KR20110095881A - 유기 화합물 - Google Patents

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인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 발명은 임의로 치환된 3-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-7,8-디하이드로-(1H 또는 2H)-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 또는 치환된 3-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-7,8,9-트리하이드로-(1H 또는 2H)-피리미도[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물, 그 제조 방법, 의약으로서의 그 용도 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

유기 화합물{ORGANIC COMPOUNDS}
본 출원은 2008년 12월 6일에 출원된 미국 가출원 제61/120,442호를 기초로 우선권을 주장하며, 이 가출원의 내용은 본 출원에서 그 전체를 참고로 포함한다.
본 발명은 임의로 치환된 3-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-7,8-디하이드로-(1H 또는 2H)-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 또는 치환된 3-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-7,8,9-트리하이드로-(1H 또는 2H)-피리미도[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 화합물, 예를 들어 이하에 기재된 화학식 I의 화합물, 그 제조 방법, 의약으로서의 그 용도 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 파킨슨병, 우울증, 기면증, 인지 기능 손상, 예를 들어 정신분열증에서의 인지 기능 손상과 같은 도파민 D1 수용체 세포내 경로의 장애와 관련된 질환, 또는 예를 들어 여성 성기능 장애와 같은 증강된 프로게스테론 신호전달 경로를 통해 개선될 수 있는 질환의 치료에 있어서 포스포디에스테라제 1(PDE1)의 억제제로서 유용한 신규한 화합물이 특히 중요하다.
포스포디에스테라제(PDE)의 11개 패밀리가 동정되었지만, Ca2+-칼모듈린 의존적 포스포디에스테라제(CaM-PDE)인, 패밀리 I의 PDE만이 칼슘 및 환형 뉴클레오티드(예를 들어, cAMP 및 cGMP) 신호전달 경로 둘 다를 매개하는 것으로 확인되었다. 3개의 공지된 CaM-PDE 유전자, 즉 PDE1A, PDE1B 및 PDE1C는 모두 중추 신경계 조직에서 발현된다. PDE1A는 뇌 전체에서 발현되는데 소뇌 및 해마의 CA1∼CA3 층에서는 높은 수준으로 발현되고, 선조체에서는 낮은 수준으로 발현된다. PDE1A는 또한 폐와 심장에서도 발현된다. PDE1B는 주로 선조체, 치아이랑, 후각로 및 소뇌에서 발현되고, 그 발현은 도파민 작동성 신경분포 수준이 높은 뇌 영역과 상호관련이 있다. PDE1B는 주로 중추 신경계에서 발현되지만, 이는 심장에서 검출될 수 있다. PDE1C는 후상피, 소뇌 과립 세포 및 선조체에서 주로 발현된다. PDE1C는 또한 심장과 혈관 평활근에서도 발현된다.
환형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제는 환형 뉴클레오티드를 그들 각각의 불활성 5'-모노포스페이트(5'AMP 및 5'GMP)로 가수분해시킴으로써 세포내 cAMP 및 cGMP 신호전달을 감소시킨다. CaM-PDE는 뇌 세포에서, 특히 기저핵 또는 선조체로서 알려진 뇌 부분 내에서 신호전달을 매개하는 데 있어서 중요한 역할을 담당한다. 예를 들어, NMDA형 글루타메이트 수용체 활성화 및/또는 도파민 D2 수용체 활성화에 의해 세포내 칼슘 농도가 증가되고, 그로 인해 이펙터, 예컨대 칼모듈린 의존적 키나제 II(CaMKII) 및 칼시뉴린의 활성화 및 CaM-PDE의 활성화가 일어나게 되어, 결과적으로 cAMP 및 cGMP가 감소된다. 다른 한편으로는, 도파민 D1 수용체 활성화로 인해 뉴클레오티드 시클라제가 활성화되어, cAMP 및 cGMP가 증가된다. 이어서, 이들 환형 뉴클레오티드가 하류의 신호전달 경로 성분, 예컨대 DARPP-32(도파민 및 cAMP 조절 인단백질) 및 cAMP 반응성 성분 결합 단백질(CREB)을 인산화시키는 단백질 키나제 A(PKA; cAMP 의존적 단백질 키나제 및/또는 단백질 키나제 G(PKG; cGMP 의존적 단백질 키나제)를 활성화시킨다. 다음으로, 인산화된 DARPP-32는 단백질 포스페이트-1(PP-1)의 활성을 억제하여, 기질 단백질, 예컨대 프로게스테론 수용체(PR)의 인산화 상태를 증가시켜, 생리학적 반응을 유도하게 된다. 설치류에서의 연구는, 도파민 D1 또는 프로게스테론 수용체의 활성화를 통한 cAMP 및 cGMP 합성의 유도가, 일부 설치류에서 교배에 대한 수용성과 관련있는 척주전만 반응을 포함하여 다양한 생리학적 반응과 관련있는 프로게스테론 신호전달을 증강시킨다는 것을 제시하였다. 문헌[Mani, et al., Science (2000) 287: 1053]을 참조할 수 있으며, 그 내용은 본원에 참고로 포함된다.
따라서, CaM-PDE는, 산화질소, 노르아드레날린, 뉴로텐신, CCK, VIP, 세로토닌, 글루타메이트(예를 들어, NMDA 수용체, AMPA 수용체), GABA, 아세틸콜린, 아데노신(예를 들어, A2A 수용체), 카나비노이드 수용체, 나트륨 배설 펩티드(예를 들어, ANP, BNP, CNP), DARPP-32 및 엔돌핀 세포내 신호전달 경로를 포함하나 이들에 한정되지 않는, 기저핵(선조체)에서의 도파민 조절 신호전달 경로 및 다른 세포내 신호 전달 경로에 영향을 미칠 수 있다.
포스포디에스테라제(PDE) 활성, 특히 포스포디에스테라제 1(PDE1) 활성은 뇌 조직에서 운동 활성 및 학습 및 기억의 조절인자로서 기능한다. PDE1은, 도파민 D1 수용체, 도파민 D2 수용체, 산화질소, 노르아드레날린, 뉴로텐신, CCK, VIP, 세로토닌, 글루타메이트(예를 들어, NMDA 수용체, AMPA 수용체), GABA, 아세틸콜린, 아데노신(예를 들어, A2A 수용체), 카나비노이드 수용체, 나트륨 배설 펩티드(예를 들어, ANP, BNP, CNP), 엔돌핀 세포내 신호전달 경로 및 프로게스테론 신호전달 경로를 포함하나 이들에 한정되지 않는, 세포내 신호전달 경로, 바람직하게는 신경계에서의 세포내 신호전달 경로를 조절하기 위한 치료적 표적이다. 예를 들어, PDE1B의 억제는 cGMP 및 cAMP를 분해되지 않도록 보호함으로써 도파민 D1 작동제의 효과가 증강되도록 작용해야 하고, 유사하게, PDE1 활성을 억제함으로써 도파민 D2 수용체 신호전달 경로를 억제해야 한다. 세포내 칼슘 수치의 만성적인 상승은 다양한 질환, 특히, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환, 및 뇌졸중과 심근경색을 초래하는 순환계 질환에서의 세포 사멸과 연관되어 있다. 따라서, PDE1 억제제는 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 우울증, 기면증 및 인지 장애와 같은 도파민 D1 수용체 신호전달 활성의 감소를 특징으로 하는 질환에서 잠재적으로 유용하다. 또한, PDE1 억제제는 여성 성기능 장애와 같은 프로게스테론 신호전달의 증강에 의해 경감될 수 있는 질환에도 유용하다.
따라서, PDE1 활성, 특히 PDE1A 또는 PDE1B 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이 요구된다.
본 발명은, 유리 형태 또는 염 형태의, 임의로 치환된 3-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-7,8-디하이드로-(1H 또는 2H)-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 또는 치환된 3-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-7,8,9-트리하이드로-(1H 또는 2H)-피리미도[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온, 예를 들어 (1 또는 2 및/또는 5) 치환된, 예를 들어 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
(i) L은 S, SO 또는 SO2이고;
(ii) R1은 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(iii) R4는 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 이소프로필)이고, R2 및 R3은 독립적으로 H, 또는 할로 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)(예를 들어, R2 및 R3이 둘 다 메틸이거나, 또는 R2는 H이고 R3은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 하이드록시에틸임), 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴알콕시, (임의로 헤테로)아릴C1-6알킬이거나, 또는 R2와 R3이 함께 3∼6원 고리를 형성하거나; 또는
R2는 H이고, R3과 R4가 함께 디-, 트리- 또는 테트라메틸렌 브릿지를 형성하고(바람직하게는, 여기서 R3과 R4는 함께 시스 배열을 가지며, 예를 들어, R3 및 R4를 보유하는 탄소는 각각 R 배열 및 S 배열을 갖는다);
(iv) R5는
a) -D-E-F[여기서,
D는 C1-4알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일렌)이고;
E는 단일 결합, C2-4알키닐렌(예를 들어, -C≡C-), 아릴렌(예를 들어, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들어, 피리딜렌)이며;
F는
H,
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 디아졸릴, 트리아졸릴, 예를 들어, 피리드-2-일, 이미다졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일),
할로(예를 들어, F, Br, Cl),
할로C1-4알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
-C(O)-R15,
-N(R16)(R17),
-S(O)2R21, 또는
N 또는 O로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 포함하는 C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐(예를 들어, 피롤리딘-3-일), 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)이고;
여기서, D, E 및 F는 독립적으로 하나 이상의
할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br),
C1-4알킬(예를 들어, 메틸),
할로C1-4알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환되며,
예를 들어, F는 하나 이상의 할로로 치환된 피리딜(예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일, 6-플루오로피리드-2-일, 3-플루오로피리드-2-일, 4-플루오로피리드-2-일, 4,6-디클로로피리드-2-일), 할로C1-4알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일) 또는 C1-4알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-메틸피리드-2-일)과 같은 헤테로아릴이거나, F는 하나 이상의 할로로 치환된 페닐(예를 들어, 4-플루오로페닐)과 같은 아릴이거나, F는 C1-6알킬로 임의로 치환된 C3-7헤테로사이클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐)(예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일)임]이거나;
b) 치환된 헤테로아릴알킬, 예를 들어, 할로알킬로 치환된 헤테로아릴알킬이거나;
c) 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 연결되고, 하기 화학식 A:
Figure pct00002
[상기 식에서,
X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이며, R10은
할로겐,
C1-4알킬,
C3-7사이클로알킬,
헤테로C3-7사이클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐 또는 피페리디닐),
C1-4할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)), 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴,
아릴카보닐(예를 들어, 벤조일),
알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐),
헤테로아릴카보닐, 또는
알콕시카보닐이고,
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로(예를 들어, F 또는 Cl), C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸) 및/또는 -SH로 임의로 치환되며,
바람직하게는 R10은, 상기에 정의된 치환기로 임의로 치환된, 예를 들어 할로 또는 알킬로 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고,
단, X, Y 또는 Z가 질소일 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않음]의 모이어티이며;
(v) R6은
H,
C1-4알킬(예를 들어, 메틸),
C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 예를 들어, 피리드-4-일),
아릴C1-4알킬(예를 들어, 벤질),
아릴아미노(예를 들어, 페닐아미노),
헤테로아릴아미노,
N,N-디C1-4알킬아미노,
N,N-디아릴아미노,
N-아릴-N-(아릴C1-4알킬)아미노(예를 들어, N-페닐-N-(1,1'-비펜-4-일메틸)아미노), 또는
-N(R18)(R19)이며,
여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl), 하이드록시 또는 C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환되고, 예를 들어, R6은 4-하이드록시페닐 또는 4-플루오로페닐이며;
(vi) n은 0 또는 1이고;
(vii) n이 1일 경우, A는 -C(R13R14)-이고, 여기서 R13 및 R14는, 독립적으로, H 또는 C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴C1-4알콕시, 또는 (임의로 헤테로)아릴C1-4알킬이거나, R13 또는 R14는 R2 또는 R4와 함께 브릿지를 형성할 수 있고;
(viii) R15는 C1-4알킬, 할로C1-4알킬, -OH 또는 -OC1-4알킬(예를 들어, -OCH3)이고;
(ix) R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
(x) R18 및 R19는 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로C3-8사이클로알킬, 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로로 임의로 치환되거나(예를 들어, 플루오로페닐, 예를 들어, 4-플루오로페닐), 하이드록시로 임의로 치환되거나(예를 들어, 하이드록시페닐, 예를 들어, 4-하이드록시페닐 또는 2-하이드록시페닐), C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C3-8사이클로알킬로 임의로 치환되고;
(xi) R20은 H, C1-4알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C3-7사이클로알킬이고;
(xii) R21은 C1-6알킬이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 유리 형태 또는 염 형태의, 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
(i) L은 S, SO 또는 SO2이고;
(ii) R1은 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(iii) R4는 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 이소프로필)이고, R2 및 R3은, 독립적으로, H, 또는 할로 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)(예를 들어, R2와 R3이 둘 다 메틸이거나, 또는 R2는 H이고, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 하이드록시에틸임), 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴알콕시, 또는 (임의로 헤테로)아릴C1-6알킬이거나; 또는
R2는 H이고, R3과 R4가 함께 디-, 트리- 또는 테트라메틸렌 브릿지를 형성하며(바람직하게는, 여기서 R3과 R4는 함께 시스 배열을 가지며, 예를 들어, R3 및 R4를 보유하는 탄소는 각각 R 배열 및 S 배열을 갖는다);
(iv) R5는
a) -D-E-F[여기서,
D는 C1-4알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일렌)이고;
E는 단일 결합, C2-4알키닐렌(예를 들어, -C≡C-), 아릴렌(예를 들어, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들어, 피리딜렌)이며;
F는
H,
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 디아졸릴, 트리아졸릴, 예를 들어, 피리드-2-일, 이미다졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일),
할로(예를 들어, F, Br, Cl),
할로C1-4알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
-C(O)-R15,
-N(R16)(R17),
-S(O)2R21, 또는
N 또는 O로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 포함하는 C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐(예를 들어, 피롤리딘-3-일), 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)이고;
여기서, D, E 및 F는 독립적으로 하나 이상의
할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br),
C1-4알킬(예를 들어, 메틸),
할로C1-4알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환되고,
예를 들어, F는 하나 이상의 할로로 치환된 피리딜(예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일, 6-플루오로피리드-2-일, 3-플루오로피리드-2-일, 4-플루오로피리드-2-일, 4,6-디클로로피리드-2-일), 할로C1-4알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일), 또는 C1-4알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-메틸피리드-2-일)과 같은 헤테로아릴이거나, F는 하나 이상의 할로로 치환된 페닐(예를 들어, 4-플루오로페닐)과 같은 아릴이거나, F는 C1-6알킬로 임의로 치환된 C3-7헤테로사이클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐)(예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일)임]이거나;
b) 치환된 헤테로아릴알킬, 예를 들어, 할로알킬로 치환된 헤테로아릴알킬이거나;
c) 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 연결되고, 하기 화학식 A:
Figure pct00004
[상기 식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이고, R10은 할로겐, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C1-4할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)), 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴카보닐(예를 들어, 벤조일), 알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐), 헤테로아릴카보닐, 또는 알콕시카보닐이며; 단, X, Y 또는 Z가 질소일 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않음]의 모이어티이며;
(v) R6은
H,
C1-4알킬(예를 들어, 메틸),
C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 예를 들어, 피리드-4-일),
아릴C1-4알킬(예를 들어, 벤질),
아릴아미노(예를 들어, 페닐아미노),
헤테로아릴아미노,
N,N-디C1-4알킬아미노,
N,N-디아릴아미노,
N-아릴-N-(아릴C1-4알킬)아미노(예를 들어, N-페닐-N-(1,1'-비펜-4-일메틸)아미노), 또는
-N(R18)(R19)이고,
여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl), 하이드록시 또는 C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환되고, 예를 들어, R6은 4-하이드록시페닐 또는 4-플루오로페닐이며;
(vi) n은 0 또는 1이고;
(vii) n이 1이 일 경우, A는 -C(R13R14)-[여기서, R13 및 R14는, 독립적으로, H 또는 C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴C1-4알콕시 또는 (임의로 헤테로)아릴C1-4알킬임]이고;
(viii) R15는 C1-4알킬, 할로C1-4알킬, -OH 또는 -OC1-4알킬(예를 들어, -OCH3)이고;
(ix)는 R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
(x) R18 및 R19는 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 아릴(예를 들어, 페닐)[여기서, 상기 아릴은 하나 이상의 할로로 임의로 치환되거나(예를 들어, 플루오로페닐, 예를 들어, 4-플루오로페닐), 또는 하이드록시로 임의로 치환됨(예를 들어, 하이드록시페닐, 예를 들어, 4-하이드록시페닐 또는 2-하이드록시페닐)]이며;
(xi) R20은 H, C1-4알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C3-7사이클로알킬이고;
(xii) R21은 C1-6알킬이다.
본 발명은, 유리 형태 또는 염 형태의, 이하와 같은 화학식 I의 화합물을 추가로 제공한다:
1.1 L이 S, SO 또는 SO2인 화학식 I;
1.2 L이 S인 화학식 I 또는 1.1;
1.3 L이 -SO-인 화학식 I 또는 1.1;
1.4 L이 -SO2-인 화학식 I 또는 1.1;
1.5 L이 R1이 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)인 화학식 I, 또는 1.1-1.4 중 어느 하나;
1.6 R1이 H인 화학식 1.5;
1.7 R1이 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)인 화학식 1.5;
1.8 R4가 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 이소프로필)이고, R2 및 R3이, 독립적으로, H, 또는 할로 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)(예를 들어, R2와 R3이 둘 다 메틸이거나, R2는 H이고, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 하이드록시에틸임), 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴알콕시, 또는 (임의로 헤테로)아릴C1-6알킬인 화학식 I, 또는 1.1-1.7 중 어느 하나;
1.9 R2 또는 R3이 H 또는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)인 화학식 1.8;
1.10 R2 또는 R3이 H인 화학식 1.8;
1.11 R2 또는 R3이 C1-6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)인 화학식 1.8;
1.12 R2 또는 R3이 메틸인 화학식 1.8;
1.13 R2 또는 R3이 이소프로필인 화학식 1.8;
1.14 R2가 H이고, R3 및 R4가 함께 디-, 트리- 또는 테트라메틸렌 브릿지를 형성하는 것인(바람직하게는, 여기서 R3 및 R4는 함께 시스 배열을 가지며, 예를 들어, R3 및 R4를 보유하는 탄소는 각각 R 배열 및 S 배열을 갖는다) 화학식 I, 또는 1.1-1.7 중 어느 하나;
1.15 R5가 -D-E-F인 화학식 I, 또는 1.1-1.14 중 어느 하나;
1.16 D가 C1-4알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일렌)인 화학식 1.15;
1.17 D가 메틸렌인 화학식 1.16;
1.18 E가 단일 결합, C2-4알키닐렌(예를 들어, -C≡C-), 아릴렌(예를 들어, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들어, 피리딜렌)인 화학식 1.15-1.17 중 어느 하나;
1.19 E가 아릴렌(예를 들어, 페닐렌)인 화학식 1.15-1.17 중 어느 하나;
1.20 E가 페닐렌인 화학식 1.15-1.17 중 어느 하나;
1.21 E가 헤테로아릴렌(예를 들어, 피리딜렌)인 화학식 1.15-1.17 중 어느 하나;
1.22 E가 페닐렌이고, 여기서 F가 파라-치환되는 것인 화학식 1.15-1.17 중 어느 하나;
1.23 E가 헤테로아릴렌(예를 들어, 피리딜렌)인 화학식 1.15-1.17 중 어느 하나;
1.24 E가 단일 결합인 화학식 1.15-1.17 중 어느 하나;
1.25 F가 H, 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 디아졸릴, 트리아졸릴, 예를 들어, 피리드-2-일, 이미다졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일), 할로(예를 들어, F, Br, Cl), 할로C1-4알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), -C(O)-R15, -N(R16)(R17), -S(O)2R21, 또는 N 또는 O로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 포함하는 C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐(예를 들어, 피롤리딘-3-일), 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)인 화학식 1.15-1.24 중 어느 하나;
1.26 F가 할로C1-4알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)인 화학식 1.25;
1.27 F가 트리플루오로메틸인 화학식 1.25;
1.28 F가 할로(예를 들어, F, Br, Cl)인 화학식 1.25;
1.29 F가 Cl인 화학식 1.25;
1.30 F가 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 예를 들어, 피리드-2-일)인 화학식 1.25;
1.31 F가 피리딜인 화학식 1.25;
1.32 F가 피리드-2-일인 화학식 1.25;
1.33 F가 N 또는 O로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 포함하는 C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐(예를 들어, 피롤리딘-3-일), 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 모르폴리닐)인 화학식 1.25;
1.34 F가 사이클로헥실인 화학식 1.25;
1.35 F가 피롤리디닐(예를 들어, 피롤리딘-3-일)인 화학식 1.25;
1.36 F가 사이클로펜틸인 화학식 1.25;
1.37 F가 테트라하이드로-2H-피란-4-일인 화학식 1.25;
1.38 F가 아릴(예를 들어, 페닐)인 화학식 1.25;
1.39 F가 페닐인 화학식 1.25;
1.40 F가 4-클로로페닐인 화학식 1.25;
1.41 F가 -S(O)2R21[여기서, R21은 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)임]인 화학식 1.25;
1.42 F가 -C(O)-R15이고, R15가 C1-4알킬(예를 들어, 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), -OH 또는 -OC1-4알킬(예를 들어, -OCH3)인 화학식 1.25;
1.43 D, E 및 F가 독립적으로 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br), C1-4알킬(예를 들어, 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환되고, 예를 들어, F는 하나 이상의 할로로 치환된 피리딜(예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일, 6-플루오로피리드-2-일, 3-플루오로피리드-2-일, 4-플루오로피리드-2-일, 4,6-디클로로피리드-2-일), 할로C1-4알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일) 또는 C1-4알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-메틸피리드-2-일)과 같은 헤테로아릴이거나, F는 하나 이상의 할로로 치환된 페닐(예를 들어, 4-플루오로페닐)과 같은 아릴이거나, F는 a이거나, F는 C1-6알킬로 임의로 치환된 C3-7헤테로사이클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐)(예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일)인 화학식 1.15-1.42 중 어느 하나;
1.44 F가 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br), C1-4알킬(예를 들어, 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 치환되는 것인 화학식 1.43;
1.45 F가 6-플루오로피리드-2-일인 화학식 1.43;
1.46 F가 3-플루오로피리드-2-일인 화학식 1.43;
1.47 F가 4-플루오로피리드-2-일인 화학식 1.43;
1.48 F가 5-플루오로피리드-2-일인 화학식 1.43;
1.49 F가 하나 이상의 할로C1-4알킬로 임의로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일)과 같은 헤테로아릴인 화학식 1.43;
1.50 F가 5-트리플루오로메틸피리드-2-일인 화학식 1.43;
1.51 F가 하나 이상의 C1-4알킬로 임의로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-메틸피리드-2-일)과 같은 헤테로아릴인 화학식 1.43;
1.52 F가 5-메틸피리드-2-일인 화학식 1.43;
1.53 F가 -C(O)-R15이고, R15가 메틸인 화학식 1.25;
1.54 F가 -C(O)-R15이고, R15가 트리플루오로메틸인 화학식 1.25;
1.55 F가 -C(O)-R15이고, R15가 -OH인 화학식 1.25;
1.56 F가 -C(O)-R15이고, R15가 -OC1-4알킬(예를 들어, -OCH3)인 화학식 1.25;
1.57 F가 -C(O)-R15이고, R15가 -OCH3인 화학식 1.25;
1.58 F가 -N(R16)(R17)인 화학식 1.25;
1.59 R5가 치환된 헤테로아릴알킬, 예를 들어, 할로알킬로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I, 또는 1.1-1.14 중 어느 하나;
1.60 R5가 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 연결되고, 하기 화학식 A:
Figure pct00005
[상기 식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이고, R10은 할로겐, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C1-4할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)), 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴카보닐(예를 들어, 벤조일), 알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐), 헤테로아릴카보닐, 또는 알콕시카보닐이며; 단, X, Y 또는 Z가 질소일 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않음]의 모이어티인 화학식 I, 또는 1.1-1.14 중 어느 하나;
1.61 R5가 치환된 헤테로아릴메틸, 예를 들어, 할로알킬로 파라-치환된 헤테로아릴메틸인 화학식 1.60;
1.62 R5가, R8, R9, R11 및 R12가 H이고 R10이 페닐인 화학식 A의 모이어티인 화학식 1.60;
1.63 R5가, R8, R9, R11 및 R12가 H이고 R10이 피리딜 또는 티아디아졸릴인 화학식 A의 모이어티인 화학식 1.60;
1.64 R5가, R8, R9, R11 및 R12가 독립적으로 H 또는 할로겐이고 R10이 할로알킬인 화학식 A의 모이어티인 화학식 1.60;
1.65 R5가, R8, R9, R11 및 R12가 독립적으로 H이고 R10이 알킬 설포닐인 화학식 A의 모이어티인 화학식 1.60;
1.66 R6이 H, C1-4알킬(예를 들어, 메틸), C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-4알킬(예를 들어, 벤질), 아릴아미노(예를 들어, 페닐아미노), 헤테로아릴아미노, N,N-디C1-4알킬아미노, N,N-디아릴아미노, N-아릴-N-(아릴C1-4알킬)아미노(예를 들어, N-페닐-N-(1,1'-비펜-4-일메틸)아미노), 또는 -N(R18)(R19)[여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl), 하이드록시 또는 C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환됨]인 화학식 I, 또는 1.1-1.65 중 어느 하나;
1.67 R6이 H인 화학식 1.66;
1.68 R6이 C1-4알킬(예를 들어, 메틸)인 화학식 1.66;
1.69 R6이 C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸)인 화학식 1.66;
1.70 R6이 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl), 하이드록시 또는 C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)인 화학식 1.66;
1.71 R6이 플루오로페닐(예를 들어, 4-플루오로페닐) 또는 하이드록시페닐(예를 들어, 4-하이드록시페닐)인 화학식 1.66;
1.72 n이 0인 화학식 I, 또는 1.1-1.71 중 어느 하나;
1.73 n이 1인 화학식 I, 또는 1.1-1.71 중 어느 하나;
1.74 n이 1이고, A가 -C(R13R14)-[여기서, R13 및 R14는 독립적으로 H, 또는 C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴C1-4알콕시 또는 (임의로 헤테로)아릴C1-4알킬임]인 화학식 1.73;
1.75 화합물이 하기 화학식의 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 상기 화학식 중 어느 하나:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
1.76 화합물이, 예를 들어, 실시예 9에 기재된 바와 같은, 고정화 금속 친화성 입자 시약 PDE 분석에서, 예를 들어, 1 μM 미만, 바람직하게는 500 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50으로 cGMP의 포스포디에스테라제 매개성(예를 들어, PDE1 매개성, 특히 PDE1B 매개성) 가수분해를 억제하는 것인 상기 화학식 중 어느 하나.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 R6이
H,
C1-4알킬(예를 들어, 메틸)
C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 예를 들어, 피리드-4-일),
아릴C1-4알킬(예를 들어, 벤질)이고,
여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl), 하이드록시 또는 C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환되며, 예를 들어, R6은 4-하이드록시페닐 또는 4-플루오로페닐이고,
나머지 치환기는 화학식 I 또는 II, 또는 화학식 1.1-1.76 중 어느 하나에서 상기에 정의된 것과 같은 치환기인, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I 또는 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은
R5는 화학식 I 또는 II의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 연결되고, 하기 화학식 A:
Figure pct00017
[상기 식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이며, R10은
할로겐,
C1-4알킬,
C3-7사이클로알킬,
헤테로사이클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐 또는 피페리디닐),
C1-4할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)), 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴,
아릴카보닐(예를 들어, 벤조일),
알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐),
헤테로아릴카보닐, 또는
알콕시카보닐이고,
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로(예를 들어, F 또는 Cl), C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸) 및/또는 -SH로 임의로 치환되고,
단, X, Y 또는 Z가 질소일 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않음]의 모이어티이고;
R6은
H,
C1-4알킬(예를 들어, 메틸),
C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 예를 들어, 피리드-4-일),
아릴C1-4알킬(예를 들어, 벤질)이고,
여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl), 하이드록시 또는 C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환되며, 예를 들어, R6은 4-하이드록시페닐 또는 4-플루오로페닐이고;
나머지 치환기는 화학식 I 또는 II, 또는 화학식 1.1-1.76 중 어느 하나에서 상기에 정의된 것과 같은 것인, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I 또는 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은
R5는 화학식 I 또는 II의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 연결되고, 하기 화학식 A:
Figure pct00018
[상기 식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이며, R10은
할로겐,
C1-4알킬,
C3-7사이클로알킬,
헤테로사이클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐 또는 피페리디닐),
C1-4할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)), 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴,
아릴카보닐(예를 들어, 벤조일),
알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐),
헤테로아릴카보닐, 또는
알콕시카보닐이고,
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로(예를 들어, F 또는 Cl), C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸) 및/또는 -SH로 임의로 치환되고,
단, X, Y 또는 Z가 질소일 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않음]의 모이어티이며;
R6은
H,
C1-4알킬(예를 들어, 메틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 예를 들어, 피리드-4-일)이고,
여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl), 하이드록시 또는 C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환되며, 예를 들어, R6은 4-하이드록시페닐 또는 4-플루오로페닐이고;
나머지 치환기는 화학식 I 또는 II, 또는 1.1-1.76 중 어느 하나에서 상기에 정의된 것과 같은 것인, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I 또는 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은
R5는 화학식 I 또는 II의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 연결되고, 하기 화학식 A:
Figure pct00019
[상기 식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이고, R10은
헤테로사이클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐 또는 피페리디닐),
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)), 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴이고,
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로(예를 들어, F 또는 Cl), C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸) 및/또는 -SH로 임의로 치환되며,
단, X, Y 또는 Z가 질소일 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않음]의 모이어티이고;
R6은
H,
C1-4알킬(예를 들어, 메틸),
아릴(예를 들어, 페닐),
헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 예를 들어, 피리드-4-일)이며,
여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예를 들어, F 또는 Cl), 하이드록시 또는 C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환되고, 예를 들어, R6은 4-하이드록시페닐 또는 4-플루오로페닐이며;
나머지 치환기는 화학식 I 또는 II 또는 화학식 1.1-1.76 중 어느 하나에서 상기에 정의된 것과 같은 것인, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I 또는 II의 화합물을 제공한다.
달리 특정하지 않거나 내용상 명백하지 않다면, 하기 용어들은 본원에서 다음과 같은 의미를 갖는다:
(a) 본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 포화 또는 불포화 탄화수소 모이어티로서, 바람직하게는 포화이고, 바람직하게는 탄소 원자수가 1∼6이며, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 예를 들어, 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 하이드록시 또는 카복시로 임의로 단일, 이중 또는 삼중 치환될 수 있다.
(b) 본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소 모이어티로서, 바람직하게는 포화이고, 바람직하게는 3∼9개의 탄소 원자를 포함하는데, 이중에서 적어도 일부는 비방향족 단환 또는 이환, 또는 가교된 환형 구조를 형성하며, 예를 들어 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 하이드록시, 또는 카복시로 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬은 N 및 O 및/또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 포함하며, 상기 사이클로알킬은 또한 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
(c) "헤테로사이클로알킬"은, 달리 나타내지 않으면, 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소 모이어티로서, 바람직하게 포화이고, 바람직하게는 3∼9개의 탄소 원자를 포함하는데, 이중에서 적어도 일부는 비방향족 단환, 또는 이환, 또는 가교된 환형 구조를 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 N, O 또는 S로 치환되며, 헤테로사이클로알킬은, 예를 들어 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 하이드록시 또는 카복시로 임의로 치환될 수 있다.
(d) 본원에서 사용되는 "아릴"은, 예를 들어 알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카복시, 또는 또 다른 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의로 치환된, 단환 또는 이환 방향족 탄화수소, 바람직하게는 페닐이다.
(e) 본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 그 방향족 고리를 구성하는 원자 중 하나 이상이 탄소가 아니라 황 또는 질소인 방향족 모이어티, 예를 들어, 피리딜 또는 티아디아졸릴이고, 예를 들어, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 또는 카복시로 임의로 치환될 수 있다.
(f) E가 페닐렌인 경우, 넘버링은 다음과 같다:
Figure pct00020
(g) 치환기가 "엔"으로 끝나는 경우, 예를 들어 알킬렌, 페닐렌 또는 아릴알킬렌인 경우, 상기 치환기는 2개의 다른 치환기에 연결되거나 가교된다는 것을 의미한다. 따라서, 메틸렌은 -CH2-를 의미하는 것이고 페닐렌은 -C6H4-를 의미하며 아릴알킬렌은 -C6H4-CH2- 또는 -CH2-C6H4-를 의미하는 것이다.
본 발명의 화합물, 예를 들어, 치환된 4,5,7,8-테트라하이드로-(1H 또는 2H)-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘 또는 치환된 3-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-7,8,9-트리하이드로-(1H 또는 2H)-피리미도[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화학식 1.1-1.76 중 어느 하나의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로, 예를 들어 산 부가염으로서 존재할 수 있다. 본 명세서에서, 달리 나타내지 않는다면, "본 발명의 화합물"과 같은 용어는 임의의 형태의 화합물, 예를 들어 유리 또는 산 부가염 형태, 또는 화합물이 산성 치환기를 포함하는 경우, 염기 부가염 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물은 의약으로서 사용하기 위한 것이므로, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 유리 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는, 약학적 용도에 적합하지 않은 염도 포함된다.
일부 경우, 본 발명의 화합물은 프로드럭 형태로도 존재할 수 있다. 프로드럭 형태는 체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 하이드록시 또는 카복시 치환기를 포함하는 경우, 이들 치환기는 생리학적으로 가수분해 가능하고 허용되는 에스테르를 형성할 수 있다. 본원에서 사용되는 "생리학적으로 가수분해 가능하고 허용되는 에스테르"는 생리학적 조건 하에서 가수분해되어, 투여되는 용량에서 그 자체로 생리학적으로 용인되는 산(본 발명의 화합물이 하이드록시 치환기를 갖는 경우) 또는 알코올(본 발명의 화합물이 카복시 치환기를 갖는 경우)을 생성시키는 본 발명의 화합물의 에스테르를 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물이 하이드록시 기를 포함하는 경우, 예를 들어, 화합물-OH인 경우, 이러한 화합물의 아실 에스테르 프로드럭, 즉 화합물-O-C(O)-C1-4알킬은 체내에서 가수분해되어, 한편으로는 생리학적으로 가수분해되는 알코올(화합물-OH), 다른 한편으로는 산(예를 들어, HOC(O)-C1-4알킬)을 형성시킬 수 있다. 다르게, 본 발명의 화합물이 카복실산을 포함하는 경우, 예를 들어 화합물-C(O)OH인 경우, 이러한 화합물의 산 에스테르 프로드럭, 즉 화합물-C(O)O-C1-4알킬은 가수분해되어 화합물-C(O)OH 및 HO-C1-4알킬을 형성시킬 수 있다. 따라서, 이해되는 바와 같이, 이 용어는 통상의 약학적 프로드럭 형태를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 이하에 열거되는 질환 및 질병의 치료(특히 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 감소를 특징으로 하는 질환, 예컨대 파킨슨병, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 염색체 증후군, ADHD, 하지불안 증후군, 우울증, 정신분열증의 인지 장애, 기면증, 및 프로게스테론 신호전달 증강에 의해 경감될 수 있는 질환, 예컨대 여성 성기능 장애, 또는 정신병 또는 녹내장 등과 같은 질환 또는 질병의 치료)를 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 이러한 리스트는 총망라된 것은 아니며 이하에 열거하는 다른 질환 및 질병도 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태 또는 프로드럭 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은 본원에 기술하고 예시하는 방법 및 그와 유사한 방법, 그리고 화학 분야에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 방법들은 이하에 기술되는 것들을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 이들 방법을 위한 출발 물질들은, 시판되지 않는다면, 공지된 화합물의 합성법과 유사하거나 또는 비슷한 기술을 이용하여 화학 분야에서 선택된 절차들을 통해 제조될 수 있다. 다양한 출발 물질 및/또는 본 발명의 화합물은 WO 2006/133261 및 PCT/US2007/070551에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 본원에 인용된 모든 참조문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물은 그 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체뿐만 아니라, 그들의 다형체, 수화물, 용매화물 및 착물을 포함한다. 본 발명의 범위에 속하는 일부 개별 화합물은 이중 결합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 이중 결합의 표현은 이중 결합의 E 이성질체 및 Z 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 범위에 속하는 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 본 발명은 임의의 광학적으로 순수한 입체이성질체뿐만 아니라 입체이성질체의 임의의 조합을 사용하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 이의 안정 및 불안정 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 안정한 동위원소는 동일 종의 풍부한 핵종(즉, 원소)과 비교하여 1개의 추가적인 중성자를 포함하는 비방사성 동위원소이다. 이러한 동위원소를 포함하는 화합물의 활성은 유지되고, 또한 그러한 화합물은 비동위원소 유사체의 약동학적 특성을 측정하기 위한 유용성을 가질 것으로 예상된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 상의 일정 위치에 있는 수소 원자를 중수소(비방사성의 안정한 동위원소)로 치환할 수 있다. 공지된 안정한 동위원소의 예로는 중수소, 13 　C,　15 　N,　18 　O를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 다르게, 불안정한 동위원소는 동일종의 풍부한 핵종(즉, 원소)과 비교하여 추가적인 중성자를 포함하는 방사성 동위원소로서, 예를 들어, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F으로 I, C 및 F의 상응하는 풍부한 종을 치환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 유용한 동위원소의 다른 예로는 11C 동위원소가 있다. 이들 방사성 동위원소는 본 발명의 화합물의 방사선 영상화 및/또는 약동학적 연구에 유용하다.
융점은 보정되지 않았고 (dec)는 분해를 의미한다. 온도는 섭씨 온도(℃)로 나타내고; 달리 언급하지 않으면, 작업은 실온 또는 주위 온도, 즉 18∼25℃ 범위의 온도에서 수행한다. 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 의미하며; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 플레이트 상에서 수행한다. NMR 데이타는 내부 표준으로서의 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로 표시되는, 주요 진단 양성자의 델타값으로 제공된다. 신호 형태에 대해서는 통상의 약어가 사용된다. 결합 상수(J)는 Hz로 표시된다. 질량 스펙트럼(MS)의 경우, 최소 질량 주요 이온은, 동위원소 분할로 다중 질량 스펙트럼 피크가 생성되는 경우의 분자에 대해 기록한다. 용매 혼합물 조성은 부피 백분율 또는 부피비로서 제공된다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우, 진단 신호만 기록한다.
용어 및 약어:
BuLi = n-부틸리튬
ButOH = tert-부틸 알코올,
CAN = 암모늄 세륨(IV) 니트레이트,
DIPEA = 디이소프로필에틸아민,
DMF = N,N-디메틸포름아미드,
DMSO = 디메틸 술폭시드,
Et2O = 디에틸 에테르,
EtOAc = 에틸 아세테이트,
equiv. = 당량,
h = 시간,
HPLC = 고성능 액상 크로마토그래피,
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
MeOH = 메탄올,
NBS = N-브로모숙신이미드
NCS = N-클로로숙신이미드
NaHCO3 = 중탄산나트륨,
NH4OH = 수산화암모늄,
Pd2(dba)3 = 트리스[디벤질리덴아세톤]디팔라듐(0)
PMB = p-메톡시벤질,
POCl3 = 옥시염화인,
SOCl2 = 염화티오닐,
TFA = 트리플루오로아세트산,
TFMSA = 트리플루오로메탄술폰산
THF = 테트라하이드로푸란.
본 발명의 합성 방법을 이하에 예시한다. 달리 나타내지 않는다면, R 기의 의미는 화학식 I 또는 II에 대해 상기에 기재한 것과 같다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식 IIb의 중간체 화합물은 화학식 IIa의 화합물을 디카복실산, 아세트산 무수물 및 아세트산과 약 3시간 동안 가열하면서 혼합하여 반응시킨 후 냉각시킴으로써 합성할 수 있다:
Figure pct00021
(여기서, R1은 메틸임).
중간체 IIc는, 예를 들어 화학식 IIb의 화합물을, 예를 들어 염소화 화합물(예컨대, POCl3) 및 때때로 소량의 물과 약 4시간 동안 가열하면서 반응시킨 후 냉각시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure pct00022
중간체 IId는, DMF 등의 용매 중에서 K2CO3 등의 염기 존재 하에, 화학식 IIc의 화합물을, 예를 들어 P1-X와 실온에서 또는 가열하면서 반응시킴으로써 형성할 수 있다:
Figure pct00023
(여기서, P1은 보호 기[예를 들어, p-메톡시벤질 기(PMB)]이고; X는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트 등의 이탈 기임).
중간체 IIe는, 메탄올 등의 용매 중에서 화학식 IId의 화합물을 하이드라진 또는 하이드라진 수화물과 약 4시간 동안 환류 하에 반응시킨 후 냉각시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure pct00024
중간체 IVa는, 예를 들어 화학식 IIe의 화합물을 POCl3 및 DMF와 반응시킴으로써 형성할 수 있다:
Figure pct00025
(상기 식에서, R1은, 메틸 기 등의, 화학식 I 또는 II에서 상기에 정의된 것과 같다).
중간체 IVb는, DMF 등의 용매 중에서 K2CO3와 같은 염기 존재 하에, 화학식 IVa의 화합물을, 예를 들어 R5-X와 실온에서 또는 가열하면서 반응시킴으로써 형성할 수 있다:
Figure pct00026
중간체 IVc는, 보호 기 P1을 적절한 방법으로 제거함으로써 화학식 IVb의 화합물로부터 합성할 수 있다. 예를 들어, P1이 PMB 기일 경우, 이것은 실온에서 CAN 또는 TFA/TFMSA로 제거할 수 있다:
Figure pct00027
중간체 IVd는, 화학식 IVc의 화합물을, 예를 들어 POCl3 등의 염소화 화합물과, 약 2일 동안 환류시키거나, 마이크로파 장치를 사용하여 밀폐된 바이알에서 150∼200℃로 약 10분 동안 가열하면서 반응시킨 후 냉각시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure pct00028
중간체 IVe는, DMF 등의 용매 중에서 염기성 조건 하에 화학식 IVd의 화합물을 아미노 알코올과 밤새 가열하면서 반응시킨 후 냉각시킴으로써 형성할 수 있다:
Figure pct00029
대안적으로, 중간체 IVe는, DBU 등의 염기 존재 하에 아미노 알코올을 커플링제(예컨대, BOP)와 반응시킴으로써 화학식 IVc의 화합물로부터 직접 합성할 수 있다:
Figure pct00030
Figure pct00031
(상기 식에서, 모든 치환기는 상기에 정의된 것과 같다).
화합물 IVf는, CH2Cl2 등의 용매 중에서, 화학식 IVe의 화합물을, 예를 들어 탈수제/할로겐제(예컨대, SOCl2)와 실온에서 밤새 또는 35℃에서 여러 시간 동안 가열하면서 반응시킨 후 냉각시킴으로써 형성할 수 있다:
Figure pct00032
화합물 IVg는, 저온에서 THF 등의 용매 중에서, 화학식 IVf의 화합물을, 예를 들어 할로겐화제(예컨대, NCS) 및 염기(예컨대, LDA)와 여러 시간 동안 반응시킴으로써 형성할 수 있다:
Figure pct00033
대안적으로, 화합물 IVg는, 저온에서 THF 등의 용매 중에서 화학식 IVf의 화합물을, 예를 들어 할로겐화제(예컨대, 헥사클로로에탄) 및 염기(예컨대, LiHMDS)와 여러 시간 동안 반응시킴으로써 형성할 수 있다:
Figure pct00034
화합물 I은 화학식 IVg의 화합물을 R6-LH(예를 들어, 티올)과 가열하면서 반응시킴으로써 형성할 수 있다:
Figure pct00035
대안적으로, 화합물 I은, THF 등의 용매 중에서 강염기(예컨대, 리튬 시약(예를 들어, LiHMDS)) 존재 하에, 화학식 IVf의 화합물을, 예를 들어 티올 R6-LH 또는 디설파이드 R6-L-L-R6과 반응시킴으로써 형성할 수 있다.
상응하는 설피닐 또는 설포닐 유도체는 아세토니트릴 등의 용매 중에서 실온에서 3-티오 화합물(예를 들어, L은 -S-임)을 산화제(예컨대, 퍼옥시드(예를 들어, 옥손 또는 과산화수소))와 반응시킴으로써 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은, 예를 들어, DMF 등의 용매 중에서 K2CO3 등의 염기 존재 하에, 화합물 1-A를, 예를 들어 R5-X와 실온에서 또는 가열하면서 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I 또는 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00036
(여기서, 모든 치환기는 상기에 정의된 것과 같고; X는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트 등의 이탈 기임).
본 발명의 티오 화합물, 예를 들어, 화학식 I 또는 II(식 중, L은 S임) 또는 화합물 (I)-B는 화학식 IVf의 화합물을, 예를 들어 디설파이드 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아자나이드(LiHMDS)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure pct00037
본 발명의 설피닐 또는 설포닐 유도체, 예를 들어 화학식 I 또는 II(식 중, L은 SO 또는 SO2임)의 화합물은, 아세토니트릴 및 메탄올 등의 용매 중에서, 예를 들어 옥손을 사용한 (I)-B 산화에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 사용 방법
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 도파민 및 산화질소(NO)와 같은, 환형 뉴클레오티드 합성 유도인자의 수치 감소 또는 억제에 기인한 cAMP 및 cGMP의 발현 감소 또는 PDE1의 발현 증가로 인해, cAMP 및 cGMP 매개 경로가 파괴 또는 손상된 것을 특징으로 하는 질환을 치료하는 데 유용하다. PDE1B에 의한 cAMP 및 cGMP의 분해를 방지하여, 세포내 cAMP과 cGMP의 수치를 증가시킴으로써, 본 발명의 화합물은 환형 뉴클레오티드 합성 유도인자의 활성을 강화시킨다.
본 발명은 하기 병태 중 어느 하나 이상을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 인간 또는 동물 환자에게 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태 또는 프로드럭 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I, 또는 1.1-1.76 중 어느 하나에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다:
(i) 파킨슨병, 하지불안증, 진전증, 이상운동증, 헌팅턴병, 알츠하이머병 및 약물 유발성 운동 장애를 포함하는 신경퇴행성 질환;
(ii) 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 장애, 불안증, 수면 장애, 예를 들어, 기면증, 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 염색체 증후군, 정신자극제 금단 증상 및 약물 중독을 포함하는 정신 장애;
(iii) 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압 및 성기능 장애를 포함하는 순환계 및 심혈관계 질환;
(iv) 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 알레르기성 비염과 자가면역 질환 및 염증성 질환을 포함하는 호흡기 및 염증성 질환;
(v) PDE1 발현 세포에서의 cAMP 및/또는 cGMP의 낮은 수치(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제)를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는
(vi) 도파민 D1 수용체 신호전달 활성의 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기에 개시된 병태의 치료 방법으로서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 II의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 기면증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 실시형태에서는, PDE 1 억제제가 단독 치료제로서 사용될 수 있지만, 다른 활성제와 병용되거나 공동 투여를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 기면증을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 인간 또는 동물 환자에게 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태 또는 프로드럭 형태의 하기 (i) 및 (ii)의 화합물의 치료적 유효량을 동시에(simultaneously), 순차적으로(sequentially), 또는 동기간에(contemporaneously, concomitantly) 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 추가로 포함한다:
(i) PDE 1 억제제, 예를 들어, 화학식 I, 또는 1.1-1.76 중 어느 하나에 따른 화합물; 및
(ii) 각성을 촉진하거나 또는 수면을 조절하는 화합물, 예를 들어, (a) 중추신경계 자극제-암페타민 및 암페타민 유사 화합물, 예를 들어, 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 메탐페타민 및 페몰린; (b) 모다피닐; (c) 항우울제, 예를 들어, 삼환계 화합물(이미프라민, 데시프라민, 클로미프라민 및 프로트립틸린을 포함함) 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(플루옥세틴 및 셀트랄린을 포함함); 및/또는 (d) 감마 하이드록시부티레이트(GHB).
또 다른 실시형태에서, 상기에 기재된 바와 같은 기면증을 치료 또는 예방하는 방법은 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 상기에 기재된 화학식 II의 화합물의 치료적 유효량을 단독 치료제로서 투여하거나 다른 활성제와 함께 공동 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 프로게스테론 신호전달의 증강에 의해 경감될 수 있는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공하며, 이 방법은 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 동물 환자에게, 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태 또는 프로드럭 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I, 또는 1.1-1.76 중 어느 하나에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 II의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 치료 방법을 제공한다. 프로게스테론 신호전달의 증강에 의해 개선될 수 있는 질환 또는 병태로는 여성 성기능 장애, 속발성 무월경(예를 들어, 운동에 의한 무월경, 무배란, 폐경, 갱년기 증상, 갑상선 기능 저하증), 월경전 증후군, 조산, 불임, 예를 들어 반복적인 유산으로 인한 불임, 불규칙 월경 주기, 비정상적 자궁 출혈, 골다공증, 자가면역 질환, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암 및 갑상선 기능 저하증을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 예를 들어, PDE 1 억제제는, 프로게스테론 신호전달을 증강시킴으로써, 자궁 내막에 대한 영향을 통해 난자 착상을 촉진하고, 임신에 대한 면역 반응이나 저프로게스테론 기능에 기인하여 유산하는 경향이 있는 여성에서 임신이 지속되도록 도움을 주는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은, 신규 PDE 1 억제제는 또한, 예를 들어 에스트로겐에 의해 유발된 자궁내막 과증식증과 암종, 및 폐경후 여성에서 에스트로겐/에스트라디올/에스트리올 및/또는 프로게스테론/프로게스틴과 병용 투여됨으로써, 호르몬 대체 요법의 효능을 향상시키는 데에도 유용할 수 있다. 본 발명의 방법은 동물 육종, 예를 들어, 교배시키려는 인간외 암컷 포유동물에서 성적 수용성 및/또는 발정을 유도시키는 데 유용하다.
이러한 실시형태에서, PDE 1 억제제는 전술한 치료 또는 예방 방법에서 단독 치료제로서 사용될 수 있지만, 다른 활성제와 조합하여 또는 공동 투여용으로, 예를 들어 호르몬 대체 요법과 함께 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 프로게스테론 신호전달의 증강을 통해 개선시킬 수 있는 질환을 치료하는 방법을 추가로 포함하며, 이 방법은 치료가 필요한 인간 또는 동물 환자에게, 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태 또는 프로드럭 형태의,
(i) PDE 1 억제제, 예를 들어, 화학식 I, 또는 1.1-1.76 중 어느 하나에 따른 화합물, 및
(ii) 예를 들어, 에스트로겐 및 에스트로겐 유사체(예를 들어, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트라디올 에스테르) 및 프로게스테론 및 프로게스테론 유사체(예를 들어, 프로게스틴)로부터 선택되는 호르몬
의 치료적 유효량을 동시에, 순차적으로, 또는 동기간에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 PDE 1 억제제가 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 II의 화합물인 상기에 기재된 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 또는 조직에서 도파민 D1 세포내 신호전달 활성을 증강 또는 강화시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 PDE1B 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I, 또는 화학식 1.1-1.76 중 어느 하나의 화합물과 상기 세포 또는 조직을 접촉시키는 것을 포함한다. 본 발명은 세포 또는 조직에서 도파민 D1 세포내 신호전달 활성을 증강 또는 강화시키는 방법을 추가로 제공하며, 이 방법은 PDE1 활성, 예를 들어 PDE1A 또는 PDE1B 활성을 억제하기에 충분한 양의 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 II의 화합물과 상기 세포 또는 조직을 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 PDE1 관련, 특히 PDE1B 관련 질환, 도파민 D1 수용체 세포내 신호전달 경로 질환, 또는 프로게스테론 신호전달 경로의 증강을 통해 경감시킬 수 있는 질환을, 그 치료가 필요한 환자에 대해 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 PDE1B를 억제하는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I, 또는 화학식 1.1-1.76 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 PDE1B 활성은 DARPP-32 및/또는 GluR1 AMPA 수용체의 인산화를 조정한다. 유사하게, 본 발명은 PDE1 관련, 특히 PDE1B 관련 질환, 도파민 D1 수용체 세포내 신호전달 경로 질환, 또는 프로게스테론 신호전달 경로의 증강을 통해 경감시킬 수 있는 질환을, 그 치료가 필요한 환자에 대해 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 녹내장 또는 안압 상승을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료가 필요한 환자의 눈에, 안과적으로 적합한 담체 중의, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 포스포디에스테라제 I형(PDE1) 억제제의 치료적 유효량을 국소 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 이 치료는 대안적으로 전신 요법을 포함할 수 있다. 전신 요법은, 예를 들어 경구 투여법, 또는 직접 혈류에 도달할 수 있는 치료를 포함한다.
본 발명은 PDE1 억제제를 포함하는 국소 안과 용도를 위한 약학 조성물; 예를 들어 안과적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 조합으로 또는 이와 함께, 유리 형태 또는 안과적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제를 포함하는 안과 용액, 현탁액, 크림 또는 연고를 제공한다.
경우에 따라, PDE1 억제제는 녹내장 또는 안압 상승의 치료에 유용한 제2 약물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 2종의 활성제가 투여되는 경우, 각 제제의 치료적 유효량은 단독 요법으로서의 활성에 요구되는 양보다 적을 수 있다. 따라서, 역치 이하의 양(즉, 단독 요법으로서의 효능에 필요한 수준보다 적은 양)이 치료에 유효한 것으로 간주될 수 있고, 또한 유효량으로서 달리 언급될 수도 있다. 실제로, 작용 기전이 다르고, 부작용 프로파일이 다른 상이한 제제를 투여하는 것의 장점은 어느 한 제제 또는 양 제제의 용량과 부작용을 줄일 수 있다는 점과, 단독 요법으로서의 그 활성을 증강시키거나 또는 강화시킬 수 있다는 점이다.
따라서, 본 발명은 녹내장 및 안압 상승으로부터 선택되는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게, PDE1 억제제의 양과 안압을 강하시키는 것으로 알려진 제제의 양의 조합이 상기 병태를 치료하는 데 유효하게 되도록, 안압을 강하시키는 것으로 알려진 제제의 유효량, 예를 들어, 역치 이하의 양을, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제의 유효량, 예를 들어 역치 이하의 양과 동기간에, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 제제 중 하나 또는 둘 다를 눈에 국소 투여한다. 따라서, 본 발명은 안압을 강하시키는 것으로 알려진 제제의 감소된 용량을 PDE1 억제제의 유효량과 동기간에, 동시에 또는 순차적으로 투여함으로써 녹내장 또는 안압 상승 치료의 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다. 그러나, 국소 투여법 이외의 방법, 예컨대 전신 치료 투여법도 이용할 수 있다.
PDE1 억제제와 병용하기 위한 선택적인 추가적인 제제 또는 제제들은, 예를 들어 일반적으로 점적 투여되는 프로스타글란딘, 필로카르핀, 에피네프린, 또는 예를 들어 티몰롤을 이용하는 국소 베타-차단제 치료뿐만 아니라, 전신 투여되는 탄산탈수효소의 억제제, 예를 들어 아세타졸라미드를 포함하는 기존의 약물로부터 선택될 수 있다. 파이소스티그민 및 에코티오페이트와 같은 콜린에스테라제 억제제도 이용될 수 있고 필로카르핀과 유사한 효능을 갖는다. 따라서 녹내장을 치료하는 데 현재 이용되고 있는 약물은, 예를 들어 하기 1∼7을 포함한다:
1. 수양액의 포도막공막 유출을 증가시키는 프로스타글란딘 유사체, 예컨대 라타노프로스트(잘라탄), 비마토프로스트(루미간) 및 트라보프로스트(트라바탄). 비마토프로스트는 섬유주 유출도 증가시킨다.
2. 모양체에 의한 수양액 생성을 감소시키는 국소 베타-아드레날린성 수용체 길항제, 예컨대 티몰롤, 레보부놀롤(베타간) 및 베탁솔롤.
3. 이중 기전으로 작용하는, 즉 수양액 생성을 감소시키고 포도막공막 유출을 증가시키는 알파2-아드레날린성 작동제, 예컨대 브리모니딘(알파간).
4. 아마도 베타2-작동제 작용에 의해, 섬유주를 통해, 경우에 따라 포도막공막 유출 경로를 통해 수양액 유출을 증가시키는, 선택성이 적은 교감신경흥분제, 예컨대 에피네프린 및 디피베프린(프로핀).
5. 모양체근을 수축시키고, 섬유주를 팽팽하게 하며, 수양액 유출을 증가시킴으로써 작용하는 축동제(부교감신경흥분제), 예컨대 필로카르핀.
6. 모양체에서 탄산탈수효소를 억제하여 수양액 분비를 감소시키는 탄산탈수효소 억제제, 예컨대 도르졸라미드(트루솝트), 브린졸라미드(아좁트), 아세타졸라미드(디아목스).
7. 녹내장 및 위배출의 지연을 치료하는 데에도 사용되는 파이소스티그민.
예를 들어, 본 발명은 본 발명의 PDE1 억제제, 및 (i) 프로스타노이드, 우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 또는 비마토프로스트; (ii) 알파 아드레날린성 작동제, 예컨대 브리모니딘, 아프라클로니딘, 또는 디피베프린 및 (iii) 무스카린 작동제, 예컨대 필로카르핀으로부터 선택되는 제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은, 안과적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 조합으로 또는 이와 함께, 비마토프로스트, 아브리모니딘, 브리모니딘, 티몰롤, 또는 이들의 조합을, 유리 형태 또는 안과적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제와 함께 포함하는 안과 제제를 제공한다. 그러나, 당업자는 조합을 선택하는 것 이외에도 적절한 선택적 수용체 아형 작동제 또는 길항제를 선택할 수 있다. 예를 들어, 알파 아드레날린성 작동제용으로, 알파 1 아드레날린성 수용체에 선택적인 작동제, 또는 알파2 아드레날린성 수용체에 선택적인 작동제, 예컨대 브리모니딘을 선택할 수 있다. 베타-아드레날린성 수용체 길항제용으로, 적절한 치료 용도에 따라서, β1, 또는 β2, 또는 β3에 선택적인 길항제를 선택할 수 있다. 또한, M1-M5와 같은 특정 수용체 아형에 선택적인 무스카린 작동제를 선택할 수도 있다.
PDE 1 억제제는 안과 용액, 크림 또는 연고를 포함하는, 안과 조성물 형태로 투여될 수 있다. 안과 조성물은 추가적으로 안압 강하제를 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 본원에 개시된 PDE-1 억제제는 비마토프로스트 안과 용액, 브리모니딘 타르트레이트 안과 용액, 또는 브리모니딘 타르트레이트/티몰롤 말레에이트 안과 용액일 수 있는 안압 강하제의 역치 이하량과 병용될 수 있다.
본 발명은 놀랍게도, 상기 언급된 방법들 이외에도, PDE1 억제제가 정신병, 예를 들어, 정신병적 증상, 예컨대 환각, 편집증 또는 기괴한 망상, 또는 와해된 언어와 사고를 특징으로 하는 임의의 병태, 예를 들어, 정신분열증, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신이상, 망상장애, 및 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증과 같은 조증을 치료하는 데 유용하다는 것을 발견하였다. 어떠한 이론에 한정시키려는 것은 아니지만, 클로자핀과 같은 전형적 및 비전형적 항정신병 약물은 주로 이들이 도파민 D2 수용체에서 길항적 활성을 갖는 것으로 생각된다. 그러나, PDE1 억제제는 주로 도파민 D1 수용체에서 신호전달을 증강시키는 작용을 한다. D1 수용체 신호전달을 증강시킴으로써, PDE1 억제제는 다양한 뇌 영역, 예를 들어 중격의지핵 뉴런 및 전두엽 피질에서 NMDA 수용체 기능을 증가시킬 수 있다. 이러한 기능 증강은, 예를 들어, NR2B 서브유닛을 포함하는 NMDA 수용체에서 볼 수 있고, 예를 들어, Src 및 단백질 키나제 A 키나제 패밀리의 활성화를 통해 일어날 수 있다.
따라서, 본 발명은 정신병, 예를 들어, 정신분열증, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신이상, 망상장애, 및 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증과 같은 조증을 치료하는 새로운 방법을 제공하며, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 포스포디에스테라제-1(PDE1) 억제제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
PDE 1 억제제는 전술한 치료 또는 예방 방법에서 단독 치료제로서 사용될 수 있지만, 다른 활성제와 병용되거나 공동 투여를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정신병, 예를 들어, 정신분열증, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신이상, 망상장애, 또는 조증을 치료하는 방법을 추가로 포함하며, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게, 하기 (i) 및 (ii)의 치료적 유효량을 동시에, 순차적으로 또는 동기간에 투여하는 것을 포함한다:
(i) 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE 1 억제제; 및
(ii) 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의,
항정신병제, 예를 들어,
전형적 항정신병제, 예를 들어,
부티로페논, 예를 들어, 할로페리돌(할돌, 세레나스), 드로페리돌(드로펩탄);
페노티아진, 예를 들어, 클로르프로마진(토라진, 라르각틸), 플루페나진(프롤릭신), 퍼페나진(트릴라폰), 프로클로르페라진(콤파진), 티오리다진(멜라릴, 멜레릴), 트리플루오페라진(스텔라진), 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 트리플루프로마진(베스프린), 레보메프로마진(노지난), 프로메타진(페네르간), 피모지드(오랍);
티오크산텐, 예를 들어, 클로르프로틱센, 플루펜틱솔(데픽솔, 플루안솔), 티오틱센(나반), 주클로펜틱솔(클로픽솔, 아큐파스);
비전형적 항정신병제, 예를 들어,
클로자핀(클로자릴), 올란자핀(지프렉사), 리스페리돈(리스페르달), 케티아핀(세로켈), 지프라시돈(제오돈), 아미설프라이드(솔리안), 팔리페리돈(인베가), 아리피프라졸(아빌리파이), 비페프루녹스; 노르클로자핀.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 정신분열증의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 정신분열증, 기면증, 녹내장 및 여성 성기능 장애의 치료에 특히 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 속눈썹을 연장시키거나 속눈썹 육모를 증진하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료가 필요한 환자의 눈에, 프로스타글란딘 유사체(예를 들어, 비마토프로스트)의 유효량과 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제의 유효량을 동기간에, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것에 의한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 외상성 뇌손상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료 또는 예방이 필요한 환자에게, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 외상성 뇌손상(TBI)은 국소적 및 미만성 뇌손상 둘 다를 포함해서 원발성 손상과 속발성 손상을 포함한다. 속발성 손상은, 염증 반응에 의해 야기되거나 악화되고 초기(원발성) 손상 이후에 진행되는, 개별 세포내 프로세스(예를 들어, 반응성 산소종에 의한 독성, 글루타메이트 수용체의 과자극, 칼슘의 과도한 유입 및 염증성 상향조절 등)로부터 발생하는, 다발성의, 평행한, 상호작용적이고, 상호의존적인 생물학적 반응의 캐스케이드이다. 비정상적인 칼슘 항상성은 회색질과 백색질 둘 다에서의 속발성 손상의 진행에 있어 핵심적 성분인 것으로 생각된다. TBI의 재검토를 위해서는, 문헌[Park et al., CMAJ(2008) 178(9):1163-1170]을 참조할 수 있으며, 본원에서 그 전체를 참고로 포함한다. 연구에 의해, cAMP-PKA 신호전달 캐스케이드가 TBI 이후에 하향조절되고, cAMP 수치를 상승 또는 회복시키기 위한 롤리프람과 같은 PDE IV 억제제 치료가 TBI 이후 염증을 감소시키고 조직병리학적 결과를 개선시킨다는 것이 확인되었다. 본 발명의 화합물은 PDE1 억제제이므로, 이들 화합물은, 예를 들어 외상성 뇌손상 이후 cAMP 수치 및/또는 칼슘 항상성을 회복시킴으로써, TBI의 치료에도 유용할 것으로 생각된다.
본 발명은 또한 하기 (i)∼(iv)를 제공한다:
(i) 예를 들어, 상기에 기재된 임의의 방법 또는 상기에 기재된 임의의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태 또는 프로드럭 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I, 또는 1.1-1.76 중 어느 하나, 또는 화학식 II의 화합물,
(ii) 상기에 기재된 임의의 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태 또는 프로드럭 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I, 또는 1.1-1.76 중 어느 하나, 또는 화학식 II의 화합물의 용도,
(iii) 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 조합으로 또는 이와 함께, 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태 또는 프로드럭 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I, 또는 1.1-1.76 중 어느 하나, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약학 조성물,
(iv) 상기에 기재된 임의의 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 조합으로 또는 이와 함께, 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태 또는 프로드럭 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I, 또는 1.1-1.76 중 어느 하나, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
따라서, 본 발명은 하기 질환의 치료 또는 예방적 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 유리 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태 또는 프로드럭 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I, 또는 1.1-1.76 중 어느 하나, 또는 화학식 II의 화합물, 또는 약학 조성물 형태의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다: 파킨슨병, 하지불안증, 진전증, 이상운동증, 헌팅턴병, 알츠하이머병 및 약물 유발성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 장애, 불안증, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 염색체 증후군, 정신자극제 금단 증상 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압 및/또는 성기능 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및/또는 알레르기성 비염과, 자가면역 질환 및 염증성 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동에 의한 무월경, 무배란, 폐경, 갱년기 증상, 갑상선 기능 저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임, 불규칙 월경 주기, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 갑상선 기능 저하증, 에스트로겐 유발성 자궁내막 과증식증 또는 암종; 및/또는 PDE1 발현 세포에서의 cAMP 및/또는 cGMP의 낮은 수치(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제), 및/또는 도파민 D1 수용체 신호전달 활성의 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는 프로게스테론 신호전달 증강에 의해 개선될 수 있는 임의의 질환 또는 병태.
본 발명은 또한, 하기 a)∼c)의 치료 또는 예방적 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다:
a) 녹내장 또는 안압 상승,
b) 정신병, 예를 들어, 정신병적 증상, 예컨대 환각, 편집증 또는 기괴한 망상, 또는 와해된 언어와 사고를 특징으로 하는 임의의 병태, 예를 들어, 정신분열증, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신이상, 망상장애, 및 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증과 같은 조증, 또는
c) 외상성 뇌손상.
"본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 PDE1 억제제"라는 어구는 본원에 개시된 임의의 모든 화합물, 예를 들어, 유리 형태 또는 염 형태의, 상기에 기재된 화학식 I, 또는 1.1-1.76 중 어느 하나, 또는 화학식 II의 화합물을 포함한다.
따라서, "치료" 및 "치료하는"이라는 용어는 질환 증상의 예방 및 치료 또는 개선뿐만 아니라 질환의 원인을 치료하는 것도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
치료 방법에 있어서, "유효량"이란 용어는 특정 질환 또는 질병을 치료하기 위한 치료적 유효량을 포함하는 것으로 의도된다.
"폐 고혈압"이라는 용어는 폐동맥 고혈압을 포함하는 것으로 의도된다.
"환자"라는 용어는 인간 또는 비인간(즉, 동물) 환자를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 인간과 비인간 둘 다를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 비인간을 포함한다. 다른 실시형태에서, 이 용어는 인간을 포함한다.
본원에서 사용되는 "포함하는"이란 표현은 개방형으로서, 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 공정 단계를 배제하지 않는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 파킨슨병, 기면증 및 여성 성기능 장애의 치료에 특히 유용하다.
유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I, 또는 1.1-1.76 중 어느 하나, 또는 화학식 II의 화합물은 단독 치료제로서 사용될 수 있지만, 다른 활성제와 병용되거나 공동 투여용으로 사용될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 도파민과 같은 D1 작동제의 활성을 강화시키므로, 이들은, 예를 들어, 파킨슨병 환자의 치료에 있어서, 통상의 도파민 작동성 의약, 예컨대 레보도파 및 레보도파 부가물(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작동제, 및 항콜린제와 동시에, 순차적으로, 또는 동기간에 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 본원에 기재된 본 발명의 신규한 PDE1 억제제는 에스트로겐 유발성 자궁내막 과증식증 또는 암종의 치료 또는 호르몬 대체 요법의 효능을 증강시키도록 에스트로겐/에스트라디올/에스트리올 및/또는 프로게스테론/프로게스틴과 병용하여 투여될 수도 있다.
본 발명을 실시하는 데 이용되는 용량은, 예를 들어 치료하고자 하는 특정 질환이나 병태, 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 투여 방식 및 원하는 요법에 따라 당연히 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 경피 또는 흡입을 포함한 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여된다. 일반적으로, 예를 들어 상기에 기재된 질환의 치료에 대해, 만족할 만한 결과는 약 0.01∼2.0 mg/kg의 용량으로 경구 투여 시 얻어지는 것으로 지시된다. 따라서, 대형 포유동물, 예를 들어 인간의 경우, 경구 투여용으로 지시된 1일 용량은 약 0.75∼150 mg의 범위로, 편의에 따라 1일 1회, 또는 2∼4회 분할 용량으로, 또는 서방형으로 투여된다. 따라서, 예를 들어 경구 투여용 단위 제형은 약 0.2 mg∼75 mg 또는 150 mg, 예컨대 약 0.2 mg 또는 2.0 mg∼50 mg, 75 mg 또는 100 mg의 본 발명의 화합물을, 이를 위한 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 갈레노스 분야에서 알려진 통상의 희석제 또는 부형제 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 제형은 정제, 캡슐제, 용액제, 현탁제 등을 포함할 수 있다.
실시예
본 발명의 다양한 화합물의 합성 방법을 이하에 예시한다. 본 발명의 다른 화합물 및 그 염은 이하에 기재하는 것과 유사한 방법을 이용하고/하거나 상세한 설명에 일반적으로 기재된 것과 유사한 방법과 화학 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예 1:
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐티오)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure pct00038
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(56.8 mg, 0.136 mmol) 및 페닐 디설파이드(59.6 mg, 0.273 mmol)를 1 mL의 무수 THF에 용해시킨 후, THF 중 1.0 M LiHMDS 273 ㎕를 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 염수로 켄칭하였다. 반분취용 HPLC로 혼합물을 분리하여 황색 고체로서 순수한 생성물 27 mg을 얻었다. MS (ESI) m/z 525.2 [M+H]+.
실시예 2:
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐설피닐)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure pct00039
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐티오)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(12 mg, 0.023 mmol)을 CH3CN(2 mL) 및 CH3OH(2 mL)에 용해시킨 후, 옥손 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1주일 동안 교반한 후, 반분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물을 얻었다. MS (ESI) m/z 541.2 [M+H]+.
실시예 3:
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(메틸티오)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure pct00040
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(50 mg, 0.12 mmol) 및 메틸 디설파이드(21.3 ㎕, 0.24 mmol)를 1.0 mL의 무수 THF에 용해시킨 후, THF 중 1.0 M LDA 360 ㎕를 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 염수로 켄칭하였다. 반분취용 HPLC로 혼합물을 분리하여 연황색 고체로서 순수한 생성물 6.8 mg을 얻었다. MS (ESI) m/z 463.2 [M+H]+.
실시예 4:
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-3-(메틸티오)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure pct00041
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(메틸티오)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(25 mg, 0.054 mmol) 및 P4S10(48.1 mg, 0.108 mmol)을 바이오테이지(Biotage) 마이크로파 바이알에 넣은 후, MeOH 중 7 N 암모니아 1.0 mL를 첨가하였다. 밀폐된 바이알을 바이오테이지 마이크로파 하에서 150℃로 6시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 DMF에 현탁시킨 뒤 여과하였다. 얻어진 여과물을 반분취용 HPLC로 정제하여 연황색 고체로서 순수한 생성물 10.6 mg을 얻었다(수율: 44%). MS (ESI) m/z 449.2 [M+H]+.
실시예 5:
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-3-(피리딘-2-일티오)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure pct00042
이 화합물의 합성 절차는 실시예 1과 유사하나, 다만, 페닐 디설파이드 대신에 2-피리딜 디설파이드를 사용하였다. MS (ESI) m/z 526.2 [M+H]+.
실시예 6:
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(( R )-메틸설피닐)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure pct00043
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(메틸티오)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(35.2 mg, 0.076 mmol)을 CH3CN(0.5 mL) 및 CH3OH(2 mL)에 용해시킨 후, 옥손 수용액(93.7 mg, 0.152 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 반분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물을 얻었다. MS (ESI) m/z 479.2 [M+H]+.
실시예 7:
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(( S )-메틸설피닐)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure pct00044
이 화합물의 합성 절차는 실시예 6과 동일하다. 합성 중에 부분입체이성질체쌍이 얻어졌다. 양 부분입체이성질체를 비키랄 역상 HPLC 컬럼을 이용하여 분리할 수 있다. 생성물은 백색 고체로서 얻어졌다. MS (ESI) m/z 479.2 [M+H]+.
실시예 8:
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(메틸설포닐)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure pct00045
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(메틸티오)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(35.2 mg, 0.076 mmol)을 CH3CN(0.5 mL) 및 CH3OH(2 mL)에 용해시킨 후, 옥손 수용액(139 mg, 0.226 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 반분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물을 얻었다. MS (ESI) m/z 495.2 [M+H]+.
실시예 9
IMAP 포스포디에스테라제 분석 키트를 이용한 시험관내에서의 PDE1B 억제의 측정
포스포디에스테라제 1B(PDE1B)는 환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)를 5'-구아노신 모노포스페이트(5'-GMP)로 전환시키는 칼슘/칼모듈린 의존적 포스포디에스테라제 효소이다. PDE1B는 또한 형광성 분자 cGMP-플루오레세인과 같은 변성 cGMP 기질을 상응하는 GMP-플루오레세인으로 전환시킬 수 있다. cGMP-플루오레세인으로부터의 GMP-플루오레세인의 생성은, 예를 들어 IMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 고정화 금속 친화성 입자 시약을 이용하여 정량할 수 있다.
요약하면, IMAP 시약은 GMP-플루오레세인에는 존재하지만 cGMP-플루오레세인에는 존재하지 않는 유리 5'-포스페이트에 높은 친화성으로 결합한다. 생성된 GMP-플루오레세인-IMAP 복합체는 cGMP-플루오레세인에 비해 크다. 거대한, 서서히 텀블링하는 복합체에 결합되는 작은 형광단은 미결합 형광단과 구별이 가능한데, 왜냐하면 이들이 형광을 발함에 따라 방출되는 광자가 형광을 여기하는 데 사용된 광자와 동일한 편광도를 유지하기 때문이다.
포스포디에스테라제 분석에서는, IMAP에 결합할 수 없음으로 인해 형광 편광도를 거의 유지하지 못하는 cGMP-플루오레세인이 GMP-플루오레세인으로 전환되고, 이것이 IMAP에 결합되면, 형광 편광도가 크게 증가된다(Δmp). 따라서, 포스포디에스테라제의 억제는 Δmp의 감소로서 검출된다.
효소 분석
재료: 모든 화학 물질은 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)에서 입수할 수 있지만, 다만 IMAP 시약(반응 완충액, 결합 완충액, FL-GMP 및 IMAP 비드)은 Molecular Devices(Sunnyvale, CA)에서 입수할 수 있다.
분석: 3',5'-환형 뉴클레오티드 특이적 소의 뇌 포스포디에스테라제(Sigma, St. Louis, MO)를 50% 글리세롤을 이용하여 2.5 U/mL로 재구성하였다. 효소 1 유닛은 30℃, pH 7.5에서 분당 1.0 μ몰의 3',5'-cAMP를 5'-AMP로 가수분해시킨다. 1부의 효소를 1,999부의 반응 완충액(30 μM CaCl2, 10 U/mL의 칼모듈린(Sigma P2277), 10 mM 트리스-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, 0.05% NaN3)에 첨가하여 최종 농도가 1.25 mU/mL가 되게 하였다. 100% DMSO에 용해된 테스트 화합물 1 ㎕가 첨가된 편평 바닥 96웰 폴리스티렌 평판의 각각의 웰에 99 ㎕의 희석된 효소 용액을 첨가하였다. 화합물을 혼합하고 실온에서 10분간 이 효소와 사전 인큐베이트하였다.
FL-GMP 전환 반응은 384웰 미량적정 평판에서 4부의 효소 및 억제제 혼합물을 1부의 기질 용액(0.225 μM)과 배합하여 개시하였다. 이 반응물을 실온의 암소에서 15분간 인큐베이트하였다. 384웰 평판의 각각의 웰에 60 ㎕의 결합 시약(1:1,800배로 희석된 소포제가 보충된 결합 완충액 중 IMAP 비드의 1:400배 희석액)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. IMAP 결합이 진행되어 완료되도록 이 평판을 실온에서 1시간 동안 인큐베이트하였고, 그 후 Envision 멀티모드 미세평판 판독기(PerkinElmer, Shelton, CT)에 놓고 형광 편광도(Δmp)를 측정하였다.
감소된 Δmp로서 측정되는 GMP 농도의 감소는 PDE 활성의 억제를 나타낸다. IC50 값은 0.0037 nM∼80,000 nM 범위인 8∼16가지 농도의 화합물 존재 하에 효소 활성을 측정한 후 Δmp 대비 약물 농도를 플로팅하여 결정하였는데, 상기 플로팅에 의해 비선형 회귀 소프트웨어(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)를 이용해 IC50 값을 추정할 수 있다.
본 발명의 화합물을 선택하여, PDE1 억제 활성와 관련하여 본원에 기재된 분석법 또는 유사한 분석법으로 테스트할 수 있다. 본 발명의 예시된 화합물은 일반적으로 IC50 값이 1 μM 미만, 예를 들어 일부는 250 nM 미만, 일부는 10 nM 미만, 일부는 5 nM 미만이며, 예를 들어 실시예 1, 2 및 3의 화합물은 일반적으로 IC50 값이 250 nM 미만이다.
실시예 10
암컷 랫트의 성적 반응에 대한 PDE1 억제제의 효과
암컷 랫트에서의 척추전만 반응에 대한 PDE1 억제제의 효과를 문헌[Mani, et al., Science(2000) 287: 1053]에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다. 난소 절제되고 캐뉼러 삽입된 야생형 랫트를 2 ㎍ 에스트로겐으로 프라이밍하고, 24시간 후 프로게스테론(2 ㎍), 본 발명의 PDE1 억제제(0.1 mg, 1.0 mg 또는 2.5 mg) 또는 참깨유 비이클(대조군)을 뇌실내(icv) 주사하였다. 이 랫트들을 수컷 랫트 존재 하에서 척추전만 반응에 대해 테스트하였다. 척추전만 반응은 척추전만 계수(LQ = 척추전만 횟수/10회 마운트×100)로 정량한다.

Claims (20)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의, 임의로 치환된 3-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-7,8-디하이드로-(1H 또는 2H)-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 또는 치환된 3-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-7,8,9-트리하이드로-(1H 또는 2H)-피리미도[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온.
  2. 제1항에 있어서, 유리 형태, 염 형태 또는 프로드럭 형태의, 하기 화학식 II의 화합물인 화합물:
    Figure pct00046

    상기 식에서,
    (i) L은 S, SO 또는 SO2이고;
    (ii) R1은 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
    (iii) R4는 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 이소프로필)이고, R2 및 R3은 독립적으로 H, 또는 할로 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)(예를 들어, R2 및 R3이 둘 다 메틸이거나, 또는 R2는 H이고 R3은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 하이드록시에틸임), 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴알콕시, (임의로 헤테로)아릴C1-6알킬이거나, 또는 R2와 R3이 함께 3∼6원 고리를 형성하거나; 또는
    R2는 H이고, R3과 R4가 함께 디-, 트리- 또는 테트라메틸렌 브릿지를 형성하고(바람직하게는, 여기서 R3과 R4는 함께 시스 배열을 가지며, 예를 들어, R3 및 R4를 보유하는 탄소는 각각 R 배열 및 S 배열을 갖는다);
    (iv) R5는
    d) -D-E-F[여기서,
    D는 C1-4알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일렌)이고;
    E는 단일 결합, C2-4알키닐렌(예를 들어, -C≡C-), 아릴렌(예를 들어, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들어, 피리딜렌)이며;
    F는
    H,
    아릴(예를 들어, 페닐),
    헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 디아졸릴, 트리아졸릴, 예를 들어, 피리드-2-일, 이미다졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일),
    할로(예를 들어, F, Br, Cl),
    할로C1-4알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
    -C(O)-R15,
    -N(R16)(R17),
    -S(O)2R21, 또는
    N 또는 O로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 포함하는 C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐(예를 들어, 피롤리딘-3-일), 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)이고;
    여기서, D, E 및 F는 독립적으로 하나 이상의
    할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br),
    C1-4알킬(예를 들어, 메틸),
    할로C1-4알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환되며,
    예를 들어, F는 하나 이상의 할로로 치환된 피리딜(예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일, 6-플루오로피리드-2-일, 3-플루오로피리드-2-일, 4-플루오로피리드-2-일, 4,6-디클로로피리드-2-일), 할로C1-4알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일) 또는 C1-4알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-메틸피리드-2-일)과 같은 헤테로아릴이거나, F는 하나 이상의 할로로 치환된 페닐(예를 들어, 4-플루오로페닐)과 같은 아릴이거나, F는 C1-6알킬로 임의로 치환된 C3-7헤테로사이클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐)(예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일)임]이거나;
    e) 치환된 헤테로아릴알킬, 예를 들어, 할로알킬로 치환된 헤테로아릴알킬이거나;
    f) 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 연결되고, 하기 화학식 A:
    Figure pct00047

    [상기 식에서,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이며, R10은
    할로겐,
    C1-4알킬,
    C3-7사이클로알킬,
    헤테로C3-7사이클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐 또는 피페리디닐),
    C1-4할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸),
    아릴(예를 들어, 페닐),
    헤테로아릴(예를 들어, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)), 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴,
    아릴카보닐(예를 들어, 벤조일),
    알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐),
    헤테로아릴카보닐, 또는
    알콕시카보닐이고,
    여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로(예를 들어, F 또는 Cl), C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸) 및/또는 -SH로 임의로 치환되며,
    단, X, Y 또는 Z가 질소일 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않음]의 모이어티이며;
    (v) R6은
    H,
    C1-4알킬(예를 들어, 메틸),
    C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸),
    아릴(예를 들어, 페닐),
    헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 예를 들어, 피리드-4-일),
    아릴C1-4알킬(예를 들어, 벤질),
    아릴아미노(예를 들어, 페닐아미노),
    헤테로아릴아미노,
    N,N-디C1-4알킬아미노,
    N,N-디아릴아미노,
    N-아릴-N-(아릴C1-4알킬)아미노(예를 들어, N-페닐-N-(1,1'-비펜-4-일메틸)아미노), 또는
    -N(R18)(R19)이며,
    여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl), 하이드록시 또는 C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환되고, 예를 들어, R6은 4-하이드록시페닐 또는 4-플루오로페닐이며;
    (vi) n은 0 또는 1이고;
    (vii) n이 1일 경우, A는 -C(R13R14)-이고, 여기서 R13 및 R14는, 독립적으로, H 또는 C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴C1-4알콕시, 또는 (임의로 헤테로)아릴C1-4알킬이거나, R13 또는 R14는 R2 또는 R4와 함께 브릿지를 형성할 수 있고;
    (viii) R15는 C1-4알킬, 할로C1-4알킬, -OH 또는 -OC1-4알킬(예를 들어, -OCH3)이고;
    (ix) R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    (x) R18 및 R19는 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로C3-8사이클로알킬, 아릴(예를 들어, 페닐), 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로로 임의로 치환되거나(예를 들어, 플루오로페닐, 예를 들어, 4-플루오로페닐), 하이드록시로 임의로 치환되거나(예를 들어, 하이드록시페닐, 예를 들어, 4-하이드록시페닐 또는 2-하이드록시페닐), C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C3-8사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    (xi) R20은 H, C1-4알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C3-7사이클로알킬이고;
    (xii) R21은 C1-6알킬이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물인 화합물:
    Figure pct00048

    상기 식에서,
    (i) L은 단일 결합, S, SO 또는 SO2이고;
    (ii) R1은 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
    (iii) R4는 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 이소프로필)이고, R2 및 R3은, 독립적으로, H, 또는 할로 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-6알킬(예를 들어, 메틸 또는 이소프로필)(예를 들어, R2와 R3이 둘 다 메틸이거나, 또는 R2는 H이고, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 하이드록시에틸임), 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴알콕시, 또는 (임의로 헤테로)아릴C1-6알킬이거나; 또는
    R2는 H이고, R3과 R4가 함께 디-, 트리- 또는 테트라메틸렌 브릿지를 형성하며(바람직하게는, 여기서 R3과 R4는 함께 시스 배열을 가지며, 예를 들어, R3 및 R4를 보유하는 탄소는 각각 R 배열 및 S 배열을 갖는다);
    (iv) R5는
    a) -D-E-F[여기서,
    D는 C1-4알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일렌)이고;
    E는 단일 결합, C2-4알키닐렌(예를 들어, -C≡C-), 아릴렌(예를 들어, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들어, 피리딜렌)이며;
    F는 H, 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 디아졸릴, 트리아졸릴, 예를 들어, 피리드-2-일, 이미다졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일), 할로(예를 들어, F, Br, Cl), 할로C1-4알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), -C(O)-R15, -N(R16)(R17), -S(O)2R21, 또는 N 또는 O로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 포함하는 C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐(예를 들어, 피롤리딘-3-일), 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)이고;
    여기서, D, E 및 F는 독립적으로 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br), C1-4알킬(예를 들어, 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환되고,
    예를 들어, F는 하나 이상의 할로로 치환된 피리딜(예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일, 6-플루오로피리드-2-일, 3-플루오로피리드-2-일, 4-플루오로피리드-2-일, 4,6-디클로로피리드-2-일), 할로C1-4알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일), 또는 C1-4알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-메틸피리드-2-일)과 같은 헤테로아릴이거나, F는 하나 이상의 할로로 치환된 페닐(예를 들어, 4-플루오로페닐)과 같은 아릴이거나, F는 C1-6알킬로 임의로 치환된 C3-7헤테로사이클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐)(예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일)임]이거나;
    b) 치환된 헤테로아릴알킬, 예를 들어, 할로알킬로 치환된 헤테로아릴알킬이거나;
    c) 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 연결되고, 하기 화학식 A:
    Figure pct00049

    [상기 식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이고, R10은 할로겐, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C1-4할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)), 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴카보닐(예를 들어, 벤조일), 알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐), 헤테로아릴카보닐, 또는 알콕시카보닐이며; 단, X, Y 또는 Z가 질소일 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않음]의 모이어티이며;
    (v) R6은
    H,
    C1-4알킬,
    C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸),
    아릴(예를 들어, 페닐),
    헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 예를 들어, 피리드-4-일),
    아릴C1-4알킬(예를 들어, 벤질),
    아릴아미노(예를 들어, 페닐아미노),
    헤테로아릴아미노,
    N,N-디C1-4알킬아미노,
    N,N-디아릴아미노,
    N-아릴-N-(아릴C1-4알킬)아미노(예를 들어, N-페닐-N-(1,1'-비펜-4-일메틸)아미노), 또는
    -N(R18)(R19)이고,
    여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl), 하이드록시 또는 C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환되고, 예를 들어, R6은 4-하이드록시페닐 또는 4-플루오로페닐이며;
    (vi) n은 0 또는 1이고;
    (vii) n이 1이 일 경우, A는 -C(R13R14)-[여기서, R13 및 R14는, 독립적으로, H 또는 C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴C1-4알콕시 또는 (임의로 헤테로)아릴C1-4알킬임]이고;
    (viii) R15는 C1-4알킬, 할로C1-4알킬, -OH 또는 -OC1-4알킬(예를 들어, -OCH3)이고;
    (ix)는 R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    (x) R18 및 R19는 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 아릴(예를 들어, 페닐)[여기서, 상기 아릴은 하나 이상의 할로로 임의로 치환되거나(예를 들어, 플루오로페닐, 예를 들어, 4-플루오로페닐), 또는 하이드록시로 임의로 치환됨(예를 들어, 하이드록시페닐, 예를 들어, 4-하이드록시페닐 또는 2-하이드록시페닐)]이며;
    (xi) R20은 H, C1-4알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C3-7사이클로알킬이고;
    (xii) R21은 C1-6알킬이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의, 하기 화학식의 화합물 중 어느 것으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00050

    Figure pct00051

    Figure pct00052

    Figure pct00053

    Figure pct00054

    Figure pct00055

    Figure pct00056

    Figure pct00057

    Figure pct00058

    Figure pct00059
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의, 하기 화학식의 화합물 중 어느 것으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00060

    Figure pct00061

    Figure pct00062
  6. 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  7. 파킨슨병, 하지불안증, 진전증, 이상운동증, 헌팅턴병, 알츠하이머병 및 약물 유발성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 장애, 불안증, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 염색체 증후군, 정신자극제 금단 증상 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압 및/또는 성기능 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및/또는 알레르기성 비염과, 자가면역 질환 및 염증성 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동에 의한 무월경, 무배란, 폐경, 갱년기 증상, 갑상선 기능 저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임, 불규칙 월경 주기, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 갑상선 기능 저하증, 에스트로겐 유발성 자궁내막 과증식증 또는 암종; 및/또는 PDE1 발현 세포에서의 cAMP 및/또는 cGMP의 낮은 수치(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제), 및/또는 도파민 D1 수용체 신호전달 활성의 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는 프로게스테론 신호전달 증강에 의해 개선될 수 있는 임의의 질환 또는 병태 중 어느 병태를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 약학 조성물의 유효량을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 병태가 파킨슨병인 치료 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 병태가 인지 장애인 치료 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 병태가 기면증인 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 중추신경계 자극제, 모다피닐, 항우울제 및 감마 하이드록시부티레이트로부터 선택되는 화합물 또는 화합물들을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 병태가 여성 성기능 장애인 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트라디올 에스테르, 프로게스테론 및 프로게스틴으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 화합물들을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
  14. 녹내장 또는 안압 상승의 치료 방법으로서, 안과적으로 적합한 담체 중의 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  15. 정신병, 정신분열증, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신이상, 망상장애, 및 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증과 같은 조증의 치료 방법으로서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  16. 외상성 뇌손상의 치료 방법으로서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  17. 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어 비마토프로스트의 유효량을, 유리 형태 또는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량과 동기간에(concomitantly), 동시에(simultaneously) 또는 순차적으로(sequentially) 투여함으로써 속눈썹을 연장시키거나 속눈썹의 육모를 증진하는 방법.
  18. 파킨슨병, 하지불안증, 진전증, 이상운동증, 헌팅턴병, 알츠하이머병 및 약물 유발성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 장애, 불안증, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 염색체 증후군, 정신자극제 금단 증상 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압 및/또는 성기능 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및/또는 알레르기성 비염과, 자가면역 질환 및 염증성 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동에 의한 무월경, 무배란, 폐경, 갱년기 증상, 갑상선 기능 저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임, 불규칙 월경 주기, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 갑상선 기능 저하증, 에스트로겐 유발성 자궁내막 과증식증 또는 암종; 및/또는 PDE1 발현 세포에서의 cAMP 및/또는 cGMP의 낮은 수치(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제), 및/또는 도파민 D1 수용체 신호전달 활성의 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는 프로게스테론 신호전달 증강에 의해 개선될 수 있는 임의의 질환 또는 병태의 치료용 또는 예방적 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 약학 조성물의 용도.
  19. 녹내장 또는 안압 상승;
    정신병, 정신분열증, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신이상, 망상장애, 및 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증과 같은 조증;
    외상성 뇌손상
    으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료용 또는 예방적 치료용 의약을 제조하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 약학 조성물의 용도.
  20. 파킨슨병, 하지불안증, 진전증, 이상운동증, 헌팅턴병, 알츠하이머병 및 약물 유발성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 장애, 불안증, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 염색체 증후군, 정신자극제 금단 증상 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압 및/또는 성기능 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및/또는 알레르기성 비염과, 자가면역 질환 및 염증성 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동에 의한 무월경, 무배란, 폐경, 갱년기 증상, 갑상선 기능 저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임, 불규칙 월경 주기, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 갑상선 기능 저하증, 에스트로겐 유발성 자궁내막 과증식증 또는 암종; 및/또는 PDE1 발현 세포에서의 cAMP 및/또는 cGMP의 낮은 수치(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제), 및/또는 도파민 D1 수용체 신호전달 활성의 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는 프로게스테론 신호전달 증강에 의해 개선될 수 있는 임의의 질환 또는 병태;
    녹내장 또는 안압 상승;
    정신병, 정신분열증, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신이상, 망상장애, 및 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증과 같은 조증; 및
    외상성 뇌손상
    으로부터 선택되는 임의의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 조합으로 또는 이와 함께 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 의약.
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Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2645371T3 (es) 2005-06-06 2017-12-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos orgánicos
US9255099B2 (en) 2006-06-06 2016-02-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-4,6(5H,7H)-diones as phosphodiesterase 1 inhibitors
EP2081431B1 (en) * 2006-11-13 2013-01-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2008070095A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
KR20100094551A (ko) * 2007-12-06 2010-08-26 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
CN101970444A (zh) * 2007-12-06 2011-02-09 细胞内治疗公司 有机化合物
SG171777A1 (en) 2008-12-06 2011-07-28 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
BRPI0922809A2 (pt) 2008-12-06 2018-05-29 Intracellular Therapies Inc compostos orgânicos
MX2011005933A (es) * 2008-12-06 2011-12-16 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
US8664207B2 (en) * 2008-12-06 2014-03-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
SG171776A1 (en) 2008-12-06 2011-07-28 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
EP2367431B1 (en) 2008-12-06 2015-08-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US11464781B2 (en) 2009-02-25 2022-10-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitors for ophthalmic disorders
US9468637B2 (en) 2009-05-13 2016-10-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP2013507360A (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド ホスホジエステラーゼ１−標的トレーサーおよび方法
EP2576551A4 (en) 2010-05-31 2014-04-16 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC COMPOUNDS
US9434730B2 (en) 2010-05-31 2016-09-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
US9371327B2 (en) 2010-05-31 2016-06-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
US10561656B2 (en) 2011-06-10 2020-02-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
EP2861603B1 (en) 2012-06-18 2018-12-19 Dart NeuroScience (Cayman) Ltd 6-Benzyl-6H-pyrido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-one and 6-benzyl-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-one derivatives as PDE1 inhibitors for treating e.g. neurological disorders
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
AR091507A1 (es) 2012-06-21 2015-02-11 Intra Cellular Therapies Inc SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9801882B2 (en) 2013-02-17 2017-10-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases
JP6437519B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-12 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
JP2016518343A (ja) * 2013-03-15 2016-06-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
CN112851683A (zh) * 2013-06-21 2021-05-28 细胞内治疗公司 游离碱晶体
WO2015106032A1 (en) 2014-01-08 2015-07-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Products and pharmaceutical compositions
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
JP6810613B2 (ja) 2014-06-20 2021-01-06 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
WO2016018993A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
TWI686394B (zh) 2014-08-07 2020-03-01 美商內胞醫療公司 有機化合物
US9546175B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3725789B1 (en) 2014-09-17 2022-03-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. 7,8-dihydro-[2h]-imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as phosphodiesterase 1 (pde1) inhibitors for treating diseases, disorders or injuries of the central nervous system (cns)
CN107205993B (zh) 2014-12-06 2021-03-09 细胞内治疗公司 有机化合物
AU2015357496B2 (en) 2014-12-06 2019-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017172795A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
EP3509589B1 (en) 2016-09-12 2021-11-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
US11839614B2 (en) 2018-01-31 2023-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods for treating or mitigating cardiotoxicity characterized by inhibition of adenosine A2 signaling and/or adenosine A2 receptor expression
US11628171B2 (en) 2019-03-13 2023-04-18 Children's Medical Center Corporation Method for treating brain or nerve injury
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
IL98559A0 (en) * 1990-06-21 1992-07-15 Schering Corp Polycyclic guanine derivatives
US5202328A (en) 1991-03-06 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Substituted fused pyrimidinones
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
JPH08507068A (ja) 1993-02-26 1996-07-30 シェリング・コーポレーション ２−ベンジル−多環式グアニン誘導体およびそれらの製造方法
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US5824683A (en) 1995-11-28 1998-10-20 Schering Corporation 2'- 4'-halo- 1,1'-biphenyl!-4-yl!methyl!-5'-methyl-spiro cyclopentane-1,7' (8'H)- 3H! imidazo 2,1-b!purin!-4' (5'H)-ones
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
IT1291372B1 (it) 1997-05-21 1999-01-07 Schering Plough S P A Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie
US6013621A (en) 1997-10-17 2000-01-11 The Rockfeller University Method of treating psychosis and/or hyperactivity
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
US6133273A (en) 1998-05-08 2000-10-17 American Home Products Corporation Pyrazolopyrimidine-2,4-dione sulfonamides
DE19931206A1 (de) 1999-07-07 2001-01-11 Stief Christian Arzneimittel zur Erhöhung des cAMP-Spiegels und deren Verwendung
YU23802A (sh) 1999-09-30 2004-09-03 Neurogen Corporation Određeni alkilen diamin-supstituisani pirazolo/1,5-a/-1,5- piramidini i pirazolo/1,5-a/1,3,5-triazini
EP1222190A1 (en) 1999-10-11 2002-07-17 Pfizer Limited 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
IL139073A0 (en) 1999-10-21 2001-11-25 Pfizer Treatment of neuropathy
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
JP2004500425A (ja) 2000-04-19 2004-01-08 リリー　アイコス　リミテッド　ライアビリティ　カンパニー パーキンソン病の処置に対する環状ｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼインヒビターの使用
DE60204760T2 (de) 2001-03-16 2006-05-18 Pfizer Inc. Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon-verbindungen als cgmp pde-inhibitoren
WO2002088079A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
SE0102315D0 (sv) 2001-06-28 2001-06-28 Astrazeneca Ab Compounds
EP1421084B1 (en) 2001-08-28 2008-05-14 Schering Corporation Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors
IL160307A0 (en) 2001-08-31 2004-07-25 Univ Rockefeller Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-b-mediated signaling in brain
EP1442042A1 (en) 2001-11-09 2004-08-04 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
WO2003072801A2 (en) 2002-02-21 2003-09-04 The Rockefeller University Compositions and method for regulation of calcium-dependent signalling in brain
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1613747A1 (en) 2003-03-31 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Crystal structure of 3 ,5 -cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof
BRPI0409229A (pt) 2003-04-01 2006-03-28 Applied Research Systems inibidores das fosfodiesterases na infertilidade
CN1878773A (zh) 2003-09-05 2006-12-13 神经能质公司 作为crf1受体配位体的杂芳基稠合的吡啶,吡嗪及嘧啶
ES2645371T3 (es) 2005-06-06 2017-12-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos orgánicos
EP1919287A4 (en) 2005-08-23 2010-04-28 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC COMPOUNDS FOR TREATING A REDUCED DOPAMINE RECEPTOR SIGNALING ACTIVITY
US9255099B2 (en) 2006-06-06 2016-02-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-4,6(5H,7H)-diones as phosphodiesterase 1 inhibitors
US20070286890A1 (en) 2006-06-07 2007-12-13 John Garnett Walt Eyelash applicator and method
EP2081431B1 (en) 2006-11-13 2013-01-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2008070095A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
KR20100094551A (ko) 2007-12-06 2010-08-26 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
CN101970444A (zh) 2007-12-06 2011-02-09 细胞内治疗公司 有机化合物
BRPI0922809A2 (pt) 2008-12-06 2018-05-29 Intracellular Therapies Inc compostos orgânicos
SG171777A1 (en) 2008-12-06 2011-07-28 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
EP2367431B1 (en) 2008-12-06 2015-08-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MX2011005933A (es) * 2008-12-06 2011-12-16 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
SG171776A1 (en) 2008-12-06 2011-07-28 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
US8664207B2 (en) 2008-12-06 2014-03-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US11464781B2 (en) 2009-02-25 2022-10-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitors for ophthalmic disorders
US9468637B2 (en) 2009-05-13 2016-10-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP2013507360A (ja) 2009-10-08 2013-03-04 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド ホスホジエステラーゼ１−標的トレーサーおよび方法
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
US9434730B2 (en) 2010-05-31 2016-09-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
EP2576551A4 (en) 2010-05-31 2014-04-16 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC COMPOUNDS
US9371327B2 (en) 2010-05-31 2016-06-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
US10561656B2 (en) * 2011-06-10 2020-02-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009322901A1 (en) 2010-06-10
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ECSP11011184A (es) 2011-10-31
IL213314A0 (en) 2011-07-31
EA201170770A1 (ru) 2012-02-28
US20150038474A1 (en) 2015-02-05
JP2012510993A (ja) 2012-05-17
US8536159B2 (en) 2013-09-17
SG171775A1 (en) 2011-07-28
DOP2011000173A (es) 2011-10-31
CN102231953A (zh) 2011-11-02
MX2011005933A (es) 2011-12-16

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