KR20110089004A - 곤달비 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 퍼옥시니트라이트 소거 활성을 갖는 조성물 - Google Patents
곤달비 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 퍼옥시니트라이트 소거 활성을 갖는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 곤달비 추출물 또는 이의 분획물, 또는 이들로부터 유래된 화합물을 유효성분으로 하는 퍼옥시니트라이트 소거 활성을 갖는 조성물에 관한 것으로 이 조성물은 비만 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적이므로 비만 관련 질환의 개선, 예방, 및 치료를 위한 약학적 조성물, 식품 조성물, 화장료 조성물, 및 의약외품 조성물 등으로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 곤달비 추출물 또는 이의 분획물, 또는 이들로부터 유래된 화합물을 유효성분으로 하는 퍼옥시니트라이트 소거 활성을 갖는 조성물에 관한 것이다.
세계적으로 식생활과 생활수준의 향상 및 스트레스로 인해 비만이 증가하고 있으며 비만은 당뇨병, 동맥경화 등 다른 질환으로 발전할 수 있기 때문에 최근 사회문제화 되고 있다. 비만을 감소시키기 위하여 약물요법, 식이요법, 수술요법 등이 강구되고 있으며, 식이요법의 일환으로 산채류를 이용하여 비만 이외에도 당뇨병 및 동맥경화 등 질환을 예방 및 치유하기 위해 노력하고 있다(Jeong et al., 2006). 산채류는 비타민, 섬유질, 항산화물질 등을 많이 함유하기 때문에 비만 및 비만 관련 질환의 치료를 위해 사용하고 있는 것으로 생각된다. 본 발명자들도 산마늘(Allium victorialis)(Choi et al., 2005) 누룩치(Pleurospermum kamtschaticum)(Jung et al., 2007), 및 해당화(Rosa rugosa)의 뿌리((Park et al., 2005))의 항비만 효과를 보고한 바 있다.
퍼옥시니트라이트(peroxinitrite, ONOO-)는 수퍼옥사이드 음이온 라디컬(·O2 -)과 일산화질소(NO)의 반응 결과 생성되는 것으로서 세포에 심각한 손상을 끼치는 요인 중 하나다(Radi et al., 1991). 이것은 단백질 및 지질의 과산화를 유도하고 세포독성을 일으키고 나아가 급속한 신경손상을 일으킨다(Haenen et al., 1997). 그뿐 아니라 퍼옥시니트라이트는 동맥경화, 당뇨병, 비만, 고콜레스테롤증등 대사성 질환이나 순환기성 질환 유발효과를 나타낸다고 보고되고 있다(Korda et al., 2008; Patcher et al., 2005; Drel et al., 2007).
한국에서 곤달비(Ligularia stenocephala)는 국화과에 속하는 산채류로서 애용되고, 특히 육식을 할 때 병행하여 함께 먹는 산채류이기도 하다. 곤달비의 항혈전효과가 이미 보고되어 있지만 항비만 효과에 대해서는 보고된 바 없다. 곤달비에 포함되는 활성성분 중 곤달비의 뿌리에서는 ligulariacephalins A, B, C, 5,6-dimethoxy-2-isopropylbenzofuran, euparin, (R)-(-)-hydroxytremetone 등(Toyoda et al., 2005)이 분리된 바 있고, 곤달비 잎에는 항혈전 성분으로서 3,4-dicaffeoydicquinic acid와 3,5-dicaffeoylquinic acid이 포함되어 있음이 알려져 있다(Yoon et al., 2008). 그러나 3,4-dicaffeoydicquinic acid와 3,5-dicaffeoylquinic acid 외에 곤달비에 포함되어 있는 카페오일퀴닌산류 화합물 종류에 대해서는 밝혀진 바가 없다. 상기 카페오일퀴닌산류 화합물의 항산화작용, 항염활성, 항미생물작용, 혈관확장작용, 간세포보호작용,및 혈소판응집억제작용 등에 대해서 보고된바 있다(Zhao et al., 2006).
본 발명자들은 퍼옥시니트라이트를 소거하는 산채를 스크리닝하던 중 곤달비 메탄올 추출물에 퍼옥시니트라이트를 소거하는 탁월한 효과가 있음을 발견하고 이를 에테르 및 부탄올로 분획하고 그 주요 활성성분을 분석하였다. 그 결과, 곤달비 메탄올 추출물, 이의 분획물, 및 이의 주요 활성성분인 6종의 카페오일퀴닌산류 화합물에 항비만효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
Choi, J. W., Lee, K. T., Kim, W. B., Park, K. K., Lee, J. H., Lim, S. C., Jung, H. J., Park, H. J. Effect of Allium victorialis var. platyphyllum Leaves on Triton WR-1339-induced and Poloxamer-407-induced hyperlipidemic Rats on Diet-Induced Obesity Rats, Kor. J. Pharmacogn., 36: 121-128 (2005).
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본 발명의 목적은 곤달비(Ligularia stenocephala) 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 비만 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 상기 조성물을 포함하는 함유하는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 상기 조성물을 포함하는 함유하는 비만 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 상기 조성물을 포함하는 함유하는 비만 관련 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 상기 조성물을 포함하는 함유하는 비만 관련 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 3,4-di-O-caffeoylquinic acid(3,4-DQ), 3,5-di-O-dicaffeoyl-epi-quinic acid(3,5-DeQ), 3,5-di-O-caffeoylquinic acid(3,5-DQ), 4,5-di-O-caffeoylquinic acid(4,5-DQ), 5-O-caffeoylquinic acid(5-CQ) 및 3-O-caffeoylquinic acid(3-CQ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물 또는 이들의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 비만 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 곤달비(Ligularia stenocephala) 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 퍼옥시니트라이트 소거 활성을 갖는 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 곤달비 메탄올 추출물, 이의 분획물에 퍼옥시니트라이트를 소거하는 탁월한 효과가 있음을 발견하고 이들의 그 주요 활성성분을 분석함으로써 곤달비 메탄올 추출물, 이의 분획물, 및 이의 주요 활성성분인 6종의 카페오일퀴닌산류 화합물에 항비만효과가 있음을 확인하였다.
본 발명에서 사용되는 용어, "퍼옥시니트라이트(peroxinitrite, ONOO-) 소거 활성"은 수퍼옥사이드 음이온 라디컬(·O2 -)과 질산(NO)의 반응에 따라 퍼옥시니트라이트가 생성되는 것을 차단 또는 그 효율을 감소시키거나 생성된 퍼옥시니트라이트를 제거 또는 감소시키는 것을 말한다. 일반적으로 비만증에서 고렙틴혈증(hyperleptinemia)이 나타나고 그 결과 퍼옥시니트라이트가 증가한다. 이런 일산화질소/퍼옥시니트라이트 불균형 때문에 동맥경화와 당뇨병 질환이 발생될 수 있으므로 퍼옥시니트라이트 존부가 비만 관련 질환의 중요한 지표가 된다.
본 발명의 구체적인 실시예에 따르면, 본 발명자들은 곤달비 추출물의 퍼옥시니트라이트 소거 활성 효과를 확인하였으며 보다 구체적으로, 곤달비 추출물로부터 퍼옥시니트라이트 소거효과 실험을 한 결과 그 IC50 값이 0.87 ± 0.33 μg/ml이었다. 이 값은 양성 대조화합물인 페니실라민(penicillamine)의 IC50 값 0.89 ± 0.22 μg/ml 와 비슷한 값으로 곤달비 메탄올 추출물이 매우 강한 퍼옥시니트라이트 소거 활성을 가짐을 알 수 있었다(도 3).
아울러, 본 발명자들은 퍼옥시니트라이트가 비만 관련 질환의 원인이 되며, 곤달비 추출물 및 분획물은 이러한 퍼옥시니트라이트 소거 활성을 가짐으로써 궁극적으로 비만 관련 질환의 예방 또는 치료 효과가 있음을 확인하였다.
상기 비만 관련 질환에는 퍼옥시니트라이트가 증가되어 산화질소/퍼옥시니트라이트(NO/peroxynitrite) 불균형이 일어나는 것을 원인으로 발병하는 질환으로 예를 들어 비만, 고지혈증 또는 대사 증후군이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에 따르면, 본 발명자들은 항비만활성 측정을 위해 비만 랫트에 곤달비 메탄올 추출물과 그 분획물인 에테르 분획물, 부탄올 분획물을 투여하면 체중(도 4)과 복부 지방조직(후복강 및 부고환)의 무게(도 5)가 장상군 수준으로 유의성있게 감소하고, 총 콜레스테롤 함량과 LDL-콜레스테롤의 함량을 감소하고 동맥경화지수(A.I.)를 감소시켰으며(표 3), 및 항산화 활성을 현저히 감소함을 알아냈다(표 4).
본 발명에서, 곤달비 추출물은 곤달비를 세척하고 건조시킨 후 분쇄하는 단계; 및 상기 분쇄된 곤달비를 물, C1~C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로 추출하여 수득할 수 있다.
상기 곤달비 추출물은 물, C1~C4의 저급 알콜 및 이들의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매, 바람직하게는 메탄올로 추출한 것을 포함한다. 또한, 본 발명에 있어서, 상기 추출물에는, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들 조정제물 또는 정제물 중 어느 하나도 포함하는 것으로 한다. 추출 방법은 특별히 제한되지 않고, 유효 성분이 파괴되지 않거나 최소화된 조건에서 실온 또는 가온하여 추출할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명에서 곤달비 추출물을 얻기 위한 방법은 다음과 같다. 곤달비 분쇄물을 건조 중량의 약 2 내지 20배, 바람직하게는 약 3 내지 5배에 달하는 부피의 물, 메탄올, 에탄올 및 부탄올 등과 같은 C1~C4의 저급 알콜의 극성 용매 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매를 용출 용매로써 사용하고, 추출 온도는 20 내지 100℃, 바람직하게는 80℃에서, 추출 기간은 약 5시간 내지 10일, 바람직하게는 5-10 시간 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출한다. 바람직하게는 환류 추출로 1회 내지 5회 연속 추출하여 감압여과하고, 그 여과추출물을 증류농축장치로 20 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 감압농축하여 물, 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매에 가용한 곤달비 조추출물을 수득할 수 있다.
곤달비 추출물은 천연, 잡종, 변종 식물의 다양한 기관으로부터 추출될 수 있고, 예를 들어 뿌리, 줄기, 잎, 및 꽃뿐만 아니라 식물 조직 배양물로부터 추출 가능하며 곤달비의 잎에서 추출하는 것이 가장 바람직하다. 본 발명의 구체적인 실시예에 따르면 곤달비의 잎으로부터 곤달비 추출물을 제조하였다.
본 발명에서, 본 발명의 곤달비 추출물의 분획물은 곤달비를 세척하고 건조시킨 후 분쇄기로 분쇄하는 단계; 상기 분쇄된 곤달비를 물, C1~C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로 추출하여 곤달비 추출물을 얻는 단계; 및 상기 곤달비 추출물을 에테르, 부탄올, 물로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 용액으로 분획하는 단계를 포함하여 제조한다.
보다 구체적으로 곤달비 추출물의 용매 분획물은 곤달비 추출물을 물로 현탁한 후 에테르 또는 부탄올 등과 같은 용매를 사용하여 분획함으로써 극성 용매 분획물과 비극성 용매 분획물을 각각 수득할 수 있다. 본 발명에서, 구체적인 일 양태로서 용매 분획물로는 에테르 분획물 또는 부탄올 분획물이 제공된다.
본 발명에서 곤달비 추출물의 분획물을 얻기 위한 방법은 다음과 같다. 상기에서 얻은 곤달비 조추출물을 물에 현탁한 후, 현탁액의 약 1 내지 100배, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 에테르과 같은 비극성 용매를 가하여 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회에 걸쳐 비극성 용매 가용층을 추출, 분리하여 수득할 수 있다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다(Harborne J.B. Phytochemical methods: A guide to modern techniques of plant analysis , 3rd Ed. p6-7, 1998). 구체적으로, 상기 곤달비 조추출물을 물에 현탁한 후, 에테르를 혼합한 후 분획하여 에테르 분획물을 수득할 수 있으며, 이 에테르 분획물에 부탄올을 가하여 부탄올 분획물을 수득할 수 있다.
또한, 본 발명자들은 추가적으로 상기 곤달비 추출물 및 이의 분획물 중 특히 항비만 효과를 나타내는 유효 성분을 밝히고자 하였다. 유효 성분은 상기 추출물 또는 분획물에 대해 크로마토그래피를 1회 이상 순차적으로 수행함으로써 분리할 수 있으며, 크로마토그래의 컬럼의 종류와 전개 용매는 다양하게 조절될 수 있다. 본 발명의 구체적인 실시예에서는 유효성분 분석을 위해 곤달비 추출물 및 이의 분획물의 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 분석을 수행하였다. Lactuca indica에서 분리된 카페오일퀴닌산 유도체들을 표준품으로 이용하여 곤달비 내 카페오일퀴닌산 유도체들의 종류 및 함량을 측정하고 곤달비 추출물 및 분획물 중 카페오일퀴닌산 유도체들의 함량 등을 측정하였다. 그 결과, 표준폼과의 비교에 의해 곤달비에는 3,4-di-O-caffeoylquinic acid(3,4-DQ), 3,5-di-O-dicaffeoyl-epi-quinic acid(3,5-DeQ), 3,5-di-O-caffeoylquinic acid(3,5-DQ), 4,5-di-O-caffeoylquinic acid(4,5-DQ), 5-O-caffeoylquinic acid(5-CQ), 3-O-caffeoylquinic acid(3-CQ)이 함유되었음이 확인되었다. 그러나 곤달비에서 표준폼 중의 3-O-p-coumaroyl-caffeoylquinic acid(3-pCQ)는 검출되지 않았다.
이에 본 발명에서는, 곤달비를 세척하고 건조시킨 후 분쇄기로 분쇄하는 단계; 상기 분쇄된 곤달비를 물, C1~C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로 추출하여 곤달비 추출물을 얻는 단계; 상기 곤달비 추출물을 에테르, 부탄올, 물로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 용액으로 분획하여 곤달비의 에테르, 부탄올 또는 물 분획물을 얻는 단계; 및 상기 분획물을 고성능액체크로마토그래피를 수행하여 3,4-di-O-caffeoylquinic acid(3,4-DQ), 3,5-di-O-dicaffeoyl-epi-quinic acid(3,5-DeQ), 3,5-di-O-caffeoylquinic acid(3,5-DQ), 4,5-di-O-caffeoylquinic acid(4,5-DQ), 5-O-caffeoylquinic acid(5-CQ) 및 3-O-caffeoylquinic acid(3-CQ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 곤달비로부터 분리한 3,4-di-O-caffeoylquinic acid(3,4-DQ), 3,5-di-O-dicaffeoyl-epi-quinic acid(3,5-DeQ), 3,5-di-O-caffeoylquinic acid(3,5-DQ), 4,5-di-O-caffeoylquinic acid(4,5-DQ), 5-O-caffeoylquinic acid(5-CQ) 및 3-O-caffeoylquinic acid(3-CQ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물 제조방법을 제공한다.
상기 6종의 카페오일퀴닌산 유도체들의 화학식은 하기와 같다.
상기 6종의 카페오일퀴닌산 유도체들은 천연물질, 바람직하게 상기 곤달비로부터 분리할 수 있고, 곤달비 추출물은 상기 언급한 바와 같이 천연, 잡종, 변종 식물의 다양한 기관으로부터 분리될 수 있으며 곤달비 잎로부터 추출하는 것이 가장 바람직하다. 또한, 이들 6종의 카페오일퀴닌산 유도체들은 당 분야의 공지된 방법으로 화학적 합성법에 의해 제조될 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 통상적인 방법으로 제조한 염을 의미하며, 당업자에게 공지되어 있다. "약제학적으로 허용 가능한 염" 은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 다음 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 알칼리코금속, 예를 들어, 마그네슘, 암모늄 등을 포함할 수 있다.
상기 곤달비 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 분리한 4-di-O-caffeoylquinic acid(3,4-DQ), 3,5-di-O-dicaffeoyl-epi-quinic acid(3,5-DeQ), 3,5-di-O-caffeoylquinic acid(3,5-DQ), 4,5-di-O-caffeoylquinic acid(4,5-DQ), 5-O-caffeoylquinic acid(5-CQ) 및 3-O-caffeoylquinic acid(3-CQ)은 인공적으로 합성된 화합물이 아니라 천연 추출물로부터 획득한 성분을 기초로 하므로 안전하고 독성, 부작용이 거의 없으므로 장기간의 복용이 가능하다는 장점이 있다. 또한, 상기 조성물은 인간뿐만 아니라, 비만 관련 질환이 발생될 수 있는 소, 개 등의 동물에게 사용될 수도 있다.
이상의 6종의 caffeoylquinic acid 화합물들이 곤달비 메탄올 추출물 중 약 67.8%, 부탄올 분획물 중 약 94.52%의 함유량을 보여 매우 높은 함량으로 함유되어 있음을 알 수 있었다(표 2). 따라서, 곤달비 추출물 및 분획물이 우수한 항비만활성을 가지며, 이들의 주요 성분인 활성물질 4-di-O-caffeoylquinic acid(3,4-DQ), 3,5-di-O-dicaffeoyl-epi-quinic acid(3,5-DeQ), 3,5-di-O-caffeoylquinic acid(3,5-DQ), 4,5-di-O-caffeoylquinic acid(4,5-DQ), 5-O-caffeoylquinic acid(5-CQ), 3-O-caffeoylquinic acid(3-CQ) 역시 동일하게 항비만활성을 가질 것으로 충분히 예측할 수 있다.
그러므로 곤달비 추출물, 이의 분획물 및 4-di-O-caffeoylquinic acid(3,4-DQ), 3,5-di-O-dicaffeoyl-epi-quinic acid(3,5-DeQ), 3,5-di-O-caffeoylquinic acid(3,5-DQ), 4,5-di-O-caffeoylquinic acid(4,5-DQ), 5-O-caffeoylquinic acid(5-CQ), 3-O-caffeoylquinic acid(3-CQ)은 비만 관련 질환에 대한 우수한 예방 및 치료 활성을 갖는바, 본 발명은 상기 6종의 카페오일퀴닌산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 곤달비 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 분리한 6종의 카페오일퀴닌산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 우수한 퍼옥시니트라이트(peroxinitrite, ONOO-) 소거 활성을 가지고 비만 랫트의 체중, 복부 지방 조직 및 동맥경화 지수를 감소시키고 TBARS, 하이드록시 라디컬 수치 및 SOD 활성 수치를 효과적으로 억제하므로 비만 관련 질환의 예방 및 치료에 효과적이므로 비만 관련 질환 예방 및 치료용 약학 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 곤달비 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 분리한 6종의 카페오일퀴닌산 유도체를 포함하는 조성물의 투여로 상기 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 곤달비 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 분리한 6종의 카페오일퀴닌산 유도체를 포함하는 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
본 발명에 따른 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있고, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의하여 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 비만 관련 질환 예방 및 치료용 약학 조성물의 처리량은 약학적으로 유효한 양이어야 한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 감염된 바이러스 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 유효량은 당업자에게 인식되어 있듯이 처리의 경로, 부형제의 사용 및 다른 약제와 함께 사용할 수 있는 가능성에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 비만 관련 질환 예방 및 치료용 약학 조성물의 약학적 처리 형태는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 비만 관련 질환 예방 및 치료용 약학 조성물은, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 비만 관련 질환 예방 및 치료용 약학 조성물은, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있고, 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들어, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크같은 윤활제들도 사용된다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되고, 흔히 사용되는 단순희석제인 물,리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들어 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 곤달비 추출물, 이의 분획물 및 6종의 카페오일퀴닌산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만 관련 질환 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물에서 포함할 수 있는 필수 성분으로서 상기 곤달비 추출물, 이의 분획물 및 6종의 카페오일퀴닌산 유도체을 포함하는 조성물 외 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약 추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
또한, 상기 언급한 바와 같이 식품보조첨가제를 추가로 첨가할 수도 있는바 식품보조첨가제는 당업계에 통상적인 식품보조첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 Ａ, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 곤달비 추출물, 이의 분획물 및 6종의 카페오일퀴닌산 유도체를 포함하는 조성물을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화장료 조성물에는 pH 조절제, 향료, 유화제, 방부제 등을 필요에 따라 부가하여 통상의 화장료 제조 방법으로 화장수, 젤, 수용성 파우더, 지용성 파우더, 수용성 리퀴드, 크림 또는 에센스 등으로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명은 곤달비 추출물, 이의 분획물 및 6종의 카페오일퀴닌산 유도체를 포함하는 조성물을 유효성분으로 포함하는 의약외품 조성물에 관한 것이다.
즉, 본 발명의 조성물은 비만 관련 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가될 수 있다. 본 발명의 곤달비 추출물, 이의 분획물 및 6종의 카페오일퀴닌산 유도체를 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 추출물, 분획물, 및 6종의 카페오일퀴닌산 유도체를 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 바람직하게는, 상기 의약외품 조성물은 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제, 코팅제 또는 필터충진제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 곤달비 추출물 또는 이의 분획물, 또는 이들로부터 유래된 화합물을 유효성분으로 하는 퍼옥시니트라이트 소거 활성을 갖는 조성물은 비만 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적이므로 비만 관련 질환의 개선, 예방, 및 치료를 위한 약학적 조성물, 식품 조성물, 화장료 조성물, 및 의약외품 조성물 등으로 사용될 수 있다.
도 1은 정량 분석을 위해 사용된 표준 화합물 1-7을 나타낸 것이다.
도 2은 7가지 표준 화합물, 곤달비 메탄올 추출물, 및 이들의 분획물(에테르 및 부탄올 분획물)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 3은 L-페니실라민과 곤달비 메탄올 추출물의 페록시니트라이트 소거 효과를 비교하여 나타낸 것이다.
도 4는 5주째(W5)와 6주째(W6)에 곤달비 메탄올 추출물 및 그것의 부탄올 분획물이 고지방 식이를 섭취한 랫트 및 정상 식이를 섭취한 랫트의 체중에 미치는 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 곤달비 메탄올 추출물 및 그것의 부탄올 분획물이 고지방 식이를 섭취한 랫트 및 정상 식이를 섭취한 랫트의 복강 지방 조직(후복강 및 부고환)에 미치는 효과를 나타낸 것이다.
도 2은 7가지 표준 화합물, 곤달비 메탄올 추출물, 및 이들의 분획물(에테르 및 부탄올 분획물)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 3은 L-페니실라민과 곤달비 메탄올 추출물의 페록시니트라이트 소거 효과를 비교하여 나타낸 것이다.
도 4는 5주째(W5)와 6주째(W6)에 곤달비 메탄올 추출물 및 그것의 부탄올 분획물이 고지방 식이를 섭취한 랫트 및 정상 식이를 섭취한 랫트의 체중에 미치는 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 곤달비 메탄올 추출물 및 그것의 부탄올 분획물이 고지방 식이를 섭취한 랫트 및 정상 식이를 섭취한 랫트의 복강 지방 조직(후복강 및 부고환)에 미치는 효과를 나타낸 것이다.
이하，본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐，실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 실험 방법 및 실험 재료
식물
2009년 봄에 대한민국 강원도에서 L. stenocephala (국화과) 잎을 채취하였다.채취한 잎들은 실온에서 공기 건조하여 분말로 만들었다. 이 식물은 Dr. Won-Bae Kim (Highland Agriculture Research Institute, Rural Development Administration, Pyeongchang, Gangwon-do, Korea)에 의해 식별되었다.
추출 및 분획
80 ℃에서 7시간 동안 메탄올(10 L)을 이용하여 3번 공기 건조된 L. stenocephala (2 kg)의 잎의 추출물을 환류 추출하였다. 점성체(342 g)를 만들기 위해 감소된 압력 하에서 증류농축장치(rotary evaporator)를 사용하여 추출물을 농축하였다. 추출물(330 g)을 800 mL 물 내에 부유시키고 800 mL 에테르로 3번 분획하였다. 그리고 나서 남은 수층을 800 mL 부탄올로 3번 분획하였다. 이후에 에테르 및 분탄올 가용성 부분을 농축하고 freeze-dryer로 건조하여 에테르 및 부탄올 파우더 고체 분획물을 만들었다 (각각 108 g 및 119 g).
HPLC
분석을 위한 기구, 시약, 기초 화합물
Varian HPLC system (Walnut Creek, CA, USA)을 이용하여 L. stenocephala의 메탄올 추출물 및 그것의 분획물(에테르 및 부탄올) 내 포함되어 있는 카페오일퀴닌산을 분석하였다. 상기 Varian HPLC system은 Prostar 210 solvent delivery module, Prostar 325 UV-Vis detector 및 20 mL sample loop (Rheodyne, Rohnert Park, CA, USA)을 포함한다. Shiseido (Chuoku, Tokyo, Japan) Capcell Pak C18 column (5 mL, 250 mm x 4.6 mm I.D.) 위에서 분석 샘플의 화합물을 분리하였다. 분석을 위해 사용된 모든 용매는 J.T. Baker (Phillipsburg, NJ, USA)에서 수득한 HPLC grade였다. Lactuca indica L.로부터 분리된 7가지 표준 카페오일퀴닌산은 Prof. Kang Ro Lee (College of Pharmacy, SungKyunKwan University, Suwon, Korea)이 제공한 것을 사용하였다. 7가지 카페오일퀴닌산은 다음과 같다: 3,4-di-O-카페오일퀴닌산 (3,4-DQ), 3,5-Di-O-dicaffeoyl-epi-quinic acid (3,5-DeQ), 3,5-di-O-카페오일퀴닌산 (3,5-DQ), 4,5-di-O-카페오일퀴닌산 (4,5-DQ), 5-O-카페오일퀴닌산 (5-CQ), 3-O-카페오일퀴닌산 (3-CQ), 3-O-p-coumaroyl-카페오일퀴닌산 (3-pCQ). 7가지 표준 화합물의 구조는 도 1에 도시한 바와 같다.
카페오일퀴닌산
분석을 위한
HPLC
조건
HPLC 분석을 위해, 테스트 샘플 (메탄올 추출물, 에테르 및 부탄올 분획물)과 7가지 표준 화합물을 80% 메탄올에 용해시키고 0.50 mm 스프린지 필터(syringe filter)를 통해 필터링하였고 그 필터액을 (20mL) 분석기 안에 주입하였다. 유동상은 물 (용매 A) 및 메탄올 (용매 B) 안에 0.05% 인산 혼합물이였다. gradient system은 다음과 같다: 0-10 분, 60% A : 40% B; 10-20 분, 50% A : 50% B; 20-30 분, 40% A : 60% B; 30-35 분, 60% A : 40% B. 크로마토그래피는 1.00 mL min- 1유속율로 시행하였다. UV detector는 246 nm에 고정되었다. 추출물은 회귀방정식(regression equations)의 R2 값이 0.990이상이 된 후에 HPLC로 분석하였다.
퍼옥시니트라이트
-소거 활성 분석
변경된 Kooy의 방법을 이용하여 퍼옥시니트라이트 (ONOO-) 소거 활성을 평가하였는데, 형광 로다민 123을 모니터링하는 것과 관련되어 있고, 이는 ONOO-의 존재 하에 비-형광성 DHR 123로부터 신속하게 생산되었다(Kooy et al., 1994). 즉, 로다민 버퍼 (pH 7.4)는 50 mM 소듐 포스페이트 디베이직, (sodium phosphate dibasic), 50 mM 소듐 포스페이트 모노베이직(sodium phosphate monobasic), 90 mM 소듐 클로라이드(sodium chloride), 5 mM 포타슘 클로라이드(potassium chloride), 및 100 μM DTPA로 구성되어 있다. 최종 DHR 123 농도는 5 μM이였다. 이 분석에서 버퍼는 사용 전에 준비하여 얼음 위에 두었다. 식물 추출물을 10% DMSO (f.c. 5 ㎍/mL)에서 용해시켰다. ONOO- (10 μM)와 함께 또는 제외된 상태로 처리한 후 5분 동안 배경 및 최종 형광 강도를 측정하고 0.3 N 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide) 안에 용해하였다. 산화된 DHR 123의 형광 강도는 각각 480 및 530 nm의 여기 및 발산 주파수에서 microplate fluorescence reader FL 500 (Bio-Tek Instruments Inc., Winooski, VT, USA)를 사용하여 측정되었다. 퍼옥시니트라이트-소거 활성값은 DHR 123 산화 탐지을 통해, 최종 형광 강도 마이너스 배경 형광 강도로 계산하였다.
실험 동물 및 처리
[(주) 효창사이언스(대구)]로부터 4주령의 140 ± 10 g의 Sprague Dawley(SD)계 흰랫트 수컷을 구입한 후 1주일 간 검역과 순화 사육을 거쳐 건강한 동물만을 실험에 이용하였다. 본 시험의 사육은 온도 22±3℃, 상대습도 50±10%, 조명시간 12시간(07:00～19:00)로 설정된 경성대학교 약학대학 실험동물 사육실에서 실시되었다. 사료는 실험동물용 고형사료(중앙실험동물, 서울)를 음수는 상수도를 자유 섭취시켰다. 실험 시간 전 24시간 동안 물만 주고 절식하였다. 이때 효소 활성의 일중 변동을 고려하여 실험동물을 일정시간(오전 10:00-12:00) 내에서 처치하였다. 이 실험은 경성 대학요 동물 보호 및 이용 위원회가 인증한다. 모든 절차는 국립보건연구원에서 공포한 '실험동물 관리와 이용에 관한 지침'에 따라 수행하였다. 곤달비 MeOH 추출물, Et2O 분획 및 BuOH 분획은 생리식염수로 용해한 4% tween 80을 사용하여 100, 200 mg/kg을 경구로 oral jonde를 이용해 실험동물에 2주간 투여하였다.
비만 및 고지혈증의 유발
고지방 식이 조성물은 표 1에 기재한 바와 같다. 6주 동안 고지방 식이를 섭취시켜 실험동물의 비만을 유발하였다. 전체 6주 중 마지막 2주간 시료를 경구 투여하여 항비만 효과를 관찰하였다.
1) Cellulose : Sigma Co. LTD., USA
2) 다음을 포함하는 Rogers 와 Haper(1965) 유형에 기초한 미네랄 혼합물(g/kg diet): calcium phosphate dibasic 500.0, sodium chloride 74.0, potassium citrate monohydrate 220.0, potassium sulfate 52.0, magnesium oxide 24.0, magnesium carbonate 3.5, ferric citrate 6.0, zinc carbonate 1.6, cupuric carbonate 0.3, potassium iodate 0.01, chromium potassium sulfate 0.55, sucrose, finely powered make 1,000
3) Vitamin mixture(g/kg diet): thiamine HCl 0.6, biotin 0.02, riboflavin 0.6, cyanocobalamine 0.001, pyridoxine HCl 0.7, retinyl acetate 0.8, nicotinic acid 3.0, DL-tocopherol 3.8, Ca-pantothenate 1.6, 7-dehydrocholesterol 0.0025, folic acid 0.2, methionine 0.005, sucrose, finely powered make 1,000
혈청 조제
시료의 투입이 끝난 실험동물을 CO2로 가볍게 마취시켜 복부 대동맥으로부터 혈액을 채취하였고, 채취한 혈액은 30분간 방치한 후 3,000rpm에서 10분간 원심분리하여 혈청을 분리하여 지질 단백질, 하이드록실 라디칼 함량 및 슈퍼옥사이트 디스뮤테이즈 활성 측정에 사용하였다.
체중 및 복부 지방 조직의 무게 측정
체중 변화는 실험 개시일로부터 1주일마다 측정하였으며, 지방 조직의 중량은 시료 투입의 마지막 날에 복강 및 고환주위의 지방을 채취하여 산출하였다.
총 콜레스테롤 함량의 결정
Richmond(1976) 등의 효소법에 의하여 조제된 AM 202-K assay kit(Asan Pharm. Co., Korea)를 사용하여 혈청 내 총 콜레스테롤의 함량을 측정하였다. 빙냉상에서 용액 (cholesterol esterase 20.5 U/L, cholesterol oxidase 10.7 U/L, sodium hydroxide 1.81g/L, potassium phosphate monobasic 13.6 g/L, phenol 1.88 g/L 함유) 3㎖를 혈청 20㎕와 혼합하고 37℃에서 5 분간 부화시켰다. 총 콜레스테롤 함량을 결정하기 위해 시약 blank를 대조로 파장 550 nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준 검량선에 준해 혈중 함량을 계산하였다.
High
density
lipoprotein
-
cholesterol
(
HDL
-C) 함량의 결정
Noma 등의 효소법(Noma et al., 1978)에 의하여 조제된 kit 시약(AM 203-K, Asan)를 사용하여 실험하였다. 혈청 20㎕에 침강시약(0.1% dextran, magnesium chloride 0.1M 함유) 0.2㎖를 가하고 잘 혼합한 후 실온에 방치하였다가 3000rpm에서 10 분간 원심분리하였다. 그 상징액을 0.1㎖ 취하여 효소시액 3.0㎖와 잘 혼합하여 37℃에서 5분간 부화하여 시약 blank를 대조로 파장 500㎚에서 흡광도를 측정하였다. 표준 검량선에 준해 그 함량을 ㎎/㎗로 표시하였다.
low
density
lipoprotein
(
LDL
)-
cholesterol
함량 측정
Low density lipoprotein-cholesterol(LDL-C) 함량은 Fridewald 등의 방법(Friedewald et al., 1972)에 따라 다음의 식에 의하여 산출하였다. LDL-C = [총콜레스테롤양 - (HDL-C + Triglyceride/5)]
혈중
TBARS
농도의 결정
Yagi et al. (1987) 등의 방법에 따라 혈청 TBARS 수치를 측정함으로써 혈청 지질 페록사이드 함량을 정량하였다. 혈청 20㎕에 1/12N H2SO4 4.0㎖를 가하여 혼합하고 인텅스텐산(phosphotungstic acid) 0.5㎖를 가하여 5분간 방치한 후 원심분리하여 침전물인 혈청단백질만 취해서 다시 1/12N H2SO4 2.0㎖와 10% 인텅스텐산(phosphotungstic acid) 0.3㎖를 가하여 원심분리하였다. 침전물만을 취하여 증류수 4.0㎖와 thiobarbituric acid-acetic acid (1:1)을 1.0㎖를 가하고 95℃에서 60분간 반응시켜 실온에서 냉각 후 n-BuOH을 5.0㎖를 첨가하여 3000rpm에서 15분간 원심분리한 후 생성된 홍색의 n-BuOH을 취해 spectrofluorometer를 사용하여(Ex : 515nm, Em : 553nm) 흡광도를 측정하였다.
혈중
Hydroxyl
radical
농도 측정
Kobatake et al. (1987) 등의 방법에 따라 혈청 하이드록시 라디컬 수치를 측정하였다. 즉, 34.8㎕ 혈청에 0.54M NaCl, 0.1M potassium phosphate buffer(pH 7.4), 10mM NaN3, 7mM deoxyribose, 5mM ferrous ammonium sulfate 및 증류수를 포함하여 333.3㎕가 되도록 첨가하여 vortex에서 잘 혼합하여 37℃ 에서 15 분간 정치하였다. 이 혼합물 67ml를 취하고 여기에 8.1% sodium dodecyl sulfate 75ml, 20% acetic acid 67ml 및 증류수를 넣어 혼합하였다. 여기에 다시 1.2% thiobarbituric acid 222 ml를 가하여 water bath(100℃)에서 30 분간 가열한 후 실온에서 냉각한 다음 700×g에서 5분간 원심분리하여 얻은 상층액을 spectrophotometer을 사용하여 파장 532㎚에서 흡광도를 측정하여 표준 검량선에 의하여 hydroxyl radical(nmole/mg protein)의 함량을 정량하였다.
혈중
Superoxide
dismutase
(
SOD
) 활성 측정
혈중 SOD 활성은 Oyanagui et al. (1984)에 기재된 방법을 사용하여 측정하였다. Mirsa와 Fridovich의 방법에 따라 정량하였다. 100 ml 혈청, 500 ml 증류수, 200 ml 시약 A (3 mM hydroxylamine/3 mM hypoxanthine), 200 ml 시약 B {7.5 mU/ml xanthine oxidase (XOD), 0.1 mM EDTA-2Na}를 포함하는 실험 튜브의 와류를 발생시킨 후 30분 동안 가만히 두었다. 2ml 시약 C (sulfanilic acid 300 mg/N-1-naphthyl-ethylenediamine 5.0 mg of 16.7% acetic acid)를 반응 혼합물에 첨가하고, 와류를 발생시킨 후 20분 동안 실온에 두었다. 혈청 중 SOD 활성 수치를 결정하기 위해, 550 nm에서 반응 혼합물의 UV-VIS 흡광도를 측정하고 표준 검량선에 준해 정량하였다.
실시예
2. 실험 결과
Peroxinitrite
-소거효과와
카페오일퀴닌산의
성분분석
도 3에서 보듯이 곤달비 메탄올 추출물은 농도-의존적으로 퍼옥시니트라이트 형성을 매우 효과적으로 억제하였다. 그 억제 수준은 양성 대조군 L-페니실라민과 유사한 정도였다. 한국의 국화과 산채의 추출물로부터 퍼옥시니트라이트 소거효과 실험을 하였을 때 곤달비가 가장 현저한 활성을 보여 그 IC50 값이 0.87 ± 0.33 μg/ml이었다. 이 값은 양성 대조화합물인 페니실라민의 IC50 값 0.89 ± 0.22 μg/ml 와 비슷하게 나타나 곤달비 메탄올 추출물은 매우 강한 퍼옥시니트라이트 소거효과가 가지는 것으로 평가되었다.
이 메탄올 추출물을 HPLC 크로마토그램으로 분석하였을 때 모두 6종의 caffeoylquinic acid가 검출되었다. 곤달비가 3,5-di-O-caffeoylquinic acid (9.6 min)와 4,5-di-O-caffeoylquinic acid (17.1 min), 3,4-di-O-caffeoylquinic acid(2.7 min), 5-O-caffeoylquinic acid(4.5 min), 3-O-caffeoylquinic acid(8.9 min), 3-O-p-coumaroyl-caffeoylquinic acids(2.9 min)를 함유하고 있음이 처음으로 밝혀졌다. 괄호 안의 수치는 해당 화합물의 체류시간(retention time)이다. 그러나 표준 화합물로 사용한 3-O-p-coumaroylquinic acid는 함유하고 있지 않음이 관찰되었다. 식물재료 중 카페오일퀴닌산 총함량은 평균 11.60%로 나타났고 6종의 함유성분 중 3,5-di-O-caffeoylquinic acid가 메탄올 추출물 중 25.85%, 부탄올 분획물 중 약 41.32%를 차지하는 것으로 나타났다. 한편, 부탄올 분획에서는 6종의 caffeoylquinic acid가 94.52%를 차지하였다. 결과적으로 곤달비에는 caffeoylquinic acid류 화합물의 함량이 매우 높은 것으로 파악되었다. 표준 화합물과 곤달비 메탄올 추출물의 HPLC 크로마토그램은 도 2에 나타내었고 개별 화합물의 함량, 식물 중 총함량 및 추출물 중 총함량은 표 2에 나타내었다.
a 값들은 3번 중복 실험의 값을 평균±S.D.하여 나타낸 것임,, bND : 탐지된 바 없음
비만
랫트의
체중, 복부 지방조직의 변화
이 추출물의 항비만효과를 실험하기 위하여 표 1과 같이 고지방 식이를 랫트에 6주간 경구투여하여 비만을 유도하였다. 마지막 2주간 곤달비 메탄올 추출물, 에테르 분획 및 부탄올 분획을 경구투여하여 비만에 대한 억제효과를 실험하였다. 조사항목으로 체중변화(도 4), 지방조직의 무게변화(도 5)를 측정하였다.
메탄올 추출물, 에테르 분획물 및 부탄올 분획물 모두 활성이 있으나 부탄올 분획물이 가장 유의한 비만 억제 효과를 나타냈다. 부탄올 분획물은 체중 및 복부 지방 조직 무게를 정상군 수준으로 유의하게 감소시켰다. 이상과 같은 실험결과로부터 곤달비 메탄올 추출물은 항비만효과를 가지는 매우 효과적인 추출물로 개발할 수 있을 것임을 예측할 수 있다. 또한 부탄올 분획물에 가장 많은 함량의 caffeoylquinic acid이 함유(94.52%)되어 있으므로 이들 화합물이 비만억제에 주로 기여한 것으로 판단된다.
복부 지방조직의 무게를 조사하여 도 5에 나타내었다. 후복강 지방조직과 부고환 지방조직의 무게 변화를 조사한 결과 메탄올 추출물, 에테르 분획물 및 부탄올 분획물이 모두 유의성 있게 중량을 감소시켰다. 특히, 가장 현저한 효과를 나타내었던 부탄올 분획 200mg/kg 투여군에서는 후복강 지방조직과 부고환 지방조직의 무게가 각각 53.4%와 45.8% 감소시키는 효과를 나타내었다.
비만 랫트
에서
동맥경화 지수의 변화
흰랫트의 혈청 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤을 조사한 결과를 표 3에 나타내었다. 곤달비 메탄올 추출물, 에테르 추출물 및 부탄올 추출물이 모두 유의성있게 총 콜레스테롤과 LDL-콜레스테롤은 감소시켰으나 혈청 HDL-콜레스테롤에는 큰 변화를 주지못했다(표 3).
동맥경화 위험지수에서는 정상 랫트가 0.42 ± 0.09의 수치를 나타내던 것이 대조군에서는 1.81 ± 0.13의 수치를 보여 크게 증가하였다. 투여군들은 모두 동맥경화 위험을 완화시켜 동맥경화에 유익한 것으로 나타났다. 특히 가장 큰 효과를 나타낸 부탄올 분획물 투여군은 1.22 ± 0.11의 동맥경화 위험지수를 나타냈다(표 3).
분석 절차는 실험 방법에 기술되어 있음. 값은 6번 실험한 값을 평균± S.D.한 것임. 동일한 문자에 따른 값은 유의성있는 차이가 없음(p<0.05).
동맥경화 지수(AI;Atheroscrelosis Index) =(전체 콜레스테롤 - HDL cholesterol) / HDL cholesterol
비만 랫트
에서
TBARS
에의 효과
TBARS, 하이드록시 라디컬 및 SOD 활성의 수치는 정상군과 비교하여 대조군에서 매우 증가하였다(표 4). 이는 활성산소종(reactive oxygen species ;ROS), 지질 퍼옥시데이션(lipid peroxidation) 및 산화스트레스(oxidative stress)의 증가를 암시한다. 메탄올 추출물과 모든 분획물은 증가된 TBARS, 하이드록시 라디컬 수치 및 증가된 SOD 활성 수치를 억제하였다. 특히, 이러한 억제 효과는 부탄올 200mg/kg의 투여군에서 가장 현저하였다.
분석 절차는 실험 방법에 기술되어 있음. 값은 6번 실험한 값을 평균± S.D.한 것임. 동일한 문자에 따른 값은 유의성있는 차이가 없음(p<0.05).
SOD 1 Unit : adrenochrome 형성율을 50%로 억제하는 효소의 양으로 정의됨
Claims (15)
- 곤달비(Ligularia stenocephala) 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 퍼옥시니트라이트 소거 활성을 갖는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, C1~C4의 저급 알콜 및 이들의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 추출한 추출물인 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 저급 알콜 용매는 메탄올인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 분획물은 부탄올 분획물 또는 에테르 분획물인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 3,4-di-O-caffeoylquinic acid(3,4-DQ), 3,5-di-O-dicaffeoyl-epi-quinic acid(3,5-DeQ), 3,5-di-O-caffeoylquinic acid(3,5-DQ), 4,5-di-O-caffeoylquinic acid(4,5-DQ), 5-O-caffeoylquinic acid(5-CQ) 및 3-O-caffeoylquinic acid(3-CQ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 화합물은 3,4-di-O-caffeoylquinic acid(3,4-DQ), 3,5-di-O-dicaffeoyl-epi-quinic acid(3,5-DeQ), 3,5-di-O-caffeoylquinic acid(3,5-DQ), 4,5-di-O-caffeoylquinic acid(4,5-DQ), 5-O-caffeoylquinic acid(5-CQ) 및 3-O-caffeoylquinic acid(3-CQ)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 함유하는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 비만 관련 질환은 비만, 고지혈증 또는 대사 증후군인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 함유하는 비만 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 함유하는 비만 관련 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 함유하는 비만 관련 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물,
- 곤달비를 세척하고 건조시킨 후 분쇄하는 단계; 및 상기 분쇄된 곤달비를 물, C1~C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로 추출하는 단계를 포함하는 곤달비 추출물 제조방법.
- 제12항에 있어서, 상기 C1~C4의 저급 알콜은 메탄올인 것을 특징으로 하는 곤달비 추출물 제조방법.
- 곤달비를 세척하고 건조시킨 후 분쇄기로 분쇄하는 단계; 상기 분쇄된 곤달비를 물, C1~C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로 추출하여 곤달비 추출물을 얻는 단계; 및 상기 곤달비 추출물을 에테르, 부탄올, 물로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 용액으로 분획하는 단계를 포함하는 곤달비 분획물 제조방법.
- 곤달비를 세척하고 건조시킨 후 분쇄기로 분쇄하는 단계;
상기 분쇄된 곤달비를 물, C1~C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로 추출하여 곤달비 추출물을 얻는 단계;
상기 곤달비 추출물을 에테르, 부탄올, 물로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 용액으로 분획하여 곤달비의 에테르, 부탄올 또는 물 분획물을 얻는 단계; 및
상기 분획물을 고성능액체크로마토그래피를 수행하여 3,4-di-O-caffeoylquinic acid(3,4-DQ), 3,5-di-O-dicaffeoyl-epi-quinic acid(3,5-DeQ), 3,5-di-O-caffeoylquinic acid(3,5-DQ), 4,5-di-O-caffeoylquinic acid(4,5-DQ), 5-O-caffeoylquinic acid(5-CQ) 및 3-O-caffeoylquinic acid(3-CQ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 곤달비로부터 분리한 3,4-di-O-caffeoylquinic acid(3,4-DQ), 3,5-di-O-dicaffeoyl-epi-quinic acid(3,5-DeQ), 3,5-di-O-caffeoylquinic acid(3,5-DQ), 4,5-di-O-caffeoylquinic acid(4,5-DQ), 5-O-caffeoylquinic acid(5-CQ) 및 3-O-caffeoylquinic acid(3-CQ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물 제조방법.
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