)헥스-3-엔-3-일)페놀 ("D28"); 2-((dimethylamino) methyl) -4- (4- (4-methoxyphenyl) hex-3-en-3-yl) phenol ("D28");

5,5'-(헥산-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀) ("D30").5,5 '-(hexane-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) ("D30").

임의의 실시예에 있어서, 본 발명은 다음의 화합물(그룹 B), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다: In certain embodiments, the present invention provides a compound selected from the group consisting of the following compounds (group B), or pharmaceutically acceptable salts, esters, hydrates, or solvates thereof:

4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀); 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol);

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

5,5'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; 5,5 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀)·2HCl; 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) .2HCl;

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

4,4'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); 5,5 '-(ethen-1,2-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

4,4'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((lH-이미다졸-1-일)메틸)페놀); 4,4 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

4,4'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 및 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); And

4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 및 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); And

4,4'-(에텐-1,2-디일)비스(2-(피롤리딘-1-yl메틸)페놀).4,4 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2- (pyrrolidine-1-ylmethyl) phenol).

그룹 (B)에 존재하는 각 화합물의 이름은 이의 cis- 및 trans-이성질체 모두를 의미한다.The name of each compound present in group (B) means both its cis- and trans-isomers.

임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 다음의 그룹 (그룹C), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다:In certain embodiments, the compound is selected from the following groups (Group C), or pharmaceutically acceptable salts, esters, hydrates, or solvates thereof:

1) (Z)- 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀) ("NB-I"):1) (Z)-and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) ("NB-I"):

Figure pct00010
;
Figure pct00010
;

2) (Z)- 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀) ("NB-2"):2) (Z)-and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) ("NB-2") :

Figure pct00011
;
Figure pct00011
;

3) (Z)- 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀) ("NB-3"):3) (Z)-and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) ("NB-3") :

Figure pct00012
;
Figure pct00012
;

4) (Z)- 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀) ("NB-4"):4) (Z)-and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) ("NB-4"):

Figure pct00013
;
Figure pct00013
;

5) (Z)- 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀) ("NB-5"):5) (Z)-and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) ("NB-5"):

Figure pct00014
;
Figure pct00014
;

6) (Z)- 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀) ("NB-6"):6) (Z)-and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) ("NB-6"):

Figure pct00015
;
Figure pct00015
;

7) (Z)- 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-7"):7) (Z)-and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-7"):

Figure pct00016
;
Figure pct00016
;

8) (Z)- 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸) 페놀)·2HCl ("NB-8"): 8) (Z)-and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl ("NB-8 "):

Figure pct00017
;
Figure pct00017
;

9) (Z)- 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸) 페놀)·2HCl ("NB-9"):9) (Z)-and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl ("NB-9" ):

Figure pct00018
;
Figure pct00018
;

10) (Z)- 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸) 페놀)·2HCl ("NB-10"):10) (Z)-and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl ("NB-10"):

Figure pct00019
;
Figure pct00019
;

11) (Z)- 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl ("NB-11"):11) (Z)-and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl ("NB-11"):

Figure pct00020
Figure pct00020

12) (Z)- 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-12"):12) (Z)-and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-12"):

Figure pct00021
Figure pct00021

13) (Z) 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀) ("NB-13"):13) (Z) and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) ("NB-13"):

Figure pct00022
;
Figure pct00022
;

14) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-14"):14) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-14"):

Figure pct00023
Figure pct00023

15) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀) ("NB-15"):15) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) ("NB-15"):

Figure pct00024
;
Figure pct00024
;

16) (Z) 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-16"): 16) (Z) and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-16" ):

Figure pct00025
;
Figure pct00025
;

17) (Z) 및 (E)-(5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-17"):17) (Z) and (E)-(5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-17 "):

Figure pct00026
;
Figure pct00026
;

18) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(모르폴리노메틸)페놀) ("NB-18"):18) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (morpholinomethyl) phenol) ("NB-18"):

Figure pct00027
;
Figure pct00027
;

19) (Z) 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(모르폴리노메틸)페놀) ("NB-19"):19) (Z) and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (morpholinomethyl) phenol) ("NB-19"):

Figure pct00028
;
Figure pct00028
;

20) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-20"):20) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-20"):

Figure pct00029
;
Figure pct00029
;

21) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-21"):21) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-21"):

Figure pct00030
;
Figure pct00030
;

22) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(모르폴리노메틸)페놀)("NB-22"): 22) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (morpholinomethyl) phenol) ("NB-22"):

Figure pct00031
;
Figure pct00031
;

23) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀) ("NB-23"):23) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) ("NB-23"):

Figure pct00032
;
Figure pct00032
;

24) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-24"):24) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-24" ):

Figure pct00033
Figure pct00033

25) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-25"): 25) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-25" ):

Figure pct00034
;
Figure pct00034
;

26) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(모르폴리노메틸)페놀) ("NB-26"):26) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (morpholinomethyl) phenol) ("NB-26"):

Figure pct00035
;
Figure pct00035
;

27) (Z) 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-27"):27) (Z) and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-27" ):

Figure pct00036
;
Figure pct00036
;

28) (Z) 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-28"):28) (Z) and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-28" ):

Figure pct00037
;
Figure pct00037
;

29) (Z) 및 (E)-2-((디에틸아미노)메틸)-4-(4-(4-히드록시페닐)헥스-3-엔-3-일)페놀 ("NB-29"):29) (Z) and (E) -2-((diethylamino) methyl) -4- (4- (4-hydroxyphenyl) hex-3-en-3-yl) phenol ("NB-29" ):

Figure pct00038
;
Figure pct00038
;

30) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)디페놀 ("NB-30")30) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) diphenol ("NB-30")

Figure pct00039
;
Figure pct00039
;

31) (Z) 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)디페놀 ("NB-31"):31) (Z) and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) diphenol ("NB-31"):

Figure pct00040
;
Figure pct00040
;

32) (Z) 및 (E)-3,3'-(에텐-l,2-디일)디페놀 ("NB-32"):32) (Z) and (E) -3,3 '-(ethene-l, 2-diyl) diphenol ("NB-32"):

Figure pct00041
;
Figure pct00041
;

33) (Z) 및 (E)-3,3'-(부트-2-엔-2,3-디일)디페놀 ("NB-33"): 33) (Z) and (E) -3,3 '-(but-2-ene-2,3-diyl) diphenol ("NB-33"):

Figure pct00042
;
Figure pct00042
;

34) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)디페놀 ("NB-34"):34) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) diphenol ("NB-34"):

Figure pct00043
;
Figure pct00043
;

35) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀) ("G6"):35) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) ("G6"):

Figure pct00044
;
Figure pct00044
;

또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 NB-I, NB-2, NB-3, NB-4, NB-5, NB-6, NB-7, NB-8, NB-9, NB-IO, NB-Il, 및 NB-12 (상기 정의된 바와 같은), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 그룹 (그룹 (D))로부터 선택된다.
In another embodiment, the compound is NB-I, NB-2, NB-3, NB-4, NB-5, NB-6, NB-7, NB-8, NB-9, NB-IO, NB -Il, and NB-12 (as defined above), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof (group (D)).

본 발명의 다른 목적은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:Another object of the invention relates to a compound of formula (III), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof:

Figure pct00045
Figure pct00045

화학식 (III)Formula (III)

여기서here

R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C4)알킬, -(C2-C8)알케닐, -(C2-C8)알키닐.

Figure pct00046
이고,R 1 And R 2 are each independently H, — (C 1 -C 4 ) alkyl, — (C 2 -C 8 ) alkenyl, — (C 2 -C 8 ) alkynyl.
Figure pct00046
ego,

여기서 -(C1-C4)알킬은 하나 또는 그 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있거나; 또는Wherein-(C 1 -C 4 ) alkyl may be further substituted with one or more hydroxy or halogen; or

함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 단 R1 및 R2가 N-원자와 함께 피페라진 고리를 형성하는 경우, 피페라진 고리 상의 제 2 질소는 선택적으로 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실과 추가로 더 치환될 수 있고, 여기서 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실은 하나 또는 그 이상의 히드록시, 할로겐 또는 -(C1- C3)알킬로 치환될 수 있고;R 1 and R 2 bonded together to an N-atom form a 5- or 6-membered heterocyclic ring, provided that when R 1 and R 2 together with the N-atom form a piperazine ring, piperazine The second nitrogen on the ring may optionally be further further substituted with-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl, wherein-(C 1 -C 4 ) Alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl may be substituted with one or more hydroxy, halogen or-(C 1 -C 3 ) alkyl;

R11은 H, 아실, 토실, -(C1-C4)알킬, 또는 아릴이고;R 11 is H, acyl, tosyl,-(C 1 -C 4 ) alkyl, or aryl;

R4 및 R5는 H 또는 R12이고, 단 R4 및 R5 중 하나는 H이고 다른 하나는 R12이고; R 4 and R 5 are H or R 12 , provided that one of R 4 and R 5 is H and the other is R 12 ;

R12 는

Figure pct00047
이고,R 12 Is
Figure pct00047
ego,

여기서 R4 및 R5가 결합된 아릴 그룹은 R12의 방향족 고리의 OR11에 메타(meta) 또는 파라(para)이다;Wherein the aryl group to which R 4 and R 5 are bonded is meta or para to OR 11 of the aromatic ring of R 12 ;

R10은 수소, 또는 -(C1-C3)알킬이다; 단, 상기 화합물은 다음의 화합물은 아니다:R 10 is hydrogen or — (C 1 -C 3 ) alkyl; Provided that the compound is not the following compound:

i. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는i. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or

ii. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는 ii. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or

iii. 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 또는 iii. 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol); or

iv. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 또는 iv. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol); or

v. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 또는 v. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol); or

vi. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는 vi. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or

vii. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는 vii. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or

viii. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀).
viii. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol).

본 발명은 또한 피검체의 Jak2 매개성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (II) 및 (III), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물의 유효량을 피검체에 투여하여, 피검체의 Jak2 매개성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 단계를 포함한다. 임의의 실시예에 있어서, 피검체에 투여된 화합물은 화학식 (I) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물이다. The invention also provides a method of treating or preventing a Jak2-mediated disease or disorder of a subject. In certain embodiments, the method comprises an effective amount of a compound selected from formulas (I), (II) and (III) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof. Administering to the subject to treat or prevent a Jak2-mediated disease or disorder of the subject. In certain embodiments, the compound administered to the subject is a compound of Formula (I) or Formula (III), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof.

일 구현예에서, 상기 화합물은 상기 정의된 바와 같은 그룹 (A), (B), (C) 또는 (D), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (B), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (C) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (D) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다.In one embodiment, the compound is selected from group (A), (B), (C) or (D) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. In another embodiment, the compound is selected from group (B), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. In another embodiment, the compound is selected from group (C) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. In another embodiment, the compound is selected from group (D) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.

일 구현예에서, 본발명의 화합물은 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 200 mg/Kg/day, 또는 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 30 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다. 임의의 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 약 0.1 mg/Kg/day 내지 약 10 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 약 1 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다.In one embodiment, the compound of the present invention is administered to a subject at a dose of about 0.001 mg / Kg / day to about 200 mg / Kg / day, or about 0.001 mg / Kg / day to about 30 mg / Kg / day do. In certain embodiments, a compound of the present invention is administered to a subject at a dosage of about 0.1 mg / Kg / day to about 10 mg / Kg / day. In one embodiment, the compound is administered to the subject at a dose of about 1 mg / Kg / day.

일 구현예에서, 방법은 또한 추가의 치료제를 피검체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제는 동시에 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제는 순차적으로 투여된다.In one embodiment, the method also includes administering an additional therapeutic agent to the subject. In one embodiment, the compound of the invention and the additional therapeutic agent are administered simultaneously. In another embodiment, the compounds of the present invention and additional therapeutic agents are administered sequentially.

일 구현예에서, Jak2-매개성 질환 또는 장애는 적혈구증가증(polycythemia vera), 진성혈소판증가증(essential thrombocythemia), 또는 혈관생성 골수섬유증(angiogenic myeloid metaplasia)이다. 다른 구현예에서, Jak2 매개성 장애는 심장 질환 또는 장애이다. 임의의 실시예에 있어서, 심장 질환 또는 장애는 심장 비대, 심장 허혈-재관류, 및 심부전의 그룹으로부터 선택된다.In one embodiment, the Jak2-mediated disease or disorder is polycythemia vera, essential thrombocythemia, or angiogenic myeloid metaplasia. In other embodiments, the Jak2-mediated disorder is a heart disease or disorder. In certain embodiments, the heart disease or disorder is selected from the group of cardiac hypertrophy, cardiac ischemia-reperfusion, and heart failure.

다른 구현예에서, 상기 화합물은 또한 Jak2-V617F 돌연변이주(mutant)의 억제제다. In another embodiment, the compound is also an inhibitor of the Jak2-V617F mutant.

다른 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 Jak2 자기인산화반응을 억제한다. 다른 구현예에서, 정의된 바와 같이 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 Jak2 자기인산화반응과 같이 효과적으로 c-Src 또는 Tyk2 자기인산화반응을 억제하지 않는다. In another embodiment, the compound of formula (I), formula (II) or formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof as defined above inhibits Jak2 autophosphorylation. In another embodiment, the compounds of formula (I), (II) and (III), or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, as defined, are effectively c-Src or Tyk2 as Jak2 autophosphorylation. It does not inhibit autophosphorylation.

또 다른 구현예에서, 피검체는 Jak2-V617F 돌연변이주(들)를 가진 것으로 확인된다.
In another embodiment, the subject is identified as having Jak2-V617F mutant (s).

다른 측면에 있어서, 본 발명은 피검체의 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 유효량을 피검체에 투여하여 암을 치료 또는 예방하는 단계를 포함한다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 상기 정의된 바와 같은 그룹 (A), (B), (C) 또는 (D), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (B), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (C), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (D), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다.In another aspect, the invention provides a method of treating or preventing cancer in a subject. The method comprises administering to a subject an effective amount of a compound of formula (I), (II) or (III), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, to treat or prevent cancer. In certain embodiments, the compound is a compound selected from group (A), (B), (C) or (D), pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof as defined above. In one embodiment, the compound is a compound selected from group (B), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. In another embodiment, the compound is a compound selected from group (C), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. In another embodiment, the compound is a compound selected from group (D), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.

일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 200 mg/Kg/day, 또는 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 30 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다. 임의의 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 약 0.1 mg/Kg/day 내지 약 10 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 약 1 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다.In one embodiment, a compound of this invention is administered to a subject at a dose of about 0.001 mg / Kg / day to about 200 mg / Kg / day, or about 0.001 mg / Kg / day to about 30 mg / Kg / day do. In certain embodiments, a compound of the present invention is administered to a subject at a dosage of about 0.1 mg / Kg / day to about 10 mg / Kg / day. In certain embodiments, the compound is administered to the subject at a dosage of about 1 mg / Kg / day.

일 구현예에서, 암은 백혈병, 림프종, 골수종, 및 고형 종양의 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 암은 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 급성 전골수성 백혈병(APL)의 그룹으로부터 선택된다.In one embodiment, the cancer is selected from the group of leukemia, lymphoma, myeloma, and solid tumors. In another embodiment, the cancer is selected from the group of chronic myeloid leukemia (CML), acute myeloid leukemia (AML), and acute promyeloid leukemia (APL).

다른 측면에 있어서, 본 발명은 Jak2-의존성 세포성장을 감소하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 (예를 들어, 생체 외 또는 생체 내, 예를 들어, 피검체에) Jak-2 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 상기 억제제는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 상기 정의된 바와 같은 그룹 (A), (B), (C) 또는 (D), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (B), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 화합물이다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 그룹 (C), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 화합물이다. 또 다른 구현예는 상기 화합물은 그룹 (D), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 화합물임을 제공한다.In another aspect, the invention provides a method of reducing Jak2-dependent cell growth. The method comprises contacting a cell (eg, ex vivo or in vivo, eg, to a subject) with a Jak-2 inhibitor, wherein the inhibitor is formula (I) as defined above, Compound of (II) or (III), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. In certain embodiments, the compound is selected from groups (A), (B), (C) or (D) as defined above, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof. In one embodiment, the compound is a compound of Group (B), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. In certain embodiments, the compound is a compound of Group (C), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. Another embodiment provides that the compound is a compound of Group (D), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.

일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 200 mg/Kg/day, 또는 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 30 mg/Kg/day의 투여량으로 세포 또는 피검체에 투여된다. 임의의 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 약 0.1 mg/Kg/day 내지 약 10 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 약 1 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다.In one embodiment, the compound of the invention is a cell or subject at a dosage of about 0.001 mg / Kg / day to about 200 mg / Kg / day, or about 0.001 mg / Kg / day to about 30 mg / Kg / day Is administered. In certain embodiments, a compound of the present invention is administered to a subject at a dosage of about 0.1 mg / Kg / day to about 10 mg / Kg / day. In certain embodiments, the compound is administered to the subject at a dosage of about 1 mg / Kg / day.

본 발명의 다른 목적은 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 피검체에 Jak2를 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 유효량을 피검체에 투여하여 피검체의 Jak2를 억제하는 단계를 포함한다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 상기 정의된 바와 같은 그룹 (A), (B), (C) 또는 (D), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 그룹 (C) 또는 (D), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 화합물이다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 200 mg/Kg/day, 또는 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 30 mg/Kg/day의 투여량으로 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 피검체에 투여된다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 약 0.1 mg/Kg/day 내지 약 10 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 약 1 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다.
Another object of the present invention is to provide a method of inhibiting Jak2 in a subject identified as in need of treatment. The method comprises administering to the subject an effective amount of a compound of Formula (I), (II) or (III), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, to inhibit Jak2 of the subject . In certain embodiments, the compound is selected from groups (A), (B), (C) or (D), pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof as defined above. In certain embodiments, the compound is a compound of Group (C) or (D), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. In one embodiment, the compound is in need of treatment at a dose of about 0.001 mg / Kg / day to about 200 mg / Kg / day, or about 0.001 mg / Kg / day to about 30 mg / Kg / day Administered to the identified subject. In certain embodiments, the compound is administered to the subject at a dose of about 0.1 mg / Kg / day to about 10 mg / Kg / day. In certain embodiments, the compound is administered to the subject at a dosage of about 1 mg / Kg / day.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 피검체의 혈액계 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 유효량을 피검체에 투여하여 상기 혈액계 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 포함한다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 상기 정의된 바와 같은 그룹 (A), (B), (C) 또는 (D), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 그룹 (C) 또는 (D), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다.In another aspect, the present invention provides a method of treating a blood system disease or disorder of a subject. The method comprises administering to a subject an effective amount of a compound of formula (I), (II) or (III), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, to treat the blood system disease or disorder Include. In certain embodiments, the compound is selected from groups (A), (B), (C) or (D) as defined above, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof. In certain embodiments, the compound is a compound selected from group (C) or (D), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof.

본 발명은 또한 약학적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 Jak2 활성을 조절할 수 있는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 염, 또는 전구약물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물이다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물이다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 상기 정의된 바와 같은 그룹 (A), (B), (C) 또는 (D), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (B), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물의 화합물이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (C), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (D), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다.
The present invention also provides a pharmaceutical composition, wherein the composition comprises a compound capable of modulating Jak2 activity with a pharmaceutically acceptable carrier, a pharmaceutically acceptable ester, salt, or prodrug thereof. In one embodiment, the compound is a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof. In certain embodiments, the compound is a compound of Formula (I) or (III) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof. In certain embodiments, the compound is selected from groups (A), (B), (C) or (D) as defined above, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof. In one embodiment, the compound is a compound of Group (B), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof. In another embodiment, the compound is a compound selected from group (C), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof. In another embodiment, the compound is a compound selected from group (D), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof.

본 발명은 또한 피검체의 Jak2-관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 Jak2 활성을 조절할 수 있는 화합물 및 Jak2-관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 용도에 대한 설명서를 포함하고, 여기서 상기 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물이다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 상기 정의된 바와 같은 그룹 (A), (B), (C) 또는 (D), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (B), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (C), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다. 또 다른 구현예에 있어서, 상기 화합물은 그룹 (D), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다.The invention also provides kits for treating or preventing Jak2-related diseases or disorders of a subject. The kit comprises a compound capable of modulating Jak2 activity and instructions for use in treating or preventing Jak2-related diseases or disorders, wherein the compound is of formula (I), (II) or (III) as defined above ), Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof. In certain embodiments, the compound is selected from groups (A), (B), (C) or (D), pharmaceutically acceptable salts, esters, hydrates or solvates thereof as defined above. In one embodiment, the compound is a compound selected from group (B), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof. In another embodiment, the compound is a compound selected from group (C), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof. In another embodiment, the compound is a compound selected from group (D), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof.

일 구현예에서, Jak2-관련 질환 또는 장애는 암, 혈액계 장애 및 심장 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
In one embodiment, the Jak2-related disease or disorder is selected from the group consisting of cancer, blood system disorders, and heart disorders.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본원의 화학식의 임의의 화합물의 용도를 제공한다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 약제는 Jak2-관련 질환 또는 장애 (예를 들어, 암, 혈액계 질환 또는 장애, 등)의 치료를 위한 약제이다.
In another aspect, the present invention provides the use of any compound of formula herein for the manufacture of a medicament. In some embodiments, the medicament is for the treatment of Jak2-related diseases or disorders (eg, cancer, blood system diseases or disorders, etc.).

본 발명은 또한 Jak2의 바인딩 포켓에 결합하는 화합물을 설계, 평가 및 확인하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 목적 및 구현예는 하기에 기재된다.
The invention also provides methods for designing, evaluating and identifying compounds that bind to the binding pocket of Jak2. Other objects and embodiments of the invention are described below.

본 발명의 키나아제 억제제 화합물은 Jak2-매개성 질환 및 장애를 앓고 있거나 걸리기 취약한 피검체를 치료 또는 예방에 효과적이다.Kinase inhibitor compounds of the invention are effective in treating or preventing subjects suffering from or susceptible to Jak2-mediated diseases and disorders.

본 발명은 다음의 비-제한 실시예 및 도면을 참조하여 더 설명된다:
도 1 (a-f)은 골수 분석(Bone Marrow Analysis)을 나타낸다: l(a)는 치료받지 않은 SCID 1를 나타내고, 여기서 골수계 세포: 적혈구계 세포의 비는 1.11임을 나타낸다; l(b)는 DMSO로 처리된 114 HEL 세포를 나타내고, 여기서 골수계 세포: 적혈구계 세포의 비는 0.47임을 나타낸다; l(c)는 0.1 mg/kg G6으로 처리된 234A HEL 세포를 나타내고, 여기서 골수계 세포: 적혈구계 세포의 비는 0.3임을 나타낸다; l(d)는 1.0 mg/kg G6로 처리된 344 HEL 세포를 나타내고, 여기서 골수계 세포: 적혈구계 세포의 비는 1.25임을 나타낸다; l(e)는 10 mg/kg G6 로 처리된 444 HEL 세포를 나타내고, 여기서 골수계 세포: 적혈구계 세포의 비는 1.2임을 나타낸다; l(f)는 10 mg/kg G6 로 처리된 524SCID를 나타내고, 여기서 골수계 세포: 적혈구계 세포의 비는 1.1임을 나타낸다;
도 2는 G6가 Jak2-V617F 의존성 HEL 세포증식을 억제함을 보여주는 결과를 나타낸다;
도 3은 G6가 Jak2-V617F 의존성 세포증식을 50% 억제하는데 요구되는 시간을 나타낸다;
도 4는 G6가 투여량 및 시간에 따라 Jak2-V617F 의존성 HEL 세포증식을 억제함을 보여주는 결과를 나타낸다;
도 5는 NB-I가 Jak2-V617F 의존성 HEL 세포증식을 억제함을 보여주는 결과를 나타낸다;
도 6는 NB-2가 Jak2-V617F 의존성 HEL 세포증식을 억제함을 보여주는 결과를 나타낸다;
도 7은 G6가 c-Src 티로신 키나아제 활성에 영향을 미치지 않음을 보여주는 결과를 나타낸다;
도 8은 G6가 세포고사(cellular apoptosis)를 증가시킴으로써 세포 수를 감소함을 보여주는 결과를 나타낸다;
도 9는 G6가 Jak2-V617F 의존성 거핵구 집량 형성(megakaryocyte colony formation)을 차단함을 보여주는 생체 밖(ex vivo) 결과를 나타낸다;
도 10은 G6, NB-I 및 NB-2가 투여량에 따른 적혈구증가증(polycythemia vera) 환자의 병적세포성장을 감소시킴을 보여주는 생체 밖 결과를 나타낸다;
도 11은 G6가 투여량에 따라 말초혈액의 미성숙세포 비율을 감소시킴을 보여주는 생체 내 결과를 나타낸다;
도 12는 감염된 HEL 세포가 l mg/kg/day의 최소 투여량에서 골수계 세포: 적혈구계 세포의 비의 감소를 반전시킴을 보여주는 생체 내 테스트 결과를 나타내는 그래프이다;
도 13은 6 처리가 미성숙 적혈구 세포가 아닌 성숙 적혈구 세포의 감소된 수와 연관이 있음을 보여주는 생체 내 테스트 결과를 나타내는 그래프이다;
도 14는 G6가 비장 중량:체중 비를 감소시킴을 보여주는 생체 내 테스트 결과를 나타내는 그래프이다;
도 15는 Jak2-V617F 자기인산화반응 분석에 테스트된 화합물의 수의 결과를 나타낸다.The invention is further illustrated with reference to the following non-limiting examples and figures:
1 (af) shows Bone Marrow Analysis: l (a) represents untreated SCID 1, where the ratio of myeloid cells: erythroid cells is 1.11; l (b) shows 114 HEL cells treated with DMSO, wherein the ratio of myeloid cells: erythroid cells is 0.47; l (c) represents 234A HEL cells treated with 0.1 mg / kg G6, wherein the ratio of myeloid cells: erythroid cells is 0.3; l (d) represents 344 HEL cells treated with 1.0 mg / kg G6, wherein the ratio of myeloid cells: erythroid cells is 1.25; l (e) represents 444 HEL cells treated with 10 mg / kg G6, wherein the ratio of myeloid cells: erythroid cells is 1.2; l (f) represents 524SCID treated with 10 mg / kg G6, wherein the ratio of myeloid cells: erythroid cells is 1.1;
2 shows the results showing that G6 inhibits Jak2-V617F dependent HEL cell proliferation;
3 shows the time required for G6 to inhibit 50% of Jak2-V617F dependent cell proliferation;
4 shows the results showing that G6 inhibits Jak2-V617F dependent HEL cell proliferation with dose and time;
5 shows the results showing that NB-I inhibits Jak2-V617F dependent HEL cell proliferation;
6 shows the results showing that NB-2 inhibits Jak2-V617F dependent HEL cell proliferation;
7 shows the results showing that G6 does not affect c-Src tyrosine kinase activity;
8 shows the results showing that G6 decreases cell number by increasing cellular apoptosis;
9 shows ex vivo showing that G6 blocks Jak2-V617F dependent megakaryocyte colony formation. in vivo ) results;
FIG. 10 shows ex vivo results showing that G6, NB-I and NB-2 reduce pathological cell growth in patients with polycythemia vera at dose;
11 shows in vivo results showing that G6 reduces the percentage of immature cells in peripheral blood with dose;
12 is a graph showing in vivo test results showing that infected HEL cells reverse the decrease in the ratio of myeloid cells: erythroid cells at the minimum dose of l mg / kg / day;
FIG. 13 is a graph showing in vivo test results showing that 6 treatment is associated with a reduced number of mature erythrocytes but not immature erythrocytes;
14 is a graph showing in vivo test results showing G6 reduces spleen weight: weight ratio;
15 shows the results of the number of compounds tested in Jak2-V617F autophosphorylation assay.

관련 출원Related application

본 출원은 2008년 12월 9일 출원된 미국 가출원 제 61/201,406에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원은 본 출원 명세서의 내용에 전체로 참고로써 포함된다.
This application claims priority to US Provisional Application No. 61 / 201,406, filed Dec. 9, 2008, which is incorporated by reference in its entirety.

연방 정부의 지원 연구하에서 이루어진 발명에 대한 권리 명세서Statement of Rights to Invention Under Federally Supported Research

본 연구는 NIH 그랜트(National Institutes of Health/NHLBI Grant), 그랜트 제 R01-HL67277호에 의해 일부 지원되었다. 정부는 발명에 대해서 특정 권리를 갖는다.
This study was supported in part by the National Institutes of Health / NHLBI Grant, Grant R01-HL67277. The government has certain rights in the invention.

본 발명은 화학식 (I)에 정의된 바와 같이 신규한 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이다. 이러한 화합물은 Jak2 결합 상호작용을 조절할 수 있다. 본 발명은 또한 Jak2 활성의 억제제로서 사용될 수 있는 화학식 (II)에 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 또한 Jak2 상호작용을 목표로 하여 Jak2 돌연변이주를 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은 Jak2-매개성 질환 또는 장애, 특히 Jak2 및 Jak2 돌연변이주가 중요한 역할을 하는 임의의 증식 질환 타입에서 치료 또는 예방을 위한 신규한 치료 약물로서의 후보 물질이다.The present invention relates to compounds having a novel structure as defined in formula (I). In certain embodiments, the compound is a compound of Formula (III). Such compounds can modulate Jak2 binding interactions. The present invention also relates to compounds as defined in formula (II) which can be used as inhibitors of Jak2 activity. The compound can also inhibit Jak2 mutants by targeting Jak2 interactions. The compounds of the present invention are candidates as novel therapeutic drugs for the treatment or prevention of Jak2-mediated diseases or disorders, especially in any type of proliferative disease in which Jak2 and Jak2 mutants play an important role.

본 발명은 또한, 적어도 부분적으로, 하기 기술된 화합물이 다양한 질환 치료를 위해 특정의 표적과 선택적 상호작용(예를 들어, Jak2 또는 Jak 2 돌연변이주에 대해서 선택적)을 보여줌의 발견에 관한 것이다.
The invention also relates, at least in part, to the discovery that the compounds described below show selective interactions with certain targets (eg, selective for Jak2 or Jak 2 mutants) for the treatment of various diseases.

1. 정의1. Definition

발명의 설명 전 및 본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위하여, 특정 용어를 먼저 정의 및 수집되었다.Before the description of the invention and in order to make the invention easier to understand, certain terms are first defined and collected.

명세서 및 청구항에 사용된 바와 같이, 문맥에서 명확하게 달리 기술하지 않은 한, 단수형은 복수형을 포함한다. 예를 들어, 용어 "단수의 세포"는 "복수의 세포" 및 이의 혼합형을 포함한다. 용어 "단수의 핵산 분자"는 "복수의 핵산 분자들"을 포함한다.As used in the specification and claims, the singular encompasses the plural unless the context clearly dictates otherwise. For example, the term "single cell" includes "plural cells" and mixtures thereof. The term "single nucleic acid molecule" includes "plural nucleic acid molecules".

본원에서, "포함하다", "포함하는", "함유하는" 및 "가지는" 등은 미국 특허법에 기재된 의미를 가질 수 있고 "함유하다", "함유하는" 등을 의미할 수 있고; "필수적으로 구성되는" 또는 "필수적으로 구성하는" 등은 미국 특허법에 기재된 의미를 가질 수 있고 상기 용어는 제약을 두지 않아 인용된 것의 기본 또는 신규한 특성이 인용된 것 이상의 존재에 의해서 변경되지 않는 한 인용된 것 이상의 존재를 허용한다. 그러나 기존의 예는 제외한다.As used herein, "comprises", "comprising", "containing" and "having" and the like may have the meanings described in US patent law and may mean "containing", "containing", and the like; “Consisting essentially of” or “essentially making up” may have the meaning set forth in US patent law and the term is not limited so that the basic or novel characteristics of the cited are not altered by the presence of more than the cited. Allow more than one quoted existence. However, existing examples are excluded.

용어 "투여" 또는 "투여하는"은 본 발명의 화합물을 의도하는 기능을 수행하기 위하여 피검체에 공급하는 루트를 포함한다. 사용될 수 있는 투여 루트의 예는 주사 (피하, 정맥, 비경구적으로, 복강내, 척수강내), 경구투여, 흡입투여, 직장투여 및 경피투여를 포함한다. 약학적 제형은 각각의 투여 루트에 적합한 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제형은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 안약, 연고, 좌약, 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의해; 로션 또는 연고에 의한 국부적으로; 및 좌약에 의한 직장 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 주사는 볼루스일 수 있고 지속 주입될 수 있다. 투여의 루트에 따라, 본 발명의 화합물은 이의 의도된 기능을 수행하는 활성에 해롭게 영향을 미칠 수 있는 자연 조건으로부터 보호하기 위하여 선택된 물질로 코팅되거나 처리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 상기 기재된 다른 약제와 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 둘 다와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 약제를 투여하기 전, 다른 약제와 동시에, 또는 다른 약제를 투여한 후에 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 생체 내에서 이의 활성의 대사 산물로 또는 보다 활성의 대사 산물로 전환될 수 있는 전구약물 형태로 투여될 수 있다.The term "administering" or "administering" includes a route for supplying a subject with a compound of the present invention to perform the intended function. Examples of routes of administration that can be used include injection (subcutaneous, intravenous, parenteral, intraperitoneal, intrathecal), oral, inhalation, rectal and transdermal. Pharmaceutical formulations may be provided in a form suitable for each route of administration. For example, such formulations may be in the form of tablets or capsules, by injection, inhalation, eye drops, ointments, suppositories, and the like, by injection, infusion or inhalation; Locally by lotion or ointment; And rectal administration by suppository. Oral administration is preferred. Injection may be bolus and may be continuous infusion. Depending on the route of administration, the compounds of the present invention may be coated or treated with materials selected to protect them from natural conditions that may adversely affect the activity of carrying out their intended function. The compounds of the present invention may be administered alone or in combination with the other agents described above or with a pharmaceutically acceptable carrier or both. The compounds of the present invention may be administered prior to administration of other agents, concurrently with the other agents, or after the other agents. In addition, the compounds of the present invention may be administered in prodrug form which can be converted in vivo to metabolites of their activity or to more active metabolites.

문장 "~와 결합하여"는 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)로부터 선택되는 화합물)을 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III), 또는 특히 질환 또는 장애에 사용되는 기존의 치료제와 같은 제 2의 약제와 함께 제공하는 모든 투여의 형태를 의미하고, 여기서 이 둘은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.The sentence “in combination with” refers to a compound of the invention (eg, a compound selected from formula (I), formula (II) or formula (III)) in formula (I), formula (II) or formula (III) ), Or in particular all forms of administration provided with a second agent, such as an existing therapeutic agent used in a disease or disorder, wherein both are administered simultaneously or sequentially in any order.

용어 "알킬"은 선형의 알킬 그룹, 분쇄형의 알킬 그룹, 시클로알킬 (알리시클릭) 그룹, 알킬 치환된 시클로알킬 그룹, 및 시클로알킬 치환된 알킬 그룹과 같은 포화 지방족 그룹의 라디칼을 의미한다. 용어 알킬은 또한 탄화수소 구조의 하나 또는 그 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함할 수 있는 알킬 그룹도 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, 선형의 또는 분쇄형의 알킬은 이의 구조에서 30 또는 그 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 선형의 C1-C30, 분쇄형의 C3-C30), 바람직하게는 26 또는 그 이하, 및 보다 바람직하게는 20 또는 그 이하, 및 보다 더 바람직하게는 4 또는 그 이하의 탄소 원자를 갖는다. 또한, 바람직한 시클로알킬은 이의 고리 구조에서 3-10 개의 탄소 원자, 및 보다 바람직하게는 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 탄소 원자를 갖는다. 또한 명세서 및 문장에 걸쳐 사용된 용어 알킬은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 모두를 포함하고, 상기 "치환된 알킬"은 탄화수소 구조의 하나 또는 그 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 부분을 의미한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 아킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술포나미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클일, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함한다. 탄화수소 사슬에 치환된 부분은 적절하다면 그 자체에 치환될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 시클로알킬은 예를 들어, 상기 기술된 치환기와 더 치환될 수 있다. "알킬아릴" 부분은 아릴(예를 들어, 페닐메틸 (벤질))로 치환된 알킬이다. 용어 "알킬"은 또한 길이 및 상기 기술된 알킬에 가능한 치환에 있어서 불포화 지방족 그룹 유사체를 포함하나, 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 각각 포함한다.The term "alkyl" refers to radicals of saturated aliphatic groups such as linear alkyl groups, crushed alkyl groups, cycloalkyl (alicyclic) groups, alkyl substituted cycloalkyl groups, and cycloalkyl substituted alkyl groups. The term alkyl also includes alkyl groups which may include oxygen, nitrogen, sulfur or phosphorus atoms to replace one or more carbons of the hydrocarbon structure. In a preferred embodiment, linear or pulverized alkyl has 30 or fewer carbon atoms (eg linear C 1 -C 30 , pulverized C 3 -C 30 ) in its structure, preferably 26 or less, and more preferably 20 or less, and even more preferably 4 or less carbon atoms. In addition, preferred cycloalkyls have 3-10 carbon atoms in their ring structure, and more preferably 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms. The term alkyl, as used throughout the specification and sentences, also includes both “unsubstituted alkyl” and “substituted alkyl”, wherein “substituted alkyl” refers to a substituent that replaces hydrogen on one or more carbons of a hydrocarbon structure. It means an alkyl portion having. Such substituents are, for example, halogen, hydroxyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, allyloxycarbonyloxy, carboxylate, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkyl Thiocarbonyl, alkoxyl, phosphate, phosphonato, phosphinato, cyano, amino (including alkyl amino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, and alkylarylamino), acylamino (alkylcarbonyl Amino, arylcarbonylamino, carbamoyl and ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylate, sulfate, sulfonate, sulfamoyl, sulfonamido, Nitro, trifluoromethyl, cyano, azido, heterocyclyl, alkylaryl, or aromatic or heteroaromatic moieties. It is to be understood that the moiety substituted on the hydrocarbon chain may be substituted on its own if appropriate. Cycloalkyls can be further substituted, for example, with the substituents described above. “Alkylaryl” moiety is alkyl substituted with aryl (eg, phenylmethyl (benzyl)). The term "alkyl" also includes unsaturated aliphatic group analogs in length and possible substitutions for the alkyl described above, but includes at least one double bond or triple bond, respectively.

탄소 수가 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "저급 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미하나, 선형 또는 분쇄형일 수 있는 그 구조에서 1 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 보다 더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 저급 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, tert-부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서. 용어 "저급 알킬"은 이의 구조에서 C1-C4 알킬과 같은 4 또는 그 이하 탄소 원자를 갖는 선형의 알킬을 포함한다. Unless otherwise specified, as used herein, "lower alkyl" refers to an alkyl group as defined above, but from 1 to 10 carbon atoms, more preferably from 1 to 10, in its structure, which may be linear or comminuted. 6 carbon atoms, and even more preferably 1 to 4 carbon atoms. Examples of lower alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, tert-butyl, hexyl, heptyl, octyl and the like. In a preferred embodiment. The term "lower alkyl" includes linear alkyl having 4 or less carbon atoms, such as C 1 -C 4 alkyl in its structure.

용어 "알콕시알킬," "폴리아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"은 상기 기술된 바와 같이 탄화수소 구조의 하나 또는 그 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소 또는 황 원자를 더 포함하는 알킬 그룹을 의미한다.The terms "alkoxyalkyl," "polyaminoalkyl" and "thioalkoxyalkyl" refer to an alkyl group further comprising an oxygen, nitrogen or sulfur atom that replaces one or more carbons of the hydrocarbon structure as described above.

용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 길이 및 상기 기술된 알킬의 가능한 치환의 불포화 지방족 그룹 유사체를 의미하나, 각각 적어도 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 시아노 및 프로파르길 그룹을 포함한다.The terms "alkenyl" and "alkynyl" refer to unsaturated aliphatic group analogs of length and possible substitutions of the alkyls described above, but each include at least one double bond or triple bond. For example, the present invention includes cyano and propargyl groups.

본원에 사용되는 용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-및 6-원 단일-고리의 방향족 그룹, 예를 들어, 벤젠, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘, 등과 같은 아릴 그룹의 라디칼을 의미한다. 아릴 그룹은 또한 나프틸, 퀴놀일, 인돌일, 등과 같은 폴리시클릭 융합 방향족 그룹을 포함한다. 고리구조에 헤테로 원자를 갖는 아릴 그룹은 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"을 의미할 수도 있다. 방향족 고리는 하나 또는 그 이상의 고리 위치에 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 아킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술포나미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클일, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분과 같은 상기 기술된 치환기로 치환될 수 있다. 아릴 그룹은 또한 방향족이 아닌 지방족 고리 또는 헤테로시클릭 고리와 융합되거나 가교되어 폴리사이클(예를 들어, 테트랄린)을 형성할 수도 있다.As used herein, the term “aryl” refers to a 5- and 6-membered single-ring aromatic group that may contain 0 to 4 heteroatoms such as benzene, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, benz By radicals of aryl groups such as oxazole, benzothiazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine and pyrimidine, and the like. Aryl groups also include polycyclic fused aromatic groups such as naphthyl, quinolyl, indolyl, and the like. An aryl group having a hetero atom in the ring structure may also mean "aryl heterocycle", "heteroaryl" or "heteroaromatic". Aromatic rings may be substituted at one or more ring positions, for example, halogen, hydroxyl, alkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, allyloxycarbonyloxy, carboxylate, alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, phosphate, phosphonato, phosphinato, cyano, amino (including alkyl amino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, and alkylarylamino), Acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl and ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylate, sulfate, sulfonate, sulfa Substitution with substituents described above such as moyl, sulfonamido, nitro, trifluoromethyl, cyano, azido, heterocyclyl, alkylaryl, or aromatic or heteroaromatic moieties Can be. Aryl groups may also be fused or bridged with non-aromatic aliphatic rings or heterocyclic rings to form polycycles (eg, tetralin).

용어 "~와 조합하여"는 단백질에서 화학적 객체 또는 화합물, 또는 이의 일부분과 바인딩 포켓 또는 바인딩 사이트 간의 근접 조건을 의미한다. 조합은 또한 비-공유결합 (여기서, 병렬 배치가 수소결합 또는 반데르발스 결합 또는 정전기적 상호작용에 의해 효과적으로 선호된다)일 수도 있고 공유결합일 수도 있다.The term "in combination with" means a proximity condition between a chemical entity or compound, or portion thereof, in a protein and a binding pocket or binding site. The combination may also be a non-covalent bond (where the parallel arrangement is effectively favored by hydrogen bonds or van der Waals bonds or electrostatic interactions) or may be covalent bonds.

본원에서 사용되는 용어 "바인딩 포켓"은 모양의 결과로 다른 화학적 객체 또는 화합물과 선호적으로 결합된 분자 또는 분자 복합체의 영역를 의미한다.  As used herein, the term “binding pocket” refers to a region of a molecule or molecular complex that is preferentially associated with another chemical object or compound as a result of shape.

용어 본 발명의 화합물의 "생물학적 활성"은 본 발명의 화합물에 의해 반응 세포에 나타나는 모든 활성을 포함한다. 이는 이러한 화합물에 의한 유전체 및 비-유전체 활성을 포함한다.The term "biological activity" of a compound of the invention encompasses all activity exhibited in the reactive cell by the compound of the invention. This includes dielectric and non-dielectric activity by such compounds.

"생물학적 조성물" 또는 "생물학적 샘플"은 세포 또는 바이오폴리머를 포함하거나 유도되는 조성물을 의미한다. 세포-함유 조성물은 예를 들어, 포유류 혈액, 농축 적혈구, 농축 혈소판, 농축 백혈구(leukocyte concentrates), 혈액세포 단백질, 혈장, 혈소판-농축 혈장, 농축 혈장, 임의의 혈장 분획으로부터의 침전물, 임의의 혈장 분획으로부터의 상청액, 혈장 단백질 분획, 정제된 또는 부분적으로 정제된 혈액 단백질 또는 다른 성분, 혈청, 정액, 포유류의 초유, 유즙, 침, 태반 추출물, 냉동 침전물, 냉동 상청액, 세포 용해액(cell lysate), 포유류 세포 배양 또는 배지, 발효 생성물, 복수(ascites fluid), 혈액세포로부터 유래된 단백질, 및 정상 또는 형질전환 세포에 의해 세포 내에서 생성된 생성물 (예를 들어, 재조합 DNA 또는 단일클론 항체 기술에 의해)를 포함한다. 생물학적 조성물은 무세포일 수 있다. 바람직한 구현예에 있어서, 적합한 생물학적 조성물 또는 생물학적 샘플은 적혈구 현탁액이다. 몇몇 구현예에 있어서, 혈액세포 현탁액은 포유류 혈액세포를 포함한다. 바람직하게는, 혈액세포는 인간, 비-인간 영장류, 개, 고양이, 말, 소, 염소, 양 또는 돼지로부터 얻는다. 바람직한 구현예에 있어서, 혈액세포 현탁액은 적혈구 및/또는 혈소판 및/또는 백혈구 및/또는 골수 세포를 포함한다."Biological composition" or "biological sample" means a composition comprising or derived from a cell or biopolymer. Cell-containing compositions include, for example, mammalian blood, enriched erythrocytes, enriched platelets, enriched leukocyte concentrates, blood cell proteins, plasma, platelet-enriched plasma, enriched plasma, precipitates from any plasma fraction, any plasma Supernatant from the fractions, plasma protein fractions, purified or partially purified blood proteins or other components, serum, semen, colostrum of mammals, milk, saliva, placental extract, frozen precipitate, frozen supernatant, cell lysate , Mammalian cell cultures or media, fermentation products, ascites fluid, proteins derived from blood cells, and products produced intracellularly by normal or transformed cells (eg, in recombinant DNA or monoclonal antibody techniques). By). The biological composition may be cell free. In a preferred embodiment, a suitable biological composition or biological sample is a red blood cell suspension. In some embodiments, the blood cell suspension comprises mammalian blood cells. Preferably, the blood cells are obtained from humans, non-human primates, dogs, cats, horses, cattle, goats, sheep or pigs. In a preferred embodiment, the blood cell suspension comprises red blood cells and / or platelets and / or white blood cells and / or bone marrow cells.

용어 "키랄"은 거울상 이미지의 상대 이미지와 포개지지 않는 특성을 갖는 분자를 의미하는 반면, 용어 "비키랄(achiral)"은 거울상 이미지의 상대 이미지와 포개지는 분자를 의미한다.The term "chiral" refers to a molecule having properties that do not overlap with the relative image of the mirror image, while the term "achiral" refers to a molecule that overlaps with the relative image of the mirror image.

용어 "부분입체이성질체"는 2 또는 그 이상의 비대칭의 중심을 갖고 서로 거울상 이미지가 아닌 입체이성질체를 의미한다. The term "diastereomer" refers to stereoisomers that have two or more centers of asymmetry and are not mirror images of each other.

용어 "유효량"은 원하는 결과를 얻기 위해 요구되는 투여량으로 요구되는 시간 동안의 효과적인 양을 포함하고, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하는데 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량은 피검체에 원하는 반응을 나타내기 위해 피검체의 질환의 상태, 나이 및 체중 및 본 발명의 화합물의 활성과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여 계획은 최적의 치료효과를 제공하기 위하여 조절될 수 있다. 유효량은 또한 본 발명의 화합물의 독성 또는 해로운 효과(예를 들어, 부작용)가 치료적으로 유익한 효과보다 더 큰 유효량일 수 있다.The term “effective amount” means an amount that is effective, including, for example, an amount effective for the amount of time required at a dosage required to achieve the desired result, for example. An effective amount of a compound of the present invention may vary depending on factors such as the condition, age and weight of the subject's disease, and the activity of the compound of the present invention to achieve the desired response to the subject. Dosage regimens may be adjusted to provide the optimum therapeutic effect. An effective amount may also be an effective amount in which the toxic or detrimental effects (eg, side effects) of the compounds of the invention are greater than the therapeutically beneficial effects.

용어 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"는 단일 또는 복수의 투여에 있어서 Jak2-매개성 장애에 효과적이거나, Jak2-매개성 장애를 가진 환자의 생존 가능성을 어떠한 치료를 받지 않았을 때 예상되는 것보다 연장할 수 있는 약물의 양을 의미한다.The term "therapeutically effective amount" of a compound of the present invention is effective for Jak2-mediated disorders in single or multiple administrations, or the survival probability of a patient with Jak2-mediated disorders is greater than would be expected without any treatment. It means the amount of drug that can be extended.

본 발명의 화합물의 치료학적 유효량(즉, 유효 투여량)은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 또는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 당업자에 있어서 예를 들어 피검체의 질환 또는 장애의 심각성, 사전 치료, 일반적인 건강 및/또는 나이 및 존재하는 다른 질환과 같은(그러나 이에 제한되지 않음) 특정 요소가 피검체의 효과적인 치료를 위하여 요구되는 투여량에 영향을 줄 수 있음은 자명하다. 또한, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량으로 피검체의 치료는 단일 치료를 포함하거나, 또는 바람직하게는 지속적 치료를 포함할 수 있다. 일 실시에에 있어서, 피검체는 본 발명의 화합물을 약 0.1 내지 100 mg/kg 체중의 범위로, 약 1 내지 10 주 동안 일주일 당 1회 치료될 수 있다. 특정 실시예는 2 내지 8 주 동안 및 약 3 내지 7 주 동안 일주일 당 1회일 수 있다. 치료에 사용되는 본 발명의 화합물의 유효량은 특정 치료 과정에 걸쳐 증가할 수도 감소할 수도 있음은 자명할 것이다.A therapeutically effective amount (ie, an effective dosage) of a compound of the present invention may range from about 0.001 to about 100 mg / kg body weight, or from about 0.1 to about 10 mg / kg body weight. For those skilled in the art, certain factors, such as, but not limited to, for example, the severity of the subject's disease or disorder, pretreatment, general health and / or age, and other diseases present, are required for effective treatment of the subject. It is obvious that the dosage can be affected. In addition, the treatment of a subject in a therapeutically effective amount of a compound of the invention may comprise a single treatment, or may preferably comprise continuous treatment. In one embodiment, the subject may be treated with a compound of the invention in the range of about 0.1 to 100 mg / kg body weight, once per week for about 1 to 10 weeks. Certain embodiments may be once per week for 2 to 8 weeks and for about 3 to 7 weeks. It will be apparent that the effective amount of a compound of the invention used for treatment may increase or decrease over a particular course of treatment.

"약제"는 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 또는 이의 프래그먼트, 또는 유사체, 소분자, 또는 다른 생물학적으로 활성인 분자를 의미한다."Pharmaceutical" means a polypeptide, polynucleotide, or fragment thereof, or analog, small molecule, or other biologically active molecule.

용어 "거울상 이성질체"는 서로 포개지지 않은 화합물의 2개의 입체이성질체를 의미한다. 2개의 거울상 이성질체의 등몰의 혼합물을 "라세미체 혼합물" 또는 "라세미체"라고 한다.The term "enantiomer" refers to two stereoisomers of a compound that do not overlap each other. An equimolar mixture of two enantiomers is called a "racemic mixture" or "racemate".

용어 "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 할로겐, 예를 들어, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸에 의해 모노-, 디- 또는 폴리-치환된 알킬을 포함한다.  The term “haloalkyl” includes alkyl mono-, di- or poly-substituted by halogen, eg, fluoromethyl and trifluoromethyl, as defined above.

용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I을 의미한다. The term "halogen" means -F, -Cl, -Br or -I.

용어 "히드록실"은 -OH를 의미한다. The term "hydroxyl" means -OH.

본원에 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이 외의, 임의의 요소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.As used herein, the term "heteroatom" means an atom of any element other than carbon or hydrogen. Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen, sulfur and phosphorus.

용어 "혈액계 질환 또는 장애"는 혈액 또는 조직을 형성하는 혈액의 질환 또는 장애를 의미한다.The term "blood system disease or disorder" refers to a disease or disorder of the blood that forms blood or tissue.

용어 "암"은 부적절한 높은 수준의, 또는 부적절한 낮은 수준의, 또는 둘 다의 세포분열에 의한 또는 부적절한 높은 수준의 또는 부적절한 낮은 수준의 또는 둘 다의 세포분열을 나타내는 임의의 질환을 의미한다. 암의 예는, 이에 제한 되지 않으나, 백혈병 (예를 들어, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수미성숙세포성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 급성 골수구수 단구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 백혈구성백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병), 적혈구증가증(polycythemia vera), 림프종 (호지킨병, 비-호지킨병), 발렌슈트롬 거대글로블린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 중쇄병, 및 육종 및 상피성 암과 같은 고형 종양 (예를 들어, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 엔도텔리오육종(endotheliosarcoma), 림프관 육종, 림프관 엔도텔리오육종 (lymphangioendotheliosarcoma), 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암, 기저세포암, 선암, 한선암, 피지샘암, 유두암, 유두선암, 낭포선암, 수질암, 기관지원성암암, 신장암, 간세포암, 나일관암(nile duct carcinoma), 융모암, 정상피종, 태생기암, 빌름스 종양(Wilm's tumor), 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 폐암, 소세포폐암, 방광암, 상피성 난소암, 신경교종, 성상세포종, 수미성숙세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 올리고덴로그리오마(oligodenroglioma), 신경초종, 뇌수막종, 흑색종, 신경모세포종, 및 망막모세포종)을 포함한다. 림프증식성 장애는 증식 질환으로도 간주된다. The term "cancer" refers to any disease that exhibits inappropriately high levels, or inappropriately low levels, or both cell divisions, or improperly high levels or inappropriately low levels, or both. Examples of cancer include, but are not limited to, leukemia (eg, acute leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, acute myeloid leukemia, acute promyelocytic leukemia, acute myeloid monocytic leukemia, acute monocytic) Leukemia, acute leukemia, chronic leukemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia), polycythemia vera, lymphoma (Hodgkin's disease, non-Hodgkin's disease), Wallenstrom's macroglobulinemia (Waldenstrom's macroglobulinemia) , Solid tumors such as heavy chain disease, and sarcoma and epithelial cancer (eg, fibrosarcoma, myxarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteosarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphatic sarcoma, lymphatic duct) Lymphangioendotheliosarcoma, synovial sarcoma, mesothelioma, ewing tumor, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell cancer, basal Cell cancer, adenocarcinoma, adenocarcinoma, sebaceous gland cancer, papillary cancer, papillary adenocarcinoma, cystic adenocarcinoma, medullary cancer, organ supportive cancer, kidney cancer, hepatocellular carcinoma, nile duct carcinoma, chorionic cancer, normal carcinoma, uterine cancer, bill Wilm's tumor, cervical cancer, uterine cancer, testicular cancer, lung cancer, small cell lung cancer, bladder cancer, epithelial ovarian cancer, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniocytoma, epithelial cell tumor, pineal carcinoma, hemangioblastoma, auditory neuroma , Oligodenroglioma, schwannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, and retinoblastoma). Lymphoproliferative disorders are also considered proliferative diseases.

문장 "암 치료"는 악성, 또는 독성의 세포를 죽이는 것을 의미한다. 치료는 피검체의 암세포의 종말을 야기함을 의미한다. 또한, 암 "치료"는 피검체의 암 증상을 정지시키거나 개선시키는 것을 의미한다.The sentence "cancer treatment" means killing malignant, or toxic cells. By treatment is meant causing the end of the cancer cells of the subject. In addition, cancer "treatment" means stopping or ameliorating the cancer symptoms of a subject.

용어 "개선된 생물학적 특성"은 생체 내에서 활성효과를 증가시키는 본 발명의 화합물에 내재되어 있는 임의의 활성을 의미한다. 바람직한 구현예에 있어서, 상기 용어는 감소된 독성과 같이 본 발명의 화합물의 임의의 질적으로 또는 양적으로 개선된 치료학적 특성을 의미한다.The term "improved biological property" means any activity inherent in a compound of the present invention that increases the activity in vivo. In a preferred embodiment, the term means any qualitatively or quantitatively improved therapeutic properties of the compounds of the invention, such as reduced toxicity.

용어 "세포증식 장애"는 원치 않는 또는 조절되지 않는 세포증식과 관련되는 장애를 포함한다. 이러한 장애의 예로 종양 또는 암(예를 들어, 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암(소세포 및 비-소세포), 갑산성암, 췌장암, 또는 결장암과 같은 고형 종양), 육종, 백혈병, 골수종, 림프종, 또는 흑색종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.The term "cytoproliferative disorder" includes disorders associated with unwanted or unregulated cell proliferation. Examples of such disorders include tumors or cancers (e.g., breast cancers, ovarian cancers, prostate cancers, lung cancers (small and non-small cells), solid tumors such as thyroid cancer, pancreatic cancer, or colon cancer), sarcomas, leukemias, myeloma, lymphomas, Or melanoma, but is not limited thereto.

용어 "선택적으로 치환된"은 비치환되거나 또는 하나 또는 그 이상의 가능한 위치에, 일반적으로 1, 2, 3, 4 또는 5 위치에 수소를 하나 또는 그 이상의 적합한 그룹(같을 수도 상이할 수도 있는)으로 치환되는 그룹을 포함한다. 이러한 선택적 치환기는 카르복실 및 헤테로사이클 그룹뿐만 아니라, 예를 들어, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알콕시, C2-C8알킬 에테르, C3-C8알카논, C1-C8알킬티오, 아미노, 모노-또는 디-(Cl-C8알킬)아미노, 할로C1-C8알킬, 할로 C1-C8알콕시, C1-C8알카노일, C2-C8알카노일옥시, C1-C8알콕시카르보닐, -COOH, -CONH2, 모노-또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐, -SO2NH2, 및/또는 모노 또는 디(C1-C8알킬)술포나미도를 포함한다. 선택적 치환은 또한 문장 "0 내지 X 치환기로 치환된" 여기서 X는 최대의 가능한 치환기에 의해 표시된다. 특정의 선택적으로 치환된 그룹은 0 내지 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다(즉, 비치환되는 또는 최대 치환기 수까지 치환된다).The term “optionally substituted” refers to unsubstituted or substituted one or more suitable groups (which may be the same or different) at one or more possible positions, generally at 1, 2, 3, 4 or 5 positions. Include groups to be substituted. Such optional substituents include carboxyl and heterocycle groups, as well as, for example, hydroxy, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 2 -C 8 alkyl ether, C 3 -C 8 alkanone, C 1 -C 8 alkylthio, amino, mono- or di- (Cl-C 8 alkyl) amino, haloC 1 -C 8 alkyl, halo C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkanoyl, C 2 -C 8 alkanoyloxy, C 1 -C 8 alkoxycarbonyl, -COOH, -CONH 2 , mono- or di -(C 1 -C 8 alkyl) aminocarbonyl, -SO 2 NH 2 , and / or mono or di (C 1 -C 8 alkyl) sulfonamido. Optional substitution is also referred to by the sentence “substituted with 0 to X substituents” where X is the maximum possible substituent. Certain optionally substituted groups are substituted with 0 to 2, 3 or 4 independently selected substituents (ie, unsubstituted or substituted up to the maximum number of substituents).

용어 "이성질체" 또는 "입체이성질체"는 동일한 화학구조를 가지나, 공간적으로 원자 또는 그룹의 배열이 다른 화합물을 의미한다.The term “isomers” or “stereoisomers” refers to compounds that have the same chemical structure but differ in the arrangement of atoms or groups in space.

용어 "조절"은 본 발명의 화합물에 노출될 때 증식하는 세포의 활성을 증가 또는 감소시키는 것을 의미하고, 그 예로 적어도 동물의 세포의 소집단의 증식을 억제하여 최종적으로 원하는 결과, 예를 들어 치료적 결과를 얻는 것이 있다. 특정의 바람직한 실시예에서, 조절은 억제이다. 용어 "억제"는 표적 활성, 예를 들어 세포증식의 감소, 억제, 완화, 경감, 방지 또는 안정화를 의미한다. 특정 실시예에서, 본 발명은 Jak2 활성을 조절하는 화합물을 제공한다.The term "regulatory" means increasing or decreasing the activity of proliferating cells when exposed to a compound of the invention, for example by inhibiting the proliferation of at least a small population of cells of an animal, resulting in a finally desired result, for example therapeutic There is something to get results. In certain preferred embodiments, the regulation is inhibition. The term "inhibition" means the reduction, inhibition, alleviation, alleviation, prevention or stabilization of target activity, eg, cell proliferation. In certain embodiments, the invention provides compounds that modulate Jak2 activity.

용어 "화합물을 얻는(수득하는)"에서의 "얻는(수득하는)"은 화합물을 구매하거나 합성하는 것을 포함한다.The term "obtaining" in the term "obtaining (obtaining) a compound" includes purchasing or synthesizing a compound.

본원에서 사용되는 문장 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 경구 및 국소 투여 이 외의 투여를 의미하고, 일반적으로 주사, 및 정맥, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관지내, 피하, 피하내, 관절내, 피막하, 자주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입에 의한 투여를 의미하나, 이에 제한되지는 않는다. As used herein, the sentences "parenteral administration" and "parentally administered" refer to administration other than oral and topical administration, and generally refer to injection and intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, orbital Administration by intra, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, intrabronchial, subcutaneous, subcutaneous, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intrathecal and intrasternal injections and infusions.

용어 "폴리사이클" 또는 "폴리사이클 라디칼"은 2 또는 그 이상의 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클일)의 라디칼을 의미하고, 여기서 2 또는 그 이상의 탄소는 두 개의 인접한 고리와 공유하고 한다. 예를 들어, 상기 고리는 "융합된 고리"이다. 비-근접 원자를 통해 결합된 고리는 "가교된" 고리라고 한다. 폴리사이클 각각의 고리는 상기 기술된 바와 같이, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 아킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술포나미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클일, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분와 같은 치환기로 치환될 수 있다. The term "polycycle" or "polycycle radical" means a radical of two or more rings (eg, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl and / or heterocyclyl), wherein 2 or Further carbons share two adjacent rings. For example, the ring is a "fused ring". Rings joined through non-adjacent atoms are referred to as "crosslinked" rings. Each ring of the polycycle may be, for example, as described above, for example, halogen, hydroxyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, allyloxycarbonyloxy, carboxylate, alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, alkoxyl, phosphate, phosphonato, phosphinato, cyano, amino (alkyl amino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, and alkylarylamino ), Acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl and ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylate, sulfate, sulfo To be substituted with a substituent such as a nate, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluoromethyl, cyano, azido, heterocyclyl, alkyl, alkylaryl, or aromatic or heteroaromatic moiety. There.

용어 "적혈구증가증(polycythemia vera)"은 골수에 의한 세포의 과량 생성으로 인해 혈액세포 (주로 적혈구)의 비정상적 증가로 인한 질환을 의미한다.The term "polycythemia vera" means a disease caused by an abnormal increase in blood cells (primarily erythrocytes) due to the overproduction of cells by the bone marrow.

용어 "진성혈소판증가증(essential thrombocythemia)"는 골수의 거핵세포에 의한 혈소판의 과잉생성으로 인한 혈액 장애를 의미한다. The term "essential thrombocythemia" refers to a blood disorder due to overproduction of platelets by megakaryocytes of the bone marrow.

용어 "일차 골수섬유증"은 골수가 섬유성 (반흔) 조직으로 대체된 골수의 장애를 의미한다.The term "primary myelofibrosis" refers to a disorder of the bone marrow in which the bone marrow has been replaced with fibrous (scar) tissue.

용어 "전구약물"은 생체 내에서 대사작용할 수 있는 부분을 갖는 화합물을 의미한다. 일반적으로 전구약물은 약물을 활성화하기 위하여 에스테르가수분해효소 또는 다른 메카니즘에 의해 생체 내에서 대사작용을 한다. 전구약물 및 이의 사용예는 본 기술분야에 잘 알려져 있다(예를 들어, Berge 외. (1977) "Pharmaceutical salts", /. Pharm. ScL 66:1-19 참조). 전구약물은 화합물의 최종 분리 및 정제과정 중에, 또는 별도로 유리산 형태 또는 히드록시 형태의 정제된 화합물을 적합한 에스테르화 약제와 반응시켜 제조될 수 있다. 히드록실 그룹은 카르복실산 처리하여 에스테르로 변환될 수 있다. 전구약물 부분의 예는 치환된 및 비치환된, 분쇄형의 또는 비분쇄형의 저급 알킬 에스테르 부분, (예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급-알킬 에스테르 (예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르 (페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 벤질 에스테르), 치환된 (예를 들어, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드, 및 히드록시 아미드를 포함한다. 바람직한 전구약물 부분은 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르이다. 생체 내에서 다름 메커니즘을 통하여 활성 형태로 전환하는 전구약물도 또한 포함된다.The term “prodrug” means a compound having a moiety capable of metabolism in vivo. Prodrugs are generally metabolized in vivo by esterases or other mechanisms to activate the drug. Prodrugs and examples of their use are well known in the art (see, eg, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical salts", / Pharm. ScL 66: 1-19). Prodrugs can be prepared during the final separation and purification of the compound, or separately by reacting the purified compound in free acid or hydroxy form with a suitable esterifying agent. The hydroxyl groups can be converted to esters by carboxylic acid treatment. Examples of prodrug moieties include substituted and unsubstituted, ground or unground lower alkyl ester moieties (eg, propionic acid esters), lower alkenyl esters, di-lower alkyl-amino lower-alkyl esters (Eg dimethylaminoethyl ester), acylamino lower alkyl ester (eg acetyloxymethyl ester), acyloxy lower alkyl ester (eg pivaloyloxymethyl ester), aryl ester (phenyl ester ), Aryl-lower alkyl esters (e.g. benzyl esters), substituted (e.g. with methyl, halo, or methoxy substituents) aryl and aryl-lower alkyl esters, amides, lower-alkyl amides, di- Lower alkyl amides, and hydroxy amides. Preferred prodrug moieties are propionic acid esters and acyl esters. Prodrugs that also convert to the active form through other mechanisms in vivo are also included.

용어 화합물의 "병을 예방할 유효량"은 피검체에게 단일 또는 복수 투여량 투여하여 본원에 기술된 장애를 예방 또는 치료하기에 효과적인 본원에 기술된 또는 본원의 임의의 본 발명의 화학식의 화합물의 양을 의미한다.The term "effective amount to prevent a disease" of a compound refers to an amount of a compound of the formula of any of the formulas described herein or herein, which is effective to prevent or treat a disorder described herein by administering to a subject either single or multiple doses. it means.

용어 "감소된 독성"은 본 발명의 화합물이 생체 내 투여되었을 때 발생하는 임의의 원하지 않는 부작용의 감소를 의미한다. The term "reduced toxicity" means the reduction of any unwanted side effects that occur when a compound of the invention is administered in vivo.

용어 "술프히드릴" 또는 "티올"은 -SH를 의미한다.The term "sulfhydryl" or "thiol" means -SH.

용어 "피검체"는 인간 및 비-인간 동물과 같은 Jak2-매개성 장애를 갖고 있거나, 또는 본 발명의 화합물의 투여로 인해 혜택을 얻는 유기체를 포함한다. 바람직한 인간은 본원에 기술된 장애, Jak2-매개성 장애를 갖고 있거나 이에 취약한 또는 관련 상태의 인간 환자를 포함한다.The term "subject" includes organisms that have Jak2-mediated disorders, such as humans and non-human animals, or who benefit from the administration of a compound of the present invention. Preferred humans include human patients with the disorders described herein, Jak2-mediated disorders, or who are vulnerable to or associated with them.

용어 본 발명의 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유류, 예를 들어, 설치류, 예를 들어, 쥐, 및 비-인간 영장류와 같은 비-포유류, 예를 들어, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류, 등을 포함한다.  The term "non-human animal" of the invention refers to all vertebrates, for example mammals, for example rodents, for example rats, and non-mammals such as non-human primates, for example sheep, Dogs, cattle, chickens, amphibians, reptiles, and the like.

용어 "Jak2-매개성 질환 또는 장애"는 Jak2 또는 Jak2 돌연변이주에 의해 매개된 또는 관련된 질환 또는 장애를 의미한다. The term "Jak2-mediated disease or disorder" refers to a disease or disorder mediated by or associated with Jak2 or Jak2 mutants.

용어 "Jak2-매개성 질환 또는 장애에 민감한"은 Jak2-매개성 질환/장애의 발병 위험에 있는 피검체, 즉 Jak2-매개성 질환/장애를 가진 피검체, Jak2-매개성 질환/장애의 가족 또는 병력을 가진 피검체 등을 포함한다. The term “sensitive to Jak2-mediated disease or disorder” refers to a subject at risk of developing Jak2-mediated disease / disorder, ie, a subject with Jak2-mediated disease / disorder, a family of Jak2-mediated disease / disorder. Or a subject having a medical history.

본원에서 사용되는 문장 "전신 투여," "전신적으로 투여된", " 말초 투여" 및 "말초적으로 투여된"은 본 발명의 화합물, 약물 또는 다른 물질이 예를 들어, 피하 투여와 같이 투여되어 환자의 전신으로 투입되어 신진대사 및 다른 공정이 수행되는 것을 의미한다.As used herein, the sentences "systemic administration," "systemically administered," "peripheral administration," and "peripherally administered," refer to a patient in which a compound, drug, or other substance of the present invention is administered such as, for example, subcutaneously. This means that metabolism and other processes are carried out through the forerunner.

키랄 중심의 명명법에 대하여, 용어 "d" 및 "1" 배열은 IUPAC 권고(Recommendations)에 의해 정의된 바와 같다. 용어의 사용으로, 부분입체이성질체, 라세미체, 에피머 및 거울상이성질체가 제조의 입체화학을 기술하기 위하여 사용될 것이다.
For chiral centered nomenclature, the terms "d" and "1" arrangements are as defined by the IUPAC Recommendations. By use of the term, diastereomers, racemates, epimers and enantiomers will be used to describe the stereochemistry of the preparation.

2. 화합물2. Compound

일 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물 에 관한 것이고:In one aspect, the invention relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof:

Figure pct00048
Figure pct00048

화학식 (I)Formula (I)

여기서,here,

R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C4)알킬, -(C2-C8)알케닐, -(C2-C8)알키닐,

Figure pct00049
이고,R 1 and R 2 are each independently H,-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 2 -C 8 ) alkenyl,-(C 2 -C 8 ) alkynyl,
Figure pct00049
ego,

여기서, -(C1-C4)알킬은 하나 또는 그 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있거나; 또는 Wherein-(C 1 -C 4 ) alkyl may be further substituted with one or more hydroxy or halogen; or

함께 N-원자 결합된 R1 및 R2는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 단 R1 및 R2가 N-원자와 함께 피페라진 고리를 형성하는 경우, 피페라진 고리 상의 제 2 질소는 선택적으로 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실과 추가로 더 치환될 수 있고, 여기서 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실은 하나 또는 그 이상의 히드록시, 할로겐 또는 -(C1-C3)알킬로 치환될 수 있고;N-atom bonded R 1 and R 2 together form a 5- or 6-membered heterocyclic ring, provided that when R 1 and R 2 together with the N-atom form a piperazine ring, a piperazine ring Nitrogen in the phase may be further further optionally substituted with-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl, wherein-(C 1 -C 4 ) alkyl ,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl may be substituted with one or more hydroxy, halogen or-(C 1 -C 3 ) alkyl;

R3는 H, -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 아릴이고;R 3 is H,-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, or aryl;

R4는 H 또는 R7 이고;R 4 is H or R 7 ego;

R5는 H, -(C1-C4)알킬, -C(CH3)2-R6, 또는 R7 이고; 단 R4가 H인 경우, R5는 R7 또는 -C(CH3)2-R6이고, 및 R5가 H 또는 -(C1-C4)알킬인 경우, R4가 R7이고, 여기서 R4 및 R5는 동시에 모두 R7일 수 없고;R 5 is H, — (C 1 -C 4 ) alkyl, —C (CH 3 ) 2 —R 6 , or R 7 ; Provided that when R 4 is H, R 5 is R 7 or -C (CH 3 ) 2 -R 6 , and when R 5 is H or-(C 1 -C 4 ) alkyl, R 4 is R 7 , Wherein R 4 and R 5 cannot both be R 7 at the same time;

R6는 H, -(C1-C4)알킬, 페닐, 또는

Figure pct00050
이고,R 6 is H, — (C 1 -C 4 ) alkyl, phenyl, or
Figure pct00050
ego,

여기서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;Wherein R 1 and R 2 are as defined above;

R7은

Figure pct00051
이고,R 7 is
Figure pct00051
ego,

여기서 R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, -OH, -O-(C1-C4)알킬, -CH2-NR1R2 이고, 여기서 R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같고;Wherein R 8 and R 9 are each independently H, —OH, —O— (C 1 -C 4 ) alkyl, —CH 2 —NR 1 R 2 Wherein R 1 and R 2 are as defined above;

각 경우에 대해서 R10은 독립적으로 수소, 또는 -(C1-C3)알킬이고; For each case R 10 is independently hydrogen or — (C 1 -C 3 ) alkyl;

R11은 H, 아실, 토실, -(C1-C4)알킬, 또는 아릴이고; R 11 is H, acyl, tosyl,-(C 1 -C 4 ) alkyl, or aryl;

단 다음의 화합물은 아니다:But not the following compounds:

I. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);I. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

II. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);II. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

III. 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);III. 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

IV. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);IV. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

V. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); V. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

VI. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);VI. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

VII. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는VII. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or

VIII. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀).VIII. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol).

일 구현예에서, 각 경우에 대하여 R10은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다. 다른 구현예에서, R11 는 H이다.In one embodiment, for each occurrence R 10 is independently hydrogen, methyl or ethyl. In other embodiments, R 11 is H.

화학식 (I)의 화합물의 일 실시예에서, R3은 H이다. 다른 구현예에서, R4 및 R5 중 하나는R7이다. 다른 구현예에 있어서, R7은 In one embodiment of the compound of formula (I), R 3 is H. In other embodiments, one of R 4 and R 5 is R 7 . In another embodiment, R 7 is

Figure pct00052
이다.
Figure pct00052
to be.

일 구현예에서, R4는 R7 이다. 다른 구현예에서, R5는 H이다. 특정 구현예에서, R8는 -CH2-NR1R2 및 R9는 히드록시이고, 여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된다. 일 구현예에서, 각 경우에 대하여 R10은 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 다른 구현예에서, 각 경우에 대하여 R1 및 R2는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이다. 또 다른 구현예에서, 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸 고리를 형성하고, 여기서 각 경우에 대하여 R10은 동일하다.In one embodiment, R 4 is R 7 . In other embodiments, R 5 is H. In certain embodiments, R 8 is —CH 2 —NR 1 R 2 and R 9 is hydroxy, wherein R 1 And R 2 is defined in formula (I). In one embodiment, for each occurrence R 10 is independently hydrogen or methyl. In other embodiments, for each occurrence R 1 and R 2 are independently — (C 1 -C 4 ) alkyl. In another embodiment, R 1 and R 2 taken together to the N-atom together form a piperidinyl, pyrrolidinyl or imidazole ring, in which case R 10 is the same.

다른 구현예에서, R10은 에틸이다. 또 다른 구현예에서, 각 경우에 대하여 R1 및 R2는 독립적으로 에틸 또는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 피롤리디닐 또는 이미다졸 고리를 형성한다.In other embodiments, R 10 is ethyl. In another embodiment, for each occurrence R 1 and R 2 are independently ethyl or isopropyl. In certain embodiments, R 1 and R 2 bonded to an N-atom together form a pyrrolidinyl or imidazole ring.

다른 구현예에서, R4는H이다. 임의의 실시예에 있어서, R5는 R7이다. 일 구현예에서, R8는 히드록시이고 R9는 -CH2-NR1R2이고, 여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된다. 일 구현예에서, R10는 메틸이다. 특정 구현예에서, 각 경우에 대하여 R1 및 R2는 독립적으로 -(C1 -4)알킬이거나, 또는 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, R10가 H 또는 에틸이고 각 경우에 대하여 R10가 동일한 경우, R1 및 R2는 독립적으로 프로필 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, R10이 에틸인 경우, 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2 는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸 고리를 형성한다.In other embodiments, R 4 is H. In certain embodiments, R 5 is R 7 . In one embodiment, R 8 is hydroxy and R 9 is —CH 2 —NR 1 R 2 , wherein R 1 and R 2 are defined in formula (I). In one embodiment, R 10 is methyl. In certain embodiments, for each case R 1 and R 2 are independently - (C 1 -4) R 1 and R 2 alkyl, or, combined with the N- atom a 5-membered or 6-membered heterocyclic Form a click ring. In other embodiments, when R 10 is H or ethyl and for each occurrence R 10 is the same, R 1 and R 2 are independently propyl or isopropyl. In other embodiments, when R 10 is ethyl, R 1 and R 2 taken together to the N-atom together form a piperidinyl, pyrrolidinyl or imidazole ring.

임의의 실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물(그룹 A), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다:In certain embodiments, the compound is selected from the group consisting of the following compound (group A), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof:

a) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); a) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

b) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); b) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

c) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); c) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

d) 5,5'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); d) 5,5 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

e) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); e) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

f) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀); f) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol);

g) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; g) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

h) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; h) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

i) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; i) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

j) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; j) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

k) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀)·2HCl;k) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) .2HCl;

1) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 1) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

m) 5,5'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); m) 5,5 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

n) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); n) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

o) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); o) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

p) 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); p) 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

q) 5,5'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); q) 5,5 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

r) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); r) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

s) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); s) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

t) 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); t) 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

u) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); u) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

v) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); v) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

w) 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); w) 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

x) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); x) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

y) 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); y) 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

z) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); z) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

aa) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); aa) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

bb) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); bb) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

cc) 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); cc) 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

dd) 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); dd) 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

ee) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); ee) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

ff) 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); ff) 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

gg) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); gg) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((lH-imidazol-yl) methyl) phenol);

hh) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); hh) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

ii) 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); 및 ii) 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol); And

jj) 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀).jj) 4,4 '-(ethen-l, 2-diyl) bis (2-((lH-imidazol-yl) methyl) phenol).

상기 기술된 각 화합물의 명명은 이의 cis-및 trans-이성질체 모두를 포함한다.The nomenclature of each compound described above includes both its cis- and trans-isomers.

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:In another embodiment, the present invention relates to a compound of formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof:

Figure pct00053
Figure pct00053

화학식 (II)(II)

여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C4)알킬, -(C2-C8)알케닐, -(C2-C8)알키닐,

Figure pct00054
이고, Wherein R 1 and R 2 are each independently H,-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 2 -C 8 ) alkenyl,-(C 2 -C 8 ) alkynyl,
Figure pct00054
ego,

여기서 -(C1-C4)알킬은 하나 또는 그 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있거나; 또는Wherein-(C 1 -C 4 ) alkyl may be further substituted with one or more hydroxy or halogen; or

함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 단 R1 및 R2가 N-원자와 함께 피페라진 고리를 형성하는 경우, 피페라진 고리 상의 제 2 질소는 선택적으로 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실과 추가로 더 치환될 수 있고, 여기서 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실은 하나 또는 그 이상의 히드록시, 할로겐 또는 -(C1-C3)알킬로 치환될 수 있고;R 1 and R 2 bonded together to an N-atom form a 5- or 6-membered heterocyclic ring, provided that when R 1 and R 2 together with the N-atom form a piperazine ring, piperazine The second nitrogen on the ring may optionally be further further substituted with-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl, wherein-(C 1 -C 4 ) Alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl may be substituted with one or more hydroxy, halogen or-(C 1 -C 3 ) alkyl;

R3는 H, -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 아릴이고;R 3 is H,-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, or aryl;

R4는 H 또는 R7 이고;R 4 is H or R 7 ego;

R5는 H, -(C1-C4)알킬, -C(CH3)2-R6, 또는 R7 이고; 단 R4가 H인 경우, R5가 R7 또는 -C(CH3)2-R6이고, 및 R5가 H 또는 -(C1-C4)알킬인 경우, R4는 R7이고, 여기서 R4 및 R5는 동시에 모두 R7일 수 없고;R 5 is H, — (C 1 -C 4 ) alkyl, —C (CH 3 ) 2 —R 6 , or R 7 ; Provided that when R 4 is H, R 5 is R 7 or -C (CH 3 ) 2 -R 6 , and when R 5 is H or-(C 1 -C 4 ) alkyl, R 4 is R 7 , Wherein R 4 and R 5 cannot both be R 7 at the same time;

R6는 H, -(C1-C4)알킬, 페닐, 또는

Figure pct00055
이고,R 6 is H, — (C 1 -C 4 ) alkyl, phenyl, or
Figure pct00055
ego,

여기서 R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같고;Wherein R 1 and R 2 are as defined above;

R7은

Figure pct00056
이고,R 7 is
Figure pct00056
ego,

여기서 R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, -OH, -O-(C1-C4)알킬, -CH2-NR1R2 이고, 여기서 R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같고;Wherein R 8 and R 9 are each independently H, —OH, —O— (C 1 -C 4 ) alkyl, —CH 2 —NR 1 R 2 Wherein R 1 and R 2 are as defined above;

각 경우에 대해서 R10은 독립적으로 수소, 또는 -(C1-C3)알킬이고; R11은 H, 아실, 토실, -(C1-C4)알킬, 또는 아릴이다.For each case R 10 is independently hydrogen or — (C 1 -C 3 ) alkyl; R 11 is H, acyl, tosyl,-(C 1 -C 4 ) alkyl, or aryl.

특히, 본 발명은 다음의 그룹 B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물을 제공한다: In particular, the present invention provides a compound selected from the following Group B compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, hydrates or solvates thereof:

4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀); 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol);

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

5,5'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; 5,5 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀)·2HCl; 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) .2HCl;

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀); 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

4,4'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);

5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); 5,5 '-(ethen-1,2-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

4,4'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((lH-이미다졸-1-일)메틸)페놀); 4,4 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);

5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

4,4'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 4,4 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);

4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 및 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); And

4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 및 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); And

4,4'-(에텐-1,2-디일)비스(2-(피롤리딘-1-yl메틸)페놀).4,4 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2- (pyrrolidine-1-ylmethyl) phenol).

달리 제공되지 않는 한, 본원의 각 화합물의 이름은 이의 cis- 및 trans-이성질체 모두를 의미한다.Unless otherwise provided, the name of each compound herein refers to both its cis- and trans-isomers.

임의의 실시예에 있어서, 본 발명은 다음의 그룹 (그룹C), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물을 제공한다:In certain embodiments, the present invention provides a compound selected from the following group (Group C), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof:

1) (Z)- 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀) ("NB-I"):
1) (Z)-and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) ("NB-I"):

Figure pct00057
;
Figure pct00057
;

2) (Z)- 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀) ("NB-2"):2) (Z)-and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) ("NB-2") :

Figure pct00058
;
Figure pct00058
;

3) (Z)- 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀) ("NB-3"):3) (Z)-and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) ("NB-3") :

Figure pct00059
;
Figure pct00059
;

4) (Z)- 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀) ("NB-4"):4) (Z)-and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) ("NB-4"):

Figure pct00060
;
Figure pct00060
;

5) (Z)- 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀) ("NB-5"):5) (Z)-and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) ("NB-5"):

Figure pct00061
;
Figure pct00061
;

6) (Z)- 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀) ("NB-6"):6) (Z)-and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) ("NB-6"):

Figure pct00062
Figure pct00062

7) (Z)- 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-7"):7) (Z)-and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-7"):

Figure pct00063
;
Figure pct00063
;

8) (Z)- 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸) 페놀)·2HCl ("NB-8"): 8) (Z)-and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl ("NB-8 "):

Figure pct00064
;
Figure pct00064
;

9) (Z)- 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸) 페놀)·2HCl ("NB-9"):9) (Z)-and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl ("NB-9" ):

Figure pct00065
;
Figure pct00065
;

10) (Z)- 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸) 페놀)·2HCl ("NB-10"):10) (Z)-and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl ("NB-10"):

Figure pct00066
;
Figure pct00066
;

11) (Z)- 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl ("NB-11"):11) (Z)-and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl ("NB-11"):

Figure pct00067
Figure pct00067

12) (Z)- 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-12"):12) (Z)-and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-12"):

Figure pct00068
Figure pct00068

13) (Z) 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀) ("NB-13"):13) (Z) and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) ("NB-13"):

Figure pct00069
;
Figure pct00069
;

14) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-14"):14) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-14"):

Figure pct00070
;
Figure pct00070
;

15) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀) ("NB-15"):15) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) ("NB-15"):

Figure pct00071
;
Figure pct00071
;

16) (Z) 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-16"): 16) (Z) and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-16" ):

Figure pct00072
;
Figure pct00072
;

17) (Z) 및 (E)-(5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-17"):17) (Z) and (E)-(5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-17 "):

Figure pct00073
;
Figure pct00073
;

18) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(모르폴리노메틸)페놀) ("NB-18"):18) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (morpholinomethyl) phenol) ("NB-18"):

Figure pct00074
;
Figure pct00074
;

19) (Z) 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(모르폴리노메틸)페놀) ("NB-19"):19) (Z) and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (morpholinomethyl) phenol) ("NB-19"):

Figure pct00075
Figure pct00075

20) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-20"):20) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-20"):

Figure pct00076
;
Figure pct00076
;

21) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-21"):21) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-21"):

Figure pct00077
;
Figure pct00077
;

22) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(모르폴리노메틸)페놀)("NB-22"): 22) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (morpholinomethyl) phenol) ("NB-22"):

Figure pct00078
;
Figure pct00078
;

23) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀) ("NB-23"):23) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) ("NB-23"):

Figure pct00079
;
Figure pct00079
;

24) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-24"):24) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-24" ):

Figure pct00080
;
Figure pct00080
;

25) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-25"): 25) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-25" ):

Figure pct00081
;
Figure pct00081
;

26) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(모르폴리노메틸)페놀) ("NB-26"):26) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (morpholinomethyl) phenol) ("NB-26"):

Figure pct00082
;
Figure pct00082
;

27) (Z) 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-27"):27) (Z) and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-27" ):

Figure pct00083
;
Figure pct00083
;

28) (Z) 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀) ("NB-28"):28) (Z) and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol) ("NB-28" ):

; ;

29) (Z) 및 (E)-2-((디에틸아미노)메틸)-4-(4-(4-히드록시페닐)헥스-3-엔-3-일)페놀 ("NB-29"):29) (Z) and (E) -2-((diethylamino) methyl) -4- (4- (4-hydroxyphenyl) hex-3-en-3-yl) phenol ("NB-29" ):

Figure pct00085
;
Figure pct00085
;

30) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)디페놀 ("NB-30")30) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) diphenol ("NB-30")

Figure pct00086
;
Figure pct00086
;

31) (Z) 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)디페놀 ("NB-31"):31) (Z) and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) diphenol ("NB-31"):

Figure pct00087
;
Figure pct00087
;

32) (Z) 및 (E)-3,3'-(에텐-l,2-디일)디페놀 ("NB-32"):32) (Z) and (E) -3,3 '-(ethene-l, 2-diyl) diphenol ("NB-32"):

Figure pct00088
;
Figure pct00088
;

33) (Z) 및 (E)-3,3'-(부트-2-엔-2,3-디일)디페놀 ("NB-33"): 33) (Z) and (E) -3,3 '-(but-2-ene-2,3-diyl) diphenol ("NB-33"):

Figure pct00089
;
Figure pct00089
;

34) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)디페놀 ("NB-34"):34) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) diphenol ("NB-34"):

Figure pct00090
;
Figure pct00090
;

35) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀) ("G6"):35) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) ("G6"):

Figure pct00091
;
Figure pct00091
;

일 구현예에서, 상기 화합물은 NB-I, NB-2, NB-3, NB-4, NB-5, NB-6, NB-7, NB-8, NB-9, NB-IO, NB-Il, 및 NB-12, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 그룹 (그룹 (D))로부터 선택된다.In one embodiment, the compound is NB-I, NB-2, NB-3, NB-4, NB-5, NB-6, NB-7, NB-8, NB-9, NB-IO, NB- Il, and NB-12, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof (Group (D)).

또 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물이다:In another embodiment, the compound is a compound of Formula (III), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof:

Figure pct00092
Figure pct00092

화학식 (III)Formula (III)

여기서 here

R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C4)알킬, -(C2-C8)알케닐, -(C2-C8)알키닐,

Figure pct00093
이고,R 1 and R 2 are each independently H,-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 2 -C 8 ) alkenyl,-(C 2 -C 8 ) alkynyl,
Figure pct00093
ego,

여기서 -(C1-C4)알킬은 하나 또는 그 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있거나; 또는Wherein-(C 1 -C 4 ) alkyl may be further substituted with one or more hydroxy or halogen; or

함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 단 R1 및 R2가 N-원자와 함께 피페라진 고리를 형성하는 경우, 피페라진 고리 상의 제 2 질소는 선택적으로 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실과 추가로 더 치환될 수 있고, 여기서 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실은 하나 또는 그 이상의 히드록시, 할로겐 또는 -(C1- C3)알킬로 치환될 수 있고;R 1 and R 2 bonded together to an N-atom form a 5- or 6-membered heterocyclic ring, provided that when R 1 and R 2 together with the N-atom form a piperazine ring, piperazine The second nitrogen on the ring may optionally be further further substituted with-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl, wherein-(C 1 -C 4 ) Alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl may be substituted with one or more hydroxy, halogen or-(C 1 -C 3 ) alkyl;

R11은 H, 아실, 토실, -(C1-C4)알킬, 또는 아릴이고;R 11 is H, acyl, tosyl,-(C 1 -C 4 ) alkyl, or aryl;

R4 및 R5는 H 또는 R12이고, 단 R4 및 R5 중 하나는 H이고 다른 하나는 R12이고; R 4 and R 5 are H or R 12 , provided that one of R 4 and R 5 is H and the other is R 12 ;

R12는

Figure pct00094
이고,R 12 is
Figure pct00094
ego,

여기서 R4 및 R5가 결합된 아릴 그룹은 R12의 방향족 고리의 OR11에 메타(meta) 또는 파라(para)이고;Wherein the aryl group to which R 4 and R 5 are bonded is meta or para in OR 11 of the aromatic ring of R 12 ;

R10은 수소, 또는 -(C1-C3)알킬이다; R 10 is hydrogen or — (C 1 -C 3 ) alkyl;

단, 상기 화합물은 다음의 화합물은 아니다:Provided that the compound is not the following compound:

i. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는i. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or

ii. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는 ii. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or

iii. 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 또는 iii. 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol); or

iv. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 또는 iv. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol); or

v. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 또는 v. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol); or

vi. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는 vi. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or

vii. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는 vii. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or

viii. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀).viii. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol).

일 구현예에서, 화학식 (III)에서 R11는 수소이다. 다른 구현예에서, 각 경우에 대하여 R10은 수소, 메틸 또는 에틸이다. In one embodiment, R 11 in formula (III) is hydrogen. In other embodiments, for each case R 10 is hydrogen, methyl or ethyl.

일 구현예에서, R12는

Figure pct00095
이다.In one embodiment, R 12 is
Figure pct00095
to be.

화학식 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R4는 R12이고 R5는 H이다. 일 구현예에서, R4 및 R5가 결합된 아릴 그룹은 R12의 방향족 고리의 OR11에 메타(meta) 또는 파라(para)이다.In one embodiment of the compound of formula (III), R 4 is R 12 and R 5 is H. In one embodiment, the aryl group to which R 4 and R 5 are bonded is meta or para to OR 11 of the aromatic ring of R 12 .

화학식 (III)의 화합물의 일 구현예에서, 각 경우에 대하여 R10 는 수소 또는 메틸이다. 다른 구현예에서, 각 경우에 대하여 R1 및 R2는 -(C1-C4)알킬이다. 또 다른 구현예에서, 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸 고리를 형성하고, 여기서 각 경우에 대하여 R10은 동일하다.In one embodiment of the compound of formula (III), for each occurrence R 10 is hydrogen or methyl. In other embodiments, for each occurrence R 1 and R 2 are — (C 1 -C 4 ) alkyl. In another embodiment, together form R 1 and R 2 piperidinyl, pyrrolidinyl or imidazole rings bonded to the N-atom, where R 10 is the same for each case.

일 구현예에서, R10은 에틸이다. 다른 구현예에서, R1 및 R2는 에틸 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 피롤리디닐 또는 이미다졸 고리를 형성한다.In one embodiment, R 10 is ethyl. In other embodiments, R 1 and R 2 are ethyl or isopropyl. In other embodiments, R 1 and R 2 taken together to the N-atom form a pyrrolidinyl or imidazole ring.

임의의 실시예에 있어서, R4는 H 및 R5 는 R12이다. 일 구현예에서, R4 및 R5가 결합된 아릴 그룹은 R12의 방향족 고리의 OR11에 메타(meta) 또는 파라(para)이다.In certain embodiments, R 4 is H and R 5 is R 12 . In one embodiment, the aryl group to which R 4 and R 5 are bonded is meta or para to OR 11 of the aromatic ring of R 12 .

일 구현예에서, R10 는 메틸이다. 다른 구현예에서, 각 경우에 대하여 R1 및 R2는 -(C1-C4)알킬이거나, 또는 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, R10가 H 또는 에틸이고, 각 경우에 대하여 R10가 동일한 경우, R1 및 R2는 프로필 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, R10가 에틸인 경우, 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2 는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸 고리를 형성한다.In one embodiment, R 10 is methyl. In other embodiments, for each occurrence R 1 and R 2 are — (C 1 -C 4 ) alkyl, or R 1 and R 2 bonded to an N-atom together are 5- or 6-membered heterocyclic To form a ring. In other embodiments, when R 10 is H or ethyl and for each case R 10 is the same, R 1 and R 2 are propyl or isopropyl. In other embodiments, when R 10 is ethyl, R 1 and R 2 taken together to the N-atom together form a piperidinyl, pyrrolidinyl or imidazole ring.

본원의 화합물의 이름은 이의 cis- 및 trans-이성질체 모두를 의미한다.The name of a compound herein means both its cis- and trans-isomers.

일 구현예에서, 상기 화합물은 스틸벤 또는 스틸베노이드 유도체이다. In one embodiment, the compound is a stilbene or stilbenoid derivative.

다른 구현예에서, 상기 화합물은 (Z) 또는 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀) ("G6"), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물이다.In another embodiment, the compound is selected from (Z) or (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) (" G6 ″), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof.

또한, 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 라세미체 또는 라세미체 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 각각 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 발생한다. 이러한 화합물의 모든 이성질체가 고려된다. 본 발명의 화합물은 또한 복수의 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다. 이러한 화합물의 모든 이성질체는 포함된다. 본원에 기술된 화합물의 크리스탈 형태도 포함된다.In addition, the compounds of the invention may comprise one or more asymmetric centers and thus arise as racemates or racemic mixtures, single enantiomers, diastereomers and diastereomeric mixtures, respectively. All isomers of these compounds are contemplated. The compounds of the present invention may also exist in multiple tautomeric forms, and the present invention includes all tautomeric forms of the compounds described herein. All isomers of these compounds are included. Also included are crystalline forms of the compounds described herein.

본 발명의 화합물은 Jak2-결합 활성 및 이를 사용하는 방법을 조절(예를 들어, 억제하는 또는 자극하는) (직접적으로 또는 간접적으로)할 수 있다. 상기 화합물 및 방법의 다른 측면은 피검체가 Jak2-V617F 돌연변이주를 가짐을 확인하고; 피검체가 Jak2 JH2 도메인 내에 K603Q, D620E 또는 C644S 돌연변이를 가짐을 확인하고; 피검체가 Jak2 JH2 도메인 내에 K603Q, D620E 및 C644S 돌연변이를 가짐을 확인하고; 또는 피검체가 Jak2 JH2 도메인 내에 K603Q, D620E 및 C644S 돌연변이를 가지고 및 Jak2-V617F 돌연변이주를 가지지 않음을 확인하는 것을 포함한다.Compounds of the invention may modulate (eg, inhibit or stimulate) Jak2-binding activity and methods of using the same (directly or indirectly). Other aspects of the compounds and methods confirm that the subject has a Jak2-V617F mutant strain; Confirming that the subject has a K603Q, D620E or C644S mutation in the Jak2 JH2 domain; Confirming that the subject has K603Q, D620E, and C644S mutations in the Jak2 JH2 domain; Or confirming that the subject has K603Q, D620E and C644S mutations in the Jak2 JH2 domain and does not have the Jak2-V617F mutant strain.

본 발명은 또한 상기 기술된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 염, 용매화물, 전구약물 또는 전구약물에 관한 것이다. The invention also relates to pharmaceutically acceptable esters, salts, solvates, prodrugs or prodrugs of the compounds described above.

천연적으로 발생 또는 합성의 이성질체는 본 기술분야에 알려진 수개의 방법으로 분리될 수 있다. 두 거울상 이성질체의 혼합물을 분리하는 방법은 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피를 포함한다(예를 들어, "Chiral Liquid Chromatography," WJ. Lough, Ed. Chapman 및 Hall, New York (1989) 참조). 거울상 이성질체는 또한 기존의 해상기법(resolution technique)에 의해 분리될 수도 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체의 염의 형성 및 분별결정을 사용하여 거울상 이성질체를 분리할 수도 있다. 카르복시산의 거울상 이성질체의 분리를 위하여, 부분입체이성질체의 염을 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, 등과 같은 거울이성질체적으로 순순한 키랄 염기를 첨가하여 형성할 수 있다. 또한, 부분입체이성질체의 에스테르는 메탄올과 같은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 알코올로 생성될 수 있고, 그 후, 부분입체이성질체의 에스테르를 분리 및 가수분해하여 유리(free), 거울상이성질체적으로 풍부한 카르복시산을 얻을 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위하여, 캠포술폰산, 타타르산, 만델산, 또는 젖산과 같은 술폰산 또는 키랄 카르복시산의 첨가로 부분입체이성질체의 염을 형성할 수 있다.Naturally occurring or synthetic isomers can be separated by several methods known in the art. Methods for separating a mixture of two enantiomers include chromatography using chiral stationary phases (see, eg, "Chiral Liquid Chromatography," WJ. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York (1989)). Enantiomers can also be separated by conventional resolution techniques. For example, the formation of salts of diastereomers and fractionation crystals may be used to separate enantiomers. For the separation of enantiomers of carboxylic acids, salts of diastereomers can be formed by addition of enantiomerically pure chiral bases, such as brookine, quinine, ephedrine, strikin, and the like. In addition, the esters of diastereomers may be produced with enantiomerically pure chiral alcohols such as methanol, and then the esters of the diastereomers are separated and hydrolyzed to yield free, enantiomerically rich carboxylic acids. You can get it. For the separation of optical isomers of amino compounds, the salts of diastereomers can be formed by addition of sulfonic or chiral carboxylic acids such as camphorsulfonic acid, tartaric acid, mandelic acid, or lactic acid.

본 발명의 화합물은 다양한 방법에 따라 제조될 수 있고, 이의 몇몇은 본 기술분야에 알려졌다. 본 발명의 화합물의 합성 방법은 실시예 1에 예시된다; 다른 제조방법은 본 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다. 부산물의 최소화가 필요한 경우, 최적의 반응 조건을 위한 방법은 본 기술분야에 알려져있다. 방법은 상기 화합물의 합성을 수행하기 위하여 적합한 보호기의 첨가 또는 제거하는 단계를 본원에 기술된 단계의 전 또는 후에 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 다양한 합성 단계는 원하는 화합물을 제공하기 위하여 다른 순서로 수행될 수 있다. 원하는 화합물을 합성하는데 있어서 유용한 합성화학적 변환 및 보호 그룹 방법론(보호 및 탈보호)은 본 기술분야에 알려져 있고, 예를 들어, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley 및 Sons (1999); L. Fieser 및 M. Fieser, Fieser 및 Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이의 후속 출판물에 기재된 것들이다.Compounds of the invention can be prepared according to a variety of methods, some of which are known in the art. Methods of synthesizing the compounds of the present invention are illustrated in Example 1; Other methods of preparation will be apparent to those skilled in the art. Where minimization of by-products is required, methods for optimal reaction conditions are known in the art. The method may further comprise adding or removing a suitable protecting group to carry out the synthesis of the compound before or after the steps described herein. In addition, various synthetic steps may be performed in a different order to provide the desired compound. Synthetic transformation and protection group methodologies (protection and deprotection) useful in synthesizing the desired compounds are known in the art and are described, for example, in R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); TW Greene and PGM Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, 3 rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); And in L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) and subsequent publications thereof.

또한, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 다음의 잔기: GLN 14 LEU 15 GLY16 LYS17 GLY21 SER22 VAL39 ALA40 VAL41 ARG57 ILE70 ARG86 ILE88 MET89 GLU90 TYR91 LEU92 PRO93 TYR94 GLY95 LEU97 ARG98 ALA138 THR139 ARG140 ILE152 GLY153 ASP154 PHE155에 의해 정의된 키나아제 Jak2 바인딩 포켓 또는 본원에 기재된 방법에 유용한 Jak2 단백질-단백질 결합 파트너 바인딩 포켓 (Jak2가 생물학적 과정 또는 메커니즘을 조절하는 표적 포함)에 조합 또는 결합하는 화합물을 제공한다. 일 측면에 있어서, 테스트 화합물 및 Jak2 키나아제 도메인의 상호 작용은 하나의 H-결합 수용체와 Glu90과의 상호 작용 및 하나의 H-결합 도너와 Leu92와의 상호 작용을 포함한다. The invention also defines one or more of the following residues: GLN 14 LEU 15 GLY16 LYS17 GLY21 SER22 VAL39 ALA40 VAL41 ARG57 ILE70 ARG86 ILE88 MET89 GLU90 TYR91 LEU92 PRO93 TYR94 GLY95 LEU97 ARG98 ALA138 THR155 ARG140 ILE152 GLY153ak154 Provided are compounds that combine or bind to a binding pocket or to a Jak2 protein-protein binding partner binding pocket useful in the methods described herein, including targets in which Jak2 modulates biological processes or mechanisms. In one aspect, the interaction of the test compound and the Jak2 kinase domain includes the interaction of one H-binding receptor with Glu90 and the interaction of one H-binding donor with Leu92.

어떤 이론에 의한 구속됨이 없이, 이러한 상호작용은 특정 Jak2 억제제의 활성에 기여하는데 중요할 수 있다.
Without being bound by any theory, this interaction may be important in contributing to the activity of certain Jak2 inhibitors.

3. 본 발명의 화합물의 용도3. Use of Compounds of the Invention

Jak2 대립유전자의 체세포 돌연변이는 적혈구증가증(polycythemia vera(PV))로 진단된 거의 모든 환자, 및 진성혈소판증가증(essential thrombocythemia(ET)) 및 만성 특발성 골수섬유증 (CJJVIF)을 가진 환자의 50%에 대해 기술된다(Kaushansky, K. Best Pract Res. Clin. Haematol. 2007, 20:5-12). 가장 일반적인 Jak2 돌연변이는 엑손 12 내의 뉴클레오티드 1849에서 G -> T 점돌연변이로 인해 코돈 617 (V617F)에서 발린에 대해 페닐알라닌 치환의 결과이다. 돌연변이는 JAK 호몰로지 2 (JH2) NRD(negative regulatory domain)에 있고 이의 존재는 정상적 세포성장을 통제하는 음성 피이드백 메커니즘(negative feedback mechanisms)에 반응이 없는 Jak2 키나아제 활성의 증가를 야기시킨다. 돌연변이의 인과 관계 역할은 수용체 동물에 백혈구성사이토시스 및 골수섬유증을 야기시키는 생체 내에서 쥐의 형질변환 연구에 의해 지지된다(Lacout C. 외. Blood 2006, 108: 1652-1660). 추가의 체세포, Jak2 기능획득 돌연변이는 V617F 음성백혈구성사이토시스를 가진 환자의 엑손 12에서 검출되었다(Zhang SJ, Int J. Lab. Hematol. 2007, 29:71-72) (PCT 특허 출원번호 제PCT/US08/007073 또한 참조, 이의 내용은 본 출원 명세서의 내용에 전체로 참고로써 포함된다)Somatic mutations of the Jak2 allele have been observed in almost all patients diagnosed with polycythemia vera (PV) and in 50% of patients with essential thrombocythemia (ET) and chronic idiopathic myeloid fibrosis (CJJVIF). (Kaushansky, K. Best Pract Res. Clin. Haematol. 2007, 20: 5-12). The most common Jak2 mutation is the result of a phenylalanine substitution for valine at codon 617 (V617F) due to a G-> T point mutation at nucleotide 1849 in exon 12. The mutation is in the JAK homology 2 (JH2) negative regulatory domain (RND) and its presence causes an increase in Jak2 kinase activity that is unresponsive to the negative feedback mechanisms that regulate normal cell growth. The causal role of the mutation is supported by mouse transformation studies in vivo that cause leukocytosis and myelofibrosis in receptor animals (Lacout C. et al. Blood 2006, 108: 1652-1660). Additional somatic, Jak2 functioning mutations were detected in exon 12 of patients with V617F negative leukocytosis (Zhang SJ, Int J. Lab. Hematol. 2007, 29: 71-72) (PCT Patent Application No. PCT See also USUS / 007073, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety)

본 발명의 발명자는 신규의 Jak2 티로신 키나아제 억제제인 소분자 클래스를 발명하였다. 특히 임의의 실시예에 있어서, Jak2 소분자 억제제는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물이다. 임의의 실시예에 있어서, Jak2 소분자 억제제는 화학식 (I)의 화합물이다. 임의의 실시예에 있어서, 억제제는 화학식 (III)의 화합물이다. 임의의 실시예에 있어서, Jak2 소분자 억제제는 상기 정의된 바와 같은 그룹 (A), (B), (C) 또는 (D)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (B), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물의 화합물이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (C), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (D), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다.The inventor of the present invention invented a small molecule class that is a novel Jak2 tyrosine kinase inhibitor. In particular in certain embodiments, the Jak2 small molecule inhibitor is a compound of formula (II) as defined above, a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof. In certain embodiments, the Jak2 small molecule inhibitor is a compound of Formula (I). In certain embodiments, the inhibitor is a compound of Formula (III). In certain embodiments, the Jak2 small molecule inhibitor is a compound of group (A), (B), (C) or (D) as defined above, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. In one embodiment, the compound is a compound of Group (B), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof. In another embodiment, the compound is a compound selected from group (C), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof. In another embodiment, the compound is a compound selected from group (D), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof.

또 다른 구현예에 있어서, 상기 화합물은 스틸벤 또는 스틸베노이드 유도체이다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 (E) 또는 (Z)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물이다.In another embodiment, the compound is a stilbene or stilbenoid derivative. In one embodiment, the compound is (E) or (Z) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol), or Pharmaceutically acceptable salts, esters, hydrates or solvates thereof.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 피검체의 Jak2-매개성 질환 또는 장애 (예를 들어, 적혈구증가증(polycythemia vera), 진성혈소판증가증(essential thrombocythemia), 혈관생성 골수섬유증(angiogenic myeloid metaplasia))의 피검체에 본 발명의 화합물의 유효량을 투여함에 의한 치료방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다. 다른 구현예에서, 피검체에 투여된 화합물은 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물이다. 임의의 실시예에 있어서, 화합물은 상기 기술된 바와 같은 그룹 (A), (B), (C) 또는 (D), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (B), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (C), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 그룹 (D), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다. In another aspect, the present invention provides a method of treating a subject's Jak2-mediated disease or disorder (eg, polycythemia vera, essential thrombocythemia, angiogenic myeloid metaplasia). Provided is a method of treatment by administering an effective amount of a compound of the invention to a subject. In one embodiment, the compound of the invention is a compound of formula (II). In another embodiment, the compound administered to the subject is a compound of Formula (I) or (III). In certain embodiments, the compound is selected from group (A), (B), (C) or (D) as described above, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof. In one embodiment, the compound is a compound selected from group (B), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof. In another embodiment, the compound is a compound selected from group (C), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof. In another embodiment, the compound is a compound selected from group (D), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof.

또 다른 구현예에 있어서, 화합물은 스틸벤 또는 스틸베노이드 유도체이다. 다른 구현예에서, 화합물은 (E) 또는 (Z)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물이다물이다. 임의의 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 200 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 0.1 mg/Kg/day 내지 약 10 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 1 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다. In another embodiment, the compound is a stilbene or stilbenoid derivative. In another embodiment, the compound is (E) or (Z) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol), or Pharmaceutically acceptable salts, esters, hydrates or solvates. In certain embodiments, a compound of the present invention is administered to a subject at a dosage of about 0.001 mg / Kg / day to about 200 mg / Kg / day. In another embodiment, the compound of the present invention is administered to the subject at a dose of about 0.1 mg / Kg / day to about 10 mg / Kg / day. In one embodiment, the compound of the present invention is administered to a subject at a dosage of about 1 mg / Kg / day.

본 발명의 화합물은 질환 또는 장애 과정을 억제하거나 Jak2 신진대사 캐스케이드를 조절하기 위하여 본 발명의 화합물과 접촉함으로써 Jak2 또는 Jak2 돌연변이주 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 조절할 수 있다. 피검체에 세포를 접촉시키거나 또는 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 원하지 않는 Jak2 또는 Jak2 돌연변이주 매개성 장애를 가진 또는 Jak2 또는 Jak2 돌연변이주 매개성 장애에 걸리기 쉬운 피검체 또는 세포를 치료하는 방법 중 하나이다.Compounds of the invention can directly or indirectly modulate Jak2 or Jak2 mutant activity by contacting a compound of the invention to inhibit a disease or disorder process or to modulate the Jak2 metabolic cascade. Contacting a cell to a subject or administering a compound of the invention is one of the methods of treating a subject or cell with an unwanted Jak2 or Jak2 mutant mediated disorder or susceptible to Jak2 or Jak2 mutant mediated disorder. One.

일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Jak2 자기인산화반응을 억제함으로써 Jak2 또는 Jak2 돌연변이주 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 조절할 수 있다.In one embodiment, the compounds of the present invention can directly or indirectly modulate Jak2 or Jak2 mutant activity by inhibiting Jak2 autophosphorylation.

다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Jak2 자기인산화반응을 억제하는 만큼 효과적으로 c-Src 또는 Tyk2 자기인산화반응을 억제하지 않는다. 다른 측면에서, 상기 화합물은 c-Src 또는 Tyk2 자기인산화반응 억제보다 적어도 2-, 5-, 10-, 25-, 50-또는 100-배 큰 Jak2 (or Jak2 돌연변이주) 자기인산화반응 억제 수준을 보여준다. In another embodiment, the compounds of the present invention do not inhibit c-Src or Tyk2 autophosphorylation as effectively as they inhibit Jak2 autophosphorylation. In another aspect, the compound exhibits a level of inhibition of Jak2 (or Jak2 mutant) autophosphorylation that is at least 2-, 5-, 10-, 25-, 50- or 100-fold greater than c-Src or Tyk2 autophosphorylation inhibition. Shows.

임의의 실시예에 있어서, 본 발명의 방법은 피검체에 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 다른 약학적 활성의 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 임의의 실시예에 있어서, 이러한 유효량은 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 200 mg/Kg/day, 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 30 mg/Kg/day의 투여량이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 0.1 mg/Kg/day 내지 약 10 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 1 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여된다. In certain embodiments, the methods of the present invention comprise administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention in combination with another pharmaceutically active compound. In certain embodiments, such an effective amount is a dosage of about 0.001 mg / Kg / day to about 200 mg / Kg / day, about 0.001 mg / Kg / day to about 30 mg / Kg / day. In another embodiment, the compound of the present invention is administered to the subject at a dose of about 0.1 mg / Kg / day to about 10 mg / Kg / day. In one embodiment, the compound of the present invention is administered to a subject at a dosage of about 1 mg / Kg / day.

약학적으로 활성의 화합물의 예는 증식 장애, 예를 들어, 항암제, 항종양제, 혈관생성 억제제, 화학요법제, 항체, 등을 치료하는 것으로 알려진 화합물을 포함한다. 사용될 수 있는 다른 약학적으로 활성의 화합물은 Harrison's Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds. T.R. Harrison 외. McGraw-Hill N. Y., NY; 및 the Physicians Desk Reference 50th Edition 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.에서 볼 수 있으며, 이는 본 출원 명세서의 내용에 전체로 참고로써 포함된다. 본 발명의 화합물 및 상기 약학적으로 활성의 화합물은 동일한 약학적 조성물 또는 상이한 약학적 조성물로(동일한 시간에 또는 상이한 시간에) 피검체에 투여될 수 있다.Examples of pharmaceutically active compounds include compounds known to treat proliferative disorders such as anticancer agents, antitumor agents, angiogenesis inhibitors, chemotherapeutic agents, antibodies, and the like. Other pharmaceutically active compounds that can be used are Harrison's Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds. T.R. Harrison et al. McGraw-Hill N. Y., NY; And the Physicians Desk Reference 50th Edition 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co., which is incorporated herein by reference in its entirety. The compound of the present invention and the pharmaceutically active compound may be administered to the subject in the same pharmaceutical composition or in different pharmaceutical compositions (at the same time or at different times).

임의의 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 기존의 항암 치료제와 함께 병용 용법으로 사용될 수 있다. 공지의 치료 요법은 예를 들어, 방사선 치료, 약물 치료, 또는 이의 조합을 포함한다. 방사선 치료 이 외, 일반적으로 서로 조합하여 사용되는, 다음의 약물은 급성 백혈병을 치료하는데 주로 사용된다: 빈크리스틴, 프레드니손, 메토트렉세이트, 멀캡토퓨린, 시크로포스포아미드, 및 시타라빈. 다른 예는, 예를 들어, 독소루비신, 시스플라틴, 택솔, 5-플루오로우라실, 데토포시드 등을 포함하고, 이들은 본원에 기술된 화합물과 조합하는 경우 장점을 보여준다(예를 들어, 세포의 항암제에 대한 감수성 증가(chemosensitization)). 만성 백혈병에 있어서, 예를 들어, 부술판(busulfan), 멜파란(melphalan), 및 클로람부시(chlorambucil)는 병합하여 사용될 수 있다. 프로테오좀 억제제 (예를 들어, MG-132), 히드록시우레아 (예를 들어, 하이드레아(Hydrea) 또는 히드록시카르바미드) 또는 키나아제 억제제 (예를 들어, GLEEVEC)는 본원의 화합물과 병합하여 사용될 수 있다. 대부분의 기존 항암 약물은 매우 독성이고 치료 중 환자를 아프게(불쾌하게) 한다. 격한 치료는 모든 암세포가 파괴되지 않는 한, 남은 세포는 증가할 것이고 재발을 야기 시킴을 전제로 한다.In certain embodiments, the compounds of the present invention may be used in combination with existing anticancer therapies. Known treatment regimens include, for example, radiation therapy, drug therapy, or a combination thereof. In addition to radiotherapy, the following drugs, which are generally used in combination with one another, are mainly used to treat acute leukemia: vincristine, prednisone, methotrexate, mercaptopurine, cyclophosphoamide, and cytarabine. Other examples include, for example, doxorubicin, cisplatin, taxol, 5-fluorouracil, detoposide, and the like, which show advantages when combined with the compounds described herein (eg, in anticancer agents of cells Chemosensitization). In chronic leukemia, for example, busulfan, melphalan, and chlorambucil may be used in combination. Proteosome inhibitors (eg MG-132), hydroxyureas (eg Hydrea or hydroxycarbamide) or kinase inhibitors (eg GLEEVEC) are combined with the compounds herein Can be used. Most existing anticancer drugs are very toxic and make the patient sick during the treatment. Intense treatment presupposes that as long as all cancer cells are not destroyed, the remaining cells will increase and cause relapse.

본 발명의 화합물의 치료학적 유효 항증식량 또는 예방학적 유효 항증식량은 당업자로서 의사 또는 수의사("근무하는 의사")에 의해 공지의 기술을 사용함으로써 및 유사한 환경하에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 용이하게 측정될 수 있다. 투여량은 의사의 판단에 있어서 환자의 요건: 치료될 질병의 심각성 및 투여될 특정의 화합물에 따라 달라질 수 있다. 치료학적 유효 항증식량 또는 투여량, 및 예방학적 유효 항증식량 또는 투여량을 측정하는데 있어서, 특정 장애; 포유류의 종; 이의 크기, 나이, 및 일반적 건강상태; 특정 관련된 질환; 질환의 정도 또는 심각성; 개인 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방법; 투여된 제형의 생체이용률; 선택된 투여량 계획; 현재 치료의 종류 (즉, 본 발명의 화합물과 다른 공-투여 치료제와의 상호 작용); 및 기타 관련 상황과 같은 다수의 요소가 의사에 의해 고려된다.A therapeutically effective antiproliferative or prophylactically effective antiproliferative amount of a compound of the present invention can be readily determined by one of ordinary skill in the art by a physician or veterinarian ("working physician") using known techniques and by observing results obtained under similar circumstances. Can be. Dosage may, at the physician's discretion, depend on the patient's requirements: the severity of the disease to be treated and the particular compound to be administered. In determining a therapeutically effective antiproliferation or dosage, and a prophylactically effective antiproliferation or dosage, a particular disorder; Species of mammals; Tooth size, age, and general health; Certain related diseases; The severity or severity of the disease; Response of individual patients; The specific compound administered; Method of administration; Bioavailability of the administered formulation; Selected dosage plan; The type of current treatment (ie, the interaction of a compound of the invention with other co-administered therapeutic agents); Many factors are considered by the physician, such as and other related situations.

치료는 화합물의 최적의 투여량보다 적은 소량의 투여량으로 시작할 수 있다. 그 후, 투여량은 최적의 효과를 보일 때까지 작은 단위로 증가될 수 있다. 편리를 위해, 총 일일 투여량은 필요한 경우 하루 동안에 나누어 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량 및 예방학적 유효 항증식량은 하루에 체중 1 킬로그램 당 약 0.1 mg 내지 약 200 mg/kg/day으로 다양할 것으로 예상된다. 임의의 실시예에 있어서, 투여량은 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 30 mg/Kg/day이다. 다른 구현예에서, 투여량은 약 0.1 mg/Kg/day 내지 약 10 mg/Kg/day이다. 특정 구현에에서, 투여량은 약 1 mg/Kg/day이다.Treatment can begin with a smaller dose than the optimal dose of the compound. Thereafter, the dosage may be increased in small increments until the optimum effect is achieved. For convenience, the total daily dose may be divided over the day if necessary. The therapeutically effective and prophylactically effective antiproliferative amounts of the compounds of the invention are expected to vary from about 0.1 mg to about 200 mg / kg / day per kilogram of body weight per day. In certain embodiments, the dosage is about 0.001 mg / Kg / day to about 30 mg / Kg / day. In another embodiment, the dosage is about 0.1 mg / Kg / day to about 10 mg / Kg / day. In certain embodiments, the dosage is about 1 mg / Kg / day.

예를 들어 개, 닭, 및 설치류와 같은 동물의 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는데 사용되는 본 발명의 화합물은 인간의 종양 치료에 유용할 수 있다. 인간의 종양을 치료하는 당업자는 동물 연구에서 얻어진 데이터, 인간에게 상기 화합물의 투여량 및 투여방식을 기반으로 하여 알 것이다.Compounds of the invention used to prevent or treat diseases or disorders of animals such as, for example, dogs, chickens, and rodents may be useful for treating tumors in humans. One skilled in the art of treating tumors in humans will know based on the data obtained in animal studies, the dosage and mode of administration of the compound to humans.

또 다른 목적에 있어서, 본 발명은 본원에 기술된 피검체의 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위하여 약제의 제조에 있어서 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 추가의 치료제와 함께 단일 조성물 또는 별개의 투여 형태로인 본원의 임의의 화학식의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 다른 목적은 본원에 기술된 피검체의 질환, 장애 또는 증상의 치료 또는 예방 용도를 위한 본원의 화학식의 화합물이다.For another object, the invention provides a single composition or separate administration alone or in combination with one or more additional therapeutic agents in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease, disorder or condition of a subject described herein. Provided is the use of a compound of any formula herein in the form. Another object of the present invention is a compound of formula herein for use in the treatment or prophylaxis of a disease, disorder or condition of a subject described herein.

Jak2-매개성 장애의 예방치료를 필요로 하는 환자의 확인은 당업자의 능력 및 지식 내이다. 방법에 의해 치료될 수 있는 Jak2-매개성 장애의 발병 위험이 있는 환자의 확인을 위한 특정 방법은 가족력과 같은 의술 및 피검체의 질환의 발병과 관련하여 위험 요소의 존재로 평가된다.Identification of patients in need of prophylactic treatment of Jak2-mediated disorders is within the skill and knowledge of those skilled in the art. Certain methods for the identification of patients at risk of developing Jak2-mediated disorders that can be treated by the method are assessed for the presence of risk factors in connection with the development of medical and subject diseases such as family history.

본 기술분야의 의사는 예를 들어, 임상 테스트, 신체검사 및 가족력/병력의 사용에 의해 이러한 환자의 후보를 용이하게 확인할 수 있다.Physicians in the art can readily identify candidates for such patients, for example by the use of clinical tests, physical examinations, and family history / history.

피검체의 치료 효능을 평가하는 방법은 본 기술분야에서 잘 알려진 방법(예를 들어, 종양의 크기를 측정하거나 또는 Jak2-매개성 장애가 존재하는 암 마커를 스크린하는)에 의해 Jak2-매개성 장애의 사전처리 범위를 결정하는 단계 및 피검체에게 본 발명에 따른 세포증식 억제제(예를 들어, 본원에 기술된 억제제)의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 화합물의 투여 후 적절한 시간 후(예를 들어, 1 일, 1 주, 2 주, 1개월, 6개월), Jak2-매개성 장애의 정도를 다시 측정한다. 특정 구현예는 상기 측정이 투여의 24 내지 72 시간 내에 이루어짐을 제공한다. 일 실시예는 투여의 48시간 내에 이루어짐을 제공한다.Methods for evaluating the therapeutic efficacy of a subject are known in the art (e.g., by measuring tumor size or screening cancer markers in which Jak2-mediated disorders are present). Determining a pretreatment range and administering to the subject a therapeutically effective amount of a cytostatic inhibitor (eg, an inhibitor described herein) according to the present invention. After an appropriate time (eg, 1 day, 1 week, 2 weeks, 1 month, 6 months) after administration of the compound, the extent of Jak2-mediated disorder is measured again. Certain embodiments provide that the measurement is made within 24 to 72 hours of administration. One embodiment provides that within 48 hours of administration.

Jak2-매개성 장애의 정도 또는 침입성(invasiveness)의 조절(예를 들어, 감소)은 치료 효능을 나타낸다. Jak2-매개성 장애의 정도 또는 침입성은 치료 동안 주기적으로 측정될 수 있다. 예를 들어, Jak2-매개성 장애의 정도 또는 침입성은 몇시간 마다, 몇일 마다 또는 몇 주마다 치료의 효능을 평가하기 위하여 측정될 수 있다. Jak2-매개성 장애의 정도 또는 침입성의 감소는 치료가 효과가 있음을 나타낸다. 기술된 방법은 Jak2-매개성 장애 억제제의 치료로부터 혜택을 받을 수 있는 환자를 스크린하거나 또는 선택하는데 사용될 수 있다.Modulation (eg, reduction) in the extent or invasiveness of Jak2-mediated disorders indicates therapeutic efficacy. The extent or invasiveness of Jak2-mediated disorders can be measured periodically during treatment. For example, the extent or invasiveness of Jak2-mediated disorders can be measured to evaluate the efficacy of treatment every few hours, days or weeks. A decrease in the extent or invasiveness of Jak2-mediated disorders indicates that the treatment is effective. The described methods can be used to screen or select patients who may benefit from the treatment of Jak2-mediated disorder inhibitors.

본원에 사용되는 "피검체로부터 생물학적 샘플을 얻는"은 본원에 기술된 방법을 사용하기 위한 샘플을 얻는 단계를 포함한다. 생물학적 샘플은 상기 기술되었다. As used herein, “obtaining a biological sample from a subject” includes obtaining a sample for using the methods described herein. Biological samples have been described above.

또 다른 목적은 테스트 화합물의 존재 및/또는 부재하에서 Jak2-매개성 결합 파트너, 또는 이의 특정 도메인의 상호작용을 조절하는 화합물을 확인하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 Jak2-매개성 결합 파트너, 또는 이의 특정 도메인의 결정구조(선택적으로 아포 형태(apo form)또는 복합 형태)를 얻는 단계 또는 Jak2-매개성 결합 파트너, 또는 이의 특정 도메인의 결정구조(선택적으로 아포 형태(apo form)또는 복합 형태)와 관련된 정보를 얻는 단계를 포함할 수 있다.Another object is to provide a method for identifying compounds that modulate the interaction of Jak2-mediated binding partners, or specific domains thereof, in the presence and / or absence of test compounds. The method comprises obtaining a crystal structure (optionally an apo form or a complex form) of a Jak2-mediated binding partner, or a specific domain thereof or a crystal structure of a Jak2-mediated binding partner, or a specific domain thereof (optionally) And obtaining information related to an apo form or a complex form).

화합물은 그 후 Jak2-매개성 결합 파트너, 또는 이의 특정 도메인 및 상기 테스트 화합물 간의 상호작용의 안정화를 예상하기 위하여 결정구조의 Jak2-매개성 결합 파트너, 또는 이의 특정 도메인 바인딩 사이트에 또는 Jak2-매개성 결합 파트너, 또는 이의 특정 도메인 바인딩 사이트로 컴퓨터 모델화 될 수 있다. 일단 잠재적인 조절 화합물이 확인되면, 상기 화합물은 본원에서 확인되는 방법 및 본 기술분야에 알려진 분석법(또한 PCT 공개번호 제 WO2008/153900 참조, 이는 본 출원 명세서의 내용에 전체로 참고로써 포함된다)과 같은 세포분석법을 이용하여 스크린될 수 있다. 이러한 방법으로 확인된 화합물은 치료제로서 유용하다.The compound is then either Jak2-mediated binding partner, or a Jak2-mediated binding partner of the crystal structure, or a Jak2-mediated site thereof in order to predict stabilization of the interaction between the specific domain and the test compound thereof. Computers can be modeled as binding partners, or their specific domain binding sites. Once a potential modulating compound is identified, the compound is identified as described herein, as well as assays known in the art (also see PCT Publication No. WO2008 / 153900, which is incorporated by reference in its entirety). It can be screened using the same cytometry. Compounds identified in this way are useful as therapeutic agents.

다른 측면에 있어서, 본원의 화학식의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 치료학적 유효량으로 포장된다. 조성물은 Jak2-매개성 장애를 갖는 또는 Jak2-매개성 장애에 걸리기 쉬운 피검체를 치료하기 위하여 제형화 되고 Jak2-매개성 장애를 갖는 또는 Jak2-매개성 장애에 걸리기 쉬운 피검체를 치료하기 위하여 설명서와 함께 포장될 수 있다.In another aspect, a compound of formula herein is packaged in a therapeutically effective amount with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The composition is formulated to treat subjects with Jak2-mediated disorders or susceptible to Jak2-mediated disorders and instructions for treating subjects with Jak2-mediated disorders or susceptible to Jak2-mediated disorders. Can be packed together.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 세포증식을 억제하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 세포증식(또는 Jak2-매개성 장애)을 억제하는 방법은 세포를 Jak2 또는 Jak2-매개성 결합 파트너, 또는 이의 특정 도메인을 조절할 수 있는 화합물과 접촉하는 단계를 포함한다. In another aspect, the present invention provides a method of inhibiting cell proliferation. In one embodiment, a method of inhibiting cell proliferation (or Jak2-mediated disorder) according to the invention comprises contacting a cell with a Jak2 or Jak2-mediated binding partner, or a compound capable of modulating a particular domain thereof. do.

다른 구현예에 있어서, 상기 접촉은 예를 들어, 상기 화합물을 세포를 둘러싸는 유동체, 예를 들어 세포가 살아 존재하는 배지에 첨가함에 의해 생체 외일 수 있다. 상기 접촉은 또한 상기 화합물을 세포에 직접적으로 접촉하는 것일 수 있다. 상기 접촉은 예를 들어, 피검체를 통한 상기 화합물의 통로에 의해 생체 내일 수 있다; 예를 들어, 투여 후, 투여 루트에 따라 상기 화합물은 소화관 또는 혈류를 따라 통과할 수 있거나, 또는 치료를 필요로 하는 세포에 직접적으로 적용되거나 투여될 수 있다.In another embodiment, the contact can be ex vivo by, for example, adding the compound to a fluid surrounding the cell, eg, a medium in which the cell is alive. The contact may also be in direct contact of the compound with a cell. The contact can be in vivo, for example, by the passage of the compound through the subject; For example, after administration, depending on the route of administration, the compound may pass along the digestive tract or the bloodstream, or may be applied or administered directly to cells in need of treatment.

임의의 실시예에 있어서, 방법은 세포를 본 발명의 화합물과 24 내지 72 시간 동안 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 방법은 세포를 본 발명의 화합물과 48 시간까지 접촉시키는 단계를 포함한다. 임의의 실시예에 있어서, 피검체의 Jak2-매개성 장애를 억제하는 방법은 본 발명의 화합물(즉, 본원에 기술된 화합물)의 유효량을 피검체에게 투여하는 방법을 포함한다. 상기 투여는 제약분야에서 알려진 임의의 투여 루트에 의한 투여일 수 있다. 피검체는 Jak2-매개성 장애를 가질 수 있거나, Jak2-매개성 장애를 가질 위험에 있을 수 있거나 또는 Jak2-매개성 장애에 걸릴 가능성이 높은 환경에 예상된 또는 비예상된 노출, 예를 들어, 발암물질 또는 이온화방사선에 노출 전에 예방 치료를 필요로 할 수 있다.In some embodiments, the method comprises contacting the cells with a compound of the invention for 24 to 72 hours. In another embodiment, the method comprises contacting the cell with a compound of the invention for up to 48 hours. In certain embodiments, a method of inhibiting a Jak2-mediated disorder of a subject includes a method of administering to the subject an effective amount of a compound of the invention (ie, a compound described herein). The administration can be by any route of administration known in the art of pharmacy. The subject may have a Jak2-mediated disorder, may be at risk of having a Jak2-mediated disorder, or is expected or unexpected exposure to an environment that is likely to suffer from Jak2-mediated disorder, eg, Prophylactic treatment may be required prior to exposure to carcinogens or ionizing radiation.

피검체는 Jak2-매개성 장애의 위험에 있을 수 있고, Jak2-매개성 장애의 증상을 나타낼 수 있고, Jak2-매개성 장애에 민감할 수 있고 및/또는 Jak2-매개성 장애로 진단받았을 수 있다. 상태의 조절은 피검체가 치료에 유리한 임상 반응을 가지는 것으로 나타내는 경우, 피검체는 화합물로 치료될 수 있다. 예를 들어, 피검체가 상기 화합물의 치료학적 유효량 또는 투여량을 투여받을 수 있다.The subject may be at risk of Jak2-mediated disorders, may exhibit symptoms of Jak2-mediated disorders, be sensitive to Jak2-mediated disorders, and / or have been diagnosed with Jak2-mediated disorders . If modulation of the condition indicates that the subject has a clinical response beneficial to treatment, the subject can be treated with the compound. For example, the subject may be administered a therapeutically effective amount or dosage of the compound.

상기 방법은 배양액의 세포에서, 예를 들어 생체 외 또는 생체 밖, 또는 동물 피검체 내의 세포에서, 예를 들어 생체 내에서 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물은 초기에 예를 들어, 형질전환 세포, 종양 세포 라인, 등과 같은 세포증식의 1차 배양을 이용하여 생체 외에서 실험될 수 있다.The method can be performed in cells of a culture, for example ex vivo or ex vivo, or in cells in an animal subject, for example in vivo. Compounds of the invention can be initially tested ex vivo using primary cultures of cell proliferation, such as, for example, transformed cells, tumor cell lines, and the like.

다른 측면에 있어서, 본원의 방법은 다음을 포함한다: 본 발명의 화합물을 Jak2 매개성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위하여 피검체에 투여한다; 또는 본 발명의 화합물을 Jak2-의존성 세포성장을 감소시키기 위하여 피검체에 투여한다; 본 발명의 화합물을 혈액계 질환 또는 장애를 치료하기 위하여 피검체에 투여한다; 본 발명의 화합물을 암을 치료하기 위하여 피검체에 투여한다.In another aspect, the methods herein include: administering a compound of the invention to a subject for treating or preventing a Jak2-mediated disease or disorder; Or the compound of the present invention is administered to a subject to reduce Jak2-dependent cell growth; The compound of the present invention is administered to a subject for treating a blood system disease or disorder; The compound of the present invention is administered to a subject for treating cancer.

본원에 기술된 방법은 피검체가 특정 기술된 치료를 필요로 하는지 확인하는 것을 포함한다. 이러한 치료를 필요로 하는 피검체를 확인하는 것은 피검체 또는 의료 전문가의 판단일 수 있거나, 또는 주관적 (예를 들어 소견) 또는 객관적 (예를 들어 테스트 또는 진단방법에 의한 측정)일 수 있다. 다른 방법에 있어서, 피검체는 사전 스크린되고 해당 마크의 평가 또는 치료의 필요에 대한 적합성의 지표에 의해 치료를 필요로 하는지 확인된다.The methods described herein include identifying whether a subject requires a particular described treatment. Identifying a subject in need of such treatment may be at the discretion of the subject or medical professional, or may be subjective (eg finding) or objective (eg measuring by test or diagnostic method). In another method, the subject is pre-screened and identified to require treatment by an evaluation of the mark or an indication of suitability for the need for treatment.

방법은 배양액의 세포에서, 예를 들어 생체 외 또는 생체 밖, 또는 동물 피검체 내의 세포에서, 예를 들어 생체 내에서 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물은 세포 또는 다른 포유류 또는 비-포유류 동물 모델을 이용하여 생체 외에서 초기에 실험될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 효과를 동물 모델을 이용하여 생체 내에서 확인할 수 있다.
The method may be performed in cells of a culture, for example in vitro or ex vivo, or in cells in an animal subject, for example in vivo. The compounds of the present invention can be initially tested in vitro using cells or other mammalian or non-mammalian animal models. In addition, the effects of the compounds of the present invention can be confirmed in vivo using animal models.

4. 약학적 조성물4. Pharmaceutical Composition

본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 구현예에 있어서, 상기 유효량은 이전에 기술한 바와 같이 Jak2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 양이다.The invention also provides pharmaceutical compositions comprising an effective amount of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. In another embodiment, the effective amount is an amount effective to treat Jak2-mediated disease or disorder as described previously.

일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 제형을 이용하여 피검체에 투여된다. 예를 들어, 약학적으로-허용 가능한 제형은 예를 들어, 약학적으로-허용 가능한 제형을 피검체에 투여한 후, 적어도 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 1주, 2 주, 3 주, 또는 4 주 동안 본 발명의 화합물을 피검체에 지속 방출하는 제형이다.In one embodiment, the compound of the present invention is administered to the subject using a pharmaceutically acceptable formulation. For example, a pharmaceutically-acceptable formulation may include, for example, at least 12 hours, 24 hours, 36 hours, 48 hours, 1 week, 2 weeks, after administration of the pharmaceutically-acceptable formulation to the subject, A dosage form for sustained release of a compound of the invention into a subject for 3 weeks, or 4 weeks.

임의의 실시예에 있어서, 이러한 약학적 조성물은 피검체에게 국소 또는 경구 투여로 적합하다. 다른 구현예에 있어서, 하기 상세히 기술된 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 다음의 적합한 제형화를 포함하여 고체 또는 액체 형태로 투여되기 위해 특별히 제형화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어, 드렌치 (수용액 또는 비-수용액 또는 현탁액), 정제, 볼루스, 분말, 과립, 페이스트; (2) 비경구 투여, 예를 들어, 피하, 근육 또는 정맥 주사에 의한, 예를 들어, 살균용액 또는 현탁액; (3) 국소 투여, 예를 들어, 피부에 적용될 크림, 연고 또는 스프레이; (4) 질내 또는 직장내 투여, 예를 들어, 페서리(pessary), 크림 또는 폼; 또는 (5) 에어로졸, 예를 들어, 상기 화합물을 포함하는 수용액 에어로졸, 리포솜 제형 또는 고형 입자.In certain embodiments, such pharmaceutical compositions are suitable for topical or oral administration to a subject. In another embodiment, as described in detail below, the pharmaceutical compositions of the present invention may be specially formulated for administration in solid or liquid form, including the following suitable formulations: (1) Oral administration, eg For example, trenches (aqueous or non-aqueous solutions or suspensions), tablets, bolus, powders, granules, pastes; (2) parenteral administration, eg, by subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, eg, sterile solutions or suspensions; (3) topical administration, for example creams, ointments or sprays to be applied to the skin; (4) intravaginal or rectal administration, for example pessary, cream or foam; Or (5) an aerosol, for example an aqueous solution aerosol, liposome formulation or solid particles comprising the compound.

문장 "약학적으로 허용 가능한"은 약학적으로 허용 가능한 본 발명의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및/또는 현명한 의료판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험비율에 상응하는 과또한 독성, 자극, 알레르기 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 접합한 투여 형태를 의미한다.The phrase “pharmaceutically acceptable” is within the scope of pharmaceutically acceptable compounds of the present invention, compositions comprising such compounds, and / or wise medical judgment, which are excessively toxic, irritating, corresponding to a reasonable benefit / risk ratio. Means a dosage form conjugated to contact human and animal tissues without allergies or other problems or complications.

문장 "약학적으로-허용 가능한 담체"는 약학적으로-허용 가능한 물질, 조성물 또는 피검체의 하나의 기관, 또는 몸의 일부분에서 다른 기관 또는 다른 몸의 일부분으로 화합물을 운반 또는 수송하는 액체 또는 고체 필러, 희석제, 첨가제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 운반체를 포함한다. 이러한 담체는 제형의 다른 성분과 잘 혼합되고 환자에게 해가 되는 않는 의미의 "허용 가능한"이다. 약학적으로-허용 가능한 담체로서 사용될 수 있는 물질의 예는(1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당: (2) 옥수수 전분 및 감자전분과 같은 전분; (3) 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스, 및 이의 유도체; (4) 분말형 트래그캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 첨가제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 콩유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 아가; (14) 마그테슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드와 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 무발열수(pyrogen-free water); (17) 등장액; (18) 링거액(Ringer's solution); (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충용액; 및 (21) 약학적 제형에 사용되는 기타 비-독성 상용성 물질을 포함한다. The sentence “pharmaceutically-acceptable carrier” refers to a liquid or solid that carries or transports a compound from one organ of a pharmaceutically-acceptable substance, composition or subject, or from part of the body to another organ or part of another body. Carriers such as fillers, diluents, additives, solvents or encapsulating materials. Such carriers are "acceptable" in the sense of being well mixed with the other ingredients of the formulation and not harmful to the patient. Examples of materials that can be used as pharmaceutically-acceptable carriers include (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose: (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) cellulose, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate, and derivatives thereof; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) additives such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols, such as propylene glycol; (11) polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffers such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic solution; (18) Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) phosphate buffers; And (21) other non-toxic compatible materials used in pharmaceutical formulations.

소듐 라우릴술페이트 및 마그네슘 스테아레이트과 같은 윤활제, 습윤제 및 유화제, 및 착색제, 박리제, 코팅제, 감미제, 항미료 및 향신료, 방부제 및 항산화제가 조성물에 포함될 수 있다. 약학적으로-허용 가능한 항산화제의 예는 (1) 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 비술페이트, 소듐 메타비술페이트, 소듐 술페이트 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 유용성 항산화제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 솔비톨, 타타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제를 포함한다.Lubricants such as sodium laurylsulfate and magnesium stearate, wetting and emulsifying agents, and colorants, stripping agents, coatings, sweetening agents, antiseptics and spices, preservatives and antioxidants may be included in the composition. Examples of pharmaceutically-acceptable antioxidants include (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfate, sodium sulfate and the like; (2) oil-soluble antioxidants such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, alpha-tocopherol and the like; And (3) metal chelating agents such as citric acid, ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid and the like.

본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 경구, 비강, 국소 (구강 및 설하 포함), 직장, 질내, 에어로졸 및/또는 비경구 투여로 적합한 조성물을 포함한다. 조성물은 Compositions comprising a compound of the present invention include compositions suitable for oral, nasal, topical (including buccal and sublingual), rectal, vaginal, aerosol and / or parenteral administration. The composition is

다른 제형은 제약 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 유닛 제형으로 편리하게 존재할 수 있다. 단일 투여형태로 제조하기 위하여 담체와 함께 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료 받을 피검체, 투여의 방식에 따라 달라질 수 있다. 단일 투여형태로 제조하기 위하여 담체와 함께 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 나타내는 상기 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 상기 양은 100 퍼센트에 대하여 예를 들어, 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 예를 들어, 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트와 같이 약 1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트 범위의 활성성분일 것이다.Other formulations may conveniently be present in the unit dosage form by any method well known in the art of pharmacy. The amount of active ingredient that can be mixed with the carrier to produce a single dosage form can vary depending upon the subject to be treated and the mode of administration. The amount of active ingredient that can be mixed with the carrier to prepare in a single dosage form will generally be that amount of the compound which produces a therapeutic effect. Generally, the amount will be in the range of about 1 percent to about 99 percent, such as, for example, about 5 percent to about 70 percent, for example about 10 percent to about 30 percent, relative to 100 percent.

이러한 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및, 선택적으로, 하나 또는 그 이상의 추가 성분과 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미세한 고체 담체 또는 둘 다를 균일하게 조합하고, 필요 시 상기 생성물을 형태화함으로써 제조된다.The method of preparing such a composition comprises mixing a compound of the invention with a carrier and, optionally, one or more additional ingredients. In general, formulations are prepared by uniformly combining a compound of the invention with a liquid carrier or a fine solid carrier or both, and if necessary shaping the product.

경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 활성 성분으로서 각각 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 캡슐, 봉지 또는 정제, 로젠지 (향미화된 기반, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트레거캔스를 사용하여), 파우더, 과립제, 용액, 또는 수용액 또는 비수용액 내의 현탁액, 또는 수중 유적형 액체의 에멀젼 또는 유중 수적형 액체의 에멀젼, 또는 또는 엘릭시르제 또는 시럽, 또는 캔디 (젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 기반을 이용하여) 및/또는 구강세정제의 형태일 수 있다. 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로 투여될 수도 있다.Compositions of the invention suitable for oral administration include capsules, bags or tablets, lozenges, each comprising an effective amount of a compound of the invention as an active ingredient (using flavored bases, generally sucrose and acacia or treacans). , Powders, granules, solutions, or suspensions in aqueous or non-aqueous solutions, or emulsions of oil-in-water liquids or emulsions of water-in-oil liquids, or elixirs or syrups, or candy (gelatin and glycerin, or sucrose and acacia) Using the same inert base) and / or in the form of mouthwashes. The compounds may also be administered in bolus, soft or paste.

경구 투여 (캡슐, 정제, 드라제(사탕), 파우더, 과립제 등)에 적합한 고형의 투여 형태에 있어서, 활성성분은 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 하나 또는 그 이상의 약학적으로-허용 가능한 담체, 및/또는 다음 중 임의의 성분: (1) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 필러 또는 증량제; (2) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 테피오카 전분, 알긴산, 특정의 실리케이트, 및 소듐 카보네이트와 같은 분산제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들어, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카오린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡착제; (9) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형의 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이의 혼합물과 같은 윤활제; 및 (10) 착색제와 혼합된다. 캡슐, 정제의 경우, 약학적 조성물은 완충제를 포함할 수 있다. 이러한 타입의 고형 조성물은 락토스 또는 젖당과 같은 첨가제 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연성 및 경성-충전된 젤라틴 캡슐의 필러로서 사용될 수 도 있다.In solid dosage forms suitable for oral administration (capsules, tablets, dragees, powders, granules, etc.), the active ingredient is one or more pharmaceutically-acceptable carriers such as sodium citrate or dicalcium phosphate And / or any of the following: (1) fillers or extenders such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and / or silicic acid; (2) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and / or acacia; (3) humectants, such as glycerol; (4) dispersants such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tepioka starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate; (5) solution retardants such as paraffin; (6) absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds; (7) wetting agents, such as, for example, acetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) adsorbents such as kaolin and bentonite clay; (9) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof; And (10) a colorant. In the case of capsules, tablets, the pharmaceutical composition may comprise a buffer. Solid compositions of this type may also be used as fillers for soft and hard-filled gelatin capsules using additives such as lactose or lactose and high molecular weight polyethylene glycols and the like.

정제는 하나 또는 그 이상의 추가의 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 선택적으로 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕괴제(예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 촉촉해진 파우더 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계로 성형함으로써 제조될 수 있다. 드라제(사탕), 캡슐 및 과립제와 같은 본 발명의 약학적 조성물의 정제 및 다른 고형의 투여 형태는 선택적으로, 장용성 코팅 및 본 제약-화학분야에 잘 알려진 다른 코팅과, 코팅 및 쉘로 스코어링되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한 활성 성분의 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 폴리머 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 다양한 비율로 사용하여 활성 성분을 서서히 또는 조절된 방출을 위하여 제형화될 수있다. 이는 또한 박테이아-정착된 필터(bacteria-retaining filter)를 통해 여과함으로써, 또는 안정화제를 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매개물에 용해될 수 있는 멸균된 고형의 조성물과 사용 바로 전에 혼합함으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있고, 위장관의 특정 부분에서 선택적으로 지연방식으로, 단지 활성 성분(들)만을 방출하거나, 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 저장하는 예는 폴리머성 물질 및 왁스를 포함할 수 있다. 활성 성분은 또한 적합하다면, 하나 또는 그 이상의 상기 기술된 첨가제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다 Tablets may be made by compression or molding with one or more additional ingredients. Compressed tablets may optionally contain a binder (eg gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose), a lubricant, an inert diluent, a preservative, a disintegrant (eg sodium starch glycolate or crosslinked sodium carboxymethyl cellulose), a surface It can be prepared using an active or dispersant. Molded tablets can be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered active ingredient moistened with an inert liquid diluent. Tablets and other solid dosage forms of the pharmaceutical compositions of the invention, such as dragees, capsules and granules, are optionally scored or prepared with enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical-chemistry, coatings and shells. Can be. They also formulate the active ingredient for slow or controlled release using, for example, hydroxypropylmethyl cellulose, other polymer matrices, liposomes and / or microspheres in various ratios to provide the desired release profile of the active ingredient. Can be It can also be sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, or by mixing the stabilizer with a sterile solid composition that can be dissolved in sterile water or other sterile injectable media just before use. have. Such compositions may optionally comprise an opaque agent and may be compositions which release, or preferentially release only the active ingredient (s), optionally in a delayed manner in certain parts of the gastrointestinal tract. Examples of storing compositions that can be used may include polymeric substances and waxes. The active ingredient may also be in microencapsulated form with one or more of the above described additives, if appropriate

본 발명의 화합물의 경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로-허용 가능한 유화제, 마이크로유화제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 성분 이 외, 액체의 투여 형태는 본 기술분야에서 보통 사용되는 물 또는 다른 용매와 같은 특정의 비활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 미생물유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물 유화제 및 용해제를 포함한다.Liquid dosage forms for oral administration of a compound of this invention include pharmaceutically-acceptable emulsifiers, microemulsifiers, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active ingredient, the dosage forms of liquids may be formulated with certain inert diluents such as water or other solvents commonly used in the art, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol Fatty acid esters of 1,3-butylene glycol, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, microbial oil, olive oil, castor oil and sesame oil), glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycol and sorbitan, and Mixtures thereof, emulsifiers and solubilizers.

희석제와 함께, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미료, 착색제, 착향제 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.In addition to diluents, oral compositions may include auxiliaries such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavorings, coloring agents, flavoring agents and preservatives.

현택액은 활성의 본 발명의 화합물과 함께 예를 들어, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래그캔스, 및 이의 혼합물과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다Suspensions, for example, with ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and trag together with active compounds of the invention Suspending agents such as cans, and mixtures thereof.

직장내 또는 질내 투여를 위한 본 발명의 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물과 상온에서 고체형태이나 체온에서 액체상태이어서 직장 또는 질내에서 녹아서 활성성분을 방출하는, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 또는 그 이상의 적합한 무자극성 첨가제 또는 담체를 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약으로 존재할 수 있다.A pharmaceutical composition of the present invention for rectal or vaginal administration is in liquid form at room temperature with one or more compounds of the present invention in liquid form at room temperature and then dissolved in the rectum or vagina to release the active ingredient, e.g., cocoa butter , Suppositories that can be prepared by mixing one or more suitable non-irritating additives or carriers, including polyethylene glycol, suppository wax or salicylate.

질내 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 본 기술분야에 알려진 적합한 담체를 포함하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피투여의 투여 형태는 파우더, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. Compositions of the invention suitable for vaginal administration include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations comprising suitable carriers known in the art. Topical or transdermal dosage forms of the compounds of the invention include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches, and inhalants.

활성의 본 발명의 화합물은 약학적으로-허용 가능한 담체, 임의의 방부제, 완충제, 또는 필요에 따라 분사제와 함께 멸균 조건하에서 혼합될 수 있다. 연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 화합물 이 외, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래그캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 아연 산화물, 또는 이의 혼합물과 같은 첨가제를 포함할 수 있다.The active compounds of the present invention can be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically-acceptable carrier, any preservative, buffer, or propellant as needed. Ointments, pastes, creams and gels are other than the compounds of the invention, animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starches, tragcans, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acids, talc and zinc oxides, or Additives such as mixtures thereof.

파우더 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이 외, 락토스, 탈크, 규산, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 파우더, 또는 이의 혼합물과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 스프레이는 추가로 클로로플루오로탄화수소와 같은 일반적 분사제 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성의 비치환된 탄화수소를 포함할 수 있다.Powders and sprays may include additives such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder, or mixtures thereof, in addition to the compounds of the present invention. Sprays may further include common propellants such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.

본 발명의 화합물은 에어로졸에 의해 투여될 수도 있다. 상기 화합물을 포함하는 수용에어로졸 제형, 리포좀 제형 또는 고형입자의 제형이 바람직하다. 비수용 현탁액(예를 들어, 플루오로탄소 분사제)이 사용될 수 있다. 초음파 분무기가 바람직하고 그 이유는 약제를 파괴하고 화합물의 분해를 야기시킬 수 있는 노출을 최소화하기 때문이다. The compounds of the present invention may also be administered by aerosol. Preferred are aerosol formulations, liposome formulations or formulations of solid particles comprising said compound. Non-aqueous suspensions (eg fluorocarbon propellants) can be used. Ultrasonic nebulizers are preferred because they minimize exposure that can destroy the drug and cause degradation of the compound.

일반적으로, 수용 에어로졸은 수용액 또는 현탁액의 약제와 기존의 약학적으로-허용 가능한 담체와 안정화제를 제형화하여 제조한다. 담체 및 안정화제는 특정 화합물의 요건에 따라 달라지나, 일반적으로 비이온성 계면활성제(트윈(Tweens), 플루로닉(Pluronics), 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해의 단백질, 솔비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다.In general, aqueous aerosols are prepared by formulating pharmaceuticals in aqueous solutions or suspensions with conventional pharmaceutically-acceptable carriers and stabilizers. Carriers and stabilizers vary depending on the requirements of the particular compound, but are generally nonionic surfactants (Tweens, Pluronics, or polyethylene glycols), harmless proteins such as serum albumin, sorbitan esters, Amino acids such as oleic acid, lecithin, glycine, buffers, salts, sugars or sugar alcohols.

경피투여 패치는 몸으로 본 발명의 화합물의 조절된 전달을 제공하기 위한 추가의 장점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 약제를 적합한 매개체에 용해 또는 분산하여 제조될 수 있다. 흡수촉진제가 피부를 통한 활성 성분의 전달을 증가시키기 위하여 사용될 수도 있다. 이러한 전달 속도는 속도 조절막을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 젤에 활성성분을 분산함으로써 조절될 수 있다.Transdermal patches have the additional advantage of providing controlled delivery of a compound of the invention to the body. Such dosage forms can be made by dissolving or dispersing the agent in the proper medium. Absorption accelerators may also be used to increase delivery of the active ingredient through the skin. This rate of delivery can be controlled by providing a rate controlling membrane or by dispersing the active ingredient in a polymer matrix or gel.

점안 제형, 눈연고, 파우더, 용액 등은 본 발명의 범위 내에 포함된다.Eye drop formulations, eye ointments, powders, solutions, and the like are included within the scope of the present invention.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 약학적으로-허용 가능한 무균의 등장수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 또는 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액-여기서 용액 및 분산액은 항산화제, 완충제, 세균발육 저지제, 수용자의 피와 등장화하는 제제를 만드는 용질 또는현탁화제 또는 증점제를 포함할 수 있다-에 바로 사용전에 혼합될 수 있는 멸균 파우더를 혼합형으로 포함한다.Pharmaceutical compositions of the invention suitable for parenteral administration include one or more compounds of the invention and one or more pharmaceutically-acceptable sterile isotonic or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or sterile injectable solutions. Or a dispersion, wherein the solution and the dispersion may comprise an antioxidant, a buffer, a bacteriostatic agent, a solute or suspending agent or thickener that makes the agent isotonic with the blood of the recipient—a sterile powder that can be mixed immediately before use. It includes in a mixed form.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수용성 및 비수용성 담체는 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 등과 같은), 및 적합한 이의 혼합물, 올리브유와 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 및 계면활성제의 사용으로 적합한 유동을 유지할 수 있다.Suitable water-soluble and water-insoluble carriers that can be used in the compositions of the present invention include water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, and the like), and suitable mixtures thereof, vegetable oils such as olive oil, and ethyl oleate Injectable organic esters. The use of a coating such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersions, and by the use of surfactants can maintain a suitable flow.

이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 미생물의 활성을 억제는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르빈산, 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 조성물 내에 당, 소듐 클로라이드 등과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 주사가능한 약학적 형태의 지속되는 흡수는 암모늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 약제를 포함함으로써 제공될 수 있다.Such compositions may include adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, and dispersants. Inhibition of the activity of microorganisms can be ensured by including various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol sorbic acid, and the like. It is preferred to include isotonic agents, such as sugars, sodium chloride, and the like in the composition. In addition, sustained absorption of the injectable pharmaceutical form can be provided by including agents that delay absorption such as ammonium monostearate and gelatin.

몇몇의 경우, 약물의 효과를 지속시키기 위하여 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 낮은 수용성을 갖는 결정질 또는 비결정질의 액체 현탁액의 사용으로 얻을 수 있다. 약물의 흡수 속도는 결정의 크기 및 결정의 형태에 따른 용해속도에 좌우된다. 또한, 비경구적으로-투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 운반체내의 약물을 용해 또는 현탁화함으로써 얻는다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 폴리머 내의 본 발명의 화합물의 마이크로 캡슐 매트릭스를 형성함으로써 얻는다. 약물에 대한 폴리머의 비 및 특정의 사용된 폴리머의 특성에 따라, 약물의 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(안히드리드)를 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 약물을 체조직과 혼합되는 리포좀 또는 마이크로에멀션 내에 트랩핑하여 제조될 수 있다.In some cases, it is desirable to slow the absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injection in order to sustain the effect of the drug. This can be obtained by the use of crystalline or amorphous liquid suspensions with low water solubility. The rate of absorption of the drug depends on the rate of dissolution depending on the size and shape of the crystal. In addition, delayed absorption of the parenterally-administered drug form is obtained by dissolving or suspending the drug in the oil carrier. Injectable depot forms are obtained by forming microencapsule matrices of the compounds of the invention in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of polymer to drug and the nature of the particular polymer used, the rate of release of the drug can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Depot injectable formulations may be prepared by trapping the drug in liposomes or microemulsions which are mixed with body tissues.

본 발명의 화합물이 약물로써 인간 및 동물에게 투여될 때, 이는 단독으로 또는 예를 들어, 0.1 내지 99.5% (보다 바람직하게는, 0.5 내지90%)의 활성성분과 약학적으로-허용 가능한 담체와 혼합으로 포함하는 약학적 조성물로 투여된다. 선택된 투여 루트에 상관 없이, 적합한 수화물의 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 본 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 약학적으로-허용 가능한 투여 형태로 제형화된다.When the compounds of the present invention are administered to humans and animals as drugs, they may be used alone or in combination with, for example, from 0.1 to 99.5% (more preferably from 0.5 to 90%) of the active ingredient and a pharmaceutically-acceptable carrier. It is administered in a pharmaceutical composition comprising in combination. Regardless of the route of administration chosen, the compounds of the invention, and / or the pharmaceutical compositions of the invention, which can be used in the form of suitable hydrates, are in pharmaceutically-acceptable dosage forms by methods well known in the art. Formulated.

본 발명의 약학적 조성물 내의 활성성분의 실제 투여 수준 및 시간은 환자에 독성없이, 특정 환자, 조성물 및 투여 형태에 대해서 원하는 치료적 반응을 얻기에 충분한 활성성분의 유효량을 얻기 위하여 달라질 수 있다. 임의의 실시예에 있어서, 활성성분의 투여 시간은 24 내지 72 시간이다. 일 구현예에서, 투여 시간은 48 시간까지이다.The actual level and time of administration of the active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention can be varied to obtain an effective amount of the active ingredient sufficient to obtain the desired therapeutic response for a particular patient, composition and dosage form, without toxicity to the patient. In some embodiments, the administration time of the active ingredient is 24 to 72 hours. In one embodiment, the administration time is up to 48 hours.

본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자가 견딜 수 있고 심각한 부작용을 일으키지 않는 최대량이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 체중 1kg 당 약 0.001 mg 내지 약 200 mg, 약 0.001 내지 약 30 mg/kg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 농도로 투여된다. 상기-인용된 수준의 중간 범위도 본 발명에 포함된다. 특정 실시예에서 본 발명의 화합물은 약 1 mg/Kg/day의 투여량으로 투여된다.
Preferred dosages of the compounds of the invention are the maximum amounts that the patient can tolerate and do not cause serious side effects. For example, the compound of the present invention is administered at a concentration of about 0.001 mg to about 200 mg, about 0.001 to about 30 mg / kg, or about 0.1 mg to about 10 mg per kg of body weight. Intermediate ranges of the above-cited levels are also included in the present invention. In certain embodiments, the compound of the present invention is administered at a dosage of about 1 mg / Kg / day.

6. 스크리닝 방법 및 시스템 6. Screening Methods and Systems

다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원에서 확인된 바인딩 포켓 또는 유사한 형태의 상응하는 바인딩 포켓의 하나 또는 둘 다의 구조 좌표를 포함하는 기계 판독가능한 저장매체를 제공한다. 3가지 데이터로 인코딩된 저장매체는 이러한 바인딩 포켓을 포함하는 분자 또는 분자 복합체의 3-D 그래픽 표기를 스크린 또는 유사한 시청장치에 표시할 수 있다.In another aspect, the invention provides a machine readable storage medium comprising the structural coordinates of one or both of the binding pockets or similar types of corresponding binding pockets identified herein. Storage media encoded with three data may display a 3-D graphical representation of a molecule or molecular complex containing such binding pockets on a screen or similar viewing device.

본 발명은 또한 상기 기술된 바인딩 포켓에 결합하는 화합물의 설계, 평가 및 확인방법을 제공한다. 그리하여, 컴퓨터는 바인딩 포켓을 포함하는 분자 또는 분자 복합체의 3-D 그래픽 구조를 생성한다. The invention also provides methods of designing, evaluating and identifying compounds that bind to the binding pockets described above. Thus, the computer generates a 3-D graphical structure of the molecule or molecular complex containing the binding pockets.

다른 구현예에서, 본 발명은 Jak2 또는 이의 도메인의 구조 좌표에 의해 정의된 분자 또는 분자 복합체의 3-D 표기, 또는 분자 또는 분자 복합체의 동족체(homologue)의 3-D 표기를 생성하는 컴퓨터를 제공하고, 여기서 상기 동족체는 아미노산의 골격 원자로부터 2.0 이하 (보다 바람직하게는 1.5 이하) 옹스트롬의 평균평방근편차(root mean square deviation)를 갖는 바인딩 포켓을 포함한다.In another embodiment, the present invention provides a computer that generates a 3-D representation of a molecule or molecular complex, or a 3-D representation of a homologue of a molecule or molecular complex, defined by the structural coordinates of Jak2 or a domain thereof. Wherein the homologue comprises a binding pocket having a root mean square deviation of 2.0 or less (more preferably 1.5 or less) Angstroms from the skeletal atoms of the amino acid.

바람직한 구현예에서, 컴퓨터 또는 컴퓨터 시스템은 본 기술분야에서 공지의 성분, 예를 들어 U.S. 특허 제5,978,740 및/또는 제6,183,121 (본원에 참고로써 포함되는)에 기술된 바를 포함할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터 시스템은 CPU(central processing unit), 작업 메모리(예를 들어, RAM (random-access 메모리) 또는 "코어" 메모리일 수 있는), 대용량 저장 메모리(하나 또는 그 이상의 디스크 드라이브 또는 CD-ROM 드라이브와 같은), 하나 또는 그 이상의 CRT(cathode-ray tube) 또는 LCD(liquid crystal display) 디스플레이 단말기, 하나 또는 그 이상의 키보드, 하나 또는 그 이상의 인풋 라인(input line), 및 하나 또는 그 이상의 아웃풋 라인(output line)을 포함하는 컴퓨터를 포함할 수 있고, 전체는 기존의 시스템 버스에 의해 연결된다.In a preferred embodiment, the computer or computer system is a component known in the art, for example U.S. Patents 5,978,740 and / or 6,183,121 (incorporated herein by reference). For example, a computer system may include a central processing unit (CPU), working memory (such as random-access memory (RAM) or "core" memory), mass storage memory (one or more disk drives or CDs). One or more cathode-ray tube (CRT) or liquid crystal display (LCD) display terminals, one or more keyboards, one or more input lines, and one or more It may include a computer including an output line, the whole being connected by an existing system bus.

본 발명의 기계 판독가능한 데이터는 모뎀 또는 데이터 라인과 연결된 모뎀을 사용하여 컴퓨터에 입력될 수 있다. 이와 달리 또는 추가로, 인풋 하드웨어는 CD-ROM 드라이브, 디스크 드라이브 또는 플래쉬 메모리를 포함할 수 있다. 디스플레이 단말기와 함께, 키보드는 인풋 장치처럼 사용될 수도 있다. The machine readable data of the present invention can be entered into a computer using a modem or a modem connected with a data line. Alternatively or in addition, the input hardware may include a CD-ROM drive, disk drive or flash memory. Along with the display terminal, the keyboard may be used as an input device.

컴퓨터에 아웃풋 라인에 의해 결합된 아웃풋 하드웨어는 기존의 장치에 의해 유사하게 구현될 수 있다. 예를 들어, 아웃풋 하드웨어는 QUANTA 또는 PYMOL와 같은 프로그램을 이용하여 본 발명의 바인딩 포켓의 그래픽 표기를 표시하는 CRT 또는 LCD 디스플레이 단말기를 포함할 수 있다. 아웃풋 하드웨어는 또한 추후 사용을 위한 시스템 아웃풋을 저장하기 위하여 프린트, 또는 디스크 드라이브를 포함할 수 있다. CPU는 다양한 인풋 및 아웃풋 장치의 사용을 조절하고, 대용량 저장장치로부터 데이터 접속 및 작업 메모리로 및 작업 메모리로부터의 접속을 조절하고, 및 데이터처리 단계의 순서를 결정한다. 시판용 소프트웨어를 포함하여 많은 수의 프로그램이 본 발명의 기계-판독가능한 데이터를 처리하는데 사용될 수 있다.Output hardware coupled by an output line to a computer can be similarly implemented by existing devices. For example, the output hardware may include a CRT or LCD display terminal that displays a graphical representation of the binding pocket of the present invention using a program such as QUANTA or PYMOL. The output hardware may also include a print or disk drive to store system output for later use. The CPU regulates the use of various input and output devices, regulates data connections and connections to and from working memory from mass storage, and determines the order of data processing steps. Many programs, including commercially available software, can be used to process the machine-readable data of the present invention.

본 발명에 따른 기계-판독가능한 데이터를 저장하기 위한 자기 저장 매체(magnetic storage medium)는 종래의 것일 수 있다. 자기 데이터 저장 매체는 상기 기술된 컴퓨터 시스템과 같은 시스템에 의해 수행될 수 있는 기계-판독가능한 데이터와 인코딩될 수 있다. 매체는 극성 또는 방향이 자석으로 변경될 수 있는 자구(magnetic domain)를 포함하고, 한면 또는 양면에 종래의 적합한 기판 및 일반적인 적합한 코팅을 갖는 종래의 플라피 디스켓 또는 하드 디스크일 수 있다. 매체는 또한 디스크 드라이브 또는 다른 데이터 저장 장치의 스핀들을 수용하기 위해 오프닝(미도시)을 가질 수 있다.Magnetic storage medium for storing machine-readable data according to the present invention may be conventional. The magnetic data storage medium may be encoded with machine-readable data that may be performed by a system such as the computer system described above. The medium includes a magnetic domain whose polarity or orientation can be changed to a magnet and can be a conventional floppy diskette or hard disk having a conventional suitable substrate and a general suitable coating on one or both sides. The media may also have an opening (not shown) to accommodate the spindle of the disk drive or other data storage device.

매체의 자구는 본원에 기재된 컴퓨터 시스템과 같은 시스템에 의한 실행을 위하여 종래의 방법으로 본원에 기재된 기계 판독가능한 데이터를 인코딩하기 위하여 편광되거나 지향된다 The magnetic domain of the media is polarized or directed to encode the machine readable data described herein in a conventional manner for execution by a system such as the computer system described herein.

광학적으로 판독가능한 데이터 저장 매체는 또한 기계-판독가능한 데이터, 또는 컴퓨터 시스템에 의해 수행될 수 있는 명령(instruction) 세트와 인코딩될 수 있다. 매체는 종래의 CD-ROM(compact disk read only memory) 또는 광학적으로 판독가능하고 광-자기적으로 기록가능한 광자기 매체(magneto-optical disk)와 같은 재기록 가능 매체일 수 있다.Optically readable data storage media can also be encoded with machine-readable data, or a set of instructions that can be performed by a computer system. The medium may be a conventional rewritable medium such as compact disk read only memory (CD-ROM) or optically readable and magneto-optical disk.

잘 알려진 바와 같이, CD-ROM의 경우, 코팅 디스크는 반사되고, 기계-판독가능한 데이터를 인코딩하기 위하여 복수의 피트를 찍는다. 피트의 배열은 코팅의 표면에서 레이저 빛을 반사하여 읽힌다. 바람직하게는 실질적으로 투명한 보호 코팅은 반사 코팅의 상부에 제공된다.As is well known, in the case of a CD-ROM, the coated disc is reflected and takes a plurality of pits to encode machine-readable data. The array of pits is read by reflecting laser light off the surface of the coating. Preferably a substantially transparent protective coating is provided on top of the reflective coating.

잘 알려진 바와 같이, 광-자기 디스크의 경우, 데이터-기록 코팅은 피트는 없으나, 복수의 자구를 가지고, 레이저에 의해 특정 온도 이상으로 가열되는 경우, 자구의 극성 또는 방향은 자기로(magnetically) 변환될 수 있다. 도메인의 방향은 코팅으로부터 반사되는 레이저 빛의 편극을 측정함으로써 읽을 수 있다. 도메인의 배열은 상기 기술한 바와 같이 데이터를 인코딩한다.As is well known, in the case of optical-magnetic disks, the data-recording coating has no pits, but when it has a plurality of magnetic domains and is heated above a certain temperature by a laser, the polarity or direction of the magnetic domains is converted magnetically. Can be. The direction of the domain can be read by measuring the polarization of the laser light reflected from the coating. The arrangement of domains encodes the data as described above.

해당 좌표를 바인딩 포켓을 포함하는 분자 또는 분자 복합체의 3-D 구조로 번역하기 위한 소프트웨어 프로그램화된 컴퓨터와 함께 사용되는 경우, 구조 데이터는 약물 전달과 같은 다양한 목적으로 사용될 수 있다. When used in conjunction with a software programmed computer for translating the coordinates into a 3-D structure of a molecule or molecular complex containing a binding pocket, the structural data can be used for a variety of purposes, such as drug delivery.

예를 들어, 데이터에 의해 인코딩된 구조는 화학적인 객체(chemical entities)와 관련하는 기능을 위해 전산모사(computationally)로 평가될 수 있다. Jak2의 특정 도메인 또는 Jak2의 바인딩 포켓과 관련하는 화학적인 객체는 잠재적인 약물 후보자이다. 또한 데이터와 인코딩된 구조는 컴퓨터 스크린 상에 그래픽의 3-D 표기로 표시될 수 있다. 이는 구조의 육안 검사뿐만 아니라 화학적인 객체와의 구조관계를 육안 검사로 허용한다.For example, the structure encoded by the data can be evaluated computationally for functions relating to chemical entities. Chemical objects associated with specific domains of Jak2 or binding pockets of Jak2 are potential drug candidates. Data and encoded structures can also be displayed in graphical 3-D notation on a computer screen. This allows visual inspection of the structure as well as the structural relationship with the chemical object.

따라서, 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 a)Jak2, 또는 이의 특정 도메인의 바인딩 포켓을 포함하는 분자 또는 분자 복합체. 또는 b) 분자 또는 분자 복합체의 동족체의 잠재성을 평가하기 위한 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 동족체는 아미노산의 골격 원자로부터 2.0 (보다 바람직하게는 1.5)이하의 옹스트롬의 평균평방근편차를 갖는 바인딩 포켓을 포함한다.Thus, according to another embodiment, the present invention provides a molecule or a complex of molecules comprising a) a pocket of Jak2, or a specific domain thereof. Or b) a method for assessing the potential of a homologue of a molecule or molecular complex, wherein the homologue comprises a binding pocket having an average square root deviation of angstroms of 2.0 (more preferably 1.5) or less from a skeletal atom of an amino acid. Include.

상기 방법은: The method is:

i) 분자 또는 분자 복합체의 화학적 객체 및 바인딩 포켓 사이의 피팅 작업(fitting operation)을 수행하기 위하여 연산 수단을 사용하는 단계; 및 i) using computing means to perform a fitting operation between the binding entity and the chemical entity of the molecule or molecular complex; And

ii) 화학적 객체 및 바인딩 포켓 사이의 연관 관계를 수량화하기 위하여 피팅 작업의 결과를 분석하는 단계를 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "화학적 객체"는 화학적 화합물, 적어도 2개의 화학적 화합물의 복합체, 및 상기 화합물 또는 복합체의 프래그먼트를 의미한다.ii) analyzing the results of the fitting operation to quantify the association between the chemical entity and the binding pocket. As used herein, the term “chemical object” means a chemical compound, a complex of at least two chemical compounds, and a fragment of the compound or complex.

본 발명에 따른 Jak2에 결합하거나 Jak2를 억제하는 화합물, 또는 이의 특정 도메인 바인딩 포켓의 설계는 일반적으로 여러가지 요인의 고려를 포함한다. 첫째로, 객체는 물리적으로 및 구조적으로 Jak2 바인딩 사이트, 또는 이의 특정 도메인-관련 바인딩 포켓의 일부분 또는 전체와 조합될 수 있어야 한다. 이러한 조합에 있어서 중요한 비-공유결합 분자 상호작용은 수소결합, 반데르발스 상호작요, 소수성 상호작용 및 정전기 상호작용을 포함한다. 둘째로, 이러한 객체는 Jak2, 또는 이의 특정 도메인-관련 바인딩 포켓(들)와 직접적으로 조합하도록 하는 구조를 추정할 수 있어야 한다. 객체의 특정 부분이 이러한 조합에 직접적으로 참여하지 않을지라도, 상기 개체의 이러한 부분은 분자의 전체적 구조에 여전히 영향을 미칠것이다. 결국, 이는 효능에 큰 영향을 가질것이다. 이러한 구조적 요건은 전체적인 3-D 구조 및 화학 바인딩 포켓의 전체 또는 일부와 관련하여 객체의 성향, 또는 바인딩 포켓 또는 이의 동족체와 직접적으로 상호작용하는 여러가지 화학적 객체를 포함하는 객체의 기능성 그룹 사이의 간격을 포함한다.The design of a compound that binds to or inhibits Jak2, or a specific domain binding pocket thereof, according to the present invention generally involves consideration of several factors. First, the object must be able to physically and structurally combine with some or all of the Jak2 binding site, or a particular domain-associated binding pocket thereof. Important non-covalent molecular interactions in this combination include hydrogen bonding, van der Waals interactions, hydrophobic interactions, and electrostatic interactions. Second, such an object should be able to infer a structure that allows it to directly combine with Jak2, or its specific domain-associated binding pocket (s). Even if a particular part of the subject does not directly participate in this combination, this part of the subject will still affect the overall structure of the molecule. In the end, this will have a big impact on efficacy. This structural requirement is related to the overall 3-D structure and spacing between functional groups of the object, including various chemical objects that interact directly with the binding pocket or its homologues, with respect to all or a portion of the chemical binding pockets. Include.

Jak2, 또는 이의 특정 도메인-관련 바인딩 포켓에 대한 화학적 객체의 잠재적인 억제 또는 결합 효과는 컴퓨터 모델링 기술의 사용으로 인해 이의 실제 합성 및 테스트 전에 분석될 수 있다. 주어진 객체의 이론적 구조가 상기 객체와 표적 바인딩 포켓 사이의 상호작용 및 조합을 충분히 제안할 경우, 객체의 테스트는 제거된다. 그러나, 컴퓨터 모델링이 강한 상호작용을 나타내는 경우, 분자는 이의 바인딩 포켓에 결합하는 능력이 분석되고 테스트될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 또는 본 기술분야에 잘 알려진 분석을 사용하여 Jak2, 또는 이의 특정 도메인 활성을 억제하기 위한 분자의 능력을 테스팅함으로써 얻어질 수 있다. 이러한 방식으로 이용할 수 없는 화합물의 합성은 피할 수 있다.Potential inhibitory or binding effects of chemical objects on Jak2, or their specific domain-associated binding pockets, can be analyzed prior to their actual synthesis and testing due to the use of computer modeling techniques. If the theoretical structure of a given object sufficiently suggests the interaction and combination between the object and the target binding pocket, the test of the object is eliminated. However, if computer modeling exhibits strong interactions, the ability of a molecule to bind its binding pocket can be analyzed and tested. For example, it can be obtained by testing the ability of a molecule to inhibit Jak2, or its specific domain activity, using assays described herein or well known in the art. The synthesis of compounds that cannot be used in this way can be avoided.

Jak2, 또는 이의 특정 도메인-관련 바인딩 포켓의 잠재적인 억제는 일련의 단계에 의해 전산모사로 평가될 수 있고, 화학적 객체 또는 프래그먼트는 Jak2, 또는 이의 특정 도메인-관련 바인딩 포켓과 조합하는 능력에 대하여 스크린되고 선택된다.Potential inhibition of Jak2, or a particular domain-associated binding pocket thereof, can be assessed by computer simulation by a series of steps, screening for the ability of the chemical object or fragment to combine with Jak2, or a particular domain-associated binding pocket thereof. And are chosen.

당업자는 화학적인 객체 또는 프래그먼트의 Jak2, 또는 이의 특정 도메인-관련 바인딩 포켓과의 조합하는 능력에 대해 스크린하기 위한 여러가지 방법 중 하나를 사용할 수 있다. 예를 들어, 이러한 공정은 본원에 기술된 Jak2 바인딩 사이트, 또는 이의 특정 도메인 구조 좌표, 또는 기계-판독가능한 저장 매체로부터 생성된 유사한 형태를 정의하는 다른 좌표를 기반으로 컴퓨터 스크린 상에서 Jak2, 또는 이의 특정 도메인-관련 바인딩 포켓의 육안 점검에 의해 시작할 수 있다. 선택된 프래그먼트 또는 화학적인 객체는 그 후 상기 정의된 바와 같은 바인딩 포켓 내에서 다양한 방향으로 배치될 수 있거나 도킹될 수 있다. 도킹은 Quanta 및 DOCK와 같은 소프트웨어, 그 후 CHARMM 및 AMBER와 같은 표준 분자 역학 역장(standard molecular mechanics force fields)와 함께 에너지 최소화 및 분자 동역학을 사용하여 얻을 수 있다One skilled in the art can use one of several methods to screen for the ability to combine a chemical object or fragment with Jak2, or a particular domain-associated binding pocket thereof. For example, such a process may be performed on a computer screen based on Jak2 binding site described herein, or a specific domain structure coordinate thereof, or other coordinates that define a similar form generated from a machine-readable storage medium. It can be started by visual inspection of domain-related binding pockets. The selected fragment or chemical object may then be placed or docked in various directions within the binding pocket as defined above. Docking can be obtained using software such as Quanta and DOCK, followed by energy minimization and molecular dynamics along with standard molecular mechanics force fields such as CHARMM and AMBER.

전문적인 컴퓨터 프로그램(예를 들어, 본 기술분야에 알려진 및/또는 시판되는 및/또는 본원에 기술된 바와 같이)은 프래그먼트 또는 화학적인 객체를 선택하는 과정에서 지원할 수 있다.Professional computer programs (eg, as known in the art and / or commercially available and / or described herein) may assist in the selection of fragments or chemical objects.

일단 적합한 화학적인 객체 또는 프래그먼트가 선택되면, 이들은 단일 화합물 또는 복합체로 조립될 수 있다. 조립은 표적 바인딩 포켓의 구조 좌표에 관하여 컴퓨터 스크린 상에 표시된 3-D 이미지에서 프래그먼트 사이의 관계의 육안 점검에 의해 진행될 수 있다.Once suitable chemical objects or fragments are selected, they can be assembled into a single compound or complex. Assembly can proceed by visual inspection of the relationship between the fragments in the 3-D image displayed on the computer screen with respect to the structural coordinates of the target binding pocket.

바인딩 포켓의 억제제를 상기 기술한 바와 같이 한번에 프래그먼트 또는 화학적 객체를 단계적으로 만들기 위한 과정 대신에, 빈 바인딩 사이트 또는 공지의 억제제(들)의 임의의 부분(들)을 선택적으로 포함하는 바인딩 사이트를 사용하여 일률적으로 또는 "처음부터(de novo)" 설계될 수 있다. 본 기술분야에 알려진 많은 새로운 리간드 설계법이 있고, 이 중 몇몇은 시판되고 있다(예를 들어, 미주리주 세인트 루이스의 트리포사(Tripos Associates)로부터 시판되는 LeapFrog). 다른 분자 모델링 기법은 본 발명에 따라 사용될 수 있다[예를 들어, N. C. Cohen 외., "Molecular Modeling Software 및 Methods for Medicinal Chemistry, J. Med. Chem., 33, pp. 883-894 (1990); see also, M. A. Navia 및 M. A. Murcko, "The Use of Structural Information in Drug Design", Current Opinions in Structural Biology, 2, pp. 202-210 (1992); L. M. Balbes 외, "A Perspective of Modern Methods in Computer-Aided Drug Design", in Reviews in Computational Chemistry, Vol. 5, K. B. Lipkowitz 및 D. B. Boyd, Eds., VCH, New York, pp. 337-380 (1994) 참조; 또한, W. C. Guida, "Softward For Structure-Based Drug Design", Curr. Opin. Struct. Biology,, 4, pp. 777-781 (1994) 참조].Instead of using a binding site to selectively contain an empty binding site or any portion (s) of known inhibitor (s), instead of the step of stepping fragments or chemical objects in one step as described above Can be designed uniformly or "de novo". There are many new ligand designs known in the art, some of which are commercially available (eg, LeapFrog, available from Tripos Associates, St. Louis, MO). Other molecular modeling techniques can be used in accordance with the present invention [eg, NC Cohen et al., “Molecular Modeling Software and Methods for Medicinal Chemistry, J. Med. Chem., 33, pp. 883-894 (1990); see also, MA Navia and MA Murcko, "The Use of Structural Information in Drug Design", Current Opinions in Structural Biology, 2, pp. 202-210 (1992); LM Balbes et al., "A Perspective of Modern Methods in Computer- Aided Drug Design ", in Reviews in Computational Chemistry, Vol. 5, KB Lipkowitz and DB Boyd, Eds., VCH, New York, pp. 337-380 (1994); see also WC Guida," Softward For Structure-Based. Drug Design, "Curr. Opin. Struct. Biology, 4, pp. 777-781 (1994).

일단 화합물이 설계되고 선택되면, 객체가 바인딩 포켓에 결합할 수 있는 효능은 전산모사 평가(computational evaluation)에 의해 테스트되고 최적화될 수 있다.Once the compound is designed and selected, the efficacy of the object to bind to the binding pocket can be tested and optimized by computational evaluation.

특정 컴퓨터 소프트웨어는 화합물 변형 에너지 및 정전기 상호작용을 평가하기 위하여 본 기술분야에서 사용가능하다. 이러한 용도의 프로그램의 예는 AMBER; QUANTA/CHARMM (Accelrys, Inc., 위스컨신의 메디슨) 등이다. 이러한 프로그램은, 예를 들어, 시판용 그래픽 워크스테이션을 이용하여 구현될 수 있다. 다른 하드웨이 시스템 및 소프트웨어 패캐지는 당업자에 알려질 것이다.Certain computer software is available in the art to assess compound strain energy and electrostatic interactions. Examples of programs for this purpose include AMBER; QUANTA / CHARMM (Accelrys, Inc., Madison, Wisconsin). Such a program can be implemented, for example, using a commercially available graphics workstation. Other hardware systems and software packages will be known to those skilled in the art.

다른 기술은 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 화합물의 가상 라이브러리(virtual libraries)의 인 실리코(in silico) 스크린을 포함한다. 수 천의 화합물을 용이하게 스크린할 수 있고 가장 가상의 화합물을 추가의 스크린(예를 들어, 합성 및 생체 외 테스트에 의한)을 위해 선택될 수 있다. 소분자 데이터 베이스는 Jak2 도메인, 또는 이의 특정 도메인 바인딩 포켓에 대해 스크린될 수 있다. 이 같은 스크린에서, 바인딩 사이트에 대한 이러한 객체의 피트 질은 형상 보완성(shape complementarity) 또는 계산된 상호작용 에너지에 의해 판단될 수 있다.
Other techniques include, for example, in silico of the virtual library (virtual libraries) of compounds as described herein (in silico ) screen. Thousands of compounds can be easily screened and the most hypothetical compounds can be selected for further screening (eg, by synthetic and in vitro testing). Small molecule databases can be screened for Jak2 domains, or specific domain binding pockets thereof. In such a screen, the fit of such an object with respect to the binding site may be determined by shape complementarity or calculated interaction energy.

7. 7. 키트Kit

본 발명은 또한 키트를 제공한다. 키트에 포함되는 화합물은 Jak2 활성을 조절할 수 있다. 본 발명의 임의의 화합물, 또는 하나 또는 그 이상의 화합물은 본 발명의 키트에 포함될 수 있다. 일 측면에 있어서, 키트는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적 제형을 포함한다. 임의의 실시예에 있어서, 키트는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적 제형을 포함한다. 일 구현예에서, 키트는 상기 정의된 바와 같은 그룹 (A), (B), (C), 또는 (D)의 화합물 또는 이의 약학적 제형을 포함한다. 일 구현예에서, 키트는 스틸벤 또는 스틸베노이드 유도체인 화합물을 포함한다.The invention also provides a kit. Compounds included in the kits can modulate Jak2 activity. Any compound of the present invention, or one or more compounds, may be included in the kit of the present invention. In one aspect, the kit comprises a compound of formula (II) or a pharmaceutical formulation thereof as defined above. In certain embodiments, the kit comprises a compound of Formula (I) or (III), or a pharmaceutical formulation thereof, as defined above. In one embodiment, the kit comprises a compound of group (A), (B), (C), or (D) or a pharmaceutical formulation thereof as defined above. In one embodiment, the kit comprises a compound that is a stilbene or stilbenoid derivative.

다른 구현예에서, 키트는 상기 정의된 바와 같은 그룹 (B)의 화합물 또는 이의 약학적 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다. 다른 구현예에서, 키트는 상기 정의된 바와 같은 그룹 (D)의 화합물 또는 이의 약학적 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 키트는 상기 정의된 바와 같은 화합물 G6 또는 이의 약학적 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.In another embodiment, the kit comprises a compound of group (B) or a pharmaceutical salt, ester, solvate or prodrug thereof as defined above. In another embodiment, the kit comprises a compound of group (D) or a pharmaceutical salt, ester, solvate or prodrug thereof as defined above. In another embodiment, the kit comprises Compound G6 or a pharmaceutical salt, ester, solvate or prodrug thereof as defined above.

임의의 실시예에 있어서, 키트는 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 200 mg/Kg/day, 또는 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 30 mg/Kg/day의 투여량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 몇몇 구현예에 있어서, 키트는 약 0.1 mg/Kg/day 내지 약 10 mg/Kg/day의 투여량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 바람직한 실시예는 키트에 포함된 본 발명의 화합물은 약 1 mg/Kg/day의 투여량이다.In certain embodiments, the kit comprises a compound of the invention at a dosage of about 0.001 mg / Kg / day to about 200 mg / Kg / day, or about 0.001 mg / Kg / day to about 30 mg / Kg / day. Include. In some embodiments, the kit comprises a compound of the invention at a dose of about 0.1 mg / Kg / day to about 10 mg / Kg / day. In a preferred embodiment, the compound of the invention included in the kit is at a dosage of about 1 mg / Kg / day.

키트는 또한 암 치료용, 혈액계 장애 치료용, 심장 장애 치료용, 및 Jak2-의존성 세포성장 감소용 설명서를 포함한다. The kit also includes instructions for treating cancer, treating blood system disorders, treating heart disorders, and reducing Jak2-dependent cell growth.

운반수단은 바이알, 튜브 등과 같은 하나 또는 그 이상의 컨테이너 수단을 포함하기에 적합하고, 각 컨테이너 수단은 상기 방법에 사용될 별도의 요소 중 하나를 포함한다. 본원에서 제공되는 명세서에 따르면, 당업자는 컨테이너 수단 중에서 필요한 시약의 배분을 용이하게 결정할 수 있다.The conveying means is suitable for including one or more container means, such as vials, tubes, etc., each container means comprising one of the separate elements to be used in the method. According to the specification provided herein, those skilled in the art can readily determine the distribution of the necessary reagents in the container means.

다음의 실시예는 예시로서 제공되되, 한정되는 것은 아니다. 특정 실시예가 제공되나, 상기 명세서는 설명하는 것이지 한정하는 것은 아니다. 이전 기술된 구현예의 하나 또는 그 이상의 임의의 특성은 본 발명의 임의의 다른 구현예의 하나 또는 그 이상의 특성과 임의의 방법으로 결합될 수 있다. 또한, 명세서를 통해 당업자에 있어서 본 발명의 다양한 변경은 자명할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참고로하여 결정되는 것이 아니라, 청구범위와 이의 모든 균등물의 범위를 참고로하여 결정된다.
The following examples are provided by way of example and not limitation. Specific embodiments are provided, but the above description is illustrative and not limiting. Any feature of one or more of the previously described embodiments may be combined in any manner with one or more features of any other embodiment of the present invention. In addition, various modifications of the present invention will become apparent to those skilled in the art through the specification. Accordingly, the scope of the present invention is not to be determined with reference to the above description, but rather with reference to the claims and all equivalents thereof.

실시예Example

실시예Example 1: 화합물의 합성 1: Synthesis of Compound

Figure pct00096
Figure pct00096

히드록시 그룹은 파라 또는 메타일 수 있고, R10, R1 및 R2은 본 출원에서 정의한 바와 같다. The hydroxy group can be para or meta and R 10 , R 1 and R 2 are as defined in the present application.

합성 반응식 I
Synthetic Scheme I

특정의 본 발명의 화합물은 상기 합성 반응식 I에 보여준 예시적 합성 반응식에 의해 제조될 수 있다.Certain compounds of the present invention may be prepared by the exemplary synthetic schemes shown in Synthetic Scheme I above.

중간체 (I)을 얻기 위한 합성 과정: 건조 THF (180 mL) 및 아연 (8 당량)을 자석 교반 바(stirrer bar) 및 환류 응축기가 장착된 불꽃 건조된 2구 환저 플라스크에 첨가하였다. TiCl4 (4 당량)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. TiCl4 첨가 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 생성된 갈색의 혼합물을 0℃로 냉각하고 출발물질(알데히드 또는 케톤) (1 당량)을 20 mL의 건조 THF 내의 용액으로 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하고 반응과정을 TLC(2:3 에틸 아세테이트/헥산 혼합물)로 모니터링 하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 농축하고 에틸아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 에틸아세테이트 용액에, K2CO3 포화용액(100 mL)를 첨가하고 7시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 NaCl 포화용액, 물로 세척, 및 무수 Na2SO4로 건조하였다. 상기 농축된 정제되지 않은 혼합물을 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피를 1:9 에틸 아세테이트:헥산 혼합물로 수행하여 스틸벤 생성물로서 E 및 Z 이성질체의 중간체 (I)을 수득하였다. 스틸벤 생성물(중간체 (I))을 진공하에서 건조하고 1H- 및 13C NMR 분광법에 의해 특징되었다. Synthesis procedure to obtain intermediate (I) : Dry THF (180 mL) and zinc (8 equiv) were added to a flame dried two neck round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and a reflux condenser. TiCl 4 (4 equiv) was added slowly at 0 ° C. After addition of TiCl 4 , the reaction mixture was refluxed for 2 hours. The resulting brown mixture was cooled to 0 ° C. and starting material (aldehyde or ketone) (1 equiv) was slowly added to the solution in 20 mL of dry THF. The reaction mixture was refluxed and the reaction was monitored by TLC (2: 3 ethyl acetate / hexane mixture). When the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate (150 mL). To the ethyl acetate solution, saturated K 2 CO 3 solution (100 mL) was added, stirred for 7 hours, and filtered. The filtrate was extracted with ethyl acetate and the organic layer was washed with saturated NaCl solution, water, and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The concentrated crude mixture was subjected to column chromatography on silica gel with a 1: 9 ethyl acetate: hexane mixture to give intermediate (I) of the E and Z isomers as a stilbene product. The stilbene product (intermediate (I)) was dried under vacuum and characterized by 1 H- and 13 C NMR spectroscopy.

생성물 ( II )를 얻기 위한 합성 과정: 중간체 (I) (1 당량)을 1구 환저 플라스크 내의 15 mL의 메탄올에 용해하고 파라포름알데히드 (2.1 당량) 및 적합한 아민 (2.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하고 반응과정을 TLC(2:3 에틸 아세테이트/헥산 혼합물)로 모니터링 하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 진공하에서 농축하였다. 잔여물을 에틸아세테이트에 용해시키고 IM HCl 용액으로 처리하였다. 수용액상을 분리, 1M NaOH 용액으로 pH가 7이 될 때까지 처리하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화용액, 물로 세척, 및 무수 Na2SO4로 건조하고 진공하에서 농축하여 E-및 Z-이성질체 혼합물로서의 생성물 (II)을 수득하였다. Synthesis procedure to obtain product ( II ) : Intermediate (I) (1 equiv) was dissolved in 15 mL of methanol in a 1 neck round bottom flask and paraformaldehyde (2.1 equiv) and a suitable amine (2.2 equiv) were added. The reaction mixture was refluxed and the reaction was monitored by TLC (2: 3 ethyl acetate / hexane mixture). Upon completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and treated with IM HCl solution. The aqueous phase was separated, treated with 1M NaOH solution until pH was 7 and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated NaCl solution, water, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to afford the product (II) as an E- and Z-isomer mixture.

The 생성물 (II)는 1H-및 13C-NMR 분광법에 의해 특징되었다. E-및 Z-이성질체는 상기 합성 반응식을 통해 합성될 수 있다. 상기 과정의 수정은 추가의 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 치환된 알켄을 제조하기 위한 다른 방법은 다양한 중간체 (I)를 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
The product (II) was characterized by 1 H- and 13 C-NMR spectroscopy. E- and Z-isomers can be synthesized through the above synthetic scheme. Modifications of this procedure can be used to prepare further compounds of the invention. For example, other methods for preparing substituted alkenes can be used to prepare various intermediates (I).

실시예Example 2 2

JAK2JAK2 - - V617FV617F 의존성  Dependencies HELHEL 세포성장 억제: Cell growth inhibition:

방법: HEL 세포를 발현하는 JAK2-V617F를 한 웰당 4만개 이하의 세포로 96웰플레이트에 배열하고, 대조군(0.25% DMSO) 또는 25 ㎛의 JAK-2 키나아제 억제제와 함게 배양시킨다. 생균수를 트리판 블루 배제법과 혈구계로 0, 4, 23, 48 및 72시간에 각각 측정하였다. 수용해도는 MultiScreen®의 Solubility Filter Plate(미공)(약물 수용해도를 측정하는 정량분석법 참조: 표준 방법에 대한 최적화 및 상관성; http://www.millipore.com/techpublications/tech1/an1730en00) 및 분광광도계를 이용하여 측정하였다. Methods : JAK2-V617F expressing HEL cells is arranged in 96 well plates with up to 40,000 cells per well and incubated with a control (0.25% DMSO) or a 25 μm JAK-2 kinase inhibitor. Viable counts were measured at 0, 4, 23, 48 and 72 hours by trypan blue exclusion and hemocytometer, respectively. Water solubility is measured by MultiScreen®'s Solubility Filter Plate (micropore) (quantitative assay for measuring drug water solubility: optimization and correlation to standard methods; http://www.millipore.com/techpublications/tech1/an1730en00) and spectrophotometer Measured using.

결과: 실험된 JAK2 키나아제 억제제에 대한 성장 억제 및 수용해도는 하기 표 1에 요약하였다. Results: Growth inhibition and water solubility for the tested JAK2 kinase inhibitors are summarized in Table 1 below.

화합물compound 성장억제(%)Growth inhibition (%) 수용해성(㎛)Water solubility (㎛) G6G6 100%100% 455455 NB-1NB-1 98%98% 533533 NB-2NB-2 53%53% 816816 NB-3NB-3 101%101% 460460 NB-4NB-4 101%101% 478478 NB-5NB-5 101%101% 509509 NB-6NB-6 19%19% 538538 NB-7NB-7 99%99% 495495 NB-8NB-8 100%100% 272272 NB-9NB-9 101%101% 384384 NB-10NB-10 100%100% 474474 NB-12NB-12 100%100% 484484

표 1은 다양한 화합물이 G6와 유사한 우수한 세포억제를 가짐을 보여준다(NB-2와 NB-6가 비교적 중간 정도의 세포 억제를 나타내는 것을 제외하고, 각각 G6의 약 53% 및 약 19%). 표 1은 테스트된 대부분의 화합물의 수용해성은 약 400~500 ㎛를 나타냄을 보여준다.
Table 1 shows that various compounds have good cell inhibition similar to G6 (about 53% and about 19% of G6, respectively, except that NB-2 and NB-6 exhibit relatively moderate cell inhibition). Table 1 shows that the solubility of most compounds tested represents about 400-500 μm.

또한, G6에 관한 실험결과는 도 2, 3, 및 4로 요약된다. 도 2는 G6의 Jak2-V617F 의존성 HEL 세포 증식 억제의 IC50가 약 4 ㎛임을 보여준다. 도 3은 G6가 Jak2-V617F 의존성 세포증식을 50% 억제하는데 요구되는 시간이 약 11시간임을 보여준다. 도 4는 투여량 및 시간에 따라 G6가 Jak2-V617F 의존성 HEL 세포 증식을 억제힘을 보여준다.In addition, the experimental results for G6 are summarized in FIGS. 2, 3, and 4. 2 shows that the IC 50 of Gak's Jak2-V617F dependent HEL cell proliferation inhibition is about 4 μm. Figure 3 shows that the time required for G6 to inhibit 50% Jak2-V617F dependent cell proliferation is about 11 hours. 4 shows that G6 inhibits Jak2-V617F dependent HEL cell proliferation with dose and time.

NB-1과 NB-2의 실험결과는 각각 도 5와 6에 요약된다. 도 5는 NB-1의 Jak2-V617F 의존성 HEL 세포 증식 억제에 대한 IC50은 약 4 ㎛임을 보여준다. 도 6은 NB-2의 Jak2-V617F 의존성 HEL 세포 증식 억제에 대한 IC50은 약 9 ㎛임을 보여준다.
The experimental results of NB-1 and NB-2 are summarized in FIGS. 5 and 6, respectively. 5 is IC 50 for inhibition of Jak2-V617F dependent HEL cell proliferation of NB-1 is about 4 μm. 6 shows that IC 50 for inhibition of Jak2-V617F dependent HEL cell proliferation of NB-2 is about 9 μm.

실시예Example 3 3

병적세포성장에 대한 For pathological cell growth Jak2Jak2 키나아제Kinase 억제제에 관한 생체 밖 ( In vitro on inhibitors ( exex vivovivo )연구)Research

방법: 단핵세포부터 유래된 골수는 진성적혈구증가증 및 Jak2-V617F에 양성인 것으로 확인된 60세 여성으로부터 얻었다. METHODS: Bone marrow derived from mononuclear cells was obtained from a 60-year-old woman identified as positive for true erythropoiesis and Jak2-V617F.

단핵세포로부터 얻은 골수를 IMDM배지에서 3회 세정하고 1㎖의 메틸셀룰로오스 배지내 4 x 105 cells/ml에 플레이트하였다. 상기 1㎖의 메틸셀룰로오스 배지는 0.9% 메틸셀룰로오스, 30% 열불활성화 된 FCS, 0.1mM 2-메르캅토에탄올, 0.9% BSA, 0.05% NaHCO3 , 2mM/L글루타민, 페니실린, 스트렙토마이신, 50 ng/mL SCF 및 20 ng/Ml 인터루킨-3(벤쿠버 BC의 Stem Cell Technologies)이었다. 대조군(0.25%의 DMSO) 또는 억제제를 지시된 함량(25 또는 2.5 ㎛만큼)으로 가하였다. 또한 EPO(1U/ml)가 지시된 만큼 가해졌다. 배양액은 이후 37℃, 5% C02 조건하에서 집량 형성이 관찰될 때까지 14일간 배양되었다. 결과는 4 x 105세포당 중복배양한 평균 콜로니 수로 표현하였다.Bone marrow from monocytes was washed three times in IMDM medium and plated at 4 x 105 cells / ml in 1 ml of methylcellulose medium. The 1 ml methylcellulose medium was 0.9% methylcellulose, 30% heat-inactivated FCS, 0.1 mM 2-mercaptoethanol, 0.9% BSA, 0.05% NaHCO 3 , 2 mM / L glutamine, penicillin, streptomycin, 50 ng / mL SCF and 20 ng / Ml Interleukin-3 (Stem Cell Technologies, Vancouver BC). A control (0.25% DMSO) or inhibitor was added at the indicated content (by 25 or 2.5 μm). EPO (1 U / ml) was also added as indicated. The culture was then incubated for 14 days at 37 ° C., 5% CO 2 condition until collection formation was observed. Results were expressed as mean colony counts overcultured per 4 × 10 5 cells.

결과: G6, NB-1및 NB-2의 실험결과는 도 10으로 요약되고, 여기서 G6, NB-1 및 NB-2가 병적세포성장을 감소시킴을 보여준다.
 Results : Experimental results of G6, NB-1 and NB-2 are summarized in FIG. 10, where G6, NB-1 and NB-2 reduce pathological cell growth.

실시예Example 4  4

NODNOD -- SCIDSCID 마우스 모델에서  In mouse model JaK2JaK2 -- V61FV61F -유도 조혈 질환의 억제제의 Of inhibitors of induced hematopoietic diseases 치료적Therapeutic 효능 분석 Efficacy Analysis

방법: 실험에서, NOD-SCID 마우스, N = 36.은 6 그룹(n=6)으로 임의로 추출하였다. 기준 말초 혈액(baseline peripheral blood) 샘플 및 중량은 0 일차에서 취득하였다. 7 일차에서, 7,2 × 106 HEL 세포를 그룹 2, 3, 4 및 5의 각 마우스에 주입하였다. 28일차에서, 그룹 1 마우스는 전혀 투여하지 않았다; 그룹 2 마우스는 DMSO와 함께 투여하였다; 그룹 3 마우스는 0.1 mg/kg/day의 G6과 함께 투여하였다; 그룹 4 마우스는 0.1 mg/kg/day의 G6과 함께 투여하였다; 그룹 5 마우스는 10 mg/kg/day의 G6과 함께 투여하였다; 그룹 6 마우스는 10 mg/kg/day의 G6과 함께 투여하였다. 이후 모든 마우스는 안락사시켰다. Methods: In the experiment, NOD-SCID mice, N = 36., Were randomly extracted into 6 groups (n = 6). Baseline peripheral blood samples and weights were taken at day zero. At day 7, 7,2 × 10 6 HEL cells were injected into each mouse of groups 2, 3, 4 and 5. On day 28, no group 1 mice were administered; Group 2 mice were administered with DMSO; Group 3 mice were administered with G6 of 0.1 mg / kg / day; Group 4 mice were administered with G6 at 0.1 mg / kg / day; Group 5 mice were administered with 10 mg / kg / day of G6; Group 6 mice were administered with 10 mg / kg / day of G6. All mice were then euthanized.

실험에서, 하기 측정 종료지점을 평가하였다. 말초 혈액에서, 총 백혈구 세포 (WBC) 수, 미성숙세포의 백분율, 유핵 적혈구 세포 (RBC), 및 적혈구 용적률을 측정하였다. 골수에서, 정량적 세포질, 및 골수 세포와 적혈구 세포 (M:E) 비율을 측정하였다. 또한, 조직형태학적 분석을 사용하여 비장(spleen), 뇌, 신장, 간, 및 폐에서의 독성을 측정하였다. In the experiment, the following measurement end points were evaluated. In peripheral blood, total white blood cell (WBC) number, percentage of immature cells, nucleated red blood cell (RBC), and erythrocyte volume fraction were measured. In bone marrow, the quantitative cytoplasm and the ratio of bone marrow cells to red blood cells (M: E) were measured. In addition, histomorphologic analysis was used to measure toxicity in the spleen, brain, kidney, liver, and lung.

말초 혈액 샘플은 21 게이지 바늘을 사용하여 매주 하악(submandibular) 피를 출혈시켜 얻었다. 혈액 샘플을 유리 슬라이드에 묻히고, 착색(stained), 및 건조하였다. 각 슬라이드 상에 말초 미성숙세포는 병리학 광 현미경(pathology light microscope)을 사용하여 테이블화하였다. 각 치료 그룹에서 말초 미성숙세포의 평균 퍼센트는 이후 시간의 함수로서 그래프로 나타내었다.Peripheral blood samples were obtained by bleeding submandibular blood each week using a 21 gauge needle. Blood samples were buried in glass slides, stained, and dried. Peripheral immature cells on each slide were tabulated using a pathology light microscope. The average percentage of peripheral immature cells in each treatment group is then graphically represented as a function of time.

부검 시, 각 동물의 대퇴골을 포르말린 고정, 탈석회화하고, 이후 파라핀 포매(embedded) 하였다. 파라핀 섹션을 형성하고, 해마톡실린 및 에오신으로 착색, 및 건조하였다. 골수세포 및 적혈구 세포의 수는 이후 치료 그룹을 모르는 수의 병리학자에 의해 테이블화되었다. 골수와 절혈구 세포의 비율은 이후 치료 그룹의 함수로서 그래프로 나타내었다. 성숙 및 미숙한 적혈구 세포도 또한 치료 그룹의 함수로써 그래프로 나타내었다.At necropsy, the femurs of each animal were formalin fixed, decalcified and then paraffin embedded. Paraffin sections were formed, stained with haematoxylin and eosin, and dried. The number of myeloid and erythrocyte cells was then tabulated by a veterinary pathologist who did not know the treatment group. The ratio of bone marrow and hematopoietic cells is then graphically represented as a function of treatment group. Mature and immature red blood cells are also graphically represented as a function of treatment group.

또한, 부검 시, 동물은 한번의 최종 시간에 중량을 재고, 비장(spleen)은 이후에 각 마우스로부터 제거되었다. 각 비장의 무게(wet weight)는 기록되었고, 비장 무게와 몸무게의 비율을 치료그룹의 함수로서 그래프로 나타내었다.In addition, upon necropsy, animals were weighed at one final time, and the spleen was subsequently removed from each mouse. The weight of each spleen was recorded and the ratio of spleen weight to weight was plotted as a function of treatment group.

결과: 요약하면, HEL 세포의 SCID-NOD 마우스의 꼬리 정맥으로의 주입은 1) 말초 혈액에서 증가된 미성숙세포; 2) 골수(적백혈병)에서 증가된 적혈구 세포의 수; 및 3) 감소된 골수와 적혈구 비율에 의해 증명됨으로써 Jak2 발병(pathogenesis)을 나타낸다. Results : In summary, injection of HEL cells into the tail vein of SCID-NOD mice showed : 1) increased immature cells in peripheral blood; 2) increased number of red blood cells in the bone marrow (leukemia); And 3) Jak2 pathogenesis as evidenced by reduced bone marrow and erythrocyte ratios.

G6의 테스트 결과는 도 1, 11, 12, 13, 및 14에 도시하였다. 도 1은 골수 분석을 나타낸다: 1(a)는 치료받지 않은 SCID 1을 나타내며, 골수 세포:적혈구 세포의 비율은 1.11이다; 1(b)는 DMSO로 처리된 114 HEL 세포를 나타내며, 골수 세포:적혈구 세포의 비율은 0.47이다; 1(c)는 0.1 mg/kg G6으로 처리된 234A HEL 세포를 나타내며, 골수 세포:적혈구 세포의 비율은 0.3이다; 1(d)는 1.0 mg/kg G6으로 처리된 344 HEL 세포를 나타내며, 골수 세포:적혈구 세포의 비율은 1.25이다; 1(e)는 10 mg/kg G6으로 처리된 444 HEL 세포를 나타내며, 골수 세포:적혈구 세포의 비율은 1.2이다; 1(f)는 10 mg/kg G6으로 처리된 524 SCID를 나타내며, 골수 세포:적혈구 세포의 비율은 1.1이다.Test results for G6 are shown in FIGS. 1, 11, 12, 13, and 14. 1 shows bone marrow analysis: 1 (a) shows untreated SCID 1, the ratio of bone marrow cells to erythrocytes is 1.11; 1 (b) shows 114 HEL cells treated with DMSO and the ratio of bone marrow cells to erythrocytes is 0.47; 1 (c) represents 234A HEL cells treated with 0.1 mg / kg G6, with the ratio of bone marrow cells to red blood cells is 0.3; 1 (d) represents 344 HEL cells treated with 1.0 mg / kg G6, with a ratio of bone marrow cells to erythrocytes of 1.25; 1 (e) shows 444 HEL cells treated with 10 mg / kg G6, with a ratio of bone marrow cells to erythrocytes of 1.2; 1 (f) shows 524 SCIDs treated with 10 mg / kg G6 and the ratio of bone marrow cells to red blood cells is 1.1.

도 11은 투여량에 따른 G6가 말초혈액의 미성숙세포 비율을 감소를 나타낸다FIG. 11 shows that G6, depending on the dose, reduces the percentage of immature cells in peripheral blood.

12는 G6이 감염된 HEL 세포가 l mg/kg/day의 최소 투여량에서 골수계 세포: 적혈구계 세포의 비를 감소시킴을 반전시킴을 보여준다. 12 shows that G6 infected HEL cells reverse the decrease in the ratio of myeloid cells to erythroid cells at the minimum dose of l mg / kg / day.

도 13은 G6 처리가 미성숙 적혈구 세포가 아닌 성숙 적혈구 세포의 감소된 수와 관렴됨을 증명한다.FIG. 13 demonstrates that G6 treatment correlates with a reduced number of mature erythrocytes but not immature erythrocytes.

도 14는 G6가 비장 중량:체중량 비를 감소시킴을 나타낸다.14 shows G6 reduces the spleen weight: body weight ratio.

또한, G6의 10 mg/kg/day 투여량은 골수 괴사(6 마우스 중 2) 및 비장 괴사(6 마우스 중 3)가 나타내는 바와 같이 다소 독성을 나타냄을 발견하였다; 그럼에도 불구하고, 동물의 뇌, 신장, 간, 및 폐는 10 mg/kg/day 투여량에서 마우스가 조직형태학적으로 오히려 정상임을 발견되었고, 이는 G6가 전체적으로 조직에 독성이 아님을 나타낸다. In addition, 10 mg / kg / day dose of G6 was found to be somewhat toxic as indicated by bone marrow necrosis (2 of 6 mice) and spleen necrosis (3 of 6 mice); Nevertheless, the brain, kidney, liver, and lung of animals were found to be rather normal histologically in mice at the 10 mg / kg / day dose, indicating that G6 is not toxic to tissue as a whole.

과립구(granulocyte), 호중구(neutrophil ), 및 호산구(eosinophil)의 말초 혈액 수는 10 mg/kg/day 투여량에서 마우스는 오히려 모두 정상이었고, 이는 G6가 적혈구의 전구세포에 특이성을 나타낸다.Peripheral blood counts of granulocytes, neutrophils, and eosinophils were all normal at 10 mg / kg / day doses, indicating that G6 is specific for erythrocyte progenitor cells.

더불어, 본 명세서에서 보고된 결과는 1) 말초 혈액에서 감소된 미성숙세포; 2) 골수에서 감소된 적혈구 세포; 특히 성숙 적혈구 세포; 3) 병리학상의 골수와 적혈구 비율의 역전; 및 4) 감소된 비장 무게와 몸무게의 비율에 의해 증명됨으로써 G6 처리는 Jak2-V617F 매개 병인에 적합함을 증명한다.
In addition, the results reported herein include: 1) immature cells reduced in peripheral blood; 2) reduced red blood cells in the bone marrow; Especially mature red blood cells; 3) reversal of pathological bone marrow and erythrocyte ratios; And 4) evidenced by the reduced spleen weight to weight ratio, demonstrating that the G6 treatment is suitable for the Jak2-V617F mediated etiology.

실시예Example 5 5

c-c- SrcSrc 분석 analysis

약 4 μL (12 유닛)의 촉매적으로 활성 재조합 p60c-src (Upstate Biotechnology)는 DMSO 또는 25 uM Z3의 존재 하에서, 46 μL의 시험관 내의 키나아제 반응 버퍼 (50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MnCl2, 5mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.5 mM DTT)에서 배양되었다. 반응은 상온에서 20분간 배양되고, 이후 SDS-함유 버퍼의 첨가에 의해 종결되었다. 샘플은 항-Src (pY418) 폴리클로날 항체 (Biosource)와 웨스턴 블롯(Western blotted)되었다. 샘플은 각각 1:1000의 최종 희석액에서 연속적으로 c-Src 항체(Biosource, Upstate Biotechnology)의 혼합물과 면역블롯(immunoblotted) 되어 모든 샘플 중에 동등한 c-Src 단백질을 증명하였다.About 4 μL (12 units) of catalytically active recombinant p60c-src (Upstate Biotechnology) was found in 46 μL of in vitro kinase reaction buffer (50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MnCl 2 , in the presence of DMSO or 25 uM Z3). , 5 mM MgCl 2 , 100 mM NaCl, 0.5 mM DTT). The reaction was incubated at room temperature for 20 minutes and then terminated by the addition of SDS-containing buffer. Samples were Western blotted with anti-Src (pY418) polyclonal antibody (Biosource). Samples were each immunoblotted with a mixture of c-Src antibodies (Biosource, Upstate Biotechnology) in a final dilution of 1: 1000 to demonstrate equivalent c-Src protein in all samples.

G6의 결과는 도 7에 요약되었으며, 이는 G6이 c-Src 타이로신 키나아제 활성에 영향을 주지 않음을 나타낸다.
The results of G6 are summarized in FIG. 7, indicating that G6 does not affect c-Src tyrosine kinase activity.

실시예Example 6 6

세포고사 분석(Apoptosis analysis ( ApoptosisApoptosis AssayAssay ))

HEL 세포로 표현되는 Jak2-V617F를 대조군(DMSO), 또는 25 μM의 억제제에 48시간 동안 노출시켰다. 세포고사 세포의 백분율은 Annexin V/Propidim Iodide FACS 분석을 통해 측정되었다. Jak2-V617F, expressed in HEL cells, was exposed to a control (DMSO), or 25 μM of inhibitor for 48 hours. The percentage of apoptosis cells was determined by Annexin V / Propidim Iodide FACS analysis.

다양한 화합물/조건의 테스트 결과는 표 2에 요약하였다. 또한, G6의 테스트 결과는 도 8에 증명되었다.Test results of various compounds / conditions are summarized in Table 2. In addition, the test result of G6 was proved in FIG.

조건/화합물Condition / Compound 세포고사 %Cell Test% DMSODMSO 6%6% G6G6 79%79% NB-1NB-1 66%66% NB-2NB-2 28%28%

표2는 또한 NB-1은 HEL 세포 성장 억제에 있어서 G6과 유사한 반면, NB-2는 G6만큼 효과적이지 않음을 나타낸다. 도 8은 G6가 세포고사가 증가함에 의해 세포 수를 감소시키는 것을 증명한다.
Table 2 also shows that NB-1 is similar to G6 in inhibiting HEL cell growth, while NB-2 is not as effective as G6. 8 demonstrates that G6 reduces cell number by increasing apoptosis.

실시예Example 7 7

Jak2Jak2 -- V617FV617F 자가인산화Autophosphorylation (( autophosphorylationautophosphorylation ) 분석) analysis

BSC-40 세포를 박테리오파지 T7 프로모터의 제어 하에서, 리포펙틴 및 하기 제조업자의 지침서 (Invitrogen)를 사용하여, 무혈청 배지에서 와일드 타입 뮤린 Jak2 cDNA (pRC-CMV-Jak2-V617F)을 인코딩하는 5.0 ㎍의 플라스미드로 감염시켰다. 4시간 후에, 1.0의 감염비(MOI)에서, 세포를 재조합 우두 바이러스, vTF7-3으로 감염시켰다. 1시간 후에, 리포펙틴/DNA/vTF7-3을 함유하는 배지는 세포로부터 제거되고, 새로운 혈청-포함 배지로 교체하였다. 억제제는 10-100 μM 범위의 투여량으로 첨가되었다. 세포는 37℃에서 밤새 성장하여 Jak2의 하이-레벨 발현 및 연속적 타이로신 자가인산화를 허용하였다. 억제제 첨가 후 16시간, 세포는 1 mM을 함유하는 차가운 PBS로 2회 세척하고 프로테아제 억제제를 함유하는 0.8 ml의 차가운 RIPA 버퍼에 용해시켰다. 샘플은 1시간 동안 얼음에서 초음파 처리되고 배양되었다. 샘플을 5분 동안 40℃에서 16,000 × g으로 회전시키고 용해 단백질 용해물을 함유하는 상청액은 표준화시켰다. 표준화된 용해물 (약 400 ug/ml)은 2-4 시간 동안 4℃에서 2 ㎍의 항체 및 20 ul의 단백질 A/G Plus 아가로스 비즈 (Santa Cruz Biotechnology)로 면역침강되었다. 원심분리 후에, 단백질 복합체를 세척 버퍼 (25 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, 및 0.1% Trition X-100)으로 3 회 세척하고, SDS-함유 샘플 버퍼로 재부유시켰다. 결합된 단백질을 가열, SDS-PAGE로 분리하고 니트로셀룰로오스 막으로 전이시켰다. 면역침강된 항-Jak2-pAb (HR758)은 Santa Cruz Biotechnology로부터 구매되었다. 면역침강된 항-Tyr(P)-mAb (클론 PY20)은 BD Transduction Laboratoris의 것이다. 인산화 레벨은 증진된 화학발광을 사용하여 측정하였다. 항-Tyr(P) 웨스턴 블로팅은 각 1:1000의 최종 희석액에서 클론 4G10 (Upstate Biotechnology), PY99 (Santa Cruz Biotechnology) 및 PY20 (BD Transduction Laboratories)으로 이루어진 항체의 혼합물을 사용하여 수행하였다.5.0 μg of BSC-40 cells encoding wild type murine Jak2 cDNA (pRC-CMV-Jak2-V617F) in serum-free medium using lipofectin and the following manufacturer's instructions (Invitrogen) under the control of the bacteriophage T7 promoter. Infected with plasmids. After 4 hours, at infection rate (MOI) of 1.0, cells were infected with recombinant vaccinia virus, vTF7-3. After 1 hour, the medium containing lipofectin / DNA / vTF7-3 was removed from the cells and replaced with fresh serum-containing medium. Inhibitors were added at doses ranging from 10-100 μM. Cells grew overnight at 37 ° C. to allow high-level expression of Jak2 and continuous tyrosine autophosphorylation. 16 hours after addition of the inhibitor, cells were washed twice with cold PBS containing 1 mM and lysed in 0.8 ml of cold RIPA buffer containing protease inhibitors. Samples were sonicated and incubated on ice for 1 hour. Samples were spun at 16,000 × g for 5 minutes at 40 ° C. and supernatants containing lysed protein lysates were normalized. Normalized lysates (about 400 ug / ml) were immunoprecipitated with 2 μg antibody and 20 ul of protein A / G Plus agarose beads (Santa Cruz Biotechnology) at 4 ° C. for 2-4 hours. After centrifugation, the protein complexes were washed three times with wash buffer (25 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, and 0.1% Trition X-100) and resuspended with SDS-containing sample buffer. The bound protein was separated by heating, SDS-PAGE and transferred to nitrocellulose membrane. Immunoprecipitated anti-Jak2-pAb (HR758) was purchased from Santa Cruz Biotechnology. Immunoprecipitated anti-Tyr (P) -mAb (clone PY20) is from BD Transduction Laboratoris. Phosphorylation levels were measured using enhanced chemiluminescence. Anti-Tyr (P) western blotting was performed using a mixture of antibodies consisting of clones 4G10 (Upstate Biotechnology), PY99 (Santa Cruz Biotechnology) and PY20 (BD Transduction Laboratories) in a final dilution of 1: 1000.

Jak2-V617F 자가인산화 분석에 테스트된 다양한 화합물의 테스트 결과는 표 15에 요약하였다.
Test results of various compounds tested in the Jak2-V617F autophosphorylation assay are summarized in Table 15.

실시예Example 8 8

JaK2JaK2 -억제제가 Inhibitors Jak2Jak2 -- V617fV617f 의존성 거핵구  Dependent megakaryocytes 집량Collection 형성을 억제함을 증명하는 생체 외 테스트 In vitro tests demonstrating inhibition of formation

골수 유도 단핵 세포는 혈소판 증가증 및 Jak2-V617F 양성으로 확인된 61세 남성에서 추출되었다. 세포를 IMDM 배지에서 3회 세척하고 1mL 메틸셀룰로오스 배지(0.9% 메틸셀룰로오스, 30% 열 불활성 FCS, 0.1 mM 2-멀캅토에탄올, 0.9% BSA, 0.05% NaHCO3, 2 mM/L 클루타민, 페니실린, 스트렙토마이신, 50 ng/mL SCF, 및 20 ng/mL IL-3 (Stem Cell Technology, Vancouver, BC) )에서 4×105 cell/mL에서 테이블화시켰다. 대조군 (0.25% DMSO) 또는 G6 (25 uM)는 표시되어 첨가되었다. TPO (1 U/mL)도 표시되어 첨가되었다. 배양은 이후 37℃ 및 5% CO2에서 14일차의 클로니 형성의 평가까지 배양되었다. 결과는 4×105 세포 당 중복 배양으로부터의 클로니 평균 수로 표현되었다.Bone marrow induced mononuclear cells were extracted from a 61 year old male identified as thrombocytopenia and Jak2-V617F positive. The cells were washed three times in IMDM medium and in 1 mL methylcellulose medium (0.9% methylcellulose, 30% heat inert FCS, 0.1 mM 2-mercaptoethanol, 0.9% BSA, 0.05% NaHCO 3, 2 mM / L glutamine, penicillin, Streptomycin, 50 ng / mL SCF, and 20 ng / mL IL-3 (Stem Cell Technology, Vancouver, BC) were tabled at 4 × 10 5 cell / mL. Control (0.25% DMSO) or G6 (25 uM) was indicated and added. TPO (1 U / mL) was also indicated and added. The culture was then incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 until evaluation of day 14 clony formation. The results are expressed as the average number of clones from duplicate cultures per 4 × 10 5 cells.

G6의 테스트 결과는 도 9에 요약되었으며, 이는 G6이 Jak2-V617f 의존성 거핵구 집량 형성을 억제하는 것을 명백히 증명한다.
The test results of G6 are summarized in FIG. 9, which clearly demonstrates that G6 inhibits Jak2-V617f dependent megakaryocyte aggregation.

실시예Example 9 9

골수 면역조직화학: 면역화학은 10% 중성-완충 포르말린 및 파라핀-포매에 고정된 조직에서 수행하였다. 활성 STAT5의 측정을 위해, 마우스 단일클론 항-포스포-STAT5a/b (Y694/99; Advantex BioReagents LLP)를 1:500으로 희석시키고 섹션에서 4℃로 밤새 배양시켰다. 항원-항체 복합체의 검출은 바이오틴이 부착된 이차 항체 및 스트렙트아비딘-퍼옥시다아제 복합체(DAKO)에 의해 수행되었다. 헤마톡실린은 대비염색제(counterstaining)로 사용되었다. 항원 복구는 BioGenex AR 10 복구 버퍼로 가열 (95℃, 20분)에 의해 수행되었다. 착색(staining) 강도는 NIS-Element D 소프트웨어를 사용하여 정량화되었다. 세포고사는 TUNEL (말단 데옥시뉴클레오티딜 전이효소-조절된 dUTP-바이오틴 NEL(nick end labeling)) 방법을 통해 확인하였고, 구체적으로 DNA 가닥 절단의 3'-히드록실 말단에 라벨로 나타내었다. TUNEL 과정에서, 버퍼를 포함한 모든 시약은 ApopTag Kit (Mollipore)의 것이다. TUNEL 양성 세포는 메틸 그린 대비염색제에와는 반대로 매우 갈색 핵으로 착색되는 것으로 나타났다.
 Bone Marrow Immunohistochemistry: Immunchemistry was performed on tissues immobilized with 10% neutral-buffered formalin and paraffin-embedded. For measurement of active STAT5, mouse monoclonal anti-phospho-STAT5a / b (Y694 / 99; Advantex BioReagents LLP) was diluted 1: 500 and incubated overnight at 4 ° C. in sections. Detection of the antigen-antibody complexes was performed by biotinylated secondary antibody and streptavidin-peroxidase complex (DAKO). Hematoxylin was used as counterstaining. Antigen recovery was performed by heating (95 ° C., 20 min) with BioGenex AR 10 recovery buffer. Staining intensity was quantified using NIS-Element D software. Apoptosis was confirmed by the TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase-regulated dUTP-biotin nick end labeling) method, specifically labeled at the 3′-hydroxyl end of DNA strand cleavage. In the TUNEL procedure, all reagents, including buffers, are from ApopTag Kit (Mollipore). TUNEL positive cells were shown to stain very brown nuclei as opposed to methyl green counterstain.

실시예Example 10 10

포스포 - STAT 분석: 포스포-STAT1 [pY701], STAT3 [pY705], 및 STAT5a/b [pY694/699] (STAT5a의 [pY694] 및 STAT5b의 [pY699])는 STAT1, 3, 5a/b 포스포 3-플렉스 분석 키트, 고상 샌드위치 면역분석, 하기 제조업자의 지침서(Invitrogen)을 사용하여 측정되었다. 각 분석물에 특정한 3 비드 지역의 스펙트럼 특성은 Luminex® 100™ 기구로 관찰하였다. Phospho - STAT Analysis: phospho -STAT1 [pY701], STAT3 [pY705 ], and STAT5a / b [pY694 / 699] ([pY694] and [pY699] of STAT5b of STAT5a) is STAT1, 3, 5a / b Force It was measured using a four-plex assay kit, solid sandwich immunoassay, the following manufacturer's instructions (Invitrogen). The spectral characteristics of the three bead regions specific to each analyte were observed with the Luminex® 100 ™ instrument.

본원의 변수의 정의에서 화학 그룹 리스트의 인용은 리스트된 그룹의 단일 그룹 또는 조합으로써 상기 변수의 정의를 포함한다. 본원의 성분, 예시의 인용은 임의의 단일 성분 또는 예시 또는 임의의 다른 성분, 예시와의 조합 또는 이의 일부분을 포함한다.Citation of a chemical group list in the definition of a variable herein includes the definition of the variable as a single group or combination of the listed groups. Citations of components, examples herein include any single component or illustration or any other component, combination with examples or portions thereof.

본원에서 인용된 각각 및 모든 특허, 특허 출원서 및 문헌의 기재는 본 출원 명세서의 내용에 전체로 참고로써 포함된다.The disclosures of each and every patent, patent application, and document cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety into the content of this application specification.

상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Although the above has been described with reference to a preferred embodiment of the present invention, those skilled in the art to which the present invention pertains without departing from the spirit and scope of the present invention as set forth in the claims below It will be appreciated that modifications and variations can be made.

Claims (40)

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물: ;
Figure pct00097

화학식 (I)
여기서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C4)알킬, -(C2-C8)알케닐, -(C2-C8)알키닐,
Figure pct00098
이고,

여기서, -(C1-C4)알킬은 하나 또는 그 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있거나; 또는
함께 N-원자 결합된 R1 및 R2는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 단 R1 및 R2가 N-원자와 함께 피페라진 고리를 형성하는 경우, 피페라진 고리 상의 제 2 질소는 선택적으로 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실과 추가로 더 치환될 수 있고, 여기서 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실은 하나 또는 그 이상의 히드록시, 할로겐 또는 -(C1-C3)알킬로 치환될 수 있고;
R3는 H, -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 또는 아릴이고;
R4는 H 또는 R7 이고;
R5는 H, -(C1-C4)알킬, -C(CH3)2-R6, 또는 R7 이고; 단 R4가 H인 경우, R5가 R7 또는 -C(CH3)2-R6이고, 및 R5가 H 또는 -(C1-C4)알킬인 경우, R4가 R7이고, 여기서 R4 및 R5는 동시에 모두 R7일 수 없고;
R6는 H, -(C1-C4)알킬, 페닐, 또는
Figure pct00099
이고,
여기서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
R7은
Figure pct00100
이고,
여기서 R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, -OH, -O-(C1-C4)알킬, -CH2-NR1R2 이고, 여기서 R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같고;
각 경우에 대해서 R10은 독립적으로 수소, 또는 -(C1-C3)알킬이고; R11은 H, 아실, 토실, -(C1-C4)알킬, 또는 아릴이고;
단 다음의 화합물은 아니다:
I. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
II. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
III. 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
IV. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
V. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
VI. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
VII. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는
VIII. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀).A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof;
Figure pct00097

(I)
here,
R 1 and R 2 are each independently H,-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 2 -C 8 ) alkenyl,-(C 2 -C 8 ) alkynyl,
Figure pct00098
ego,

Wherein-(C 1 -C 4 ) alkyl may be further substituted with one or more hydroxy or halogen; or
N-atoms bonded together R 1 And R 2 forms a 5- or 6-membered heterocyclic ring, provided that when R 1 and R 2 together with the N-atom form a piperazine ring, the second nitrogen on the piperazine ring is optionally- And further substituted with (C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl, wherein-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) Cycloalkyl, aryl or acyl may be substituted with one or more hydroxy, halogen or-(C 1 -C 3 ) alkyl;
R 3 is H,-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, or aryl;
R 4 is H or R 7 ego;
R 5 is H, — (C 1 -C 4 ) alkyl, —C (CH 3 ) 2 —R 6 , or R 7 ; Provided that when R 4 is H, R 5 is R 7 or -C (CH 3 ) 2 -R 6 , and when R 5 is H or-(C 1 -C 4 ) alkyl, R 4 is R 7 , Wherein R 4 and R 5 cannot both be R 7 at the same time;
R 6 is H, — (C 1 -C 4 ) alkyl, phenyl, or
Figure pct00099
ego,
Wherein R 1 and R 2 are as defined above;
R 7 is
Figure pct00100
ego,
Wherein R 8 and R 9 are each independently H, —OH, —O— (C 1 -C 4 ) alkyl, —CH 2 —NR 1 R 2 Wherein R 1 and R 2 are as defined above;
For each case R 10 is independently hydrogen or — (C 1 -C 3 ) alkyl; R 11 is H, acyl, tosyl,-(C 1 -C 4 ) alkyl, or aryl;
But not the following compounds:
I. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
II. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
III. 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
IV. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
V. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
VI. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
VII. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or
VIII. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol). 제 1 항에 있어서, R10은 수소, 메틸 또는 에틸이고 R11은 수소인 화합물.The compound of claim 1, wherein R 10 is hydrogen, methyl or ethyl and R 11 is hydrogen. 제 2 항에 있어서, R3은 H이고, R7은
Figure pct00101
인 화합물.The compound of claim 2, wherein R 3 is H, and R 7 is
Figure pct00101
/ RTI > 제 3 항에 있어서, R4는 R7 이고, R5는 H인 화합물.The compound of claim 3, wherein R 4 is R 7 and R 5 is H. 5 . 제 4 항에 있어서, R8는 -CH2-NR1R2 이고 R9는 히드록시인 화합물.The compound of claim 4, wherein R 8 is —CH 2 —NR 1 R 2 and R 9 is hydroxy. 제 5 항에 있어서, 각 경우에 대하여 R10은 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.6. Compounds according to claim 5, wherein for each case R 10 is independently hydrogen or methyl. 제 6 항에 있어서, 각 경우에 대하여 R1 및 R2는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이거나, 또는 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸 고리를 형성하고, 단 각 경우에 대하여 R10은 동일한 화합물.7. A compound according to claim 6, wherein for each case R 1 and R 2 are independently — (C 1 -C 4 ) alkyl, or R 1 and R 2 bonded to an N-atom together are piperidinyl, pyrrolidinyl Or an imidazole ring, provided that for each occurrence R 10 is the same compound. 제 5 항에 있어서, R10은 에틸이고, R1 및 R2는 에틸 또는 이소프로필이거나, 또는 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 피롤리디닐 또는 이미다졸 고리를 형성하는 화합물.6. A compound according to claim 5, wherein R 10 is ethyl and R 1 and R 2 are ethyl or isopropyl, or R 1 and R 2 bonded to an N-atom together form a pyrrolidinyl or imidazole ring. 제 3 항에 있어서, R4는 H이고, R5는 R7인 화합물.The compound of claim 3, wherein R 4 is H and R 5 is R 7 . 제 9 항에 있어서, R8는 히드록시이고 R9는 -CH2-NR1R2인 화합물.The compound of claim 9, wherein R 8 is hydroxy and R 9 is —CH 2 —NR 1 R 2 . 제 10 항에 있어서, 여기서 R10는 메틸인 화합물.The compound of claim 10, wherein R 10 is methyl. 제 11 항에 있어서, 각 경우에 대하여 R1 및 R2는 -(C1 -C4)알킬이거나, 또는 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물.12. The method of claim 11 wherein, for each occurrence, R 1 and R 2 is - (C 1 - C 4) alkyl or, or R 1 and R 2 together coupled to the N- atom a 5-membered or 6-membered heterocyclic Compounds that form a click ring. 제 10 항에 있어서, R10은 H 또는 에틸이고, R1 및 R2는 프로필 또는 이소프로필이고, 단 각 경우에 대하여 R10이 동일한 화합물. The compound of claim 10, wherein R 10 is H or ethyl and R 1 and R 2 are propyl or isopropyl, provided that in each case R 10 is the same. 제 10 항에 있어서, R10은 에틸이고, 함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2 는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸 고리를 형성하는 화합물.The compound of claim 10, wherein R 10 is ethyl and R 1 and R 2 taken together with the N-atom form a piperidinyl, pyrrolidinyl or imidazole ring. 제 1 항에 있어서, R4 및 R5 중 하나는 R7인 화합물.The compound of claim 1, wherein one of R 4 and R 5 is R 7 . 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물의 군으로부터 선택되는 화합물:
a) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
b) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
c) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
d) 5,5'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
e) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
f) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀);
g) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
h) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
i) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
j) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
k) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀)·2HCl;
1) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
m) 5,5'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
n) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
o) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
p) 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
q) 5,5'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
r) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
s) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
t) 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
u) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
v) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
w) 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
x) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);
y) 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);
z) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);
aa) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);
bb) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);
cc) 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);
dd) 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);
ee) 5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀);
ff) 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀);
gg) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀);
hh) 4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀);
ii) 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀); 및
jj) 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀).The compound of claim 1, wherein the compound is selected from the group of the following compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, hydrates or solvates thereof:
a) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
b) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
c) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
d) 5,5 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
e) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
f) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol);
g) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
h) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
i) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
j) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
k) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) .2HCl;
1) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
m) 5,5 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
n) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
o) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
p) 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
q) 5,5 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
r) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
s) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
t) 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
u) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
v) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
w) 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
x) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);
y) 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);
z) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);
aa) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);
bb) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);
cc) 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);
dd) 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);
ee) 5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);
ff) 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);
gg) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((lH-imidazol-yl) methyl) phenol);
hh) 4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);
ii) 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol); And
jj) 4,4 '-(ethen-l, 2-diyl) bis (2-((lH-imidazol-yl) methyl) phenol). 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물의 군으로부터 선택되는 화합물:
1) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
2) (Z) 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
3) (Z) 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
4) (Z) 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
5) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
6) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
7) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀);
8) (Z) 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
9) (Z) 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
10) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
11) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
12) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀);
13) (Z) 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
14) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
15) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
16) (Z) 및 (E)-5,5-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀);
17) (Z) 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
18) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(모르폴리노메틸)페놀);
19) (Z) 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(모르폴리노메틸)페놀);
20) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀);
21) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
22) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(모르폴리노메틸)페놀);
23) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
24) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
25) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀);
26) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(모르폴리노메틸)페놀);
27) (Z) 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀);
28) (Z) 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
29) (Z) 및 (E)-2-((디에틸아미노)메틸)-4-(4-(4-히드록시페닐)헥스-3-엔-3-일)페놀; 30) (Z) 및 (E)-4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)디페놀;
31) (Z) 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)디페놀;
32) (Z) 및 (E)-3,3'-(에텐-l,2-디일)디페놀;
33) (Z) 및 (E)-3,3'-(부트-2-엔-2,3-디일)디페놀; 및
34) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)디페놀.The compound of claim 1, wherein the compound is selected from the group of the following compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, hydrates or solvates thereof:
1) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
2) (Z) and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
3) (Z) and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
4) (Z) and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
5) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
6) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
7) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol);
8) (Z) and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
9) (Z) and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
10) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
11) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
12) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol);
13) (Z) and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
14) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
15) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
16) (Z) and (E) -5,5- (but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (piperidin-1-ylmethyl) phenol);
17) (Z) and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
18) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (morpholinomethyl) phenol);
19) (Z) and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (morpholinomethyl) phenol);
20) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol);
21) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
22) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (morpholinomethyl) phenol);
23) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
24) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
25) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol);
26) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (morpholinomethyl) phenol);
27) (Z) and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol);
28) (Z) and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
29) (Z) and (E) -2-((diethylamino) methyl) -4- (4- (4-hydroxyphenyl) hex-3-en-3-yl) phenol; 30) (Z) and (E) -4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) diphenol;
31) (Z) and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) diphenol;
32) (Z) and (E) -3,3 '-(ethene-l, 2-diyl) diphenol;
33) (Z) and (E) -3,3 '-(but-2-ene-2,3-diyl) diphenol; And
34) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) diphenol. 제 1 항의 화합물의 유효량을 피검체에 투여하는 단계를 포함하는 피검체의 Jak-2 매개성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.A method of treating or preventing a Jak-2 mediated disease or disorder in a subject comprising administering to the subject an effective amount of the compound of claim 1. 제 18 항에 있어서, 상기 피검체 추가의 치료제를 투여받는 방법.19. The method of claim 18, wherein said additional subject is administered a therapeutic agent. 제 18 항에 있어서, 제 1 항의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 및 추가의 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여되는 방법.19. The method of claim 18, wherein said compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof and additional therapeutic agents are administered simultaneously or sequentially. 제 18 항에 있어서, 상기 Jak2-매개성 질환 또는 장애는 적혈구증가증(polycythemia vera), 진성혈소판증가증(essential thrombocythemia), 또는 혈관생성 골수섬유증(angiogenic myeloid metaplasia)인 방법.19. The method of claim 18, wherein said Jak2-mediated disease or disorder is polycythemia vera, essential thrombocythemia, or angiogenic myeloid metaplasia. 제 18 항에 있어서, 제 1 항의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 Jak2-V617F 돌연변이주(mutant)의 억제제인 방법.The method of claim 18, wherein the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof is an inhibitor of the Jak2-V617F mutant. 제 18 항에 있어서, 제 1 항의 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 Jak2 자기인산화반응을 억제하는 만큼 효과적으로 c-Src 또는 Tyk2 자기인산화반응을 억제하지 않는 방법.The method of claim 18, wherein said compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, does not inhibit c-Src or Tyk2 autophosphorylation as effectively as inhibiting Jak2 autophosphorylation. 제 18 항에 있어서, 상기 Jak2 매개성 장애는 심장 질환 또는 장애인 방법.The method of claim 18, wherein the Jak2-mediated disorder is heart disease or disorder. 제 24 항에 있어서, 상기 심장 질환 또는 장애는 심장 비대, 심장 허혈-재관류, 및 심부전의 군으로부터 선택되는 방법.The method of claim 24, wherein the heart disease or disorder is selected from the group of cardiac hypertrophy, cardiac ischemia-reperfusion, and heart failure. 제 18 항에 있어서, 제 1 항의 상기 화합물은 하기의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물의 군으로부터 선택되는 방법:
4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀);
5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀)·2HCl;
5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀);
5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);
5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);
5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);
4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);
4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);
4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);
4,4'-(에텐-1,2-디일)비스(2-((디이소프로필아미노)메틸)페놀);
5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀);
5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀);
5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀);
4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀);
4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀);
4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((lH-이미다졸-l-일)메틸)페놀);
5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 및
4,4'-(에텐-1,2-디일)비스(2-(피롤리딘-1-yl메틸)페놀).19. The method of claim 18, wherein the compound of claim 1 is selected from the group of the following compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, hydrates or solvates thereof:
4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol);
5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol) .2HCl;
5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol);
5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);
5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);
5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);
4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);
4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);
4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);
4,4 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2-((diisopropylamino) methyl) phenol);
5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);
5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);
5,5 '-(ethen-1,2-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);
4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);
4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);
4,4 '-(ethen-1,2-diyl) bis (2-((lH-imidazol-1-yl) methyl) phenol);
5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); And
4,4 '-(ethene-1,2-diyl) bis (2- (pyrrolidine-1-ylmethyl) phenol). 제 18 항에 있어서, 제 1 항의 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 200 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여되는 방법.The method of claim 18, wherein the compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof, is administered to the subject at a dosage of about 0.001 mg / Kg / day to about 200 mg / Kg / day. Method of administration. 제 27 항에 있어서, 상기 화합물은 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 약 0.1 mg/Kg/day 내지 약 10 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여되는 방법.The method of claim 27, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof is administered to the subject at a dose of about 0.1 mg / Kg / day to about 10 mg / Kg / day. . 제 28 항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 약 1 mg/Kg/day의 투여량으로 피검체에 투여되는 방법.The method of claim 28, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof is administered to the subject at a dosage of about 1 mg / Kg / day. 제 1 항의 화합물의 유효량을 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는 피검체의 암을 치료하는 방법.A method of treating cancer in a subject comprising administering to the subject an effective amount of the compound of claim 1. 제 30 항에 있어서, 상기 암은 백혈병, 림프종, 골수종, 및 고형 종양의 군으로부터 선택되는 방법.31. The method of claim 30, wherein the cancer is selected from the group of leukemias, lymphomas, myeloma, and solid tumors. 제 30 항에 있어서, 상기 암은 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 급성 전골수성 백혈병(APL)의 군으로부터 선택되는 방법.31. The method of claim 30, wherein the cancer is selected from the group of chronic myeloid leukemia (CML), acute myeloid leukemia (AML), and acute promyeloid leukemia (APL). 세포와 Jak-2 억제제를 접촉하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 억제제는 제 1 항의 화합물인 Jak2-의존성 세포성장을 감소하는 방법.Contacting a cell with a Jak-2 inhibitor, wherein the inhibitor is a compound of claim 1 wherein said Jak2-dependent cell growth is reduced. 이를 필요로 하는 것으로 확인된 피검체에게 제 1 항의 화합물을 투여하여 상기 피검체의 Jak2가 억제되는 단계를 포함하는 피검체의 Jak2를 억제하는 방법.A method of inhibiting Jak2 of a subject, comprising administering the compound of claim 1 to a subject identified as needing this, wherein Jak2 of the subject is inhibited. 제 1 항의 화합물의 유효량을 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는 피검체의 혈액계 질환 또는 장애를 치료하는 방법.A method of treating a blood system disease or disorder in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of claim 1. 제 1 항의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 함께 포함하는 약학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising a compound of claim 1 together with a pharmaceutically acceptable carrier. 제 1 항의 화합물 및 Jak2-관련 질환 또는 장애 치료를 위한 사용 설명서를 포함하는 상기 질환 또는 장애의 치료를 위한 키트.A kit for the treatment of a disease or disorder comprising the compound of claim 1 and instructions for treating a Jak2-related disease or disorder. 제 36 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암, 혈액계 장애 및 심장 장애의 군으로부터 선택되는 키트.The kit of claim 36, wherein the disease or disorder is selected from the group of cancer, blood system disorders, and heart disorders. 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물:
Figure pct00102

화학식 (III)
여기서
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C4)알킬, -(C2-C8)알케닐, -(C2-C8)알키닐,
Figure pct00103
이고,
여기서 -(C1-C4)알킬은 하나 또는 그 이상의 히드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있거나; 또는
함께 N-원자에 결합된 R1 및 R2는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 단 R1 및 R2가 N-원자와 함께 피페라진 고리를 형성하는 경우, 피페라진 고리 상의 제 2 질소는 선택적으로 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실과 추가로 더 치환될 수 있고, 여기서 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 아실은 하나 또는 그 이상의 히드록시, 할로겐 또는 -(C1- C3)알킬로 치환될 수 있고;
R11은 H, 아실, 토실, -(C1-C4)알킬, 또는 아릴이고;
R4 및 R5는 H 또는 R12이고, 단 R4 및 R5 중 하나는 H이고 다른 하나는 R12이고;
R12는
Figure pct00104
이고,
여기서 R4 및 R5가 결합된 아릴 그룹은 R12의 방향족 고리의 OR11에 메타(meta) 또는 파라(para)이고;
R10은 수소, 또는 -(C1-C3)알킬이고; 단, 상기 화합물은 다음의 화합물은 아니다:
i. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는
ii. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는
iii. 5,5'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 또는
iv. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 또는
v. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀); 또는
vi. 4,4'-(헥스-3-엔-3,4-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는
vii. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀); 또는
viii. 4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피롤리딘-l-일메틸)페놀).Compound of formula (III), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate or solvate thereof:
Figure pct00102

Formula (III)
here
R 1 and R 2 are each independently H,-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 2 -C 8 ) alkenyl,-(C 2 -C 8 ) alkynyl,
Figure pct00103
ego,
Wherein-(C 1 -C 4 ) alkyl may be further substituted with one or more hydroxy or halogen; or
R 1 and R 2 bonded together to an N-atom form a 5- or 6-membered heterocyclic ring, provided that when R 1 and R 2 together with the N-atom form a piperazine ring, piperazine The second nitrogen on the ring may optionally be further further substituted with-(C 1 -C 4 ) alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl, wherein-(C 1 -C 4 ) Alkyl,-(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or acyl may be substituted with one or more hydroxy, halogen or-(C 1 -C 3 ) alkyl;
R 11 is H, acyl, tosyl,-(C 1 -C 4 ) alkyl, or aryl;
R 4 and R 5 are H or R 12 , provided that one of R 4 and R 5 is H and the other is R 12 ;
R 12 is
Figure pct00104
ego,
Wherein the aryl group to which R 4 and R 5 are bonded is meta or para in OR 11 of the aromatic ring of R 12 ;
R 10 is hydrogen or — (C 1 -C 3 ) alkyl; Provided that the compound is not the following compound:
i. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or
ii. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or
iii. 5,5 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol); or
iv. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol); or
v. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol); or
vi. 4,4 '-(hex-3-ene-3,4-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or
vii. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol); or
viii. 4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (pyrrolidin-l-ylmethyl) phenol). 다음의 화합물의 군으로부터 선택되는 제 1 항의 화합물:
1) (Z) 및 (E)-4,4'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
2) (Z) 및 (E)-4,4'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
3) (Z) 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
4) (Z) 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
5) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀);
6) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀);
7) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀);
8) (Z) 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
9) (Z) 및 (E)-5,5'-(부트-2-엔-2,3-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
10) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디에틸아미노)메틸)페놀)·2HCl;
11) (Z) 및 (E)-5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-((디메틸아미노)메틸)페놀)·2HCl; 및
12) 5,5'-(에텐-l,2-디일)비스(2-(피페리딘-l-일메틸)페놀).A compound of claim 1 selected from the group of the following compounds:
1) (Z) and (E) -4,4 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
2) (Z) and (E) -4,4 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
3) (Z) and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
4) (Z) and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
5) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol);
6) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol);
7) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol);
8) (Z) and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
9) (Z) and (E) -5,5 '-(but-2-ene-2,3-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
10) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((diethylamino) methyl) phenol) .2HCl;
11) (Z) and (E) -5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2-((dimethylamino) methyl) phenol) .2HCl; And
12) 5,5 '-(ethene-l, 2-diyl) bis (2- (piperidin-l-ylmethyl) phenol).
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