KR20110091581A

KR20110091581A - Ｎ-｛［1ｒ,4ｓ,6ｒ-3-(2-피리디닐카르보닐)-3-아자비시클로［4.1.0］헵트-4-일］메틸｝-2-헤테로아릴아민 유도체 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20110091581A
Application number: KR1020117015255A
Authority: KR
Inventors: 주세페 알바로; 다비드 아만티니; 에밀리아노 카스티글리오니; 로마노 디 파비오; 프란체스카 파보네
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2008-12-02
Filing date: 2009-11-30
Publication date: 2011-08-11
Also published as: US20100168131A1; EA201170741A1; CN102300858A; BRPI0922353A2; CA2745420A1; JP2012510493A; UY32276A; WO2010063662A1; TW201031407A; MX2011005799A; AU2009324238A1; IL212925A0; EP2370427A1; AR074426A1; ZA201103482B; US8133908B2

Abstract

본 발명은 N-{[(1S,4S,6S)-3-(2-피리디닐카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-2-헤테로아릴아민 유도체, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

Ｎ-｛［1Ｒ,4Ｓ,6Ｒ-3-(2-피리디닐카르보닐)-3-아자비시클로［4.1.0］헵트-4-일］메틸｝-2-헤테로아릴아민 유도체 및 그의 용도 {N-｛[(1R,4S,6R-3-(2-PYRIDINYLCARBONYL)-3-AZABICYCLO[4.1.0]HEPT-4-YL]METHYL｝-2-HETEROARYLAMINE DERIVATIVES AND USES THEREOF}

의학적으로 중요한 수많은 생물학적 과정은 신호 전달 경로에 참여하는 단백질 (G-단백질 및/또는 제2 메신저 포함)에 의해 매개된다.

인간 7-막횡단 G-단백질과 커플링된 신경펩티드 수용체인 오렉신-1 (HFGAN72)을 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 확인되었고, EP875565, EP875566 및 WO 96/34877에 개시되어 있다. 제2 인간 오렉신 수용체, 오렉신-2 (HFGANP)를 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 확인되었고, EP893498에 개시되어 있다.

오렉신-1 수용체, 예를 들어 오렉신-A (Lig72A)에 대한 리간드인 폴리펩티드를 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 EP849361에 개시되어 있다.

오렉신 리간드 및 수용체 시스템은 그의 발견 이래 널리 특징화되어 왔다 (예를 들어, 문헌 [Sakurai, T. et al. (1998) Cell, 92 pp 573 to 585]; [Smart et al. (1999) British Journal of Pharmacology 128 pp 1 to 3]; [Willie et al. (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458]; [Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181]; [Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87] 참조). 상기 연구들로부터, 오렉신 및 오렉신 수용체가 포유동물에서 중요한 수많은 생리학적 역할을 하며, 하기 기재된 바와 같은 다양한 질환 및 장애에 대한 신규 치유적 치료의 개발 가능성을 열게 되었음이 명백해졌다.

실험에서는, 리간드 오렉신-A를 중추 투여하자 4시간 동안 자유롭게 먹이를 섭취하도록 한 래트에서 음식 섭취가 자극된 것으로 나타났다. 상기 증가는 비히클을 투여한 대조군 래트에 비해 대략 4배였다. 상기 데이터는 오렉신-A가 식욕의 내생 조절인자일 수 있음을 시사한다 (문헌 [Sakurai, T. et al. (1998) Cell, 92 pp 573 to 585]; [Peyron et al. (1998) J. Neurosciences 18 pp 9996 to 10015]; [Willie et al. (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458]). 따라서, 오렉신-A 수용체(들)의 길항제는 비만 및 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다. 이를 지지하여, 오렉신 수용체 길항제 SB334867이 래트의 쾌락적 섭식을 강력하게 억제하며 (문헌 [White et al. (2005) Peptides 26 pp 2231 to 2238]), 또한 래트의 고-지방 펠릿 자가-투여를 감소시킨다는 것 (문헌 [Nair et al. (2008) British Journal of Pharmacology, published online 28 January 2008])이 밝혀졌다.

비만 및 기타 섭식 장애의 치료를 위한 신규 요법에 대한 조사는 중요한 과제이다. WHO 규정에 따르면, 39개 연구에서 서구 사회내 대상체의 평균 35％가 과체중이며, 추가로 22％가 임상적으로 비만이었다. 미국의 총 의료비의 5.7％가 비만으로 인한 것으로 추정된다. 제2형 당뇨병의 약 85％는 비만이다. 식이요법 및 운동은 모든 당뇨병에 있어서 유용하다. 서구 국가에서 진단된 당뇨병의 발병률은 전형적으로 5％이며, 미진단된 경우도 동일한 수로 존재하는 것으로 추정된다. 비만 및 제2형 당뇨병의 발병률은 증가하고 있으며, 이는 효과가 없거나, 또는 심혈관 효과를 비롯한 독성 위험성을 가질 수 있는 현재 치료법의 부적절성을 입증한다. 술포닐우레아 또는 인슐린을 사용하는 당뇨병 치료는 저혈당증을 유발할 수 있는 반면, 메트포르민을 사용하는 경우에는 GI 부작용을 유발할 수 있다. 제2형 당뇨병에 대한 약물 치료는 질환의 장기적 합병증을 감소시키지 않는 것으로 밝혀졌다. 인슐린 감작제는 수많은 당뇨병에 유용할 것이나, 이는 항-비만 효과를 갖지 않는다.

오렉신 시스템은 음식 섭취에서의 역할을 가질 뿐만 아니라, 또한 수면 및 각성상태에도 관련된다. 래트 수면/EEG 연구에서, 오렉신 수용체의 효능제인 오렉신-A의 중추 투여가, 정상 수면 기간의 개시 시점에 투여한 경우에 대체로 역설 수면 및 제2도 서파 수면의 감소를 희생하여, 각성의 용량-관련 증가를 초래하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Hagan et al. (1999) Proc.Natl.Acad.Sci. 96 pp 10911 to 10916]). 수면 및 각성상태에서의 오렉신 시스템의 역할은 현재 널리 입증되어 있다 (문헌 [Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181]; [Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87]; [Chemelli et al. (1999) Cell 98 pp 437 to 451]; [Lee et al. (2005) J. Neuroscience 25 pp 6716 to 6720]; [Piper et al. (2000) European J Neuroscience 12 pp 726-730] 및 [Smart and Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 pp 51 to 61]). 따라서, 오렉신 수용체의 길항제는 불면증을 비롯한 수면 장애의 치료에 유용할 수 있다. 래트에서의 오렉신 수용체 길항제, 예를 들어 SB334867의 연구 (예를 들어, 문헌 [Smith et al. (2003) Neuroscience Letters 341 pp 256 to 258] 참조), 및 보다 최근의 개 및 인간에서의 연구 (문헌 [Brisbare-Roch et al. (2007) Nature Medicine 13(2) pp 150 to 155])가 이를 추가로 지지한다.

또한, 최근의 연구는 동기적 장애, 예컨대 보상 추구 행동과 관련된 장애, 예를 들어 약물 중독 및 물질 남용의 치료에서의 오렉신 길항제의 역할을 제안한다 (문헌 [Borgland et al. (2006) Neuron 49(4) pp 589-601]; [Boutrel et al. (2005) Proc.Natl.Acad.Sci. 102(52) pp 19168 to 19173]; [Harris et al. (2005) Nature 437 pp 556 to 559]).

국제 특허 출원 WO99/09024, WO99/58533, WO00/47577 및 WO00/47580에는 페닐 우레아 유도체가 개시되어 있고, WO00/47576에는 오렉신 수용체 길항제로서의 퀴놀리닐 신나미드 유도체가 개시되어 있다. WO05/118548에는 오렉신 길항제로서의 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 유도체가 개시되어 있다.

WO01/96302, WO02/44172, WO02/89800, WO03/002559, WO03/002561, WO03/032991, WO03/037847, WO03/041711, WO08/038251, WO09/003993, WO09/003997 및 WO09/124956에는 모두 시클릭 아민 유도체가 개시되어 있다.

WO08/038251에는 오렉신 길항제로서의 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체가 개시되어 있다. 본 발명에 이르러, 본 발명자들은 N-{[(1S,4S,6S)-3-(2-피리디닐카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-2-헤테로아릴아민 유도체가, 예를 들어 높은 효능, 양호한 뇌 침투 및 양호한 생체이용률을 비롯한 유익한 특성을 갖는다는 것을 발견하였다. 이러한 특성으로 인해 상기 N-{[(1S,4S,6S)-3-(2-피리디닐카르보닐)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-2-헤테로아릴아민 유도체는, 제2형 (비-인슐린-의존성) 당뇨병 환자에서 관찰되는 비만을 비롯한 비만, 수면 장애, 불안증, 우울증, 정신분열증, 약물 의존성 또는 강박성 행동의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 잠재적 제약 작용제로서 매우 관심의 대상이 된다. 부가적으로, 상기 화합물은 졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 졸중의 치료에 유용할 수 있고/거나 구토유발 반응의 차단에 유용할 수 있다 (즉, 메스꺼움 및 구토의 치료에 유용할 수 있음).

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

Het는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R₁은 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시, 시아노, C₁ _- ₄알킬SO₂, C₃ _- ₈시클로알킬SO₂, C₃ _- ₈시클로알킬CH₂SO₂, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릴 기는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;

R₂는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시, 시아노, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릴 기는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;

R₃은 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시 또는 시아노이고;

m은 0 또는 1이고;

n은 0 또는 1이다.

한 실시양태에서,

R₁은 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시, 시아노, C₁ _- ₄알킬SO₂, C₃ _- ₈시클로알킬SO₂, C₃ _- ₈시클로알킬CH₂SO₂, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릴 기는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시 또는 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

R₂는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시, 시아노, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릴 기는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시 또는 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

m은 0 또는 1이고;

n은 0 또는 1이다.

한 실시양태에서, Het는 할로C₁ _- ₄알킬로 치환된다.

또 다른 실시양태에서, Het는 트리플루오로메틸로 치환된다.

한 실시양태에서, Het는 피리디닐이다.

한 실시양태에서, Het는 피리다지닐이다.

한 실시양태에서, Het는 피라지닐이다.

한 실시양태에서, Het는 피리미디닐이다.

또 다른 실시양태에서, Het는 트리플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 피리디닐이다.

또 다른 실시양태에서, Het는 1 또는 2개의 CH₃ 기로 치환된 피리미디닐이다.

한 실시양태에서, m 및 n은 둘 다 0이다.

한 실시양태에서, m은 1이고, n은 0이다.

한 실시양태에서, R₁은 CH₃이다.

또 다른 실시양태에서, R₁은 CH₃이고, m 및 n은 둘 다 0이다.

한 실시양태에서, R₂는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.

또 다른 실시양태에서, R₂는 페닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리디닐이다.

추가 실시양태에서, R₂는 플루오로로 치환된 페닐이다.

추가 실시양태에서, R₂는 메틸로 치환된 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이다.

추가 실시양태에서, R₂는 에틸로 치환된 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이다.

한 실시양태에서, m은 1이고, n은 0이고, R₁은 CH₃이고, R₂는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.

한 실시양태에서, Het는 피리디닐이고, m은 1이고, n은 0이고, R₁은 CH₃이고, R₂는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.

또 다른 실시양태에서, Het는 트리플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 피리디닐이고, m은 1이고, n은 0이고, R₁은 CH₃이고, R₂는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.

한 실시양태에서, Het는 피리미디닐이고, m은 1이고, n은 0이고, R₁은 CH₃이고, R₂는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.

또 다른 실시양태에서, Het는 1 또는 2개의 CH₃ 기로 치환된 피리미디닐이고, m은 1이고, n은 0이고, R₁은 CH₃이고, R₂는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.

추가 실시양태에서, Het는 할로C₁ _- ₄알킬로 치환된 피리디닐이고; R₁은 C₁ _- ₄알킬이고; R₂는 에톡시, 프로폭시 또는 피리미디닐이고; m은 1이고; n은 0이다.

추가 실시양태에서, Het는 트리플루오로메틸로 치환된 피리디닐이고; R₁은 메틸이고; R₂는 에톡시, 프로폭시 또는 피리미디닐이고; m은 1이고; n은 0이다.

한 실시양태에서, Het는 트리플루오로메틸로 치환된 피리디닐이고, m은 1이고, n은 0이고, R₁은 CH₃이고, R₂는 피리미디닐이다.

한 실시양태에서, Het는 트리플루오로메틸로 치환된 피라지닐이고, m은 1이고, n은 0이고, R₁은 CH₃이고, R₂는 피리미디닐이다.

한 실시양태에서, Het는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐이고; R₁은 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시, 시아노, C₁ _- ₄알킬SO₂, C₃ _- ₈시클로알킬SO₂, C₃ _- ₈시클로알킬CH₂SO₂이고; R₂는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시, 시아노, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릴 기는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고; m은 1이고; n은 0이다.

또 다른 실시양태에서, Het는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 피리디닐이고; R₁은 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시, 시아노이고; R₂는 C₁ _- ₄알콕시, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기이고, 상기 헤테로시클릴 기는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고; m은 1이고; n은 0이다.

한 실시양태에서, 본 발명은

N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;

N-[((1S,4S,6S)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;

N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;

N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민;

N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민; 및

N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민

으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

Het 기 (피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐)는 아미노메틸 링커의 질소 원자와, 상기 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐 고리의 임의의 탄소 또는 적합한 질소 원자 사이의 결합에 의해 상기 링커에 부착될 수 있다. 바람직하게는, Het 기는 링커의 질소 원자와 Het 기 고리의 탄소 원자 사이의 결합에 의해 링커에 부착된다.

R₁ 또는 R₂가 헤테로시클릭 기인 경우, 이는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 임의의 5 또는 6원 헤테로시클릴 기일 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 기의 예에는 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 트리아지닐 및 이소티아졸릴이 포함된다.

R₁ 또는 R₂가 헤테로시클릭 기인 경우, 상기 기는 피리딜 고리의 탄소 원자와, 헤테로시클릭 기의 탄소 또는 적합한 헤테로원자 사이의 결합에 의해 상기 피리딜 고리에 부착될 수 있다. 예를 들어, R₂가 트리아졸릴 기인 경우, 피리딜 고리에의 부착은 피리딜 고리의 탄소 원자와, 트리아졸릴 기의 a) 2개의 탄소 원자 중 하나 또는 b) 3개의 질소 원자 중 하나 사이의 결합에 의해 존재할 수 있다.

화합물이, 단독의 C₁ _- ₄알킬 기이든 보다 큰 기 (예를 들어, C₁ _- ₄알콕시)의 일부를 형성하는 C₁ _- ₄알킬 기이든 C₁ _- ₄알킬 기를 함유하는 경우, 알킬 기는 직쇄, 분지형 또는 시클릭, 또는 이들의 조합일 수 있다. C₁ _- ₄알킬의 예로는 메틸 또는 에틸이 있다.

할로C₁ _- ₄알킬의 예에는 트리플루오로메틸 (즉, -CF₃)이 포함된다.

C₁ _- ₄알콕시의 예에는 메톡시 및 에톡시가 포함된다.

할로C₁ _- ₄알콕시의 예에는 트리플루오로메톡시 (즉, -OCF₃)가 포함된다.

할로겐 또는 "할로" (예를 들어, 할로C₁ _- ₄알킬에서 사용되는 경우)는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

본 발명이 상기 기재된 특정화된 기 및 치환기의 모든 조합을 포함한다는 것을 이해해야 한다.

화학식 I의 화합물의 염이 의약에 이용되기 위해서는 제약상 허용되어야 함이 인식될 것이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이다. 제약상 허용되는 염에는 문헌 [Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19]에 기재되어 있는 것들이 포함된다. 이러한 제약상 허용되는 염에는 무기 산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산) 및 유기 산 (예를 들어, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산)과 형성된 산 부가염이 포함된다. 다른 염, 예를 들어 옥살레이트 또는 포르메이트가, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 단리에 사용될 수 있으며, 이는 본 발명의 또 다른 측면을 나타낸다.

화학식 I의 특정 화합물은 1 당량 이상의 산과 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그 범위 내에 모든 가능한 화학량론적 형태 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.

화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비-결정질 형태로 제조될 수 있으며, 결정질인 경우에 임의로 용매화될 수 있다 (예를 들어, 수화물). 본 발명은 화학량론적 용매화물 (예를 들어, 수화물) 뿐만 아니라, 다양한 양의 용매 (예를 들어, 물)를 함유하는 화합물을 그의 범위 내에 포함한다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 유도체"는 화학식 I의 화합물의 모든 제약상 허용되는 에스테르 또는 이러한 에스테르의 염을 포함하며, 수용자에게 투여시, 이는 (직접적으로 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 활성 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 입체 중심은 시스(1S,4S,6S)-배위로 존재한다. 본 발명은 또한 임의의 호변이성질체 형태 또는 그의 혼합물로 확장된다.

본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 가장 흔하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 점을 제외하고는 화학식 I에서 언급한 것과 동일한 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²³I 또는 ¹²⁵I가 포함된다.

상기 언급된 동위원소 및/또는 기타 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물에 방사성 동위원소, 예컨대 ³H 또는 ¹⁴C가 도입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, ³H) 및 탄소-14 (즉, ¹⁴C) 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. ¹¹C 및 ¹⁸F 동위원소가 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하다.

화학식 I의 화합물이 제약 조성물로 사용하기 위한 의도를 갖기 때문에, 이들 각각이 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상 순수한 형태, 보다 적합하게는 75％ 이상 순수한 형태, 바람직하게는 85％ 이상 순수한 형태, 특히 98％ 이상 순수한 형태로 제공되는 것이 바람직하다는 것을 쉽게 이해할 것이다 (％는 중량 대 중량 기준임). 순수하지 않게 제조된 화합물이, 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 및 그의 유도체의 제조 방법이 제공된다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물의 일부 합성 경로를 상술한다. 하기 반응식에서, 반응성 기는 널리 확립된 기술에 따라 보호기로 보호되고 탈보호될 수 있다.

반응식

본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 제공된다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는 데 이용될 수 있는 합성 반응식의 예이다.

<반응식 1>

<반응식 2>

반응식에서 Het, R₁, R₂, R₃, m 및 n은 화학식 I에 주어진 의미를 갖는다. 당업자는 본 발명의 특정 화합물이 표준 화학 방법에 따라 본 발명의 다른 화합물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다.

반응식에서 사용하기 위한 출발 물질은 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 페닐메틸 [(3S)-5-옥소테트라히드로-3-푸라닐]카르바메이트 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) #419249로부터 입수가능함), (2S)-2-아미노-4-펜텐산 (시그마-알드리치 #285013으로부터 입수가능함) 및 2,5-디옥소-1-피롤리디닐 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}글리시네이트 (시그마-알드리치 #15423으로부터 입수가능함).

제약상 허용되는 염은 통상적으로 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조할 수 있다.

본 발명은 인간 또는 수의학 의약에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수면이상, 예컨대 원발성 불면증 (307.42), 원발성 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47); 원발성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유 장애 (307.46) 및 달리 명시되지 않은 사건수면 (307.47); 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡 및 시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 원발성 불면증 (307.42), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47), 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42), 및 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 주요 우울증 삽화, 조증 삽화, 혼합 삽화 및 경조증 삽화를 비롯한 우울증 및 기분 장애; 주요 우울 장애, 기분저하 장애 (300.4), 달리 명시되지 않은 우울 장애 (311)를 비롯한 우울 장애; 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 (경조증 삽화를 동반하는 재발성 주요 우울증 삽화) (296.89), 순환성 장애 (301.13) 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애 (296.80)를 비롯한 양극성 장애; 우울증 양상, 주요 우울증-유사 삽화, 조증 양상 및 혼합 양상을 동반하는 아형을 포함하는 일반 의학적 상태로 인한 기분 장애 (293.83)를 비롯한 기타 기분 장애, 물질-유발성 기분 장애 (우울증 양상, 조증 양상 및 혼합 양상을 동반하는 아형 포함) 및 달리 명시되지 않은 기분 장애 (296.90)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공황 발작을 비롯한 불안 장애; 광장공포증을 동반하지 않는 공황 장애 (300.01) 및 광장공포증을 동반하는 공황 장애 (300.21)를 비롯한 공황 장애; 광장공포증; 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증 (300.22), 특정 공포증 (300.29, 이전에는 단순 공포증) (동물형, 자연 환경형, 혈액-주사-상해형, 상황형 및 기타 유형의 아형 포함), 사회 공포증 (사회 불안 장애, 300.23), 강박 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반 의학적 상태로 인한 불안 장애 (293.84), 물질-유발성 불안 장애, 분리 불안 장애 (309.21), 불안증을 동반하는 적응 장애 (309.24) 및 달리 명시되지 않은 불안 장애 (300.00)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 물질-관련 장애, 예를 들어 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용; 물질-유발성 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단, 물질-유발성 섬망, 물질-유발성 지속적 치매, 물질-유발성 지속적 건망성 장애, 물질-유발성 정신병적 장애, 물질-유발성 기분 장애, 물질-유발성 불안 장애, 물질-유발성 성 기능장애, 물질-유발성 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백(Flashback)); 알콜-관련 장애, 예컨대 알콜 의존 (303.90), 알콜 남용 (305.00), 알콜 중독 (303.00), 알콜 금단 (291.81), 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유발성 지속적 치매, 알콜-유발성 지속적 건망성 장애, 알콜-유발성 정신병적 장애, 알콜-유발성 기분 장애, 알콜-유발성 불안 장애, 알콜-유발성 성 기능장애, 알콜-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 알콜-관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애, 예컨대 암페타민 의존 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민-유발성 정신병적 장애, 암페타민-유발성 기분 장애, 암페타민-유발성 불안 장애, 암페타민-유발성 성 기능장애, 암페타민-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인-관련 장애, 예컨대 카페인 중독 (305.90), 카페인-유발성 불안 장애, 카페인-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 카페인-관련 장애 (292.9); 대마-관련 장애, 예컨대 대마 의존 (304.30), 대마 남용 (305.20), 대마 중독 (292.89), 대마 중독 섬망, 대마-유발성 정신병적 장애, 대마-유발성 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 대마-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예컨대 코카인 의존 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유발성 정신병적 장애, 코카인-유발성 기분 장애, 코카인-유발성 불안 장애, 코카인-유발성 성 기능장애, 코카인-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예컨대 환각제 의존 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유발성 정신병적 장애, 환각제-유발성 기분 장애, 환각제-유발성 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예컨대 흡입제 의존 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유발성 지속적 치매, 흡입제-유발성 정신병적 장애, 흡입제-유발성 기분 장애, 흡입제-유발성 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 달리 명시되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9); 아편유사제-관련 장애, 예컨대 아편유사제 의존 (304.00), 아편유사제 남용 (305.50), 아편유사제 중독 (292.89), 아편유사제 금단 (292.0), 아편유사제 중독 섬망, 아편유사제-유발성 정신병적 장애, 아편유사제-유발성 기분 장애, 아편유사제-유발성 성 기능장애, 아편유사제-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 아편유사제-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 예컨대 펜시클리딘 의존 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유발성 정신병적 장애, 펜시클리딘-유발성 기분 장애, 펜시클리딘-유발성 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애, 예컨대 진정제, 최면제 또는 불안완화제 의존 (304.10), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 남용 (305.40), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 (292.89), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 (292.0), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 섬망, 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 섬망, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속적 치매, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속적 건망성 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 정신병적 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 기분 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 불안 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 성 기능장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애 (292.9); 복합물질(Polysubstance)-관련 장애, 예컨대 복합물질 의존 (304.80); 및 동화성 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소와 같은 기타 (또는 미지의) 물질-관련 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 섭식 장애, 예컨대 신경성 대식증, 폭식, 비만 (제2형 (비-인슐린-의존성) 당뇨병 환자에서 관찰되는 비만 포함)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 졸중의 치료 또는 예방, 및/또는 구토유발 반응, 즉 메스꺼움 및 구토의 차단에 유용할 수 있다.

열거된 질환 뒤의 괄호 안의 숫자는 미국 정신의학회(American Psychiatric Association)에서 발행한 문헌 [DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition]의 분류 코드를 지칭한다. 본원에서 언급된 장애의 다양한 아형은 본 발명의 일부로 간주된다.

또한, 본 발명은 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환 또는 장애, 예를 들어 상기 언급된 질환 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 질환 또는 장애, 예를 들어 상기 언급된 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또한 본 발명은 질환 또는 장애, 예를 들어 상기 언급된 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

요법에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 제약 조성물로서 투여된다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 임의의 편리한 방법으로, 예를 들어 경구, 비경구, 협측, 설하, 비강, 직장 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있으며, 제약 조성물은 그에 따라 개조된다.

경구 투여시 활성인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 액체 또는 고체로서, 예를 들어 시럽, 현탁액, 에멀젼, 정제, 캡슐 또는 로젠지로서 제제화될 수 있다.

액체 제제는 일반적으로 적합한 액체 담체(들), 예를 들어 수성 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세린, 또는 비-수성 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 중 활성 성분의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 또한, 제제는 현탁화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.

정제 형태의 조성물은 고체 제제의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 제약 담체(들), 예컨대 스테아르산마그네슘, 전분, 락토스, 수크로스 및 셀룰로스를 사용하여 제조될 수 있다.

캡슐 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 절차를 이용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어 활성 성분을 함유하는 펠릿을 표준 담체를 사용하여 제조하고, 이어서 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있고; 별법으로, 분산액 또는 현탁액을 임의의 적합한 제약 담체(들), 예컨대 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조하고, 이어서 상기 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.

전형적인 비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참깨 오일 중 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 대안적으로, 용액을 동결건조시키고, 이어서 투여 직전에 적합한 용매와 함께 재구성할 수 있다.

비강 투여를 위한 조성물은 편리하게는 에어로졸, 액적(drop), 겔 및 분말로 제제화할 수 있다. 에어로졸 제제는 전형적으로 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중 활성 성분의 용액 또는 미분 현탁액을 포함하고, 통상적으로 밀폐된 용기 중 멸균 형태의 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공되며, 이는 카트리지 형태일 수 있거나, 또는 분무 장치를 이용하여 재충전될 수 있다. 대안적으로, 밀폐된 용기는 1회용 분배 장치, 예컨대 계측 밸브가 장착된 단일 용량 비강내 흡입기 또는 에어로졸 투약기일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 투약기를 포함하는 경우, 이는 압축된 기체, 예를 들어 공기 또는 유기 추진제, 예컨대 플루오로클로로히드로카본 또는 히드로플루오로카본일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기 형태를 취할 수 있다.

협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물에는 정제, 로젠지 및 파스틸이 포함되고, 여기서 활성 성분은 담체, 예컨대 당 및 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린과 함께 제제화된다.

직장 투여를 위한 조성물은 편리하게는 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터를 함유하는 좌제 형태이다.

경피 투여에 적합한 조성물에는 연고, 겔 및 패치가 포함된다.

한 실시양태에서, 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 단위 투여 형태이다.

투여 방법에 따라, 조성물은 0.1 중량％ 내지 100 중량％, 예를 들어 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0 중량％ 내지 99 중량％, 예를 들어 40 중량％ 내지 90 중량％의 담체를 함유할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0.05 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 1.0 mg 내지 500 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 50 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 100 mg 내지 400 mg의 담체를 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에 사용되는 화합물의 용량은 장애의 중증도, 환자의 체중, 및 기타 유사 인자에 따라 통상적인 방식으로 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 지침에 따르면, 적합한 단위 용량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 1.0 내지 500 mg일 수 있으며, 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 이러한 요법은 수주 동안 또는 수개월 동안으로 연장될 수 있다.

오렉신-A (문헌 [Sakurai, T. et al. (1998) Cell, 92 pp 573-585])는 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체의 리간드 활성화를 억제하는 화합물의 스크리닝 절차에 사용될 수 있다.

일반적으로, 상기 스크리닝 절차는, 표면 상에서 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 발현하는 적절한 세포의 제공을 포함한다. 이러한 세포에는 포유동물, 효모, 드로소필라 또는 이. 콜라이 (E. coli)로부터의 세포가 포함된다. 특히, 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는, 세포를 형질감염시켜 수용체를 발현시키는 데 사용된다. 이어서, 발현된 수용체를 시험 화합물, 및 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드와 적절하게 접촉시켜, 기능적 반응의 억제를 관찰한다. 상기 스크리닝 절차 중 하나는 WO 92/01810에 기재된 바와 같이 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 발현하도록 형질감염된 멜라닌보유세포의 사용을 포함한다.

또 다른 스크리닝 절차는 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 코딩하는 RNA를 제노푸스(Xenopus) 난모세포에 도입하여 수용체를 일시적으로 발현하도록 하는 것을 포함한다. 이어서, 수용체 난모세포를 수용체 리간드 및 시험 화합물과 접촉시킨 후, 리간드에 의한 수용체의 활성화를 억제하는 것으로 간주되는 화합물을 스크리닝하는 경우에 신호 억제를 검출한다.

또 다른 방법은 표면상에 (적절하게) 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 갖는 세포에의, 표지된 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드의 결합 억제를 측정함으로써, 수용체의 활성화를 억제하는 화합물을 스크리닝하는 것을 포함한다. 상기 방법은, 진핵 세포를 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체를 코딩하는 DNA로 형질감염시켜 세포가 표면 상에 수용체를 발현하도록 하고, 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드의 표지된 형태의 존재하에 세포 또는 세포막 제제를 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 리간드는 방사성 표지를 함유할 수 있다. 수용체에 결합된 표지된 리간드의 양은, 예를 들어 방사능을 측정함으로써 측정한다.

또 다른 스크리닝 기술은 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체 리간드와 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체의 상호작용에 적절하게 영향을 미침으로써 세포내 칼슘 이온 또는 다른 이온의 이동화(mobilization)를 억제하는 시험 화합물의 고처리량 스크리닝을 위한 FLIPR 장비의 사용을을 포함한다.

문맥상 달리 필요하지 않는 한, 본 명세서 및 하기 청구항 전반에 걸쳐 용어 '포함하다', 및 '포함한다' 또는 '포함하는'과 같은 어미변화는 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하는 의미이나, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 제외하지는 않는 것으로 이해될 것이다.

본원에 인용되는, 특허 및 특허 출원을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 모든 공보는 각각의 개별 공보가 구체적이고 개별적으로 충분히 설명된 것과 같이 본원에 참조로 포함된다.

하기 실시예는 화학식 I의 특정 화합물 또는 그의 염의 제조법을 설명한다. 설명 1 내지 40은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조에 사용되는 중간체의 제조법을 설명한다.

하기하는 절차에서는 전형적으로 각 출발 물질 다음에 설명에 관한 언급이 제공된다. 이는 단지 숙련된 화학자를 보조하기 위해 제공되는 것이다. 출발 물질은 반드시 언급한 설명으로부터 제조되지는 않을 수도 있다.

달리 언급하지 않는 한, 수율은 생성물이 100％ 순수하다는 가정하에 계산하였다.

하기 기재된 실시예에 기재된 화합물은 모두 제1 단계로서 입체화학적으로 순수한 출발 물질로부터 제조되었다. 설명 및 실시예의 화합물의 입체화학은, 이들 중심의 절대 배위가 유지된다는 가정 하에 지정하였다. 설명 및 실시예의 화합물의 상대 입체화학은, 키랄 중간체 페닐메틸 (1S,4S,6S)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D8) 및 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D27)에서 회전 프레임(Rotating frame) 2D ROESY 실험을 이용하여 결정된 바와 같이 상대 입체화학이 유지된다는 가정 하에 지정하였다. 일부 실시예에서, 상대 입체화학은 최종 화합물에 대해서도 마찬가지로 확인되었다.

화합물은 ACD/네임 프로 6.02(ACD/Name PRO 6.02) 화학적 명명 소프트웨어 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인크.(Advanced Chemistry Development Inc.); 캐나다 M5H2L3 토론토 온타리오)를 이용하여 명명하였다.

양성자 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 400, 500 또는 600 MHz에서 배리안(Varian) 기기 상에, 또는 400 MHz에서 브루커(Bruker) 기기 상에 기록하였다. 화학적 이동은 잔류 용매 선을 내부 표준으로 사용하여 ppm (δ)으로 보고하였다. 분할 패턴은 s - 단일선, d - 이중선, t - 삼중선, q - 사중선, m - 다중선, b - 넓음으로 나타냈다. NMR 스펙트럼은 25 내지 90℃ 범위의 온도에서 기록하였다. 1종 초과의 이형태체(conformer)가 검출되는 경우, 통상적으로 가장 풍부한 것에 대한 화학적 이동을 기록하였다.

달리 명시되지 않는 한, HPLC (워크-업): rt (체류 시간) = x분으로 표시되는 HPLC 분석은, 루나(Luna) 3u C18(2) 100A 칼럼 (50 x 2.0 mm, 3 ㎛ 입자 크기)을 사용한 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 기기 상에서 수행하였다 [이동상 및 구배: 8분 이내에 100％ (물 + 0.05％ TFA) → 95％ (아세토니트릴 + 0.05％ TFA). 칼럼 T = 40℃. 유속 = 1 mL/분. UV 검출 파장 = 220 nm]. HPLC (워크-업, 3분 방법)으로 표시되는 다른 HPLC 분석은, 애질런트 조르박스(Zorbax) SB-C18 칼럼 (50 x 3.0 mm, 1.8 ㎛ 입자 크기)을 이용하여 수행하였다 [이동상 및 구배: 2.5분 이내에 100％ (물 + 0.05％ TFA) → 95％ (아세토니트릴 + 0.05％ TFA), 유지 0.5분. 칼럼 T = 60℃. 유속 = 1.5 mL/분. UV 검출 파장 = 220 nm].

기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "MS"는 직접 주입 질량분석에 의해 획득한 질량 스펙트럼, 또는 UPLC/MS 또는 HPLC/MS 분석에 의해 획득한 피크와 관련된 질량 스펙트럼을 지칭한다 (사용된 질량 분석계는 하기 언급된 바와 같음).

직접 주입 질량 스펙트럼 (MS)은, ES (+) 및 ES (-) 이온화 모드로 작동하는 애질런트 MSD 1100 질량 분석계 상에서 실행하였다 [ES (+): 질량 범위: 100 내지 1000 amu. 주입 용매: 물 + 0.1％ HCO₂H/CH₃CN 50/50. ES (-): 질량 범위 :100 내지 1000 amu. 주입 용매: 물 + 0.05％ NH₄OH/CH₃CN 50/50].

피크와 관련된 UV 및 MS 스펙트럼은, 양성 또는 음성 전기분무 이온화 모드로, 및 산성 및 염기성 구배 조건 둘 다에서 작동하는 애질런트 LC/MSD 1100 질량 분석계에 연결된 HPLC 기기 애질런트 1100 시리즈 상에서 획득하였다.

[산성 구배 LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 슈펠코실(Supelcosil) ABZ + 플러스(Plus) 칼럼 (33 x 4.6 mm, 3 ㎛) 상에서 수행함. 이동상: A - 물 + 0.1％ HCO₂H / B - CH₃CN. 구배 (표준 방법): t = 0분 0％ (B), 5분 이내에 0％ (B) → 95％ (B) (1.5분 동안 지속), 0.1분 이내에 95％ (B) → 0％ (B), 중지 시간 8.5분. 칼럼 온도 = 실온. 유속 = 1 mL/분. 구배 (고속 방법): t = 0분 0％ (B), 3분 이내에 0％ (B) → 95％ (B) (1분 동안 지속), 0.1분 이내에 95％ (B) → 0％ (B), 중지 시간 4.5분. 칼럼 T = 실온. 유속 = 2 mL/분.

염기성 구배 LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 엑스테라(XTerra) MS C18 칼럼 (30 x 4.6 mm, 2.5 ㎛) 상에서 수행함. 이동상: A - 5 mM 수성 NH₄HCO₃ + 암모니아 (pH 10) / B - CH₃CN. 구배: t = 0분 0％ (B), 0.4분 이내에 0％ (B) → 50％ (B), 3.6분 이내에 50％ (B) → 95％ (B) (1분 동안 지속), 0.1분 이내에 95％ (B) → 0％ (B), 중지 시간 5.8분. 칼럼 온도 = 실온. 유속 = 1.5 mL/분].

질량 범위 ES (+ 또는 -): 100 내지 1000 amu. UV 검출 범위: 220 내지 350 nm. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "LC-MS"로 표시된다.

총 이온 전류 (TIC) 및 DAD UV 크로마토그래피 추적도, 및 피크와 관련된 MS 및 UV 스펙트럼은, 양성 또는 음성 전기분무 이온화 모드로 작동하는 워터스(Waters) 마이크로매스(Micromass) ZQ™ 질량 분석계에 연결된, 2996 PDA 검출기가 장착된 UPLC/MS 액퀴티(Acquity)™ 시스템 상에서 획득하였다 [LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 액퀴티™ UPLC BEH C18 칼럼 (50 x 21 mm, 1.7 ㎛ 입자 크기), 칼럼 온도 40℃를 이용하여 수행함]. 이동상: A - 물 + 0.1％ HCOOH / B - CH₃CN + 0.075％ HCOOH, 유속: 1.0 mL/분, 구배: t=0분 3％ B, t=0.05분 6％ B, t=0.57분 70％ B, t=1.4분 99％ B, t=1.45분 3％ B). 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC"로 표시된다.

[LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 액퀴티™ UPLC BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 ㎛ 입자 크기), 칼럼 온도 40℃를 이용하여 수행함]. 이동상: A - 물 + 0.1％ HCO₂H / B - CH₃CN + 0.06％ 또는 0.1％ HCO₂H. 구배: t = 0분 3％ B, t = 1.5분 100％ B, t = 1.9 분 100％ B, t = 2 분 3％ B, 중지 시간 2분. 칼럼 T = 40℃. 유속 = 1.0 mL/분. 질량 범위: ES (+): 100 내지 1000 amu 또는 ES(+): 50 내지 800 amu. ES (-): 100 내지 800 amu. UV 검출 범위: 210 내지 350 nm. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC (산 IPQC)"로 표시된다.

[LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 액퀴티™ UPLC BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 ㎛ 입자 크기), 칼럼 온도 40℃를 이용하여 수행함]. 이동상: A - 물 + 0.1％ HCO₂H / B - CH₃CN + 0.06％ 또는 0.1％ HCO₂H. 구배: t = 0분 3％ B, t = 0.05분 6％ B, t = 0.57분 70％ B, t = 1.06분 99％ B (0.389분 동안 지속), t = 1.45분 3％ B, 중지 시간 = 1.5분. 칼럼 온도 = 40℃. 유속 = 1.0 mL/분. 질량 범위: ES (+): 100 내지 1000 amu 또는 ES(+): 50 내지 800 amu, ES (-): 100 내지 800 amu. UV 검출 범위: 210 내지 350 nm. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC (산 QC_POS_50-800 또는 GEN_QC 또는 최종_QC)"로 표시된다.

[LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 액퀴티™ UPLC BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 ㎛ 입자 크기), 칼럼 온도 40℃를 이용하여 수행함]. 이동상: A - 물 + 0.1％ HCO₂H / B - CH₃CN + 0.06％ 또는 0.1％ HCO₂H. 구배: t = 0분 3％ B, t = 1.06분 99％ B, t = 1.45분 99％ B, t = 1.46분 3％ B, 중지 시간 = 1.5분. 칼럼 온도 = 40℃. 유속 = 1.0 mL/분. 질량 범위: ES (+): 100 내지 1000 amu. ES (-): 100 내지 800 amu. UV 검출 범위: 210 내지 350 nm. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC (산 GEN_QC_SS)"로 표시된다.

총 이온 전류 (TIC) 및 DAD UV 크로마토그래피 추적도, 및 피크와 관련된 MS 및 UV 스펙트럼은, 양성 또는 음성 교대 전기분무 이온화 모드로 작동하는 워터스 SQD 질량 분석계에 연결된, PDA 검출기가 장착된 UPLC/MS 액퀴티™ 시스템 상에서 획득하였다 [LC/MS - ES (+ 또는 -): 분석은 액퀴티™ UPLC BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 ㎛ 입자 크기), 칼럼 온도 40℃를 이용하여 수행함]. 이동상: A - NH₄HCO₃의 10 mM 수용액 (암모니아로 pH 10으로 조정함) / B - CH₃CN. 구배: t = 0분 3％ B, t = 1.06분 99％ B (0.39분 동안 지속), t = 1.46분 3％ B, 중지 시간 1.5분. 칼럼 T = 40℃. 유속 = 1.0 mL/분. 질량 범위: ES (+): 100 내지 1000 amu 또는 ES (+): 50 내지 800 amu. ES (-): 100 내지 1000 amu. UV 검출 범위: 220 내지 350 nm. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "UPLC (염기성 GEN_QC 또는 QC_POS_50-800)"으로 표시된다.

달리 특정하지 않는 한, 정제용 LC-MS 정제는 MDAP (자동 정제 질량 검출기(Mass Detector Auto Purification)) 워터스 기기 (MDAP 프랙션링스(FractionLynx)) 상에서 실행하였다. [LC/MS - ES (+): 분석은 제미니(Gemini) C18 액시아(AXIA) 칼럼 (50 x 21 mm, 5 ㎛ 입자 크기)을 이용하여 수행함. 이동상: A - NH₄HCO₃ 용액 (10 mM, pH 10); B - CH₃CN. 유속: 17 mL/분. 구배는 매번 명시될 것임].

또한, 정제용 LC-MS 정제는 MDAP (자동 정제 질량 검출기) 워터스 기기 상에서 실행하였다. 상기 방법의 이용은 기재된 화합물의 분석적 특성화에서 "프랙션 링스"로 표시된다.

마이크로파 조사를 수반하는 반응을 위해, 퍼스날 케미스트리 엠리스(Personal Chemistry Emrys)™ 옵티마이저(Optimizer)를 사용하였다.

다수의 제법에서, 정제는 바이오타지(Biotage) 수동 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬(Flash)+), 바이오타지 자동 플래쉬 크로마토그래피 (호리즌(Horizon), SP1 및 SP4), 컴패니언 콤비플래쉬(Companion CombiFlash) (이스코(ISCO)) 자동 플래쉬 크로마토그래피, 플래쉬 마스터 퍼스널(Flash Master Personal) 또는 백 마스터(Vac Master) 시스템을 이용하여 수행하였다.

플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 230 내지 400 메쉬 (머크 아게(Merck AG; 독일 다름슈타트)에서 공급함), 미리-패킹된 배리안 메가(Varian Mega) Be-Si 카트리지, 미리-패킹된 바이오타지 실리카 카트리지 (예를 들어, 바이오타지 스냅(SNAP) 카트리지), KP-NH 미리-패킹된 플래쉬 카트리지 또는 이스코 레디세프(RediSep) 실리카 카트리지 상에서 수행하였다.

SPE-SCX 카트리지는 배리안 제품인 이온 교환 고상 추출 칼럼이다. SPE-SCX 카트리지와 함께 사용한 용리액은 DCM 및 MeOH, 또는 MeOH 단독, 이어서 MeOH 중 2 N 암모니아 용액이었다. 수집된 분획은 MeOH 중 암모니아 용액으로 용리한 것들이었다.

SPE-Si 카트리지는 배리안 제품인 실리카 고상 추출 칼럼이다.

하기 표는 사용된 약어를 열거한다.

설명

설명 1: (3S)-4-히드록시-3-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)부탄산 (D1)

500 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 페닐메틸 [(3S)-5-옥소테트라히드로-3-푸라닐]카르바메이트 (4.3 g, 18.28 mmol, 시그마-알드리치 #419249로부터 입수가능함)를 물 (100 ml) 및 아세톤 (100 ml)에 용해시키고, 상기 용액에 Cs₂CO₃ (10.72 g, 32.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 교반 하에 5시간 동안 실온에 정치하였다. 이어서, 용액을 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc (2 x 50 ml)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 2 M HCl 수용액을 첨가하여 pH = 2로 산성화시키고, 이어서 EtOAc (5 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물 D1 (3.78 g)을 백색 고체로서 수득하였다.

설명 2: (3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}-3-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)부탄산 (D2)

250 ml 둥근 바닥 플라스크에서, (3S)-4-히드록시-3-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)부탄산 D1 (3.75 g)을 DMF (30 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액에 이미다졸 (3.02 g, 44.4 mmol) 및 TBDPSCl (7.61 ml, 29.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 교반 하에 15시간 동안 실온에 정치하였다. 반응 혼합물을 물 (300 ml)을 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 매질의 pH를 2 M HCl 수용액을 첨가하여 pH = 2로 낮추고, 이어서 EtOAc (5 x 50 ml)로 추출하였다. 수집한 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 휘발물을 감압 하에 제거하여 옅은 황색 오일을 얻었다. 상기 조 오일을 THF (50 ml)가 있는 250 ml 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, MeOH (10 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물에 K₂CO₃ 수용액 (물 10 ml에 용해된 K₂CO₃ 9 g)을 첨가하고, 반응물을 교반 하에 3시간 동안 실온에 정치하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 얻은 농후한 오일을 물 (200 ml) 및 EtOAc (200 ml)에 희석하고, 분리 깔때기 내에 충전하였다. 상을 분리하고, 유기 부분에 물 (200 ml)을 첨가하고, 매질의 pH를 2 M HCl 수용액을 첨가하여 pH = 2로 조정하였다. 상을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc (5 x 50 ml)로 역추출하였다. 수집한 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (DCM/MeOH 100/0 → 90/10). 분획을 수집하여 표제 화합물 D2 (5.2 g)를 무색 오일로서 수득하였다.

설명 3: 메틸 (3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}-3-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)부타노에이트 (D3)

1000 ml 둥근 바닥 플라스크에서, (3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}-3-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)부탄산 D2 (15 g)를 DMF (200 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 DIPEA (28.8 ml, 165 mmol) 및 TBTU (11.46 g, 35.7 mmol)를 첨가하고, 용액을 교반 하에 20분 동안 실온에 정치하였다. 상기 시간 후, 갈색 용액에 MeOH (11 ml)를 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 30분 동안 실온에 정치하였다. 반응 혼합물을 염수 (600 ml)를 함유하는 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc (5 x 200 ml)로 추출하였다. 유기 상을 물 (3 x 100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공 하에 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (플래쉬 마스터, Cy/EtOAc 100/0 → 80/20), 표제 화합물 D3 (13.9 g)을 황색 고체로서 수득하였다.

설명 4: 페닐메틸 [(1S)-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-옥소프로필]카르바메이트 (D4a, D4b, D4c)

500 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 (3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}-3-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)부타노에이트 D3 (6.28 g)을 DCM (79 ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. 용액에 THF 중 DIBAL-H 1 M 용액 (62.1 ml, 62.1 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 교반 하에 1시간 동안 -78℃에 정치하였다. 상기 시간 후, NH₄Cl 포화 수용액을 첨가하고 (200 ml), 혼합물을 실온으로 가온되도록 정치하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 겔성 고체를 DCM (5 x 100 ml)으로 세척하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SP4, 스냅 340 g, Cy/EtOAc 100/0 → 50/50), 2가지 생성물을 회수하였다.

A) 백색 고체로서의 표제 화합물 D4a (3.7 g).

; 및

B) 무색 오일로서의 페닐메틸 [(1S)-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-히드록시프로필]카르바메이트 (1 g).

250 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 페닐메틸 [(1S)-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-히드록시프로필]카르바메이트 (1 g, 2.094 mmol)를 DCM (50 ml)에 용해시켰다. 용액에 NaHCO₃ (0.528 g, 6.28 mmol) 및 데스-마르틴 퍼요오디난 (0.977 g, 2.303 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반 하에 4.5시간 동안 실온에 정치하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액 (150 ml)을 함유하는 분리 깔때기로 옮기고, DCM (4 x 40 ml)으로 추출하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 연황색 오일을 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SP4 스냅 50 g, Cy/EtOAc 1/0 → 8/2). 분획을 수집하여, 표제 화합물 D4b (0.970 g)를 무색 오일로서 수득하였다. D4a (3.7 g) 및 D4b (0.970 g)를 합쳐 표제 화합물 D4c (4.67 g)를 수득하였다.

설명 5: 메틸 (2Z,5S)-6-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}-5-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)-2-헥세노에이트 (D5)

500 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 {비스[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]포스포릴}아세테이트 (2.077 ml, 9.82 mmol) 및 18-크라운-6-에테르 (12.98 g, 49.1 mmol)를 THF (100 ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. 상기 용액에 톨루엔 중 KHMDS 0.5 M (19.64 ml, 9.82 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 온도에서 30분 후, THF (50 ml)에 용해된 페닐메틸 [(1S)-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-옥소프로필]카르바메이트 D4c (4.67 g)를 적가하고, 반응물을 교반 하에 30분 동안 -78℃에 정치하였다. 포화 NH₄Cl 수용액을 첨가하고 (300 ml), 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc (3 x 80 ml)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켜 황색빛 오일을 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SP4 스냅 340 g, Cy/EtOAc 100/0 → 80/20). 분획을 수집하여, 표제 화합물 D5 (3.58 g)를 무색 오일로서 수득하였다.

설명 6: 페닐메틸 [(1S,3Z)-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-5-히드록시-3-펜텐-1-일]카르바메이트 (D6)

500 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 (2Z,5S)-6-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}-5-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)-2-헥세노에이트 D5 (3.58 g)를 무수 DCM (122 ml)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각하였다. 상기 용액에 THF 중 DIBAL-H 1 M (33.7 ml, 33.7 mmol)을 적가하고, 혼합물을 교반 하에 5시간 동안 -78℃에 정치하였다. 상기 시간 후, 포화 NH₄Cl 수용액 (250 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 DCM (5 x 200 ml)으로 세척하고, 생성된 여과물을 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 부분을 DCM (3 x 100 ml)으로 역추출하였다. 수집한 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 얻었다. 상기 조 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SP4 스냅 340 g, Cy/EtOAc 100/0 → 80/20). 분획을 수집하여, 표제 화합물 D6 (3.3 g)을 무색의 농후한 오일로서 수득하였다.

설명 7: 페닐메틸 ((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}-1-{[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}에틸)카르바메이트 (D7)

25 ml 둥근 바닥 플라스크에, 헥산 중 디에틸아연 1 M (65.5 ml, 65.5 mmol) 및 DCM (82 ml)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 냉각하였다. 상기 용액에 TFA (5.05 ml, 65.5 mmol)를 적가하고, 혼합물을 교반 하에 20분 동안 0℃에 정치하였다. 상기 시간 후, 디요오도메탄 (5.29 ml, 65.5 mmol)을 용액에 적가하고, 추가로 20분 동안 교반 하에 정치하였다. 5 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 페닐메틸 [(1S,3Z)-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-5-히드록시-3-펜텐-1-일]카르바메이트 D6 (3.3 g)을 DCM (82 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 앞서 제조된 DCM 중 디에틸아연/TFA/CH₂I₂의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 교반 하에 30분 동안 실온에 정치하고, 이어서 이를 포화 NH₄Cl 수용액 (300 ml)으로 켄칭하였다. 현탁액을 분리 깔때기로 옮기고, DCM (4 x 30 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 증발시켜 오일을 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SP4 스냅 340 g, Cy/EtOAc 100/0 → 50/50). 2가지 생성물을 수득하였다.

A) 단일 부분입체이성질체 1 D7 (1.37 g)

; 및

B) 단일 부분입체이성질체 2 (1.26 g).

설명 8: 페닐메틸 (1S,4S,6S)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D8)

DCM (35 ml)과 TEA (0.953 ml, 6.84 mmol) 중 페닐메틸 ((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}-1-{[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}에틸)카르바메이트 단일 부분입체이성질체 1 D7 (1.18 g)의 빙냉 용액에 메실 클로라이드 (0.355 ml, 4.56 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 얻은 백색 고체를 DMF (47 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하고, NaH (0.730 g, 18.25 mmol, 8 eq)를 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 NaH (0.365 g, 9.12 mmol, 4 eq)를 빙냉 혼합물에 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. UPLC가 출발 물질 및 목적 생성물을 1:1 비율로 보여주었으므로, NaH (0.180 g, 4.5 mmol, 1.97 eq)를 실온에서 첨가하고, 2.5시간 동안 교반하였다. NH₄Cl (300 ml)의 포화 용액을 첨가하고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 바이오타지 SP4를 통해 정제하였다 (실리카 겔, 스냅 100 g 칼럼; Cy/EtOAc 1/0 → 9/1의 구배로 용리함). 분획을 수집하여, 표제 화합물 D8 (0.930 g)을 무색 오일로서 수득하였다.

설명 9: 페닐메틸 (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D9)

피리딘 (14 ml) 중 페닐메틸 (1S,4S,6S)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D8 (0.930 g)의 빙냉 용액에 HF-피리딘 (2.642 ml, 30.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 서서히 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 물 (200 ml) 및 EtOAc (30 ml)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (6 x 5 ml)로 추출하였다. 수집한 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 증발시켜 오일을 얻고, 이를 컴패니언 콤비플래쉬를 통해 정제하였다 (실리카 겔, 스냅 100 g 칼럼; 20 CV의 DCM/MeOH 98/2로 용리함). 분획을 수집하고 증발시켜, 표제 화합물 D9 (0.447 g)를 수득하였다.

설명 10: 페닐메틸 (1S,4S,6S)-4-포르밀-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D10)

DCM (13 ml) 중 페닐메틸 (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D9 (0.447 g)의 용액에 NaHCO₃ (0.575 g, 6.84 mmol) 및 데스-마르틴 퍼요오디난 (0.798 g, 1.882 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. TLC (시클로헥산/EtOAc 1/1, 2,4-디니트로페닐히드라진)가 출발 물질의 부재를 보여주었으므로, 포화 NaHCO₃/5％ Na₂S₂O₃의 용액 (60 ml) 및 DCM (10 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 30분 동안 교반하면서 정치하였다. 수성 상을 DCM (3 x 10 ml)으로 역추출하고, 2상 시스템을 상 분리기 카트리지로 통과시켰다. 유기 용매를 감압 하에 증발시켜 황색빛 오일을 얻고, 바이오타지 SP4를 통해 정제하였다 (실리카 겔, 스냅 25 g; Cy/EtOAc, 25 CV 1/0 → 7/3). 분획을 수집하여, 표제 화합물 D10 (0.370 g)을 수득하였다.

설명 11: 페닐메틸 (1S,4S,6S)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D11)

DCM (3.5 ml) 중 페닐메틸 (1S,4S,6S)-4-포르밀-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D10 (0.370 g)의 용액에 AcOH (0.408 ml, 7.13 mmol) 및 5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (0.393 g, 2.4 mmol, 1.3 eq)을 첨가하였다.

1시간 동안 교반한 후, 이민으로의 전환이 완료되지 않았으므로, 추가의 5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (0.231 g, 1.425 mmol, 1 eq)을 첨가하고, 추가로 3.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.419 g, 11.41 mmol)를 첨가하여 농후한 현탁액을 얻고, 빙조를 제거하고, DCM (22.5 ml)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 교반하였다. Na₂CO₃의 수성 포화 용액 (50 ml) 및 DCM (20 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 15분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 부분을 DCM (2 x 5 ml)으로 역추출하였다. 수집한 유기 층을 상 분리기 카트리지를 통해 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 연황색 오일을 얻고, 이를 콤비플래쉬 컴패니언을 통해 정제하였다 (실리카 겔, 스냅 50 g 칼럼; Cy/EtOAc, 8/2). 분획을 수집하여, 표제 화합물 D11 (0.275 g)을 무색 오일로서 수득하였다.

설명 12: N-[(1S,4S,6S)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (D12)

250 ml 수소화 플라스크에서, 페닐메틸 (1S,4S,6S)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D11 (0.275 g)을 MeOH (20 ml)에 용해시키고, Pd/C (0.0722 g, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 대기압에서 수소화시켰다. 25분 후, UPLC (산 GEN_QC)는 주요 부산물 (rt = 0.99, 관찰된 피크: 284 (M+1))을 보여주었다. Pd/C를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 회백색 반고체를 얻었다. 상기 고체를 무수 EtOAc (20 ml)에 용해시키고, Pd/C (0.0722 g, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 50분 (총 시간)동안 대기압에서 수소화시켰다. Pd/C를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색빛 고체를 얻고, 이를 바이오타지 SP4를 통해 정제하여 (NH 25+M 칼럼; Cy/EtOAc: 1/0 → 75/25 15 CV, 75/25 3 CV, → 0/1 20 CV), 표제 화합물 D12 (0.100 g)를 수득하였다.

설명 13: [3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]메탄올 (D13):

2-(히드록시메틸)-6-메틸-3-피리딘올 (1.5 g, 10.78 mmol, 시그마-알드리치 #144428로부터 입수가능함), K₂CO₃ (7.45 g, 53.9 mmol) 및 요오도에탄 (1.724 ml, 21.56 mmol)을 DMF (15 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 교반하면서 밤새 실온에 정치하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 2개의 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc로 수회 역추출하였다. 합한 유기 상을 염수/얼음으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 조 표제 화합물 D13 (1.67 g)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에 사용하였다.

설명 14: [6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]메탄올을, 설명 13을 위해 상기 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 설명 14의 화합물을 2-(히드록시메틸)-6-메틸-3-피리딘올과 적절한 친전자체의 O-알킬화에 의해 수득하였다. 이는 단지 숙련된 화학자를 보조하기 위해 제공된다. 출발 물질이 반드시 언급된 배치로부터 제조되지는 않았을 수도 있다.

설명 15: 3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리딘카르복실산 (D15):

아세토니트릴 (50 ml)과 포스페이트 완충액 (38 ml) 중 [3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]메탄올 D13 (1.67 g, 설명 13에서 수득한 물질)의 용액에 TEMPO (0.22 g, 1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 35℃로 가열하였다. 물 (10 ml) 중 NaClO₂ (4.51 g, 49.90 mmol) 및 NaClO (13 중량％ 수용액, 18.96 ml, 39.90 mmol)를 1시간에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 35℃에서 교반하고, 물 (40 ml)을 첨가하고, pH를 1 M 수성 NaOH 용액을 첨가하여 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 빙냉 수성 포화 티오황산나트륨 용액 (100 ml)에 붓고, 추가로 30분 동안 교반하였다. pH를 1 M 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH = 3으로 조정하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 D15 (1.64 g)를 수득하였다.

설명 16: 6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리딘카르복실산 (D16):

500 ml 둥근 바닥 플라스크에서, [6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]메탄올 D14 (3.50 g)를 물 (16 ml)에 현탁시키고, KMnO₄ (6.10 g, 38.60 mmol) 및 KOH (1 M 수용액, 19 ml, 19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. pH를 1 M 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH = 4로 조정하고, 이어서 MeOH (100 ml)를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 수집한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 D16 (2 g)을 수득하였다.

설명 17: 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 (D17)

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (3.49 ml, 20.52 mmol)을 아르곤 하에 무수 THF (25 ml)에 용해시키고, -30℃에서 교반하고, 헥산 중 1.6 M BuLi (13.33 ml, 21.33 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다 (온도가 결코 -25℃를 초과하지 않음). 황색 용액을 20분 동안 -30℃에서 교반하고, 이어서 -78℃에서 냉각하고, 트리스(1-메틸에틸) 보레이트 (4.38 ml, 18.96 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다 (온도가 결코 -73℃를 초과하지 않음).

-78℃에서 10분 후, 무수 THF (14 ml)에 용해된 6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 (2.0 g, 16.93 mmol)을 내부 온도를 -73℃ 미만으로 유지하면서 (20분에 걸쳐) 적가하였고, 혼합물은 암갈색이 되었다. 혼합물을 2시간 동안 -73℃에서 교반하였다. 혼합물을 -73℃에서 AcOH (2.374 ml, 41.5 mmol)를 적가하여 켄칭하였다 (온도가 결코 -60℃를 초과하지 않았고, 혼합물은 선명한 오렌지색이 됨). 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에 도달하도록 정치하였다 (상기 기간 동안 혼합물은 농후하게 되었고, 보다 양호한 교반을 갖기 위해 새로운 THF (8 ml)를 첨가해야 했음). 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 2,2-디메틸-1,3-프로판디올 (2.409 g, 23.13 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다.

용매를 증발시키고, 오렌지색 잔류물을 DCM (100 ml), 및 KH₂PO₄의 10％ 수용액 (100 ml)에 녹였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (50 ml)으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 KH₂PO₄의 10％ 수용액 (50 ml)으로 세척하였다. DCM을 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O (100 ml)에 용해시키고, NaOH 0.05 M (5 x 50 ml, 수상의 보론산 에스테르)로 추출하였다. 수성 상을 합하고, pH를 KH₂PO₄ (50 ml)의 10％ 수용액으로 pH = 4 내지 pH = 5로 조정하였다. 그렇게 얻은 황색 용액을 AcOEt (3 x 200 ml)로 추출하였다. 모든 합친 유기물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켜, 정치 시 고형화되는 표제 화합물 D17 (2.29 g)을 황색 오일로서 수득하였다.

설명 18: 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르보니트릴 (D18)

A) 이소프로필마그네슘 클로라이드-LiCl (37.9 ml, 36.5 mmol)을, -70℃ (내부 온도)로 냉각된 THF (150 ml) 중 3-브로모-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 (4 g, 20.30 mmol)의 용액에 조금씩 (전체적으로 10분 이내에) 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 해당 온도로 유지하였다. 이어서, 이를 전체적으로 1시간 이내에 -40℃로 서서히 가온되도록 하였다. 이어서, 이를 -78℃로 냉각하고, 염화아연 (3.32 g, 24.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 이내에 실온으로 가온되도록 하였다. Pd(Ph₃P)₄ (2.346 g, 2.030 mmol), 2-클로로피리미딘 (3 g, 26.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 출발 클로로피리미딘이 완전히 소모될 때까지 (3시간) 환류시켰다 (외부 온도 100℃). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10℃로 냉각된 물 (200 ml)에 부었다. 이어서, 이를 EtOAc (5 x 200 ml)로 추출하였다. 대량의 콜로이드 물질 및 물을 함유하는 수집한 유기 상을 염수 (200 ml)로 세척하였다. 수상을 구치(gooch) 상에서 여과하고, 고체 물질을 추가의 EtOAc (2 x 300 ml)로 세척하였다. 수집한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 밤새 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질 (7 g)을 얻고, 이를 정제하여 (25 g 전치 칼럼(pre-column)과 함께 240 g 실리카 아놀직스(Anolgix) 칼럼 상 바이오타지 Sp1), 표제 화합물 D18을 황색 고체로서 수득하였다 (1.8 g).

B) D18을 제조하기 위한 대안적인 경로는 하기와 같다: 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 D17 (50.6 mg)을 바이알에서 질소 하에 1,4-디옥산 (1 ml)에 용해시키고, 이어서 2-브로모피리미딘 (42.0 mg, 0.264 mmol), CsF (67 mg, 0.441 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (12 mg, 10.38 μmol) 및 CuI (7 mg, 0.037 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 이어서, 바이알을 캡핑하고, 65 ℃에서 교반하고, 1시간 후에 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 AcOEt (10 ml)와 NaHCO₃ (포화 용액, 10 ml) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수상을 AcOEt (2 x 10 ml)로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 오렌지색 유성 잔류물을 얻고, 이를 정제하여 (바이오타지, 스냅 25 g 실리카 겔 칼럼, 순수한 Cy → AcOEt/Cy 50:50 (10 칼럼 부피)), 표제 화합물 D18을 연황색 고체 (27.6 mg)로서 수득하였다.

설명 19: 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 (D19)

A) 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르보니트릴 D18 (0.8 g)을 6 M 수성 HCl (40 ml, 240 mmol) 중에서 3시간 동안 80℃에서 반응시키고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 정제하여 (70 g 배리안 C18 칼럼을 MeOH (120 ml)에 이어서 물 (120 ml)로 컨디셔닝하고, 물 (200 ml)로 세척하고, 생성물을 100％ MeOH로 용리함), 표제 화합물 D19 (0.6 g)를 황색 고체로서 수득하였다.

B) D19를 제조하기 위한 대안적인 방법은 하기와 같다: 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르보니트릴 D18 (0.481 g)을 EtOH (5 ml)에 현탁시키고, 물 (5 ml) 중 NaOH (0.490 g, 12.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 황색 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 황색 용액을 25℃로 냉각하고, HCl 6 M (1.0 ml)을 pH = 4.5까지 적가하였다. 용매를 제거하여 황색 분말을 얻고, 이를 1.5시간 동안 50℃/진공에서 건조시켜, 표제 화합물 D19 (1.242 g)를 수득하였다.

설명 20: (2S)-2-아미노-4-펜텐-1-올 (D20)

20 L 반응기에서, 0℃에서 질소 하에 교반된 무수 THF (3200 ml) 중 (2S)-2-아미노-4-펜텐산 (시그마-알드리치 #285013으로부터 입수가능함) (200 g, 1319 mmol)의 용액에, THF 중 LiAlH₄의 1 M 용액 (1600 ml, 1600 mmol)을 1.5시간 이내에 적가하였다 (내부 온도를 0℃내지 5℃로 유지함). 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다 (백색 현탁액). TLC (DCM/MeOH 1/1, AcOH 0.5％ 닌히드린)에 의한 검사는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 60.7 ml의 물 (1 ml H₂O x 1 g의 LiAlH₄) + 60.7 ml의 1 N NaOH (1 ml NaOH 1 M x 1 g의 LiAlH₄) + 182 ml의 물 (3 ml H₂O x 1 g의 LiAlH₄)을 순서대로 첨가하여 켄칭하였다. 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 침전물을 황산나트륨 상에서 여과하고 (구치 n3), Et₂O (6 L) 및 DCM (4 L)으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 (항온조 30℃), 조 표제 화합물 D20 (110 g)을 연한 오렌지색 오일로서 수득하였다.

설명 21: 1,1-디메틸에틸 (2-{[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-부텐-1-일]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트 (비-선호 명칭) (D21)

5 L 반응기에서, 0℃ (+5℃ 내부)에서 교반된 THF (660 ml)와 MeOH (440 ml) 중 (2S)-2-아미노-4-펜텐-1-올 D20 (설명 D20에서 제조된 조 표제 화합물 110 g)의 용액에, 트리에틸아민 (182 ml, 1305 mmol) 및 2,5-디옥소-1-피롤리디닐 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}글리시네이트 (시그마-알드리치 #15423으로부터 입수가능함) (237 g, 870 mmol)를 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 2℃ (내부 온도)에서 교반하였다. TLC 검사 (TLC-NH₂, DCM/MeOH 95/5, 과망간산칼륨)는 잔여 출발 물질을 보여주었다. 추가로 2,5-디옥소-1-피롤리디닐 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}글리시네이트 (60 g, 220 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 2℃에서 교반하였다. TLC 검사 (TLC-NH₂, DCM/MeOH 95/5, 과망간산칼륨)는 잔여 출발 물질을 보여주었다. 추가로 2,5-디옥소-1-피롤리디닐 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}글리시네이트 (40 g, 146 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 2℃에서 교반하였다. TLC 검사 (TLC-NH₂, DCM/MeOH 95/5, 과망간산칼륨)가 잔여 출발 물질을 보여주었으나, 후처리를 수행하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl의 수성 포화 용액 (3400 ml)과 AcOEt (1375 ml)에 붓고, 이어서 상을 분리하고, 수성 층을 AcOEt (1375 ml)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO₃ 수성 포화 용액 (1031 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켜 조 물질 (268 g, 진갈색)을 얻었다. 상기 잔류물을 1시간 동안 25℃에서 Et₂O (687 ml)로 연화처리하였다. 고체를 여과하고 (구치 n3), Et₂O (200 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 D21 (87 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. 모액 (진갈색)을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (바이오타지 75 L, 실리카 칼럼, DCM/MeOH 98/2, 95/5로 용리함) 잔여 갈색 생성물 (34 g)을 얻고, 이를 Et₂O (200 ml)로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, Et₂O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 D21 (26 g)의 추가 배치를 연갈색 고체로서 수득하였다.

설명 22: 1,1-디메틸에틸 {2-[(4S)-2,2-디메틸-4-(2-프로펜-1-일)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2-옥소에틸}카르바메이트 (비-선호 명칭) (D22)

25℃에서 교반된 톨루엔 (370 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2-{[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-부텐-1-일]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트 D21 (37 g)의 현탁액에, 2,2-비스(메틸옥시)프로판 (370 ml, 3020 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (3.7 g, 19.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 상태 (85℃ 내부, 오일조 105℃)에서 교반하였다 (투명 용액). TLC (DCM/MeOH 95/5)에 의한 검사는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 크로마토그래피하여 (바이오타지 75 L, 실리카, Cy/EtOAc 8/2, 7/3으로 용리함), 표제 화합물 D22 (30 g)를 황색 오일로서 수득하였다.

설명 23: 트리플루오로메탄술폰산 - {2-[(4S)-2,2-디메틸-4-(2-프로펜-1-일)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2-옥소에틸}아민 (1:1) (D23)

DCM (300 ml) 중 1,1-디메틸에틸 {2-[(4S)-2,2-디메틸-4-(2-프로펜-1-일)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2-옥소에틸}카르바메이트 D22 (28.67 g)의 용액에 2,6-디메틸피리딘 (27.9 ml, 240 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (34.7 ml, 192 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 2 ml의 물로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 바이오타지 75 L 칼럼 상에 충전하였다 ([DCM/MeOH 100:0, 이어서 98:2, 이어서 96:4, 이어서 85:15]로 용리함). 용매를 증발시켜 표제 화합물 D23 (21 g)을 수득하였다.

설명 24: (4S)-3-(디아조아세틸)-2,2-디메틸-4-(2-프로펜-1-일)-1,3-옥사졸리딘 (D24)

{2-[(4S)-2,2-디메틸-4-(2-프로펜-1-일)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2-옥소에틸}아민 트리플루오로메탄술포네이트 D23 (67.0 g)을 DCM (670 ml)과 pH = 5 완충 용액 (670 ml)에 용해시키고, 2℃ (내부)로 냉각하였다. 물 (134 ml)에 용해된 아질산나트륨 (26.5 g, 385 mmol)을, 30분에 걸쳐 2℃에서 교반된 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 3℃에서 교반하였다. 상을 분리하였다. 수상을 DCM (1 x 670 ml, 1 x 335 ml)으로 역추출하였다. 건조된 (Na₂SO₄) 합한 유기 층을 증발시켜 (조 온도 30℃) 조 생성물 43 g을 얻었다. 상기 조 물질을 실리카 패드 상에서 정제하여 [(230 내지 400 메쉬) Cy/EtOAc 8/2, 7/3, 6/4로 용리함], 표제 화합물 D24 (36.58 g)를 연황색 오일로서 수득하였다.

설명 25: (5aS,6aS,7aS)-3,3-디메틸헥사히드로-5H-시클로프로파[d][1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-5-온 및 (5aR,6aR,7aS)-3,3-디메틸헥사히드로-5H-시클로프로파[d][1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-5-온 (D25A 신(syn)/D25B 안티(anti))

25℃에서, DCM (365 ml)에 용해된 (4S)-3-(디아조아세틸)-2,2-디메틸-4-(2-프로펜-1-일)-1,3-옥사졸리딘 D24 (36.5 g)를, DCM (183 ml) 중 아세트산로듐(II) 이량체 (3.85 g, 8.72 mmol)의 현탁액에 2.5시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. TLC (Cy/EtOAc 1/1)로부터, 더 이상의 출발 물질은 없었다. 혼합물을 여과하고 (구치 n3), 농축시키고, 2회 크로마토그래피하여 (실리카 230 내지 400 메쉬 상에서, Cy/EtOAc 7/3, 6/4로 용리함) 3개의 분획을 얻고, 이들을 n-헵탄 (각각의 분획에 대해 40 ml)으로 연화처리하여, 하기 3개의 배치를 수득하였다.

D25B/D25A 95:3 (10.3 g, 주요 이성질체 안티/신 95/3)

D25A/D25B 31:68 (4.47 g, 안티/신 대략 31/68)

D25A/D25B (10.5 g, 주요 이성질체로서의 D25A 신).

D25A/D25B의 상기 제3 배치 662 mg을 취하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (스냅-50 g 실리카 겔 칼럼, 100％ Cy → 30:70 EtOAc/Cy). 상기 정제로부터 거의 순수한 시스 이성질체 (표제 화합물 D25A)의 배치 (298 mg)를 백색 고체로서 수득하였고, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물 (75/25)의 347 g 배치를 무색 오일로서 수득하였다.

설명 26: (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-2-온 (D26)

(5aS,6aS,7aS)-3,3-디메틸헥사히드로-5H-시클로프로파[d][1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-5-온 D25 (3.56 g)를 250 ml-둥근 바닥 플라스크 내에서 HCl (25 ml, 150 mmol) (물 중 6 M)에 용해시키고, 혼합물을 40℃에서 교반하였다 (4시간 후에 반응이 완료됨). 용매를 회전증발기(rotavapor) (조 온도: 40℃)를 사용하여 감압 하에 증발시켰다. 유성 잔류물을 톨루엔으로 스트리핑하고, 잔류물을 고진공 하에 3시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 D26을 백색 고체로서 수득하였다 (2.843 g).

설명 27: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D27)

(1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-2-온 D26 (3.839 g)을 THF (40 ml)에 현탁시키고, 이어서 BH₃·THF (1 M THF 용액, 136 ml, 136 mmol)를 서서히 (5분에 걸쳐) 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류 상태에서 교반하였다. 혼합물을 빙/수조를 이용하여 실온에 이어서 0℃로 냉각하였다. MeOH (25 ml)를 서서히 첨가하고, 기체 발생이 정지되었을 때 HCl (3 M 수용액, 140 ml, 420 mmol)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 85℃에서 다시 교반하였다. 혼합물을 실온으로 다시 냉각하였다.

제2 반응 혼합물을 제조하였다: (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-2-온 D26 (100 mg)을 THF (0.5 mL)에 현탁시키고, 이어서 BH₃·THF (3.6 mL, 3.60 mmol)를 서서히 (1분에 걸쳐) 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 상태에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 제2 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 HCl (3.6 mL, 10.80 mmol)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 다시 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 다시 냉각하고, 이어서 이를 제1 혼합물에 첨가하여 단일 혼합물을 형성시켰다.

NaOH (3 M 수용액, 140 ml, 420 mmol)를 산성 혼합물에 서서히 첨가하고, 이어서 약 10의 pH 값을 얻기 위해 추가의 NaOH (50 ml, 150 mmol)를 첨가하였다. THF (30 ml)에 용해된 Boc₂O (7.13 ml, 30.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 밤새 실온에서 격렬히 교반하였다. THF (20 ml)에 용해된 새로운 Boc₂O (4.57 ml, 19.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. EtOAc (100 ml)를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수상을 EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하고, 모든 유기 분획을 함께 혼합하였다. 그렇게 얻은 유기 용액을 염수 (3 x 150 ml)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 조 표적 물질을 연황색 오일로서 얻었다 (14 g). 상기 물질을 바이오타지에 의해 정제하였다 (스냅-340 g 실리카 겔 칼럼, 순수한 Cy → EtOAc/Cy 70:30). 표제 화합물 D27 (5.695 g)을 무색 오일로서 수득하였다.

설명 28: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D28)

1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D27 (310 mg), 트리페닐포스핀 (1073 mg, 4.09 mmol) 및 프탈이미드 (502 mg, 3.41 mmol)를 합하고, THF (7 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에 이르게 하고, 이어서 DIAD (0.796 ml, 4.09 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하고, 이어서 1 ml의 물을 첨가하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (칼럼 크기 10 g)에 의해 정제하였다 (Cy/EtOAc = 8:2 → Cy/EtOAc = 5:5 → EtOAc 100％를 사용함). 표제 화합물 D28 (488 mg)을 회수하였다.

설명 29: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-(아미노메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D29)

1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D28 (1.8 g)을 EtOH (8 ml)에 용해시키고, 이어서 히드라진 (2.476 ml, 50.5 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 고체 잔류물을 SCX 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (칼럼 크기 20 g, MeOH 100％ → MeOH/NH₃ 2 M을 사용함). 회수된 생성물이 낮은 순도를 보였으므로, 이를 실리카-NH 크로마토그래피에 의해 다시 정제하였다 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 28 g, 용리액으로 EtOAc 100％를 사용함). 표제 화합물 D29 (793 mg)를 회수하였다.

설명 30: 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D30)

A) 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-(아미노메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D29 (197 mg), 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진 (395 mg, 1.741 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (125 mg, 1.306 mmol) 테트라부틸암모늄 브로마이드 (337 mg, 1.045 mmol), 아세트산팔라듐(II) (19.54 mg, 0.087 mmol) 및 BINAP (54.2 mg, 0.087 mmol)를 합하고, 1,4-디옥산 (8 ml)에 용해시켰다. 이어서, 반응물을 MW 시스템, 100℃에서 교반하였다 (20분 x 2). 냉각한 후, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 20 ml의 EtOAc로 희석하고, 20 ml의 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 무수물 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (칼럼 크기 25 g, Cy:EtOAc=8:2 → 2:8을 사용함). 표제 화합물 D30 (100 mg)을 회수하였다.

B) 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-(아미노메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D29 (400 mg) 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진 (401 mg, 1.767 mmol)을 DMF (2 ml)에 용해시키고, 이어서 탄산나트륨 (375 mg, 3.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. DMF를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (3 ml)에 녹이고, NaHCO₃ 포화 용액 (4 ml)으로 세척하였다. 유기 상을 상 분리기 튜브를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 25 g SNAP, 용리액으로 Cy:EtOAc = 8:2 → 2:8을 사용함). 표제 화합물 D30 (300 mg)을 회수하였다.

설명 31: N-[(1S,4S,6S)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민 (D31)

DCM (4 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1S,4S,6S)-4-({[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]아미노}메틸)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 D30 (100 mg)의 용액에 TFA (2 ml, 26.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 반응하도록 정치하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 SCX 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (MeOH 100％ → MeOH/NH₃ 2 M을 사용함). 표제 화합물 D31 (57 mg)을 회수하였다.

설명 32: 2-메틸푸로[3,4-b]피리딘-5,7-디온 (D32)

100 ml 둥근 바닥 플라스크에 6-메틸-2,3-피리딘디카르복실산 (10 g, 55.2 mmol) 및 아세트산 무수물 (26 ml, 276 mmol)을 첨가하고, 질소 하에 5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 시간 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여, 표제 화합물 D32 (8.2 g)를 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.

설명 33: 6-메틸-2-[(메틸옥시)카르보닐]-3-피리딘카르복실산 (D33)

0℃에서, 2-메틸푸로[3,4-b]피리딘-5,7-디온 D32 (3 g)를 교반된 MeOH (20 ml)에 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 추가로 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (50 ml)으로부터 재결정화시켰다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 30분 동안 건조시켜, 표제 화합물 D33의 제1 배치 (1.16 g)를 연갈색 고체로서 수득하였다. 톨루엔 용액으로부터 새로운 고체가 침전되었다. 상기 고체를 여과하고, 고진공 하에 30분 동안 건조시켜, 표제 화합물 D33의 제2 배치 (352 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. 이어서, 톨루엔 용액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (25 ml)으로부터 다시 재결정화시켰다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 30분 동안 건조시켜, 표제 화합물 D33의 제3 배치 (615 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다.

설명 34: 메틸 3-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 (D34)

6-메틸-2-[(메틸옥시)카르보닐]-3-피리딘카르복실산 D33 (1.15 g)을 톨루엔 (40 ml)에 현탁시키고, DIPEA (1.25 ml, 7.16 mmol)를 첨가하였다 (고체의 완전한 용해를 유발함). 상기 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 디페닐 아지도포스페이트 (1.35 ml, 6.26 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 환류 상태에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 실온에서 냉각하고, t-BuOH (2.5 ml, 26 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하고, Et₂O (50 ml)를 첨가하고, 생성된 용액을 NaHCO₃ 포화 용액으로 세척하였다. 수상을 합치고, Et₂O로 역추출하였다. 2가지 유기 용액을 합치고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 조 표적 물질을 연황색 오일로서 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지, EtOAc/Cy 10/90 → 70/30; 스냅-100 g 칼럼). 표제 화합물 D34 (1.315 g)를 백색 고체로서 수득하였다.

설명 35: 메틸 3-아미노-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 (D35)

메틸 3-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D34 (1.3 g)를 DCM (80 ml)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. DCM (10 ml) 중 TFA (5 ml, 64.9 mmol)의 용액을 차가운 혼합물에 3분에 걸쳐 적하시켰다. 생성된 용액을 교반 하에 30분 동안 0℃에 정치하고, 이어서 혼합물을 여전히 밤새 실온에 정치하였다. DCM (10 ml)에 용해된 TFA (4 ml, 51.9 mmol)를 3분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 다시 교반하였다. 용액을 SCX-25 g 칼럼 상에 로딩하고, 칼럼을 용리하고, 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 표제 화합물 D35 (770 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.

설명 36: 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 (D36)

물 중 HCl 6 M 용액 (4.5 ml, 27.0 mmol)을 메틸 3-아미노-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D35 (768 mg)에 첨가하고, 생성된 연황색 혼합물을 물 (4 x 5 ml)로 순차적으로 희석하고, 0℃ (내부 온도)에서 냉각하였다.

물 (2 ml) 중 아질산나트륨 (480 mg, 6.96 mmol)의 용액을 1분에 걸쳐 혼합물에 적하시켰다. 상기 첨가 후, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 물 (2 ml) 중 KI (1.69 g, 10.18 mmol)의 용액을 1분에 걸쳐 첨가하였다 (암보라색 크러스트의 형성을 유발함 (중간 정도의 기체 발생)). 혼합물을 교반 하에 1시간 동안 정치하였고, 상기 기간 동안 온도는 0℃ 내지 +5℃를 오갔다. 이어서, EtOAc (50 ml)를 교반된 혼합물에 첨가하였다 (암색 고체의 용해를 유발함). 물 (50 ml) 및 EtOAc (50 ml)를 첨가하고, 전체 혼합물을 분리기 깔때기에 부었다. 2가지 상을 분리한 후, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기 상을 합치고, NaHCO₃ 포화 용액으로 세척하고 (산성 수상이 앞서 사용된 NaHCO₃ 포화 용액의 첨가에 의해 중화됨), 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기 상을 합치고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 조 표적 물질을 암갈색/암보라색 오일로서 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 SP4 스냅-100 g 칼럼, EtOAc/Cy 10/90 → 30/70). 표제 화합물 D36을 연갈색 고체로서 수득하였다 (1.1 g).

설명 D37: 메틸 6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D37)

스크류-마개 바이알에서, DMF (1.5 ml)를 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D36 (200 mg), 1H-피라졸 (98 mg, 1.444 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (20.54 mg, 0.144 mmol), 비스(구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트), 벤젠 복합체 (18.17 mg, 0.036 mmol) 및 탄산세슘 (470 mg, 1.444 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, 1시간 동안 120℃에서 진탕시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 물/MeOH (1:1, 3 ml)에 용해시키고, 4 M HCl 용액을 첨가하여 pH=2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 이어서 잔류물을 DCM/MeOH (3:1, 20 ml)와 함께 연화처리하였다. 혼합물을 추가의 DCM/MeOH (3:1, 5 ml)로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 TMS-디아조메탄 용액 (헥산 중 2 M, 2 ml, 4 mmol)으로 처리하여 산을 재에스테르화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 (바이오타지 스냅 10 g 칼럼, EtOAc/Cy 20/80 → 50/50, 및 이어서 바이오타지 KP-NH 스냅 11 g 칼럼, EtOAc/DCM 등용매 1/99), 표제 화합물 D37 (107 mg)을 무색 검으로서 수득하였다.

설명 D38: 6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복실산 (D38)

THF/물 (2:1, 6 ml) 중 메틸 6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복실레이트 D37 (106 mg) 및 LiOH (17.53 mg, 0.732 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (2 ml)에 녹이고, pH를 1 M HCl 용액으로 pH=2로 조정하였다. 혼합물을 미리 컨디셔닝된 C18 칼럼 상에 로딩하였다 (5 g, 물에 이어서 MeOH로 용리함). 메탄올 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D38 (98 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.

설명 39: 메틸 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 (D39)

마이크로파 바이알에서, DMF (1.5 ml)를 메틸 3-요오도-6-메틸-2-피리딘카르복실레이트 D36 (100 mg), 1H-1,2,3-트리아졸 (49.9 mg, 0.722 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (10.27 mg, 0.072 mmol), CuI (3.44 mg, 0.018 mmol) 및 Cs₂CO₃ 카르보네이트 (235 mg, 0.722 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회의 진공/질소 순환을 통해 탈기하고, 이어서 단일 모드 마이크로파 반응기에서 20분 동안 120℃로 조사하였다. 혼합물을 단일 모드 마이크로파 반응기에서 추가로 40분 동안 120℃로 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 고체를 세척하면서 여과하였다. 고체를 pH = 3 완충 용액 (5 ml)에 용해시켰고, 상기 수용액의 UPLC 검사는, 수용액이 상당량의 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산을 함유한다는 것을 보여주었다. 수성 상을 DCM으로 반복해서 추출하고, 합한 DCM 추출물을 MeOH (50 ml)로 희석하고, TMS-디아조메탄으로 처리하였다. 휘발물을 증발시켜 황색 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (바이오타지, 스냅 10 g 칼럼, 10％-50％ EtOAc/Cy), 표제 화합물 D39 (38 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.

설명 40: 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산 (D40)

THF/물 (2:1, 3 ml) 중 메틸 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실레이트 D39 (36 mg) 및 LiOH (5.93 mg, 0.247 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (2 ml)에 녹이고, 1 M HCl 수용액으로 중화시키고, 이어서 미리 컨디셔닝된 C18 5 g 칼럼 상에 로딩하였다 (칼럼은 물에 이어서 MeOH로 용리함). 메탄올 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 D40 (34 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예

하기 실시예에서 화합물의 상대 입체화학은 이전 중간체 (이로부터 화합물이 합성됨)의 입체화학으로부터 유래된다. 일부 실시예에서, 상대 입체화학은 최종 화합물 상에서도 마찬가지로 확인되었다. 최종 화합물은 특정 실시예에 따른 가변 비율의 이형태체의 혼합물로서 존재한다. 예를 들어, E1은 이전 중간체 D8의 입체화학으로부터 유래된 신 상대 입체화학을 지정받는다. 생성물은 이형태체의 혼합물로서 존재한다.

실시예 1: N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 히드로클로라이드 (E1):

DMF (1.5 ml) 중 6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리딘카르복실산 D16 (0.0215 g)의 용액에 TBTU (0.0497 g, 0.155 mmol) 및 DIPEA (0.116 ml, 0.664 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 해당 용액에 DMF (0.5 ml) 중 N-[(1S,4S,6S)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 D12 (0.030 g)의 용액을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. EtOAc (5 ml) 및 NaHCO₃ 수성 포화 용액 (10 ml)을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 분리한 후, 유기 층을 상 분리기 카트리지로 통과시키고, 이어서 감압 하에 증발시켰다. 얻은 갈색 오일을 바이오타지 SP4를 통해 정제하였다 (NH 12+M 칼럼; Cy/EtOAc, 1/0 → 7/3 5 CV, 7/3 20 CV). 분획을 수집하고 증발시켜, 표제 화합물 E1의 N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 유리 염기 (0.038 g)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR [신 상대 입체화학은 이전 중간체 D8의 입체화학으로부터 유래된다. 생성물은 이형태체의 혼합물로서 존재한다. 지정은 주요 성분에 대하여 제공된다.]

DCM (1 ml) 중 N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (0.036 g)의 용액에 HCl (Et₂O 중 1 M) (0.161 ml, 0.161 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 황색빛 고체를 얻고, 이를 Et₂O (3 x 1 ml)로 연화처리하였다. 용매를 흡입하여 제거하고, 잔류물을 진공 하에 밤새 40℃에서 건조시켜, 표제 화합물 E1 (0.038 g)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 2: N-[((1S,4S,6S)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (E2):

실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, N-[(1S,4S,6S)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 D12 (0.030 g)와 3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리딘카르복실산 D15 (0.020 g)를 반응시켜, 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.044 g, 0.101 mmol, 92％ 수율).

실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 유리 염기 N-[((1S,4S,6S)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (0.0415 g)으로부터 출발하여, 표제 화합물 E2 (0.045 g)를 수득하였다.

실시예 3: N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (E3)

질소 하에 실온에서 교반된, DCM (3 ml) 중 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 D19 (99 mg), DIPEA (0.066 ml, 0.376 mmol) 및 N-[(1S,4S,6S)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 D12 (34 mg)의 용액에 TBTU (60.4 mg, 0.188 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO₃ 수성 포화 용액을 첨가하고, 수성 부분을 DCM으로 추출하고, 상을 소수성 프릿(frit) 상에서 분리하고, 합한 유기 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카 -NH 11 g 칼럼, Cy → Cy/EtOAc 2:8의 구배 용리 (30분), 유속 30 ml/분). 그렇게 얻은 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 두 번째로 정제하여 (실리카 -NH 11 g 칼럼, Cy → Cy/EtOAc 1:1의 구배 용리 (20분), 유속 30 ml/분), 표제 화합물 E3 (21 mg)을 수득하였다.

실시예 4: N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민 (E4)

실온에서, 무수 DCM (0.5 ml) 중 6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리딘카르복실산 D19 (66.2 mg)의 용액에 DIPEA (0.038 ml, 0.220 mmol)를 첨가하고, 이어서 TBTU (38.9 mg, 0.121 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 약 10분 이내에 완전히 용해되었다. 30분 후, 무수 DCM (0.5 ml)에 용해된 N-[(1S,4S,6S)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민 D31 (30 mg)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 반응하도록 정치하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 ml)과 NaHCO₃ 포화 용액 (15 ml)으로 녹였다. 수성 층을 DCM (2 x 10 ml)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 10 ml)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 조 물질을 얻었다. 조 생성물을 실리카 -NH 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 11 g, 용리액으로 EtOAc 100％를 사용함). 회수된 생성물이 순수하지 않았으므로, 이를 C18 페이즈(Phase)에 의해 다시 정제하였다 [스냅 60 g, 물 (HCOOH 0.5％) : 아세토니트릴 (HCOOH 0.5％) = 95:5 → 5:95로 용리함]. 표제 화합물 E4 (25 mg)를 회수하였다.

실시예 5: N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민 (E5)

6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리딘카르복실산 D38 (24.63 mg)을 1 ml의 DMF에 용해시키고, 이어서 TBTU (46.0 mg, 0.143 mmol) 및 DIPEA (0.025 ml, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 1 ml의 DMF에 용해된 N-[(1S,4S,6S)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민 D31 (30 mg)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. NaHCO₃ 포화 용액을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기를 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 얻고, 이를 SCX 크로마토그래피 (칼럼 크기 5 g)에 의해 정제하였다. 제2 정제를 실리카 -NH 크로마토그래피에 의해 수행하였다 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 11 g, Cy:EtOAc = 5:5 → EtOAc를 사용함). 표제 화합물 E5 (22 mg)를 회수하였다.

실시예 6: N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민 (E6)

6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리딘카르복실산 D40 (33.0 mg)을 1 ml의 DCM에 용해시키고, 이어서 TBTU (61.3 mg, 0.191 mmol) 및 DIPEA (0.033 ml, 0.191 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 1 ml의 DCM에 용해된 N-[(1S,4S,6S)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민 D31 (40 mg)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 3 ml의 NaHCO₃ 포화 용액을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기를 통해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 얻고, 이를 SCX 크로마토그래피 (칼럼 크기 5 g)에 의해 정제하였다. 제2 정제를 실리카 -NH 크로마토그래피에 의해 수행하였다 (바이오타지 SP - 칼럼 크기 25 g, Cy:EtOAc=5:5 → EtOAc를 사용함). 표제 화합물 E6 (30 mg)을 회수하였다.

실시예 7: FLIPR을 이용한 인간 오렉신-1 및 2 수용체에서의 길항제 친화성 측정

세포 배양

재조합 인간 오렉신-1 또는 인간 오렉신-2 수용체를 안정하게 발현하는 유착성 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, 또는 재조합 래트 오렉신-1 또는 래트 오렉신-2 수용체를 안정하게 발현하는 래트 호염기성 백혈병 세포 (RBL)를, 10％ 보체 제거 태아 소 혈청 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 카탈로그 번호 10106-078) 및 400 μg/mL 제네티신(Geneticin) G418 (칼바이오켐(Calbiochem), 카탈로그 번호 345810)로 보충된 알파 최소 필수 배지 (깁코(Gibco)/인비트로겐(Invitrogen), 카탈로그 번호; 22571-020) 중 배양액에서 유지하였다. 세포는 37℃에서 95％:5％ 공기:CO₂ 하에 단층으로 성장하였다.

실시예 1 및 2의 화합물을 시험하는 데 사용된 인간 오렉신-1, 인간 오렉신-2, 래트 오렉신-1 및 래트 오렉신-2 수용체의 서열은, 사용된 인간 오렉신-1 수용체 서열이 위치 280에서 문헌 [Sakurai, T. et al. (1998) Cell, 92 pp 573 to 585]에 보고된 바와 같은 글리신이 아닌 아미노산 잔기 알라닌을 갖는다는 것 이외에는 문헌 [Sakurai et al.]에서 발표된 바와 같았다. 실시예 3 내지 6의 화합물을 시험하는 데 사용된 수용체의 서열은, 오렉신-1 수용체 서열이 상기 문헌 [Sakurai]에 발표된 것과 동일하다는 것 이외에는 상기와 동일했다.

FLIPR ™을 이용한 [ Ca ² ⁺ ] _i 의 측정

세포를 흑색 투명-바닥 384-웰 플레이트 (웰당 20,000개 세포 밀도) 내의 상기 기재한 바와 같은 배양 배지에 시딩하고, 밤새 유지하였다 (95％:5％ 공기:CO₂, 37℃). 실험 당일에, 배양 배지를 폐기하고, 세포를 2.5 mM 프로베네시드(Probenecid)가 첨가된 표준 완충액 (NaCl, 145 mM; KCl, 5 mM; HEPES, 20 mM; 글루코스, 5.5 mM; MgCl₂, 1 mM; CaCl₂, 2 mM)으로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 2 μM FLUO-4AM 염료를 사용하여 37℃에서 60분 동안 암실에서 인큐베이션하여, FLUO-4AM이 세포에 흡수된 후에 세포내 에스테라제에 의해 세포에서 나올 수 없는 FLUO-4로 전환되도록 하였다. 인큐베이션 후, 세포를 표준 완충액으로 3회 세척하여 세포외 염료를 제거하고, 세척 후에 각 웰에 완충액 30 ㎕를 남겨두었다.

본 발명의 화합물을 1.66x10^-5 M 내지 1.58x10^-11 M 범위의 최종 검정 농도로 시험하였다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해시켰다 (원액 농도 10 mM). 상기 원액을 DMSO로 연속적으로 희석시키고, 각각의 희석액 1 ㎕씩을 384 웰 화합물 플레이트로 옮겼다. 화합물을 세포에 도입하기 직전에 완충 용액 (50 ㎕/웰)을 상기 플레이트에 첨가하였다. 세포의 효능제 자극을 위해, 인간 오렉신-A (h오렉신-A)의 용액을 함유하는 원액 플레이트를 사용 직전에 완충액을 사용하여 최종 농도로 희석하였다. h오렉신-A의 상기 최종 농도는 상기 시험 시스템에서 h오렉신-A 효능제 효력에 대해 계산된 EC₈₀과 동일하였다. 상기 값은, 실험 당일에 농도 반응 곡선 (16회 이상 반복측정)으로 h오렉신-A를 시험하여 얻었다.

이어서, 로딩한 세포를 시험 화합물과 함께 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 FLIPR™ (몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices); 영국)에 위치시켜, 세포 형광을 모니터링하였다 (λ_ex = 488 nm, λ_EM = 540 nm) (문헌 [Sullivan E, Tucker EM, Dale IL. Measurement of [Ca² ⁺]_i using the fluometric imaging plate reader (FLIPR). In: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols. New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136]). 5 내지 10초에 걸쳐 기준선 형광 판독치를 얻고, 이어서 EC₈₀ h오렉신-A 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 형광을 4 내지 5분에 걸쳐 판독하였다.

데이터 분석

FLIPR을 이용한 기능적 반응을 최고 형광 강도 - 기준 형광으로 측정하였고, 동일한 플레이트 상의 억제되지 않은 오렉신-A-유도 반응에 대한 백분율 (％)로 나타냈다. 반복적인 곡선-적합화 및 파라미터 추정을 4 파라미터 로지스틱 모델 및 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)을 이용하여 수행하였다 (문헌 [Bowen WP, Jerman JC. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends Pharmacol. Sci. 1995; 16: 413-417]). 길항제 친화도 값 (IC₅₀)을 변형된 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 보정을 이용하여 기능성 pK_i 값으로 변환하였다 (문헌 [Cheng YC, Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (K_i) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC₅₀) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22: 3099-3108]).

상기 식에서, [효능제]는 효능제 농도이고, EC₅₀은 효능제 용량 반응 곡선으로부터 유도한, 50％ 활성을 제공하는 효능제의 농도이고, n은 용량 반응 곡선의 기울기이다. n이 1인 경우, 공식은 보다 통상적인 쳉-프루소프 공식으로 축약된다.

실시예 1 내지 6의 화합물을 실시예 7의 방법에 따라 시험하였다. 모든 화합물은 인간 클로닝된 오렉신-1 수용체에서 8.6 내지 9.5의 fpK_i 값, 및 인간 클로닝된 오렉신-2 수용체에서 7.5 내지 9.3의 fpK_i 값을 제공하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

상기 식에서,
Het는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R₁은 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시, 시아노, C₁ _- ₄알킬SO₂, C₃ _- ₈시클로알킬SO₂, C₃ _- ₈시클로알킬CH₂SO₂, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릴 기는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
R₂는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시, 시아노, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릴 기는 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _-4알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
R₃은 C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시 또는 시아노이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이다.
제1항에 있어서, Het가 할로C₁ _- ₄알킬로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제2항에 있어서, Het가 트리플루오로메틸로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Het가 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Het가 피리미디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제4항에 있어서, Het가 트리플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0이고, n이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, n이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 CH₃인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제6항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 페닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제10항에 있어서, R₂가 피리미디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, Het가 트리플루오로메틸로 치환된 피리디닐이고, m이 1이고, n이 0이고, R₁이 CH₃이고, R₂가 피리미디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, Het가 트리플루오로메틸로 치환된 피라지닐이고, m이 1이고, n이 0이고, R₁이 CH₃이고, R₂가 피리미디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(프로필옥시)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1S,4S,6S)-3-{[3-(에틸옥시)-6-메틸-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2-피리미디닐)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민;
N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민; 및
N-[((1S,4S,6S)-3-{[6-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-피리디닐]카르보닐}-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-4-일)메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피라진아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제16항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제17항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제18항에 있어서, 수면 장애가 수면이상, 예컨대 원발성 불면증 (307.42), 원발성 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47); 원발성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유 장애 (307.46) 및 달리 명시되지 않은 사건수면 (307.47); 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡 및 시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제20항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 용도.
제21항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 용도.
제22항에 있어서, 수면 장애가 수면이상, 예컨대 원발성 불면증 (307.42), 원발성 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47); 원발성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유 장애 (307.46) 및 달리 명시되지 않은 사건수면 (307.47); 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡 및 시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
제24항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애, 우울증 또는 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애 또는 섭식 장애인 방법.
제25항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면 장애인 방법.
제26항에 있어서, 수면 장애가 수면이상, 예컨대 원발성 불면증 (307.42), 원발성 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47); 원발성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유 장애 (307.46) 및 달리 명시되지 않은 사건수면 (307.47); 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡 및 시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.