KR20110082570A - Ｈｉｆ 억제제로서 사용하기 위한 헤테로방향족 화합물 - Google Patents

Ｈｉｆ 억제제로서 사용하기 위한 헤테로방향족 화합물 Download PDF

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KR20110082570A
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하르트무트 벡
페터 엘링하우스
커스틴 베호에스터
수잔네 그레샤트
칼-하인즈 티라우흐
프랑크 쥐스마이어
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바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본원은 신규 치환된 아릴 화합물, 그의 제조 방법, 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 장애의 치료 및/또는 예방, 특히 과다증식성 및 혈관신생 장애, 및 저산소 상태에 대한 대사 적응으로부터 발생하는 이들 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 이러한 치료는 단독 요법으로서, 또는 다른 의약 또는 추가의 치료학적 조치와 조합하여 수행될 수 있다.

Description

ＨＩＦ 억제제로서 사용하기 위한 헤테로방향족 화합물 {HETEROAROMATIC COMPOUNDS FOR USE AS HIF INHIBITORS}
본원은 신규 치환된 아릴 화합물, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 과다증식성 및 혈관신생 질환, 및 저산소 상태에 대한 대사 적응으로부터 발생하는 이들 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 이러한 치료는 단독 요법으로서, 또는 또한 다른 의약 또는 추가의 치료학적 조치와 조합하여 수행될 수 있다.
암 질환은 다양한 조직의 비제어된 세포 성장의 결과이다. 다수의 경우에서, 신규 세포는 기존 조직에 침투하거나 (침습성 성장), 또는 이들은 멀리 떨어진 기관으로 전이된다. 암 질환은 다양한 기관에서 발생하고, 대개 질환의 조직-특이적 경과를 갖는다. 따라서, 일반적 용어로서의 암은 다양한 기관, 조직 및 세포 유형의 정의된 질환의 광범위한 군을 기재한다.
2002년, 전세계 440만 명의 사람들이 유방, 장, 난소, 폐 또는 전립선의 종양 질환으로 진단되었다. 같은 해에, 이들 질환의 결과로 대략 250만 명이 사망한 것으로 추정되었다 (문헌 [Globocan 2002 Report]). 미국에서만, 2005년에 암 질환으로부터 125만 건이 넘는 신규 사례 및 50만 건이 넘는 사망이 예측되었다. 대부분의 이들 신규 사례는 장 (약 100,000), 폐 (약 170,000), 유방 (약 210,000) 및 전립선 (약 230,000)의 암 질환에 관한 것이었다. 이후 10년에 걸쳐 암 질환이 대략 15 ％ 추가로 증가할 것으로 추정되었다 (문헌 [American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005]).
초기 단계의 종양은 아마도 외과적 조치 및 방사선요법 조치에 의해 제거될 수 있다. 대체로 전이된 종양은 단지 화학요법에 의해 완화적으로 치료될 수 있다. 본원의 목적은 삶의 질 개선 및 수명 연장의 최적 조합을 달성하는 것이다.
화학요법은 대개 세포독성 의약의 조합으로 구성된다. 이러한 물질의 대부분은 튜불린과 결합하는 작용 메카니즘을 갖거나, 또는 이들은 핵산의 형성 및 과정과 상호작용하는 화합물이다. 또한, 보다 최근에 이들은 후생적 DNA 변형 또는 세포 주기 진행을 방해하는 효소 억제제 (예를 들어, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 오로라 키나제 억제제)를 포함한다. 이러한 요법제가 독성이기 때문에, 보다 최근에는 높은 독성 부하없이 세포의 특정 과정을 차단하는 표적화 요법제에 대해 관심이 증가하고 있다. 이들은 특히 수용체 및 신호 전달 분자의 인산화를 억제하는 키나제의 억제제를 포함한다. 이들의 예에는 만성 골수양 백혈병 (CML)과 위장 기질 종양 (GIST)의 치료에 매우 성공적으로 사용되는 이마티닙이 있다. 추가의 예에는 EGFR 키나제 및 HER2를 차단하는 물질, 예컨대 에를로티닙, 및 VEGFR 키나제 억제제, 예컨대 소라페닙 및 수니티닙 (신장 세포 암종, 간 암종, 및 GIST의 진전된 단계에 사용됨)이 있다.
결장직장 암종 환자의 기대 수명은 VEGF에 대해 지정된 항체를 사용하여 성공적으로 연장되었다. 베바시주맙은, 종양이 지속적인 공급 및 처리 기능을 위해 혈관계로의 연결을 필요로 하기 때문에 혈관 성장을 억제하여 종양의 빠른 증식을 차단한다.
혈관신생의 한 가지 자극은 비조절된 성장으로 인해 혈액 공급이 불충분하여 계속해서 충실성 종양을 발생시키는 저산소증이다. 산소의 결핍이 있는 경우, 세포는 세포에서의 ATP 수준이 안정화되도록 그의 대사를 산화적 인산화로부터 해당작용으로 전환시킨다. 이러한 과정은 세포내 산소 함량에 따라 상향 조절되는 전사 인자에 의해 제어된다. "저산소증-유도 인자" (HIF)로 불리는 상기 전사 인자는 보통 빠른 분해에 의해 번역후 제거되고, 세포 핵으로의 수송을 막는다. 이는 효소 프롤릴 데히드로게나제 및 FIH ("HIF 억제 인자")에 의한 산소 분해성 도메인 (ODD)의 2개의 프롤린 유닛 및 C 말단 부근의 아스파라긴 유닛의 히드록실화에 의해 초래된다. 프롤린 유닛의 변형 후, HIF는 프로테아좀 기관을 통해서 히펠-린다우(Hippel-Lindau) 단백질 (유비퀴틴-E3-리가제 복합체의 일부)에 의해 매개되어 분해될 수 있다 (문헌 [Maxwell, Wiesener et al., 1999]). 산소 결핍 사건에서, 분해는 일어나지 않으며, 단백질은 상향 조절되고, 다수의 (100개 초과) 다른 단백질의 전사를 차단하거나, 전사를 유발한다 (문헌 [Semenza and Wang, 1992]; [Wang and Semenza, 1995]).
전사 인자 HIF는 조절된 α-서브유닛 및 구성적으로 존재하는 β-서브유닛 (ARNT, 아릴 탄화수소 수용체 핵 전이체)에 의해 형성된다. 세 가지의 상이한 종의 α-서브유닛인 1α, 2α 및 3α가 있으며, 마지막 것은 오히려 억제인자로 추정된다 (문헌 [Makino, Cao et al., 2001]). HIF 서브유닛은 bHLH (염기성 헬릭스 루프 헬릭스) 단백질이며, 이는 그의 HLH 및 PAS (Per-Arnt-Sim) 도메인을 통해 이량체화되고, 이는 그의 전사활성화 활성을 개시한다 (문헌 [Jiang, Rue et al., 1996]).
가장 중요한 종양 단위에서, HIF1α 단백질의 과다발현은 혈관 밀도 증가 및 VEGF 발현 증진과 관련된다 (문헌 [Hirota and Semenza, 2006]). 동시에, 글루코스 대사가 해당작용으로 변경되고, 크레브스 회로(Krebs cycle)가 세포 유닛의 생성을 위하여 감소된다. 이는 또한 지방 대사의 변화를 수반한다. 이러한 변화는 종양의 생존을 보증하는 것으로 여겨진다. 다른 한편으로는, HIF의 활성이 현재 억제되는 경우, 이에 따라 종양의 발생이 억제될 수 있다. 이는 다양한 실험 모델에서 이미 관측된 바 있다 (문헌 [Chen, Zhao et al., 2003]; [Stoeltzing, McCarty et al., 2004]; [Li, Lin et al., 2005]; [Mizukami, Jo et al., 2005]; [Li, Shi et al., 2006]). 따라서, HIF에 의해 제어되는 대사의 특이적 억제제는 종양 치료제로서 적합해야 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 전사 인자 HIF의 전사활성화 작용의 억제제로서 작용하며, 질환, 특히 과다증식성 질환 및 혈관신생 질환, 예컨대 암 질환의 치료 및/또는 예방에 그 자체로서 사용될 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
피롤, 피라졸 및/또는 옥사디아졸 부분 구조를 갖는 치환된 멀티시클릭 헤테로아릴 화합물 및 다양한 질환의 치료를 위한 이들 화합물의 용도가 특허 문헌, 그 중에서도 EP 0 908 456-A1, WO 97/36881-A1, WO 01/12627-A1, WO 01/85723-A1, WO 02/100826-A2, WO 2004/014370-A2, WO 2004/014881-A2, WO 2004/014902-A2, WO 2004/035566-A1, WO 2004/058176-A2, WO 2004/089303-A2, WO 2004/089308-A2, WO 2005/070925-A1, WO 2006/114313-A1, WO 2007/002559-A1, WO 2007/034279-A2, WO 2008/004096-A1, WO 2008/024390-A2 및 WO 2008/114157-A1에 다양한 형태로 기재되어 있다. WO 2005/030121-A2 및 WO 2007/065010-A2는 종양 세포에서의 HIF 및 HIF-조절된 유전자의 발현을 억제하기 위한 특정 피라졸 유도체의 용도를 청구한다. WO 2008/141731-A2에는 암 질환의 치료를 위한 HIF 조절 경로의 억제제로서의 헤테로아릴-치환된 N-벤질피라졸이 기재되어 있다. 다양한 질환의 치료를 위한 칸나비노이드 수용체 조절제로서의 헤테로아릴-치환된 5-(1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸이 US 2008/0255211-A1에 개시되어 있다. 추가의 디아릴-치환된 이속사졸 및 1,2,4-옥사디아졸 유도체가 정신 질환 치료용 모노아민 옥시다제 B의 억제제로서 WO 2009/029632-A1에 기재되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 제공한다
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
(a)
고리
Figure pct00002
는 피리딜 고리를 나타내고,
치환기 R3을 갖는 고리
Figure pct00003
는 화학식
Figure pct00004
의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
#는 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
##는 고리
Figure pct00005
와의 연결 지점을 나타내거나, 또는
(b)
고리
Figure pct00006
는 페닐 고리를 나타내고,
치환기 R3을 갖는 고리
Figure pct00007
는 화학식
Figure pct00008
의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
#는 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
##는 고리
Figure pct00009
와의 연결 지점을 나타내고;
고리
Figure pct00010
는 화학식
Figure pct00011
의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
*은 고리
Figure pct00012
와의 연결 지점을 나타내고,
**은 고리
Figure pct00013
와의 연결 지점을 나타내고,
고리
Figure pct00014
는 페닐 또는 피리딜 고리를 나타내고,
R1은 수소, 또는 할로겐, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C6)-시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7, -NR6R8, -N(R6)-C(=O)-R7 및 -N(R6)-S(=O)2-R7의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C6)-알키닐은 그의 부분에서 불소에 의해 3회 이하, 그리고 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리-(C1-C4)-알킬실릴, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기는 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬은 불소에 의해 3회 이하, 그리고 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬기는 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R8은 수소, 아미노, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬은 불소에 의해 3회 이하, 그리고 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기는 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 헤테로아릴기는 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R2는 수소, 또는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
R3은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R4는 수소, 또는 할로겐, 시아노, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리-(C1-C4)-알킬실릴, -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -N(R9)-C(=O)-OR10, -N(R9)-S(=O)2-R10, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)2-NR9R10, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬은 그의 부분에서 불소에 의해 3회 이하, 그리고 -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -N(R9)-C(=O)-OR10, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기는 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 및 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 헤테로아릴기는 그의 부분에서 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
상기 언급된 (C1-C4)-알킬 치환기 및 상기 언급된 (C1-C4)-알콕시 치환기는 그의 부분에서 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알킬카르보닐옥시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있거나, 또는 불소에 의해 3회 치환될 수 있고,
R9 및 R10은 각 개별 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬은 불소에 의해 3회 이하, 그리고 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기는 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있거나, 또는
R9 및 R10은 둘 다가 질소 원자에 결합되어 있는 경우에 상기 질소 원자와 함께, N, O, S 또는 S(O)2의 군으로부터의 추가 고리 헤테로 원자를 함유할 수 있고 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R5는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 히드록실의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
n은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고, 여기서
치환기 R5가 2회 나타나는 경우에 그의 의미는 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 기재된 본 발명의 대상 내의 별법의 실시양태는
R1이 수소, 또는 할로겐, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C6)-시클로알킬, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7, -NR6R8, -N(R6)-C(=O)-R7 및 -N(R6)-S(=O)2-R7의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C6)-알키닐이 그의 부분에서 불소에 의해 3회 이하, 그리고 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리-(C1-C4)-알킬실릴, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R6 및 R7이 상기 제시된 의미를 갖고,
R8이 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬이 불소에 의해 3회 이하, 그리고 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 헤테로아릴기가 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R4가 수소, 또는 할로겐, 시아노, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리-(C1-C4)-알킬실릴, -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -N(R9)-C(=O)-OR10, -N(R9)-S(=O)2-R10, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)2-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 불소에 의해 3회 이하, 그리고 -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -N(R9)-C(=O)-OR10, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 헤테로아릴기가 그의 부분에서 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R9 및 R10이 상기 제시된 의미를 갖는
것인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물, 하기 언급되는 화학식들 중 화학식 I에 포함되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물, 및 화학식 I에 포함되고 실시양태 실시예로서 하기 언급되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이며, 여기서 화학식 I에 포함되고 하기에 언급되는 화합물은 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라, 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 이들의 특정 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 균일한 성분은 상기 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있고; 바람직하게는 이에 대해 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상 상에서의 HPLC 크로마토그래피가 이용된다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용되는 염이다. 그 자체가 제약 용도에 적합하지는 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 단리 또는 정제하는데 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에는 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용되는 염에는 또한 통상의 염기의 염, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 C 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘에서 유래된 암모늄 염이 포함된다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태로서 기재된다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서, 수화물이 바람직한 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물에 함유된 피리딜 고리 및 3급 시클릭 아민 기의 N-옥시드가 유사하게 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물도 포함한다. 여기서, 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성일 수 있거나, 또는 불활성일 수 있지만 체내에서 그의 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 치환기는 달리 명시되지 않는 한 하기 의미를 갖는다.
본 발명의 문맥에서 (C1-C6)-알킬 및 (C1-C4)-알킬은 각각 1 내지 6개, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이 바람직하다. 예로서 및 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 3-헥실을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서 (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C4)-알케닐은 각각 2 내지 6개, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자, 및 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼을 나타낸다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이 바람직하다. 예로서 및 바람직하게는, 비닐, 알릴, n-프로프-1-엔-1-일, 이소프로페닐, 2-메틸-2-프로펜-1-일, n-부트-1-엔-1-일, n-부트-2-엔-1-일 및 n-부트-3-엔-1-일을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서 (C2-C6)-알키닐 및 (C2-C4)-알키닐은 각각 2 내지 6개, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자, 및 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알키닐 라디칼을 나타낸다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알키닐 라디칼이 바람직하다. 예로서 및 바람직하게는, 에티닐, n-프로프-1-인-1-일, n-프로프-2-인-1-일, n-부트-1-인-1-일, n-부트-2-인-1-일 및 n-부트-3-인-1-일을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서 (C1-C4)-알킬카르보닐은 카르보닐기 [-C(=O)-]를 통해]연결되는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소-부티릴, n-펜타노일 및 피발로일을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 트리-(C1-C4)-알킬실릴은 3개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기 (이들 각각은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유함)를 갖는 실릴기를 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴 및 트리이소프로필실릴을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서 (C1-C4)-알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서 (C1-C4)-알콕시카르보닐은 카르보닐기 [-C(=O)-]를 통해 연결되는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서 모노-(C1-C4)-알킬아미노는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노기를 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노 및 tert-부틸아미노를 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서 디-(C1-C4)-알킬아미노는 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노기를 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N,N-디이소프로필아미노, N-n-부틸-N-메틸아미노 및 N-tert-부틸-N-메틸아미노를 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐은 카르보닐기 [-C(=O)-]를 통해 연결되고, 각각 1개의 직쇄 또는 분지형, 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기 (각각의 경우에 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)를 갖는 아미노기를 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐, N-이소프로필-N-메틸아미노카르보닐, N,N-디이소프로필아미노카르보닐, N-n-부틸-N-메틸아미노카르보닐 및 N-tert-부틸-N-메틸아미노카르보닐을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C4)-알킬카르보닐아미노는 알킬 라디칼 내에 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 카르보닐기를 통해 N 원자에 연결되는 직쇄 또는 분지형 알킬카르보닐 치환기를 갖는 아미노기를 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, n-부티릴아미노, 이소-부티릴아미노, n-펜타노일아미노 및 피발로일아미노를 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C4)-알킬카르보닐옥시는 알킬 라디칼 내에 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 카르보닐기를 통해 O 원자에 연결되는, 직쇄 또는 분지형 알킬카르보닐 치환기를 갖는 옥시 라디칼을 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는, 아세톡시, 프로피온옥시, n-부티록시, 이소-부티록시, n-펜타노일옥시 및 피발로일옥시를 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노는 알콕시 라디칼 내에 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 카르보닐기를 통해 N 원자에 연결되는 직쇄 또는 분지형 알콕시카르보닐 치환기를 갖는 아미노기를 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, n-부톡시카르보닐아미노 및 tert-부톡시카르보닐아미노를 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서 (C3-C6)-시클로알킬은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 시클로알킬기를 나타낸다. 예로서 및 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥에서 4- 내지 6-원 헤테로시클릴은 N, O, S 및/또는 S(O)2의 군으부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자를 함유하고 고리 탄소 원자를 통해 또는 임의로 고리 질소 원자를 통해 연결되는, 총 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 헤테로사이클을 나타낸다. N, O 및/또는 S의 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴이 바람직하다. 예로서, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티올라닐, 1,1-디옥시도티올라닐, 1,3-옥사졸리디닐, 1,3-티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 1,1-디옥시도티오모르폴리닐을 언급할 수 있다. 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 N, O 및/또는 S의 군으로부터의 3개 이하의 동일하거나 상이한 고리 헤테로 원자를 함유하고, 고리 탄소 원자를 통해, 또는 임의로 고리 질소 원자를 통해 연결되는, 각각 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭 라디칼 (헤테로방향족)을 나타낸다. 예로서 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐을 언급할 수 있다. N, O 및/또는 S의 군으로부터의 2개 이하의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼, 예를 들어 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 염소, 불소 또는 브롬이 바람직하며, 불소 또는 염소가 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 옥소 치환기는 이중 결합을 통해 탄소 원자에 결합된 산소 원자를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우, 라디칼은 달리 명시되지 않는 한 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 수회 나타나는 모든 라디칼에 대해 그의 의미는 서로 독립적이다. 1개의 치환기, 또는 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1개의 치환기 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 특히 바람직하다.
본 발명은 특히
고리
Figure pct00015
가 페닐 또는 피리딜 고리를 나타내고, 인접한 기 R1 및 CH2가 서로에 대해 1,3 또는 1,4 관계로
Figure pct00016
의 고리 탄소 원자에 결합되고,
치환기 R4 및 R5를 갖는 고리
Figure pct00017
가 화학식
Figure pct00018
의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
***이 고리
Figure pct00019
와의 연결 지점을 나타내는
것인 이들 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 화학식 I의 화합물은
(a)
고리
Figure pct00020
가 피리딜 고리를 나타내고, 인접한 기 R1 및 CH2가 서로에 대해 1,3 또는 1,4 관계로 상기 피리딜 고리의 고리 탄소 원자에 결합되고,
치환기 R3을 갖는 고리
Figure pct00021
가 화학식
Figure pct00022
의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
#이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
##이 고리
Figure pct00023
와의 연결 지점을 나타내거나, 또는
(b)
고리
Figure pct00024
가 페닐 고리를 나타내고, 인접한 기 R1 및 CH2가 서로에 대해 1,3 또는 1,4 관계로 상기 페닐 고리에 결합되고,
치환기 R3을 갖는 고리
Figure pct00025
가 화학식
Figure pct00026
의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
#이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
##이 고리
Figure pct00027
와의 연결 지점을 나타내고,
고리
Figure pct00028
가 화학식
Figure pct00029
의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
*이 고리
Figure pct00030
와의 연결 지점을 나타내고,
**이 고리
Figure pct00031
와의 연결 지점을 나타내고,
치환기 R4 및 R5를 갖는 고리
Figure pct00032
가 화학식
Figure pct00033
의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
***이 고리
Figure pct00034
와의 연결 지점을 나타내고,
R1이 수소, 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알키닐, (C3-C6)-시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 및 -NR6R8의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알키닐이 그의 부분에서 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리메틸실릴, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R8이 수소, 아미노, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 헤테로아릴기가 (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
R2가 수소, 또는 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
R3이 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R4가 염소, 시아노, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리-(C1-C4)-알킬실릴, -OR9, -NR9R10, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, (C1-C4)-알킬카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 및 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 헤테로아릴기가 그의 부분에서 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
상기 언급된 (C1-C4)-알킬 치환기 및 상기 언급된 (C1-C4)-알콕시 치환기가 그의 부분에서 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있거나, 또는 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
R9 및 R10이 각 개별 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소 및 (C1-C4)-알킬카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있거나, 또는
R9 및 R10이 둘 다가 질소 원자에 결합되어 있는 경우에 상기 질소 원자와 함께, N, O, S 또는 S(O)2의 군으로부터의 추가 고리 헤테로 원자를 함유할 수 있고 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소 및 (C1-C4)-알킬카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R5가 불소, 염소 및 메틸의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
n이 0 또는 1의 수를 나타내는
것인 것들, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이다.
마지막에 기재된 실시양태 내의 별볍의 실시양태는
R1이 수소, 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알키닐, (C3-C6)-시클로알킬, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 및 -NR6R8의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알키닐이 그의 부분에서 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리메틸실릴, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R6 및 R7이 마지막에 기재된 실시양태에 제시된 의미를 갖고,
R8이 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 헤테로아릴기가 (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
R4가 염소, 시아노, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리-(C1-C4)-알킬실릴, -OR9, -NR9R10, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소 및 (C1-C4)-알킬카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 헤테로아릴기가 그의 부분에서 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R9 및 R10이 마지막에 기재된 실시양태에 제시된 의미를 갖는
것인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
치환기 R1 및 R2를 갖는 고리
Figure pct00035
가 화학식
Figure pct00036
의 피리딜 고리를 나타내고, 여기서
§이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
치환기 R3을 갖는 고리
Figure pct00037
가 화학식
Figure pct00038
의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
#이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
##이 고리
Figure pct00039
와의 연결 지점을 나타내고,
고리
Figure pct00040
가 화학식
Figure pct00041
의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
*이 고리
Figure pct00042
와의 연결 지점을 나타내고,
**이 고리
Figure pct00043
와의 연결 지점을 나타내고,
치환기 R4 및 R5를 갖는 고리
Figure pct00044
가 화학식
Figure pct00045
의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
***이 고리
Figure pct00046
와의 연결 지점을 나타내고,
R1이 수소, 또는 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알키닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 및 -NR6R8의 군으부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알키닐이 그의 부분에서 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
옥세타닐 및 테트라히드로피라닐이 그의 부분에서 메틸, 에틸, 히드록실, 메톡시 또는 에톡시에 의해 치환될 수 있고,
언급된 시클로프로필 및 시클로부틸 기가 그의 부분에서 불소, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬이 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
R8이 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬이 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, (C3-C6)-시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기가 불소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시 및 에톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 헤테로아릴기가 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
R2가 수소, 또는 불소, 염소, 메틸 및 메톡시의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
R3이 메틸을 나타내고,
R4가 염소, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리메틸실릴, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 옥소의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 (C1-C4)-알킬 치환기 및 (C1-C4)-알콕시 치환기가 그의 부분에서 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있거나, 또는 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
R9 및 R10이 각 개별 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있거나, 또는
R9 및 R10이 둘 다가 질소 원자에 결합되어 있는 경우에 상기 질소 원자와 함께, N, O, S 또는 S(O)2의 군으로부터의 추가 고리 헤테로 원자를 함유할 수 있고 불소, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아세틸 및 프로피오닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R5가 불소를 나타내고,
n이 0 또는 1의 수를 나타내는
것인 것들, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이다.
마지막에 기재된 실시양태 내의 별볍의 실시양태는
R1이 수소, 또는 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알키닐, 시클로프로필, 시클로부틸, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 및 -NR6R8의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알키닐이 그의 부분에서 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로프로필 및 시클로부틸 기가 그의 부분에서 불소, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R6, R7 및 R8이 마지막에 기재된 실시양태에 제시된 의미를 갖고,
R4가 염소, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리메틸실릴, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 옥소의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R9 및 R10이 마지막에 기재된 실시양태에 제시된 의미를 갖는
것인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
또한, 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
치환기 R1 및 R2를 갖는 고리
Figure pct00047
가 화학식
Figure pct00048
의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
§이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
치환기 R3을 갖는 고리
Figure pct00049
가 화학식
Figure pct00050
의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
#이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
##이 고리
Figure pct00051
와의 연결 지점을 나타내고,
고리
Figure pct00052
가 화학식
Figure pct00053
의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
*이 고리
Figure pct00054
와의 연결 지점을 나타내고,
**이 고리
Figure pct00055
와의 연결 지점을 나타내고,
치환기 R4 및 R5를 갖는 고리
Figure pct00056
가 화학식 의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
***이 고리
Figure pct00058
와의 연결 지점을 나타내고,
R1이 수소, 또는 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알키닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 및 -NR6R8의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알키닐이 그의 부분에서 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
옥세타닐 및 테트라히드로피라닐이 그의 부분에서 메틸, 에틸, 히드록실, 메톡시 또는 에톡시에 의해 치환될 수 있고,
언급된 시클로프로필 및 시클로부틸 기가 그의 부분에서 불소, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬이 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
R8이 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬이 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, (C3-C6)-시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기가 불소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시 및 에톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 헤테로아릴기가 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
R2가 수소, 또는 불소, 염소, 메틸 및 메톡시의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
R3이 메틸을 나타내고,
R4가 염소, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리메틸실릴, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 옥소의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 (C1-C4)-알킬 치환기 및 (C1-C4)-알콕시 치환기가 그의 부분에서 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있거나, 또는 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
R9 및 R10이 각 개별 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있거나, 또는
R9 및 R10이 둘 다가 질소 원자에 결합되어 있는 경우에 상기 질소 원자와 함께, N, O, S 또는 S(O)2의 군으로부터의 추가 고리 헤테로 원자를 함유할 수 있고 불소, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아세틸 및 프로피오닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R5가 불소를 나타내고,
n이 0 또는 1의 수를 나타내는
것인 것들, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이다.
마지막에 기재된 실시양태 내의 별볍의 실시양태는
R1이 수소, 또는 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알키닐, 시클로프로필, 시클로부틸, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 및 -NR6R8의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알키닐이 그의 부분에서 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로프로필 및 시클로부틸 기가 그의 부분에서 불소, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R6, R7 및 R8이 마지막에 기재된 실시양태에 제시된 의미를 갖고,
R4가 염소, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리메틸실릴, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 옥소의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R9 및 R10이 마지막에 기재된 실시양태에 제시된 의미를 갖는
것인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 매우 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
치환기 R1 및 R2를 갖는 고리
Figure pct00059
가 화학식
Figure pct00060
의 피리딜 고리를 나타내고, 여기서
§이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
치환기 R3을 갖는 고리
Figure pct00061
가 화학식
Figure pct00062
의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
#이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
##이 고리
Figure pct00063
와의 연결 지점을 나타내고,
고리
Figure pct00064
가 화학식
Figure pct00065
의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
*이 고리
Figure pct00066
와의 연결 지점을 나타내고,
**이 고리
Figure pct00067
와의 연결 지점을 나타내고,
치환기 R4 및 R5를 갖는 고리
Figure pct00068
가 화학식
Figure pct00069
의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
***이 고리
Figure pct00070
와의 연결 지점을 나타내고,
R1이 메틸 또는 기 -NR6R8을 나타내고, 여기서
R6이 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R8이 (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬이 히드록실, 메톡시, 에톡시, (C3-C6)-시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기가 불소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시 및 에톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
언급된 헤테로아릴기가 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
R2가 수소를 나타내고,
R3이 메틸을 나타내고,
R4가 염소, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리메틸실릴, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-CH3, -S(=O)(=NH)-CF3, -S(=O)(=NCH3)-CH3, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 옥소의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 (C1-C4)-알킬 치환기가 그의 부분에서 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 에톡시에 의해 치환될 수 있고,
R9 및 R10이 각 개별 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있거나, 또는
R9 및 R10이 둘 다가 질소 원자에 결합되어 있는 경우에 상기 질소 원자와 함께, N, O, S 또는 S(O)2의 군으로부터의 추가 고리 헤테로 원자를 함유할 수 있고 불소, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아세틸 및 프로피오닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R5가 불소를 나타내고,
n이 0 또는 1의 수를 나타내는
것인 것들, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이다.
마지막에 기재된 실시양태 내의 별볍의 실시양태는
R4가 염소, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리메틸실릴, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 옥소의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R9 및 R10이 마지막에 기재된 실시양태에 제시된 의미를 갖는
것인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
또한, 매우 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
치환기 R1 및 R2를 갖는 고리
Figure pct00071
가 화학식
Figure pct00072
의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
§이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
치환기 R3을 갖는 고리
Figure pct00073
가 화학식
Figure pct00074
의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
#이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
##이 고리
Figure pct00075
와의 연결 지점을 나타내고,
고리
Figure pct00076
가 화학식
Figure pct00077
의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
*이 고리
Figure pct00078
와의 연결 지점을 나타내고,
**이 고리
Figure pct00079
와의 연결 지점을 나타내고,
치환기 R4 및 R5를 갖는 고리
Figure pct00080
가 화학식
Figure pct00081
의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
***이 고리
Figure pct00082
와의 연결 지점을 나타내고,
R1이 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐 또는 기 -C(=O)-NR6R7을 나타내고,
R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬이 히드록실, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
R2가 수소를 나타내고,
R3이 메틸을 나타내고,
R4가 염소, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리메틸실릴, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-CH3, -S(=O)(=NH)-CF3, -S(=O)(=NCH3)-CH3, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 옥소의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
언급된 (C1-C4)-알킬 치환기가 그의 부분에서 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 에톡시에 의해 치환될 수 있고,
R9 및 R10이 각 개별 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
(C1-C4)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있거나, 또는
R9 및 R10이 둘 다가 질소 원자에 결합되어 있는 경우에 상기 질소 원자와 함께, N, O, S 또는 S(O)2의 군으로부터의 추가 고리 헤테로 원자를 함유할 수 있고 불소, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아세틸 및 프로피오닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R5가 불소를 나타내고,
n이 0 또는 1의 수를 나타내는
것인 것들, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이다.
마지막에 기재된 실시양태 내의 별볍의 실시양태는
R4가 염소, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리메틸실릴, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 옥소의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
R9 및 R10이 마지막에 기재된 실시양태에 제시된 의미를 갖는
것인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
라디칼의 특정 조합 또는 바람직한 조합에서 상세히 제시된 라디칼 정의는 또한 제시된 라디칼의 특정 조합과 독립적으로, 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 바람직하게 대체된다.
상기 언급한 바람직한 범위의 둘 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 하기에서 방법 A, B 및 C로 칭해지며 다양한 변형법으로 수행될 수 있는 주요 방법이 특히 본원에서 이용되었다.
방법 A (변형법 A.1 및 A.2 포함; 식 1 및 2 참조)는 화학식 IV의 화합물 (여기서, B, D, E, R3, R4, R5 및 n은 상기 기재된 의미를 가지며, 나타낸 수소 원자는 고리 B의 질소 원자에 결합됨)을 화학식 II 또는 III의 화합물 (여기서, A, R1 및 R2는 상기 기재된 의미를 갖고, Y1은 사실상 일반적으로 그로부터 또는 그의 보조하에 치환기 R1이 임의로 조립되거나 도입될 수 있는 원자 또는 기를 나타내고, X는 이탈기를 나타냄)과 반응시키는 것을 특징으로 한다. Y1의 예에는 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 히드록실, 포르밀, 카르복실 및 알콕시카르보닐이 있으며; X의 예에는 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포네이트 (메실레이트), 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트) 및 4-메틸벤젠술포네이트 (토실레이트)가 있다.
식 1: 방법 A.1
[고리 B = 1H-피라졸-1,3-디일 또는 1H-이미다졸-1,4-디일]
Figure pct00083
식 2: 방법 A.2
[고리 B = 1H-피라졸-1,3-디일 또는 1H-이미다졸-1,4-디일]
Figure pct00084
식 1 및 식 2로 나타낸 방법 A.1 및 A.2에서, 제1 반응 단계는, 예를 들어 염소, 브롬, 메탄술포네이트 (메실레이트) 또는 4-메틸벤젠술포네이트 (토실레이트)를 나타낼 수 있는 이탈기 X가 고리 B (고리 B = 1H-피라졸-1,3-디일 또는 1H-이미다졸-1,4-디일)의 N1 질소 원자로 교체되는 치환 반응이다. 상기 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중에서, 0 ℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 염기, 예컨대 칼륨 tert-부틸레이트 또는 수소화나트륨을 사용하여 수행된다.
식 2 (방법 A.2)에 나타낸, 화학식 V의 화합물의 화학식 I의 생성물로의 전환에서, 다양한 화학적 변형이 이용되며, 이는 당업자에게 친숙하고, 일부는 하기에 예로서 기재되어 있다. Y1의 R1로의 변형에 대해 치환기 R2가 화학적으로 불활성이 아닌 경우 임시 보호기를 R2에 사용할 수 있다. 예로써, 실릴 에테르로서 히드록실기를 보호하고, 후속으로 플루오라이드 시약, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 칼륨 플루오라이드의 보조하에 실릴기를 분리하는 것을 언급할 수 있다. 이러한 보호기 작용은 문헌에 기재되어 있고, 당업자에게 공지되어 있다.
방법 B (식 3 및 4)에서, 고리 D가 조립되고, 상기 고리 D는 여기서 1,2,4-옥사디아졸을 나타낸다. 방법 B는 또한 다양하게 변형되어 이용된다 (병형법 B.1 및 B.2). 변형 방법 B.2는 라디칼 Y1의 치환기 R1로의 전환에 관한 부분 반응과 관련하여 변형 방법 A.2와 유사하다. 그러므로, 변형법 B.1만을 하기 보다 상세히 기재하였다 (식 3). 여기서, 화학식 VI의 화합물 (여기서, A, B, R1, R2 및 R3은 상기 기재된 의미를 가짐)을 화학식 VIII의 히드록시아미딘 (여기서, E, R4, R5 및 n은 상기 제시된 의미를 가짐)과 반응시켜 화학식 I-A의 옥사디아졸 유도체를 수득한다.
식 3: 방법 B.1
Figure pct00085
화학식 VI의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응은 커플링 시약, 예를 들어 1H-벤조트리아졸-1-올 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에, 3급 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 반응 파트너를 먼저 실온에서 소정 시간 동안 서로 반응시킨 후, 이어서 혼합물을 +80 ℃ 내지 +140 ℃ 범위의 온도로 가열한다. 별법으로, 화학식 VI의 화합물을 먼저 상응하는 카르복실산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 이를 위해, 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 중에서 염소화 시약, 예를 들어 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용한다. 반응은 바람직하게는 실온에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 수행된다. 이어서, 상기 방식으로 수득한 산 클로라이드를 화학식 VIII의 화합물과 반응시킨다. 이어서, 상기 반응의 주요 축합 생성물을 불활성 용매, 예를 들어 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 +80 ℃ 내지 +140 ℃ 범위의 온도로 가열하여, 상기 방식으로 화학식 I-A의 표적 화합물을 수득한다.
변형 방법 B.2에서, 화학식 VI의 화합물 대신에, 화학식 VII의 카르복실산 (여기서, A, B, R2, R3 및 Y1은 상기 기재된 의미를 가짐)을 사용하다.
식 4: 방법 B.2
Figure pct00086
고리 D가 1,3-옥사졸을 나타내는 경우, 방법 C가 이용될 수 있다. 여기서, 화학식 VI의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 중간체를 수득하고, 이어서 이를 고리화시켜 화학식 XI의 중간체를 수득하고, 이를 최종적으로 산화시켜 화학식 I-B의 생성물을 수득한다. A, B, E, R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 각 경우에 상기 제시된 의미를 갖는다.
식 5: 방법 C
Figure pct00087
화학식 VI의 화합물을 커플링 시약, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 화학식 IX의 아미노 알콜과 반응시켜 화학식 X의 중간체를 수득한다. 반응은 실온에서 3급 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 화학식 XI의 화합물을 수득하기 위한 후속 고리화는 고리화 시약, 예를 들어 및 바람직하게는 버지스(Burgess) 시약 (카르보메톡시술파모일-트리에틸암모늄 히드록시드)의 보조하에 달성된다. 반응은 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서, 용매의 비점에서 수행된다. 화학식 I-B의 1,3-옥사졸 유도체를 수득하기 위한 최종 산화는 다양한 산화제를 사용하여 수행할 수 있으며; 용매의 비점에서 테트라히드로푸란 중 활성화된 이산화망간을 사용하여 산화시키는 것이 바람직하다.
하기에, 화학식 V의 중간체 (식 2 및 4 참조)를 반응시켜 화학식 I의 표적 화합물을 수득하는 두 가지 방법을 예로서 기재하였다 (식 6 및 7 참조). 이러한 유형의 추가 반응은 실험 부분에 기재되어 있으며, 여기에서 추가 설명이 필요치 않다 (관능기의 특이적 전환 이외에 일반 방법의 특성을 갖지 않기 때문). 하기 기재된 두 경우에, 고리 A는 피리딘 고리이며, 이는 피리딘 질소 원자의 바로 인근에 라디칼 Y1을 갖는다.
화학식 I의 표적 화합물의 치환기 R1이 기 -NR6R8 (여기서, R6 및 R8은 상기 기재된 의미를 갖고, Y1은 염소, 브롬 또는 요오드를 나타냄)을 나타내는 경우, 화학식 V의 중간체를 화학식 XII의 아민과 반응시킨다 (식 6 참조). 여기서는 보조 염기로서 3급 아민, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하는 것이 아마도 유리할 수 있다. 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 N-메틸피롤리디논 중에서 수행되거나, 또는 과량으로 사용된 화학식 XII의 화합물 자체가 용매로서 작용한다. 반응은 승온, 바람직하게는 +80 ℃ 내지 +200 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 언급된 온도 구간의 상부 영역에서의 반응은 바람직하게는 마이크로파 기기 내의 밀폐된 압력 용기에서 수행된다.
식 6: 화학식 V의 화합물과 아민의 반응
[고리 A = 2번 위치에 Y1을 갖는 피리딘; Y1 = 염소, 브롬 또는 요오드]
Figure pct00088
화학식 I의 표적 화합물의 치환기 R1이 임의로 치환된 알키닐 또는 알킬 기를 나타내고, Y1이 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내는 경우, 화학식 V의 중간체를, 예를 들어 프로파르길 알콜 XIII과 반응시켜 화학식 I-D의 생성물을 수득할 수 있다 (식 7 참조). 반응은 바람직하게는 실온에서, 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 및 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 및 요오드화구리(I)의 존재하에 수행된다 (이른바 "소노가시라(Sonogashira) 커플링"의 변형법). 화학식 I-E의 생성물을 수득하기 위해 임의로 이어지는 알킨 결합의 환원은, 바람직하게는 정상 압력하에 또는 또한 대략 100 bar까지의 증가된 압력하에, 금속 촉매, 바람직하게는 백금, 팔라듐 또는 니켈 기재의 금속 촉매 (예로써 산화백금(IV), 활성 목탄 상 팔라듐 및 라니 니켈을 언급할 수 있음)의 존재하에 수소를 사용하여 수행된다.
식 7: 화학식 V의 화합물과 프로파르길 알콜의 반응 및 후속의 수소화 [고리 A = 2번 위치에 Y1을 갖는 피리딘; Y1 = 염소, 브롬 또는 요오드]
Figure pct00089
식 1 및 2에 나타낸 화학식 IV의 화합물을 제조할 수 있는 방법이 예로써 하기 기재되어 있다.
화학식 IV의 화합물 (여기서, 고리 D는 1,2,4-옥사디아졸의 의미를 갖고, 고리 B는 1H-피라졸-1,3-디일 또는 1H-이미다졸-1,4-디일 기를 나타냄)을, 화학식 VIII의 화합물 (여기서, E, R4, R5 및 n은 상기 제시된 의미를 가짐)과 화학식 XIV의 화합물 (여기서, R3은 상기 제시된 의미를 갖고, 고리 B는 1H-피라졸-1,3-디일 또는 1H-이미다졸-1,4-디일을 나타냄)을 서로 반응시켜 제조한다 (식 8 참조). 이러한 유형의 축합 반응은 앞서 방법 B.1 (식 3)에 기재하였으며, 여기서 완전히 유사한 조건하에 수행된다.
식 8: 화학식 IV의 화합물의 제조
[고리 B = 1H-피라졸-1,3-디일 또는 1H-이미다졸-1,4-디일]
Figure pct00090
식 3에 나타낸 화학식 VI의 화합물 및 식 4에 나타낸 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있는 방법이, 고리 B의 특성에 따라 하기 기재되어 있다 (식 9 내지 11 참조).
식 9에는 화학식 XV의 화합물 (여기서, 고리 B는 1H-피라졸-1,3-디일 또는 1H-이미다졸-1,4-디일을 나타내고, 나타낸 수소는 고리 B의 N1 질소 원자에 결합하고, R3은 상기 제시된 의미를 가짐)로부터 출발하는 화학식 VII의 피라졸 및 이미다졸 유도체의 제조가 기재되어 있다. 이들 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 XVI의 중간체를 수득한다. 여기서의 반응 조건은 방법 A.2 (식 2)에 기재된 것과 동일하다. 제2 반응 단계의 에스테르 가수분해는 표준 조건하에, 예를 들어 수산화나트륨 용액을 사용하여, 용매로서 메탄올 또는 에탄올 중에서, 실온 내지 + 60 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
식 9: 화학식 VII의 화합물의 제조
[고리 B = 1H-피라졸-1,3-디일 또는 1H-이미다졸-1,4-디일]
Figure pct00091
상응하는 화학식 VI의 피라졸 및 이미다졸 유도체의 제조는 화학식 II 및 XV의 출발 화합물을 사용하여 식 9에 기재된 방법과 유사하게 수행된다.
화학식 VII의 화합물 (여기서, 고리 B는 1H-피롤-1,3-디일을 나타냄)의 제조를 위한 절차는 식 10에 나타낸 바와 같을 수 있다. 화학식 XVII의 γ-케토 에스테르 (여기서, R3은 상기 제시된 의미를 가짐)를 먼저 트리메틸 오르토포르메이트의 보조하에 화학식 XVIII의 아세탈로 전환시키고, 이어서 이를 염기, 예컨대 바람직하게는 수소화나트륨의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 펜탄 중에서, 임의로 양성자성 용매, 예컨대 메탄올의 첨가와 함께 메틸 포르메이트와 반응시킨다. 산성 조건하에, 예를 들어 수성 또는 메탄올성 염화수소 용액에 의한 아세탈의 후속적 절단으로 화학식 XIX의 중간체를 수득한다. 이어서, 이를 화학식 XX의 아민 (여기서, A, R2 및 Y1은 상기 제시된 의미를 가짐)과 축합 반응시켜 화학식 XXI의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 바람직하게는 용매로서 메탄올 중에서, 실온 또는 약간의 승온에서 수행된다. 최종 에스테르 가수분해를 염기성 표준 조건하에 수행한다.
식 10: 화학식 VII의 화합물의 제조
[고리 B = 1H-피롤-1,3-디일]
Figure pct00092
화학식 XX의 아민 대신에 라디칼 Y1 대신 치환기 R1을 이미 함유하는 상응하는 화합물을 사용하는 경우, 화학식 VI에 상응하는 피롤 유도체를 상기 기재된 방법에 의해 유사한 방식으로 수득한다.
화학식 VII의 화합물 (여기서, 고리 B는 피라졸-3,5-디일을 나타냄)을 식 11에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 제1 단계에서, 화학식 XXII의 화합물 (여기서, A, R2 및 Y1은 상기 제시된 의미를 가짐)을 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 중에서, -10 ℃ 내지 실온의 온도에서 염기, 예컨대 바람직하게는 수소화나트륨을 사용하여 옥살산 디에틸 에스테르와 반응시켜, 화학식 XXIII의 중간체를 수득한다. 이어서, 이를 아세트산 중에서, 실온 내지 +100 ℃의 온도에서 화학식 XXIV의 히드라진 유도체 (여기서, R3은 상기 제시된 의미를 가짐)와 축합 반응시켜, 화학식 XXV의 화합물을 수득한다. 최종 에스테르 가수분해를 표준 방법에 의해, 예를 들어 에탄올 중에서, 실온에서 용매의 비점까지의 온도에서 수산화리튬으로 처리하여 수행한다.
식 11: 화학식 VII의 화합물의 제조
[고리 B = 피라졸-3.5-디일]
Figure pct00093
화학식 VI에 상응하는 피라졸 유도체를 상응하는 화학식 XXII의 화합물 (여기서, 라디칼 Y1은 이미 치환기 R1로 교환됨)로부터 출발하여 유사한 방식으로 수득한다.
상기 기재된 변형 방법을 예로써 설명하기 위해, 본 발명에 따른 하기 화학식 I-F의 화합물의 제조를 하기에 보다 상세히 설명하였다.
<화학식 I-F>
Figure pct00094
(상기 식에서, 고리 E, 및 R3, R4, R5, R6, R8 및 n은 각 경우에 상기 제시된 의미를 가짐)
상기 화학식 I-F의 화합물은
하기 화학식 VIII의 N'-히드록시아미딘을
<화학식 VIII>
Figure pct00095
(상기 식에서, 고리 E, 및 R4, R5 및 n은 상기 제시된 의미를 가짐)
[A] 먼저 하기 화학식 XXVI의 피라졸카르복실산과 축합 반응시켜 하기 화학식 XXVII의 1,2,4-옥사디아졸 유도체를 수득하고, 이어서 이를 염기의 존재하에 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 사용하여 알킬화시켜 하기 화학식 XXIX의 화합물을 수득할 수 있거나, 또는
<화학식 XXVI>
Figure pct00096
(상기 식에서, R3은 상기 제시된 의미를 가짐)
<화학식 XXVII>
Figure pct00097
(상기 식에서, 고리 E, 및 R3, R4, R5 및 n은 상기 제시된 의미를 가짐)
<화학식 XXVIII>
Figure pct00098
(상기 식에서,
Y1은 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고,
X는 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트를 나타냄)
<화학식 XXIX>
Figure pct00099
(상기 식에서, 고리 E, 및 R3, R4, R5, n 및 Y1은 상기 제시된 의미를 가짐)
[B] 먼저 하기 화학식 XXX의 피라졸카르복실산과 축합 반응시켜 하기 화학식 XXIX의 화합물을 수득하고, 이어서 상기 방식으로 수득한 화학식 XXIX의 화합물을 임의로 보조 염기의 존재하에 하기 화학식 XII의 화합물과 반응킬 수 있는
<화학식 XXX>
Figure pct00100
(상기 식에서,
R3은 상기 제시된 의미를 갖고,
Y1은 염소, 브롬 또는 요오드를 나타냄)
<화학식 XXIX>
Figure pct00101
(상기 식에서, 고리 E, 및 R3, R4, R5, n 및 Y1은 상기 제시된 의미를 가짐)
<화학식 XII>
Figure pct00102
(상기 식에서, R6 및 R8은 상기 제시된 의미를 가짐)
절차에 의해 제조할 수 있다 [본 문맥에서, 상기 기재된 방법 A.2 및 B.2 (식 6, 8 및 9에 나타낸 반응, 및 거기에 기재된 특정 반응 파라미터와 조합하여) 참조].
화학식 II, III, VIII, IX, XII, XIII, XIV, XV, XVII, XX, XXII 및 XXIV의 출발 화합물은 시판되거나, 문헌에 자체로 기재되어 있거나, 또는 이들은 문헌에 공개된 방법과 유사하게 당업자에게 명백한 경로로 제조될 수 있다. 출발 물질의 제조에 대한 수많은 상세한 지시 및 문헌 정보가 또한 출발 화합물 및 중간체의 제조를 위한 섹션의 실험 부분에 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 HIF 조절 경로의 고도로 강력한 억제제이고, 경구 투여시 양호한 생체이용률을 갖는다.
그의 작용 프로파일을 기초로, 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 인간 및 포유동물에서의 과다증식성 질환의 치료에 특히 적합하다. 화합물은 세포 증식 및 세포 분열을 억제, 차단, 감소 또는 저감시킬 수 있고 다른 한편으로는 아폽토시스를 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 사용될 수 있는 치료에 대한 과다증식성 질환에는, 그 중에서도 건선, 켈로이드, 반흔 형성 및 피부의 다른 증식성 질환, 양성 질환, 예컨대 양성 전립선 비대증 (BPH), 및 특히 종양 질환의 군이 포함된다. 본 발명의 문맥에서, 이들은 특히 하기 질환 (그러나 그에 제한되지 않음)을 의미하는 것으로 이해된다: 유방 암종 및 유방 종양 (도관 및 소엽 형태, 또한 상피내), 기도의 종양 (소세포 및 비-소세포 암종, 기관지 암종), 뇌 종양 (예를 들어, 뇌간의 종양 및 시상하부의 종양, 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 및 신경외배엽 종양 및 솔방울샘 종양), 소화 기관 (식도, 위, 담낭, 소장, 대장, 직장)의 종양, 간 종양 (그 중에서도, 간세포 암종, 담관세포 암종, 및 혼합된 간세포 암종과 담관세포 암종), 두경부 (후두, 하인두, 비인두, 구인두, 입술 및 구강)의 종양, 피부 종양 (편평 상피 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 머켈(Merkel) 세포 피부암 및 비흑색종 피부암), 연조직의 종양 (그 중에서도, 연조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종), 안구의 종양 (그 중에서도, 안내 흑색종 및 망막모세포종), 내분비선 및 외분비선 (예를 들어, 갑상선 및 부갑상선, 췌장 및 타액선)의 종양, 요로의 종양 (방광, 음경, 신장, 신우 및 요관의 종양) 및 생식 기관의 종양 (여성의 자궁내막, 자궁경부, 난소, 질, 외음부 및 자궁의 암종, 및 남성의 전립선 및 고환의 암종). 이들은 또한 고체 형태 및 순환 혈액 세포로서의 증식성 혈액 질환, 예컨대 림프종, 백혈병 및 골수증식성 질환, 예를 들어 급성 골수양, 급성 림프모구성, 만성 림프구성, 만성 골수성 및 모발 세포 백혈병, 및 에이즈-관련 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T 세포 림프종, 버킷 림프종 및 중추신경계의 림프종을 포함한다.
인간에 대해 널리 기재되는 이들 질환은 또한 다른 포유동물에서 유사한 병인으로 발생할 수 있고, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 건강 이상의 투병, 감소, 약화 또는 경감, 및 상기 질환, 예를 들어 암 질환에 의해 손상된 생활 조건의 개선을 목적으로 환자를 치유하고 간호하는 것을 수반하는 통상의 관념 및 수단에 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 HIF 조절 경로의 조절제로서 작용하고, 따라서 또한 HIF 전사 인자의 유해한 발현과 관련된 질환의 치료에 적합하다. 이는 특히 전사 인자 HIF-1α 및 HIF-2α에 적용된다. 본원에서, 용어 "HIF의 유해한 발현"은 HIF 단백질이 생리학적으로 비정상적으로 존재하는 것을 의미한다. 이는 단백질의 과도한 합성 (mRNA- 또는 번역-관련), 감소된 분해, 또는 전사 인자의 기능에 있어서의 부적절한 역-조절로 인한 것일 수 있다.
HIF-1α 및 HIF-2α는 100개 초과의 유전자를 조절한다. 이는 혈관신생에서 역할을 수행하는 단백질에 적용되고, 따라서 종양, 및 또한 글루코스, 아미노산 및 지질 대사 뿐만 아니라 세포 이동, 전이 및 DNA 복구에 영향을 미치거나 아폽토시스 억제에 의해 종양 세포의 생존을 향상시키는 것들과 직접 관련된다. 이외에는 염증 세포에서의 혈관신생 인자의 상향 조절 및 면역 반응의 억제를 통해 보다 간접적으로 작용한다. HIF는 또한 줄기 세포, 본원에서는 특히 종양 줄기 세포에서 중요한 역할을 하며, 이는 증가된 HIF 수준을 갖는 것으로 보고되었다. 그러므로, 본 발명의 화합물에 의해 HIF 조절 경로를 억제함으로써, 높은 증식 속도를 갖지 않으며 따라서 세포독성 물질에 의해서만 부적절하게 영향을 받는 종양 줄기 세포가 또한 치료학적으로 영향을 받는다 (문헌 [Semenza, 2007]; [Weidemann and Johnson, 2008] 참조).
HIF에 의한 세포 대사의 변화는 종양에 대해서만 한정되지는 않지만, 또한 다른 저산소 병리생리학적 과정 (만성 또는 일시적)과 함께 일어난다. HIF 억제제 - 예컨대 본 발명의 화합물 - 는, 예를 들어 저산소 상황에 대한 세포의 적응으로부터 추가의 손상이 발생하는 것 (의도된 기능을 하지 못하는 경우 손상된 세포가 추가 손상을 일으킬 수 있기 때문)과 관련하여 치료학적으로 유익하다. 이러한 한 가지 예에는 졸중 후의 부분적으로 파괴된 조직에서의 간질 병소의 형성이 있다. 허혈성 과정이 혈전색전성 사건, 염증, 상처, 중독 또는 다른 원인의 결과로서 심장 또는 뇌에서 발생하는 경우, 유사한 상황이 심혈관 질환으로 나타난다. 이들은 손상, 예컨대 국소적으로 저해된 작용 잠재력을 유발할 수 있고, 이는 이어서 대략 부정맥 또는 만성 심부전을 가져올 수 있다. 일시적 형태로, 예를 들어 무호흡으로 인해 특정 상황하에 본태성 고혈압이 발생할 수 있고, 이는 공지된 2급 질환, 예를 들어 졸중 및 심근경색을 유발할 수 있다.
그러므로, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물에 의해 달성되는 HIF 조절 경로의 억제는 또한 질환, 예컨대 심부전증, 부정맥, 심근경색, 무호흡-유발성 고혈압, 폐고혈압, 이식 허혈, 재관류 손상, 졸중 및 황반 변성, 뿐만 아니라 외상성 손상 또는 단절 후의 신경 기능 회복에 유익할 수 있다.
HIF가 상피 세포형에서 중간엽 세포형으로의 전이를 조절하는 인자 중 하나이며, 폐 및 신장에 특히 중요한 것이기 때문에, 본 발명에 따른 화합물은 또한 HIF와 관련된 폐 및 신장의 섬유화를 예방하거나 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 사용될 수 있는 치료에 대한 추가 질환으로는 염증성 관절 질환, 예컨대 다양한 형태의 관절염, 및 염증성 장 질환, 예를 들어 크론병이 있다.
척워시(Chugwash) 다혈구증은, 그 중에서도 비장에서 적혈구생성 중에 HIF-2α 활성에 의해 매개된다. 따라서, HIF 조절 경로의 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물은 또한 본원에서 과도한 적혈구 형성을 억제하여 상기 질환의 영향을 경감시키는데 적합하다.
본 발명의 화합물은 또한 과도한 또는 비정상적 혈관신생과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이들은, 그 중에서도 미숙아에서의 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막 정맥 폐쇄 및 망막증 (문헌 [Aiello et al., 1994]; [Peer et al., 1995] 참조), 연령-관련 황반 변성 (AMD; 문헌 [Lopex et al., 1996] 참조), 신생혈관 녹내장, 건선, 후수정체 섬유증식증, 혈관섬유종, 염증, 류마티스 관절염 (RA), 재협착, 혈관 이식 후 스텐트내(in-stent) 재협착을 포함한다.
증가된 혈액 공급은 또한 암성, 신생물성 조직과 관련되고, 가속화된 종양 성장을 유발한다. 신규 혈관 및 림프관의 성장은 또한 전이의 형성 및 그에 따른 종양의 확장을 용이하게 한다. 신규 림프관 및 혈관은 또한 면역특권 조직, 예컨대 안구에서의 동종이식편에 대해 유해하며, 이는 예를 들어 거부 반응에 대한 민감성을 증가시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 혈관 성장의 억제 또는 혈관 수의 감소에 의해 상기 언급된 질환 중 하나의 요법을 위해 사용될 수 있다. 이는 내피 세포 증식의 억제 또는 관의 형성을 예방하거나 줄이는 다른 메카니즘을 통해, 그리고 아폽토시스에 의한 신생물성 세포의 감소를 통해 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 활성량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 질환, 특히 상기 언급된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 그 자체로 사용될 수 있거나, 또는 필요한 경우 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 조합하여 (상기 조합이 바람직하지 않고 허용되지 않는 부작용을 유발하지 않는 한) 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가 활성 화합물을 함유하는, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제공한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 암 질환의 치료용으로 공지된 항과다증식성, 세포증식억제 또는 세포독성 물질과 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물과, 암 요법에 통상적인 다른 물질 또는 또한 방사선요법과의 조합이 특히 지시된다 (종양의 저산소 영역이 언급된 통상의 요법에 대해 약하게만 반응하는 반면 본 발명의 화합물이 거기에서 특히 그의 활성을 나타내기 때문).
예로서 언급할 수 있는, 조합에 적합한 활성 화합물에는 하기의 것들이 있다: 알데스류킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알로프림, 알록시, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안즈메트, 아라네스프, 아르글라빈, 삼산화비소, 아로마신, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BCG 또는 타이스-BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 벡사로텐, 블레오마이신 술페이트, 브록스우리딘, 보르테조밉, 부술판, 칼시토닌, 캄파스, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀모류킨, 세루비딘, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노솜, 데카드론, 데카드론 포스페이트, 델레스트로겐, 데니류킨 디프티톡스, 데포메드롤, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, DW-166HC, 엘리가르드, 엘리텍, 엘렌스, 에멘드, 에피루비신, 에포에틴-알파, 에포겐, 에프타플라틴, 에르가미솔, 에스트라세, 에스트라디올, 에스트라무스틴 나트륨 포스페이트, 에티닐에스트라디올, 에티올, 에티드론산, 에토포포스, 에토포시드, 파드로졸, 파르스톤, 필그라스팀, 피나스테리드, 플리그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오르우라실 (5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가드, 겜시타빈, 겜투주맙, 글리벡, 글리아델, 고세렐린, 그라니세트론 히드로클로라이드, 히스트렐린, 하이캄틴, 히드로코르톤, 에리트로-히드록시노닐아데닌, 히드록시우레아, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론-알파, 인터페론-알파-2, 인터페론-알파-2α, 인터페론-알파-2β, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, 인터페론-베타, 인터페론-감마-1α, 인터류킨-2, 인트론 A, 이레사, 이리노테칸, 키트릴, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 레보폴산 칼슘 염, 레보트로이드, 레복실, 로무스틴, 로니다민, 마리놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스트론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메네스트, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노시클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 모드레날, 마이오세트, 네다플라틴, 뉴라스타, 뉴메가, 뉴포젠, 닐루타미드, 놀바덱스, NSC-631570, 옥트-43, 옥트레오티드, 온단세트론 히드로클로라이드, 오라프레드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페디아프레드, 페가스파르가제, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 히드로클로라이드, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크릿, 랄티트렉세드, 레비프, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로페론-A, 로무르티드, 살라겐, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 솔루-메드롤, 스트렙토조신, 스트론튬-89 클로라이드, 신트로이드, 타목시펜, 탐술로신, 타소네르민, 타스토락톤, 탁소테르, 테세류킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 티오구아닌, 티오테파, 티로트로핀, 틸루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 타스투주맙, 테오술판, 트레티노인, 트렉살, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트립토렐린 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비룰리진, 지네카드, 지노스타틴-스티말라머, 조프란; ABI-007, 아콜비펜, 액티뮨, 아피니탁, 아미노프테린, 아르족시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, 아바스틴, BAY 43-9006 (소라페닙), CCI-779, CDC-501, 셀레브렉스, 세툭시맙, 크리스나톨, 시프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신-MTC, dSLIM, 두타스테리드, 에도테카린, 에플로르니틴, 엑사테칸, 펜레티니드, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린 히드로겔 임플란트, 홀뮴-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론-감마, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림펫 헤모시아닌, L-651582, 란테오티드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파르닙, 미프록시펜, 미노드로네이트, MS-209, 리포좀 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스타트, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 온코-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 팔미드로네이트 이나트륨, PN-401, QS-21, 쿠아제팜, R-1549, 랄록시펜, 란피르나제, 13-시스-레트산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타르세바, 탁소프렉신, 티모신-알파-1, 티아조푸린, 티피파르닙, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, 트랜스MID-107R, 발스포다르, 바프레오티드, 바탈라닙, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100, 졸레드론산 및 이들의 조합.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예로서 하기의 것들 (본 목록에 단정되지 않음)이 있을 수 있는 항과다증식제와 조합될 수 있다: 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘, 블레오마이신, 부술판, 캄프토테신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 에포틸론 및 그의 유도체, 에리트로-히드록시노닐아데닌, 에티닐에스트라디올, 에토포시드, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 메드록시프로게스트론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸 L-아스파르테이트 (PALA), 플리카마이신, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 세무스틴, 스트렙토조신, 타목시펜, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 트리메틸멜라민, 우리딘, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈.
본 발명에 따른 화합물은 또한 HIF 신호 경로 전달의 억제 효과를 부가적으로 또는 상승작용적으로 강화한 생물학적 치료제, 예컨대 항체 (예를 들어, 아바스틴, 리툭산, 에르비툭스, 헤르셉틴) 및 재조합 단백질과 매우 유망한 방식으로 조합될 수 있다.
HIF 조절 경로의 억제제, 예컨대 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈관신생에 대해 지정된 다른 요법제, 예를 들어 아바스틴, 악시티닙, DAST, 레센틴, 소라페닙 또는 수니티닙과 조합되어 양성 효과를 달성할 수 있다. 프로테아좀 및 mTOR의 억제제, 및 항호르몬 및 스테로이드성 대사 효소 억제제의 조합이 특히 적합하다 (그의 유리한 부작용 프로파일 때문).
일반적으로, 하기 목적을 본 발명의 화합물과 세포증식억제 또는 세포독성 작용을 갖는 다른 작용제의 조합을 사용하여 추구할 수 있다:
· 개별 활성 화합물을 사용한 치료와 비교하여, 종양 성장의 감속, 그의 크기의 감소 또는 심지어 그의 완전한 제거에 있어서 개선된 활성;
· 사용된 화학요법제를 단일요법에서보다 낮은 투여량으로 사용하는 가능성;
· 개별 투여와 비교시 부작용이 거의 없는 보다 내약성 있는 요법제의 가능성;
· 광범위한 종양 질환의 치료 가능성;
· 요법제에 대한 보다 높은 반응 속도 달성;
· 오늘날의 표준 요법와 비교시 더 길어진 환자의 생존 시간.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 또한 방사선요법 및/또는 수술적 개입과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 통상적으로 하나 이상의 불활성, 비-독성 의 제약상 적합한 보조 물질과 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이들은 예를 들어, 경구로, 비경구로, 폐로, 비내로, 설하로, 설측으로, 협측으로, 직장으로, 피부로, 경피로, 결막으로, 귀로, 또는 임플란트 또는 스텐트로서, 본 발명의 목적에 적합한 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이러한 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
선행 기술에 따라 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출시키는 작용을 하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 포함하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (비-코팅되거나 또는 코팅된 정제, 예를 들어 위액에 대해 저항성이거나 지연된 방식으로 용해되거나 또는 불용성이고 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅), 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조물, 구강에서 빠르게 붕해되는 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 거치지 않으면서 (예를 들어, 정맥내로, 동맥내로, 심장내로, 척수내로 또는 요추내로) 달성되거나, 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어, 근육내로, 피하로, 피내로, 경피로 또는 복강내로) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 대해 적합한 투여 형태는, 그 중에서도 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제이다.
다른 투여 경로의 경우, 예를 들어 흡입 의약 형태 (그 중에서도, 분말 흡입기, 분무기), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/오블레이트 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 안구 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이크 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치), 밀크, 페이스트, 발포체, 살포 분말, 임플란트 또는 스텐트가 적합하다.
경구 및 비경구 투여, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로, 불활성, 비-독성의 제약상 적합한 보조 물질과 혼합함으로써 달성될 수 있다. 이러한 보조 물질에는, 그 중에서도 담체 물질 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 아스코르브산과 같은 항산화제), 염료 (예를 들어, 산화철과 같은 무기 안료), 및 향미 및/또는 냄새 교정제가 포함된다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg의 양을 투여하여 효과적인 결과를 달성하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 경구 투여의 경우, 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg이다.
그럼에도 불구하고, 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개별 거동, 제제의 성질, 및 투여가 일어나는 시점 또는 간격에 따라 앞서 언급된 양을 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 앞서 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에는 언급된 상한을 초과해야 한다. 비교적 많은 양이 투여되는 경우, 이를 하루에 걸쳐 여러 개별 용량으로 분할하는 것이 바람직할 수 있다.
하기 실시양태 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명이 이들 실시예로 제한되지는 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율 데이터는 중량 퍼센트이고, 부는 중량부이다. 각 경우에서, 액체/액체 용액의 용매비, 희석비 및 농도 데이터는 부피에 대한 것이다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
abs. 무수
aq. 수성
Boc tert-부톡시카르보닐
Ex. 실시예
Bu 부틸
approx. 약, 대략
CI 화학적 이온화 (MS에서)
d 이중선 (NMR에서)
d 일
TLC 박층 크로마토그래피
DCI 직접 화학적 이온화 (MS에서)
dd 이중선의 이중선 (NMR에서)
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dt 삼중선의 이중선 (NMR에서)
of th. 이론치 (화학적 수율)
EDC N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EI 전자 충격 이온화 (MS에서)
eq. 당량
ESI 전기분무 이온화 (MS에서)
Et 에틸
GC 기체 크로마토그래피
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일),N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
LC-MS 액체 크로마토그래피-연결된 질량 분광측정법
m 다중선 (NMR에서)
min 분
MPLC 중압 액체 크로마토그래피 (실리카겔 상에서; 또한 "플래쉬 크로마토그래피"로도 불림)
MS 질량 분광측정법
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명 분광측정법
Pd/C 활성 목탄상 팔라듐
PEG 폴리에틸렌 글리콜
Pr 프로필
quart 4중선 (NMR에서)
quint 5중선 (NMR에서)
Rf 체류 지수 (TLC에서)
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
s 단일선 (NMR에서)
sept 7중선 (NMR에서)
t 3중선 (NMR에서)
tBu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
UV 자외선 분광측정법
v/v (용액의) 부피 대 부피 비율
tog. 함께
HPLC 방법:
방법 A
기기: HP 1100 (DAD 검출 이용); 칼럼: 크로마실 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; 용리액 A: 과염소산 (70 ％ 농도) 5 ml / 물 1 ℓ, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 2 ％ B → 0.5 분 2 ％ B → 4.5 분 90 ％ B → 6.5 분 90 ％ B → 6.7 분 2 ％ B → 7.5 분 2 ％ B; 유속: 0.75 ml/분; 칼럼 온도: 30 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 B
기기: HP 1100 (DAD 검출 이용); 칼럼: 크로마실 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; 용리액 A: 과염소산 (70 ％ 농도) 5 ml / 물 1 ℓ, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 2 ％ B → 0.5 분 2 ％ B → 4.5 분 90 ％ B → 9 분 90 ％ B → 9.2 분 2 ％ B → 10 분 2 ％ B; 유속: 0.75 ml/분; 칼럼 온도: 30 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 C (LC/MS):
기기 유형 MS: 마이크로매스 ZQ; 기기 유형 HPLC: HP 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 페노메넥스 제미니 3μ, 30 mm x 3.00 mm; 용리액 A: 물 1 ℓ + 50 ％ 농도 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50 ％ 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90 ％ A → 2.5 분 30 ％ A → 3.0 분 5 ％ A → 4.5 분 5 ％ A; 유속: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 D (LC/MS):
기기 유형 MS: 워터스 마이크로매스 콰트로 마이크로; 기기 유형 HPLC: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 3μ, 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 물 1 ℓ + 50 ％ 농도 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50 ％ 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 100 ％ A → 3.0 분 10 ％ A → 4.0 분 10 ％ A → 4.01 분 100 ％ A → 5.00 분 100 ％ A; 오븐: 50 ℃; 유속: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 E (LC/MS):
기기 유형 MS: 마이크로매스 ZQ; 기기 유형 HPLC: 워터스 알리언스 2795; 칼럼: 페노메넥스 시너지 2.5μ MAX-RP 100A 머큐리 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 물 1 ℓ + 50 ％ 농도 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50 ％ 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90 ％ A → 0.1 분 90 ％ A → 3.0 분 5 ％ A → 4.0 분 5 ％ A → 4.01 분 90 ％ A; 유속: 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 F (LC/MS):
기기: 마이크로매스 콰트로 프리미어 (워터스 UPLC 액퀴티 장착); 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9μ, 50 mm x 1 mm; 용리액 A: 물 1 ℓ + 50 ％ 농도 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50 ％ 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90 ％ A → 0.1 분 90 ％ A → 1.5 분 10 ％ A → 2.2 분 10 ％ A; 유속: 0.33 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 G (LC/MS):
기기: 마이크로매스 플랫폼 LCZ (HPLC 애질런트 시리즈 1100 장착); 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 3μ, 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 물 1 ℓ + 50 ％ 농도 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50 ％ 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 100 ％ A → 0.2 분 100 ％ A → 2.9 분 30 ％ A → 3.1 분 10 ％ A → 5.5 분 10 ％ A; 오븐: 50 ℃; 유속: 0.8 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 H (LC/MS):
기기: 마이크로매스 콰트로 LCZ (HPLC 애질런트 시리즈 1100 장착); 칼럼: 페노메넥스 시너지 2.5μ MAX-RP 100A 머큐리 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 물 1 ℓ + 50 ％ 농도 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50 ％ 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90 ％ A → 0.1 분 90 ％ A → 3.0 분 5 ％ A → 4.0 분 5 ％ A → 4.1 분 90 ％ A; 유속: 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 208 내지 400 nm.
방법 I (LC/MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm, 50 mm x 1 mm; 용리액 A: 물 1 ℓ + 99 ％ 농도 포름산 0.25 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 99 ％ 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0 분 90 ％ A → 1.2 분 5 ％ A → 2.0 분 5 ％ A; 유속: 0.40 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 내지 400 nm.
방법 J (LC/MS):
기기 MS: 워터스 ZQ 2000; 기기 HPLC: 애질런트 1100, 2-칼럼 회로; 오토샘플러: HTC PAL; 칼럼: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; 용리액 A: 물 + 0.1 ％ 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1 ％ 포름산; 구배: 0.0 분 100 ％ A → 0.2 분 95 ％ A → 1.8 분 25 ％ A → 1.9 분 10 ％ A → 2.0 분 5 ％ A → 3.2 분 5 ％ A → 3.21 분 100 ％ A → 3.35 분 100 ％ A; 오븐: 40 ℃; 유속: 3.0 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 K (GC/MS):
기기: 마이크로매스 GCT, GC 6890; 칼럼: 레스텍 RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 일정한 헬륨 유속: 0.88 ml/분; 오븐: 70 ℃; 주입구: 250 ℃; 구배: 70 ℃, 30 ℃/분 → 310 ℃ (3 분 동안 유지).
방법 L (GC/MS):
기기: 마이크로매스 GCT, GC 6890; 칼럼: 레스텍 RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 일정한 헬륨 유속: 0.88 ml/분; 오븐: 70 ℃; 주입구: 250 ℃; 구배: 70 ℃, 30 ℃/분 → 310 ℃ (12 분 동안 유지).
방법 M (정제용 HPLC):
칼럼: 그롬-실(GROM-SIL) 120 ODS-4 HE, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상 및 구배 프로그램: 아세토니트릴/0.1 ％ 수성 포름산 10:90 (0-3 분), 아세토니트릴/0.1 ％ 수성 포름산 10:90 → 95:5 (3-27 분), 아세토니트릴/0.1 ％ 수성 포름산 95:5 (27-34 분), 아세토니트릴/0.1 ％ 수성 포름산 10:90 (34-38 분); 유속: 50 ml/분; 온도: 22 ℃; UV 검출: 254 nm.
방법 N (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실 C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상 및 구배 프로그램: 아세토니트릴/0.1 ％ 수성 트리플루오로아세트산 10:90 (0-2 분), 아세토니트릴/0.1 ％ 수성 트리플루오로아세트산 10:90 → 90:10 (2-23 분), 아세토니트릴/0.1 ％ 수성 트리플루오로아세트산 90:10 (23-28 분), 아세토니트릴/0.1 ％ 수성 트리플루오로아세트산 10:90 (28-30 분); 유속: 50 ml/분; 온도: 22 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 O (LC/MS):
기기 MS: 워터스 SQD; 기기 HPLC: 워터스 UPLC; 칼럼: 조르박스 SB-Aq (애질런트), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μm; 용리액 A: 물 + 0.025 ％ 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.025 ％ 포름산; 구배: 0.0 분 98 ％ A → 0.9 분 25 ％ A → 1.0 분 5 ％ A → 1.4 분 5 ％ A → 1.41 분 98 ％ A → 1.5 분 98 ％ A; 오븐: 40 ℃; 유속: 0.60 ml/분; UV 검출: DAD, 210 nm.
방법 P (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실 C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상 및 구배 프로그램: 아세토니트릴/0.1 ％ 수성 암모니아 20:80 (0-3 분), 아세토니트릴/0.1 ％ 수성 암모니아 20:80 → 98:2 (3-35 분), 아세토니트릴/0.1 ％ 수성 암모니아 98:2 (35-40 분); 유속: 50 ml/분; 온도: 22 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 Q (LC/MS):
기기 유형 MS: 워터스 ZQ; 기기 유형 HPLC: 애질런트 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 3μ, 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 물 1 ℓ + 50 ％ 농도 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50 ％ 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 100 ％ A → 3.0 분 10 ％ A → 4.0 분 10 ％ A → 4.1 분 100 ％ A (유속 2.5 ml/분); 오븐: 55 ℃; 유속: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 R (정제용 HPLC):
칼럼: 선파이어 C18 OBD, 5 μm, 19 mm × 150 mm; 이동상 및 구배 프로그램: 물/메탄올/1％ 수성 TFA 40:50:10 (0:00-1:15 분), 물/메탄올/1％ 수성 TFA 40:50:10 → 24:70:6 (1:15-1:30 분), 물/메탄올/1％ 수성 TFA 24:70:6 → 8:90:2 (1:30-8:30 분), 물/메탄올/1％ 수성 TFA 8:90:2 → 80:0:20 (8:30-9:00 분), 물/메탄올/1％ 수성 TFA 80:0:20 (9:00-11:30 분); 유속: 25 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 210 nm.
제법이 하기 명백히 기재되지 않은 모든 반응물 또는 시약의 경우, 이들은 일반적으로 접근가능한 공급원으로부터 상업적으로 입수하였다. 마찬가지로, 제법이 하기 명백히 기재되지 않고, 시판되지 않거나 일반적으로 접근하능하지 않은 공급원으로부터 입수한 모든 다른 반응물 또는 시약의 경우, 그의 제법이 기재된 공개 문헌을 언급하였다.
출발 화합물 및 중간체:
실시예 1A
N'-히드록시-4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00103
단계 1: 2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
Figure pct00104
헵탄/메틸렌 클로라이드 혼합물 중 디클로로(디메틸)티타늄의 현탁액을 먼저 다음과 같이 제조하였다: 메틸렌 클로라이드 중 사염화티타늄의 1 M 용액 100 ml (100 mmol)를 -30 ℃로 냉각시키고, 헵탄 중 디메틸아연의 1 M 용액 100 ml (100 mmol)를 적가하고, 후속으로 혼합물을 -30 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 현탁액을 -40 ℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 50 ml 중 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 10 g (39.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 후속으로, 혼합물을 -40 ℃에서 5 분 동안 교반한 후, 온도를 실온에 이르게 하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 얼음을 사용하여 냉각시키면서 물 50 ml를 서서히 적가하고, 이어서 혼합물을 추가의 물 300 ml로 희석하였다. 이를 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 합한 메틸렌 클로라이드 상을 물로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하였다. 표제 화합물 10.5 g (100 ％ - 이론치)을 수득하였고, 이는 1H-NMR에 따라 여전히 용매의 잔류물을 함유하였다.
Figure pct00105
단계 2: 2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 메탄술포네이트
Figure pct00106
수소화나트륨 3.12 g (78.05 mmol, 광유 중 60 ％ 농도)을 먼저 아르곤하에 THF 45 ml에 넣고, 실온에서 THF 20 ml 중 실시예 1A / 단계 1에서 수득한 화합물 10.5 g (39.03 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 그리고 40 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF 45 ml 중 메탄술포닐 클로라이드 8.94 g (78.05 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 추가로 60 분 동안 교반하였다. 이어서, 물 50 ml를 혼합물에 서서히 적가하고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 중에서 교반하고, 수득한 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 12.4 g (92 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00107
단계 3: 1-브로모-4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤젠
Figure pct00108
실시예 1A / 단계 2에서 수득한 화합물 12.4 g (35.72 mmol)을 먼저 메틸렌 클로라이드 250 ml에 넣고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리메틸알루미늄의 2 M 용액 35.7 ml (71.44 mmol)를 0 ℃에서 교반하면서 서서히 적가하고, 이어서 혼합물을 실온에 이르게 하고, 후속으로 실온에서 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 120 ml에 이어서 포화 염화나트륨 수용액 40 ml를 혼합물에 서서히 적가하였다. 혼합물을 규조토 상에서 여과하고, 규조토를 메틸렌 클로라이드로 2회 세정하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 표제 화합물 8.69 g (87 ％ - 이론치)을 95 ％의 순도로 수득하였다.
Figure pct00109
단계 4: 4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤젠카르보니트릴
Figure pct00110
실시예 1A / 단계 3에서 수득한 화합물 3.34 g (12.50 mmol)을 먼저 아르곤하에 탈기된 DMF 2.5 ml에 넣고, 시안화아연 881 mg (7.50 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 867 mg (0.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 고체 구성성분을 여과하였다. 여과물을 2 N 암모니아 수용액으로 2회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 분리해 냈다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하였다. 표제 화합물 2.08 g (78 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00111
단계 5: N'-히드록시-4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00112
에탄올 60 ml 중 실시예 1A / 단계 4로부터의 화합물 2.40 g (11.26 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 1.72 g (24.77 mmol) 및 트리에틸아민 3.45 ml (24.77 mmol)의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 생성된 고체를 여과하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거한 후, 수득한 오일을 석유 에테르로 연화처리하였다. 생성된 고체를 흡입 여과하고, 고 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 2.65 g (96 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 2A
4-(2-플루오로프로판-2-일)-N'-히드록시벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00114
단계 1: 4-(2-플루오로프로판-2-일)벤젠카르보니트릴
Figure pct00115
디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) 1.20 g (7.44 mmol)을 0 ℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드 20 ml 중 4-(2-히드록시프로판-2-일)벤젠카르보니트릴 (문헌 [J.L. Tucker et al., Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145-2155]에 따라 4-(프로판-2-일)벤젠카르보니트릴로부터 수득) 1.00 g (6.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 675 mg (67 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00116
단계 2: 4-(2-플루오로프로판-2-일)-N'-히드록시벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00117
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법으로, 표제 화합물 756 mg (93 ％ - 이론치)을 실시예 2A / 단계 1로부터의 화합물 675 mg (4.14 mmol)로부터 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 3A
N'-히드록시-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00119
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법으로, 표제 화합물 5.08 g (97 ％ - 이론치)을 4-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤젠카르보니트릴 (문헌 [W. Su, Tetrahedron. Lett. 1994, 35 (28), 4955-4958]) 4.60 g (19.56 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 4A
N'-히드록시-4-(3-메틸옥세탄-3-일)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00121
단계 1: [4-(디벤질아미노)페닐]보론산
Figure pct00122
N,N-디벤질-4-브로모아닐린의 용액 (문헌 [T. Saitoh et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (27), 9696-9697]) 6.0 g (17.03 mmol)을 먼저 불활성 조건하에 무수 디에틸 에테르 75 ml 및 무수 THF 75 ml의 혼합물에 넣었다. 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 13.9 ml (22.14 mmol)를 -78 ℃에서 상기 용액에 적가하였다. 첨가가 종료되면, 혼합물을 -78 ℃에서 60 분 동안 교반한 후, 동일한 온도에서 붕산 트리이소프로필 에스테르 6.3 ml (27.25 mmol)를 적가하였다. -78 ℃에서 추가로 15 분 후, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 2 M 염산 18 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 집중적으로 교반하였다. 물 대략 200 ml로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 대략 200 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 수득한 오일성 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 50 ml 및 펜탄 50 ml의 혼합물로 연화처리하였다. 생성된 고체를 흡입 여과하고, 고 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 3.91 g (72 ％ - 이론치, 순도 90 ％)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00123
단계 2: 에틸 {3-[4-(디벤질아미노)페닐]옥세탄-3-일}아세테이트
Figure pct00124
1.5 M 수산화칼륨 용액 10.7 ml (16.0 mmol)를 1,4-디옥산 30 ml 중 (1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 클로라이드 이량체 304 mg (0.616 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 1,4-디옥산 1 ml 중 에틸 옥세탄-3-일리덴아세테이트 (문헌 [G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739]) 1.75 g (12.31 mmol)의 용액 및 1,4-디옥산 60 ml 중 실시예 4A / 단계 1로부터의 화합물 3.91 g (12.31 mmol)의 용액을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물 대략 200 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 대략 200 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 수득한 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1, → 5:1)로 정제하였다. 표제 화합물 3.51 g (67 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00125
단계 3: 2-{3-[4-(디벤질아미노)페닐]옥세탄-3-일}에탄올
Figure pct00126
THF 중 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액 4.9 ml (4.88 mmol)를 0 ℃의 온도에서 불활성 조건하에 무수 THF 145 ml 중 실시예 4A / 단계 2로부터의 화합물 2.90 g (6.98 mmol)의 용액에 적가하였다. 적가가 종료되면, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 규조토 2 g 및 물 2 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 불균일 혼합물을 여과지 상에서 흡입 여과하였다. 여과물을 물 대략 250 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 대략 250 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 수득한 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다. 표제 화합물 2.34 g (87 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00127
단계 4: {3-[4-(디벤질아미노)페닐]옥세탄-3-일}아세트알데히드
Figure pct00128
무수 DMSO 807 ㎕를 -78 ℃에서 불활성 조건하에 무수 메틸렌 클로라이드 5 ml 중 옥살릴 클로라이드 496 ㎕ (5.68 mmol)의 용액에 적가하였다. 20 분 후, 동일한 온도에서 무수 메틸렌 클로라이드 5 ml 중 실시예 4A / 단계 3으로부터의 화합물 1.93 g (5.17 mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. -78 ℃에서 60 분 동안 교반한 후, 무수 트리에틸아민 3.7 ml (26.87 mmol)를 적가하였다. 상기 온도에서 추가로 10 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 실리카겔이 채워진 흡입 필터에 넣고, 용리를 먼저 시클로헥산을 사용하고, 이어서 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:1 → 1:1을 사용하여 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액을 사용하여 세척을 연속적으로 수행하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 표제 화합물 1.81 g (92 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00129
단계 5: N,N-디벤질-4-(3-메틸옥세탄-3-일)아닐린
Figure pct00130
톨루엔 240 ml 중 실시예 4A / 단계 4로부터의 화합물 1.81 g (4.87 mmol) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드 13.57 g (14.62 mmol)의 용액을 불활성 조건하에서 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 구성성분을 여과하였다. 회전 증발기 상에서 용매를 제거하고, 잔류물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 → 5:1)로 정제하였다. 표제 화합물 1.36 g (73 ％ - 이론치, 순도 대략 90 ％)을 수득하였다.
Figure pct00131
단계 6: 4-(3-메틸옥세탄-3-일)아닐린
Figure pct00132
에탄올 135 ml 중 실시예 4A / 단계 5로부터의 화합물 1.35 g (3.93 mmol)의 용액을 관류(flow-through) 수소화 기기 ("H-큐브", 탈레스나노, 헝가리 부다페스트) (조건: 10 ％ Pd/C 촉매, "완전 H2" 모드, 1 ml/분, 50 ℃)에서 수소화시켰다. 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후, 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 → 2:1)로 정제하였다. 표제 화합물 386 mg (60 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00133
단계 7: 4-(3-메틸옥세탄-3-일)벤젠카르보니트릴
Figure pct00134
0 ℃에서, 물 17 ml 중 실시예 4A / 단계 6으로부터의 화합물 375 mg (2.30 mmol)의 용액에 먼저 진한 염산 1.7 ml (20.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 5 ml 중 아질산나트륨 159 mg (2.30 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 고체 탄산나트륨 1.1 g (10.3 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 상기 방식으로 수득한 용액을 0 ℃에서 톨루엔/물 (2:1) 16 ml 중 시안화구리(I) 257 mg (2.87 mmol) 및 시안화칼륨 464 mg (7.12 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 유기 상을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 회전 증발기 상에서 용매를 분리한 후, 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 2:1)로 정제하였다. 표제 화합물 390 mg (83 ％ - 이론치, 순도 대략 84 ％)을 수득하였다.
Figure pct00135
단계 8: N'-히드록시-4-(3-메틸옥세탄-3-일)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00136
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법으로, 표제 화합물 297 mg (74 ％ - 이론치)을 실시예 4A / 단계 7로부터의 화합물 375 mg (1.83 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 5A
4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-N'-히드록시벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00138
단계 1: 4-(3-히드록시옥세탄-3-일)벤젠카르보니트릴
Figure pct00139
디에틸 에테르 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2 M 용액 11 ml (21.8 mmol)를 -40 ℃에서 불활성 조건하에 무수 THF 100 ml 중 4-요오도벤조니트릴 5.0 g (21.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 이를 -78 ℃로 냉각시키고, 캐뉼라의 보조하에 무수 THF 100 ml 중 3-옥소옥세탄 (문헌 [G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739]) 2.95 g (32.7 mmol, 메틸렌 클로라이드 중 80 ％)의 용액 (마찬가지로 -78 ℃로 냉각)에 서서히 첨가하였다. 첨가가 종료되면, 반응 혼합물을 먼저 -78 ℃에서 10 분 동안, 이어서 0 ℃에서 2 시간 동안, 최종적으로 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 염화암모늄 수용액 몇 ml를 첨가하였다. 이어서, 회전 증발기 상에서 대부분의 용매를 제거하였다. 수득한 잔류물을 물 200 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 대략 200 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 수득한 조 생성물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1로부터 결정화시켜 정제하였다. 표제 화합물 2.42 g (63 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00140
단계 2: 4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)벤젠카르보니트릴
Figure pct00141
메틸렌 클로라이드 5 ml 중 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) 662 mg (4.11 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 불활성 조건하에 메틸렌 클로라이드 55 ml 중 실시예 5A / 단계 1로부터의 화합물 600 mg (3.43 mmol)의 현탁액에 적가하였다. -78 ℃에서 30 분 후, 반응 혼합물을 빙수조의 보조하에 -20 ℃로 매우 급속히 가온하였다. 대략 30 초 후, 1 M 수산화나트륨 용액 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 물 150 ml로 희석한 후, 혼합물을 디에틸 에테르 대략 50 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:1)로 정제하였다. 표제 화합물 495 mg (82 ％ - 이론치)을 수득하였다.
단계 3: 4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-N'-히드록시벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00143
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법으로, 표제 화합물 470 mg (86 ％ - 이론치)을 실시예 5A / 단계 2로부터의 화합물 450 mg (2.54 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00144
실시예 6A
N'-히드록시-4-(3-메톡시옥세탄-3-일)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00145
단계 1: 4-(3-메톡시옥세탄-3-일)벤젠카르보니트릴
Figure pct00146
광유 중 수소화나트륨의 60 ％ 농도 분산액 151 mg (3.77 mmol)을 5 ℃에서 무수 DMF 12.5 ml 중 실시예 5A / 단계 1로부터의 화합물 600 mg (3.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 256 ㎕ (4.11 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 15 시간 동안 교반한 후, 물 150 ml를 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 대략 150 ml (매번)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후, 수득한 잔류물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 → 4:1)로 정제하였다. 표제 화합물 566 mg (87 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00147
단계 2: N'-히드록시-4-(3-메톡시옥세탄-3-일)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00148
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법으로, 표제 화합물 520 mg (89 ％ - 이론치)을 실시예 6A / 단계 1로부터의 화합물 500 mg (2.64 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 7A
4-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-N'-히드록시벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00150
단계 1: 4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠카르보니트릴
Figure pct00151
실시예 5A / 단계 1에 기재된 방법으로, 4-요오도벤조니트릴 25.0 g (109 mmol)을 테트라히드로-4H-피란-4-온 16.4 g (164 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 7.56 g (34 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00152
단계 2: 4-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠카르보니트릴
Figure pct00153
실시예 5A / 단계 2에 기재된 방법으로, 실시예 7A / 단계 1로부터의 화합물 6.5 g (31.98 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 3.73 g (57 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00154
단계 3: 4-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-N'-히드록시벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00155
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법으로, 표제 화합물 3.57 mg (88 ％ - 이론치)을 실시예 7A / 단계 2로부터의 화합물 3.5 g (17.05 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00156
실시예 8A
N'-히드록시-4-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00157
단계 1: 4-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠카르보니트릴
Figure pct00158
실시예 6A / 단계 1에 기재된 방법으로, 표제 화합물 238 mg (74 ％ - 이론치)을 실시예 7A / 단계 1로부터의 화합물 300 mg (1.48 mmol) 및 메틸 요오다이드 111 ㎕ (1.77 mmol)로부터 수득하였다.
Figure pct00159
단계 2: N'-히드록시-4-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00160
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법으로, 표제 화합물 229 mg (99 ％ - 이론치)을 실시예 8A / 단계 1로부터의 화합물 200 mg (0.921 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00161
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 하기 표에 열거된 N'-히드록시벤젠카르복스이미드 아미드를 상응하는 시판되는 벤조니트릴로부터 제조하였다. 시판되지 않는 벤조니트릴은 문헌의 지시에 따라 제조하였다: 4-시클로헥실벤젠카르보니트릴 (문헌 [E. Riguet et al., J. Organomet. Chem. 2001, 624 (1-2), 376-379]), 4-(피페리딘-1-일)벤젠카르보니트릴 (문헌 [A.-H. Kuthier et al., J. Org. Chem. 1987, 52 (9), 1710-1713]), 4-(펜타플루오로-λ6-술파닐)벤젠카르보니트릴 (문헌 [P.J. Crowley et al., Chimia 2004, 58 (3), 138-142]), 4-(트리메틸실릴)벤젠카르보니트릴 (문헌 [P. di Raddo et al., J. Chen. Soc. Chem. Commun. 1984 (3), 159-160]), 4-(2-히드록시프로판-2-일)벤젠카르보니트릴 (문헌 [J.L. Tucker et al., Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145-2155]).
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
실시예 22A
2-아미노-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에탄올
Figure pct00165
THF 1 ml 중에 용해된 리튬 보로하이드라이드 834 mg (38.3 mmol) 및 진한 황산 1 ml (19.1 mmol)를 THF 20 ml 중 라세미 4-(트리플루오로메톡시)페닐글리신 3.0 g (12.8 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 15 ml를 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 혼합물을 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 4 M 수산화나트륨 용액 20 ml를 적가하였다. 이에 따라 침전물이 침전되었고, 이를 흡입 여과하고, 폐기하였다. 여과물을 회전 증발기 상에서 유기 용매로부터 분리해 냈다. 잔류물을 톨루엔 대략 20 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 표제 화합물 2.25 g (80 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 23A
5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00167
EDC 23.3 g (0.121 mol), HOBt 16.4 g (0.121 mol) 및 N'-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤젠카르복스이미드 아미드 26.7 g (0.121 mol)을 실온에서 무수 DMF 600 ml 중 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 15.3 g (0.121 mol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 먼저 실온에서 2 시간 동안, 이어서 140 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 2 ℓ로 희석하고, 에틸 아세테이트 1 ℓ (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 수득한 조 생성물을 실리카겔이 채워진 흡입 필터 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1 → 1:1) 상에서 흡입 여과에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다 (생성물이 막 침전되기 시작할 정도로). 실온에서 침전이 완료되었다. 모액을 여과하고 추가로 농축시켜 2개 분획의 고체를 수득하였고, 이를 합하고, 고 진공하에 건조시켰다. 통틀어 표제 화합물 19.7 g (52 ％ - 이론치)을 상기 방식으로 수득하였다.
Figure pct00168
하기 표에 열거된 화합물을 실시예 23A에 기재된 방법에 의해 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산, 5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산, 5-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 또는 2-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 수화물, 및 상응하는 N'-히드록시벤젠카르복스이미드 아미드로부터 제조하였다. 먼저 실온에서 수행되는 교반의 반응 시간은 배치 크기에 따라 0.5 내지 4 시간이었다. 후속으로, 혼합물을 140 ℃에서 1 내지 15 시간 동안 가열하였다. 수득한 생성물의 극성에 따라, 반응이 종료된 후에 물을 첨가하자 이는 이미 침전되었으며, 이어서 이를 세척하고, 고 진공하에 건조시켰다. 별법으로, 상기 기재된 바와 같이, 혼합물을 추출에 의해 후처리하고, 이어서 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (다양한 이동 상을 크로마토그래피에 대해 사용함). 일부 경우에, 크로마토그래피를 생략하고, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 tert-부틸 메틸 에테르 중에서 교반하여 추출함으로써 생성물을 직접 정제할 수 있었다. 실시예 36A의 화합물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (방법 M).
Figure pct00169
Figure pct00171
실시예 37A
3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00172
에틸 아세테이트 43 ml 중 실시예 34A로부터의 화합물 342 mg (1.0 mmol)의 용액을 관류 수소화 기기 ("H-큐브", 탈레스나노, 헝가리 부다페스트) (조건: 10 ％ Pd/C 촉매, 1 bar의 H2, 25 ℃, 1 ml/분)에서 수소화시켰다. 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후, 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다. 표제 화합물 322 mg (93 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 38A
2-클로로-4-(클로로메틸)피리딘
Figure pct00174
(2-클로로피리딘-4-일)메탄올 1.00 g (6.97 mmol)을 메틸렌 클로라이드 40 ml에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 10 ml를 실온에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 중탄산나트륨 수용액의 혼합물 중에서 교반하였다. 상을 분리하고, 메틸렌 클로라이드 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 표제 화합물 1.10 g (97 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 39A
2-(클로로메틸)-5-요오도피리딘
Figure pct00176
단계 1: 2-(히드록시메틸)-5-요오도피리딘
Figure pct00177
헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 5.7 ml (9.07 mmol)를 -78 ℃의 온도에서 불활성 조건하에 톨루엔 90 ml 중 2,5-디요오도피리딘 2.50 g (7.56 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 이어서 무수 DMF 756 ㎕를 동일 온도에서 첨가하였다. -78 ℃에서 추가로 60 분 후, 반응 혼합물을 -10 ℃로 가온하고, 고체 수소화붕소나트륨 572 mg (15.11 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 30 분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 포화 염화암모늄 수용액 25 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 유기 상을 분리하고, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물 (분석 데이터에 대해서는 하기 참조) 890 mg (50 ％ - 이론치) 및 이성질체 5-(히드록시메틸)-2-요오도피리딘 243 mg (14 ％ - 이론치)을 수득하였다 [정제용 HPLC 조건: 칼럼: 선파이어 C18 OBD 5 μm, 19 mm x 150 mm; 온도: 40 ℃; 이동상: 물/아세토니트릴/1 ％ 농도 수성 TFA 76:5:19; 유속: 25 ml/분; 조 생성물 1.3 g을 1 ％ 농도의 수성 TFA 8 ml 및 아세토니트릴 4 ml의 혼합물에 용해시킴; 주입 부피: 1 ml].
Figure pct00178
단계 2: 2-(클로로메틸)-5-요오도피리딘
Figure pct00179
티오닐 클로라이드 357 ㎕ (4.88 mmol)를 0 ℃에서 무수 메틸렌 클로라이드 12 ml 중 실시예 39A / 단계 1로부터의 화합물 765 mg (3.26 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 중탄산나트륨 수용액 대략 50 ml를 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 대략 50 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 표제 화합물 541 mg (66 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00180
실시예 40A
5-(클로로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00181
티오닐 클로라이드 272 ㎕ (3.73 mmol)를 0 ℃에서 무수 메틸렌 클로라이드 5 ml 중 5-(히드록시메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (문헌 [A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446-2458]) 250 mg (1.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 모든 휘발성 구성성분을 회전 증발기 상에서 제거하고, 수득한 잔류물을 고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 263 mg (75 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 41A
(6-시아노피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트
Figure pct00183
N,N-디이소프로필에틸아민 3.51 ml (27.14 mmol) 및 메탄술폰산 클로라이드 2.87 ml (25.05 mmol)를 0 ℃에서 무수 메틸렌 클로라이드 50 ml 중 5-(히드록시메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (문헌 [A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446-2458]) 2.8 g (20.87 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 10 ml를 첨가하고, 상을 분리하고 수성 상을 메틸렌 클로라이드 대략 10 ml (매번)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 용매로부터 분리해 냈다. 수득한 잔류물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 표제 화합물 2.12 g (48 ％ - 이론치) (분석 데이터에 대해서는 하기 참조) 및 실시예 40A에 기재된 화합물 1.51 g (47 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 42A
[3-(브로모메틸)페녹시](트리프로판-2-일)실란
Figure pct00185
단계 1: 에틸 3-[(트리프로판-2-일실릴)옥시]벤젠카르복실레이트
Figure pct00186
트리이소프로필실릴 클로라이드 5.98 g (30.99 mmol)을 0 ℃에서 무수 DMF 20 ml 중 3-히드록시벤조산 에틸 에스테르 5.0 g (30.09 mmol) 및 이미다졸 2.41 g (35.35 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 물 대략 100 ml를 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 대략 100 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 수득한 잔류물 실리카겔 상에서 흡입 여과하여 정제하였다 (이동상으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 1:1 사용). 표제 화합물 9.70 g (100 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00187
단계 2: {3-[(트리프로판-2-일실릴)옥시]페닐}메탄올
Figure pct00188
불활성 조건하에, THF 중 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액 50 ml (49.61 mmol)를 무수 디에틸 에테르 50 ml로 희석하고, 이어서 0 ℃에서 무수 디에틸 에테르 50 ml 중 실시예 42A / 단계 1로부터의 화합물 8.0 g (24.80 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 후속으로, 먼저 메탄올 몇 ml에 이어서 0.1 M 염산 대략 150 ml를 첨가하여 잉여 수소화물을 가용매분해하였다. 유기 상을 신속하게 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르 대략 50 ml (매번)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 후속으로 여과한 후, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 수득한 잔류물 실리카겔 상에서 흡입 여과하여 정제하였다 (이동상으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1 → 1:1 사용). 표제 화합물 6.69 g (96 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00189
단계 3: [3-(브로모메틸)페녹시](트리프로판-2-일)실란
Figure pct00190
실시예 42A / 단계 2로부터의 화합물 1.0 g (3.57 mmol)을 무수 THF 20 ml에 용해시키고, 트리페닐포스핀 1.12 g (4.28 mmol)을 첨가하였다. 이것이 용해된 후, 테트라브로모메탄 1.42 g (4.28 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전된 침전물을 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 용매로부터 분리해 냈다. 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 50:1)로 정제하였다. 표제 화합물 1.10 g (90 ％ - 이론치, 순도 대략 90 ％)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00191
실시예 43A
에틸 (4-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}페닐)아세테이트
Figure pct00192
무수 THF 10 ml 중 [4-(히드록시메틸)페닐]아세트산 에틸 에스테르 (문헌 [G. Biagi et al., Farmaco Ed. Sci. 1988, 43 (7/8), 597-612]) 1.1 g (5.66 mmol) 및 트리에틸아민 1.03 ml (7.36 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 무수 THF 5 ml 중 메탄술폰산 클로라이드 526 ㎕ (6.80 mmol)의 용액을 적가하였다. 0 ℃에서 15 분 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가의 시간 후, 물 대략 60 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 대략 50 ml (매번)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하였다. 표제 화합물 1.19 g (56 ％ - 이론치, 순도 대략 73 ％)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00193
실시예 44A
3-[4-(클로로메틸)페닐]프로판-1-올
Figure pct00194
티오닐 클로라이드 483 ㎕ (6.62 mmol) 및 HOBt 717 mg (6.02 mmol)을 실온에서 무수 메틸렌 클로라이드 12 ml 중 3-[4-(히드록시메틸)페닐]프로판-1-올 (문헌 [K. Tanaka et al., Org. Lett. 2007, 9 (7), 1215-1218]) 1.0 g (6.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5 분 후, DMF 12 ml 중 요오드화칼륨 999 mg (6.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 이를 물 36 ml로 희석하고, 디에틸 에테르 대략 25 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5 ％ 농도 티오황산나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 후속으로 회전 증발기 상에서 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다. 표제 화합물 236 mg (21 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00195
실시예 45A
1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00196
단계 1: 에틸 1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00197
칼륨 tert-부틸레이트 9.46 g (84.3 mmol)을 0 ℃에서 무수 THF 162 ml 중 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 10.0 g (64.9 mmol) 및 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 13.66 g (84.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하고, 실온에서 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 200 ml 및 물 350 ml로 희석하고, 상을 완전히 혼합하고, 분리된 수성 상을 에틸 아세테이트 200 ml (매번)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 → 2:1)로 정제하였다. 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 12.4 g (65 ％ - 이론치)을 95 ％의 순도로 수득하였다.
Figure pct00198
단계 2: 1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00199
물 100 ml 중에 용해된 수산화나트륨 3.39 g (84.7 mmol)을 THF 100 ml 중 실시예 45A / 단계 1로부터의 화합물 11.85 g (42.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 150 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 100 ml로 1회 세척하였다. 1 N 염산을 사용하여 수성 상을 대략 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트 150 ml (매번)로 3회 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 9.72 g (91 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 46A
1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피롤-3-카르복실산
Figure pct00201
단계 1: 메틸 2-(히드록시메틸리덴)-4-옥소펜타노에이트
Figure pct00202
불활성 조건하에 펜탄을 사용하여 광유 중 수소화나트륨의 60 ％ 농도 현탁액 7.63 g (190.7 mmol)의 오일을 제거하였다. 무수 디에틸 에테르 150 ml, 이어서 0 ℃에서 메탄올 138 ㎕ (3.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 0 ℃로 다시 냉각시키고, 포름산 메틸 에스테르 12.6 ml (204.3 mmol) 및 메틸 4,4-디메톡시펜타노에이트 (문헌 [C. Meister et al., Liebigs Ann. Chem. 1983 (6), 913-921]) 30.0 g (170.2 mmol)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수 대략 60 ml를 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 100 ml로 추출하였다. 유기 추출물을 폐기하고, 3 M 염산을 사용하여 수성 상을 pH 2 내지 3으로 만들었다. 이를 tert-부틸 메틸 에테르 대략 50 ml (매번)로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 용매로부터 분리해 냈다. 표제 화합물 4.2 g (13 ％ - 이론치, 순도 85 ％)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00203
단계 2: 메틸 1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00204
메탄올 42 ml 중 실시예 46A /단계 1로부터의 화합물 4.20 g (22.73 mmol, 순도 85 ％) 및 5-(아미노메틸)-2-클로로피리딘 3.24 g (22.73 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 이어서, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하고, 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다. 표제 화합물 3.37 g (56 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00205
단계 3: 1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피롤-3-카르복실산
Figure pct00206
1 M 수산화나트륨 용액 14.5 ml (14.5 mmol)를 메탄올 38 ml 중 실시예 46A / 단계 2로부터의 화합물 1.93 g (7.29 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 15 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 대부분의 메탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 먼저 물 100 ml로 희석하고, 이어서 2 M 염산을 사용하여 산성화시켰다. 침전된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.41 g (76 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 47A
5-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤-3-카르복실산
Figure pct00208
단계 1: 메틸 5-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00209
실시예 46A / 단계 1로부터의 화합물 13.25 g (36.03 mmol) 및 4-메틸벤질아민 4.6 ml (36.03 mmol)를 메탄올 100 ml 중에 용해시켰다. 상기 용액을 7개 분량으로 나누고, 100 ℃에서 10 분 동안 마이크로파 오븐 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 100 W)에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 합하고, 회전 증발기 상에서 용매로부터 분리해 냈다. 표제 화합물을 실리카겔 상에서 흡입 여과 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 7:1 → 6:1 → 5:1)에 의해 단리하였다. 7.25 g (83 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00210
단계 2: 5-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤-3-카르복실산
Figure pct00211
실시예 46A / 단계 3에 기재된 방법으로, 표제 화합물 1.78 g (94 ％ - 이론치)을 실시예 47A / 단계 1로부터의 화합물 2.0 g (8.22 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 48A
1-메틸-5-(4-메틸벤질)-1H-피롤-3-카르복실산
Figure pct00213
단계 1: 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00214
칼륨 tert-부틸레이트 3.40 g (30.26 mmol)을 무수 DMF 45 ml 중 메틸 5-브로모-1H-피롤-3-카르복실레이트 (문헌 [H.J. Anderson et al., Can. J. Chem. 1967 (45), 897-902]) 4.75 g (23.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 1.9 ml (30.26 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 얼음/물 150 ml에 부었다. 침전된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 3.76 g (74 ％ - 이론치)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.31 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 3H).
Figure pct00215
단계 2: 메틸 5-[히드록시(4-메틸페닐)메틸]-1-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00216
THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2 M 용액 1.3 ml (2.52 mmol)를 -30 ℃에서 불활성 조건하에 무수 THF 10 ml 중 실시예 48A / 단계 1로부터의 화합물 500 mg (2.29 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가가 종료되면, 반응 혼합물을 0 ℃에서 대략 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 4-메틸벤즈알데히드 307 ㎕ (2.6 mmol)를 상기 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 물 40 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 대략 20 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 회전 증발기 상에서 용매로부터 분리해 냈다. 수득한 잔류물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 메틸렌 클로라이드 → 메틸렌 클로라이드/메탄올 20:1)로 정제하였다. 표제 화합물 328 mg (55 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00217
단계 3: 메틸 1-메틸-5-(4-메틸벤질)-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00218
트리에틸실란 217 ㎕ (1.36 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴 에스테르 2.5 ml (13.6 mmol)를 0 ℃에서 무수 메틸렌 클로라이드 20 ml 중 실시예 48A / 단계 2로부터의 화합물 321 mg (1.23 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 회전 증발기 상에서 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 메틸렌 클로라이드)로 정제하였다. 표제 화합물 159 mg (52 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00219
단계 4: 1-메틸-5-(4-메틸벤질)-1H-피롤-3-카르복실산
Figure pct00220
실시예 46A / 단계 3에 기재된 방법으로, 표제 화합물 139 mg (98 ％ - 이론치)을 실시예 48A / 단계 3으로부터의 화합물 155 mg (0.637 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00221
실시예 49A
1-메틸-5-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00222
단계 1: 에틸 4-히드록시-5-(4-메틸페닐)-2-옥소펜트-3-에노에이트
Figure pct00223
나트륨 에탄올레이트 용액을 광유 중 수소화나트륨의 60 ％ 농도 현탁액 935 mg (23.4 mmol) 및 무수 에탄올 30 ml로부터 제조하였다. 먼저 옥살산 디에틸 에스테르 2.76 ml (20.3 mmol), 이어서 추가의 에탄올 10 ml 중 1-(4-메틸페닐)프로판-2-온 (문헌 [S. Sugai et al., Chem. Lett. 1982, 597-600]) 3.01 g (20.3 mmol)의 용액을 0 ℃에서 상기 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 1 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 5 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 물 대략 50 ml에 녹였다. 얼음을 사용하여 냉각시키면서 1 M 염산을 사용하여 혼합물을 산성화시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 유기 상을 건조시킨 후, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 생성 혼합물 4.48 g (89 ％ 이론치)을 수득하였고, 이는 표제 화합물의 E/Z 혼합물 이외에도 또한 이성질체 에틸 4-히드록시-3-(4-메틸페닐)-2-옥소-펜트-3-에노에이트를 함유하였다. 이 혼합물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00224
단계 2: 에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00225
빙초산 3 ml 중 실시예 49A / 단계 1로부터의 화합물 330 mg (1.33 mmol) 및 메틸히드라진 78 ㎕ (1.46 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산을 회전 증발기 상에서 제거하고, 수득한 잔류물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다. 표제 화합물 270 mg (79 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00226
단계 3: 1-메틸-5-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00227
물 중 0.5 M 수산화리튬 용액 9.6 ml (4.84 mmol)를 에탄올 5 ml 중 실시예 49A / 단계 2로부터의 화합물 250 mg (0.968 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 2 M 염산 2.9 ml (5.81 mmol)를 첨가하였다. 이에 따라 침전된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 203 mg (91 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00228
실시예 50A
2-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00229
단계 1: 2-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
Figure pct00230
4-메틸벤질 브로마이드 2.52 g (13.6 mmol) 및 고체 칼륨 tert-부틸레이트 1.12 g (9.99 mmol)을 무수 THF 20 ml 중 2-메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 1.0 g (9.08 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 대략 100 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 대략 100 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 남아 있는 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 1:2)로 정제하였다. 대략 9 ％의 이성질체 2-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 함유하는 표제 화합물 1.24 g (64 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00231
단계 2: 2-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00232
THF 중 2-메틸-2-부텐의 2 M 용액 25 ml (50.8 mmol), 및 물 45 ml 중 아염소산나트륨 5.48 g (48.5 mmol, 80 ％ 농도) 및 나트륨 디히드로겐 포스페이트 4.93 g (35.7 mmol)의 용액을 실온에서 이소부탄올 90 ml 중 실시예 50A / 단계 1로부터의 화합물 980 mg (4.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 대략 100 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 용매로부터 분리해 냈다. 남아 있는 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 메틸렌 클로라이드/메탄올 5:1)로 정제하였다. 주요 불순물로서 대략 8 ％의 이성질체 2-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실산을 함유하는 표제 화합물 1.23 g (99 ％ - 이론치, 순도 85 ％)을 수득하였다.
Figure pct00233
실시예 51A
N'-히드록시-4-(1-히드록시시클로부틸)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00234
단계 1: 4-(1-히드록시시클로부틸)벤젠카르보니트릴
Figure pct00235
실시예 5A / 단계 1에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 9.47 g (83 ％ - 이론치)을 4-요오도벤조니트릴 15.0 g (65.5 mmol), 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액 (디에틸 에테르 중 2 M) 34.4 ml (68.8 mmol) 및 시클로부타논 7.4 ml (98.2 mmol)로부터 수득하였다. 생성물의 정제를 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 4:1)로 수행하였다.
Figure pct00236
단계 2: N'-히드록시-4-(1-히드록시시클로부틸)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00237
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 1.1 g (92 ％ - 이론치)을 실시예 51A / 단계 1로부터의 화합물 1.0 g (5.77 mmol)으로부터 출발하여 수득하였다. 실시예 1A / 단계 5에 기재된 것과 달리, 용매를 제거한 후 물 대략 50 ml를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 대략 50 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 MPLC (실리카겔; 이동상: 메틸렌 클로라이드/메탄올 50:1 → 10:1)로 정제하였다.
Figure pct00238
실시예 52A
N'-히드록시-4-(1-메톡시시클로부틸)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00239
단계 1: 4-(1-메톡시시클로부틸)벤젠카르보니트릴
Figure pct00240
실시예 6A / 단계 1에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 1.27 g (59 ％ - 이론치)을 실시예 51A / 단계 1로부터의 화합물 2.0 g (11.5 mmol), 광유 중 수소화나트륨의 60 ％ 농도 분산액 508 mg (12.7 mmol) 및 메틸 요오다이드 863 ㎕ (13.9 mmol)로부터 수득하였다. 생성물의 정제를 MPLC (실리카겔; 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 → 4:1)로 수행하였다.
Figure pct00241
단계 2: N'-히드록시-4-(1-메톡시시클로부틸)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00242
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 1.28 g (98 ％ - 이론치)을 실시예 52A / 단계 1로부터의 화합물 1.1 g (5.87 mmol)로부터 출발하여 수득하였다.
Figure pct00243
실시예 53A
4-(1-플루오로시클로부틸)-N'-히드록시벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00244
단계 1: 4-(1-플루오로시클로부틸)벤젠카르보니트릴
Figure pct00245
실시예 5A / 단계 2에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 1.39 g (69 ％ - 이론치)을 실시예 51A / 단계 1로부터의 화합물 2.0 g (11.5 mmol) 및 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) 1.8 ml (13.9 mmol)로부터 수득하였다. 생성물의 정제를 MPLC (실리카겔; 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 5:1)로 수행하였다.
Figure pct00246
단계 2: 4-(1-플루오로시클로부틸)-N'-히드록시벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00247
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 1.16 g (78 ％ - 이론치)을 실시예 53A / 단계 1로부터의 화합물 1.25 g (7.13 mmol)으로부터 출발하여 수득하였다.
Figure pct00248
실시예 54A
N'-히드록시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00249
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠카르보니트릴 (문헌 [J.T. Gupton et al., Synth. Commun. 1982, 12 (9), 695-700]) 7.0 g (34.8 mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물 6.61 g (81 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00250
실시예 55A
N'-히드록시-4-(1H-피롤-1-일메틸)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00251
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 702 mg (86 ％ - 이론치)을 4-(1H-피롤-1-일메틸)벤젠카르보니트릴 (문헌 [M. Artico et al., Eur. J. Med. Chem. 1992, 27 (3), 219-228]) 670 mg (3.68 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00252
실시예 56A
(2-카르바모일피리딘-4-일)메틸 메탄술포네이트
Figure pct00253
실시예 43A에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 1.45 g (90 ％ - 이론치)을 4-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (문헌 [I. Martin et al., Acta Chem. Scand. 1995, 49 (3), 230-232]) 1.07 g (7.00 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00254
실시예 57A
tert-부틸 ({1-[4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐]시클로부틸}옥시)아세테이트
Figure pct00255
단계 1: tert-부틸 {[1-(4-시아노페닐)시클로부틸]옥시}아세테이트
Figure pct00256
수소화나트륨 (광유 중 60 ％ 농도 현탁액) 508 mg (12.7 mmol)을 대략 5 ℃의 온도에서 무수 DMF 40 ml 중 실시예 51A / 단계 1로부터의 화합물 2.0 g (11.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르 2.0 ml (13.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르 1.5 ml (10.2 mmol)를 첨가하고, 추가로 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 대략 150 ml에 붓고, 이를 디에틸 에테르 대략 300 ml (총량)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 상에서 흡입 여과 (이동상으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 → 80:20 사용)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 767 mg을 수득하였고 (33 ％ - 이론치, 전환율 기준), 출발 물질 (실시예 51A / 단계 1로부터의 화합물) 581 mg을 회수하였다.
Figure pct00257
단계 2: tert-부틸 ({1-[4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐]시클로부틸}옥시)아세테이트
Figure pct00258
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 57A / 단계 1로부터의 화합물 720 mg (2.51 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 584 mg (73 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00259
실시예 58A
N'-히드록시-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00260
단계 1: 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조니트릴
Figure pct00261
요오드화니켈(II) 186 mg (0.594 mmol), 트랜스-2-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 90 mg (0.594 mmol) 및 나트륨 헥사메틸디실라지드 3.63 g (19.8 mmol)을 이소프로판올 20 ml 중 4-시아노페닐보론산 (문헌 [M. Nishimura et al., Tetrahedron 2002, 58 (29), 5779-5788]) 2.91 g (19.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 방식으로 수득한 현탁액을 실온에서 아르곤 분위기하에 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 4-요오도테트라히드로피란 (문헌 [Heuberger et al., J. Chem. Soc. 1952, 910]) 2.1 g (9.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃의 온도에서 15 시간 동안 교반한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 대략 50 g의 실리카겔 상에서 여과 (메틸렌 클로라이드 사용)하여 무기 염으로부터 대부분을 분리해 냈다. 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 메틸렌 클로라이드)로 정제하였다. 표제 화합물 986 mg (53 ％ - 이론치)을 상기 방식으로 수득하였다.
Figure pct00262
단계 2: N'-히드록시-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00263
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 58A / 단계 1로부터의 화합물 480 mg (2.56 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 525 mg (93 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00264
실시예 59A
N'-히드록시-4-이소부틸벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00265
단계 1: 4-이소부틸벤조니트릴
Figure pct00266
DMF/물 (99:1) 230 ml 중 1-브로모-4-이소부틸벤젠 5.0 g (23.5 mmol), 시안화아연 3.14 g (26.7 mmol), 디시클로헥실-(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스판 963 mg (2.35 mmol) 및 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐 1.08 g (1.17 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 불활성의 산소가 없는 조건하에 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 대략 1,000 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 대략 150 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 회전 증발기 상에서 용매로부터 분리해 냈다. 수득한 잔류물을 실리카겔 상에서 흡입 여과 (이동상으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 사용)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 3.04 g (81 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00267
단계 2: N'-히드록시-4-이소부틸벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00268
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 59A / 단계 1로부터의 화합물 3.03 g (19.0 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 3.39 g (93 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00269
실시예 60A
N'-히드록시-4-이소프로필벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00270
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 4.65 g (71 ％ - 이론치, 순도 94 ％)을 4-이소프로필벤조니트릴 5.0 g (34.4 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 61A
N'-히드록시-4-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00272
단계 1: 에틸 1-(4-브로모페닐)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00273
THF 중 리튬 헥사메틸디실라지드의 1 M 용액45 ml (45.2 mmol)를 0 ℃에서 무수 THF 250 ml 중 4-브로모페닐아세트산 에틸 에스테르 10.0 g (41.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 1,3-디브로모프로판 5.4 ml (53.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 후속으로 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 다시 0 ℃로 냉각시키고, 추가의 리튬 헥사메틸디실라지드 용액 (THF 중 1 M) 45 ml (45.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 다시 실온으로 가온하였다. 1 시간 후, 포화 염화암모늄 수용액 대략 10 ml를 첨가하여 반응을 종료하였다. 대부분의 THF를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 회전 증발기 상에서 용매로부터 분리해 냈다. 상기 방식으로 수득한 조 생성물을 대략 300 g의 실리카겔 상에서 흡입 여과 (이동상으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1 사용)에 의해 대강 정제하였다. 표제 화합물 7.1 g (44 ％ - 이론치, 순도 73 ％)을 수득하였고, 이를 상기 형태로 추가 반응시켰다.
Figure pct00274
단계 2: [1-(4-브로모페닐)시클로부틸]메탄올
Figure pct00275
실시예 61A / 단계 1로부터의 화합물 7.20 g (25.4 mmol)을 무수 THF 150 ml 중에 용해시키고, 0 ℃에서 THF 중 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액 25 ml (25 mmol)를 적가하였다. 첨가가 종료되면, 빙수조를 제거하고, 실온에서 교반을 계속하였다. 1 시간 후, 먼저 포화 염화암모늄 수용액 대략 450 ml를 - 초기에 조심스럽게 - 첨가하여 반응을 종료하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 유기 추출물을 건조시키고 후속으로 여과한 후, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 표제 화합물 6.04 g (88 ％ - 이론치, 순도 90 ％)을 수득하였다.
Figure pct00276
단계 3: 1-브로모-4-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]벤젠
Figure pct00277
광유 중 수소화나트륨의 60 ％ 농도 현탁액 1.28 g (31.9 mmol)을 대략 5 ℃에서 무수 DMF 120 ml 중 실시예 61A / 단계 2로부터의 화합물 7.0 g (29.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 2.2 ml (34.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 회전 증발기 상에서 반응 혼합물을 대략 20 ml의 부피로 농축시켰다. 물 대략 500 ml를 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 대략 200 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후, 수득한 조 생성물을 대략 200 g의 실리카겔 상에서 흡입 여과 (이동상으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 50:1 사용)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 4.92 g (66 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00278
단계 4: 4-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]벤조니트릴
Figure pct00279
실시예 59A / 단계 1에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 1.82 g (48 ％ - 이론치)을 실시예 61A / 단계 3으로부터의 화합물 4.80 g (18.8 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00280
단계 5: N'-히드록시-4-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00281
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 2.04 g (96 ％ - 이론치)을 실시예 61A / 단계 4로부터의 화합물 1.82 g (9.04 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00282
실시예 62A
N'-히드록시-4-(메톡시메틸)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00283
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 3.11 g (91 ％ - 이론치)을 4-(메톡시메틸)벤조니트릴 (문헌 [H. Nakata et al., Org. Mass Spec. 1990, 25 (12), 649-654]) 2.80 g (19.0 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00284
실시예 63A
3-플루오로-N'-히드록시-4-메톡시벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00285
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 3.8 g (78 ％ - 이론치)을 3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 4.0 g (26.5 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00286
실시예 64A
N'-히드록시-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00287
단계 1: 3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조니트릴
Figure pct00288
실시예 58A, 단계 1에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 481 mg (18 ％ - 이론치)을 4-시아노-2-메틸페닐보론산 (문헌 [D. Stones et al., Chem. Eur. J. 2004, 10 (1), 92-100]) 4.17 g (25.9 mmol) 및 4-요오도테트라히드로피란 (문헌 [Heuberger et al., J. Chem. Soc. 1952, 910]) 2.75 g (13.0 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00289
단계 2: N'-히드록시-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00290
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 492 mg (84 ％ - 이론치)을 실시예 64A / 단계 1로부터의 화합물 500 mg (2.48 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00291
실시예 65A
4-[(디이소프로필아미노)메틸]-N'-히드록시벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00292
단계 1: 4-[(디이소프로필아미노)메틸]벤조니트릴
Figure pct00293
톨루엔 40 ml 중 4-(브로모메틸)벤조니트릴 4.00 g (20.4 mmol) 및 디이소프로필아민 6.19 g (61.2 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 2번으로 나누어 각 경우에 3 시간 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜, 상기 방식으로 표제 화합물 4.52 g (92 ％ - 이론치, 순도 90 ％)을 수득하였다.
Figure pct00294
단계 2: 4-[(디이소프로필아미노)메틸]-N'-히드록시벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00295
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 4.93 g (70 ％ - 이론치)을 실시예 65A / 단계 1로부터의 화합물 6.80 g (28.3 mmol, 순도 90 ％)으로부터 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 66A
3-클로로-N'-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00297
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 842 mg (73 ％ - 이론치)을 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 1.00 g (4.51 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00298
실시예 67A
N'-히드록시-4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00299
단계 1: 1-브로모-4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]벤젠
Figure pct00300
몬모릴로나이트 상 활성화된 브롬화아연을 먼저 다음과 같이 제조하였다: 브롬화아연 1.40 g (6.22 mmol)을 먼저 메탄올 56 ml에 넣고, 몬모릴로나이트 K10 5.64 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 제거한 후, 남아있는 분말을 조 온도 200 ℃의 모래조에서 1 시간 동안 가열한 후, 아르곤하에 냉각시켰다.
이어서, 표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다: 1-페닐-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판 10.0 g (53.7 mmol)을 먼저 펜탄 50 ml에 넣었다. 상기 수득한 몬모릴로나이트 상 활성화된 브롬화아연 6.1 g (5.37 mmol)을 첨가하고 이어서 브롬 27.7 ml (537 mmol)를 암실에서 서서히 적가하였다 (교반하면서). 이어서, 혼합물을 추가로 암실에서 밤새 실온에서 교반하였다. 후속으로, 얼음으로 냉각시키면서 포화 수성 아황산나트륨 용액 150 ml를 서서히 적가하고, 탈색될 때까지 혼합물을 실온에서 추가로 대략 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 펜탄으로 2회 세정하였다. 여과물 상을 분리한 후, 수성 상을 펜탄 200 ml (매번)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 온화한 조건하에 (표적 화합물의 유의한 휘발성 물질) 농축시켰다. 상기 방식으로 표제 화합물 17.1 g (> 100 ％ - 이론치) (1H-NMR에 따라 이는 여전히 펜탄을 함유함)을 수득하였다.
Figure pct00301
단계 2: 4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]벤조니트릴
Figure pct00302
실시예 67A / 단계 1로부터의 화합물 6.00 g (22.6 mmol)을 먼저 아르곤하에 DMF 30 ml에 넣고, 시안화아연 1.86 g (15.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.57 g (1.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 추가의 시안화아연 4.0 g (34.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 3.0 g (2.56 mmol)을 첨가하고 혼합물을 다시 120 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다 (교반하면서). 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 고체를 여과하고, DMF로 1회 세척하였다. 세척 용액과 합한 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml에 녹이고, 수득한 용액을 2 M 암모니아 수용액으로 2회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨 후, 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 40:1)로 정제하였다. 진공하에 잠시 건조시킨 후, 표제 화합물 3.46 g (72 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00303
단계 3: N'-히드록시-4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00304
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 3.82 g (98 ％ - 이론치)을 실시예 67A / 단계 2로부터의 화합물 3.40 g (16.1 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00305
실시예 68A
N'-히드록시-4-[N-메틸-S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일]벤젠카르복스이미드 아미드 (라세미체)
Figure pct00306
단계 1: 4-[S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일]벤조니트릴 (라세미체)
Figure pct00307
1-플루오로-4-[S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일]벤젠 (문헌 [N.V. Kondratenko, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1986, 22 (8), 1716-1721]; [ibid. 1984, 20 (10), 2250-2252]) 150 mg (0.66 mmol)을 DMSO 20 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 115 mg (0.83 mmol), 요오드화칼륨 140 mg (0.84 mmol) 및 시안화칼륨 130 mg (2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 대략 10 ml를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 50 mg (33 ％ - 이론치)을 수득하였다.
단계 2: 4-[N-메틸-S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일]벤조니트릴 (라세미체)
Figure pct00308
실시예 68A / 단계 1로부터의 화합물 400 mg (1.60 mmol)을 아르곤하에 THF 8 ml 중에 용해시키고, 칼륨 tert-부틸레이트 224 mg (2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 먼저 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄 283 mg (2.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 배치에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 298 mg (70 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00309
단계 3: N'-히드록시-4-[N-메틸-S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일]벤젠카르복스이미드 아미드 (라세미체)
Figure pct00310
실시예 68A / 단계 2로부터의 화합물 1.00 g (4.03 mmol)을 먼저 에탄올 20 ml에 넣었다. 히드록실아민 히드로클로라이드 616 mg (8.86 mmol) 및 트리에틸아민 1.2 ml (8.86 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 녹였다. 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고 잔류물을 펜탄과 함께 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 775 mg (66 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00311
실시예 69A
N'-히드록시-4-[S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일]벤젠카르복스이미드 아미드 (라세미체)
Figure pct00312
실시예 68A / 단계 3에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 2.21 g (67 ％ - 이론치, 순도 90 ％)을 실시예 68A / 단계 1로부터의 화합물 2.60 g (11.1 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00313
실시예 70A
3-플루오로-N'-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤젠카르복스이미드 아미드
Figure pct00314
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 5.7 g (99 ％ - 이론치)을 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 5.0 g (23.9 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00315
실시예 71A
에틸 4-[4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐]테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
Figure pct00316
단계 1: 에틸 4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
Figure pct00317
에틸 4-브로모페닐아세테이트 6.0 g (24.7 mmol)을 아르곤하에 무수 DMF 120 ml에 용해시키고, 수소화나트륨 1.48 g (37.0 mmol, 60 ％ 농도)을 첨가하고 (빙조에서 냉각시키면서), 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 빙조에서 계속 냉각시키면서 비스(2-브로모에틸) 에테르 5.72 g (24.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 대략 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 60 ％ 농도 수소화나트륨 1.48 g을 다시 첨가한 후 혼합물을 다시 1 시간 동안 교반하였다 (빙조에서 냉각시키면서). 이어서, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하였다. 표제 화합물 2.62 g (33 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00318
단계 2: 에틸 4-(4-시아노페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
Figure pct00319
실시예 71A / 단계 1로부터의 화합물 0.50 g (1.60 mmol)을 먼저 아르곤하에 탈기된 DMF 2.5 ml에 넣고, 시안화아연 112 mg (0.96 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 110 mg (0.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 마이크로파 오븐에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (방법 P)로 직접 정제하였다. 표제 화합물 250 mg (60 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00320
단계 3: 에틸 4-[4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐]테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
Figure pct00321
에탄올 4.5 ml 중 실시예 71A / 단계 2로부터의 화합물 240 mg (0.93 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 141 mg (2.04 mmol) 및 트리에틸아민 0.28 ml (2.04 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기 상에서 실질적으로 완전히 제거하였다. 이어서, 잔류물을 초음파 조사하에 물 20 ml 중에 현탁시켰다. 백색 고체를 여과하고, 소량의 물로 세척하고, 고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 245 mg (91 ％ - 이론치)을 상기 방식으로 수득하였다.
Figure pct00322
실시예 72A
4-[4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐]-N,N-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00323
단계 1: 4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산
Figure pct00324
실시예 71A / 단계 1로부터의 화합물 1.3 g (4.15 mmol)을 디옥산 45 ml 중에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 용액 9.1 ml를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 교반하였다. 18 시간 후, 추가의 1 N 수산화나트륨 용액 8.3 ml를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 추가로 24 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 1 N 염산 대략 19 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.22 g (99 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00325
단계 2: 4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 클로라이드
Figure pct00326
실시예 72A / 단계 1로부터의 화합물 1.34 g (4.70 mmol)을 환류하에 2 시간 동안 티오닐 클로라이드 6.5 ml 중에서 교반하였다. 이어서, 배치를 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 펜탄 (1:2)의 혼합물 중에서 교반하고, 남아 있는 고체를 여과하고, 여과물을 용매로부터 분리해 냈다. 수득한 여과물 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 표적 화합물 1.49 g (> 100 ％ - 이론치)을 단리하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: 4-(4-브로모페닐)-N,N-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00327
디메틸아민 3.29 ml (6.59 mmol)를 빙조에서 냉각시키면서 메틸렌 클로라이드 33 ml 중 실시예 72A / 단계 2로부터의 화합물 1.0 g (3.29 mmol)의 용액에 적가하고, 후속으로 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 회전 증발기 상에서 용매로부터 분리해 냈다. 잔류물을 초음파 처리하에 1 N 수산화나트륨 용액 50 ml 중에 현탁시키고, 이어서 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 820 mg (90 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00328
단계 4: 4-(4-시아노페닐)-N,N-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00329
실시예 72A / 단계 3에서 수득한 화합물 0.40 g (1.28 mmol)을 먼저 아르곤하에 탈기된 DMF 2.0 ml에 넣고, 시안화아연 90 mg (0.77 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 89 mg (0.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 1 시간 동안 마이크로파 오븐에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (방법 P)로 직접 정제하였다. 표제 화합물 230 mg (68 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00330
단계 5: 4-[4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐]-N,N-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00331
에탄올 6.2 ml 중 실시예 72A / 단계 4로부터의 화합물 333 mg (1.28 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 186 mg (2.68 mmol) 및 트리에틸아민 0.37 ml (2.68 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올로 세척하고, 고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 180 mg (47 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00332
실시예 73A
4-[4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐]-N-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00333
단계 1: 4-(4-브로모페닐)-N-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00334
실시예 72A / 단계 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 72A / 단계 2로부터의 화합물 1.0 g (3.29 mmol) 및 THF 중 메틸아민의 2 M 용액 3.29 ml (6.58 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 680 mg (69 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00335
단계 2: 4-(4-시아노페닐)-N-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00336
실시예 72A / 단계 4에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 73A / 단계 1로부터의 화합물 660 mg (2.21 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 390 mg (72 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00337
단계 3: 4-[4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐]-N-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00338
실시예 72A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 73A / 단계 2로부터의 화합물 380 mg (0.16 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 360 mg (83 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00339
실시예 74A
5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00340
실시예 23A에 기재된 방법과 유사하게, 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 469 mg (3.72 mmol) 및 실시예 58A로부터의 화합물 820 mg (3.72 mmol)으로부터, 아세토니트릴 중에서 교반하여 조 생성물을 추출한 후 표제 화합물 450 mg을 수득하였고, 정제용 HPLC (방법 M)로 모액을 정제한 후 추가의 표제 화합물 97 mg을 수득하였다 (수율 47 ％ - 이론치 (총)).
Figure pct00341
실시예 75A
5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-[3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00342
실시예 23A에 기재된 방법과 유사하게, 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 180 mg (1.43 mmol) 및 실시예 64A로부터의 화합물 335 mg (1.43 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 189 mg (39 ％ - 이론치)을 수득하였다. 여기서는 반응 혼합물을 먼저 실온에서 16 시간 동안, 이어서 140 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성물의 정제를 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 수행하였다.
Figure pct00343
실시예 76A
3-(4-이소부틸페닐)-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00344
EDC 3.19 g (16.7 mmol), HOBt 2.55 g (16.7 mmol) 및 실시예 59A로부터의 화합물 3.35 g (17.4 mmol)을 무수 DMF 80 ml 중 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 2.0 g (15.9 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 140 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 대부분의 용매를 회전 증발기 상에서 스트리핑하였다. 물 대략 500 ml를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 대략 200 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다. 펜탄 대략 50 ml와 함께 최종 교반한 후, 표제 화합물 1.7 g (38 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00345
실시예 77A
3-{4-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]페닐}-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00346
실시예 76A에 기재된 방법과 유사하게, 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 1.08 g (8.52 mmol) 및 실시예 61A로부터의 화합물 2.0 g (8.52 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 1.87 g (46 ％ - 이론치)을 수득하였다. MPLC로 조 생성물을 정제하기 위해, 시클로헥산/에틸 아세테이트 (5:1 → 1:1)의 이동상 구배를 사용하였다.
Figure pct00347
실시예 78A
3-[4-(메톡시메틸)페닐]-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00348
실시예 76A에 기재된 방법과 유사하게, 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 1.50 g (11.9 mmol) 및 실시예 62A로부터의 화합물 2.36 g (13.1 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 346 mg (11 ％ - 이론치)을 수득하였다. MPLC로 조 생성물을 정제하기 위해, 이동상으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1을 사용하였다.
Figure pct00349
실시예 79A
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00350
실시예 76A에 기재된 방법과 유사하게, 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 1.0 g (7.93 mmol) 및 실시예 63A로부터의 화합물 1.61 g (8.72 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 559 mg (26 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00351
실시예 80A
3-(4-메톡시페닐)-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00352
실시예 76A에 기재된 방법과 유사하게, 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 1.50 g (11.9 mmol) 및 N'-히드록시-4-메톡시-벤젠카르복스이미드 아미드 (문헌 [A. Renodon-Corniere et al., J. Med. Chem. 2002, 45 (4), 944-954]) 2.17 g (13.1 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 1.71 g (56 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00353
실시예 81A
3-(4-이소프로필페닐)-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00354
실시예 76A에 기재된 방법과 유사하게, 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 2.0 g (15.9 mmol) 및 실시예 60A로부터의 화합물 3.11 g (17.4 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 2.20 g (52 ％ - 이론치)을 수득하였다.
실시예 82A
3-(4-tert-부틸페닐)-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00356
실시예 76A에 기재된 방법과 유사하게, 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 2.50 g (19.8 mmol) 및 4-tert-부틸-N'-히드록시-벤젠카르복스이미드 아미드 4.19 g (21.8 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 2.60 g (46 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00357
실시예 83A
N-이소프로필-N-{4-[5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}프로판-2-아민
Figure pct00358
실시예 23A에 기재된 방법과 유사하게, 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 2.00 g (15.9 mmol) 및 실시예 65A로부터의 화합물 3.95 g (15.9 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 1.49 g (26 ％ - 이론치, 순도 93 ％)을 수득하였다.
Figure pct00359
실시예 84A
3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00360
실시예 23A에 기재된 방법과 유사하게, 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 631 mg (5.00 mmol) 및 실시예 66A로부터의 화합물 1.27 g (5.00 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 1.08 g (60 ％ - 이론치, 순도 95 ％)을 수득하였다. 여기에서 반응 시간은 실온에서 대략 30 분, 그리고 150 ℃에서 대략 1 시간이었다. 반응이 종료된 다음 물을 첨가한 후 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시키는 절차에 의해 생성물을 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 85A
3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00362
실시예 23A에 기재된 방법과 유사하게, 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 2.0 g (15.9 mmol) 및 실시예 70A로부터의 화합물 3.78 g (15.9 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 3.15 g (56 ％ - 이론치, 순도 92 ％)을 수득하였다. 상기 경우, 크로마토그래피로 정제하지 않고, 조 생성물을 물 및 펜탄으로 세척한 후 진공하에 건조시켜 생성물을 수득하였다.
Figure pct00363
실시예 86A
5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-{4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐}-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00364
실시예 23A에 기재된 방법과 유사하게, 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 1.19 g (9.42 mmol) 및 실시예 67A로부터의 화합물 2.30 g (9.42 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 1.05 g (62 ％ - 이론치)을 수득하였다. 조 생성물의 정제를 정제용 HPLC (방법 N)를 통해 수행하였다.
Figure pct00365
실시예 87A
2-브로모-4-(브로모메틸)피리딘
Figure pct00366
실시예 42A / 단계 3기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 1.83 g (95 ％ - 이론치)을 2-브로모-4-(히드록시메틸)피리딘 1.50 g (7.66 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure pct00367
실시예 88A
[2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일]메틸 메탄술포네이트
Figure pct00368
단계 1: 2-브로모-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘
Figure pct00369
2-브로모-4-(히드록시메틸)피리딘 4.65 g (24.7 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 3.91 g (260 mmol)을 먼저 메틸렌 클로라이드 46 ml에 넣고 이미다졸 2.02 g (29.7 mmol)을 첨가하고 (빙조에서 냉각시키면서), 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 후속으로 형성된 침전물을 여과하고, 여과물을 물, 1 N 수산화나트륨 용액, 다시 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 6.92 g (93 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00370
단계 2: 4-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-일]테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure pct00371
실시예 88A / 단계 1로부터의 화합물 500 mg (1.65 mmol)을 아르곤하에 무수 THF 16 ml 중에 용해시키고, -78 ℃에서 THF 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 1.14 ml (1.82 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 드라이아이스로 냉각시키면서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, THF 2.0 ml 중 테트라히드로-4H-피란-4-온 182 mg (1.82 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 첨가하고, 후속으로 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 후속으로, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 P)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 110 mg (17 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00372
단계 3: 4-[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure pct00373
THF 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 0.65 ml (0.65 mmol)를 THF 6.5 ml 중 실시예 88A / 단계 2로부터의 화합물 105 mg (0.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 후속으로, 배치를 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 45 mg (33 ％ - 이론치, 순도 대략 50 ％)을 수득하였고, 이를 상기 형태로 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00374
단계 4: [2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일]메틸 메탄술포네이트
Figure pct00375
실시예 88A / 단계 3으로부터의 화합물 40 mg (대략 0.1 mmol)을 메틸렌 클로라이드 1.9 ml 중에 용해시키고, 메탄술폰산 클로라이드 16 ㎕ (0.21 mmol) 및 트리에틸아민 29 ㎕ (0.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 용액을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 44 mg을 여전히 오염된 형태로 수득하였고; 상기 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00376
실시예 89A
[2-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-4-일]메틸 메탄술포네이트
Figure pct00377
단계 1: 2-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-일]프로판-2-올
Figure pct00378
실시예 88A / 단계 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 88A / 단계 1로부터의 화합물 1.0 g (3.3 mmol) 및 아세톤 0.29 ml (3.97 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 0.95 g (88 ％ - 이론치, 순도 87 ％)을 수득하였다. 여기서는 용매로서의 THF의 첨가 없이 아세톤을 순수한 형태로 사용하였다. 수득한 생성물을 HPLC에 의한 추가 정제없이 후속 단계에 그대로 추가 진행하였다.
Figure pct00379
단계 2: 2-[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]프로판-2-올
Figure pct00380
THF 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 6.75 ml (6.75 mmol)를 THF 68 ml 중 실시예 89A / 단계 1로부터의 화합물 0.95 g (3.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이온 교환체 도웩스(Dowex) 50WX8-400 4.2 g 및 탄산칼슘 1.4 g (14.0 mmol)을 배치에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 2-상 잔류물을 수득하였고, 상부의 상을 분리하고, 폐기하였다. 하부의 상을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출하였다. 수성 상을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 P)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 166 mg (29 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00381
단계 3: [2-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-4-일]메틸 메탄술포네이트
Figure pct00382
실시예 88A / 단계 4에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 89A / 단계 2로부터의 화합물 160 mg (0.96 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 177 mg (75 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00383
실시예 90A
5-(클로로메틸)-N-(3,4-디메톡시벤질)-N-메틸피리딘-2-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00384
단계 1: 6-[(3,4-디메톡시벤질)(메틸)아미노]니코틴산
Figure pct00385
6-클로로니코틴산 5.0 g (31.7 mmol) 및 3,4-디메톡시-N-메틸벤질아민 15.1 ml (79.4 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 300 ml 및 물 600 ml를 첨가하였다. 형성된 고체를 상 분리 중에 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 7.38 g (77 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00386
단계 2: {6-[(3,4-디메톡시벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}메탄올
Figure pct00387
실시예 90A / 단계 1로부터의 화합물 7.38 g (24.4 mmol)을 먼저 0 ℃에서 아르곤하에 THF 225 ml에 넣고, THF 중 수소화알루미늄리튬의 2.4 M 용액 20.3 ml (48.8 mmol)를 서서히 적가하고, 후속으로 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 얼음을 사용하여 냉각시키면서 물 2 ml 및 15 ％ 농도 수산화나트륨 용액 2 ml를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 200 ml로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르 100 ml (매번)로 3회 세척하였다. 여과물 및 세척 용액을 합하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 6.20 g (87 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00388
단계 3: 5-(클로로메틸)-N-(3,4-디메톡시벤질)-N-메틸피리딘-2-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00389
티오닐 클로라이드 1.8 ml (24.5 mmol)를 실온에서 메틸렌 클로라이드 22 ml 중 실시예 90A / 단계 2로부터의 화합물 3.54 g (12.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 후속으로, 배치를 농축시키고 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 4.64 g (99 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00390
실시예 91A
1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N'-히드록시-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스이미드 아미드
Figure pct00391
단계 1: 1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00392
실시예 45A로부터의 화합물 500 mg (1.99 mmol)을 먼저 아르곤하에 메틸렌 클로라이드 15 ml에 넣고, 옥살릴 클로라이드 867 ㎕ (9.93 mmol)를 서서히 첨가하고, 이어서 DMF 1 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 후속으로 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 4 ml에 녹이고, 수득한 용액을 0 ℃에서 33 ％ 농도 암모니아 수용액 5.8 ml (99.3 mmol)에 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 형성된 고체를 여과하고, 물 3 ml (매번)로 2회 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 423 mg (85 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00393
단계 2: 1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르보니트릴
Figure pct00394
트리플루오로메탄술폰산 무수물 486 ㎕ (2.87 mmol)를 아르곤하에 얼음을 사용하여 냉각시키면서 메틸렌 클로라이드 15 ml 중 실시예 91A / 단계 1로부터의 화합물 400 mg (1.60 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.4 ml (7.98 mmol)의 용액에 서서히 적가하였다. 혼합물을 먼저 0 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 트리플루오로메탄술폰산 무수물 486 ㎕ (2.87 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.4 ml (7.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 이동상: 메틸렌 클로라이드 → 메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5)로 예비-정제하였다. 수득한 생성물을 메틸렌 클로라이드 50 ml에 녹이고, 용액을 물 50 ml로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 다시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다. 표제 화합물 302 mg (81 ％ - 이론치)을 상기 방식으로 수득하였다.
Figure pct00395
단계 3: 1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N'-히드록시-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스이미드 아미드
Figure pct00396
실시예 1A / 단계 5에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 222 mg (63 ％ - 이론치, 순도 97 ％)을 실시예 91A / 단계 2로부터의 화합물 300 mg (1.29 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00397
실시예 92A
1-({6-[(3,4-디메톡시벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00398
실시예 45A로부터의 화합물 1.0 g (3.97 mmol) 및 3,4-디메톡시-N-메틸벤질아민 3.8 ml (19.9 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 아르곤하에 밤새 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이들 에틸 아세테이트 추출물을 폐기하였다. 이어서, 수성 상을 먼저 1 M 염산을 사용하여 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 이어서 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하고, 다시 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 839 mg (49 ％ - 이론치, 순도 92 ％)을 수득하였다.
Figure pct00399
실시양태 실시예:
실시예 1
5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)-메틸]피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00400
고체 칼륨 tert-부틸레이트 1.05 g (9.73 mmol)을 0 ℃에서 불활성 조건하에 무수 THF 80 ml 중 실시예 23A로부터의 화합물 2.42 g (7.81 mmol) 및 실시예 41A로부터의 화합물 2.16 g (10.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 대략 350 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 대략 250 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1 → 1:1)로 정제하였다. 표제 화합물 2.1 g (63 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00401
실시예 2
2-클로로-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00402
칼륨 tert-부틸레이트 1.99 g (17.7 mmol)을 THF 150 ml 중 실시예 23A로부터의 화합물 5.0 g (16.1 mmol) 및 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 3.54 g (20.9 mmol)의 0 ℃로 냉각된 용액에 첨가한 후, 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 이를 실온에서 밤새, 이어서 45 ℃에서 추가로 4.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:2)로 정제하였다. 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 4.65 g (66 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00403
실시예 3
2-클로로-4-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
칼륨 tert-부틸레이트 4.73 g (42.1 mmol)을 THF 350 ml 중 실시예 23A로부터의 화합물 11.88 g (38.3 mmol) 및 실시예 38A로부터의 화합물 8.4 g (49.8 mmol)의 0 ℃로 냉각된 용액에 첨가한 후, 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 이를 실온에서 밤새, 이어서 환류하에 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:2)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중에서 교반하고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 8.2 g (49 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00405
하기 표의 화합물을 상응하는 유리체로부터 실시예 1 내지 3에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 화합물의 극성에 따라, 이들을 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 디에틸 에테르 중에서 조 생성물을 교반함으로써 추출하여 단리하거나, 정제용 HPLC 또는 MPLC에 의해 (실리카겔 상에서 이동상으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 사용) 수득하였다. 유리체로서 사용된 아릴메틸 클로라이드, 브로마이드 또는 메탄술포네이트는 시판되거나, 그의 제법이 문헌에 기재되어 있거나, 또는 상기 기재된 바와 같이 제조된다.
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
실시예 17
2-브로모-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00409
프로피오니트릴 0.5 ml 중 실시예 2로부터의 화합물 1.95 g (4.47 mmol) 및 브로모(트리메틸)실란 1.37 g (8.95 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 70 분 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 교반하면서 가열하였다. 상기 작동 중에 처음 10 분간 상대적으로 두드러진 압력 및 온도의 증가가 관측되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 추가의 브로모(트리메틸)실란 350 mg (2.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 120 ℃에서 60 분 동안 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 상기 작동 중에 처음 10 분간 상대적으로 두드러진 압력 및 온도의 증가가 관측되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 100 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml로 희석하고, 상을 분리하였다. 합한 유기 상을 물 100 ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:2)로 정제하였다. 표제 화합물 1.45 g (65 ％ - 이론치, LC-MS에 따라 순도 86 ％)을 수득하였다.
Figure pct00410
실시예 18
3-{5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)-메틸]피리딘-2-일}프로프-2-인-1-올
Figure pct00411
트리에틸아민 11.4 ml, 프로프-2-인-1-올 385 mg (6.87 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 132 mg (0.115 mmol) 및 요오드화구리(I) 44 mg (0.229 mmol)을 아르곤하에 실온에서 탈기된 THF 23 ml 중 실시예 17로부터의 화합물 1.10 g (2.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 8 ml 중에 용해시키고, 물 20 ml를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후 형성된 고체를 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 각 경우에 2회 세척하였다. 세척 상을 합하고 농축시키고, 잔류물 및 앞서 수득한 고체를 각각 정제용 HPLC (방법 N)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 각 경우에 합하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 소량의 잔류 부피의 용매로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 각 경우에 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 두 정제 작동으로부터 함께 표제 화합물 634 mg (59 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00412
실시예 19
3-{5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)-메틸]피리딘-2-일}프로판-1-올
Figure pct00413
실시예 18로부터의 화합물 633 mg (1.39 mmol)을 에탄올 7.5 ml 및 THF 7.5 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 트리에틸아민 358 ㎕ (2.57 mmol) 및 산화백금(IV) 32 mg (0.139 mmol)을 첨가하고, 수소화를 실온에서 정상 압력하에 4 시간 동안 수행하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 회전 증발기 상에서 용매의 일부를 제거한 후, 남아 있는 부분을 에틸 아세테이트 40 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 표제 화합물 390 mg (61 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00414
실시예 20
2-에티닐-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00415
요오드화구리(I) 22 mg (0.117 mmol)을 40 ℃에서 아르곤하에 트리에틸아민 1.6 ml 중에 용해시키고, 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에티닐(트리메틸)실란 26 ㎕ (0.185 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 45 mg (0.065 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 10 분 동안 교반하였다. 최종적으로, 실시예 17로부터의 화합물 622 mg (1.30 mmol)에 이어서 트리에틸아민 14.4 ml 및 에티닐(트리메틸)실란 235 ㎕ (1.67 mmol)을 첨가하였다. 후속으로, 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 50 ml 및 물 70 ml에 녹이고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 30 ml (매번)로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 THF 16 ml 중에 용해시키고, 0.1 M 수산화나트륨 용액 16 ml를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 100 ml 및 물 150 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 100 ml (매번)로 2회 더 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 20 ml를 첨가하고, 용매의 일부를 제거하고, 물 30 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 표제 화합물 119 mg (22 ％ - 이론치)을 상기 방식으로 수득하였다.
Figure pct00416
실시예 21
5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)-메틸]-2-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘
Figure pct00417
요오드화구리(I) 3.4 mg (0.018 mmol)을 40 ℃에서 아르곤하에 트리에틸아민 0.3 ml 중에 용해시키고, 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 에티닐(트리메틸)실란 4 ㎕ (0.029 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 7.0 mg (0.010 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 10 분 동안 교반하였다. 최종적으로, 실시예 17로부터의 화합물 96 mg (0.20 mmol)에 이어서 트리에틸아민 2.7 ml 및 에티닐(트리메틸)실란 36 ㎕ (0.257 mmol)를 첨가하였다. 후속으로, 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 300 ml 및 물 50 ml에 녹이고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 30 ml (매번)로 3 회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 표제 화합물 53 mg (51 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00418
실시예 22
2-요오도-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00419
요오드화나트륨 103 mg (0.688 mmol) 및 클로로(트리메틸)실란 27 mg (0.252 mmol)을 실온에서 마이크로파 반응 용기 내의 프로피오니트릴 0.5 ml 중 실시예 2로부터의 화합물 100 mg (0.229 mmol)의 용액에 첨가한 후, 신속하게 반응 혼합물의 고체 점조도를 추정하였다. 이어서, 혼합물을 120 ℃에서 1 시간 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴 2 ml 및 물 1 ml로 희석하였다. 두 상이 형성되었고, 이를 서로 분리하였다. 유기 상을 추가 처리없이 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 표제 화합물 61 mg (50 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00420
실시예 23
4-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)-메틸]피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00421
실시예 3으로부터의 화합물 200 mg (0.459 mmol)을 먼저 디메틸아세트아미드 3.4 ml에 넣고, 시안화아연 31 mg (0.266 mmol), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트 6.7 mg (0.020 mmol), 라세미 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 16 mg (0.040 mmol) 및 아연 분말 (97.5 ％, 325 메쉬) 6 mg (0.092 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 추가의 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트 6.7 g (0.020 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 90 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트 6.7 mg (0.020 mmol), 라세미 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 16 mg (0.040 mmol) 및 아연 분말 (97.5 ％, 325 메쉬) 6 mg (0.092 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 다시 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체 구성성분을 여과하고, 남아 있는 혼합물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물-함유 분획을 회전 증발기 상에서 소량의 잔류 부피로 농축시키고, 이어서 중탄산나트륨을 첨가한 후, 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 진공하에 건조시키고, 표제 화합물 21 mg (11 ％ - 이론치)을 상기 방식으로 수득하였다.
Figure pct00422
실시예 24
N-메틸-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00423
실시예 2로부터의 화합물 200 mg (0.459 mmol) 및 메틸아민 285 mg (9.179 mmol)의 혼합물을 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 먼저 160 ℃에서 3 시간 동안, 이어서 170 ℃에서 6 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 N)로 직접 정제하였다. 합한 생성물-함유 분획을 회전 증발기 상에서 잔류 부피로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 99 mg (50 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00424
하기 표의 실시예를 실시예 24에 기재된 방법과 유사하게, 특정 상응하는 아민, 및 실시예 2 또는 3으로부터의 상응하는 2-클로로피리딘 화합물을 사용하여 제조하였다. 실시예 24에 기재된 것과 달리, 이들 반응은 통상적으로 용매로서 DMSO (0.10 mmol의 2-클로로피리딘 유리체 당 DMSO 대략 0.5 ml) 중에서 수행하였다. 일부 실시예의 제조를 위해, 반응 지속 기간을 추가 10 시간까지 만큼 연장하고/거나 사용된 유리체 아민의 양을 추가 10 당량까지 만큼 (사용된 2-클로로피리딘 유도체 기준) 증거시킬 필요가 있었다. 일부 실시예에서, 또한 정제용 HPLC에 의한 정제를 2회 수행하는 것이 필요했다. 사용된 대부분의 아민 성분은 시판되며; 일부는 문헌에 기재된 방법으로 제조하였다.
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
실시예 65
2-클로로-5-[(3-{3-[4-(2-플루오로프로판-2-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00430
EDC 508 mg (2.65 mmol) 및 HOBt 358 mg (2.65 mmol)을 실온에서 무수 DMF 10 ml 중 실시예 45A로부터의 화합물 667 mg (2.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30 분 후, DMF 5 ml 중에 용해된 실시예 2A로부터의 화합물 520 mg (2.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 먼저 실온에서 1 시간 동안, 이어서 140 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 대부분의 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트 각각 50 ml를 첨가하였다. 상을 분리한 후, 유기 상을 10 ％ 농도 수성 시트르산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액 각각 50 ml로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 수득한 조 생성물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다. 표제 화합물 418 mg (36 ％ - 이론치, 순도 93 ％)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00431
실시예 66
2-클로로-5-[(3-{3-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00432
옥살릴 클로라이드 83 ㎕ (0.954 mmol)를 0 ℃에서 불활성 조건하에 무수 메틸렌 클로라이드 3 ml 중 실시예 45A로부터의 화합물 80 mg (0.318 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 모든 휘발성 구성성분을 회전 증발기 상에서 제거하고, 상기 방식으로 수득한 잔류물을 고 진공하에 20 분 동안 건조시킨 후, 메틸렌 클로라이드 2 ml 중에 다시 용해시켰다. 상기 용액을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 1 ml 중 실시예 5A로부터의 화합물 80 mg (0.381 mmol) 및 트리에틸아민 89 ㎕ (0.636 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 모든 휘발성 구성성분을 다시 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO 4 ml 중에 용해시켰다. 상기 용액을 마이크로파 오븐 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 80 ℃에서 30 분 동안, 이어서 100 ℃에서 추가로 30 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 직접 정제하였다. 표제 화합물 78 mg (58 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00433
하기 표의 화합물을 상응하는 전구체로부터 실시예 65 및 실시예 66에 기재된 방법 중 하나와 유사하게 제조하였다. 사용된 대부분의 N'-히드록시카르복스이미드 아미드 (히드록시아미딘)의 제조는 상기 기재되어 있으며; 일부는 시판되거나 문헌에 기재되어 있다.
Figure pct00434
Figure pct00435
실시예 72
5-({4-[3-(4-tert-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-1H-피롤-1-일}메틸)-2-클로로피리딘
Figure pct00436
옥살릴 클로라이드 104 ㎕ (1.20 mmol)를 0 ℃에서 불활성 조건하에 무수 메틸렌 클로라이드 3 ml 중 실시예 46A로부터의 화합물 100 mg (0.399 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 모든 휘발성 구성성분을 회전 증발기 상에서 제거하고, 상기 방식으로 수득한 잔류물을 고 진공하에 20 분 동안 건조시킨 후, 다시 메틸렌 클로라이드 2 ml 중에 용해시켰다. 상기 용액을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 1 ml 중 4-tert-부틸-N'-히드록시벤젠카르복스이미드 아미드 92 mg (0.479 mmol) 및 트리에틸아민 111 ㎕ (0.798 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 모든 휘발성 구성성분을 다시 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO 4 ml 중에 용해시켰다. 상기 용액을 120 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 오븐 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 직접 정제하였다. 표제 화합물 71 mg (44 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00437
실시예 73
3-(4-tert-부틸페닐)-5-[5-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤-3-일]-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00438
무수 DMF 12 ml 중 실시예 47A로부터의 화합물 300 mg (1.31 mmol), HOBt 177 mg (1.31 mmol) 및 EDC 251 mg (1.31 mmol)의 혼합물을 먼저 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 4-tert-부틸-N'-히드록시벤젠카르복스이미드 아미드 252 mg (1.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 170 ℃에서 2 분 동안 마이크로파 오븐 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 직접 정제하였다. 표제 화합물 34 mg (7 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00439
하기 표의 화합물을 상응하는 전구체로부터 실시예 72 및 실시예 73에 기재된 방법 중 하나와 유사하게 제조하였다. 사용된 대부분의 N'-히드록시카르복스이미드 아미드 (히드록시아미딘)의 제조는 상기 기재되어 있고; 일부는 시판되되거나 문헌에 기재되어 있다.
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
실시예 100
2-({5-[(2-메틸-4-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피롤-1-일)-메틸]피리딘-2-일}아미노)에탄올
Figure pct00446
디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 1 ml 중 실시예 74로부터의 화합물 120 mg (0.276 mmol) 및 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에탄아민 968 mg (5.52 mmol)의 용액을 180 ℃에서 8 시간 동안 마이크로파 오븐 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, THF 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 6.1 ml (6.07 mmol)를 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 완료된 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 직접 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 다시 메탄올에 녹이고, 혼합물을 비카르보네이트 카트리지 (폴리머랩스, 스트라토스피어스 SPE, PL-HCO3 MP SPE, 용량 0.9 mmol) 상에서 HPLC 크로마토그래피로부터의 포름산으로부터 분리해 냈다. 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물 45 mg (36 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00447
실시예 100에 기재된 방법과 유사하게 (단, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드는 사용하지 않음), 하기 표의 화합물을 상응하는 유리체로부터 수득하였다. 사용된 아민 성분은 시판된다.
Figure pct00448
실시예 103
2-[1-메틸-5-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸
Figure pct00449
단계 1: N-{2-히드록시-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-1-메틸-5-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00450
HATU 867 mg (2.28 mmol)을 무수 DMF 7 ml 중 실시예 49A로부터의 화합물 350 mg (1.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 무수 DMF 7 ml 중 실시예 22A로부터의 화합물 504 mg (2.28 mmol) 및 트리에틸아민 1.7 ml (12.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 대략 300 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 대략 200 ml (매번)로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 수득한 잔류물을 먼저 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 예비 정제하였다. 이어서, 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (516 mg, 78 ％ - 이론치).
Figure pct00451
단계 2: 2-[1-메틸-5-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디히드로-1,3-옥사졸
Figure pct00452
무수 THF 10 ml 중 실시예 103 / 단계 1로부터의 화합물 485 mg (1.12 mmol) 및 버지스 시약 [메톡시카르보닐술파모일-트리에틸암모늄-N-베타인] 320 mg (1.34 mmol)의 용액을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 대략 40 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 대략 20 ml (매번)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 수득한 잔류물을 MPLC (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다. 표제 화합물 398 mg (86 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00453
단계 3: 2-[1-메틸-5-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸
Figure pct00454
실시예 103 / 단계 2로부터의 화합물 250 mg (0.602 mmol)을 THF 6 ml 중에 용해시키고, 이산화망간 ("침전, 활성" 품질) 209 mg (2.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2.5 시간 동안 가열한 후, 동일량의 이산화망간을 다시 첨가하고, 혼합물을 환류하에 추가로 2.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 THF로 희석하고, 규조토 상에서 여과하였다. 여과물을 회전 증발기 상에서 용매로부터 분리해 냈다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 용액을 1 M 염산 및 물로 각 경우에 1회 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 107 mg (43 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00455
하기 표의 화합물을 상응하는 유리체로부터 실시예 1 내지 3에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 화합물의 극성에 따라, 이들을 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 디에틸 에테르 중에서 교반함으로써 추출하여 단리하거나, 또는 이들을 정제용 HPLC 또는 MPLC (실리카겔 상에서 이동상으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 사용)에 의해 정제하였다. 유리체로서 사용된 아릴메틸 클로라이드, 브로마이드 또는 메탄술포네이트는 시판되거나, 상기 기재된 바와 같이 제조하거나, 또는 그의 제법이 문헌에 기재되어 있다.
Figure pct00456
하기 표의 화합물을 상응하는 전구체로부터 실시예 65, 66, 72 및 73에 기재된 방법 중 하나와 유사하게 제조하였다. 사용된 대부분의 N'-히드록시카르복스이미드 아미드 (히드록시아미딘)의 제조는 상기 기재되어 있고; 일부는 시판되거나 문헌에 기재되어 있다.
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
하기 표의 실시예를 실시예 24 또는 실시예 100에 기재된 방법과 유사하게 특정 상응하는 아민, 및 실시예 2, 3, 112 또는 113으로부터의 상응하는 2-클로로피리딘 화합물을 사용하여 제조하였다. 실시예 24에 기재된 것과 달리, 이들 반응은 통상적으로 용매로서 DMSO (0.10 mmol의 2-클로로피리딘 유리체 당 DMSO 대략 0.5 ml) 중에서 수행하였다. 일부 실시예의 제조를 위해, 반응 지속 기간을 추가 10 시간까지 만큼 연장하고/거나 사용된 유리체 아민의 양을 추가 10 당량까지 만큼 (사용된 2-클로로피리딘 유도체 기준) 증거시킬 필요가 있었다. 일부 실시예에서, 또한 정제용 HPLC에 의한 정제를 2회 수행하는 것이 필요했다. 사용된 대부분의 아민 성분은 시판되며; 일부는 문헌에 기재된 방법으로 제조하였다.
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
실시예 135
5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)-메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00463
단계 1: 2-히드라지닐-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00464
히드라진 수화물 5.0 ml (103 mmol)를 아르곤하에 실온에서 실시예 2로부터의 화합물 1.0 g (2.29 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 가열한 후 (교반하면서), 추가의 히드라진 수화물 5.0 ml를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 다시 16 시간 동안 교반하였다. 에탄올 10 ml를 첨가하여 형성된 고체를 용해시키고, 이어서 혼합물을 환류하에 추가로 24 시간 동안 가열하였다 (교반하면서). 실온으로 냉각시킨 후, 냉각하에 침전된 고체를 흡입 여과하고, 물 및 에탄올의 1:1 혼합물로 1회 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 788 mg (80 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00465
단계 2: 2-아지도-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00466
실시예 135 / 단계 1로부터의 화합물 450 mg (1.04 mmol)을 먼저 진한 염산 10 ml에 넣고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 물 20 ml 중 아질산나트륨 576 mg (8.35 mmol)의 용액을 교반하면서 서서히 적가하고, 이어서 혼합물을 실온에 이르게 하고, 실온에서 추가로 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 ％ 농도 수산화나트륨 용액을 첨가하여 혼합물을 알칼리성이 되도록 하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 2회 세척하고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 459 mg (99 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00467
단계 3: 5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00468
실시예 135 / 단계 2로부터의 화합물 450 mg (1.02 mmol)을 먼저 아르곤하에 메탄올 및 물의 7:3 혼합물 20 ml에 넣었다. 트리부틸포스판 1.03 g (5.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 수득한 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물-함유 분획을 적은 잔류 부피의 용매로 농축시켰다. 소량의 중탄산나트륨을 첨가한 후, 고체가 침전되었다. 이를 여과하고, 물로 2회 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 339 mg (80 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00469
실시예 136
5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)-메틸]피리딘 1-옥시드
Figure pct00470
과산화수소-우레아 복합체 70 mg (0.262 mmol)을 THF 2 ml 중 실시예 6으로부터의 화합물 50 mg (0.125 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 39 ㎕ (0.274 mmol)를 교반하면서 서서히 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 가온하고, 포화 티오황산나트륨 수용액 대략 2 ml 및 0.5 M 염산 대략 1 ml를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 유기 상을 건조시키고 여과한 후, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 상기 방식으로 수득한 조 생성물을 디에틸 에테르와 함께 교반하여 정제하였다. 표제 화합물 30 mg (59 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00471
실시예 137
2-메틸-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘 1-옥시드
Figure pct00472
실시예 136에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 24 mg (39 ％ - 이론치)을 실시예 7로부터의 화합물 60 mg (0.144 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00473
실시예 138
2-클로로-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘 1-옥시드
Figure pct00474
메틸렌 클로라이드 10 ml 중 실시예 2로부터의 화합물 500 mg (1.15 mmol) 및 메타-클로로퍼벤조산 (MCPBA) 1.06 g (4.59 mmol, 함량 대략 75 ％)의 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 이어서, 이를 메틸렌 클로라이드 50 ml로 희석하고, 50 ml의 1 N 수산화나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 각 경우에 1회 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 482 mg (93 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00475
실시예 139
N-메틸-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘-2-아민 1-옥시드
Figure pct00476
메틸렌 클로라이드 4 ml 중 실시예 121로부터의 화합물 100 mg (0.219 mmol) 및 메타-클로로퍼벤조산 (MCPBA) 151 mg (0.676 mmol, 함량 대략 75 ％)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 20 ml로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 20 ml로 2회 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 0.5 ml로 연화처리하고, 용매를 다시 회전 증발기 상에서 제거하였다. 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 50 mg (47 ％ - 이론치, 순도 98 ％)을 수득하였다.
Figure pct00477
실시예 140
tert-부틸 ({1-[4-(5-{1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-1,2,4-옥사-디아졸-3-일)페닐]시클로부틸}옥시)아세테이트
Figure pct00478
실시예 66에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 192 mg (60 ％ - 이론치)을 실시예 45A로부터의 화합물 150 mg (0.596 mmol) 및 실시예 57A로부터의 화합물 210 mg (0.656 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure pct00479
실시예 141
2-클로로-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00480
실시예 66에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 33 mg (14 ％ - 이론치, 순도 94 ％)을 실시예 45A로부터의 화합물 125 mg (0.497 mmol) 및 실시예 10A로부터의 화합물 184 mg (0.546 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure pct00481
실시예 142
2-클로로-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00482
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 106 mg (0.628 mmol) 및 실시예 74A로부터의 화합물 150 mg (0.483 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 74 mg (34 ％ - 이론치, 순도 95 ％)을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 단리하였다.
Figure pct00483
실시예 143
1-[4-(5-{1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페닐]시클로부탄올
Figure pct00484
실시예 65에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 135 mg (32 ％ - 이론치)을 실시예 45A로부터의 화합물 250 mg (0.993 mmol) 및 실시예 51A로부터의 화합물 225 mg (1.09 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 단리하였다.
Figure pct00485
실시예 144
2-클로로-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00486
실시예 66에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 140 mg (66 ％ - 이론치)을 실시예 45A로부터의 화합물 125 mg (0.497 mmol) 및 실시예 14A로부터의 화합물 117 mg (0.546 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure pct00487
실시예 145
2-클로로-5-({3-[3-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-메틸-1H-피라졸-1-일}-메틸)피리딘
Figure pct00488
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 689 mg (4.25 mmol) 및 실시예 76A로부터의 화합물 600 mg (2.13 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 585 mg (67 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00489
실시예 146
2-클로로-5-{[3-(3-{4-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘
Figure pct00490
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 500 mg (3.08 mmol) 및 실시예 77A로부터의 화합물 500 mg (1.54 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 341 mg (49 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00491
실시예 147
2-클로로-5-[(3-{3-[4-(메톡시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00492
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 300 mg (1.85 mmol) 및 실시예 78A로부터의 화합물 250 mg (0.925 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 121 mg (33 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00493
실시예 148
2-클로로-5-({3-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)피리딘
Figure pct00494
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 354 mg (2.19 mmol) 및 실시예 79A로부터의 화합물 300 mg (1.09 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 150 mg (34 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00495
실시예 149
2-클로로-5-({3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-메틸-1H-피라졸-1-일}-메틸)피리딘
Figure pct00496
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 474 mg (2.93 mmol) 및 실시예 80A로부터의 화합물 500 mg (1.95 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 203 mg (27 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00497
실시예 150
2-클로로-5-({3-[3-(4-이소프로필페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)피리딘
Figure pct00498
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 1.21 g (7.45 mmol) 및 실시예 81A로부터의 화합물 1.0 g (3.73 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 300 mg (20 ％ - 이론치, 순도 96 ％)을 수득하였다.
Figure pct00499
실시예 151
2-클로로-5-{[5-메틸-3-(3-{4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘
Figure pct00500
칼륨 tert-부틸레이트 166 mg (1.48 mmol)을 0 ℃에서 THF 10 ml 중 실시예 86A로부터의 화합물 450 mg (1.35 mmol) 및 (6-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (문헌 [K. C. Lee et al., J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 8576-8581]) 328 mg (1.48 mmol)의 혼합물에 첨가한 후 혼합물을 실온에 이르게 하였다 (교반하면서). 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가의 (6-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 100 mg (0.299 mmol) 및 칼륨 tert-부틸레이트 60 mg (0.535 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 후속으로, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하였다. 표제 화합물 275 mg (39 ％ - 이론치, 순도 88 ％)을 상기 방식으로 수득하였다.
Figure pct00501
실시예 152
N-[4-(5-{1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-N-이소프로필프로판-2-아민
Figure pct00502
THF 20 ml 중 실시예 83A로부터의 화합물 679 mg (2.0 mmol), 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 421 mg (2.60 mmol) 및 칼륨 tert-부틸레이트 292 mg (2.60 mmol)의 혼합물을 환류하에 밤새 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 칼륨 tert-부틸레이트 100 mg (0.891 mmol)을 다시 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류하에 추가로 5 시간 동안 가열하였다 (교반하면서). 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 6:4)로 정제하였다. 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 387 mg (40 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00503
실시예 153
에틸 4-[4-(5-{1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
Figure pct00504
실시예 65에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 45A로부터의 화합물 344 mg (1.37 mmol) 및 실시예 71A로부터의 화합물 400 mg (1.37 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 190 mg (26 ％ - 이론치)을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 P)에 의해 반응 혼합물로부터 직접 단리하였다.
Figure pct00505
실시예 154
2-클로로-5-[(3-{3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00506
칼륨 tert-부틸레이트 170 mg (1.52 mmol)을 0 ℃에서 THF 10 ml 중 실시예 84A로부터의 화합물 500 mg (1.38 mmol, 순도 95 ％) 및 (6-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (문헌 [K. C. Lee et al., J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 8576-8581]) 336 mg (1.52 mmol)의 혼합물에 첨가한 후 혼합물을 실온에 이르게 하였다 (교반하면서). 1 시간 후, 추가의 (6-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 336 mg (1.52 mmol) 및 칼륨 tert-부틸레이트 170 mg (1.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 후속으로, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하였다. 표제 화합물 248 mg (33 ％ - 이론치, 순도 86 ％)을 수득하였다.
Figure pct00507
실시예 155
{4-[4-(5-{1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]테트라히드로-2H-피란-4-일}메탄올
Figure pct00508
실시예 153으로부터의 화합물 90 mg (0.18 mmol)을 THF 1.8 ml 중에 용해시키고, THF 중 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액 0.18 ml (0.18 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다 (빙조에서 냉각시키면서). 이어서, 포화 염화암모늄 수용액을 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 1 N 수산화나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 59 mg (68 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00509
실시예 156
4-[4-(5-{1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페닐]-N,N-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00510
실시예 65에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 45A로부터의 화합물 155 mg (0.62 mmol) 및 실시예 72A로부터의 화합물 180 mg (0.62 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 126 mg (40 ％ - 이론치)을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 P)에 의해 반응 혼합물로부터 직접 단리하였다.
Figure pct00511
실시예 157
4-[4-(5-{1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페닐]-N-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00512
실시예 65에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 45A로부터의 화합물 163 mg (0.65 mmol) 및 실시예 73A로부터의 화합물 180 mg (0.65 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 120 mg (35 ％ - 이론치)을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 P)에 의해 반응 혼합물로부터 직접 단리하였다.
Figure pct00513
실시예 158
2-요오도-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00514
요오드화나트륨 103 mg (0.688 mmol) 및 클로로(트리메틸)실란 32 ㎕ (0.252 mmol)를 실온에서 프로피오니트릴 0.5 ml 중 실시예 2로부터의 화합물 100 mg (0.229 mmol)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 120 ℃에서 1 시간 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 아세토니트릴 2 ml 및 물 1 ml로 희석하였다. 두 액체 상이 형성되었고, 이를 서로 분리하였다. 유기 상을 정제용 HPLC (방법 N)로 직접 정제하였다. 표제 화합물 61 mg (50 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00515
실시예 159
2-클로로-5-[(5-메틸-3-{5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00516
실시예 91A로부터의 화합물 215 mg (0.809 mmol) 및 트리에틸아민 169 ㎕ (1.21 mmol)를 먼저 메틸렌 클로라이드 8 ml에 넣고, 이어서 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 182 mg (0.809 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 잔류물을 DMSO 5 ml에 녹이고, 혼합물을 120 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 5 ml을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 이를 물 2 ml로 2회 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 220 mg (62 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00517
실시예 160
2-클로로-5-[(4-{3-[4-(2-플루오로프로판-2-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2-메틸-1H-피롤-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00518
실시예 72에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 46A로부터의 화합물 200 mg (0.798 mmol) 및 실시예 2A로부터의 화합물 157 mg (0.798 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 78 mg (24 ％ - 이론치)을 수득하였다. 정제용 HPLC (방법 N)로 조 생성물을 정제한 후, 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 생성된 잔류물을 진공하에 건조시켰다.
Figure pct00519
실시예 161
2-클로로-5-[(2-메틸-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피롤-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00520
실시예 72에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 46A로부터의 화합물 200 mg (0.798 mmol) 및 N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)-벤젠카르복스이미드 아미드 162 mg (0.798 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 102 mg (30 ％ - 이론치)을 수득하였다. 정제용 HPLC (방법 N)로 조 생성물을 정제한 후, 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 생성된 잔류물을 진공하에 건조시켰다.
Figure pct00521
실시예 162
2-클로로-5-[(2-메틸-4-{3-[4-(트리메틸실릴)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피롤-1-일)-메틸]피리딘
Figure pct00522
실시예 72에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 46A로부터의 화합물 200 mg (0.798 mmol) 및 실시예 17A로부터의 화합물 166 mg (0.798 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 83 mg (25 ％ - 이론치)을 수득하였다. 정제용 HPLC (방법 N)로 조 생성물을 정제한 후, 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 생성된 잔류물을 진공하에 건조시켰다.
Figure pct00523
실시예 163
N-[4-(5-{1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-1H-피롤-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-N-이소프로필프로판-2-아민
Figure pct00524
실시예 72에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 46A로부터의 화합물 200 mg (0.798 mmol) 및 실시예 65A로부터의 화합물 172 mg (0.798 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 80 mg (22 ％ - 이론치)을 수득하였다. 정제용 HPLC (방법 N)로 조 생성물을 정제한 후, 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 생성된 잔류물을 진공하에 건조시켰다.
Figure pct00525
실시예 164
2-클로로-5-[(2-메틸-4-{3-[4-(1H-피롤-1-일메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피롤-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00526
실시예 72에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 46A로부터의 화합물 200 mg (0.798 mmol) 및 실시예 55A로부터의 화합물 199 mg (0.798 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 57 mg (16 ％ - 이론치)을 수득하였다. 정제용 HPLC (방법 N)로 조 생성물을 정제한 후, 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 생성된 잔류물을 진공하에 건조시켰다.
Figure pct00527
실시예 165
tert-부틸 [(1-{4-[5-(5-메틸-1-{[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐}시클로부틸)옥시]아세테이트
Figure pct00528
실시예 140으로부터의 화합물 110 mg (0.205 mmol)을 에탄올 중 메틸아민의 33 ％ 농도 용액 3 ml 중에 용해시키고, 용액을 150 ℃에서 5 시간 동안 마이크로파 오븐 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 모든 휘발성 성분으로부터 분리해 냈다. 수득한 잔류물을 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 표제 화합물 11 mg (10 ％ - 이론치)을 반응의 부산물로서 수득하였다 (실시예 169 참조).
Figure pct00529
실시예 166
N-메틸-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00530
실시예 142로부터의 화합물 66 mg (0.151 mmol)을 에탄올 중 메틸아민의 33 ％ 농도 용액 4 ml 중에 용해시키고, 용액을 150 ℃에서 5 시간 동안 마이크로파 오븐 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 모든 휘발성 성분으로부터 분리해 냈다. 수득한 잔류물을 아세토니트릴과 함께 교반하였다. 표제 화합물 34 mg (53 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00531
실시예 167
1-{4-[5-(5-메틸-1-{[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐}시클로부탄올
Figure pct00532
실시예 165에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 50 mg (84 ％ - 이론치)을 실시예 143으로부터의 화합물 60 mg (0.142 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00533
실시예 168
N-메틸-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00534
실시예 165에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 15 mg (28 ％ - 이론치)을 실시예 144로부터의 화합물 54 mg (0.126 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00535
실시예 169
N-메틸-2-[(1-{4-[5-(5-메틸-1-{[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐}시클로부틸)옥시]아세트아미드
Figure pct00536
실시예 140으로부터의 화합물 110 mg (0.205 mmol)을 에탄올 중 메틸아민의 33 ％ 농도 용액 3 ml 중에 용해시키고, 용액을 150 ℃에서 5 시간 동안 마이크로파 오븐 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 모든 휘발성 성분으로부터 분리해 냈다. 수득한 잔류물 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 표제 화합물 87 mg (87 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00537
실시예 170
5-({3-[3-(4-tert-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)-N-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00538
실시예 70으로부터의 화합물 125 mg (0.306 mmol)을 에탄올 중 메틸아민의 8 M 용액 2.3 ml (18.4 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 (바이오티지 이니시에이터 2.5, 조사 전력 자동 조절)에서 140 ℃로 자동 조절하였다. 140 ℃에 도달한 후, 온도를 수동 조절하에 3 분의 기간에 걸쳐 160 ℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 4 시간 동안 유지한 후, 이를 실온으로 냉각시켰다. 모든 휘발성 구성성분을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 수득한 잔류물을 MPLC (15 g의 실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다. 표제 화합물 120 mg (97 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00539
실시예 171
5-{[3-(3-{4-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00540
실시예 170에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 146으로부터의 화합물 125 mg (0.278 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 100 mg (81 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00541
실시예 172
5-[(3-{3-[4-(메톡시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-N-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00542
실시예 170에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 147로부터의 화합물 100 mg (0.253 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 71 mg (72 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00543
실시예 173
5-({3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)-N-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00544
실시예 170에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 149로부터의 화합물 100 mg (0.262 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 80 mg (81 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00545
실시예 174
5-({3-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)-N-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00546
실시예 170에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 148로부터의 화합물 100 mg (0.250 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 42 mg (41 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00547
실시예 175
5-({3-[3-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)-N-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00548
실시예 170에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 145로부터의 화합물 125 mg (0.306 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 102 mg (83 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00549
실시예 176
5-({3-[3-(4-이소프로필페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)-N-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00550
실시예 170에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 150으로부터의 화합물 125 mg (0.317 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 96 mg (76 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00551
실시예 177
N-에틸-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00552
실시예 2로부터의 화합물 200 mg (0.459 mmol) 및 THF 중 에틸아민의 2 M 용액 4.6 ml (9.2 mmol)의 혼합물을 170 ℃에서 6 시간 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 중 70 ％ 농도 에틸아민 용액 1 ml (12.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 170 ℃에서 8 시간 동안 마이크로파 기기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 2회 세척하고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 110 mg (54 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00553
실시예 178
N-메틸-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리메틸실릴)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00554
실시예 9로부터의 화합물 120 mg (0.283 mmol) 및 에탄올 중 33 ％ 농도 메틸아민 용액 3.5 ml (28.3 mmol)의 혼합물을 140 ℃에서 5 시간 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 100 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 N)로 직접 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 99 mg (83 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00555
실시예 179
N-에틸-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00556
실시예 68로부터의 화합물 200 mg (0.433 mmol), THF 중 에틸아민의 2 M 용액 4.3 ml (8.66 mmol) 및 물 중 70 ％ 농도 에틸아민 용액 1.0 ml (12.4 mmol)의 혼합물을 170 ℃에서 6 시간 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 추가의 물 중 70 ％ 농도 에틸아민 용액 2.0 ml (24.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 170 ℃에서 18 시간 동안 마이크로파 기기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 161 mg (79 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00557
실시예 180
N-에틸-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리메틸실릴)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)-메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00558
실시예 9로부터의 화합물 212 mg (0.50 mmol), THF 중 에틸아민의 2 M 용액 5.0 ml (10.0 mmol) 및 물 중 70 ％ 농도 에틸아민 용액 1.0 ml (12.4 mmol)의 혼합물을 170 ℃에서 6 시간 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 추가의 물 중 70 ％ 농도 에틸아민 용액 1.0 ml (12.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 170 ℃에서 10 시간 동안 마이크로파 기기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 76 mg (35 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00559
실시예 181
5-[(3-{3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-N-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00560
실시예 154로부터의 화합물 224 mg (0.410 mmol, 순도 86 ％) 및 에탄올 중 33 ％ 농도 메틸아민 용액 5.1 ml (41.0 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 3 시간 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 100 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 혼합물에 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, DMSO에 녹였다. 이어서, 상기 DMSO 용액을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 118 mg (62 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00561
실시예 182
5-[(3-{3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-N-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00562
단계 1: N-(3,4-디메톡시벤질)-5-[(3-{3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-N-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00563
실시예 76A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 85A로부터의 화합물 328 mg (1.00 mmol) 및 실시예 90A로부터의 화합물 418 mg (1.10 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 154 mg (26 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00564
단계 2: 5-[(3-{3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-N-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00565
실시예 182 / 단계 1로부터의 화합물 137 mg (0.228 mmol)을 메틸렌 클로라이드 1 ml 중에 용해시키고, TFA 1 ml (12.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 물로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 2회 세척하고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 78 mg (76 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00566
실시예 183
N-메틸-5-{[5-메틸-3-(3-{4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-아민
Figure pct00567
실시예 151로부터의 화합물 150 mg (0.294 mmol, 순도 90 ％) 및 에탄올 중 33 ％ 농도 메틸아민 용액 3.64 ml (29.4 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 3 시간 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 100 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 2회 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 64 mg (46 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00568
실시예 184
5-{[3-(3-{4-[(디이소프로필아미노)메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00569
실시예 152로부터의 화합물 280 mg (0.542 mmol, 순도 90 ％) 및 에탄올 중 33 ％ 농도 메틸아민 용액 6.72 ml (54.193 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 3 시간 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 100 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 136 mg (66 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00570
실시예 185
N-메틸-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00571
단계 1: N-(3,4-디메톡시벤질)-N-메틸-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00572
실시예 66에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 92A로부터의 화합물 400 mg (0.923 mmol, 순도 92 ％) 및 실시예 11A로부터의 화합물 242 mg (0.923 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 222 mg (37 ％ - 이론치, 순도 95 ％)을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다.
Figure pct00573
단계 2: N-메틸-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00574
트리플루오로아세트산 1 ml를 메틸렌 클로라이드 1 ml 중 실시예 185 / 단계 1로부터의 화합물 180 mg (0.289 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 2회 세척하고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 109 mg (80 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00575
실시예 186
N-메틸-5-{[5-메틸-3-(3-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-아민
Figure pct00576
단계 1: N-(3,4-디메톡시벤질)-N-메틸-5-{[5-메틸-3-(3-{4-[(트리플루오로메틸)-술포닐]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-아민
Figure pct00577
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 26A로부터의 화합물 200 mg (0.558 mmol) 및 실시예 90A로부터의 화합물 171 mg (0.558 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 127 mg (36 ％ - 이론치)을 수득하였다. 언급된 지시와 달리, 여기서는 실온에서 18 시간의 반응 시간 후에 추가의 칼륨 tert-부틸레이트 16 mg (0.140 mmol)을 첨가하고 혼합물을 다시 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다.
Figure pct00578
단계 2: N-메틸-5-{[5-메틸-3-(3-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-아민
Figure pct00579
실시예 185 / 단계 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 186 / 단계 1로부터의 화합물 100 mg (0.159 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 76 mg (79 ％ - 이론치, 순도 95 ％)을 수득하였다. 언급된 지시와 달리, 여기서는 중탄산나트륨 용액을 첨가한 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00580
실시예 187
N-메틸-5-{[5-메틸-3-(3-{4-[N-메틸-S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-아민 (라세미체)
Figure pct00581
단계 1: N-(3,4-디메톡시벤질)-N-메틸-5-{[5-메틸-3-(3-{4-[N-메틸-S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-아민 (라세미체)
Figure pct00582
옥살릴 클로라이드 170 ㎕ (1.95 mmol)를 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 6.5 ml 중 실시예 92A로부터의 화합물 282 mg (0.650 mmol, 순도 92 ％) 및 DMF 1 방울의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에 건조시키고, 후속으로 메틸렌 클로라이드 4 ml에 녹였다. 이어서, 이 혼합물을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 2.5 ml 중 실시예 68A로부터의 화합물 188 mg (0.650 mmol, 순도 97 ％) 및 트리에틸아민 181 ㎕ (1.30 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공하에 건조시키고, 후속으로 DMSO 6.5 ml에 녹였다. 이어서, 이 혼합물을 120 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 100 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 N)로 직접 정제하였다. 표제 화합물 89 mg (21 ％ - 이론치, 순도 96 ％)을 상기 방식으로 수득하였다.
Figure pct00583
단계 2: N-메틸-5-{[5-메틸-3-(3-{4-[N-메틸-S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-아민 (라세미체)
Figure pct00584
트리플루오로아세트산 0.5 ml (6.49 mmol)를 메틸렌 클로라이드 0.5 ml 중 실시예 187 / 단계 1로부터의 화합물 89 mg (0.133 mmol, 순도 96 ％)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속으로 이를 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 다시 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 다시 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 38 mg (54 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00585
실시예 188
N-메틸-5-{[5-메틸-3-(3-{4-[S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-아민 (라세미체)
Figure pct00586
단계 1: N-(3,4-디메톡시벤질)-N-메틸-5-{[5-메틸-3-(3-{4-[S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-아민 (라세미체)
Figure pct00587
EDC 322 mg (1.677 mmol) 및 HOBt 227 mg (1.677 mmol)을 DMF 8 ml 중 실시예 92A로부터의 화합물 700 mg (1.68 mmol, 순도 95 ％)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 실시예 69A로부터의 화합물 498 mg (1.68 mmol, 순도 90 ％)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 30 분 동안 교반한 후, 150 ℃에서 30 분 동안 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 녹였다. 상을 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 생성물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 87 mg (8 ％ - 이론치, 순도 98 ％)을 수득하였다.
Figure pct00588
단계 2: N-메틸-5-{[5-메틸-3-(3-{4-[S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-아민 (라세미체)
Figure pct00589
트리플루오로아세트산 0.7 ml (9.086 mmol)를 메틸렌 클로라이드 0.7 ml 중 실시예 188 / 단계 1로부터의 화합물 85 mg (0.135 mmol, 순도 96 ％)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 28 시간 동안 교반하였다. 후속으로, 이를 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 2회 세척하고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 39 mg (60 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00590
실시예 189
에틸 4-{4-[5-(5-메틸-1-{[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐}테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
Figure pct00591
실시예 153으로부터의 화합물 80 mg (0.16 mmol)을 에탄올 중 메틸아민의 33 ％ 농도 용액 0.97 ml (7.87 mmol) 중에서 160 ℃에서 9 시간 동안 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 P)로 직접 정제하였다. 합한 생성물 분획을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 36 mg (40 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00592
실시예 190
(4-{4-[5-(5-메틸-1-{[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐}테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올
Figure pct00593
실시예 155로부터의 화합물 50 mg (0.11 mmol)을 에탄올 중 메틸아민의 33 ％ 농도 용액 505 mg (5.36 mmol) 중에서 150 ℃에서 9 시간 동안 마이크로파 오븐에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 P)로 직접 정제하였다. 합한 생성물 분획을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 15 mg (29 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00594
실시예 191
N,N-디메틸-4-{4-[5-(5-메틸-1-{[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐}테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00595
실시예 156으로부터의 화합물 60 mg (0.12 mmol)을 에탄올 1.2 ml 및 에탄올 중 메틸아민의 8 M 용액 1.2 ml 중에서 160 ℃에서 10 시간 동안 마이크로파 오븐에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 P)로 직접 정제하였다. 합한 생성물 분획을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 25 mg (42 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00596
실시예 192
N-메틸-4-{4-[5-(5-메틸-1-{[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐}테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00597
실시예 191에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물 34 mg (34 ％ - 이론치)을 실시예 157로부터의 화합물 100 mg (0.20 mmol)으로부터 수득하였다.
Figure pct00598
실시예 193
2,2-디메틸-3-({5-[(5-메틸-3-{3-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘-2-일}아미노)프로판-1-올
Figure pct00599
실시예 68로부터의 화합물 100 mg (0.22 mmol) 및 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올 111 mg (1.08 mmol)을 DMSO 1 ml 중에 용해시키고, 용액을 160 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 P)로 직접 정제하였다. 합한 생성물 분획을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 18 mg (15 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00600
실시예 194
3-(메틸{5-[(5-메틸-3-{3-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘-2-일}아미노)프로판-1-올
Figure pct00601
실시예 68로부터의 화합물 90 mg (0.19 mmol) 및 3-(메틸아미노)프로판-1-올 87 mg (0.97 mmol)을 N-메틸피롤리딘-2-온 1 ml 중에 용해시키고, 용액을 160 ℃에서 8 시간 동안 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 P)로 직접 정제하였다. 합한 생성물 분획을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 48 mg (48 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00602
실시예 195
2-히드라지노-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00603
히드라진 수화물 5.0 ml (103 mmol)를 아르곤하에 실온에서 실시예 2로부터의 화합물 1.00 g (2.29 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 교반하면서 가열한 후, 추가의 히드라진 수화물 5.0 ml를 첨가하고, 혼합물을 다시 환류하에 16 시간 동안 교반하였다. 이에 따라 형성된 고체를, 에탄올 10 ml를 첨가하여 다시 용해시키고 이어서 혼합물을 환류하에 추가로 24 시간 동안 가열하였다 (교반하면서). 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 고체를 여과하고, 물 및 에탄올의 1:1 혼합물로 1회 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 788 mg (80 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00604
실시예 196
N-메틸-5-[(2-메틸-4-{3-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피롤-1-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00605
실시예 75로부터의 화합물 200 mg (0.434 mmol) 및 에탄올 중 33 ％ 농도 메틸아민 용액 5.4 ml (43.4 mmol)의 혼합물을 160 ℃에서 5 시간 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 100 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 N)로 2회 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 62 mg (31 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00606
실시예 197
N-에틸-5-[(2-메틸-4-{3-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피롤-1-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00607
실시예 75로부터의 화합물 200 mg (0.434 mmol), THF 중 에틸아민의 2 M 용액 4.3 ml (8.68 mmol) 및 물 중 70 ％ 농도 에틸아민 용액 2.0 ml (24.8 mmol)의 혼합물을 170 ℃에서 6 시간 동안 마이크로파 기기 (CEM 디스커버, 초기 조사 전력 250 W)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 추가의 물 중 70 ％ 농도 에틸아민 용액 1.0 ml (12.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 170 ℃에서 6 시간 동안 마이크로파 기기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC (방법 N)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 83 mg (40 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00608
실시예 198
2-(메틸술파닐)-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00609
디옥산 1 ml 중 실시예 68로부터의 화합물 100 mg (0.217 mmol) 및 나트륨 메탄티올레이트 46 mg (0.650 mmol)의 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 20 ml 및 에틸 아세테이트 20 ml를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 20 ml로 2회 더 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:2)로 정제하였다. 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 64 mg (62 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00610
실시예 199
2-메톡시-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00611
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 23A로부터의 화합물 155 mg (0.50 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (문헌 [H. Harada et al.], WO 2006/101081) 118 mg (0.750 mmol)을 반응시켜 표제 화합물의 제1 배치 24 mg (11 ％ - 이론치, 순도 99 ％) 및 제2 배치 49 mg (19 ％ - 이론치, 순도 83 ％)을 수득하였다. 언급된 지시와 달리, 상기 경우 반응 시간은 50 ℃의 온도에서 36 시간이었다. 조 생성물의 정제를 정제용 HPLC (방법 N)로 수행하였다. 2개의 분리된 배치의 합한 생성물 분획 각각을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시키고, 잔류물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하여 표제 화합물을 단리하였다. 이어서 2개 배치의 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 각각의 특정 잔류물을 진공하에 건조시켰다.
Figure pct00612
실시예 200
2-메톡시-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1,2,4-옥사-디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00613
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 24A로부터의 화합물 168 mg (0.50 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (문헌 [H. Harada et al.], WO 2006/101081) 118 mg (0.750 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 83 mg (36 ％ - 이론치)을 수득하였다. 언급된 지시와 달리, 여기서는 반응 시간이 50 ℃의 온도에서 36 시간이었다. 조 생성물의 정제를 정제용 HPLC (방법 N)로 수행하였다. 합한 생성물 분획을 잔류 부피의 수성 상으로 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하여 표제 화합물을 단리하였다. 이어서, 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 잔류물을 진공하에 건조시켰다.
Figure pct00614
실시예 201
2-시클로프로필-5-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00615
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 16 mg (0.014 mmol) 및 THF 중 브로모(시클로프로필)아연의 0.5 M 용액 1.14 ml (0.569 mmol)를 아르곤하에 실온에서 DMF 1.5 ml 중 실시예 158로부터의 화합물 150 mg (0.284 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속으로, 물 20 ml를 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 이를 물로 2회 세척하고 진공하에 건조시켰다. 이어서, 고체를 가열의 영향하에 물, 아세토니트릴 및 DMSO의 혼합물 중에서 교반하였다. 남아 있는 침전물을 여과하고, 물 2 ml로 2회 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 92 mg (73 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00616
실시예 202
2-클로로-4-[(5-메틸-3-{3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00617
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 38A로부터의 화합물 204 mg (1.26 mmol) 및 실시예 74A로부터의 화합물 300 mg (0.967 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 220 mg (52 ％ - 이론치)을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 단리하였다.
Figure pct00618
실시예 203
2-클로로-4-[(5-메틸-3-{3-[3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00619
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 38A로부터의 화합물 121 mg (0.749 mmol) 및 실시예 75A로부터의 화합물 187 mg (0.576 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 150 mg (58 ％ - 이론치)을 수득하였다. 상기 경우, 반응 혼합물을 환류하에 8 시간 동안 가열하였다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 단리하였다.
Figure pct00620
실시예 204
4-({3-[3-(4-tert-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)-2-클로로피리딘
Figure pct00621
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 38A로부터의 화합물 1.15 g (7.08 mmol) 및 실시예 82A로부터의 화합물 1.0 g (3.54 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 578 mg (40 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00622
실시예 205
2-클로로-4-{[3-(3-{4-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘
Figure pct00623
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 38A로부터의 화합물 749 mg (4.62 mmol) 및 실시예 77A로부터의 화합물 750 mg (2.31 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 447 mg (43 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00624
실시예 206
2-클로로-4-[(3-{3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00625
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 84A로부터의 화합물 500 mg (1.38 mmol, 순도 95 ％) 및 실시예 38A로부터의 화합물 290 mg (1.79 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 386 mg (57 ％ - 이론치, 순도 96 ％)을 수득하였다. 상기 경우, 반응 혼합물을 환류하에 14 시간 동안 가열하였다.
Figure pct00626
실시예 207
2-클로로-4-{[5-메틸-3-(3-{4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘
Figure pct00627
THF 12 ml 중 실시예 86A로부터의 화합물 450 mg (1.35 mmol), 2-클로로-4-(클로로메틸)피리딘 284 mg (1.75 mmol) 및 칼륨 tert-부틸레이트 166 mg (1.48 mmol)의 혼합물을 환류하에 밤새 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하였다. 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물 352 mg (57 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00628
실시예 208
2-브로모-4-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00629
실시예 1에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 87A로부터의 화합물 1.05 g (4.19 mmol)을 실시예 23A로부터의 화합물 1.0 g (3.22 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 0.71 g (45 ％ - 이론치)을 수득하였다. 상기 경우, 반응 지속기간은 16 시간이었다.
Figure pct00630
실시예 209
N-메틸-4-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure pct00631
실시예 24에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 3으로부터의 화합물 150 mg (0.344 mmol) 및 에탄올 중 33 ％ 농도 메틸아민 용액 4.3 ml (34.4 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 97 mg (66 ％ - 이론치)을 수득하였다. 상기 경우, 반응 지속기간은 140 ℃에서 마이크로파 기기 (초기 조사 전력 100 W)에서 3 시간이었다.
Figure pct00632
실시예 210
2-시클로프로필-4-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘
Figure pct00633
THF 중 시클로프로필아연 브로마이드의 0.5 M 용액 833 ㎕ (0.416 mmol)를 불활성 조건하에 무수 DMF 2 ml 중 실시예 208로부터의 화합물 100 mg (0.208 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 12 mg (0.010 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 물 3 방울을 사용하여 가수분해를 수행하고, 혼합물을 에탄올 대략 2 ml로 희석하였다. 상기 방식으로 수득한 용액을 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 그의 성분으로 직접 분리하였다. 표제 화합물 68 mg (73 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00634
실시예 211
4-{4-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)-메틸]피리딘-2-일}테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure pct00635
칼륨 tert-부틸레이트 17 mg (0.15 mmol)을 0 ℃에서 THF 1.3 ml 중 실시예 23A로부터의 화합물 39 mg (0.13 mmol)에 첨가하고, 이어서 THF 1 ml 중 실시예 88A로부터의 화합물 40 mg (최대 0.14 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속으로, 배치를 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 P)에 의해 정제하였다. 상기 방식으로 수득한 생성물을 후속으로 다시 정제용 HPLC (방법 R)로 정제하였다. 표제 화합물 13 mg (20 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00636
실시예 212
2-{4-[(5-메틸-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피라졸-1-일)-메틸]피리딘-2-일}프로판-2-올
Figure pct00637
실시예 211에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 23A로부터의 화합물 103 mg (0.33 mmol) 및 실시예 89A로부터의 화합물 113 mg (0.37 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 50 mg (33 ％ - 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00638
B. 약리 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리 활성을 시험관내 및 생체내 연구, 예컨대 당업자에게 공지된 연구에 의해 입증할 수 있었다. 본 발명에 따른 물질의 유용성을, 예로서 시험관내 (종양) 세포 실험 및 생체내 종양 모델 (예컨대, 하기 기재된 바와 같음)에 의해 설명할 수 있다. HIF 전사 활성의 억제 및 종양 성장의 억제 사이의 관계는 문헌에 기재된 수많은 연구에 의해 입증되었다 (예를 들어, 문헌 [Warburg, 1956]; [Semenza, 2007] 참조).
B-1. HIF-루시퍼라제 검정
HCT 116 세포를 HIF-반응성 서열의 제어하에 루시퍼라제 리포터를 함유하는 플라스미드를 사용하여 안정적인 방식으로 형질감염시켰다. 이들 세포를 마이크로타이터 플레이트에 시딩하였다 [10 ％ 소 태아 혈청 (FCS) 및 100 μg/mL의 히그로마이신을 함유하는 RPMI 1640 배지 중 20,000개 세포/캐비티]. 표준 조건하에 (5 ％ CO2, 21 ％ O2, 37 ℃, 습윤) 밤새 인큐베이션을 수행하였다. 다음날 아침, 세포를 저산소 챔버 (1 ％ O2)에서 다양한 농도의 시험 물질 (0 내지 10 μmol/ℓ)과 함께 인큐베이션하였다. 24 시간 후, 브라이트 글로(Bright Glo) 시약 (프로메가(Promega), 미국 위스콘신주)을 제조업체의 지침에 따라 첨가하고, 5분 후에 발광을 측정하였다. 정상산소하에 인큐베이션한 세포는 배경 대조군의 역할을 하였다.
상기 검정으로부터의 대표적인 실시양태 실시예에 대한 IC50 값을 하기 표에 기재하였다.
Figure pct00639
Figure pct00640
B-2. HIF 표적 유전자의 시험관내 억제:
인간 기관지 암종 세포 (H460 및 A549)를 다양한 농도의 시험 물질 (1 nM 내지 10 μM)과 함께 16 시간 동안 정상산소 조건하에, 그리고 1 ％ 산소 부분압하에 인큐베이션하였다 (HIF-루시퍼라제 검정 참조). 전체 RNA가 세포로부터 단리되고, cDNA로 전사되었으며, HIF 표적 유전자의 mRNA 발현을 실시간 PCR로 분석하였다. 활성 시험 물질은 정상산소 조건하에, 뿐만 아니라 상기 모든 저산소 조건하에 비처리 세포와 비교하여 HIF 표적 유전자의 mRNA 발현을 낮추었다.
B-3. 인간 이종이식 및 동계(syngenic) 종양 모델:
면역결핍 마우스에서의 인간 종양 이종이식 모델 및 동계 종양 마우스 모델을 물질의 평가를 위해 이용하였다. 이를 위해, 종양 세포를 생체내 배양하여 피하로 주입하거나, 또는 종양 이종이식기관 단편을 추가로 피하 이식하였다. 종양의 확립 후에 동물을 경구, 피하 또는 복강내 요법제로 처리하였다. 시험 물질의 활성을 단일요법 및 다른 제약 활성 물질과의 조합 요법으로 분석하였다. 또한, 진행된 크기 (대략 100 ㎟)의 종양에 대한 시험 물질의 종양 억제 효능을 특징 규명하였다. 동물의 건강 상태를 매일 확인하고, 동물 보호 규정에 따라 처리를 수행하였다. 종양 영역을 슬라이드 게이지로 측정하였다 (길이 L, 폭 B = 더 짧은 치수). 종양 부피를 식 (L x B2)/2로부터 계산하였다. 연구의 말미에 종양 성장의 억제를 종양 영역 및 종양 중량의 T/C 비율로서, 그리고 TGI 값으로서 (종양 성장 억제, 식 [1-(T/C)] x 100으로부터 계산) (T = 치료군에서의 종양 크기; C = 비처리 대조군에서의 종양 크기) 측정하였다.
컴퓨터 미세단층촬영 및 초음파 극소부분연구 (microstudy)의 보조하에 처리 및 비처리 종양-보유 마우스에 대해, 종양 혈관 구조 및 종양내 혈류에 대한 시험 물질의 영향을 확인하였다.
B-4. 정맥내 및 경구 투여 후의 약동학 파라미터 측정:
조사할 물질을 동물 (예를 들어, 마우스 또는 래트)에게 용액 (예를 들어, 적은 첨가량의 DMSO를 함유하는 상응하는 혈장 중, 또는 PEG/에탄올/물 혼합물 중의 용액)으로서 정맥내로 투여하였고, 경구 투여는 용액 (예를 들어, 솔루톨/에탄올/물 또는 PEG/에탄올/물 혼합물 중의 용액) 또는 현탁액 (예를 들어, 틸로스 중의 현탁액)으로서, 각 경우에 위 튜브를 통해 수행하였다. 물질의 투여 후, 혈액을 지정된 시점에 동물로부터 채취하였다. 이를 헤파린처리하고, 이어서 원심분리에 의해 그로부터 혈장을 수득하였다. LC-MS/MS를 통해 혈장에서의 물질을 분석적으로 정량화하였다. 상기 방식으로 측정한 혈장 농도/시간 플롯으로부터, 약동학 파라미터, 예컨대 AUC (농도/시간 곡선 이하 면적), Cmax (최대 혈장 농도), T1/2 (반감기), VSS (분포 부피) 및 CL (청소율), 및 절대적 및 상대적 생체이용률 (정맥내/경구 비교, 또는 경구 투여 후 현탁액 대 용액 비교)을 허가된 컴퓨터 프로그램의 보조하에 내부 표준물을 사용하여 계산하였다.
C. 제약 조성물에 대한 실시양태 실시예
본 발명에 따른 화합물은 다음과 같이 제약 제제로 전환시킬 수 있다.
정제:
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (1수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF), 독일 루트비히스하펜) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg. 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 5％ (w/w) 농도의 PVP 용액과 함께 과립화하였다. 건조시킨 후, 과립을 스테아르산마그네슘과 5 분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상의 정제 프레스를 사용하여 압착시켰다 (정제의 형태에 대해서는 상기를 참조). 15 kN의 압착력이 압착에 대한 권장된 값으로 사용되었다.
경구 투여용 현탁액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 1,000 mg, 에탄올 (96 ％) 1,000 mg, 로디겔 (Rhodigel, 등록상표) (FMC로부터의 크산탄 검, 미국 펜실베이니아주) 400 mg 및 물 99 g.
경구용 현탁액 10 ml는 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 개별 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 상기 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽창이 종료될 때까지 혼합물을 대략 6 시간 동안 교반하였다.
경구 투여용 용액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구용 용액 20 g은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 개별 용량에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물의 용해가 완료될 때까지 교반 조작을 계속하였다.
정맥내 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어, 등장성 염수 용액, 5％의 글루코스 용액 및/또는 30％의 PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 상기 용액을 멸균 여과하여 멸균 및 발열원-무함유 주사 용기 내로 옮겼다.
D. 참고 문헌
Figure pct00641
Figure pct00642
Figure pct00643

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00644

    상기 식에서,
    (a)
    고리
    Figure pct00645
    는 피리딜 고리를 나타내고,
    치환기 R3을 갖는 고리
    Figure pct00646
    는 화학식
    Figure pct00647
    의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
    #는 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
    ##는 고리
    Figure pct00648
    와의 연결 지점을 나타내거나, 또는
    (b)
    고리
    Figure pct00649
    는 페닐 고리를 나타내고,
    치환기 R3을 갖는 고리
    Figure pct00650
    는 화학식
    Figure pct00651
    의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
    #는 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
    ##는 고리
    Figure pct00652
    와의 연결 지점을 나타내고;
    고리
    Figure pct00653
    는 화학식
    Figure pct00654
    의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
    *은 고리
    Figure pct00655
    와의 연결 지점을 나타내고,
    **은 고리
    Figure pct00656
    와의 연결 지점을 나타내고,
    고리
    Figure pct00657
    는 페닐 또는 피리딜 고리를 나타내고,
    R1은 수소, 또는 할로겐, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C6)-시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7, -NR6R8, -N(R6)-C(=O)-R7 및 -N(R6)-S(=O)2-R7의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
    (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C6)-알키닐은 그의 부분에서 불소에 의해 3회 이하, 그리고 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리-(C1-C4)-알킬실릴, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기는 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    (C1-C6)-알킬은 불소에 의해 3회 이하, 그리고 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 시클로알킬기는 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    R8은 수소, 아미노, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
    (C1-C6)-알킬은 불소에 의해 3회 이하, 그리고 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
    언급된 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기는 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 헤테로아릴기는 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    R2는 수소, 또는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
    R3은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R4는 수소, 또는 할로겐, 시아노, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리-(C1-C4)-알킬실릴, -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -N(R9)-C(=O)-OR10, -N(R9)-S(=O)2-R10, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)2-NR9R10, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
    (C1-C6)-알킬은 그의 부분에서 불소에 의해 3회 이하, 그리고 -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -N(R9)-C(=O)-OR10, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
    언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기는 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 및 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 헤테로아릴기는 그의 부분에서 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
    상기 언급된 (C1-C4)-알킬 치환기 및 상기 언급된 (C1-C4)-알콕시 치환기는 그의 부분에서 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알킬카르보닐옥시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있거나, 또는 불소에 의해 3회 치환될 수 있고,
    R9 및 R10은 각 개별 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서
    (C1-C6)-알킬은 불소에 의해 3회 이하, 그리고 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기는 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있거나, 또는
    R9 및 R10은 둘 다가 질소 원자에 결합되어 있는 경우에 상기 질소 원자와 함께, N, O, S 또는 S(O)2의 군으로부터의 추가 고리 헤테로 원자를 함유할 수 있고 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알킬카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R5는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 히드록실의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
    n은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고, 여기서
    치환기 R5가 2회 나타나는 경우에 그의 의미는 동일하거나 상이할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리
    Figure pct00658
    가 페닐 또는 피리딜 고리를 나타내고, 인접한 기 R1 및 CH2가 서로에 대해 1,3 또는 1,4 관계로
    Figure pct00659
    의 고리 탄소 원자에 결합되고,
    치환기 R4 및 R5를 갖는 고리
    Figure pct00660
    가 화학식
    Figure pct00661
    의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
    ***이 고리
    Figure pct00662
    와의 연결 지점을 나타내는
    것인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a)
    고리
    Figure pct00663
    가 피리딜 고리를 나타내고, 인접한 기 R1 및 CH2가 서로에 대해 1,3 또는 1,4 관계로 상기 피리딜 고리의 고리 탄소 원자에 결합되고,
    치환기 R3을 갖는 고리
    Figure pct00664
    가 화학식
    Figure pct00665
    의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
    #이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
    ##이 고리
    Figure pct00666
    와의 연결 지점을 나타내거나, 또는
    (b)
    고리
    Figure pct00667
    가 페닐 고리를 나타내고, 인접한 기 R1 및 CH2가 서로에 대해 1,3 또는 1,4 관계로 상기 페닐 고리에 결합되고,
    치환기 R3을 갖는 고리
    Figure pct00668
    가 화학식
    Figure pct00669
    의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
    #이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
    ##이 고리
    Figure pct00670
    와의 연결 지점을 나타내고,
    고리
    Figure pct00671
    가 화학식
    Figure pct00672
    의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
    *이 고리
    Figure pct00673
    와의 연결 지점을 나타내고,
    **이 고리
    Figure pct00674
    와의 연결 지점을 나타내고,
    치환기 R4 및 R5를 갖는 고리
    Figure pct00675
    가 화학식
    Figure pct00676
    의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
    ***이 고리
    Figure pct00677
    와의 연결 지점을 나타내고,
    R1이 수소, 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알키닐, (C3-C6)-시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 및 -NR6R8의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알키닐이 그의 부분에서 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리메틸실릴, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 시클로알킬기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    R8이 수소, 아미노, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
    (C1-C6)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고, 여기서
    언급된 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 헤테로아릴기가 (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
    R2가 수소, 또는 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
    R3이 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R4가 염소, 시아노, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리-(C1-C4)-알킬실릴, -OR9, -NR9R10, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
    (C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고, 여기서
    언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, (C1-C4)-알킬카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 및 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 헤테로아릴기가 그의 부분에서 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
    상기 언급된 (C1-C4)-알킬 치환기 및 상기 언급된 (C1-C4)-알콕시 치환기가 그의 부분에서 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있거나, 또는 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    R9 및 R10이 각 개별 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소 및 (C1-C4)-알킬카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있거나, 또는
    R9 및 R10이 둘 다가 질소 원자에 결합되어 있는 경우에 상기 질소 원자와 함께, N, O, S 또는 S(O)2의 군으로부터의 추가 고리 헤테로 원자를 함유할 수 있고 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소 및 (C1-C4)-알킬카르보닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R5가 불소, 염소 및 메틸의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
    n이 0 또는 1의 수를 나타내는
    것인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    치환기 R1 및 R2를 갖는 고리
    Figure pct00678
    가 화학식
    Figure pct00679
    의 피리딜 고리를 나타내고, 여기서
    §이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
    치환기 R3을 갖는 고리
    Figure pct00680
    가 화학식
    Figure pct00681
    의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
    #이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
    ##이 고리
    Figure pct00682
    와의 연결 지점을 나타내고,
    고리
    Figure pct00683
    가 화학식
    Figure pct00684
    의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
    *이 고리
    Figure pct00685
    와의 연결 지점을 나타내고,
    **이 고리
    Figure pct00686
    와의 연결 지점을 나타내고,
    치환기 R4 및 R5를 갖는 고리
    Figure pct00687
    가 화학식
    Figure pct00688
    의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
    ***이 고리
    Figure pct00689
    와의 연결 지점을 나타내고,
    R1이 수소, 또는 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알키닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 및 -NR6R8의 군으부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알키닐이 그의 부분에서 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    옥세타닐 및 테트라히드로피라닐이 그의 부분에서 메틸, 에틸, 히드록실, 메톡시 또는 에톡시에 의해 치환될 수 있고,
    언급된 시클로프로필 및 시클로부틸 기가 그의 부분에서 불소, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬이 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    R8이 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬이 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, (C3-C6)-시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고, 여기서
    언급된 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기가 불소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시 및 에톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 헤테로아릴기가 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
    R2가 수소, 또는 불소, 염소, 메틸 및 메톡시의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
    R3이 메틸을 나타내고,
    R4가 염소, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리메틸실릴, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
    (C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 옥소의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
    언급된 (C1-C4)-알킬 치환기 및 (C1-C4)-알콕시 치환기가 그의 부분에서 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있거나, 또는 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    R9 및 R10이 각 개별 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 시클로알킬기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있거나, 또는
    R9 및 R10이 둘 다가 질소 원자에 결합되어 있는 경우에 상기 질소 원자와 함께, N, O, S 또는 S(O)2의 군으로부터의 추가 고리 헤테로 원자를 함유할 수 있고 불소, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아세틸 및 프로피오닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R5가 불소를 나타내고,
    n이 0 또는 1의 수를 나타내는
    것인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    치환기 R1 및 R2를 갖는 고리
    Figure pct00690
    가 화학식
    Figure pct00691
    의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
    §이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
    치환기 R3을 갖는 고리
    Figure pct00692
    가 화학식
    Figure pct00693
    의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
    #이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
    ##이 고리
    Figure pct00694
    와의 연결 지점을 나타내고,
    고리
    Figure pct00695
    가 화학식
    Figure pct00696
    의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
    *이 고리
    Figure pct00697
    와의 연결 지점을 나타내고,
    **이 고리
    Figure pct00698
    와의 연결 지점을 나타내고,
    치환기 R4 및 R5를 갖는 고리
    Figure pct00699
    가 화학식
    Figure pct00700
    의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
    ***이 고리
    Figure pct00701
    와의 연결 지점을 나타내고,
    R1이 수소, 또는 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알키닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 및 -NR6R8의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알키닐이 그의 부분에서 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    옥세타닐 및 테트라히드로피라닐이 그의 부분에서 메틸, 에틸, 히드록실, 메톡시 또는 에톡시에 의해 치환될 수 있고,
    언급된 시클로프로필 및 시클로부틸 기가 그의 부분에서 불소, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬이 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    R8이 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬이 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, (C3-C6)-시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고, 여기서
    언급된 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기가 불소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시 및 에톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 헤테로아릴기가 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
    R2가 수소, 또는 불소, 염소, 메틸 및 메톡시의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
    R3이 메틸을 나타내고,
    R4가 염소, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리메틸실릴, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
    (C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 옥소의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
    언급된 (C1-C4)-알킬 치환기 및 (C1-C4)-알콕시 치환기가 그의 부분에서 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐에 의해 치환될 수 있거나, 또는 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    R9 및 R10이 각 개별 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 시클로알킬기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있거나, 또는
    R9 및 R10이 둘 다가 질소 원자에 결합되어 있는 경우에 상기 질소 원자와 함께, N, O, S 또는 S(O)2의 군으로부터의 추가 고리 헤테로 원자를 함유할 수 있고 불소, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아세틸 및 프로피오닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R5가 불소를 나타내고,
    n이 0 또는 1의 수를 나타내는
    것인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    치환기 R1 및 R2를 갖는 고리
    Figure pct00702
    가 화학식
    Figure pct00703
    의 피리딜 고리를 나타내고, 여기서
    §이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
    치환기 R3을 갖는 고리
    Figure pct00704
    가 화학식
    Figure pct00705
    의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
    #이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
    ##이 고리
    Figure pct00706
    와의 연결 지점을 나타내고,
    고리
    Figure pct00707
    가 화학식
    Figure pct00708
    의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
    *이 고리
    Figure pct00709
    와의 연결 지점을 나타내고,
    **이 고리
    Figure pct00710
    와의 연결 지점을 나타내고,
    치환기 R4 및 R5를 갖는 고리
    Figure pct00711
    가 화학식
    Figure pct00712
    의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
    ***이 고리
    Figure pct00713
    와의 연결 지점을 나타내고,
    R1이 메틸 또는 기 -NR6R8을 나타내고, 여기서
    R6이 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
    R8이 (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬이 히드록실, 메톡시, 에톡시, (C3-C6)-시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고, 여기서
    언급된 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 시클로알킬 기가 불소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시 및 에톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 헤테로아릴기가 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
    R2가 수소를 나타내고,
    R3이 메틸을 나타내고,
    R4가 염소, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리메틸실릴, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-CH3, -S(=O)(=NH)-CF3, -S(=O)(=NCH3)-CH3, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
    (C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 옥소의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
    언급된 (C1-C4)-알킬 치환기가 그의 부분에서 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 에톡시에 의해 치환될 수 있고,
    R9 및 R10이 각 개별 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 시클로알킬기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있거나, 또는
    R9 및 R10이 둘 다가 질소 원자에 결합되어 있는 경우에 상기 질소 원자와 함께, N, O, S 또는 S(O)2의 군으로부터의 추가 고리 헤테로 원자를 함유할 수 있고 불소, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아세틸 및 프로피오닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R5가 불소를 나타내고,
    n이 0 또는 1의 수를 나타내는
    것인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
  7. 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    치환기 R1 및 R2를 갖는 고리
    Figure pct00714
    가 화학식
    Figure pct00715
    의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
    §이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
    치환기 R3을 갖는 고리
    Figure pct00716
    가 화학식
    Figure pct00717
    의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
    #이 인접한 CH2 기와의 연결 지점을 나타내고,
    ##이 고리
    Figure pct00718
    와의 연결 지점을 나타내고,
    고리
    Figure pct00719
    가 화학식
    Figure pct00720
    의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서
    *이 고리
    Figure pct00721
    와의 연결 지점을 나타내고,
    **이 고리
    Figure pct00722
    와의 연결 지점을 나타내고,
    치환기 R4 및 R5를 갖는 고리
    Figure pct00723
    가 화학식
    Figure pct00724
    의 페닐 고리를 나타내고, 여기서
    ***이 고리
    Figure pct00725
    와의 연결 지점을 나타내고,
    R1이 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐 또는 기 -C(=O)-NR6R7을 나타내고,
    R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬이 히드록실, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    R2가 수소를 나타내고,
    R3이 메틸을 나타내고,
    R4가 염소, 펜타플루오로티오, (C1-C6)-알킬, 트리메틸실릴, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-CH3, -S(=O)(=NH)-CF3, -S(=O)(=NCH3)-CH3, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
    (C1-C6)-알킬이 그의 부분에서 -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기가 그의 부분에서 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 옥소의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고, 여기서
    언급된 (C1-C4)-알킬 치환기가 그의 부분에서 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 에톡시에 의해 치환될 수 있고,
    R9 및 R10이 각 개별 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    (C1-C4)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 및 (C3-C6)-시클로알킬의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 불소에 의해 3회 이하 치환될 수 있고,
    언급된 시클로알킬기가 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있거나, 또는
    R9 및 R10이 둘 다가 질소 원자에 결합되어 있는 경우에 상기 질소 원자와 함께, N, O, S 또는 S(O)2의 군으로부터의 추가 고리 헤테로 원자를 함유할 수 있고 불소, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아세틸 및 프로피오닐의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R5가 불소를 나타내고,
    n이 0 또는 1의 수를 나타내는
    것인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암 질환 또는 종양 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 심혈관 질환, 심부전증, 심근경색, 부정맥, 졸중, 폐고혈압, 신장 및 폐의 섬유성 질환, 건선, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 류마티스 관절염 및 척워시(Chugwash) 다혈구증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 화합물.
  11. 암 질환 또는 종양 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  12. 허혈성 심혈관 질환, 심부전증, 심근경색, 부정맥, 졸중, 폐고혈압, 신장 및 폐의 섬유성 질환, 건선, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 류마티스 관절염 및 척워시 다혈구증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 보조 물질과 함께 함유하는 의약.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 추가 활성 화합물과 함께 함유하는 의약.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 암 질환 또는 종양 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, 허혈성 심혈관 질환, 심부전증, 심근경색, 부정맥, 졸중, 폐고혈압, 신장 및 폐의 섬유성 질환, 건선, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 류마티스 관절염 및 척워시 다혈구증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  17. 활성량의 하나 이상의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약을 사용하여 인간 및 동물에서 암 질환 또는 종양 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  18. 활성량의 하나 이상의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제13항, 제14항 및 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약을 사용하여 인간 및 동물에서 허혈성 심혈관 질환, 심부전증, 심근경색, 부정맥, 졸중, 폐고혈압, 신장 및 폐의 섬유성 질환, 건선, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 류마티스 관절염 및 척워시 다혈구증을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  19. 하기 화학식 VIII의 N'-히드록시아미딘을
    [A] 먼저 하기 화학식 XXVI의 피라졸카르복실산과 축합 반응시켜 하기 화학식 XXVII의 1,2,4-옥사디아졸 유도체를 수득하고, 이어서 이를 염기의 존재하에 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 사용하여 알킬화시켜 하기 화학식 XXIX의 화합물을 수득할 수 있거나, 또는
    [B] 먼저 하기 화학식 XXX의 피라졸카르복실산과 축합 반응시켜 하기 화학식 XXIX의 화합물을 수득하고, 이어서 상기 방식으로 수득한 화학식 XXIX의 화합물을 임의로 보조 염기의 존재하에 하기 화학식 XII의 화합물과 반응킬 수 있는
    것을 특징으로 하는 하기 화학식 I-F의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I-F>
    Figure pct00726

    (상기 식에서, 고리 E, 및 R3, R4, R5, R6, R8 및 n은 각 경우에 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 제시된 의미를 가짐)
    <화학식 VIII>
    Figure pct00727

    (상기 식에서, 고리 E, 및 R4, R5 및 n은 상기 제시된 의미를 가짐)
    <화학식 XXVI>
    Figure pct00728

    (상기 식에서, R3은 상기 제시된 의미를 가짐)
    <화학식 XXVII>
    Figure pct00729

    (상기 식에서, 고리 E, 및 R3, R4, R5 및 n은 상기 제시된 의미를 가짐)
    <화학식 XXVIII>
    Figure pct00730

    (상기 식에서,
    Y1은 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고,
    X는 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트를 나타냄)
    <화학식 XXIX>
    Figure pct00731

    (상기 식에서, 고리 E, 및 R3, R4, R5, n 및 Y1은 상기 제시된 의미를 가짐)
    <화학식 XXX>
    Figure pct00732

    (상기 식에서,
    R3은 상기 제시된 의미를 갖고,
    Y1은 염소, 브롬 또는 요오드를 나타냄)
    <화학식 XXIX>
    Figure pct00733

    (상기 식에서, 고리 E, 및 R3, R4, R5, n 및 Y1은 상기 제시된 의미를 가짐)
    <화학식 XII>
    Figure pct00734

    (상기 식에서, R6 및 R8은 상기 제시된 의미를 가짐)
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