KR20110087977A

KR20110087977A - 광학활성 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨의 제조방법

Info

Publication number: KR20110087977A
Application number: KR1020100007674A
Authority: KR
Inventors: 심태보; 최환근; 하정미; 박동식; 함영진
Original assignee: 한국과학기술연구원
Priority date: 2010-01-28
Filing date: 2010-01-28
Publication date: 2011-08-03
Also published as: KR101088827B1

Abstract

본 발명은 광학활성 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 상업적으로 쉽게 구입이 가능한 N-보호된 아지리딘일메탄올 화합물을 출발물질로 사용하고, 광학활성 락탐 화합물을 반응 중간체로 합성하는 새로운 경로를 통하여 광학활성 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨을 보다 용이하게 합성하는 신규 제조방법에 관한 것이다.

Description

광학활성 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨의 제조방법 {Preparation method for optically active 1,4-Dideoxy-1,4-imino-arabinitol}

1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨은 광학활성 탄소를 포함하는 화합물로 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨 (이하, 'DAB'라 약함) 및 1,4-디데옥시-1,4-이미노-L-아라비니톨 (이하, 'LAB'라 약함)의 광학이성질체가 존재한다.

1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨 (DAB)은 Fern Arachniodes standishii와 Angylocalyx boutiqueanus의 천연물로부터 처음 분리되었다. DAB는 알파-글루코시다아제에 대한 저해활성을 갖는 것으로 확인되어 탄수화물의 소화를 저해하는 기전의 당뇨병 치료제로서 시장에 출시되어 있다. 최근에는 항암제, 항바이러스제, 세포사멸유도제 등으로 관심을 받고 있으며, 글리코겐 포스포릴라아제 및 신타아제에 대한 저해활성을 갖는 것으로도 잘 알려져 있다. 그리고, DAB는 캔디다 종의 주된 대사체로 혈청 안에 존재하는 아라비니톨의 양을 측정하여 심부성 캔디다증을 진단하기도 한다.

1,4-디데옥시-1,4-이미노-L-아라비니톨 (LAB)는 효모 알파-글루코시다아제 저해활성에 있어서는 DAB에 비해 미미하지만, 쥐 장의 알파-글루코시다아제에 대한 저해능력은 보다 우수하다. LAB는 모닐리나아 프룩티게나 (Monilinia fructigena)의 알파-L-아라비노푸라노시다아제 Ⅲ (alpha-L-arabinofuranosidase Ⅲ)의 저해효과가 우수한 것으로도 알려져 있다. 특히 LAB는 HIV 저해 효과가 우수하여 이들 유도체를 이용한 항바이러스제 개발가능성에 대해 관심이 집중되고 있으며, 이에 대한 연구 개발이 활발히 진행되고 있다.

이상에서 설명한 바와 같이 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨의 광학이성질체로서 DAB와 LAB는 의약적으로 그 활용범위가 매우 넓다. 이에, DAB와 LAB를 고 수율 및 고 순도로 제조할 수 있는 효율적인 제조방법의 개발하고자 많은 노력이 있어 왔고 그 노력은 최근까지도 지속적으로 이어지고 있다.

미국등록특허 제5,286,877호에는 D-라이소노락톤 (D-lyxonolactone)을 출발물질로 사용하여 총 9단계에 걸친 다단계 제조과정을 통해 LAB를 제조하는 방법을 제시하고 있다. 이 방법은 비교적 높은 수율과 전반적으로 용이한 유기합성 반응으로 이루어져 있으나, 소듐 아자이드 (NaN₃)를 사용하는 등 대량생산에 적용하기에는 부적합한 유기합성 반응을 포함하고 있으며, 특히 9단계의 합성과정이라는 많은 제조단계로 이루어져 있는 단점이 있다.

DAB의 제조방법으로서, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 1837 에서는 옥사졸리디논 화합물을 출발물질로 사용하여 총 5단계의 합성과정을 걸쳐 DAB를 제조하는 방법을 제시하고 있다. 하지만, ⅰ) 및 ⅱ)단계의 합성과정이 낮은 온도의 유지와 무수 조건이 필수 요건이므로, 실험실 수준의 합성규모는 가능하지만 대량생산을 위한 제조방법으로는 적합하지 않다.

J. Med. Chem. 2006, 49, 5687-5701 에서는 D-아라비노스(D-Arabinose)를 출발물질로 사용하여 총 5단계의 합성과정을 거쳐 DAB를 제조하는 방법을 제시하고 있다. 이 방법은 d)단계에서 그람-음성균인 글루코노박터 옥시단스 (gluconobacter oxydans)를 이용한 생화학적 방법에 의한 제조방법을 제시하고 있으나, 이를 이용한 제조단계의 수율이 약 100 g의 잔사로부터 10 g 정도의 최종목적물을 얻는 등 제조방법상 비효율적 요소들이 존재한다. 특히, 최종 e)과정이 5 Bar의 수소기체 압력을 필요로 하기 때문에 대량생산에서의 위험성을 내포하고 있다.

ORGANIC LETTERS 2006, Vol. 8, No. 18, 4101-4104 에서는 D-릭소스(D-lyxose)를 출발물질로 사용하여 총 6단계의 합성과정을 거쳐 DAB를 제조하는 방법을 제시하고 있다. 비교적 높은 수율과 입체선택성을 제시하고 있지만, 생성되는 중간체의 대부분이 액상으로 수득되어 대량생산을 위한 용이성 측면에서는 작업이 복잡해질 가능성이 높다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 현재까지 알려진 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨의 제조방법은 개선의 여지가 있는 바, 종래 방법을 개선한 보다 효율적이며 고 순도로 DAB 또는 LAB를 제조하는 방법의 개발은 절실히 요구되어지고 있다.

본 발명은 종래 제조방법에서 지적된 문제점을 한꺼번에 해결하는 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 광학이성질체로서 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨(DAB) 또는 1,4-디데옥시-1,4-이미노-L-아라비니톨(LAB)을 고 순도 및 고 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기의 제조과정을 포함하는 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨의 라세믹 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이들 이성질체 혼합물의 제조방법을 그 특징으로 한다.

a) 하기 화학식 2로 표시되는 N-보호된 아지리딘일메탄올 화합물을 산화 반응(oxidation)한 후에, 하기 화학식 7로 표시되는 포스포노아세테이트 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 에스테르 화합물을 제조하는 과정;

b) 하기 화학식 3으로 표시되는 에스테르 화합물을 디히드록실화 반응(dihidroxylation)시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 디히드록시 화합물을 제조하는 과정;

c) 하기 화학식 4로 표시되는 디히드록시 화합물을 R₃COOH로 표시되는 유기산 존재하에서 고리화 반응(cyclization)시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물을 제조하는 과정; 및

d) 하기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물을 환원 반응(reduction)한 후에, 탈보호 반응(deprotection)하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨을 제조하는 과정.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서, R₁은 아민 보호기로서 벤질기, p-메톡시벤질기, 1-페닐에틸기, 벤젠설포닐기, 및 p-톨루엔설포닐기 중에서 선택되고; R₂는 C_1-6알킬기, 또는 벤질기를 나타내고; R₃은 C_1-6알킬기, 또는 페닐기를 나타낸다.

또한, 본 발명은 상기 반응식 1에 따른 제조과정에서 합성되는 신규 중간체 화합물로서 상기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물 또는 이의 광학이성질체를 그 특징으로 한다.

본 발명의 제조방법은 상업적으로 구입이 용이하고 대량생산에 적용되어서도 취급상의 위험이 없는 화합물을 반응물질로 사용하고 있으므로, 산업적으로 이용 가능성이 높다.

본 발명의 제조방법은 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨의 라세믹 화합물 또는 이성질체 혼합물 상태로 제조하는 것이 가능하다.

본 발명의 제조방법은 광학활성 락탐 화합물을 반응 중간체로 합성 경유하여 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨의 광학이성질체를 제조하는 것이 가능하다.

본 발명에 따른 제조방법을 각 과정별로 구분하여 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

제 1과정은, 상기 화학식 2로 표시되는 N-보호된 아지리딘일메탄올 화합물을 산화 반응하여 알데히드 화합물로 전환한 후에, 알킬 디에틸포스포노아세테이트 또는 벤질 디에틸포스포노아세테이트 등의 포스포노아세테이트 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 3으로 표시되는 에스테르 화합물을 제조하는 과정이다.

본 발명의 제조방법에서 적용되는 산화 반응은 하이드록시 그룹을 알데히드 그룹으로 전환하기 위한 반응으로, 유기합성 분야에서 일반적으로 알려진 산화 반응이 적용될 수 있다. 보다 구체적으로 산화반응은 스원 산화반응(Swern oxidation), 데스-마틴 산화반응(Dess-Martin oxidation) 등을 사용할 수 있으며, 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 하에서 수행되며, 적절한 반응온도는 -78℃ 내지 실온(대략 30℃) 범위이다.

상기 산화 반응으로 생성된 알데히드 화합물은 상기 화학식 7로 표시되는 포스포노아세테이트 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 3으로 표시되는 에스테르 화합물을 제조한다. 이때, 포스포노아세테이트 화합물은 메틸 디에틸포스포노아세테이트, 에틸 디에틸포스포노아세테이트, 프로필 디에틸포스포노아세테이트, 부틸 디에틸포스포노아세테이트, 펜틸 디에틸포스포노아세테이트, 헥실 디에틸포스포노아세테이트, 벤질 디에틸포스포노아세테이트 등이 포함될 수 있다. 포스포노아세테이트 화합물과의 반응은 물, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 등의 극성용매 하에서, 그리고 반응온도 10℃ 내지 30℃ 범위, 바람직하기로는 실온 주변의 온도범위에서 수행할 수 있다.

제 2과정은, 상기 화학식 3으로 표시되는 에스테르 화합물을 사산화 오스뮴(OsO₄) 촉매와 N-메틸몰폴린 N-옥사이드 존재하에서 디히드록실화 반응(dihidroxylation)시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 디히드록시 화합물을 제조하는 과정이다.

상기 디히드록실화 반응은 물, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 등의 극성 용매 하에서 수행하며, 바람직하기로는 물과 테트라하이드로퓨란이 1:1 내지 1:10 부피비를 이루는 혼합용매 하에서 수행하는 것이다. 반응온도는 -20℃ 내지 30℃ 범위, 바람직하기로는 실온 주변의 온도범위를 유지하는 것이다.

제 3과정은, 상기 화학식 4로 표시되는 디히드록시 화합물을 R₃COOH로 표시되는 유기산 존재하에서 고리화 반응시켜, 상기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물을 제조하는 과정이다.

상기 고리화 반응에서 사용되는 유기산은 지방족 알칸산 또는 방향족 산을 사용할 수 있는데, 구체적으로는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 벤조산 등이 사용될 수 있다. 상기 유기산의 사용량은 상기 화학식 4로 표시되는 디히드록시 화합물에 대하여 1 내지 20 몰비 범위이고, 고리화 반응의 효율성 등을 감안하면 5 내지 15 몰비 범위로 다소 과량을 사용하는 것이 좋다. 고리화 반응온도는 0℃ 내지 100℃ 범위이며, 좋기로는 30℃ 내지 80℃를 유지하는 것이다. 반응용매로는 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 염화메틸렌, 벤젠, 톨루엔 등의 유기용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염화메틸렌과 톨루엔을 1:1 내지 1:20 부피비 범위내에서 혼합한 혼합용매를 사용한다.

상기 고리화 반응결과로 생성된 상기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물은 반응생성 혼합물을 감압 증류하여 잔사로 얻는다. 이 잔사로 얻어진 상기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물은 직접 다음 반응에 사용될 수 있다. 필요하다면, 잔사로 얻어진 상기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물은 간단한 정제과정을 거쳐 광학적으로 순수한 하기 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 광학이성질체로 각각 분리하여 다음 반응에 사용되어, 광학적으로 순수한 상기 화학식 1로 표시되는 목적 화합물을 얻을 수도 있다.

상기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물의 광학이성질체 분리를 위한 정제방법은 관 크로마토그래피법, 결정화법, 분별증류법 등이 적용될 수 있겠으나, 산업적 편리성을 고려하면 결정화법을 이용하는 것이 좋다. 결정화에 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 용매, 테트라하이드로 퓨란, 다이에틸에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디이소프로필에트 등의 에테르류 용매, 펜탄, 헥산, 펜탄, 옥탄, 벤젠, 톨루엔 등의 포화 또는 불포화 탄화수소류 용매, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 유기염소계 용매, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 에스테르류 용매, N,N-디메틸포름아마이드 등의 아마이드류 용매, 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류 용매, 물 용매 등으로부터 선택된 단독 또는 혼합 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 결정화를 수행함에 있어 온도는 -20℃ 내지 100℃ 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 실온 주변의 온도를 유지하는 것이다.

제 4과정은, 상기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물을 환원 반응한 후에, 탈보호 반응하여 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 아라비니톨 유도체를 제조하는 과정이다.

상기 환원 반응은 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LiAlH₄), 삼수소화보론-디메틸설파이드 배위화합물 (BH₃-DMS) 등의 환원제 존재하에서 수행한다. 환원 반응온도는 -20℃ 내지 30℃ 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 실온 주변의 온도범위를 유지하는 것이다. 반응용매로는 염화메틸렌(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 톨루엔 등의 용매를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

탈보호화 반응은 아민 보호기(R₁)을 탈리시키는 반응으로, 백금, 팔라듐 등의 전이금속 촉매와 수소기체를 사용하는 조건하에서 수행하거나, 또는 p-메톡시벤젠 또는 Li, Na 등의 알칼리 금속을 액화 암모니아에서 사용하는 조건하에서 수행할 수 있다. 상기 전이금속 촉매는 구체적으로 PtO₂, Pd/C, Pd(OH)₂등이 포함될 수 있다. 상기 탈보호 반응에 사용되는 반응용매는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 염화메틸렌, 벤젠, 톨루엔 등의 유기용매를 사용할 수 있다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 의하면 상기 화학식 1로 표시되는 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨은 라세믹 화합물, 광학이성질체 화합물 또는 이들 이성질체의 혼합물 상태로 제조될 수 있다. 또한, 제조된 라세믹 화합물 또는 광학이성질체 혼합물은 통상의 분리 정제방법을 통하여 하기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 각각의 광학이성질체로 분리할 수도 있다.

한편, 본 발명에 따른 제조방법을 수행하는 과정에서 제조되는 중간체 화합물로서 상기 화학식 4로 표시되는 에스테르 화합물, 상기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물은 신규 화합물에 해당된다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 상기 신규 중간체 화합물 및 이로부터 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법도 권리범위로 포함한다.

본 발명에서의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 신규 중간체들의 염기 화합물의 산부가염으로 구성된다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다. 본 발명에 따른 상기한 신규 중간체들의 상기한 약학적으로 허용된 염과 더불어 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함한다. 수화물 및 용매화물은 상기 신규 중간체들을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산을 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 그러한 경우, 용매화물(특히 수화물)이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물로서 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 포함한다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1. (E)-에틸 3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴레이트

둥근 바닥 플라스크에 옥살릴 클로라이드 (2.4 mL, 27.93 mmol, 1.5 eq)를 투입하고 온도를 -78℃로 낮춘 다음에 디메틸설폭사이드 (DMSO; 2.4 mL, 33.52 mmol, 1.8 eq)를 천천히 적가하였다. 30분 경과한 후에 염화메틸렌 (40 mL)에 녹인 ((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)메탄올 (3.3 g, 18.62 mmol)을 천천히 적가하였다. 20분 동안 교반한 다음에 트리에틸아민 (13 mL, 93.1 mmol, 5 eq)를 넣고 반응 온도를 실온으로 올렸다. 반응이 종결되면 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 염화메틸렌으로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (3.3 mL, 20.09 mmol, 1.1 eq), 탄산칼륨 (12.6 g, 91.3 mmol, 5 eq)그리고 에탄올 (40 mL)을 넣고 실온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 규조토로 여과하고 여과액을 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 후 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. 획득한 잔사를 관 크로마토그래피(EtOAc : n-Hexane = 1 : 2)를 통해 정제하여 (E)-에틸 3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴레이트 (3.1 g, 70% 수율)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.32 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 7.8 Hz, J = 15.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.3 Hz, J = 13.3 Hz, 2H), 2.55 (q, J = 6.5 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.80 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 166.21, 148.44, 144.06, 128.41, 127.22, 126.77, 121.88, 69.96, 60.14, 39.68, 35.97, 23.03, 14.28; HRMS (ESI) m/z Calcd for C₁₅H₁₉NO₂ [M+Na]⁺ 268.1313, found 268.1313

실시예 2. 에틸 2,3-디하이드록시-3-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트

둥근 바닥 플라스크에 (E)-에틸 3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴레이트 (2.9 g, 11.83 mmol)와 N-메틸몰폴린 N-옥사이드 (NMO; 1.8 g, 13.00 mmol, 1.1 eq), 테트라하이드로퓨란 (23 mL), H₂O (7.7 mL)을 넣고 0℃로 맞춘 후 OsO₄ (3 mL, 0.47 mmol, 0.04 eq)를 천천히 적가하였다. 반응온도를 천천히 실온으로 올리면서 12시간 동안 교반시킨 후 Na₂S₂O₃을 첨가하여 반응을 종결시킨다. 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출한 다음에 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 1 : 1)를 통해 정제하여 에틸 2,3-디하이드록시-3-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트 (2.4 g, 73% 수율)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.29 (m, 8H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.33-4.25 (m, 6H), 3.93 (brs, 1H), 3.75 (brs, 1H), 3.34 (brs, 1H), 3.16 (brs, 1H), 2.63 (q, 1H), 2.58 (q, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.50-1.45 (m, 6H), 1.33-1.28 (m, 6H); HRMS (ESI) m/z Calcd for C₁₅H₂₁NO₄ [M+Na]⁺ 302.1368, found 302.1367.

실시예 3. ((2R,3R,4S)-3,4-디히드록시-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메틸 아세테이트

둥근 바닥 플라스크에 에틸 2,3-디하이드록시-3-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트 (1.3 g, 4.66 mmol)와 아세트산 (3 mL, 46.54 mmol, 10 eq), 염화메틸렌 (15 mL)을 넣고 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 톨루엔(150 mL)을 첨가하고 50℃로 가열하였다. 12시간 동안 교반한 다음에 용매를 감압 증류하여 제거한 후 에틸아세테이트와 물로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 다음에 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 2 : 1)를 통해 여과하고 농축하였다. 잔사 (980 mg)를 에탄올 (3 mL)로 용해시키고 0℃에서 12시간 방치하였다. 생성된 고체를 여과하여 ((2R,3R,4S)-3,4-디히드록시-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메틸 아세테이트 (350 mg, 60% 수율)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 3H), 5.32 (q, J = 7.2 Hz, J = 14.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 3.4 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 173.18, 170.77, 138.23, 128.82, 127.88, 127.27, 76.12, 73.59, 61.06, 59.55, 51.24, 20.73, 17.77; HRMS (ESI) m/z Calcd for C₁₅H₁₉NO₅ [M+Na]⁺ 316.1161, found 316.1164.

실시예 4. (2R,3R,4R)-2-(하이드록시메틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3,4-디올

둥근 바닥 플라스크에 ((2R,3R,4S)-3,4-디히드록시-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메틸 아세테이트 (300 mg, 1.02 mmol)와 테트라하이드로퓨란 (10 mL)를 넣고 온도를 0℃로 맞춘 후 삼수소화보론-디메틸설파이드 배위화합물 (BH₃-DMS; 5.1 mL, 10.2 mmol, 10 eq)을 천천히 적가하였다. 반응 온도를 실온으로 올리면서 12시간 동안 교반시킨 후 물 (1.0 mL)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 규조토 패드로 여과한 다음에 용매를 감압 증류시켰다. 잔사를 관 크로마토그래피 (DCM : 7N Ammonia solution in MeOH = 10 : 1)를 통해 정제하여 (2R,3R,4R)-2-(하이드록시메틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3,4-디올 (230 mg, 95 % 수율)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34-7.28 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 3.98 (brs, 1H), 3.88 (brs, 1H), 3.73 (q, J = 6.5 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.32 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.99 (brs, 2H), 2.91 (dd, J = 3.9 Hz, J = 11.1Hz, 1H), 2.76 (brs, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 144.51, 128.59, 127.52, 127.29, 81.94, 75.84, 70.66, 62.51, 61.62, 56.96, 19.29; HRMS (ESI) m/z Calcd for C1₃H₁₉NO₃ [M+Na]⁺260.1263, found 260.1264.

실시예 5. 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨

둥근바닥 플라스크에 (2R,3R,4R)-2-(하이드록시메틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3,4-디올 (230 mg, 0.91 mmol)과 Pd(OH)₂ (23 mg), 메탄올 (3 mL)을 넣고 실온에서 교반시켰다. 3시간 후 반응이 종결하면 규조토 패드로 여과하여 용매를 감압 증류시켰다. 이 화합물을 관 크로마토그래피 (DCM : MeOH : EtOH : 30% 암모니아수 = 5 : 2 : 2 : 1)를 통해 정제하여 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨 (130 mg)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 4.26-4.22 (m, 1H), 3.98 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 4.7 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 7.4 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 1H); HRMS (ESI) m/z Calcd for C₅H₁₁NO₃ [M+Na]⁺156.0637 found 156.0635

실시예 6. (E)-에틸 3-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴레이트

둥근 바닥 플라스크에 옥살릴 클로라이드 (1.1 mL, 12.69 mmol, 1.5 eq)를 투입하고 온도를 -78℃로 낮춘 다음에 DMSO (1.1 mL, 15.23 mmol, 1.8 eq)를 천천히 적가하였다. 30분 경과한 후에 염화메틸렌(18 mL)에 녹인 ((R)-1-((S)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)메탄올 (1.5 g, 8.46 mmol)을 천천히 적가하였다. 20분 동안 교반한 다음에 트리에틸아민 (5.9 mL, 42.3 mmol, 5 eq)을 넣고 반응 온도를 실온으로 올렸다. 반응이 종결되면 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 염화메틸렌으로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.9 mL, 9.42 mmol, 1.1 eq), 탄산칼륨 (6 g, 42.8 mmol, 5 eq)그리고 에탄올 (20 mL)을 넣고 실온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 규조토로 여과하고 여과액을 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 후 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. 획득한 잔사를 관 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 1 : 2)를 통해 정제하여 ((E)-에틸 3-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴레이트 (1.1 g, 53% 두 단계 수율)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.25-7.16 (m, 5H), 6.60 (dd, J = 7.5 Hz, J = 15.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 14.2 Hz, 2H), 2.50 (q, J = 6.56 Hz, J = 13.1 Hz, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.74-1.72 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 166.21, 148.09, 144.12, 128.39, 127.04, 126.47, 121.73, 69.88, 60.27, 38.60, 36.93, 23.46, 14.21.

실시예 7. 에틸 2,3-디하이드록시-3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트

둥근 바닥 플라스크에 ((E)-에틸 3-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴레이트 (1.1 g, 4.48 mmol)과 N-메틸몰폴린 N-옥사이드 (NMO; 578 mg, 4.93 mmol, 1.1 eq), 테트라하이드로퓨란 (9 mL), H₂O (3 mL)을 넣고 0℃로 맞춘 후 OsO₄ (1.1 mL, 0.18 mmol, 0.04 eq)를 천천히 적가하였다. 반응온도를 천천히 실온으로 올리면서 12시간 동안 교반시킨 후 Na₂S₂O₃을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출한 다음에 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 1 : 1)를 통해 정제하여 에틸 2,3-디하이드록시-3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트 (970 mg, 78% 수율)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.31 (m, 8H), 7.30-7.26 (m, 2H), 4.33-4.25 (m, 6H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.50-1.43 (m, 6H), 1.27-1.21 (m, 6H)

실시예 8. ((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메틸 아세테이트

둥근 바닥 플라스크에 에틸 2,3-디하이드록시-3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)프로파노에이트 (620 mg, 2.22 mmol)와 아세트산 (0.63 mL, 11.1 mmol, 10 eq), 염화메틸렌 (7 mL)을 넣고 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 톨루엔 (70 mL)을 첨가하고 50℃로 가열하였다. 12시간 동안 교반한 다음에 용매를 감압 증류하여 제거한 후 에틸아세테이트와 물로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 다음에 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 2 : 1)를 통해 여과하고 농축하였다. 잔사(600 mg)를 에탄올 (2 mL)로 용해시키고 0℃에서 12시간 방치하였다. 생성된 고체를 여과하여 ((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메틸 아세테이트 (330 mg)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.29 (m, 5H), 5.42 (q, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 3.5 Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 3.6 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H),3.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.72 (d, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 9. (2S,3S,4R)-2-(하이드록시메틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3,4-디올

둥근 바닥 플라스크에 ((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-일)메틸 아세테이트 (330 mg, 1.13 mmol)을 넣고 온도를 0℃로 맞춘 후 삼수소화보론-디메틸설파이드 배위화합물 (BH₃-DMS; 5.2 mL, 10.3 mmol, 10 eq)를 천천히 적가하였다. 반응 온도를 실온으로 올리면서 12시간 동안 교반시킨 후 물 (1.0 mL)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 규조토 패드로 여과한 다음에 용매를 감압 증류시켰다. 잔사를 관 크로마토그래피 (DCM : 7N Ammonia solution in MeOH = 10 : 1)를 통해 정제하여 (2S,3S,4R)-2-(하이드록시메틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3,4-디올 (180 mg, 64 % 수율)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 3.92 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.32 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 10. 1,4-디데옥시-1,4-이미노-L-아라비니톨

둥근바닥 플라스크에 ((2S,3S,4R)-2-(하이드록시메틸)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3,4-디올 (130 mg, 0.54 mmol)과 Pd(OH)₂(13 mg), 메탄올 (2 mL)을 넣고 실온에서 교반시켰다. 3시간 후 반응이 종결하면 규조토 패드로 여과하여 용매를 감압 증류시켰다. 이 화합물을 관 크로마토그래피(DCM : MeOH : EtOH : 30% 암모니아수 = 5 : 2 : 2 : 1)을 통해 정제하여 1,4-디데옥시-1,4-이미노-L-아라비니톨 (55 mg)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 4.05-4.02 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 4.8 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 5.7 Hz, J = 12.2 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 3.8 Hz, J = 12.2 Hz, 1H).

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 당뇨병 치료제, 항암제, 항바이러스제 등 다양한 의약적 용도를 가지고 있는 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨 또는 이의 광학이성질체를 산업적으로 생산하는 방법으로서 유용하다.

Claims

a) 하기 화학식 2로 표시되는 N-보호된 아지리딘일메탄올 화합물을 산화 반응(oxidation)한 후에, 하기 화학식 7로 표시되는 포스포노아세테이트 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 에스테르 화합물을 제조하는 과정;

상기 반응식에서, R₁은 아민 보호기로서 벤질기, p-메톡시벤질기, 1-페닐에틸기, 벤젠설포닐기, 및 p-톨루엔설포닐기 중에서 선택되고; R₂는 C_1-6알킬기, 또는 벤질기를 나타낸다,
b) 하기 화학식 3으로 표시되는 에스테르 화합물을 디히드록실화 반응(dihidroxylation)시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 디히드록시 화합물을 제조하는 과정;

상기 반응식에서, R₁및 R₂는 각각 상기에서 정의한 바와 같다,
c) 하기 화학식 4로 표시되는 디히드록시 화합물을 R₃COOH로 표시되는 유기산 존재하에서 고리화 반응(cyclization)시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물을 제조하는 과정; 및

상기 반응식에서, R₁및 R₂는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R₃은 C_1-6알킬기, 또는 페닐기를 나타낸다,
d) 하기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물을 환원 반응(reduction)한 후에, 탈보호 반응(deprotection)하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨을 제조하는 과정;

상기 반응식에서, R₁및 R₃은 각각 상기에서 정의한 바와 같다,
을 포함하는 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨의 제조방법.
청구항 1에 있어서,
상기 a)산화 반응은 스원 산화반응(Swern oxidation), 또는 데스-마틴 산화반응(Dess-Martin oxidation)에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1에 있어서,
상기 b)디히드록실화 반응은 사산화 오스뮴(OsO₄) 촉매와 N-메틸몰폴린 N-옥사이드 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1에 있어서,
상기 c)고리화 반응은 염화메틸렌과 톨루엔의 혼합용매 및 30℃ 내지 80℃ 온도 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1에 있어서,
상기 d)환원 반응은 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LiAlH₄), 및 삼수소화보론-디메틸설파이드 배위화합물(BH₃-DMS)로부터 선택된 환원제 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1에 있어서,
상기 d)탈보호 반응은 전이금속 촉매와 수소기체를 사용하는 조건하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구항 1에 있어서,
상기 화학식 5로 표시되는 락탐 화합물은 결정화하여 하기 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 광학활성 락탐 화합물로 각각 분리하여 사용하는 것을 특징으로 제조방법.
[화학식 5a]

[화학식 5b]

상기 화학식 5a 또는 5b에 있어서, R₁및 R₃은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
청구항 1 또는 청구항 7에 있어서,
상기 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 광학활성 락탐 화합물로부터 하기 화학식 1a로 표시되는 광학활성 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨 또는 하기 화학식 1b로 표시되는 1,4-디데옥시-1,4-이미노-L-아라비니톨을 각각 제조하는 것을 특징으로 제조방법.
[화학식 1a]

[화학식 1b]
하기 화학식 1a로 표시되는 광학활성 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨 제조를 위한 중간체 화합물로 이용되는, 하기 화학식 5a로 표시되는 광학활성 락탐 화합물 :
[화학식 1a]

[화학식 5a]

상기 화학식 5a에 있어서, R₁및 R₃은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
하기 화학식 1b로 표시되는 광학활성 1,4-디데옥시-1,4-이미노-L-아라비니톨 제조를 위한 중간체 화합물로 이용되는, 하기 화학식 5b로 표시되는 광학활성 락탐 화합물 :
[화학식 1b]

[화학식 5b]

상기 화학식 5b에 있어서, R₁및 R₃은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.