KR20110074875A

KR20110074875A - Process for the preparation of substituted phenylalanines

Info

Publication number: KR20110074875A
Application number: KR1020117009174A
Authority: KR
Inventors: 휴 알프레드 부르군; 라마나이아 씨. 카나마를라푸디; 이아인 프레이저 피커스길; 지-카이 쉬; 웬슈에 우; 하이밍 장; 매튜 망주 자오
Original assignee: 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date: 2008-10-24
Filing date: 2008-10-24
Publication date: 2011-07-04
Also published as: IL211996A0; AU2008363274A1; RU2011120822A; CA2741563A1; CN102203069A; EP2358685A1; BRPI0823136A2; JP2012506427A; MX2011004168A; WO2010047712A1

Abstract

치환된 페닐알라닌-기재의 화합물 (예를 들어, 하기 화학식 I의 화합물)의 제조를 위한 중간체 및 합성 방법이 개시된다.
<화학식 I>

Intermediates and synthetic methods for the preparation of substituted phenylalanine-based compounds (eg, compounds of formula I) are disclosed.
<Formula I>

Description

치환된 페닐알라닌의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED PHENYLALANINES}Process for preparing substituted phenylalanine {PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED PHENYLALANINES}

1. 본 발명의 분야1. Field of the Invention

본 발명은 치환된 페닐알라닌-기재의 화합물을 제조하는 데 이용되는 합성 방법에 관한 것이다.The present invention relates to synthetic methods used to prepare substituted phenylalanine-based compounds.

2. 배경 기술2. Background Technology

신경전달물질인 세로토닌 [5-히드록시트립타민 (5-HT)]은 기분 조절에 대한 다수의 중추 신경 양상, 및 수면, 불안, 알콜 중독, 약물 남용, 섭식 및 성적 행동을 조절하는 데 관여한다. 말초 조직에서, 세로토닌은 혈관 긴장도, 소화관 운동, 일차 지혈 및 세포-매개 면역 반응의 조절과 관련된 것으로 알려져 있다 (문헌 [Walther, D.J., et al., Science 299:76 (2003)]).The neurotransmitter serotonin [5-hydroxytrytamine (5-HT)] is involved in many central nervous aspects of mood regulation and in regulating sleep, anxiety, alcoholism, drug abuse, eating and sexual behavior. . In peripheral tissues, serotonin is known to be involved in the regulation of vascular tone, gut motility, primary hemostasis and cell-mediated immune responses (Walther, DJ, et al., Science 299: 76 (2003)).

효소 트립토판 히드록실라제 (TPH)는 세로토닌 생합성의 속도 제한 단계를 촉매한다. TPH의 2가지 이소형, 즉 말초, 주로 위장 (GI) 관에서 발현되는 TPH1 및 뇌에서 발현되는 TPH2가 보고된 바 있다 (상기 월터(Walther) 문헌). 이소형 TPH1은 tph1 유전자에 의해 코딩되고; TPH2는 tph2 유전자에 의해 코딩된다 (상기 월터 문헌).Enzyme tryptophan hydroxylase (TPH) catalyzes the rate limiting step of serotonin biosynthesis. Two isoforms of TPH have been reported, TPH1 expressed in the peripheral, mainly gastrointestinal (GI) tract, and TPH2 expressed in the brain (Walther, supra). Isotype TPH1 is encoded by the tph1 gene; TPH2 is encoded by the tph2 gene (Walter supra).

tph1 유전자가 유전적으로 결핍된 마우스 ("녹아웃(knockout) 마우스")가 보고된 바 있다. 일례로, 상기 마우스는 전형적인 세로토닌성 뇌 영역에서는 정상량의 세로토닌을 발현하지만, 말초에서는 매우 부족한 양의 세로토닌을 발현하는 것으로 보고되었다 (상기 월터 문헌). 또다른 경우에서, 상기 녹아웃 마우스는 비정상적 심장 활성을 나타내었고, 이는 말초 세로토닌의 부족에 기인하였다 (문헌 [Cote, F., et al., PNAS 100(23):13525-13530 (2003)]). Mice genetically deficient in the tph1 gene (“knockout mice”) have been reported. In one example, the mouse has been reported to express normal amounts of serotonin in typical serotonergic brain regions but very poor amounts of serotonin in the peripheral (Walter supra). In another case, the knockout mice showed abnormal cardiac activity, which was due to a lack of peripheral serotonin (Cote, F., et al., PNAS 100 (23): 13525-13530 (2003)). .

세로토닌이 매우 많은 생화학적 과정에 관여하므로, 세로토닌 수준에 영향을 미치는 약물은 종종 부작용을 수반한다. 따라서, 세로토닌 수준에 영향을 미치는 신규한 방법이 필요하다. Because serotonin is involved in so many biochemical processes, drugs that affect serotonin levels often involve side effects. Thus, there is a need for new methods that affect serotonin levels.

3. 본 발명의 개요3. Overview of the present invention

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 제조를 포함한다.The present invention encompasses the preparation of compounds of formula (I), and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.

<화학식 I><Formula I>

식 중, 다양한 치환기는 본원에서 정의된다. 포유동물에게 투여시, 상기 화학식의 바람직한 화합물은 TPH (예를 들어, TPH1)를 억제하고, 다양한 질환 및 장애의 치료에 유용할 수 있다.Wherein various substituents are defined herein. When administered to a mammal, preferred compounds of the formula above inhibit TPH (eg, TPH1) and may be useful for the treatment of various diseases and disorders.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 다양한 중간체에 관한 것이다.The present invention also relates to various intermediates useful for the synthesis of compounds of formula (I).

4. 상세한 설명4. Detailed Description

본 발명은 화학식 I의 화합물을 효과적으로 제조하는 데 사용될 수 있는 신규한 방법의 발견에 기초한다. 포유동물에게 투여시, 화학식 I의 바람직한 화합물은 말초 TPH를 억제하고, GI 관의 장애를 비롯한 다양한 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있다. 일반적으로, 2008년 12월 12일에 출원된 미국 특허 출원 제11/638,677호를 참조한다.The present invention is based on the discovery of novel methods that can be used to effectively prepare compounds of formula (I). When administered to a mammal, the preferred compounds of formula (I) inhibit peripheral TPH and can be used for the treatment of various diseases and disorders, including disorders of the GI tract. See generally US Patent Application No. 11 / 638,677, filed December 12, 2008.

4.1. 정의4.1. Justice

달리 나타내지 않는 한, 용어 "알케닐"은, 2 내지 20개 (예를 들어, 2 내지 10개 또는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄, 분지된 및/또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐 잔기로는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2 메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐 및 3-데세닐을 들 수 있다.Unless indicated otherwise, the term “alkenyl” refers to straight chains having 2 to 20 (eg 2 to 10 or 2 to 6) carbon atoms and comprising at least one carbon-carbon double bond, Branched and / or cyclic hydrocarbons. Representative alkenyl moieties include vinyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, isobutylenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-1-butenyl, 2 methyl-2-butenyl , 2,3-dimethyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 1-octenyl, 2-jade Tenyl, 3-octenyl, 1-nonenyl, 2-nonenyl, 3-nonenyl, 1-decenyl, 2-decenyl and 3-decenyl.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "알킬"은 1 내지 20개 (예를 들어, 1 내지 10개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지된 및/또는 시클릭 ("시클로알킬") 탄화수소를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬 잔기는 "저급 알킬"로 지칭된다. 알킬 기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 들 수 있다. 시클로알킬 잔기는 모노시클릭 또는 멀티시클릭일 수 있고, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸을 들 수 있다. 알킬 잔기의 추가 예는 선형, 분지된 및/또는 시클릭 부분 (예를 들어, 1-에틸-4-메틸-시클로헥실)을 갖는다. 용어 "알킬"은 포화 탄화수소 뿐만 아니라, 알케닐 및 알키닐 잔기를 포함한다.Unless otherwise indicated, the term "alkyl" refers to straight, branched and / or cyclic ("cycloalkyl") hydrocarbons having 1 to 20 (eg, 1 to 10 or 1 to 4) carbon atoms. Means. Alkyl moieties having 1 to 4 carbons are referred to as "lower alkyl". Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl , 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl. Cycloalkyl moieties may be monocyclic or multicyclic, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and adamantyl. Further examples of alkyl moieties have linear, branched and / or cyclic moieties (eg 1-ethyl-4-methyl-cyclohexyl). The term "alkyl" includes not only saturated hydrocarbons, but also alkenyl and alkynyl moieties.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "알킬아릴" 또는 "알킬-아릴"은 아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.Unless otherwise indicated, the term "alkylaryl" or "alkyl-aryl" means an alkyl moiety bound to an aryl moiety.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "알킬헤테로아릴" 또는 "알킬-헤테로아릴"은 헤테로아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.Unless otherwise indicated, the term "alkylheteroaryl" or "alkyl-heteroaryl" means an alkyl moiety bound to a heteroaryl moiety.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "알킬헤테로사이클" 또는 "알킬-헤테로사이클"은 헤테로사이클 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.Unless otherwise indicated, the term "alkylheterocycle" or "alkyl-heterocycle" means an alkyl moiety bound to a heterocycle moiety.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "알키닐"은, 2 내지 20개 (예를 들어, 2 내지 20개 또는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지된 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알키닐 잔기로는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐 및 9-데시닐을 들 수 있다.Unless indicated otherwise, the term “alkynyl” refers to straight chains having 2 to 20 (eg 2 to 20 or 2 to 6) carbon atoms and comprising at least one carbon-carbon triple bond, By branched or cyclic hydrocarbon is meant. Representative alkynyl residues include acetylenyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-methyl-1-butynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl , 2-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptinyl, 2-heptinyl, 6-heptinyl, 1-octinyl, 2-octinyl, 7-octinyl, 1-noninyl, 2-noninyl , 8-noninyl, 1-decynyl, 2-decynyl and 9-decynyl.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 의미한다. 알콕시 기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O(CH₂)₂CH₃, -O(CH₂)₃CH₃, -O(CH₂)₄CH₃ 및 -O(CH₂)₅CH₃을 들 수 있다.Unless otherwise indicated, the term "alkoxy" refers to an -O-alkyl group. Examples of the alkoxy group include, but are not limited to, —OCH ₃ , —OCH ₂ CH ₃ , —O (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , —O (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , —O (CH ₂ ) ₄ CH ₃ and —O (CH ₂ ) ₅ CH ₃ .

달리 나타내지 않는 한, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자로 이루어진 방향족 고리, 또는 방향족 또는 일부 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 잔기는 함께 결합 또는 융합된 여러 고리를 포함할 수 있다. 아릴 잔기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 안트라세닐, 아줄레닐, 바이페닐, 플루오레닐, 인단, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 및 톨릴을 들 수 있다.Unless indicated otherwise, the term "aryl" means an aromatic ring consisting of carbon and hydrogen atoms, or an aromatic or partially aromatic ring system. Aryl moieties may include several rings bonded or fused together. Examples of aryl moieties include, but are not limited to, anthracenyl, azulenyl, biphenyl, fluorenyl, indan, indenyl, naphthyl, phenanthrenyl, phenyl, 1,2,3,4-tetra Hydro-naphthalene and tolyl.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "아릴알킬" 또는 "아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 아릴 잔기를 의미한다.Unless otherwise indicated, the term "arylalkyl" or "aryl-alkyl" means an aryl moiety bound to an alkyl moiety.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.Unless indicated otherwise, the terms "halogen" and "halo" include fluorine, chlorine, bromine and iodine.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로알킬"은 그의 탄소 원자 중 하나 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 알킬 잔기를 지칭한다.Unless indicated otherwise, the term “heteroalkyl” refers to an alkyl moiety in which one or more of its carbon atoms is replaced by a heteroatom (eg, N, O or S).

달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 그의 탄소 원자 중 하나 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 아릴 잔기를 의미한다. 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 트리아지닐을 들 수 있다.Unless indicated otherwise, the term “heteroaryl” means an aryl moiety in which one or more of its carbon atoms is replaced by a heteroatom (eg, N, O or S). Examples include, but are not limited to, acridinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoisothiazolyl, benzoisoxazolyl, benzoquinazolinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, imidazolyl , Indolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxdiazolyl, oxazolyl, phthalazinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrimidyl, pyrrolyl, quinazolinyl, Quinolinyl, tetrazolyl, thiazolyl and triazinyl.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로아릴 잔기를 의미한다.Unless otherwise indicated, the term “heteroarylalkyl” or “heteroaryl-alkyl” means a heteroaryl moiety bound to an alkyl moiety.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은 탄소, 수소 및 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 이루어진 방향족, 일부 방향족 또는 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 또는 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클은 함께 융합 또는 결합된 다수의 (즉, 2개 이상의) 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로는 헤테로아릴을 들 수 있다. 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 신놀리닐, 푸라닐, 히단토이닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 및 발레로락타밀을 들 수 있다.Unless indicated otherwise, the term “heterocycle” refers to an aromatic, partially aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic ring or ring system consisting of carbon, hydrogen and one or more heteroatoms (eg, N, O or S). Refers to. Heterocycles may include multiple (ie two or more) rings fused or bonded together. Heterocycles include heteroaryl. Examples include, but are not limited to, benzo [1,3] dioxolyl, 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxylyl, cinnolinyl, furanyl, hydantoinyl, morpholinyl , Oxetanyl, oxiranyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiophenyl And tetrahydrothiopyranyl and valerolactam.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로사이클알킬" 또는 "헤테로사이클-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로사이클 잔기를 지칭한다.Unless otherwise indicated, the term “heterocyclealkyl” or “heterocycle-alkyl” refers to a heterocycle moiety bound to an alkyl moiety.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 비-방향족 헤테로사이클을 지칭한다.Unless otherwise indicated, the term “heterocycloalkyl” refers to a non-aromatic heterocycle.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬알킬" 또는 "헤테로시클로알킬-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로시클로알킬 잔기를 지칭한다.Unless otherwise indicated, the term “heterocycloalkylalkyl” or “heterocycloalkyl-alkyl” refers to a heterocycloalkyl moiety bound to an alkyl moiety.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기산 및 무기염기 및 유기산 및 유기염기를 비롯한 제약상 허용되는 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 라이신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 들 수 있다. 적합한 비독성 산으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 무기산 및 유기산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모인산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산을 들 수 있다. 구체적인 비독성 산으로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산을 들 수 있다. 이에 따른 구체적인 염의 예로는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염을 들 수 있다. 그 외의 것들이 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing, Easton PA: 1990)] 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed., Mack Publishing, Easton PA: 1995)]을 참조한다.Unless otherwise indicated, the term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids or bases, including inorganic and inorganic bases and organic and organic bases. Suitable pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, metal salts prepared from aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc, or lysine, N, N'-dibenzylethylenediamine, Organic salts prepared from chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine) and procaine. Suitable non-toxic acids include, but are not limited to, inorganic and organic acids such as acetic acid, alginic acid, anthranilic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, furoic acid, galacturonic acid , Gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isetionic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, slime acid, nitric acid, famoic acid, pantothenic acid, phenylacetic acid, phosphoric acid , Propionic acid, salicylic acid, stearic acid, succinic acid, sulfanilic acid, sulfuric acid, tartaric acid and p-toluenesulfonic acid. Specific non-toxic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and methanesulfonic acid. Specific salts accordingly include hydrochloride and mesylate salts. Others are well known in the art. See, eg, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing, Easton PA: 1990) and Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed., Mack Publishing, Easton PA: 1995). .

달리 나타내지 않는 한, 용어 "보호기(protecting group 또는 protective group)"는 화학 반응에 참여하는 분자의 일부를 지칭하는 데 사용되는 경우, 이러한 화학 반응의 조건 하에 반응성이지 않은 화학적 잔기를 의미하며, 이는 제거되어 상기 조건 하에 반응성인 잔기를 제공할 수 있다. 보호기는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3^rd ed., John Wiley & Sons: 1999)]; [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations (2^nd ed., John Wiley & Sons: 1999)]을 참조한다.Unless indicated otherwise, the term “protecting group or protective group” when used to refer to a portion of a molecule that participates in a chemical reaction, means a chemical moiety that is not reactive under the conditions of that chemical reaction, which is removed To provide a moiety that is reactive under the above conditions. Protecting groups are well known in the art. See, eg, Greene, TW and Wuts, PGM, Protective Groups in Organic Synthesis (3 ^rd ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock, RC, Comprehensive Organic Transformations: see ^{(2 nd ed, John Wiley &} Sons. 1999)].

달리 나타내지 않는 한, 용어 "유사할로겐"은, 그의 산-염기, 치환 및 산화-환원 화학에서 할라이드 이온과 유사하며, 일반적으로 낮은 염기도를 갖고, 원자 전이 라디칼 중합 조건 하에 자유 라디칼을 형성하는 다원자 음이온을 지칭한다. 유사할로겐의 예로는 아지드 이온, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 티오술페이트, 술포네이트 및 술포닐 할라이드를 들 수 있다.Unless indicated otherwise, the term “analohalogen” is similar to halide ions in its acid-base, substitution and oxidation-reduction chemistry, and generally has a low basicity and multiatoms that form free radicals under atomic transition radical polymerization conditions. Refers to an anion. Examples of pseudohalogens include azide ions, cyanide, cyanate, thiocyanate, thiosulfate, sulfonate and sulfonyl halides.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "입체이성질체 혼합물"은 입체이성질체적으로 풍부한 혼합물 (예를 들어, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 및 70/30) 뿐만 아니라 라세미체 혼합물을 포함한다.Unless indicated otherwise, the term “stereoisomer mixtures” refers to stereoisomerically rich mixtures (eg R / S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40 , 65/35 and 70/30) as well as racemic mixtures.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은, 화합물의 한 입체이성질체를 포함하고 상기 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대 입체이성질체를 실질적으로 갖지 않을 것이다. 2개의 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 갖지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 한 입체이성질체를 약 80 중량％ 초과로 포함하고 화합물의 다른 입체이성질체를 약 20 중량％ 미만으로 포함하거나, 화합물의 한 입체이성질체를 약 90 중량％ 초과로 포함하고 화합물의 다른 입체이성질체를 약 10 중량％ 미만으로 포함하거나, 화합물의 한 입체이성질체를 약 95 중량％ 초과로 포함하고 화합물의 다른 입체이성질체를 약 5 중량％ 미만으로 포함하거나, 화합물의 한 입체이성질체를 약 97 중량％ 초과로 포함하고 화합물의 다른 입체이성질체를 약 3 중량％ 미만으로 포함하거나, 화합물의 한 입체이성질체를 약 99 중량％ 초과로 포함하고 화합물의 다른 입체이성질체를 약 1 중량％ 미만으로 포함한다.Unless indicated otherwise, the term “stereoisomerically pure” means a composition comprising one stereoisomer of a compound and substantially free of other stereoisomers of that compound. For example, a stereoisomerically pure composition of a compound having one stereocenter will be substantially free of the opposite stereoisomers of the compound. Stereoisomericly pure compositions of a compound having two stereocenters will be substantially free of other diastereomers of the compound. Typical stereoisomerically pure compounds comprise more than about 80 weight percent of one stereoisomer of the compound and less than about 20 weight percent of the other stereoisomers of the compound, or more than about 90 weight percent of one stereoisomer of the compound. And less than about 10 weight percent of other stereoisomers of the compound, more than about 95 weight percent of one stereoisomer of the compound and less than about 5 weight percent of other stereoisomers of the compound, or one stereoisomer of the compound Greater than about 97 weight percent and less than about 3 weight percent of other stereoisomers of the compound, or greater than about 99 weight percent of one stereoisomer of the compound and less than about 1 weight percent of the other stereoisomers of the compound Include.

달리 나타내지 않는 한, 용어 "치환된"은 화학적 구조 또는 잔기를 기술하는 데 사용되는 경우, 그의 수소 원자 중 하나 이상이 화학적 잔기 또는 관능기, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 알콜, 알데히드, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 알키닐, 알킬카르보닐옥시 (-OC(O)알킬), 아미드 (-C(O)NH-알킬- 또는 -알킬NHC(O)알킬), 아미디닐 (-C(NH)NH-알킬 또는 -C(NR)NH₂), 아민 (1급, 2급 및 3급, 예컨대 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노), 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아조, 카르바모일 (-NHC(O)O-알킬 또는 -OC(O)NH-알킬), 카르바밀 (예를 들어, CONH₂, 및 또한 CONH-알킬, CONH-아릴 및 CONH-아릴알킬), 카르보닐, 카르복실, 카르복실산, 카르복실산 무수물, 카르복실산 클로라이드, 시아노, 에스테르, 에폭시드, 에테르 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 구아니디노, 할로, 할로알킬 (예를 들어, -CCl₃, -CF₃, -C(CF₃)₃), 헤테로알킬, 헤미아세탈, 이민 (1급 및 2급), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 케톤, 니트릴, 니트로, 옥소, 포스포디에스테르, 술피드, 술폰아미도 (예를 들어, SO₂NH₂), 술폰, 술포닐 (알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐 포함), 술폭시드, 티올 (예를 들어, 술프히드릴, 티오에테르) 및 우레아 (-NHCONH-알킬-)로 치환된 구조 또는 잔기의 유도체를 지칭한다.Unless otherwise indicated, the term "substituted", when used to describe a chemical structure or moiety, means that one or more of its hydrogen atoms is not limited to chemical moieties or functional groups such as alcohols, aldehydes, alkoxy, Alkanoyloxy, alkoxycarbonyl, alkenyl, alkyl (eg methyl, ethyl, propyl, t-butyl), alkynyl, alkylcarbonyloxy (-OC (O) alkyl), amide (-C (O ) NH-alkyl- or -alkylNHC (O) alkyl), amidinyl (-C (NH) NH-alkyl or -C (NR) NH ₂ ), amines (primary, secondary and tertiary such as alkyl Amino, arylamino, arylalkylamino), aroyl, aryl, aryloxy, azo, carbamoyl (-NHC (O) O-alkyl or -OC (O) NH-alkyl), carbamyl (e.g., a CONH _2, CONH- and also alkyl, CONH- aryl, and CONH- arylalkyl), carbonyl, carboxyl, carboxylic acid, carboxylic acid anhydride, carboxylic acid chloride, cyano, ester, epoxide, Le (e. G., Methoxy, ethoxy), guanidino, halo, haloalkyl _{_{(e.g., -CCl 3, -CF 3, -C}} (CF 3) 3), heteroalkyl, hemiacetal, imine (Primary and secondary), isocyanates, isothiocyanates, ketones, nitriles, nitros, oxos, phosphodiesters, sulfides, sulfonamidoes (eg SO ₂ NH ₂ ), sulfones, sulfonyls (alkyl Derivatives of structures or moieties substituted with sulfonyl, arylsulfonyl and arylalkylsulfonyl), sulfoxides, thiols (eg, sulfhydryl, thioethers) and urea (-NHCONH-alkyl-) .

달리 나타내지 않는 한, 용어 "포함하다"는 "이들로 한정되지는 않지만, ~을/를 포함하다"와 동일한 의미를 갖고, 용어 "비롯하다"는 "이들로 한정되지는 않지만, ~을/를 들 수 있다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "예컨대"는 용어 "예컨대, 이들로 한정되지는 않지만"과 동일한 의미를 갖는다.Unless otherwise indicated, the term "comprises" has the same meaning as "including, but not limited to," and the term "including" includes, but is not limited to: It can have the same meaning as ". Similarly, the term "such as" has the same meaning as the term "such as, but not limited to".

달리 나타내지 않는 한, 일련의 명사 바로 앞의 하나 이상의 형용사는 명사 각각에 적용되는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 어구 "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.Unless otherwise indicated, one or more adjectives immediately preceding a series of nouns should be construed to apply to each noun. For example, the phrase "optionally substituted alkyl, aryl or heteroaryl" has the same meaning as "optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl".

달리 나타내지 않는 한, 화합물 또는 화합물 부류의 구조 또는 명칭은 상기 화합물 또는 화합물 부류의 모든 형태, 및 상기 화합물 또는 화합물 부류를 포함하는 모든 조성물을 포함한다.Unless otherwise indicated, structures or names of compounds or compound classes include all forms of the compound or compound class, and all compositions comprising the compound or compound class.

보다 큰 화합물의 일부를 형성하는 화학적 잔기는 이것이 단일 분자로 존재하는 경우에 통상 주어진 명칭, 또는 그의 라디칼에 통상 주어진 명칭을 사용하여 본원에 기재될 수 있음을 주의해야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딘" 및 "피리딜"은 다른 화학적 잔기에 부착된 잔기를 기재하는 데 사용되는 경우에 동일한 의미로 주어진다. 따라서, 2개의 어구 "X가 피리딜인 XOH" 및 "X가 피리딘인 XOH"는 동일한 의미로 주어지며, 화합물 피리딘-2-올, 피리딘-3-올 및 피리딘-4-올을 포함한다.It should be noted that the chemical moieties that form part of the larger compound may be described herein using the names commonly given when they exist in a single molecule, or names commonly given to their radicals. For example, the terms "pyridine" and "pyridyl" are given the same meaning when used to describe residues attached to other chemical residues. Thus, the two phrases "XOH where X is pyridyl" and "XOH where X is pyridine" are given the same meaning and include compounds pyridin-2-ol, pyridin-3-ol and pyridin-4-ol.

또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 제시되지 않은 경우, 상기 구조 또는 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 주의해야 한다. 게다가, 충족되지 않은 원자가로 도면에서 보여지는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자에 부착되어 있는 것으로 여겨진다. 또한, 하나의 점선과 평행한 하나의 실선으로 도시된 화학 결합은 원자가가 허용되는 경우 단일 및 이중 결합 모두 (예를 들어, 방향족)를 포함한다.It should also be noted that if the stereochemistry of a structure or part of a structure is not presented, for example in bold or dashed lines, the structure or part of the structure should be interpreted as including all stereoisomers thereof. In addition, any atom shown in the figures with unsatisfied valences is believed to be attached to enough hydrogen atoms to satisfy the valences. In addition, chemical bonds shown by one solid line parallel to one dashed line include both single and double bonds (eg, aromatics) where valences are allowed.

4.2. 합성 방법4.2. Synthetic Method

<화학식 I><Formula I>

식 중, 다양한 치환기는 본원에서 정의된다. 본 발명은 특히 하기 화학식 I(b), I(c), I(d) 및 I(e)의 화합물의 합성에 관한 것이다.Wherein various substituents are defined herein. The present invention relates in particular to the synthesis of compounds of the formulas I (b), I (c), I (d) and I (e).

<화학식 I(b)><Formula I (b)>

<화학식 I(c)><Formula I (c)>

<화학식 I(d)><Formula I (d)>

<화학식 I(e)><Formula I (e)>

본 발명의 일 측면에서, 이러한 화합물의 합성은 하기 화학식 I(a)의 화합물을 통해 달성된다.In one aspect of the invention, the synthesis of such compounds is accomplished via compounds of formula (I).

<화학식 I(a)><Formula I (a)>

본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 I(a)의 화합물의 형성에 충분한 조건 하에 하기 화학식 III의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식 I(a)의 화합물의 제조 방법을 포함한다.One embodiment of the present invention includes a process for preparing a compound of formula I (a) comprising contacting a compound of formula II with a compound of formula III under conditions sufficient to form a compound of formula I (a) do.

<화학식 II><Formula II>

<화학식 III><Formula III>

식 중, A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; X는 O, S 또는 NR₆이고; Y₁은 할로겐 또는 유사할로겐이고; Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 중 하나는 인접한 임의로 치환된 페닐 잔기에 부착된 탄소 원자이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR₇ 또는 N이고; P₁은 R₁ 또는 보호기이고; P₂는 보호기이고; P₃은 OR₂, SR₂, NR₉R₁₀, NHNHR₉ 또는 보호기이고; R₁은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R₂는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R₃은 수소, 시아노, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; R₄는 수소, 시아노, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; 각각의 R₅는 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R₆은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; 각각의 R₇은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R₈은 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R₉는 독립적으로 수소, 보호기, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R₁₀은 독립적으로 수소, 보호기, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; n은 1 내지 4이다.Wherein A is optionally substituted cycloalkyl, aryl or heterocycle; X is O, S or NR ₆ ; Y ₁ is halogen or pseudohalogen; One of Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z ₄ is a carbon atom attached to an adjacent optionally substituted phenyl moiety, and the others are each independently CR ₇ or N; P ₁ is R ₁ or a protecting group; P ₂ is a protecting group; P ₃ is OR ₂ , SR ₂ , NR ₉ R ₁₀ , NHNHR ₉ or a protecting group; R ₁ is hydrogen or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle; R ₂ is hydrogen or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle; R ₃ is hydrogen, cyano, or optionally substituted alkyl or aryl; R ₄ is hydrogen, cyano, or optionally substituted alkyl or aryl; Each R ₅ is independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, OR ₈ , NR ₉ R ₁₀ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle; R ₆ is hydrogen or optionally substituted alkyl or aryl; Each R ₇ is independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, OR ₈ , NR ₉ R ₁₀ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle; Each R ₈ is independently hydrogen or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle; Each R ₉ is independently hydrogen, a protecting group, or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle; Each R ₁₀ is independently hydrogen, a protecting group, or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle; n is 1-4.

일 실시양태에서, P₃은 OR₂이다. 또다른 실시양태에서, R₂는 수소이다. 또다른 실시양태에서, Z₁은 CR₇이다. 또다른 실시양태에서, R₇은 NR₉R₁₀이다. 또다른 실시양태에서, R₉는 수소이다. 또다른 실시양태에서, R₁₀은 수소이다. 또다른 실시양태에서, Z₂는 N이다. 또다른 실시양태에서, Z₃은 인접한 임의로 치환된 페닐 잔기에 부착된 탄소 원자이다. 또다른 실시양태에서, Z₄는 CR₇이다. 또다른 실시양태에서, R₇은 수소이다. 또다른 실시양태에서, n은 1이다. 또다른 실시양태에서, R₅는 수소이다. 또다른 실시양태에서, X는 O이다. 또다른 실시양태에서, R₃은 수소이다. 또다른 실시양태에서, R₄는 임의로 치환된 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R₄는 -CF₃이다. 또다른 실시양태에서, A는 임의로 치환된 바이페닐이다.In one embodiment, P ₃ is OR ₂ . In another embodiment, R ₂ is hydrogen. In another embodiment, Z ₁ is CR ₇ . In another embodiment, R ₇ is NR ₉ R ₁₀ . In another embodiment, R ₉ is hydrogen. In another embodiment, R ₁₀ is hydrogen. In another embodiment, Z ₂ is N. In another embodiment, Z ₃ is a carbon atom attached to an adjacent optionally substituted phenyl moiety. In another embodiment, Z ₄ is CR ₇ . In another embodiment, R ₇ is hydrogen. In another embodiment n is 1. In another embodiment, R ₅ is hydrogen. In another embodiment, X is O. In another embodiment, R ₃ is hydrogen. In another embodiment, R ₄ is optionally substituted alkyl. In another embodiment, R ₄ is —CF ₃ . In another embodiment, A is optionally substituted biphenyl.

특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II(a)의 화합물이다.In certain embodiments, the compound of formula II is a compound of formula II (a)

<화학식 II(a)><Formula II (a)>

식 중, R₁₁은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R₁₂는 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; m은 1 내지 5이고; p는 1 내지 4이다. 또다른 실시양태에서, 화학식 II(a)의 화합물은 하기 화학식 II(b)의 화합물이다.In which R ₁₁ is independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, OR ₈ , NR ₉ R ₁₀ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle; Each R ₁₂ is independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, OR ₈ , NR ₉ R ₁₀ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle; m is 1 to 5; p is 1-4. In another embodiment, the compound of formula II (a) is a compound of formula II (b)

<화학식 II(b)><Formula II (b)>

또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III(a)의 화합물이다.In another embodiment, the compound of formula III is a compound of formula III (a)

<화학식 III(a)><Formula III (a)>

또다른 실시양태에서, 화학식 III(a)의 화합물은 하기 화학식 III(b)의 화합물이다.In another embodiment, the compound of formula III (a) is a compound of formula III (b)

<화학식 III(b)><Formula III (b)>

특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 II의 화합물의 형성에 충분한 조건 하에 하기 화학식 V의 화합물과 접촉시켜 제조된다.In certain embodiments, the compound of formula (II) is prepared by contacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (V) under conditions sufficient to form a compound of formula (II).

<화학식 IV><Formula IV>

<화학식 V>(V)

식 중, A₁은 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; A₂는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; Y₂는 할로겐 또는 유사할로겐이고; 각각의 R은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 시클릭 디옥사보로란을 제공한다.Wherein A ₁ is optionally substituted cycloalkyl, aryl or heterocycle; A ₂ is optionally substituted cycloalkyl, aryl or heterocycle; Y ₂ is halogen or pseudohalogen; Each R is independently hydrogen, optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle, or together with the oxygen atom to which they are attached provides cyclic dioxaborolane.

일 실시양태에서, A₁은 임의로 치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서, A₁은 아니솔이다. 또다른 실시양태에서, A₂는 임의로 치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서, A₂는 페닐이다. 또다른 실시양태에서, R₃은 수소이다. 또다른 실시양태에서, R₄는 임의로 치환된 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R₄는 -CF₃이다. 또다른 실시양태에서, X는 O이다.In one embodiment, A ₁ is optionally substituted phenyl. In another embodiment, A ₁ is anisole. In another embodiment, A ₂ is optionally substituted phenyl. In another embodiment, A ₂ is phenyl. In another embodiment, R ₃ is hydrogen. In another embodiment, R ₄ is optionally substituted alkyl. In another embodiment, R ₄ is —CF ₃ . In another embodiment, X is O.

특정 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IV(a)의 화합물이다.In certain embodiments, the compound of formula IV is a compound of formula IV (a)

<화학식 IV(a)><Formula IV (a)>

식 중, 각각의 R₁₁은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; m은 1 내지 5이다. 또다른 실시양태에서, 화학식 IV(a)의 화합물은 하기 화학식 IV(b)의 화합물이다.Wherein each R ₁₁ is independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, OR ₈ , NR ₉ R ₁₀ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle; m is 1-5. In another embodiment, the compound of formula IV (a) is a compound of formula IV (b)

<화학식 IV(b)><Formula IV (b)>

또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 V(a)의 화합물이다.In another embodiment, the compound of formula V is a compound of formula V (a).

<화학식 V(a)><Formula V (a)>

식 중, 각각의 R₁₂는 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; p는 1 내지 4이다. 일 실시양태에서, 화학식 V(a)의 화합물은 하기 화학식 V(b)의 화합물이다.Wherein each R ₁₂ is independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, OR ₈ , NR ₉ R ₁₀ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle; p is 1-4. In one embodiment, the compound of formula V (a) is a compound of formula V (b)

<화학식 V(b)><Formula V (b)>

특정 실시양태에서, 화학식 III(a)의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 III의 화합물의 형성에 충분한 조건 하에 하기 화학식 VII의 화합물과 접촉시켜 제조된다.In certain embodiments, a compound of Formula III (a) is prepared by contacting a compound of Formula VI with a compound of Formula VII under conditions sufficient to form a compound of Formula III.

<화학식 VI><Formula VI>

<화학식 VII><Formula VII>

식 중, Y₃은 할로겐 또는 유사할로겐이고; 각각의 R'은 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 시클릭 디옥사보로란을 제공한다.Wherein Y ₃ is halogen or pseudohalogen; Each R 'is independently hydrogen or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle, or together with the oxygen atom to which they are attached provide cyclic dioxaborolane.

일 실시양태에서, n은 1이다. 또다른 실시양태에서, R₅는 수소이다. 또다른 실시양태에서, Z₁은 CR₇이다. 또다른 실시양태에서, R₇은 NR₉R₁₀이다. 또다른 실시양태에서, R₉는 수소이다. 또다른 실시양태에서, R₁₀은 수소이다. 또다른 실시양태에서, Z₂는 N이다. 또다른 실시양태에서, Z₃은 인접한 임의로 치환된 페닐 잔기에 부착된 탄소 원자이다. 또다른 실시양태에서, Z₄는 CR₇이다. 또다른 실시양태에서, R₇은 수소이다.In one embodiment n is 1. In another embodiment, R ₅ is hydrogen. In another embodiment, Z ₁ is CR ₇ . In another embodiment, R ₇ is NR ₉ R ₁₀ . In another embodiment, R ₉ is hydrogen. In another embodiment, R ₁₀ is hydrogen. In another embodiment, Z ₂ is N. In another embodiment, Z ₃ is a carbon atom attached to an adjacent optionally substituted phenyl moiety. In another embodiment, Z ₄ is CR ₇ . In another embodiment, R ₇ is hydrogen.

특정 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VI(a)의 화합물이다.In certain embodiments, the compound of formula VI is a compound of formula VI (a)

<화학식 VI(a)><Formula VI (a)>

또다른 실시양태에서, 화학식 VI(a)의 화합물은 하기 화학식 VI(b)의 화합물이다.In another embodiment, the compound of formula VI (a) is a compound of formula VI (b)

<화학식 VI(b)><Formula VI (b)>

또다른 실시양태에서, 화학식 VI(a)의 화합물은 하기 화학식 VI(c)의 화합물이다.In another embodiment, the compound of formula (VI) is a compound of formula (VI)

<화학식 VI(c)><Formula VI (c)>

또다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VII(a)의 화합물이다.In another embodiment, the compound of formula (VII) is a compound of formula (VII) (a)

<화학식 VII(a)><Formula VII (a)>

또다른 실시양태에서, 화학식 VII(a)의 화합물은 하기 화학식 VII(b)의 화합물이다.In another embodiment, the compound of formula VII (a) is a compound of formula VII (b)

<화학식 VII(b)><Formula VII (b)>

본 발명의 일 실시양태는 화학식 I(a)의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.One embodiment of the present invention comprises deprotecting a compound of formula (I) to provide a compound of formula (I).

<화학식 I><Formula I>

식 중, R₁은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I(b)의 화합물이다.Wherein R ₁ is hydrogen or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle. In certain embodiments, the compound of formula (I) is a compound of formula (I)

<화학식 I(b)><Formula I (b)>

식 중, 각각의 R₁₁은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R₁₂는 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; m은 1 내지 5이고; p는 1 내지 4이다.Wherein each R ₁₁ is independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, OR ₈ , NR ₉ R ₁₀ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle; Each R ₁₂ is independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, OR ₈ , NR ₉ R ₁₀ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle; m is 1 to 5; p is 1-4.

일 실시양태에서, 화학식 I(b)의 화합물은 하기 화학식 I(c), I(d) 또는 I(e)의 화합물이다.In one embodiment, the compound of formula I (b) is a compound of formula I (c), I (d) or I (e).

<화학식 I(c)><Formula I (c)>

<화학식 I(d)><Formula I (d)>

<화학식 I(e)><Formula I (e)>

본 발명의 특정 실시양태는 하기 반응식 1을 참조하여 이해될 수 있다.Certain embodiments of the present invention can be understood with reference to Scheme 1 below.

<반응식 1><Scheme 1>

상기 접근법에서, 일반 화학식 VI 및 VII의 화합물을 화학식 III의 화합물의 형성에 적합한 조건 하에 (예를 들어, 전이 금속 촉매, 염기, 및 용매 또는 용매와 물의 혼합물과 접촉시킴) 커플링시키고, 이들의 잔기는 적절한 경우에 탈보호될 수 있다. 이어서, 화학식 III의 화합물을 화학식 I(a)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 (예를 들어, 친핵성 치환 조건) 하에 화학식 II의 화합물과 커플링시키고, (예를 들어, 산성 또는 염기성 조건 하의 가수분해에 의해) 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.In this approach, the compounds of the general formulas (VI) and (VII) are coupled under suitable conditions for the formation of the compounds of the formula (e.g., in contact with a transition metal catalyst, a base, and a solvent or a mixture of solvent and water) and their The residue may be deprotected if appropriate. The compound of formula III is then coupled with the compound of formula II under conditions sufficient to provide a compound of formula I (a) (eg, nucleophilic substitution conditions) and (e.g., under acidic or basic conditions Deprotection) to afford the compound of formula (I).

반응식 1에서 제시된 접근법의 보다 구체적인 적용이 하기에 제공된다. 반응식 2(a)는 2개의 중간체 화합물의 제조를 나타낸다. More specific application of the approach presented in Scheme 1 is provided below. Scheme 2 (a) shows the preparation of two intermediate compounds.

<반응식 2(a)><Scheme 2 (a)>

화학식 II(a)의 화합물의 형성에 충분한 조건으로는 전이 금속 촉매, 염기, 및 용매 또는 용매와 물의 혼합물의 사용을 들 수 있다. 중간체 화합물을 하기 반응식 2(b)에 나타낸 바와 같이 커플링시키고, 화합물을 탈보호하여 최종 생성물을 제공한다.Conditions sufficient for the formation of the compound of formula II (a) include the use of transition metal catalysts, bases, and solvents or mixtures of solvents and water. The intermediate compound is coupled as shown in Scheme 2 (b) below and the compound is deprotected to provide the final product.

<반응식 2(b)><Scheme 2 (b)>

다양한 반응 조건을 상기 접근법에 이용하여 목적 생성물을 수득할 수 있다. 당업자가 바로 인지할 바와 같이, 바람직한 반응 조건은 관련된 특정 화합물에 따라 좌우될 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, Y₁은 Cl이다. 또다른 실시양태에서, Y₂는 Br이다. 또다른 실시양태에서, Y₃은 Cl이다. 또다른 실시양태에서, R은 수소이다. 또다른 실시양태에서, R'은 수소이다. 또다른 실시양태에서, 2개의 R'은 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일을 제공한다.Various reaction conditions can be used in this approach to obtain the desired product. As will be appreciated by those skilled in the art, the preferred reaction conditions may depend upon the particular compound involved. In one embodiment of the invention, Y ₁ is Cl. In another embodiment, Y ₂ is Br. In another embodiment, Y ₃ is Cl. In another embodiment, R is hydrogen. In another embodiment, R 'is hydrogen. In another embodiment, two R ′ provide 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl with the oxygen atom to which they are attached.

또다른 실시양태에서, 각각의 보호기는 독립적으로 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬 또는 -C(O)R₁₃이고, 여기서 R₁₃은 알킬, 아릴-알킬, 아릴, 헤테로사이클, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴-알콕시이다. 보호기의 예로는 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, Cbz, Boc, Fmoc, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프탈이미도를 들 수 있다.In another embodiment, each protecting group is independently aryl-alkyl, heteroaryl-alkyl or -C (O) R ₁₃ , wherein R ₁₃ is alkyl, aryl-alkyl, aryl, heterocycle, alkoxy, aryloxy or Aryl-alkoxy. Examples of protecting groups include benzyl, diphenylmethyl, trityl, Cbz, Boc, Fmoc, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and phthalimido.

본원에 개시된 다양한 합성 방법 이외에, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 신규한 화합물을 포함한다.In addition to the various synthetic methods disclosed herein, the present invention includes novel compounds that can be used to prepare compounds of formula (I).

예로는 하기 화학식의 화합물, 및 그의 염 및 용매화물을 들 수 있다.Examples include compounds of the following formulae, and salts and solvates thereof.

식 중, P₁은 R₁, -C(O)R₁₃, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; P₂는 C(O)R₁₃, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R₁은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R₁₃은 독립적으로 알킬, 아릴-알킬, 아릴, 헤테로사이클, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴-알콕시이다.Wherein P ₁ is R ₁ , —C (O) R ₁₃ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle; P ₂ is C (O) R ₁₃ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle; R ₁ is hydrogen or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle; Each R ₁₃ is independently alkyl, aryl-alkyl, aryl, heterocycle, alkoxy, aryloxy or aryl-alkoxy.

일 실시양태에서, P₁은 수소이다. 또다른 실시양태에서, P₂는 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, Cbz, Boc, Fmoc, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 프탈이미도이다. 특정 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.In one embodiment, P ₁ is hydrogen. In another embodiment, P ₂ is benzyl, diphenylmethyl, trityl, Cbz, Boc, Fmoc, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or phthalimido. Particular compounds are compounds of the formula

본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물, 및 그의 염 및 용매화물을 포함한다.The invention also includes compounds of the formula: and salts and solvates thereof.

식 중, P₁은 R₁, -C(O)R₁₃, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; P₂는 -C(O)R₁₃, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R₁은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R₁₃은 독립적으로 알킬, 아릴-알킬, 아릴, 헤테로사이클, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴-알콕시이다.Wherein P ₁ is R ₁ , —C (O) R ₁₃ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle; P ₂ is —C (O) R ₁₃ or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle; R ₁ is hydrogen or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle; Each R ₁₃ is independently alkyl, aryl-alkyl, aryl, heterocycle, alkoxy, aryloxy or aryl-alkoxy.

5. 실시예5. Examples

하기 비제한적인 실시예는 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)-프로판산의 합성을 기술한다.The following non-limiting examples include (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxy) The synthesis of biphenyl-4-yl) ethoxy) pyrimidin-4-yl) phenyl) -propanoic acid is described.

일반적으로, 하기 반응식 3(a) 및 (b)에 나타낸 바와 같이 중간체 화합물 3 및 8을 먼저 제조한다.In general, intermediate compounds 3 and 8 are prepared first, as shown in Schemes 3 (a) and (b) below.

<반응식 3(a)><Scheme 3 (a)>

<반응식 3(b)><Scheme 3 (b)>

화합물 8의 또다른 합성은 하기 반응식 3(c)에 나타낸다.Another synthesis of compound 8 is shown in Scheme 3 (c) below.

<반응식 3(c)><Scheme 3 (c)>

이어서, 중간체를 하기 반응식 3(d)에 나타낸 바와 같이 커플링시킨다.The intermediate is then coupled as shown in Scheme 3 (d) below.

<반응식 3(d)><Scheme 3 (d)>

하기 실시예에서, 다양한 반응의 수율은 몰에 기초하여 기록한다. 달리 나타내지 않는 한, 시약은 시판되고, 시그마-알드리치 컴퍼니, 인크.(Sigma-Aldrich Company, Inc., 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 구입할 수 있다.In the examples below, the yields of various reactions are reported based on moles. Unless indicated otherwise, reagents are commercially available and can be purchased from Sigma-Aldrich Company, Inc., Milwaukee, WI.

5.1. (R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (2)의 제조5.1. Preparation of (R) -1- (4-bromophenyl) -2,2,2-trifluoroethanol (2)

상기 화합물을 문헌 절차 (문헌 [Ohkuma, et al. J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 13529-13530])에 기초하여 제조하였다. 1 ℓ 고압 용기에 4-브로모-트리플루오로아세토페논 (1, 윌밍턴 파마테크(Wilmington PharmaTech, 미국 델라웨어주 소재), 100.0 g, 395 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (2-메틸-2-프로판올 중 1 M 용액, 5.0 ㎖, 10.0 mmol, 0.025 eq) 및 촉매 [(트랜스)-RuCl₂[(R)-Xyl-P-Phos][(R)-DIAPEN] (존슨 매티(Johnson Matthey, 미국 뉴저지주 소재), 200 mg, 0.16 mmol, 0.04％ mol)를 충전하였다. 혼합물을 무수 2-프로판올 (175 ㎖)에 용해시키고, 전체 용기를 3회의 진공-해동 주기에 의해 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3회의 진공-해동 주기에 의해 수소로 퍼징하였다. 60 psi 수소 기압 하에 반응을 수행하였다. 24시간 동안 교반한 후 더 이상의 수소 소모가 없을 때, GC-MS 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 여겨졌다 (더 이상의 출발 케톤이 없음). 반응 용기의 내용물을 MeOH 세정 (3 x 20 ㎖)과 함께 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 용매가 더 이상 증류 제거되지 않을 때까지 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 생성된 오렌지색-갈색 오일을 헵탄 (1000 ㎖)에 용해시키고, 물 (2 x 100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 유기층에 다르코(Darco)® 활성화된 목탄 (20 g) 및 하이플로(Hyflo)® 슈퍼 셀 (20 g)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 고온 상태로 여과하여 담황색 용액을 수득하였다. 용매가 더 이상 증류되지 않을 때까지 여과물을 가열하면서 (약 50-60℃) 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 60℃로 가온한 헵탄 (350 ㎖)에 용해시키고, 냉각시키면서 교반하였다. 상기 온도가 실온으로 냉각되었을 때, 백색 고체가 침전되기 시작하였다. 4시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 생성물 (63.5 g, 63％, >99％ ee)을 백색 분말로 수득하였다.The compounds were prepared based on literature procedures (Ohkuma, et al. J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 13529-13530). 4-Bromo-trifluoroacetophenone (1, Wilmington PharmaTech, Delaware, USA, 100.0 g, 395 mmol), potassium tert-butoxide (2-methyl-) in a 1 L high pressure vessel 1 M solution in 2-propanol, 5.0 mL, 10.0 mmol, 0.025 eq) and catalyst [(trans) -RuCl ₂ [(R) -Xyl-P-Phos] [(R) -DIAPEN] (Johnson Matthey , New Jersey, USA), 200 mg, 0.16 mmol, 0.04% mol). The mixture was dissolved in anhydrous 2-propanol (175 mL) and the whole vessel was purged with argon by three vacuum-thaw cycles. The reaction mixture was then purged with hydrogen by three vacuum-thaw cycles. The reaction was carried out under 60 psi hydrogen atmosphere. When there was no more hydrogen consumption after stirring for 24 hours, the reaction was deemed complete by GC-MS analysis (no further starting ketone). The contents of the reaction vessel were transferred to a round bottom flask with MeOH wash (3 × 20 mL) and concentrated under reduced pressure until the solvent was no longer distilled off. The resulting orange-brown oil was then dissolved in heptane (1000 mL), washed with water (2 x 100 mL), brine (100 mL) and dried over sodium sulfate. Darco® activated charcoal (20 g) and Hyflo® super cell (20 g) were added to the dried organic layer and the mixture was heated at 70 ° C. for 1 hour. The mixture was filtered at high temperature to give a pale yellow solution. The filtrate was concentrated under reduced pressure with heating (about 50-60 ° C.) until the solvent was no longer distilled. The resulting yellow oil was dissolved in heptane (350 mL) warmed to 60 ° C. and stirred with cooling. When the temperature cooled to room temperature, a white solid began to precipitate. After stirring for 4 hours, the solid was filtered and dried to give the title product (63.5 g, 63%,> 99% ee) as a white powder.

5.2. (S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올5.2. (S) -1- (4-bromophenyl) -2,2,2-trifluoroethanol

상기 실시예와 유사한 절차를 이용하여, 촉매 [(트랜스)-RuCl₂[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DIAPEN] (존슨 매티, 미국 뉴저지주 소재)를 사용해 표제 화합물을 제조하였다.Using a procedure similar to the above example, the title compound was prepared using a catalyst [(trans) -RuCl ₂ [(S) -Xyl-P-Phos] [(S) -DIAPEN] (Johnson Matty, NJ). Prepared.

5.3. (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에탄올5.3. (R) -2,2,2-trifluoro-1- (p-tolyl) ethanol

유사하게, 2,2,2,-트리플루오로-1-(p-톨릴)에탄온을 촉매 [(트랜스)-RuCl₂[(R)-Xyl-P-Phos][(R)-DIAPEN]를 사용하여 수소화함으로써 표제 화합물을 수득하였다.Similarly, 2,2,2, -trifluoro-1- (p-tolyl) ethanone is catalyzed [(trans) -RuCl ₂ [(R) -Xyl-P-Phos] [(R) -DIAPEN] Hydrogenation using gave the title compound.

5.4. (S)-2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에탄올5.4. (S) -2,2,2-trifluoro-1- (p-tolyl) ethanol

유사하게, 촉매 [(트랜스)-RuCl₂[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DIAPEN]를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.Similarly, the title compound was prepared using catalyst [(trans) -RuCl ₂ [(S) -Xyl-P-Phos] [(S) -DIAPEN].

5.5. (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에탄올 (3)5.5. (R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) ethanol (3)

에탄올 (560 ㎖) 중 (R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (2, 69 g, 0.27 mol, > 99％ ee), 3-메톡시 페닐보론산 (매트릭스, 51 g, 0.34 mol, 97％ 순도) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.95 g, 0.5％ mol)의 교반 용액에 물 (140 ㎖) 중 탄산칼륨 (112 g, 0.81 mol)의 용액을 질소 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하고, GC-MS 또는 TLC에 의해 완료된 것으로 여겨졌다. 반응 혼합물을 40℃로 냉각시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올 (3x100 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 100 ㎖의 물로 희석하고, 농축시켰다. 생성된 시럽을 700 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 (2x100 ㎖), 물 (2x100 ㎖) 및 염수 (1x100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 활성탄 (14 g) 및 하이플로 슈퍼 셀 (14 g)과 함께 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 고온 상태로 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 세척한 후, 시럽으로 농축시켰다. 상기 시럽을 1％ 에틸 아세테이트/헵탄 (700 ㎖)에 즉시 용해시키고, 4시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정성 고체 (3, 68 g, 89％ 수율, >99％ ee)로 수득하였다.(R) -1- (4-Bromophenyl) -2,2,2-trifluoroethanol (2, 69 g, 0.27 mol,> 99% ee) in ethanol (560 mL), 3-methoxy phenyl Potassium carbonate in water (140 mL) to a stirred solution of boronic acid (matrix, 51 g, 0.34 mol, 97% purity) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (0.95 g, 0.5% mol) 112 g, 0.81 mol) was added under nitrogen. The resulting mixture was heated at 75 ° C. for 1 hour and was considered complete by GC-MS or TLC. The reaction mixture was cooled to 40 ° C., then filtered through a pad of celite and washed with methanol (3 × 100 mL). The filtrate was diluted with 100 mL of water and concentrated. The resulting syrup was dissolved in 700 mL of ethyl acetate and washed with 1 N sodium hydroxide (2 × 100 mL), water (2 × 100 mL) and brine (1 × 100 mL). The organic layer was heated with activated charcoal (14 g) and Hyflo super cell (14 g) at 60 ° C. for 1 hour. The mixture was filtered at high temperature, washed with ethyl acetate (100 mL) and then concentrated to syrup. The syrup was immediately dissolved in 1% ethyl acetate / heptane (700 mL) and stirred for 4 hours. The resulting slurry was filtered and dried to give the title compound as a white crystalline solid (3, 68 g, 89% yield,> 99% ee).

또다른 결정화 방법: 조 생성물 시럽/고체 (10 g)를 MTBE (10 ㎖)에 용해시키고, 헵탄 (200 ㎖)으로 희석하였다. 용액을 감압 하에 약 70 ㎖로 농축시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 생성된 슬러리를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (3, 8.8 g)을 백색 결정성 고체로 수득하였다.Another method of crystallization: The crude product syrup / solid (10 g) was dissolved in MTBE (10 mL) and diluted with heptane (200 mL). The solution was concentrated to about 70 mL under reduced pressure. The mixture was stirred at rt overnight, the resulting slurry was filtered and dried to give the title compound (3, 8.8 g) as a white crystalline solid.

5.6. (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에탄올 (3)5.6. (R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) ethanol (3)

기계적 교반기, 온도 조절기에 부착된 열전대, 및 질소 라인을 갖는 응축기가 구비된 22-L, 둥근-바닥 플라스크를 화합물 2 (1.00 kg, 1 wt, 3.92 mol) 및 에탄올 (4.5 ℓ, 4.5 vol)로 충전하였다. 혼합물을 질소를 이용하여 10분 동안 분사하고, (Ph₃P)₂PdCl₂ (12.6 g, 0.0126 wt, 스트렘(Strem))를 첨가하였다. 질소를 이용하여 추가 분사한 후, 물 (2 vol) 중 K₂CO₃ (1.63 kg, 3 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 75℃로 가열한 후, 에탄올 (4.5 vol) 중 3-메톡시 페닐보론산 (715 g, 4.70 mol, 1.2 당량, 유선(Usun))의 대략 20％ 용액을 연동 펌프를 통해 첨가하였다. 20분 후, 공정 중 품질관리 (IPC) 샘플을 취하였고, 보론산이 소모된 것으로 나타났다. 보론산이 모두 첨가될 때까지 상기 방법을 반복하였다. 20분 더 교반한 후, HPLC 분석 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 가열을 중단하고, 69℃에서 물 (3.6 vol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 (셀퓨어(Celpure) P300, 0.15 wt., 시그마)의 패드를 통해 50℃에서 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (2 × 2.5 vol)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 40-45℃에서 5 vol으로 농축시켰다. 이어서, 슬러리를 분별 깔때기로 옮기고, MTBE (10 vol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수산화나트륨 (0.6 vol)의 50％ 용액으로 세척하였다. 교반한 후, 층들을 분리하고, 수성상을 MTBE (1.5 vol)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 (1 vol) 및 이어서 20％ 수성 염화나트륨 (1 vol)으로 세척하여 11.9 부피의 유기 생성물 용액을 제공하였다. 용액을 반응기로 옮기고, MTBE (1 vol) 중 다르코 G-60 (0.3 wt)의 슬러리로 처리하고, 50℃로 가열하였다. 90분 후, 혼합물을 셀퓨어 P300 (0.15 wt)의 패드를 통해 여과하고, MTBE (2 × 3 vol)로 세척하였다.A 22-L, round-bottomed flask equipped with a mechanical stirrer, a thermocouple attached to a thermostat, and a nitrogen line was charged with Compound 2 (1.00 kg, 1 wt, 3.92 mol) and ethanol (4.5 L, 4.5 vol). Charged. The mixture was sprayed with nitrogen for 10 minutes and (Ph ₃ P) ₂ PdCl ₂ (12.6 g, 0.0126 wt, Strem) was added. After further spraying with nitrogen, a solution of K ₂ C0 ₃ (1.63 kg, 3 equiv) in water (2 vol) was added. The mixture was heated to 75 ° C. under nitrogen, then approximately 20% solution of 3-methoxy phenylboronic acid (715 g, 4.70 mol, 1.2 equiv., Usun) in ethanol (4.5 vol) was added via a peristaltic pump. It was. After 20 minutes, an in-process quality control (IPC) sample was taken, showing that boronic acid was consumed. The method was repeated until all boronic acid was added. After 20 minutes more stirring, HPLC analysis showed the reaction to be complete. The heating was stopped and water (3.6 vol) was added at 69 ° C. The reaction mixture was then filtered at 50 ° C. through a pad of Celite (Celpure P300, 0.15 wt., Sigma) and the filter cake was washed with methanol (2 × 2.5 vol). The filtrate was concentrated to 5 vol at 40-45 ° C. under reduced pressure. The slurry was then transferred to a separatory funnel and MTBE (10 vol) was added. The mixture was then washed with 50% solution of sodium hydroxide (0.6 vol). After stirring, the layers were separated and the aqueous phase was extracted with MTBE (1.5 vol). The organic extracts were combined and washed with water (1 vol) followed by 20% aqueous sodium chloride (1 vol) to give 11.9 volumes of organic product solution. The solution was transferred to the reactor, treated with a slurry of Darco G-60 (0.3 wt) in MTBE (1 vol) and heated to 50 ° C. After 90 minutes, the mixture was filtered through a pad of CellPure P300 (0.15 wt) and washed with MTBE (2 × 3 vol).

여과물 (14.8 vol)을 반응기로 옮기고, 진공 하에 45℃에서 증류시켜 MTBE를 제거하였다. 여과물을 2.5시간에 걸쳐 6.7 부피로 감소시킨 후, 헵탄 (3.15 vol)을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 1시간에 걸쳐 6.7 vol으로 추가 증류시킨 후, 추가의 헵탄 (3.15 vol)을 첨가하였다. 용액을 55℃에서 1.5시간에 걸쳐 6.7 vol으로 농축시킨 후, 헵탄 (3.15 vol)을 첨가하였다. 침전이 즉시 관찰되었고, 진공 하에 60℃에서 증류를 계속하였다. 2.5시간 후, 증류를 멈추고 (7 vol 잔류), 가열을 중단하고, 배치를 밤새 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 배치를 24℃에서 여과하고, 헵탄 (1.5 vol)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 실온에서 주말에 걸쳐 건조시켜 799.7 g의 3을 백색 고체로 제공하였다 [72％ 수율, >99％ (AUC)].The filtrate (14.8 vol) was transferred to the reactor and distilled under vacuum at 45 ° C. to remove MTBE. The filtrate was reduced to 6.7 vol over 2.5 h, then heptane (3.15 vol) was added. The solution was further distilled at 6.7 vol over 1 h at 50 ° C., then additional heptane (3.15 vol) was added. The solution was concentrated to 6.7 vol at 55 ° C. over 1.5 h, then heptane (3.15 vol) was added. Precipitation was immediately observed and distillation was continued at 60 ° C. under vacuum. After 2.5 hours, distillation was stopped (7 vol remaining), heating was stopped and the batch was cooled to ambient temperature overnight. The batch was filtered at 24 ° C. and washed with heptane (1.5 vol). The solid was dried over vacuum at rt over the weekend to give 799.7 g of 3 as a white solid [72% yield,> 99% (AUC)].

5.7. (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로바이페닐-4-일)에탄올5.7. (R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-fluorobiphenyl-4-yl) ethanol

상기 절차와 유사하게 (R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (2) 및 3-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.Similar to the above procedure, the title compound was prepared from (R) -1- (4-bromophenyl) -2,2,2-trifluoroethanol (2) and 3-fluorophenylboronic acid.

5.8. (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)프로파노에이트 (5)5.8. (S) -methyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (4- (trifluoromethylsulfonyloxy) phenyl) propanoate (5)

문헌 절차 (문헌 [Shieh, et al. J. Org. Chem., 1992, 57, 379-381])에 기초하여 상기 화합물을 제조하였다. 디클로로메탄 (1000 ㎖) 중 Boc-Tyr-OMe (4, 바켐(Bachem, 미국 캘리포니아주 소재), 100 g, 0.34 mol) 및 N-메틸모르폴린 (51 g, 1.5 eq)의 용액에 트리플산 무수물 (100 g, 1.05 eq)을 2시간에 걸쳐 -5 내지 -15℃에서 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 -10℃에서 10분 동안 교반하였다. HPLC 분석 결과, 출발 물질이 완전히 사라진 것으로 나타났다. 10％ 시트르산 (500 ㎖)으로 반응을 켄칭하였다. 유기층을 10％ 시트르산 (500 ㎖) 및 이어서 물 (500 ㎖)로 세척하였다. 생성된 밝은 핑크색 용액을 감압 하에 200 ㎖로 농축시켰다. 이를 아세토니트릴 (600 ㎖)로 희석하고, 200 g의 용액으로 추가 농축시켰다. 상기 용액을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 샘플을 건조될 때까지 스트리핑시켜 저융점의 담황색 고체를 수득하는 예상 수율은 98％였다.The compounds were prepared based on literature procedures (Shieh, et al. J. Org. Chem., 1992, 57, 379-381). Triple acid anhydride in a solution of Boc-Tyr-OMe (4, Bachem, Calif., 100 g, 0.34 mol) and N-methylmorpholine (51 g, 1.5 eq) in dichloromethane (1000 mL) (100 g, 1.05 eq) was added at -5 to -15 ° C over 2 hours. The resulting red solution was stirred at -10 ° C for 10 minutes. HPLC analysis showed that the starting material disappeared completely. The reaction was quenched with 10% citric acid (500 mL). The organic layer was washed with 10% citric acid (500 mL) and then water (500 mL). The resulting bright pink solution was concentrated to 200 mL under reduced pressure. It was diluted with acetonitrile (600 mL) and further concentrated to 200 g of solution. The solution was used without further purification in the next step. The expected yield of stripping the sample to dryness to yield a low melting pale yellow solid was 98%.

5.9. (S)-2-(Tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로판산 (7)5.9. (S) -2- (Tert-butoxycarbonylamino) -3- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl Propanoic Acid (7)

상기 에스테르 화합물 6을 문헌 절차 (문헌 [Firooznia, et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 213-216])에 기초하여 제조하였다. 비스(피나콜레이토)디보론 (90 g, 1.1 eq), 칼륨 아세테이트 (63 g, 2 eq), 트리시클로헥실포스핀 (2.3 g, 2.5％ mol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.72 g, 1 mol％)를 아세토니트릴 (950 ㎖)에서 혼합하고, 생성된 혼합물 실온에서 5분 동안 교반하였다. 상기 트리플레이트 (5) 용액 (190 g, 0.32 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. HPLC 결과, 출발 물질의 완전한 소모가 나타났다. 반응 혼합물을 중탄산칼륨 수용액 (475 ㎖의 물 중 57 g)으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 20 μ 셀룰로스의 패드를 통해 여과하여 팔라듐 블랙을 제거하였다. 유기층의 샘플을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (구배: 1:10에서 1:4까지의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에스테르 화합물 6을 투명 오일로 수득하였다.The ester compound 6 was prepared based on the literature procedure (Firooznia, et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 213-216). Bis (pinacolato) diboron (90 g, 1.1 eq), potassium acetate (63 g, 2 eq), tricyclohexylphosphine (2.3 g, 2.5% mol) and palladium acetate (0.72 g, 1 mol%) Was mixed in acetonitrile (950 mL) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The triflate (5) solution (190 g, 0.32 mol) was added and the resulting mixture was heated at 80 ° C. for 1 hour and cooled. HPLC showed complete consumption of starting material. The reaction mixture was quenched with aqueous potassium bicarbonate solution (57 g in 475 mL water) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was filtered through a pad of 20 μ cellulose to remove palladium black. Samples of the organic layer were concentrated and purified by column chromatography (gradient: 1:10 to 1: 4 ethyl acetate / hexanes) to give ester compound 6 as a clear oil.

상기 6의 유기층을 수산화리튬 수용액 (500 ㎖의 물 중 23 g)과 함께 실온에서 30분 동안 교반하였다. 6 N 염산을 사용하여 생성된 슬러리의 pH를 약 10으로 조정하고, 여과하였다. 케이크를 물 (200 ㎖)로 세척하였다. 아세토니트릴을 감압 하에 여과물로부터 제거하여 수성 슬러리 (950 ㎖, 증류 중에 추가의 물을 첨가함)를 수득하였다. 슬러리를 20 μ 셀룰로스의 패드를 통해 여과하고, 물 (200 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 MTBE (500 ㎖)로 세척하고, 700 ㎖의 MTBE로 재희석하였다. 6 N 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 약 4.5로 조정하였다. 유기층을 물 (500 ㎖)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (7)을 갈색 오일 (206 g, NMR에 의한 예상 순도에 기초한 수율 95％)로 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.The organic layer of 6 was stirred with aqueous lithium hydroxide solution (23 g in 500 mL water) at room temperature for 30 minutes. The pH of the resulting slurry was adjusted to about 10 with 6 N hydrochloric acid and filtered. The cake was washed with water (200 mL). Acetonitrile was removed from the filtrate under reduced pressure to give an aqueous slurry (950 mL, additional water was added during distillation). The slurry was filtered through a pad of 20 μ cellulose and washed with water (200 mL). The filtrate was washed with MTBE (500 mL) and rediluted with 700 mL MTBE. 6 N hydrochloric acid was used to adjust the pH of the mixture to about 4.5. The organic layer was washed with water (500 mL) and concentrated under reduced pressure to give the title product (7) as a brown oil (206 g, 95% yield based on expected purity by NMR). The crude product was used directly in the next step.

화합물 7을 결정화에 의해 임의로 단리할 수 있다. 따라서, 상기 7의 MTBE 용액을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 약 1.0 vol으로 농축시킬 수 있다. 헵탄 (2.5 vol)을 첨가하고, 진공 하에 약 1.5 vol으로 농축시켰다. 헵탄 (4.2 vol)을 36-42℃에서 서서히 첨가한 후, 5-10℃로 서서히 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 진공 하에 20-30℃에서 건조시켜 생성물 7을 약 76％ 수율로 수득하였다.Compound 7 can optionally be isolated by crystallization. Thus, the MTBE solution of 7 can be dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated to about 1.0 vol under vacuum. Heptane (2.5 vol) was added and concentrated to about 1.5 vol under vacuum. Heptane (4.2 vol) was added slowly at 36-42 ° C. and then slowly cooled to 5-10 ° C. The resulting slurry was filtered, washed with heptane and dried at 20-30 ° C. in vacuo to yield product 7 in about 76% yield.

5.10. (S)-2-(Tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로판산 (7)의 또다른 결정화5.10. (S) -2- (Tert-butoxycarbonylamino) -3- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl Another crystallization of propanoic acid (7)

기계적 교반기, 온도 프로브를 갖는 고무 격벽, 및 기체 버블러가 구비된 1 ℓ 재킷식 3구 둥근 바닥 플라스크를 50.88 g의 7을 함유한 100 ㎖의 에탄올 용액으로 충전하였다. 용액을 질소 하에 교반하고, 35 ㎖의 에탄올 및 이어서 50 ㎖의 2-프로판올로 희석하고, 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 250 ㎖의 물을 첨가하여 운점(cloudy point)에 도달하고, 흐린 용액을 약 60℃에서 75분 동안 유지시킨 후, 약 1.5시간에 걸쳐 약 10℃로 냉각시켰다. 45분 후, 혼합물은 2상이었고, 이를 추가 30 ㎖의 2-프로판올로 희석하였다. 혼합물을 질소 하에 10℃에서 밤새 교반하고, 생성된 백색 미세 현탁액을 여과하였다. 수집된 고체를 100 ㎖의 9:1 물:2-프로판올로 세척하고, 진공 하에 약 50-60℃에서 건조시켜 39.88 g의 7을 백묵과 같은 백색 분말 (78％ 회수)로 수득하였다. 여과물 중의 고체를 여과하고, 건조시켜 4.51 g의 담황색 과립 고체를 수득하였다. HPLC 결과, 상기 물질은 대부분 보론산 12인 것으로 제시되었다.A 1 L jacketed three-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer, a rubber septum with a temperature probe, and a gas bubbler was charged with 100 ml of ethanol solution containing 50.88 g of 7. The solution was stirred under nitrogen, diluted with 35 ml ethanol and then 50 ml 2-propanol and heated to about 60 ° C. 250 ml of water were then added to reach a cloudy point and the cloudy solution was held at about 60 ° C. for 75 minutes and then cooled to about 10 ° C. over about 1.5 hours. After 45 minutes, the mixture was biphasic, which was diluted with an additional 30 mL of 2-propanol. The mixture was stirred overnight at 10 ° C. under nitrogen and the resulting white fine suspension was filtered. The collected solid was washed with 100 mL of 9: 1 water: 2-propanol and dried under vacuum at about 50-60 ° C. to give 39.88 g of 7 as a white powder (78% recovery) such as chalk. The solid in the filtrate was filtered and dried to yield 4.51 g of pale yellow granular solid. HPLC showed that the material was mostly boronic acid 12.

5.11. (S)-3-(4-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (8)5.11. (S) -3- (4- (2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl) phenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid (8)

상기 조 화합물 7 (0.32 mol)을 에탄올 (800 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 감압 하에 약 700 ㎖로 농축시키고, 에탄올 (1300 ㎖)로 희석하였다. 상기 용액에 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘피리미딘 (74 g, 1.4 eq), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (2.3 g, 1 mol％) 및 중탄산칼륨 수용액 (97 g, 3 eq, 380 ㎖의 물)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 75-80℃에서 2시간 동안 가열하고, 이 시간에 HPLC 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 에탄올을 감압 하에 여과물로부터 제거하여 수성 슬러리 (600 ㎖, 증류 중에 추가의 물을 첨가함)를 수득하였다. 슬러리를 여과하고, 200 ㎖의 물로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 50℃에 건조시켜 회수된 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘을 황갈색 고체 (30 g, 최초 충전량의 41％)로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d₆) δ 7.58 (br s, 2H), 6.84 (s, 1H). ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 162.8, 160.9, 107.5. 여과물을 에틸 아세테이트 (400 ㎖)로 세척하고, 3:1 THF/MTBE (600 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 pH 약 3.5로 산성화하였다. 유기층을 염수 (300 ㎖)로 세척하고, 농축시켜 조 생성물 8을 적색 오일 (180 g)로 수득하였다. 상기 오일을 THF (300 ㎖)에 재용해시키고, 연마-여과하고, THF (100 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 이소프로판올 (400 ㎖)로 희석하고, 혼합물을 대기 중에서 대략 300 ㎖로 증류시켰다. 추가의 이소프로판올 (400 ㎖)을 첨가하고, 부피가 약 500 ㎖에 도달할 때까지 증류를 계속하였다. 이어서, 혼합물을 1시간에 걸쳐 45℃로 냉각시키고, 2시간 동안 유지시킨 후, 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 1시간 동안 유지시킨 후, 슬러리를 여과하고, 이소프로판올 (150 ㎖)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 생성물 8을 밝은 핑크색 고체 (46.2 g, Boc-Tyr-OMe, 4로부터의 수율 37％)를 수득하였다. 순도: HPLC에 의해 93.4％. 키랄 순도: >99％ ee. 트리메틸실릴디아조메탄을 사용하여 제조된 상응하는 메틸 에스테르 유도체에 대해 키랄 분석을 수행하였다. 순수한 분석 샘플을 컬럼 크로마토그래피 (구배 1:20에서 1:10까지의 메탄올/디클로로메탄)로 수득하였다.The crude compound 7 (0.32 mol) was dissolved in ethanol (800 mL) and the resulting solution was concentrated to about 700 mL under reduced pressure and diluted with ethanol (1300 mL). To the solution, 2-amino-4,6-dichloropyrimidinepyrimidine (74 g, 1.4 eq), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (2.3 g, 1 mol%) and aqueous potassium bicarbonate solution ( 97 g, 3 eq, 380 mL of water) was added. The mixture was heated at 75-80 ° C. for 2 hours, at which time HPLC analysis showed complete consumption of starting material. Ethanol was removed from the filtrate under reduced pressure to give an aqueous slurry (600 mL, additional water was added during distillation). The slurry was filtered and washed with 200 mL of water. The cake was dried at 50 ° C. in vacuo to give the recovered 2-amino-4,6-dichloropyrimidine as a tan solid (30 g, 41% of initial charge). 1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 7.58 (br s, 2H), 6.84 (s, 1H). ¹³ C NMR (DMSO-d ₆ ) δ 162.8, 160.9, 107.5. The filtrate was washed with ethyl acetate (400 mL) and diluted with 3: 1 THF / MTBE (600 mL). The mixture was acidified to pH about 3.5. The organic layer was washed with brine (300 mL) and concentrated to give crude product 8 as red oil (180 g). The oil was redissolved in THF (300 mL), polished-filtered and washed with THF (100 mL). The filtrate was diluted with isopropanol (400 mL) and the mixture was distilled to approximately 300 mL in the atmosphere. Additional isopropanol (400 mL) was added and distillation continued until the volume reached about 500 mL. The mixture was then cooled to 45 ° C. over 1 hour, held for 2 hours and then cooled to room temperature over 1 hour. After holding for 1 hour, the slurry was filtered, washed with isopropanol (150 mL) and dried at 50 ° C. in vacuo to give the product 8 as a light pink solid (46.2 g, Boc-Tyr-OMe, 37% yield from 4). ) Was obtained. Purity: 93.4% by HPLC. Chiral purity:> 99% ee. Chiral analysis was performed on the corresponding methyl ester derivatives prepared using trimethylsilyldiazomethane. Pure assay samples were obtained by column chromatography (gradient 1:20 to 1:10 methanol / dichloromethane).

화합물 8의 표준 용액에 대한 상기 모액의 HPLC 분석은 추가 38 g의 생성물 8 (Boc-Tyr-OMe, 4로부터의 수율 30％)을 나타내었다. 모액을 추가 농축시켜 생성물 8을 일부 회수함으로써 Boc-Tyr-OMe, 4로부터의 총 수율 60％를 얻을 수 있었다.HPLC analysis of the mother liquor against a standard solution of compound 8 showed an additional 38 g of product 8 (30% yield from Boc-Tyr-OMe, 4). The mother liquor was further concentrated to recover some of product 8 to obtain a total yield of 60% from Boc-Tyr-OMe, 4.

5.12. (S)-3-(4-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (8)5.12. (S) -3- (4- (2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl) phenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid (8)

기계적 교반기, 온도 조절기에 부착된 열전대, 및 질소 라인을 갖는 응축기가 구비된 22-L, 둥근-바닥 플라스크를 화합물 7 (850 g, 1 wt, 2.17 mol), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (712.3 g, 2 당량, 유선) 및 에탄올 (13.6 ℓ, 16 vol)로 충전하였다. 슬러리를 질소를 이용하여 10분 동안 분사한 후, (Ph₃)₂PdCl₂ (18.3 g, 0.021 wt, 스트렘)를 첨가하고, 질소 분사를 10분 동안 계속하였다. 이어서, 물 (3.2 ℓ, 3.7 vol) 중 중탄산칼륨 (783 g, 3.6 당량)의 용액을 상기 반응기에 충전하고, 그 후 기체 발생이 관찰되었다. 혼합물을 총 11.5시간 동안 75℃로 가열한 후, 밤새 45℃로 냉각시켰다. 75℃에서 9.5시간 후 HPLC 분석은 (전환에 의해) 약 3.0％의 7이 잔류함을 나타내었다. 반응물을 45℃로 냉각시키고, 밤새 교반하였고, 그 후 HPLC 분석은 1.0％ 미만의 7이 잔류함을 나타내었다.A 22-L, round-bottomed flask equipped with a mechanical stirrer, thermocouple attached to a thermostat, and a nitrogen line was used to prepare Compound 7 (850 g, 1 wt, 2.17 mol), 2-amino-4,6-dichloro Charged with pyrimidine (712.3 g, 2 equiv, mammary gland) and ethanol (13.6 L, 16 vol). The slurry was sprayed with nitrogen for 10 minutes, then (Ph ₃ ) ₂ PdCl ₂ (18.3 g, 0.021 wt, strem) was added and the nitrogen spray was continued for 10 minutes. A solution of potassium bicarbonate (783 g, 3.6 equiv) in water (3.2 L, 3.7 vol) was then charged to the reactor, after which gas evolution was observed. The mixture was heated to 75 ° C. for a total of 11.5 hours and then cooled to 45 ° C. overnight. HPLC analysis after 9.5 hours at 75 ° C. showed that about 3.0% of 7 remained (by conversion). The reaction was cooled to 45 ° C. and stirred overnight, after which HPLC analysis showed less than 1.0% 7 remaining.

이어서, 배치를 감압 하에 15시간에 걸쳐 45℃에서 증류시켜 4-5 ℓ의 황색 슬러리를 수득하였다. 이어서, 배치를 밤새 냉각시켰다. 물을 첨가하고 (3 vol), 45℃로 가열한 후, 증류물이 더 이상 수집되지 않을 때까지 1시간 동안 증류를 계속하였다. 진공을 풀고, 상기 배치에 물 (3 vol)을 첨가하였다. 침전시킨 후, 배치를 물 (1 vol) 중 셀룰로스 분말 (20 ㎛, 0.2 wt.)의 슬러리를 통해 여과하였다. 반응기 내 남은 고체/슬러리에 물 (2 vol)을 첨가하고, 이를 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 이어서, 상기 여과물을 셀룰로스 패드를 통해 추가 여과하여 11.2 ℓ의 생성물 용액 (13.2 vol)을 수득하였다.The batch was then distilled at 45 ° C. over 15 hours under reduced pressure to yield 4-5 L of a yellow slurry. The batch was then cooled overnight. Water was added (3 vol), heated to 45 ° C., and distillation continued for 1 hour until no further distillate was collected. The vacuum was released and water (3 vol) was added to the batch. After precipitation, the batch was filtered through a slurry of cellulose powder (20 μm, 0.2 wt.) In water (1 vol). Water (2 vol) was added to the remaining solids / slurry in the reactor, which was filtered through a sintered glass funnel. The filtrate was then further filtered through a cellulose pad to yield 11.2 L of product solution (13.2 vol).

이어서, 용액을 EtOAc (3.3 vol)를 함유한 분별 깔때기로 옮겼다. 교반 및 분리한 후, 수성상을 22-L 반응기로 옮기고, 이어서 EtOAc (3.5 vol) 중 PBu₃ (212 ㎖, 0.25 vol, 97％)의 용액을 상기 반응기에 충전하였다. 용액을 50℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 추가의 EtOAc (3.3 vol)를 상기 반응기에 첨가하고, 내용물을 분별 깔때기로 충전하여 2상을 분리하였다. 수성 상 (41℃)을 분별 깔때기에 재충전하고, 추가의 EtOAc (3.3 vol)로 세척하였다. 2상을 분리한 후, 수성상을 22-L 반응기로 충전하고, 45℃로 가열하였다. 헵탄 (5 vol)을 상기 반응기에 첨가하고, 반응기의 내용물을 분별 깔때기로 옮기고, 2상을 분리하였다. 수성 상 (11.2 ℓ, 13.2 vol)을 22-L 반응기로 충전하고, 물을 사용하여 14 vol으로 희석한 후, 물 (1 vol) 중 다르코 G-60 (0.2 wt)의 슬러리를 상기 반응기에 충전하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 가열을 중단하고, 배치를 주말에 걸쳐 교반하였다. 배치를 셀퓨어 P300 (0.2 wt, 시그마)의 패드를 통해 여과하고, 물 (2 × 1.2 vol)로 세척하였다.The solution was then transferred to a separatory funnel containing EtOAc (3.3 vol). After stirring and separation, the aqueous phase was transferred to a 22-L reactor and then a solution of PBu ₃ (212 mL, 0.25 vol, 97%) in EtOAc (3.5 vol) was charged to the reactor. The solution was heated at 50 ° C. for 2.5 h. Additional EtOAc (3.3 vol) was added to the reactor and the contents were charged with a separatory funnel to separate the two phases. The aqueous phase (41 ° C.) was refilled in a separatory funnel and washed with additional EtOAc (3.3 vol). After separating the two phases, the aqueous phase was charged to a 22-L reactor and heated to 45 ° C. Heptane (5 vol) was added to the reactor and the contents of the reactor were transferred to a separatory funnel and the two phases separated. The aqueous phase (11.2 L, 13.2 vol) was charged to a 22-L reactor, diluted to 14 vol with water, and then a slurry of Darco G-60 (0.2 wt) in water (1 vol) was added to the reactor. Charged. The mixture was heated to 60 ° C. and stirred at 60 ° C. for 2 hours. The heating was stopped and the batch was stirred over the weekend. The batch was filtered through a pad of CellPure P300 (0.2 wt, Sigma) and washed with water (2 × 1.2 vol).

기계적 교반기, 온도 조절기에 부착된 열전대, 및 pH 미터에 부착된 pH 프로브가 구비된 22-L, 둥근-바닥 플라스크를 시트르산 (127.5 g, 0.15 wt) 및 물 (2 vol)로 충전하였다. 용액을 40℃로 가열하고, 수산화나트륨 2 M 용액을 사용하여 용액의 pH를 4.0으로 조정하였다. 시트르산 (40 wt％, 2 ℓ)의 용액을 적하 깔때기에 충전시키고, 반응기에 부착시켰다. 이어서, 8의 염기성 용액을 연동 펌프를 통해 일렬의 여과기를 지나 시트르산 용액으로 옮기고, 40％ 시트르산 용액을 이용하여 pH를 pH 4.0에서 유지시켰다. 첨가가 완료된 후, 배치를 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 배치를 밤새 냉각시키고, 고체를 29℃에서 여과하였다. 케이크를 물 (2 × 2.5 vol)로 세척한 후, 45-50℃에서 24시간 동안 건조시켜 720 g의 8 (84％ 수율)을 85.9％의 순도 (AUC)로 제공하였다.A 22-L, round-bottomed flask with a mechanical stirrer, thermocouple attached to a thermostat, and a pH probe attached to a pH meter was charged with citric acid (127.5 g, 0.15 wt) and water (2 vol). The solution was heated to 40 ° C. and the pH of the solution was adjusted to 4.0 using sodium hydroxide 2 M solution. A solution of citric acid (40 wt%, 2 L) was charged to the dropping funnel and attached to the reactor. The basic solution of 8 was then transferred via a peristaltic pump through a series of filters to a citric acid solution and the pH was maintained at pH 4.0 using a 40% citric acid solution. After the addition was complete, the batch was heated to 60 ° C. and stirred for 2 hours. The batch was then cooled overnight and the solid was filtered at 29 ° C. The cake was washed with water (2 × 2.5 vol) and then dried at 45-50 ° C. for 24 hours to give 720 g of 8 (84% yield) in 85.9% purity (AUC).

5.13. (S)-3-(4-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (8)의 또다른 제조5.13. Another Preparation of (S) -3- (4- (2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl) phenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid (8)

온도 조절기, 기계적 교반기, 및 N₂ 하에 보호된 응축기가 구비된 5-L 3구 플라스크에 EtOH (570 g), THF (1330 g), 보론산 7 (100 g, 255.6 mmol, 1.0 eq.), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 126 g (768.3 mmol, 3.0 eq.), PPh₃ (0.87 g, 3.32 mmol, 1.3 mol％) 및 Pd(OAc)₂ (0.373 g, 1.66 mmol, 0.65 mol％)를 충전하였다. 이어서, 플라스크를 3회의 진공/질소 충전 주기에 의해 탈기시키고, 약 10-20℃에서 약 10-20분 동안 교반하였다. 교반한 용액에 KHCO₃의 수용액 (92 g, 918.9 mmol, 579 g의 물 중 3.6 eq)을 약 30-50분에 걸쳐 첨가하여 CO₂ 기체의 발생을 조절하였다. 이어서, 상기 플라스크를 다시 3회의 진공/질소 충전 주기에 의해 탈기시켰다. 이어서, 생성된 용액을 약 68-72℃에서 21-23시간 동안 환류시키고, HPLC 분석에 기초하여 반응이 완료된 것으로 결정하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 35-40℃에서 약 750 ㎖로 농축시킨 후, 물 (300 ㎖ x 2)로 플러싱하였다. 농축 용액을 물 (600 g)로 희석하고, 15-30분 동안 20-25℃에서 교반하였다. 여과한 후에, 필터 케이크를 물 (200 g x 2)로 세척하였다. 여과물을 EtOAc (500 g x 2)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 물 (300 g)로 세척하였다. 이어서, THF (1000 g) 및 톨루엔 (730 g)을 합한 수성층에 첨가하고, 20-25℃에서 6 N HCl (약 100 g)을 사용하여 혼합물을 pH 2.5-3.5로 산성화하였다. 층들을 분리하고, NaCl (500 g)을 수성층에 첨가한 후, EtOAc (400 g)로 추출하였다. 합한 유기층을 65-68℃에서 8-10 시간 동안 활성 탄소 (50 g)로 2회 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 30-40℃에서 약 300 ㎖로 농축시킨 후, 톨루엔 (500 g)으로 플러싱하였다. 생성된 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 0-5℃에서 60-80분 동안 교반한 후, 여과하였다. 습윤 케이크를 톨루엔 (43 g)으로 세척하고, 40-45℃의 진공 오븐에서 12시간 동안 건조시켜 82.3 g의 모노클로라이드 톨루엔 용매화물 8을 회백색 고체로 수득하였다 (80w％ 순도 (96.3A％)에 대해 보정된 수율 66％).EtOH (570 g), THF (1330 g), boronic acid 7 (100 g, 255.6 mmol, 1.0 eq.) In a 5-L three-necked flask equipped with a temperature controller, a mechanical stirrer, and a condenser protected under N ₂ , 126 g (768.3 mmol, 3.0 eq.), PPh ₃ (0.87 g, 3.32 mmol, 1.3 mol%) and Pd (OAc) ₂ (0.373 g, 1.66 mmol, 0.65 mol) ₂ -amino-4,6-dichloropyrimidine %) Was charged. The flask was then degassed by three vacuum / nitrogen charge cycles and stirred at about 10-20 ° C. for about 10-20 minutes. To the stirred solution was added an aqueous solution of KHCO ₃ (92 g, 918.9 mmol, 3.6 eq in 579 g of water) over about 30-50 minutes to control the evolution of CO ₂ gas. The flask was then degassed again by three vacuum / nitrogen fill cycles. The resulting solution was then refluxed at about 68-72 ° C. for 21-23 hours and determined to be complete based on HPLC analysis. The reaction mixture was concentrated to 750 mL at 35-40 ° C. under reduced pressure and then flushed with water (300 mL × 2). The concentrated solution was diluted with water (600 g) and stirred at 20-25 ° C for 15-30 minutes. After filtration, the filter cake was washed with water (200 gx 2). The filtrate was extracted with EtOAc (500 gx 2). The combined EtOAc layers were washed with water (300 g). THF (1000 g) and toluene (730 g) were then added to the combined aqueous layers and the mixture was acidified to pH 2.5-3.5 using 6 N HCl (about 100 g) at 20-25 ° C. The layers were separated and NaCl (500 g) was added to the aqueous layer and then extracted with EtOAc (400 g). The combined organic layers were treated twice with activated carbon (50 g) at 65-68 ° C. for 8-10 hours. The resulting mixture was concentrated to about 300 mL at 30-40 ° C. under vacuum and then flushed with toluene (500 g). The resulting mixture was cooled to 0-5 ° C., stirred at 0-5 ° C. for 60-80 minutes and then filtered. The wet cake was washed with toluene (43 g) and dried in a vacuum oven at 40-45 ° C. for 12 hours to yield 82.3 g of monochloride toluene solvate 8 as an off-white solid (80 w% purity (96.3 A%). Yield calibrated for 66%).

별법으로, 비-용매화된 생성물을 아세토니트릴 (50 g 규모의 보론산 7)로부터 단리할 수 있다. 예를 들어, 합한 유기 추출물을 진공 하에 40℃에서 약 150 ㎖ (3.0X)로 농축시킨 후, 500 g (10X)의 CH₃CN을 첨가하고, 이어서 약 250 ㎖ (5.0X)로 농축시켰다. 생성된 슬러리를 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 습윤 케이크를 50 g (1.0X)의 CH₃CN으로 2회 세척하고, 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 37.3 g의 목적 생성물을 백색 분말로 수득하였다 (w％ 순도 (97.2 A％, 96.9 wt％, Pd: 22 ppm)에 대해 보정한 후의 수율 72％).Alternatively, the non-solvated product can be isolated from acetonitrile (50 g scale boronic acid 7). For example, the combined organic extracts were concentrated in vacuo to about 150 mL (3.0 ×) at 40 ° C., then 500 g (10 ×) CH ₃ CN was added followed by about 250 mL (5.0 ×). The resulting slurry was stirred at 60 ° C. for 2 hours and then filtered. The wet cake was washed twice with 50 g (1.0 ×) of CH ₃ CN and dried in a vacuum oven at 40 ° C. to give 37.3 g of the desired product as a white powder (w% purity (97.2 A%, 96.9 wt%). , Pd: 22 ppm), yield 72%) after correction.

5.14. (S)-3-(4-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (8)의 임의 정제5.14. Optional purification of (S) -3- (4- (2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl) phenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid (8)

실시예 5.11 또는 5.12로부터 제조된 조질의 8은 순수하지 않고, 통상 약 6％의 이산 불순물 (A) 및 약 4％의 아미노화 생성물 (B)을 함유하였다. 상기 물질은 다음 단계에서 바로 사용될 수 있거나, 또는 하기 방법에 의해 임의로 정제될 수 있다.Crude 8 prepared from Examples 5.11 or 5.12 is not pure and usually contains about 6% of discrete impurities (A) and about 4% of amination products (B). The material can be used directly in the next step or can be optionally purified by the following method.

방법 1. 3-구 250 ㎖ RB 플라스크에 조질의 8 (10.0 g, 25.4 mmol, 90％ 순도 (6％ A 및 4％ B 포함)), i-PrOH/톨루엔 (1:1, 80 ㎖/80 ㎖, 8x/8x) 및 tert-부틸아민 (13.4 ㎖, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 78℃에서 1시간 동안 가열한 후, 0℃로 서서히 냉각시키고, 1시간 더 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 20 ㎖의 i-PrOH/톨루엔 (1:3)으로 세척하였다. 상기 케이크를 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜 목적하는 8의 tert-부틸아민 염을 담황색 고체로 제공하였다 (8.8 g, 74％ 수율, 94％ 순도, 3％ A, 3％ B).Method 1. Crude 8 (10.0 g, 25.4 mmol, 90% purity (including 6% A and 4% B)), i-PrOH / toluene (1: 1, 80 mL / 80) in a 3-neck 250 mL RB flask ML, 8x / 8x) and tert-butylamine (13.4 mL, 5.0 equiv) were added. The resulting mixture was stirred, heated at 78 ° C. for 1 h, then slowly cooled to 0 ° C. and stirred for 1 h more. The solid was collected by filtration and the cake washed with 20 mL i-PrOH / toluene (1: 3). The cake was dried under vacuum to constant weight to give the desired tert-butylamine salt of 8 as a pale yellow solid (8.8 g, 74% yield, 94% purity, 3% A, 3% B).

3-구 250 ㎖ RB 플라스크에 8의 tert-부틸 아민 염 (20.0 g, 42.9 mmol), 및 이어서 H₂O/THF/톨루엔 (400 ㎖/200 ㎖/160 ㎖, 20x/10x/8x)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고, 혼합물의 pH가 4.0에 도달할 때까지 6 M HCl을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 H₂O (100 ㎖, 5x)로 세척하고, 회전 증발에 의해 대략 160 ㎖의 전체 부피로 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 20 ㎖의 톨루엔으로 세척하였다. 상기 케이크를 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜 8을 담황색 고체로 제공하였다 (15.0 g, 89％ 수율, 94％ 순도, 3％ A, 3％ B). To a three-neck 250 mL RB flask are added tert-butyl amine salt of 8 (20.0 g, 42.9 mmol), followed by H ₂ O / THF / toluene (400 mL / 200 mL / 160 mL, 20 × / 10 × / 8 ×) It was. The resulting mixture was heated to 60 ° C. and 6 M HCl was added slowly until the pH of the mixture reached 4.0. The mixture was cooled to room temperature and the organic layer was separated. The organic layer was washed with H ₂ O (100 mL, 5 ×) and concentrated to a total volume of approximately 160 mL by rotary evaporation. The solid was collected by filtration and the cake was washed with 20 ml of toluene. The cake was dried under vacuum to constant weight to give 8 as a pale yellow solid (15.0 g, 89% yield, 94% purity, 3% A, 3% B).

방법 2. 3-구 250 ㎖ RB 플라스크에 조질의 8 (20.0 g, 42.9 mmol, 90％ 순도 (6％ A 및 4％ B 포함)), 및 이어서 THF/톨루엔 (200 ㎖/160 ㎖, 10x/8x)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 회전 증발에 의해 대략 160 ㎖의 전체 부피로 THF를 제거하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 20 ㎖의 톨루엔으로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜 8을 담황색 고체로 제공하였다 (11.8 g, 70％ 수율, 92.8％ 순도, 6.0％ A, 1.3％ B).Method 2. Crude 8 (20.0 g, 42.9 mmol, 90% purity (including 6% A and 4% B)) in a 3-necked 250 mL RB flask, followed by THF / toluene (200 mL / 160 mL, 10 × / 8x) was added. The resulting mixture was heated to 60 ° C. for 1 hour and cooled to room temperature. THF was removed by rotary evaporation to a total volume of approximately 160 mL. The solid was collected by filtration and the cake was washed with 20 ml of toluene. The cake was dried under vacuum to constant weight to give 8 as a pale yellow solid (11.8 g, 70% yield, 92.8% purity, 6.0% A, 1.3% B).

3-구 250 ㎖ RB 플라스크에 상기 8 (10.0 g, 25.4 mmol) 및 tert-부틸 아민 (13.4 ㎖, 5 당량), 및 이어서 i-PrOH/톨루엔 (1:1, 80 ㎖/80 ㎖, 8x/8x)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 투명하게 하기 위해 1시간 동안 가열하고 (78℃), 0℃로 서서히 냉각시키고, 0℃에서 1시간 더 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 20 ㎖의 i-PrOH/톨루엔 (1:3)으로 세척하였다. 상기 케이크를 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜 8의 tert-부틸 아민 염을 담황색 고체로 제공하였다 (9.7 g, 82％ 수율, 96％ 순도, 3.3％ A, 0.6％ B). 8 (10.0 g, 25.4 mmol) and tert-butyl amine (13.4 mL, 5 equiv) in a 3-neck 250 mL RB flask followed by i-PrOH / toluene (1: 1, 80 mL / 80 mL, 8 × / 8x) was added. The resulting mixture was heated for 1 h (78 ° C.), slowly cooled to 0 ° C. and stirred at 0 ° C. for 1 h to make clear. The solid was collected by filtration and the cake washed with 20 mL i-PrOH / toluene (1: 3). The cake was dried under vacuum to constant weight to provide the tert-butyl amine salt of 8 as a pale yellow solid (9.7 g, 82% yield, 96% purity, 3.3% A, 0.6% B).

3-구 250 ㎖ RB 플라스크에 8의 tert-부틸 아민 염 (20.0 g, 42.9 mmol), 및 이어서 H₂O/THF/톨루엔 (400 ㎖/200 ㎖/160 ㎖, 20x/10x/8x)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고, 혼합물의 pH가 4.0에 도달할 때까지 6 M HCl을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성층을 분리하였다. 유기층을 H₂O (100 ㎖, 5x)로 세척하고, 회전 증발에 의해 대략 160 ㎖의 전체 부피로 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 20 ㎖의 톨루엔으로 세척하였다. 상기 케이크를 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜 8을 담황색 고체로 제공하였다 (15 g, 88％ 수율, 96％ 순도, 3.3％ A, 0.5％ B).To a three-neck 250 mL RB flask are added tert-butyl amine salt of 8 (20.0 g, 42.9 mmol), followed by H ₂ O / THF / toluene (400 mL / 200 mL / 160 mL, 20 × / 10 × / 8 ×) It was. The resulting mixture was heated to 60 ° C. and 6 M HCl was added slowly until the pH of the mixture reached 4.0. The mixture was cooled to rt and the aqueous layer was separated. The organic layer was washed with H ₂ O (100 mL, 5 ×) and concentrated to a total volume of approximately 160 mL by rotary evaporation. The solid was collected by filtration and the cake was washed with 20 ml of toluene. The cake was dried under vacuum to constant weight to give 8 as a pale yellow solid (15 g, 88% yield, 96% purity, 3.3% A, 0.5% B).

방법 3. 3-구 3 ℓ RB 플라스크에 약 50 g의 8 (90％, 6％ A, 4％ B, 모두 표준화된 AUC)을 함유한 칼륨 염의 수용액, 및 이어서 THF/톨루엔 (500 ㎖/400 ㎖, 10x/8x)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고, 혼합물의 pH가 4.0에 도달할 때까지 6 M HCl을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성층을 분리하였다. 유기층을 H₂O (250 ㎖, 5x)로 세척하고, 회전 증발에 의해 대략 400 ㎖의 총 부피로 농축시켜 약 8x 톨루엔 중 8의 슬러리를 수득하였다.Method 3. Aqueous solution of potassium salt containing about 50 g of 8 (90%, 6% A, 4% B, all standardized AUC) in a 3-neck 3 L RB flask, followed by THF / toluene (500 mL / 400 Ml, 10x / 8x) was added. The resulting mixture was heated to 60 ° C. and 6 M HCl was added slowly until the pH of the mixture reached 4.0. The mixture was cooled to rt and the aqueous layer was separated. The organic layer was washed with H ₂ O (250 mL, 5 ×) and concentrated by rotary evaporation to a total volume of approximately 400 mL to give a slurry of 8 in about 8 × toluene.

3-구 3 ℓ RB 플라스크에 슬러리 (8x 톨루엔 중 400 ㎖) 및 tert-부틸 아민 (67 ㎖, 5.0 당량), 및 이어서 i-PrOH (400 ㎖, 8x)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 78℃에서 1시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 1시간 더 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 100 ㎖의 i-PrOH/톨루엔 (1:3)으로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜 8의 tert-부틸 아민 염을 담황색 고체로 제공하였다 (42.4 g, 72％ 수율, 95％ 순도, 3.2％ A, 1.9％ B).To a 3-neck 3 L RB flask was added slurry (400 mL in 8x toluene) and tert-butyl amine (67 mL, 5.0 equiv) followed by i-PrOH (400 mL, 8x). The resulting mixture was heated at 78 ° C. for 1 hour, cooled to 0 ° C. and stirred at 0 ° C. for 1 hour. The solid was collected by filtration and the cake washed with 100 ml of i-PrOH / toluene (1: 3). The cake was dried to constant weight in vacuo to afford the tert-butyl amine salt of 8 as a pale yellow solid (42.4 g, 72% yield, 95% purity, 3.2% A, 1.9% B).

3-구 250 ㎖ RB 플라스크에 8의 tert-부틸 아민 염 (42.4 g, 91.0 mmol) 및 이어서 H₂O/THF/톨루엔 (1000 ㎖/500 ㎖/400 ㎖, 20x/10x/8x)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고, pH가 4.0에 도달할 때까지 6 M HCl을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 분리하고, H₂O (250 ㎖, 5x)로 세척하였다. 유기 용액을 회전 증발에 의해 대략 400 ㎖의 전체 용량으로 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 100 ㎖의 톨루엔으로 세척하였다. 상기 케이크를 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜 8을 담황색 고체로 제공하였다 (35.4 g, 89.5％ 수율, 96％ 순도, 2.9％ A, 1.6％ B).To a three-neck 250 mL RB flask was added tert-butyl amine salt of 8 (42.4 g, 91.0 mmol) followed by H ₂ O / THF / toluene (1000 mL / 500 mL / 400 mL, 20 × / 10 × / 8 ×). . The resulting mixture was heated to 60 ° C. and 6 M HCl was added slowly until the pH reached 4.0. The mixture was cooled to room temperature. The organic layer was separated and washed with H ₂ O (250 mL, 5 ×). The organic solution was concentrated by rotary evaporation to a total volume of approximately 400 ml. The solid was collected by filtration and the cake was washed with 100 ml of toluene. The cake was dried under vacuum to constant weight to give 8 as a pale yellow solid (35.4 g, 89.5% yield, 96% purity, 2.9% A, 1.6% B).

방법 4. 시험관에 8 (198.6 mg, 0.5 mmol) 및 신코니딘 (167.1 mg), 및 이어서 아세토니트릴 (7.5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 투명하게 하기 위해 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 2시간 더 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 1 ㎖의 MTBE로 세척하였다. 상기 케이크를 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜 최종 생성물을 제공하였다 (208 mg, 68％ 수율, 92％ 순도4.4％ A, 1.4％ B).Method 4. 8 (198.6 mg, 0.5 mmol) and cicononidine (167.1 mg) were added to the test tube, followed by acetonitrile (7.5 mL). The resulting mixture was heated to be clear, cooled to rt and stirred for 2 h more. The solid was collected by filtration and the cake was washed with 1 ml MTBE. The cake was dried to constant weight in vacuo to give the final product (208 mg, 68% yield, 92% purity 4.4% A, 1.4% B).

5.15. 염기로서 탄산칼륨을 사용한 (S)-3-(4-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (8)의 제조5.15. Of (S) -3- (4- (2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl) phenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid (8) using potassium carbonate as base Produce

기계적 교반기, 온도 조절기가 구비된 500 ㎖ 3구 둥근-바닥 플라스크에 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (12.57 g, 1.5 당량), 보로네이트 화합물 7 (20.00 g, 51.1 mmol), 탄산칼륨 (21.19 g, 3.0 당량) 및 에탄올/물 (200 ㎖, 5:1 (부피 기준))을 충전하였다. 혼합물을 교반하고, 촉매 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (359 mg, 1 mol％)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ㎖)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 에탄올의 대부분을 제거하고, 1 N NaOH (60 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (2x200 ㎖) 추출하고, 1 N HCl을 사용하여 수성층의 pH를 약 3으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각각 200 ㎖ 및 100 ㎖) 추출하고, 합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (구배 1:20에서 1:10까지의 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 화합물 8을 담황색 고체로 수득하였다 (15.92 g, 79％).500 mL three-neck round-bottom flask with mechanical stirrer, temperature controller, 2-amino-4,6-dichloropyrimidine (12.57 g, 1.5 equiv), boronate compound 7 (20.00 g, 51.1 mmol), potassium carbonate (21.19 g, 3.0 equiv) and ethanol / water (200 mL, 5: 1 by volume) were charged. The mixture was stirred and catalyst bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (359 mg, 1 mol%) was added. The mixture was heated to 80 ° C. and stirred for 2 hours. The reaction was cooled to rt and diluted with water (100 mL). The mixture was then concentrated under reduced pressure to remove most of the ethanol and 1 N NaOH (60 mL) was added. The mixture was extracted twice with ethyl acetate (2 × 200 mL) and the pH of the aqueous layer was acidified to about 3 with 1 N HCl. The mixture was extracted twice with ethyl acetate (200 mL and 100 mL respectively), the combined organic layers were concentrated and the residue was purified by column chromatography (gradient 1:20 to 1:10 methanol / dichloromethane) 8 was obtained as a pale yellow solid (15.92 g, 79%).

5.16. (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로판산 (7)의 리튬 염을 사용한 (S)-3-(4-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (8)의 제조5.16. (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl (S) -3- (4- (2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl) phenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propane using lithium salt of propanoic acid (7) Preparation of the acid 8

화합물 7의 제조 중에 유리산의 단리를 임의로 생략할 수 있다. 따라서, 5.0 g의 Boc-Tyr-OMe (4, 17 mmol)로부터 제조된, 100 ㎖의 물 중 화합물 7의 리튬 염의 수용액을 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (3.3 g, 1.2 eq), 중탄산칼륨 (5.0 g, 3 eq), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (60 mg, 0.5 mol％) 및 100 ㎖의 에탄올과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 추가의 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (1.1 g, 0.4 eq)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 넘게 가열을 계속하였다. HPLC 분석 결과, 약 94％ 전환이 나타났다. 냉각 및 여과 후, 여과물을 화합물 8의 표준 용액에 대해 HPLC로 분석하였다. 분석 결과, 3.9 g의 화합물 8이 상기 용액에 함유되어 있는 것으로 나타났다 (화합물 4로부터의 수율 59％).Isolation of the free acid can optionally be omitted during the preparation of compound 7. Thus, an aqueous solution of the lithium salt of compound 7 in 100 ml of water, prepared from 5.0 g of Boc-Tyr-OMe (4, 17 mmol), was prepared with 2-amino-4,6-dichloropyrimidine (3.3 g, 1.2 eq). , Potassium bicarbonate (5.0 g, 3 eq), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (60 mg, 0.5 mol%) and 100 ml of ethanol. The resulting mixture was heated at 70 ° C. for 5 hours. Additional 2-amino-4,6-dichloropyrimidine (1.1 g, 0.4 eq) was added and heating continued at 70 ° C. for over 2 hours. HPLC analysis showed about 94% conversion. After cooling and filtration, the filtrate was analyzed by HPLC against a standard solution of compound 8. Analysis showed that 3.9 g of compound 8 was contained in the solution (yield 59% from compound 4).

5.17. 염기로서 탄산칼륨을 사용한 (S)-3-(4-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (8)의 또다른 제조 절차5.17. Of (S) -3- (4- (2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl) phenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid (8) using potassium carbonate as base Another manufacturing procedure

보론산 화합물 11 (라이스코 사이언스, 인크.(Ryscor Science, Inc., 미국 노스캐롤라이나주 소재), 1.0 g, 4.8 mmol) 및 탄산칼륨 (1.32 g, 2 eq)을 수성 에탄올 (15 ㎖의 에탄올 및 8 ㎖의 물)에서 혼합하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.25 g, 1.2 eq)를 한 번에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, HPLC 분석 결과, 출발 화합물 11의 완전한 소모가 나타났다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (1.18 g, 1.5 eq) 및 촉매 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (34 mg, 1 mol％)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65-70℃에서 3시간 동안 가열하였다. HPLC 분석 결과, 화합물 12의 완전한 소모가 나타났다. 농축 및 여과 후, 화합물 8의 표준 용액에 대한 생성된 수용액의 HPLC 분석은 1.26 g의 화합물 8 (67％ 수율)을 나타내었다.Boronic acid compound 11 (Ryscor Science, Inc., NC, 1.0 g, 4.8 mmol) and potassium carbonate (1.32 g, 2 eq) were added to aqueous ethanol (15 mL of ethanol and 8 ml of water). Di-tert-butyldicarbonate (1.25 g, 1.2 eq) was added in one portion. After stirring for 30 minutes at room temperature, HPLC analysis showed complete consumption of starting compound 11. 2-amino-4,6-dichloropyrimidine (1.18 g, 1.5 eq) and catalyst bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (34 mg, 1 mol%) were added and the resulting mixture was 65 Heated at −70 ° C. for 3 hours. HPLC analysis showed complete consumption of compound 12. After concentration and filtration, HPLC analysis of the resulting aqueous solution to standard solution of compound 8 showed 1.26 g of compound 8 (67% yield).

5.18. 염기로서 탄산칼륨/중탄산칼륨을 사용한 (S)-3-(4-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (8)의 또다른 제조 절차5.18. (S) -3- (4- (2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl) phenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid using potassium carbonate / potassium bicarbonate as base 8), another manufacturing procedure

보론산 화합물 11 (10 g, 48 mmol) 및 중탄산칼륨 (14.4 g, 3 eq)을 수성 에탄올 (250 ㎖의 에탄올 및 50 ㎖의 물)에서 혼합하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (12.5 g, 1.2 eq)를 한 번에 첨가하였다. HPLC 분석 결과, 실온에서 밤새 교반한 후 반응이 완료되지 않은 것으로 나타났다. 탄산칼륨 (6.6 g, 1.0 eq) 및 추가의 디-tert-부틸디카르보네이트 (3.1 g, 0.3 eq)를 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, HPLC 분석 결과, 출발 화합물 11의 완전한 소모가 나타났다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (11.8 g, 1.5 eq) 및 촉매 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 (0.34 g, 1 mol％)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 75-80℃에서 2시간 동안 가열하였다. HPLC 분석 결과, 화합물 12의 완전한 소모가 나타났다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 세척하고, 3:1 THF/MTBE (120 ㎖)로 희석하였다. 6 N 염산으로 상기 혼합물을 pH 약 2.4로 산성화하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올에서 침전시키고, 여과하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 화합물 8을 회백색 고체로 수득하였다 (9.0 g, 48％ 수율). 순도: HPLC 분석에 의한 92.9％. 모액을 농축시켜 추가 2.2 g의 회백색 분말을 수득하였다 (12％ 수율). 순도: HPLC 분석에 의한 93.6％.Boronic acid compound 11 (10 g, 48 mmol) and potassium bicarbonate (14.4 g, 3 eq) were mixed in aqueous ethanol (250 mL of ethanol and 50 mL of water). Di-tert-butyldicarbonate (12.5 g, 1.2 eq) was added in one portion. HPLC analysis showed that the reaction was not complete after stirring at room temperature overnight. Potassium carbonate (6.6 g, 1.0 eq) and additional di-tert-butyldicarbonate (3.1 g, 0.3 eq) were added. After stirring for 2.5 hours at room temperature, HPLC analysis showed complete consumption of starting compound 11. 2-amino-4,6-dichloropyrimidine (11.8 g, 1.5 eq) and catalyst bis (triphenylphosphine) -palladium (II) dichloride (0.34 g, 1 mol%) were added and the resulting mixture was Heated at 75-80 ° C. for 2 hours. HPLC analysis showed complete consumption of compound 12. The mixture was concentrated under reduced pressure and filtered. The filtrate was washed with ethyl acetate (200 mL) and diluted with 3: 1 THF / MTBE (120 mL). The mixture was acidified to pH about 2.4 with 6 N hydrochloric acid. The organic layer was washed with brine and concentrated under reduced pressure. The residue was precipitated in isopropanol, filtered and dried at 50 ° C. in vacuo to yield compound 8 as an off-white solid (9.0 g, 48% yield). Purity: 92.9% by HPLC analysis. The mother liquor was concentrated to give an additional 2.2 g of off-white powder (12% yield). Purity: 93.6% by HPLC analysis.

5.19. (S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산5.19. (S) -3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) ethoxy) pyri) Midin-4-yl) phenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid

기계적 교반기, 온도 조절기가 구비된 250 ㎖ 3구 둥근-바닥 플라스크에 모노클로라이드 8 (20.39 g, 51.9 mmol), 알콜 3 (17.58 g, 1.2 당량), 탄산세슘 (84.55, 5.0 당량) 및 디옥산 (205 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (80 ㎖)로 희석하였다. 2상을 분리하고, 유기층을 수집하고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하고, 염수 (50 ㎖) 및 1 N HCl (50 ㎖)의 혼합물로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (구배: 1:30에서 1:20까지의 메탄올/디클로로메탄 및 0.5％ 아세트산)로 정제하여 화합물 9를 황색 고체로 수득하였다. 상기 고체를 EtOH 및 헵탄으로부터 재결정화하여 21.78 g의 담황색 고체를 수득하였다. 모액의 추가 결정화로 2.00 g의 담황색 고체 (총 23.78 g, 72％ 수율)를 수득하였다. 트리메틸실릴디아조메탄을 사용하여 제조된 상응하는 메틸 에스테르 유도체의 키랄 분석 결과, 검출가능한 양의 부분입체이성질체가 나타나지 않았다.In a 250 ml three-neck round-bottom flask with a mechanical stirrer, temperature controller, monochloride 8 (20.39 g, 51.9 mmol), alcohol 3 (17.58 g, 1.2 equiv), cesium carbonate (84.55, 5.0 equiv) and dioxane ( 205 mL) was added. The mixture was heated to 100 ° C. and stirred for 17 h. The reaction was cooled to rt and diluted with water (80 mL). The two phases were separated and the organic layer was collected, diluted with ethyl acetate (200 mL) and washed with a mixture of brine (50 mL) and 1 N HCl (50 mL). The organic layer was concentrated and the residue was purified by column chromatography (gradient: 1:30 to 1:20 methanol / dichloromethane and 0.5% acetic acid) to afford compound 9 as a yellow solid. The solid was recrystallized from EtOH and heptane to give 21.78 g of a pale yellow solid. Further crystallization of the mother liquor gave 2.00 g of a pale yellow solid (total 23.78 g, 72% yield). Chiral analysis of the corresponding methyl ester derivative prepared using trimethylsilyldiazomethane did not reveal a detectable amount of diastereomer.

5.20. 다양한 조건하 (S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산의 제조5.20. To (S) -3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl)) under various conditions Preparation of methoxy) pyrimidin-4-yl) phenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid

유사한 절차를 이용하여 다양한 반응 조건을 시험하였다. 결과를 하기 표에 열거하였다.Similar reactions were used to test various reaction conditions. The results are listed in the table below.

^a달리 나타낸 것을 제외하고는 모든 반응은 10x 디옥산에서 수행됨; ^b출발 물질 1이 분해됨; ^c출발 물질, 출발 물질의 탈-Boc, 생성물, 생성물의 탈-Boc의 복합 혼합물이 관찰됨. ^d5x 디옥산에서 반응이 수행됨. ^a All reactions are carried out in 10 × dioxane except as otherwise indicated; ^b starting material 1 decomposes; ^c A complex mixture of starting material, de-Boc of starting material, product, de-Boc of product is observed. ^{d The} reaction is carried out in 5 × dioxane.

5.21. (S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산의 또다른 제조5.21. (S) -3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) ethoxy) pyri) Another preparation of midin-4-yl) phenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid

1,4-디옥산 (300 ㎖, 10X) 중 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에탄올 (30 g, 0.106 mol), 디클로로피리미딘 (34.8 g, 0.212 mol) 및 탄산세슘 (34.6 g, 0.106 mol)의 현탁액을 충분한 교반과 함께 100℃로 가열하였다. 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 탄산세슘 (17.3 g, 0.053 mol)을 첨가하고, 14시간 동안 100℃에서 추가 교반하였다. 50℃로 냉각시키고, 물 (90 ㎖, 3X)을 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 5X 용액으로 농축시키고, 고체를 연마 여과에 의해 제거하였다. 톨루엔 (300 ㎖, 10X)으로 희석한 후, 5X 용액으로 농축시키고, 헵탄 (150 ㎖, 5X)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 1,4-디옥산을 첨가하고, 농축시켜 1,4-디옥산 중 모노클로라이드 13의 용액을 제조하였다.(R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) ethanol (30 g, 0.106 mol) in 1,4-dioxane (300 mL, 10X) , Suspension of dichloropyrimidine (34.8 g, 0.212 mol) and cesium carbonate (34.6 g, 0.106 mol) was heated to 100 ° C. with sufficient stirring. After 4 h stirring at 100 ° C., cesium carbonate (17.3 g, 0.053 mol) was added and further stirred at 100 ° C. for 14 h. Cool to 50 ° C., add water (90 mL, 3 ×) and stir for 30 minutes at room temperature. The organic layer was concentrated to 5X solution and the solids were removed by abrasive filtration. Diluted with toluene (300 mL, 10X), then concentrated to 5X solution and heptane (150 mL, 5X) was added. After stirring for 2 hours at room temperature, the solid was removed by filtration. 1,4-dioxane was added and concentrated to prepare a solution of monochloride 13 in 1,4-dioxane.

1,4-디옥산 중 13 (이상적 단위: 0.106 mol)의 15 X 용액에 보론산 에스테르 7 (62.25 g, 0.159 mol), 중탄산칼륨 (37.2 g, 0.372 mol) 및 물 (90 ㎖, 3X)을 실온에서 첨가하였다. 탈기시킨 후 (3회의 진공/질소 재충전 주기), PdCl₂(PPh₃)₂ (372 mg, 0.529 mmol) 및 트리페닐포스핀 (72 mg, 0.275 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 2 N HCl을 사용하여 pH 3-4로 산성화하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 유기층을 50℃에서 2시간 동안 활성탄으로 처리하였다. 단단히 포장된 셀라이트를 통해 여과한 후, 이어서 용액을 감압 하에 (50 mbar, 40℃) 3X 용액으로 농축시켰다. CH₃CN (20X)을 첨가하고, 감압 하에 (100 mbar, 40℃) 약 10X로 농축시켜 현탁액을 수득하였다. 여과하고, 필터 케이크를 CH₃CN (10X)으로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 20.1 g의 목적 Boc 산 9를 백색 고체로서, 98 wt％ 순도에 대해 보정된 총 수율 90％로 수득하였다.To a 15 X solution of 13 (ideal unit: 0.106 mol) in 1,4-dioxane was added boronic acid ester 7 (62.25 g, 0.159 mol), potassium bicarbonate (37.2 g, 0.372 mol) and water (90 mL, 3X). Add at room temperature. After degassing (three vacuum / nitrogen recharge cycles), PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ (372 mg, 0.529 mmol) and triphenylphosphine (72 mg, 0.275 mmol) were added. The reaction mixture was then stirred at 90 ° C. for 8 hours, cooled to room temperature and acidified to pH 3-4 with 2 N HCl. After stirring for 30 minutes at room temperature, the organic layer was treated with activated carbon at 50 ° C. for 2 hours. After filtration through tightly packed celite, the solution was then concentrated under reduced pressure (50 mbar, 40 ° C.) to 3 × solution. CH ₃ CN (20 ×) was added and concentrated to about 10 × under reduced pressure (100 mbar, 40 ° C.) to give a suspension. It was filtered and the filter cake was washed with CH ₃ CN (10 ×). The solid was then dried at 40 ° C. in vacuo to give 20.1 g of the desired Boc acid 9 as a white solid in 90% total yield corrected for 98 wt% purity.

5.22. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 (10)5.22. (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) Ethoxy) pyrimidin-4-yl) phenyl) propanoic acid (10)

500 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 화합물 9 (20.00 g, 31.32 mmol) 및 THF (100 ㎖)를 첨가하였다. 교반한 후 고체를 용해시키고, 6 N 염산 (100 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 ㎖)로 희석하고, THF의 대부분을 감압 하에 제거하였다. 이어서, 생성된 수용액을 기계적 교반기, pH 미터, 온도 조절기 및 적하 깔때기가 구비된 500 ㎖ 3구 둥근-바닥 플라스크로 옮겼다. 60℃에서, pH = 4가 될 때까지 50％ 수산화나트륨의 수용액을 서서히 첨가한 후, pH가 6.5에 도달할 때까지 1 N 수산화나트륨의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 60℃에서 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 오븐-건조시켜 화합물 10 (16.30 g, 96％ 수율)을 담황색 고체로 수득하였다.To a 500 mL round-bottom flask was added compound 9 (20.00 g, 31.32 mmol) and THF (100 mL). After stirring the solid was dissolved and 6 N hydrochloric acid (100 mL) was added slowly. The mixture was then stirred at rt for 14 h. The reaction was diluted with water (100 mL) and most of the THF was removed under reduced pressure. The resulting aqueous solution was then transferred to a 500 ml three neck round-bottom flask equipped with a mechanical stirrer, pH meter, temperature controller and dropping funnel. At 60 ° C., an aqueous solution of 50% sodium hydroxide was slowly added until pH = 4, followed by an aqueous solution of 1 N sodium hydroxide until pH reached 6.5. The mixture was stirred for an additional 30 minutes at 60 ° C., the solids were collected by filtration and oven-dried under vacuum to afford compound 10 (16.30 g, 96% yield) as a pale yellow solid.

5.23. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 (10)의 단일-용기 제조5.23. (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) Single-Container Preparation of Ethoxy) pyrimidin-4-yl) phenyl) propanoic Acid (10)

기계적 교반기, 온도 조절기가 구비된 3구 250 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 화합물 3 (8.62 g, 1.2 당량), 8 (10.00 g, 25.46 mmol), 테트라부틸암모늄 바이술페이트 (0.86 g, 10 mol％) 및 탄산세슘 (29.04 g, 3.5 당량)을 첨가하였다. 디옥산 (50 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. HPLC 분석 결과, 출발 물질 8의 99％ 전환이 나타났다. 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 물 (60 ㎖)을 첨가하였다. 상부 유기층을 THF (80 ㎖)로 희석하고, 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 500 ㎖ 둥근-바닥 플라스크로 옮기고, 80 ㎖의 6 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 LC-MS 분석 결과, 중간체 화합물 9의 완전한 소모가 나타났다. 반응 혼합물을 500 ㎖ 분별 깔때기로 옮겼다. 둥근-바닥 플라스크를 물 (2 x 40 ㎖)로 세척하고, 세척물을 또한 상기 깔때기로 옮겼다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ㎖)로 세척하고, 수성층을 수집하고, 80 mbar 진공 하에 40℃ (배쓰 온도)에서 농축시켜 임의의 잔류 유기 용매를 제거하였다. 이어서, 생성된 수용액을 기계적 교반기, pH 미터, 온도 조절기 및 적하 깔때기가 구비된 500 ㎖ 3구 둥근-바닥 플라스크로 옮겼다. 60℃에서, pH = 4가 될 때까지 50％ 수산화나트륨의 수용액을 서서히 첨가하고, 이어서 pH가 6.5에 도달할 때까지 1 N 수산화나트륨의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 추가 30분 동안 교반하고, 황색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체의 HPLC 분석 결과, 약 95％의 순도가 나타났다. 고체를 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 조 생성물 화합물 10을 황색 고체로 수득하였다 (9.48 g, 69％ 총 수율).Compound 3 (8.62 g, 1.2 equiv), 8 (10.00 g, 25.46 mmol), tetrabutylammonium bisulfate (0.86 g, 10 mol%) in a three neck 250 mL round-bottomed flask equipped with a mechanical stirrer and temperature controller And cesium carbonate (29.04 g, 3.5 equiv). Dioxane (50 mL) was added and the resulting mixture was heated at 100 ° C. for 18 h. HPLC analysis showed a 99% conversion of starting material 8. The mixture was cooled to 60 ° C. and water (60 mL) was added. The upper organic layer was diluted with THF (80 mL), washed with brine (50 mL), transferred to a 500 mL round-bottom flask and 80 mL of 6N hydrochloric acid was added. The mixture was stirred at rt for 16 h. LC-MS analysis of the reaction mixture showed complete consumption of intermediate compound 9. The reaction mixture was transferred to a 500 ml separatory funnel. The round-bottom flask was washed with water (2 × 40 mL) and the wash was also transferred to the funnel. The mixture was washed with ethyl acetate (2 × 100 mL), the aqueous layer collected and concentrated at 40 ° C. (bath temperature) under 80 mbar vacuum to remove any residual organic solvent. The resulting aqueous solution was then transferred to a 500 ml three neck round-bottom flask equipped with a mechanical stirrer, pH meter, temperature controller and dropping funnel. At 60 ° C., an aqueous solution of 50% sodium hydroxide was slowly added until pH = 4, followed by an aqueous solution of 1 N sodium hydroxide until pH reached 6.5. The mixture was stirred at 60 ° C. for an additional 30 minutes and the yellow solid was collected by filtration. HPLC analysis of the solid showed a purity of about 95%. The solid was dried overnight under vacuum at 50 ° C. to afford crude product compound 10 as a yellow solid (9.48 g, 69% total yield).

상기 고체 (9.48 g)를 500 ㎖ 둥근-바닥 플라스크로 옮기고, 물 (95 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃ (배쓰 온도)에서 가열하고, THF (40 ㎖)를 첨가하고, 고체를 용해시켰다. 이어서, THF의 대부분을 진공 하에 80℃에서 제거하였다. 침전물에 아세토니트릴 (80 ㎖)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 50 ㎖)로 세척하여 화합물 10을 담황색 고체로 수득하였다 (8.53 g, 90％ 회수, 총 수율 62％). HPLC 분석 결과, 99％ 초과의 순도가 나타났다.The solid (9.48 g) was transferred to a 500 mL round-bottom flask and water (95 mL) was added. The mixture was heated at 80 ° C. (bath temperature), THF (40 mL) was added and the solids dissolved. Most of the THF was then removed at 80 ° C. under vacuum. Acetonitrile (80 mL) was added to the precipitate, stirred at 80 ° C. for 2 hours, cooled to room temperature and then stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The solid was collected by filtration and washed with water (2 x 50 mL) to give compound 10 as a pale yellow solid (8.53 g, 90% recovery, 62% total yield). HPLC analysis showed greater than 99% purity.

5.24. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 단일-용기 제조5.24. (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) Single-Container Preparation of Ethoxy) pyrimidin-4-yl) phenyl) propanoic acid

기계적 교반기, 온도 조절기에 부착된 열전대, 및 질소 라인을 갖는 응축기가 구비된 22-L, 둥근-바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (4 vol)으로 충전한 후, Cs₂CO₃ (2.03 kg, 3.5 당량), 화합물 3 (603 g, 1.2 당량) 및 테트라부틸암모늄 바이술페이트 (102.8 g, 0.147 wt)를 첨가하였다. 슬러리를 서서히 70℃로 가열한 후, 1,4-디옥산 (1.5 vol) 중 화합물 8 (700.0 g, 1.782 mol, 1 wt)의 슬러리를 10분에 걸쳐 3회 나누어서 첨가하였다. 8을 함유한 비커를 1,4-디옥산 (0.5 vol)으로 세정하고, 상기 반응기에 첨가하였다. 15-30분 동안 교반한 후 반응물이 잠시 두꺼워졌지만, 전체 배치는 교반가능하였다. 조절기를 78℃에서 밤새 가열한 후, 98℃에서 8시간 동안 가열하고, 이어서 85℃에서 밤새 가열하였다. HPLC 분석 결과, 2.1％의 8이 잔류하는 것으로 나타났다. 78℃에서 물 (6 vol)로 반응을 켄칭한 후, 추가 냉각시켰다. 42℃에서, 상기 배치를 분별 깔때기로 옮기고, 2상을 분리하였다. 이어서, 유기상을 THF (8 vol)로 희석하고, 염수 (5 vol)로 세척하였다. 상들을 분리하고 유기상을 염수 (5 vol)로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기상 (9.5 ℓ)을 22-L 반응기로 옮겼다. 6 N HCl의 용액 (11.4 vol)을 첨가하고, 배치를 40-45℃에서 2시간 동안 가열하였다. HPLC 분석 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났고, 다르코 G-60 (0.33 wt.) 및 물 (2 vol)을 첨가하였다. 배치를 40℃에서 주말에 걸쳐 교반한 후, 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 PTFE 피복을 통해 여과하고, 반응기를 물 (6 vol)로 세정하였다. 세정액을 60℃로 가열하고, 다르코 패드를 통해 세척하였다. 이어서, 여과물을 0.3-㎛ 직렬 여과기에 통과시키고, IPAc로 2회 (10 vol, 8.8 vol) 세척하였다. 이어서, 수성 상을 20-L 회전 증발기를 사용하여 혼합물이 흐려질 때까지 (2-3시간) 감압 하에 45℃에서 농축시켰다. 수집된 증류물의 부피는 대략 3.3 ℓ였다. 이어서, 상기 배치를 22-L 반응기로 다시 옮기고, 40℃에서 밤새 유지시켰다.After filling a 22-L, round-bottomed flask with 1,4-dioxane (4 vol) equipped with a mechanical stirrer, a thermocouple attached to a thermostat, and a nitrogen line, Cs ₂ CO ₃ (2.03 kg) , 3.5 equiv), compound 3 (603 g, 1.2 equiv) and tetrabutylammonium bisulfate (102.8 g, 0.147 wt) were added. After the slurry was slowly heated to 70 ° C., a slurry of compound 8 (700.0 g, 1.782 mol, 1 wt) in 1,4-dioxane (1.5 vol) was added in three portions over 10 minutes. The beaker containing 8 was washed with 1,4-dioxane (0.5 vol) and added to the reactor. The reaction thickened briefly after stirring for 15-30 minutes, but the entire batch was stirrable. The regulator was heated at 78 ° C. overnight, then at 98 ° C. for 8 hours and then at 85 ° C. overnight. HPLC analysis indicated that 2.1% of 8 remained. The reaction was quenched with water (6 vol) at 78 ° C. and then further cooled. At 42 ° C., the batch was transferred to a separatory funnel and the two phases separated. The organic phase was then diluted with THF (8 vol) and washed with brine (5 vol). The phases were separated and the organic phase was washed with brine (5 vol). The phases were separated and the organic phase (9.5 L) was transferred to a 22-L reactor. A solution of 6 N HCl (11.4 vol) was added and the batch was heated at 40-45 ° C. for 2 hours. HPLC analysis showed the reaction to be complete and Darco G-60 (0.33 wt.) And water (2 vol) were added. The batch was stirred at 40 ° C. over the weekend and then heated to 60 ° C. The reaction mixture was filtered through PTFE coating at 60 ° C. and the reactor washed with water (6 vol). The wash was heated to 60 ° C. and washed through a Darco pad. The filtrate was then passed through a 0.3-um serial filter and washed twice with IPAc (10 vol, 8.8 vol). The aqueous phase was then concentrated using a 20-L rotary evaporator at 45 ° C. under reduced pressure until the mixture became cloudy (2-3 hours). The volume of collected distillate was approximately 3.3 liters. The batch was then transferred back to the 22-L reactor and maintained at 40 ° C. overnight.

상기 배치를 60℃로 가열한 후, 흐린 배치가 투명해졌다. 별개의 22-L 반응기에 물 (1.6 vol) 및 85％ 인산 (0.24 vol)을 충전하고, 50％ NaOH 용액 (대략 0.3 vol)을 사용하여 pH를 6.5로 조정하였다. 이어서, 산성 생성물 용액을 연동 펌프를 통해 pH 6.5 완충 용액을 함유한 반응기로 옮기고, 50％ NaOH (대략 3.5 vol)의 첨가를 통해 pH를 6 및 7 이내로 유지시켰다. 상기 반응기의 온도를 55-65℃에서 유지시켰다 (추가 2시간). 첨가가 완료된 후, 슬러리를 60-65℃에서 90분 동안 가열하고, 여과하고, 물 (2 × 6.7 vol)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐 내 55℃에서 39시간 동안 건조시켜 635 g의 조질의 10을 황색 고체로 수득하였다 (66％ 수율). 생성물의 순도는 93.2％ (AUC)였다.After heating the batch to 60 ° C., the cloudy batch became transparent. A separate 22-L reactor was charged with water (1.6 vol) and 85% phosphoric acid (0.24 vol) and the pH was adjusted to 6.5 using 50% NaOH solution (approximately 0.3 vol). The acidic product solution was then transferred via a peristaltic pump to a reactor containing pH 6.5 buffer solution and the pH was maintained within 6 and 7 through the addition of 50% NaOH (approximately 3.5 vol). The temperature of the reactor was maintained at 55-65 ° C. (additional 2 hours). After the addition was complete, the slurry was heated at 60-65 ° C. for 90 minutes, filtered and washed with water (2 × 6.7 vol). The wet cake was dried for 39 hours at 55 ° C. in a vacuum oven to yield 635 g of crude 10 as a yellow solid (66% yield). The purity of the product was 93.2% (AUC).

5.25. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 정제5.25. (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) Purification of ethoxy) pyrimidin-4-yl) phenyl) propanoic acid

기계적 교반기, 온도 조절기에 부착된 열전대, 및 질소 라인을 갖는 응축기가 구비된 22-L, 둥근-바닥 플라스크를 조질의 10 (630 g)으로 충전한 후, THF (5 vol)를 첨가하였다. 슬러리를 65℃로 가열하였다. 30분 후, IPA (0.47 ℓ, 0.746 vol) 중 5-6 N HCl의 용액을 첨가하고, 고체를 서서히 용해시켰다. 오렌지색 용액을 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 온도를 60-70℃ 사이로 유지시키면서 IPA (10 vol)를 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 온도를 60-70℃ 사이로 유지시키면서 IPAc (10 vol)를 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 두꺼운 슬러리를 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 4.5시간에 걸쳐 27℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, IPA (2 × 3 vol)로 세척하였다. 생성물을 진공 오븐 내 55℃에서 15시간 동안 건조시켜 630 g의 10 디HCl 염 (88％ 수율)을 95.0％ (AUC)의 순도로 수득하였다.A 22-L, round-bottomed flask equipped with a mechanical stirrer, thermocouple attached to a thermostat, and a nitrogen line was charged to crude 10 (630 g), followed by the addition of THF (5 vol). The slurry was heated to 65 ° C. After 30 minutes, a solution of 5-6 N HCl in IPA (0.47 L, 0.746 vol) was added and the solids dissolved slowly. The orange solution was heated at 65 ° C. for 30 minutes. IPA (10 vol) was added slowly while maintaining the temperature between 60-70 ° C. After the addition was complete, the mixture was stirred for 20 minutes, and then IPAc (10 vol) was added slowly while maintaining the temperature between 60-70 ° C. After the addition was complete, the thick slurry was stirred at 65 ° C. for 1 hour and then cooled to 27 ° C. over 4.5 hours. The solid was filtered off and washed with IPA (2 × 3 vol). The product was dried in a vacuum oven at 55 ° C. for 15 hours to give 630 g of 10 diHCl salt (88% yield) with a purity of 95.0% (AUC).

기계적 교반기, 온도 조절기에 부착된 열전대, 및 pH 미터에 부착된 pH 프로브가 구비된 12-L, 둥근-바닥 플라스크를 10 디HCl 염 (620 g, 1 wt) 및 이어서 1 M NaOH (10 vol)의 수용액으로 충전하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 모든 고체가 용해될 때까지 (2시간) 교반한 후, 10-L 카르보이로 옮겼다. 12-L, 둥근-바닥 플라스크를 물로 세척한 후, 85％ 인산 (124 ㎖, 0.2 vol) 및 물 (1.3 vol)을 상기 반응기에 충전하였다. 50％ NaOH (0.24 vol)를 사용하여 pH를 6.5로 조정한 후, 65℃로 가열시켰다. 카르보이 내 생성물 용액을 연동 펌프를 통해 pH 완충 용액으로 옮기고, 6 M HCl의 수용액 (0.67 ℓ)의 첨가를 통해 pH를 6 내지 7로 유지시켰다. 첨가가 완료된 후, 슬러리를 65℃에서 3시간 동안 가열하고, 고체를 여과하였다. 상기 케이크를 물 (3 × 5 vol)로 세척한 후, 진공 오븐 내 55℃에서 41시간 동안 건조시켜 473 g의 10을 담황색 고체로서 (87％ 수율) 97.7％ (AUC)의 순도로 수득하였다.A 12-L, round-bottomed flask equipped with a mechanical stirrer, thermocouple attached to a thermostat, and a pH probe attached to a pH meter was used to prepare 10 diHCl salt (620 g, 1 wt) followed by 1 M NaOH (10 vol). It was charged with an aqueous solution of. The mixture was heated to 40 ° C., stirred until all solids dissolved (2 hours) and then transferred to a 10-L carboy. After the 12-L, round-bottom flask was washed with water, 85% phosphoric acid (124 mL, 0.2 vol) and water (1.3 vol) were charged to the reactor. The pH was adjusted to 6.5 using 50% NaOH (0.24 vol) and then heated to 65 ° C. The product solution in the carboy was transferred to a pH buffer solution via a peristaltic pump and the pH was maintained at 6-7 through the addition of an aqueous solution of 6 M HCl (0.67 L). After the addition was complete, the slurry was heated at 65 ° C. for 3 hours and the solids were filtered off. The cake was washed with water (3 × 5 vol) and then dried in a vacuum oven at 55 ° C. for 41 hours to give 473 g of 10 as a pale yellow solid (87% yield) with a purity of 97.7% (AUC).

5.26. (S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산의 또다른 제조5.26. (S) -3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) ethoxy) pyri) Another preparation of midin-4-yl) phenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid

2-L 3구 둥근 바닥 플라스크를 20-25℃에서 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에탄올 (70.8 g, 251 mmol) 및 탄산세슘 (분쇄됨, 238 g, 730 mmol), 및 이어서 1,4-디옥산 (500 ㎖, 5 X)으로 충전하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 1,4-디옥산 (250 ㎖, 2.5 X) 중 모노클로라이드 8 (82 w％, 100 g, 209 mmol)의 슬러리를 90-100℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 90℃로 냉각시키고, 물 (750 ㎖, 7.5 X)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 1,4-디옥산 (10 ㎖) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.84 g, 31 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 숙성시켰다. 톨루엔 (450 ㎖, 4.5 X)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 침전시켰다. 수성층을 분리 제거하고, 20-25℃에서 2 N HCl (150 ㎖, 1.5 X)을 사용하여 유기층을 pH = 3-4로 산성화하였다. 유기층을 물 (100 ㎖)로 세척하고, 200-300 ㎖로 농축시켰다 (50 mbar, 40℃). 이어서, CH₃CN (1500 ㎖, 15 X)으로 플러싱하여 (150 mbar, 45℃), 현탁액 (1000-1200 ㎖)을 수득하였다. 혼합물을 20-25℃에서 숙성시키고, 여과하고, CH₃CN (500 ㎖, 5 X)으로 세척하고, 느린 질소 스위핑과 함께 진공 오븐 내 40℃에서 건조시켜 목적하는 Boc-산 (114.6 g, 95.2 A％, 92.5 w％, KF: 0.24％, Pd: <1 ppm, 79％ 수율 (순도 보정 후))을 회백색 고체로 수득하였다.A 2-L three necked round bottom flask was charged with (R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) ethanol (70.8 g, 251 mmol) at 20-25 ° C. ) And cesium carbonate (milled, 238 g, 730 mmol), and then 1,4-dioxane (500 mL, 5 X). The mixture was heated to 100 ° C. and a slurry of monochloride 8 (82 w%, 100 g, 209 mmol) in 1,4-dioxane (250 mL, 2.5 X) was added at 90-100 ° C. over 30 minutes. . The reaction mixture was then stirred at 100 ° C. for 20 hours. The mixture was cooled to 90 ° C., water (750 mL, 7.5 X) was added and the mixture cooled to room temperature. A solution of di-tert-butyl dicarbonate (6.84 g, 31 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL) was added and the mixture was aged for 2 hours. Toluene (450 mL, 4.5 X) was added and the mixture was stirred and precipitated. The aqueous layer was separated off and the organic layer was acidified to pH = 3-4 using 2N HCl (150 mL, 1.5 X) at 20-25 ° C. The organic layer was washed with water (100 mL) and concentrated to 200-300 mL (50 mbar, 40 ° C.). Then flushed with CH ₃ CN (1500 mL, 15 ×) (150 mbar, 45 ° C.) to give a suspension (1000-1200 mL). The mixture is aged at 20-25 ° C., filtered, washed with CH ₃ CN (500 mL, 5 ×) and dried at 40 ° C. in a vacuum oven with slow nitrogen sweep to give the desired Boc-acid (114.6 g, 95.2 A%, 92.5 w%, KF: 0.24%, Pd: <1 ppm, 79% yield (after purity correction)) were obtained as an off-white solid.

스케일-업 절차Scale-up Procedure

기계적 교반기, 온도 조절기 및 질소 주입구가 구비된 20 ℓ 반응기에 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에탄올 (343 g, 1.22 mol) 및 탄산세슘 (분쇄됨, 1.15 kg, 3.54 mol), 및 이어서 1,4-디옥산 (2.5 ℓ, 5 X)을 20-25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 1,4-디옥산 (1.25 ℓ, 2.5 X) 중 8 (79.4 w％, 현재 500 g, 397 g 순수, 1.04 mol)의 현탁액을 30분에 걸쳐 90-100℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 90℃로 냉각시키고, 물 (3.75 ℓ, 7.5 X)을 첨가하고, 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산 (50 ㎖, 0.1 X) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (33.1 g, 0.15 mol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 톨루엔 (2.25 ℓ, 4.5 X)을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 침전시키고, 수성층을 분리 제거하였다. 이어서, 유기층을 2 N HCl (0.78 ℓ, 약 1.5 X)로 20-25℃에서 3.1로 산성화하였다. 유기층을 물 (0.50 ℓ, 1 X)로 세척하고, 2-3 X 용액으로 농축시켰다 (50 mbar, 40℃). 이어서, CH₃CN (8 ℓ, 16 X) (100 mbar, 50℃)으로 플러싱하여 현탁액 (10-12 X)을 수득하였다. 20-25℃에서 몇 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH₃CN (3.0 ℓ, 6 X)으로 세척하였다. 이어서, 느린 질소 스위핑과 함께 고체를 진공 오븐 내 45℃에서 건조시켜 목적하는 Boc-산 (566 g, 95.6 A％, 94.9 w％, KF: 0.19％, 순도에 대해 보정된 수율 83％)을 옅은 핑크색 고체로 수득하였다.(R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) ethanol (343 g, 1.22) in a 20 L reactor equipped with a mechanical stirrer, temperature controller and nitrogen inlet. mol) and cesium carbonate (milled, 1.15 kg, 3.54 mol), and then 1,4-dioxane (2.5 L, 5 X) were added at 20-25 ° C. The mixture is heated to 100 ° C. and a suspension of 8 (79.4 w%, presently 500 g, 397 g pure, 1.04 mol) in 1,4-dioxane (1.25 L, 2.5 X) is 90-100 ° C. over 30 minutes. Was added. The reaction mixture was then stirred at 100 ° C. for 22 hours. The mixture is cooled to 90 ° C., water (3.75 L, 7.5 X) is added, the mixture is cooled to 30 ° C. and di-tert-butyl dicarbonate in 1,4-dioxane (50 mL, 0.1 X) (33.1 g, 0.15 mol) was added. After stirring for 15 hours at room temperature, toluene (2.25 L, 4.5 X) was added, stirred for 30 minutes, precipitated and the aqueous layer was separated off. The organic layer was then acidified with 2 N HCl (0.78 L, about 1.5 X) to 3.1 at 20-25 ° C. The organic layer was washed with water (0.50 L, 1 X) and concentrated to 2-3 X solution (50 mbar, 40 ° C). Then it was flushed with CH ₃ CN (8 L, 16 X) (100 mbar, 50 ° C) to give a suspension (10-12 X). After several hours of stirring at 20-25 ° C., the mixture was filtered and the filter cake was washed with CH ₃ CN (3.0 L, 6 ×). The solid was then dried at 45 ° C. in a vacuum oven with slow nitrogen sweeping to give the desired Boc-acid (566 g, 95.6 A%, 94.9 w%, KF: 0.19%, yield calibrated for purity 83%). Obtained as a pink solid.

5.27. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 또다른 제조5.27. (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) Another preparation of ethoxy) pyrimidin-4-yl) phenyl) propanoate

HCl을 사용한 탈-BocDe-Boc with HCl

6 N HCl (118 ㎖, 708 mmol)을 THF (450 ㎖) 중 Boc-산 (150.5 g, 약 92 w％, 138.5 g 활성, 217 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 55℃로 가열하고, 상기 온도에서 5시간 동안 숙성시켰다. 40℃로 냉각시키고, 10 N NaOH (68.5 ㎖)를 사용하여 pH 6.7로 중화하였다. 수성층을 분리 제거하였다 (132 ㎖). 유기층 (615 ㎖)에 물 (325 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 LX1031-THF 용매화물 (1.36 g)로 시딩하였다. 혼합물을 30℃에서 밤새 숙성시키고, 추가량의 물 (827 ㎖)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 숙성시키고, 20℃로 서서히 냉각시키고, 밤새 숙성시켰다. 여과한 후, 2.5/1 물/THF (525 ㎖)로 세척하였다. 모액 및 세척액의 손실은 4.5％였다. 액체가 더 이상 나오지 않을 때까지 스패튤라를 사용하여 필터 케이크를 주기적으로 압착하여 244 g의 습윤 케이크를 수득하였다. 상기 케이크를 느슨하게 한 후, 건조 질소 유동 하에 밤새 건조시켜 122.96 g의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (92％ 수율, KF = 0.5％). HPLC 분석 결과, 95.8 A％ 및 87.2 w％ 순도가 나타났다. 1H NMR 결과, 부분적으로 THF 용매화물 (38 mol％, 약 5 w％ THF)인 것으로 나타났다.6 N HCl (118 mL, 708 mmol) was added to a slurry of Boc-acid (150.5 g, about 92 w%, 138.5 g activity, 217 mmol) in THF (450 mL). The mixture was heated to 55 ° C. over 1 h and aged at this temperature for 5 h. Cool to 40 ° C. and neutralize to pH 6.7 with 10 N NaOH (68.5 mL). The aqueous layer was separated off (132 mL). Water (325 mL) was added to the organic layer (615 mL) and the mixture was seeded with LX1031-THF solvate (1.36 g). The mixture was aged at 30 ° C. overnight and an additional amount of water (827 mL) was added over 2 hours. The mixture was aged at 30 ° C. for 2 hours, slowly cooled to 20 ° C. and aged overnight. After filtration, washing with 2.5 / 1 water / THF (525 mL). Loss of mother liquor and wash was 4.5%. The filter cake was periodically pressed using a spatula until no more liquid came out to yield 244 g of wet cake. The cake was loosened and then dried overnight under dry nitrogen flow to afford 122.96 g of the title compound as an off-white solid (92% yield, KF = 0.5%). HPLC analysis showed 95.8 A% and 87.2 w% purity. 1 H NMR showed partially THF solvate (38 mol%, about 5 w% THF).

H₂SO₄를 사용한 탈-BocDe-Boc with H ₂ SO ₄

H₂SO₄ (5.0 M, 68.5 ㎖, 2.0 eq)를 THF (321 ㎖) 중 Boc-산 (107.3 g, 94 A％, 92.5 w％, 155 mmol (순도에 대해 보정됨))의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분에 걸쳐 60℃로 가열한 후, 상기 온도에서 6시간 동안 숙성시켰다. pH가 6.6에 도달할 때까지 2.0 N NaOH (336.5 ㎖의 NaOH)로 중화하였다.H ₂ SO ₄ (5.0 M, 68.5 mL, 2.0 eq) was added to a solution of Boc-acid (107.3 g, 94 A%, 92.5 w%, 155 mmol (corrected for purity)) in THF (321 mL) It was. The mixture was heated to 60 ° C. over 15 minutes and then aged at this temperature for 6 hours. Neutralize with 2.0 N NaOH (336.5 mL NaOH) until the pH reaches 6.6.

생성물을 함유하지 않는 수성층 (300 ㎖)을 폐기하였다. 유기층에 물 (165 ㎖)을 첨가한 후, (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 (0.9 g의 THF 용매화물 및 1.5 g의 비-용매화물)로 시딩하였다. 서서히 두꺼운 슬러리가 되었다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 숙성시키고, 추가량의 물 (377 ㎖)을 3시간에 걸쳐 40℃에서 서서히 첨가하였다. 40℃에서 3시간 동안 숙성시킨 후, 2시간에 걸쳐 20℃로 서서히 냉각시키고, 40시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 (25분), 필터 케이크를 2.3/1 물/THF (430 ㎖)로 세척하였다 (30분). 모액에 대한 수율 손실은 2.5％였다. 이어서, 케이크가 쉽게 느슨해질 수 있을 때까지 필터 케이크를 스패튤라로 반복적으로 압착하여 211 g의 습윤 고체를 수득하였다. 2일 동안 공기 건조시켜 83.7 g의 조질의 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트를 회백색 고체 (순도: 98.8 A％, 94.2 w％)로 수득하였다 (시드를 빼고 순도에 대해 보정한 후의 수율 91.6％). 건조 손실 = 60％. KF = 1.4％. The aqueous layer (300 mL) containing no product was discarded. Water (165 mL) was added to the organic layer, followed by (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2-trifluoro-1- ( Seeded with 3'-methoxybiphenyl-4-yl) ethoxy) pyrimidin-4-yl) phenyl) propanoate (0.9 g THF solvate and 1.5 g non-solvate). It gradually became a thick slurry. The mixture was aged at 40 ° C. for 2 hours and an additional amount of water (377 mL) was added slowly at 40 ° C. over 3 hours. Aged at 40 ° C. for 3 hours, then slowly cooled to 20 ° C. over 2 hours and stirred for 40 hours. The slurry was filtered (25 minutes) and the filter cake was washed with 2.3 / 1 water / THF (430 mL) (30 minutes). Yield loss for the mother liquor was 2.5%. The filter cake was then repeatedly pressed with a spatula until the cake could easily loosen to yield 211 g of wet solid. Air dried for 2 days to yield 83.7 g of crude (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2-trifluoro-1- (3) '-Methoxybiphenyl-4-yl) ethoxy) pyrimidin-4-yl) phenyl) propanoate was obtained as an off-white solid (purity: 98.8 A%, 94.2 w%) (without seeding and for purity) Yield 91.6% after correction). Drying loss = 60%. KF = 1.4%.

5.28. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 토실레이트 이수화물의 제조5.28. (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) Preparation of ethoxy) pyrimidin-4-yl) phenyl) propanoate tosylate dihydrate

(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 (120.0 g, 88 w％, 105.6 g 활성, 196 mmol)를 THF (240 ㎖) 및 물 (48 ㎖)의 혼합물 중 TsOHㆍH₂O (39.8 g, 209 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하여 균일 용액을 수득하였다. ACN/물 (1200/60 ㎖)의 혼합물 대략 120 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 토실레이트 이수화물 (0.63 g)로 시딩하였다. 40℃에서 1시간 동안 숙성시킨 후, 양호한 슬러리를 수득하였다. 잔류하는 ACN/물 혼합물을 40℃에서 3시간에 걸쳐 서서히 첨가하고, 슬러리를 40℃에서 2시간 동안 숙성시킨 후, 20℃로 서서히 냉각시키고, 밤새 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 약 5 vol％ 물을 갖는 5/1 ACN/THF (500 ㎖)로 세척하였다. 실온에서 밤새 공기 건조시켜 138.5 g의 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (99.5 A％, 순도에 대해 보정된 수율 93.4％). 모액 및 세척액에 대한 손실은 6.5％였다. 고체의 KF는 4.4％였다.(S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2-trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) Ethoxy) pyrimidin-4-yl) phenyl) propanoate (120.0 g, 88 w%, 105.6 g active, 196 mmol) was added to TsOH.H ₂ O in a mixture of THF (240 mL) and water (48 mL). (39.8 g, 209 mmol) was added to the solution. The mixture was heated to 50 ° C. to obtain a homogeneous solution. Approximately 120 mL of a mixture of ACN / water (1200/60 mL) is added and the mixture is added (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6-((R) -2,2,2). -Trifluoro-1- (3'-methoxybiphenyl-4-yl) ethoxy) pyrimidin-4-yl) phenyl) propanoate tosylate dihydrate (0.63 g). After 1 hour of aging at 40 ° C., a good slurry was obtained. The remaining ACN / water mixture was added slowly at 40 ° C. over 3 hours and the slurry was aged at 40 ° C. for 2 hours, then slowly cooled to 20 ° C. and aged overnight. The solid was collected by filtration and the filter cake was washed with 5/1 ACN / THF (500 mL) with about 5 vol% water. Air drying overnight at room temperature gave 138.5 g of the product as a white solid (99.5 A%, yield calibrated for purity 93.4%). Loss for mother liquor and wash liquor was 6.5%. KF of the solid was 4.4%.

상기 개시된 모든 공개공보 (예를 들어, 특허 및 특허 출원)는 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.All publications disclosed above (eg, patents and patent applications) are incorporated herein by reference in their entirety.

Claims

하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 I(a)의 화합물의 형성에 충분한 조건 하에 하기 화학식 III의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식 I(a)의 화합물의 제조 방법.
<화학식 I(a)>

<화학식 II>

<화학식 III>

식 중,
A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
X는 O, S 또는 NR₆이고;
Y₁은 할로겐 또는 유사할로겐이고;
Z₁, Z₂, Z₃ 및 Z₄ 중 하나는 인접한 임의로 치환된 페닐 잔기에 부착된 탄소 원자이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR₇ 또는 N이고;
P₁은 R₁ 또는 보호기이고;
P₂는 보호기이고;
P₃은 OR₂, SR₂, NR₉R₁₀, NHNHR₉ 또는 보호기이고;
R₁은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R₂는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R₃은 수소, 시아노, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
R₄는 수소, 시아노, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
각각의 R₅는 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R₆은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
각각의 R₇은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
각각의 R₈은 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
각각의 R₉는 독립적으로 수소, 보호기, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
각각의 R₁₀은 독립적으로 수소, 보호기, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
n은 1 내지 4이다.A process for preparing a compound of formula (I) comprising contacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III) under conditions sufficient to form a compound of formula (I).
<Formula I (a)>

In the formula,
A is optionally substituted cycloalkyl, aryl or heterocycle;
X is O, S or NR ₆ ;
Y ₁ is halogen or pseudohalogen;
One of Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z ₄ is a carbon atom attached to an adjacent optionally substituted phenyl moiety, and the others are each independently CR ₇ or N;
P ₁ is R ₁ or a protecting group;
P ₂ is a protecting group;
P ₃ is OR ₂ , SR ₂ , NR ₉ R ₁₀ , NHNHR ₉ or a protecting group;
R ₁ is hydrogen or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle;
R ₂ is hydrogen or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle;
R ₃ is hydrogen, cyano, or optionally substituted alkyl or aryl;
R ₄ is hydrogen, cyano, or optionally substituted alkyl or aryl;
Each R ₅ is independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, OR ₈ , NR ₉ R ₁₀ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle;
R ₆ is hydrogen or optionally substituted alkyl or aryl;
Each R ₇ is independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, OR ₈ , NR ₉ R ₁₀ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle;
Each R ₈ is independently hydrogen or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle;
Each R ₉ is independently hydrogen, a protecting group, or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle;
Each R ₁₀ is independently hydrogen, a protecting group, or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle;
n is 1-4.

제1항에 있어서, P₃이 OR₂인 방법.The method of claim 1, wherein P ₃ is OR ₂ .

제2항에 있어서, R₂가 수소인 방법.The method of claim 2, wherein R ₂ is hydrogen.

제1항에 있어서, Z₁이 CR₇인 방법.The method of claim 1, wherein Z ₁ is CR ₇ .

제4항에 있어서, R₇이 NR₉R₁₀인 방법.The method of claim 4, wherein R ₇ is NR ₉ R ₁₀ .

제5항에 있어서, R₉가 수소인 방법.The method of claim 5, wherein R ₉ is hydrogen.

제6항에 있어서, R₁₀이 수소인 방법.The method of claim 6, wherein R ₁₀ is hydrogen.

제1항에 있어서, Z₂가 N인 방법.The method of claim 1, wherein Z ₂ is N.

제1항에 있어서, Z₃이 인접한 임의로 치환된 페닐 잔기에 부착된 탄소 원자인 방법.The method of claim 1, wherein Z ₃ is a carbon atom attached to an adjacent optionally substituted phenyl moiety.

제1항에 있어서, Z₄가 CR₇인 방법.The method of claim 1, wherein Z ₄ is CR ₇ .

제10항에 있어서, R₇이 수소인 방법.The method of claim 10, wherein R ₇ is hydrogen.

제1항에 있어서, n이 1인 방법.The method of claim 1 wherein n is one.

제1항에 있어서, R₅가 수소인 방법.The method of claim 1, wherein R ₅ is hydrogen.

제1항에 있어서, X가 O인 방법.The method of claim 1 wherein X is O.

제1항에 있어서, R₃이 수소인 방법.The method of claim 1, wherein R ₃ is hydrogen.

제15항에 있어서, R₄가 임의로 치환된 알킬인 방법.The method of claim 15, wherein R ₄ is optionally substituted alkyl.

제16항에 있어서, R₄가 -CF₃인 방법.The method of claim 16, wherein R ₄ is —CF ₃ .

제1항에 있어서, A가 임의로 치환된 바이페닐인 방법.The method of claim 1, wherein A is optionally substituted biphenyl.

제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 II(a)의 화합물인 방법.
<화학식 II(a)>

식 중,
각각의 R₁₁은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
각각의 R₁₂는 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
m은 1 내지 5이고;
p는 1 내지 4이다.The method of claim 1, wherein the compound of formula II is a compound of formula II (a).
<Formula II (a)>

In the formula,
Each R ₁₁ is independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, OR ₈ , NR ₉ R ₁₀ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle;
Each R ₁₂ is independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, OR ₈ , NR ₉ R ₁₀ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle;
m is 1 to 5;
p is 1-4.

제19항에 있어서, 화학식 II(a)의 화합물이 하기 화학식 II(b)의 화합물인 방법.
<화학식 II(b)>

The method of claim 19, wherein the compound of formula II (a) is a compound of formula II (b).
<Formula II (b)>

제20항에 있어서, 화학식 II(b)의 화합물이 에틸 아세테이트를 포함한 용액으로부터 결정화되는 것인 방법.The method of claim 20, wherein the compound of formula II (b) is crystallized from a solution comprising ethyl acetate.

제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 하기 화학식 III(a)의 화합물인 방법.
<화학식 III(a)>

The method of claim 1, wherein the compound of formula III is a compound of formula III (a)
<Formula III (a)>

제22항에 있어서, 화학식 III(a)의 화합물이 하기 화학식 III(b)의 화합물인 방법.
<화학식 III(b)>

The method of claim 22, wherein the compound of formula III (a) is a compound of formula III (b)
<Formula III (b)>

제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 II의 화합물의 형성에 충분한 조건 하에 하기 화학식 V의 화합물과 접촉시켜 제조되는 것인 방법.
<화학식 IV>

<화학식 V>

식 중,
A₁은 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
A₂는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
Y₂는 할로겐 또는 유사할로겐이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 시클릭 디옥사보로란을 제공한다.The method of claim 1, wherein the compound of formula II is prepared by contacting a compound of formula IV with a compound of formula V under conditions sufficient to form a compound of formula II.
<Formula IV>

In the formula,
A ₁ is optionally substituted cycloalkyl, aryl or heterocycle;
A ₂ is optionally substituted cycloalkyl, aryl or heterocycle;
Y ₂ is halogen or pseudohalogen;
Each R is independently hydrogen, optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle, or together with the oxygen atom to which they are attached provides cyclic dioxaborolane.

제24항에 있어서, A₁이 임의로 치환된 페닐인 방법.The method of claim 24, wherein A ₁ is optionally substituted phenyl.

제25항에 있어서, A₁이 아니솔인 방법.The method of claim 25, wherein A ₁ is anisole.

제24항에 있어서, A₂가 임의로 치환된 페닐인 방법.The method of claim 24, wherein A ₂ is optionally substituted phenyl.

제27항에 있어서, A₂가 페닐인 방법.The method of claim 27, wherein A ₂ is phenyl.

제24항에 있어서, R₃이 수소인 방법.The method of claim 24, wherein R ₃ is hydrogen.

제29항에 있어서, R₄가 임의로 치환된 알킬인 방법.The method of claim 29, wherein R ₄ is optionally substituted alkyl.

제30항에 있어서, R₄가 -CF₃인 방법.The method of claim 30, wherein R ₄ is —CF ₃ .

제24항에 있어서, X가 O인 방법.25. The method of claim 24, wherein X is O.

제24항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 하기 화학식 IV(a)의 화합물인 방법.
<화학식 IV(a)>

식 중, 각각의 R₁₁은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; m은 1 내지 5이다.The method of claim 24, wherein the compound of formula IV is a compound of formula IV (a)
<Formula IV (a)>

Wherein each R ₁₁ is independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, OR ₈ , NR ₉ R ₁₀ , or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl or alkyl-heterocycle; m is 1-5.

제33항에 있어서, 화학식 IV(a)의 화합물이 하기 화학식 IV(b)의 화합물인 방법.
<화학식 IV(b)>

The method of claim 33, wherein the compound of formula IV (a) is a compound of formula IV (b)
<Formula IV (b)>

제24항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 하기 화학식 V(a)의 화합물인 방법.
<화학식 V(a)>

식 중, 각각의 R₁₂는 독립적으로 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실 또는 임의로 치환된 알킬이고; p는 1 내지 4이다.The method of claim 24, wherein the compound of formula V is a compound of formula V (a)
<Formula V (a)>

Wherein each R ₁₂ is independently hydrogen, alkoxy, amino, cyano, halogen, hydroxyl or optionally substituted alkyl; p is 1-4.

제35항에 있어서, 화학식 V(a)의 화합물이 하기 화학식 V(b)의 화합물인 방법.
<화학식 V(b)>

The method of claim 35, wherein the compound of formula V (a) is a compound of formula V (b)
<Formula V (b)>

제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 III(a)의 화합물의 형성에 충분한 조건 하에 하기 화학식 VII의 화합물과 접촉시켜 제조되는 것인 방법.
<화학식 VI>

<화학식 VII>

식 중, Y₃은 할로겐 또는 유사할로겐이고; 각각의 R'은 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 시클릭 디옥사보로란을 제공한다.The method of claim 1, wherein the compound of formula III is prepared by contacting a compound of formula VI with a compound of formula VII under conditions sufficient to form a compound of formula III (a).
&Lt; Formula (VI)

(VII)

Wherein Y ₃ is halogen or pseudohalogen; Each R 'is independently hydrogen or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle, or together with the oxygen atom to which they are attached provide cyclic dioxaborolane.

제37항에 있어서, n이 1인 방법.38. The method of claim 37, wherein n is one.

제37항에 있어서, R₅가 수소인 방법.The method of claim 37, wherein R ₅ is hydrogen.

제37항에 있어서, Z₁이 CR₇인 방법.The method of claim 37, wherein Z ₁ is CR ₇ .

제40항에 있어서, R₇이 NR₉R₁₀인 방법.The method of claim 40, wherein R ₇ is NR ₉ R ₁₀ .

제40항에 있어서, R₉가 수소인 방법.41. The method of claim 40, wherein R ₉ is hydrogen.

제42항에 있어서, R₁₀이 수소인 방법.43. The method of claim 42, wherein R ₁₀ is hydrogen.

제37항에 있어서, Z₂가 N인 방법.The method of claim 37, wherein Z ₂ is N.

제37항에 있어서, Z₃이 인접한 임의로 치환된 페닐 잔기에 부착된 탄소 원자인 방법.38. The method of claim 37, wherein Z ₃ is a carbon atom attached to an adjacent optionally substituted phenyl moiety.

제37항에 있어서, Z₄가 CR₇인 방법.The method of claim 37, wherein Z ₄ is CR ₇ .

제46항에 있어서, R₇이 수소인 방법.47. The method of claim 46, wherein R ₇ is hydrogen.

제37항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 하기 화학식 VI(a)의 화합물인 방법.
<화학식 VI(a)>

38. The method of claim 37, wherein the compound of formula VI is a compound of formula VI (a).
<Formula VI (a)>

제48항에 있어서, 화학식 VI(a)의 화합물이 하기 화학식 VI(b)의 화합물인 방법.
<화학식 VI(b)>

The method of claim 48, wherein the compound of formula VI (a) is a compound of formula VI (b)
<Formula VI (b)>

제48항에 있어서, 화학식 VI(a)의 화합물이 하기 화학식 VI(c)의 화합물인 방법.
<화학식 VI(c)>

The method of claim 48, wherein the compound of formula VI (a) is a compound of formula VI (c)
<Formula VI (c)>

제37항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 하기 화학식 VII(a)의 화합물인 방법.
<화학식 VII(a)>

38. The method of claim 37, wherein the compound of formula VII is a compound of formula VII (a)
<Formula VII (a)>

제51항에 있어서, 화학식 VII(a)의 화합물이 하기 화학식 VII(b)의 화합물인 방법.
<화학식 VII(b)>

The method of claim 51, wherein the compound of formula VII (a) is a compound of formula VII (b)
<Formula VII (b)>

제1항에 있어서, 화학식 I(a)의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
<화학식 I>

The method of claim 1, further comprising deprotecting the compound of Formula I (a) to provide a compound of Formula I.
<Formula I>

제53항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 I(b)의 화합물인 방법.
<화학식 I(b)>

식 중,
각각의 R₁₁은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
각각의 R₁₂는 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, OR₈, NR₉R₁₀, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
m은 1 내지 5이고;
p는 1 내지 4이다.The method of claim 53, wherein the compound of formula I is a compound of formula I (b)
<Formula I (b)>

제54항에 있어서, 화학식 I(b)의 화합물이 하기 화학식 I(c)의 화합물인 방법.
<화학식 I(c)>

The method of claim 54, wherein the compound of formula I (b) is a compound of formula I (c)
<Formula I (c)>

제55항에 있어서, 화학식 I(c)의 화합물이 하기 화학식 I(d)의 화합물인 방법.
<화학식 I(d)>

The method of claim 55, wherein the compound of formula I (c) is a compound of formula I (d)
<Formula I (d)>

제55항에 있어서, 화학식 I(d)의 화합물이 하기 화학식 I(e)의 화합물인 방법.
<화학식 I(e)>

The method of claim 55, wherein the compound of formula I (d) is a compound of formula I (e)
<Formula I (e)>

제1항에 있어서, Y₁이 Cl인 방법.The method of claim 1, wherein Y ₁ is Cl.

제1항에 있어서, 각각의 보호기가 독립적으로 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬 또는 -C(O)R₁₃이고, 여기서 각각의 R₁₃은 독립적으로 알킬, 아릴-알킬, 아릴, 헤테로사이클, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴-알콕시인 방법.The compound of claim 1, wherein each protecting group is independently aryl-alkyl, heteroaryl-alkyl or -C (O) R ₁₃ , wherein each R ₁₃ is independently alkyl, aryl-alkyl, aryl, heterocycle, alkoxy , Aryloxy or aryl-alkoxy.

제24항에 있어서, Y₂가 Br인 방법.The method of claim 24, wherein Y ₂ is Br.

제24항에 있어서, 2개의 R이 수소인 방법.The method of claim 24, wherein two R's are hydrogen.

제24항에 있어서, 2개의 R이 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일을 제공하는 것인 방법.The method of claim 24, wherein the two R's together with the oxygen atom to which they are attached provide 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl. .

제24항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 형성에 충분한 조건이 전이 금속 촉매, 염기, 및 용매 또는 용매와 물의 혼합물을 포함하는 것인 방법.The method of claim 24, wherein the conditions sufficient for forming the compound of Formula II comprise a transition metal catalyst, a base, and a solvent or a mixture of solvent and water.

제37항에 있어서, Y₃이 Cl인 방법.The method of claim 37, wherein Y ₃ is Cl.

제37항에 있어서, 2개의 R'이 수소인 방법.38. The method of claim 37, wherein two R's are hydrogen.

제37항에 있어서, 2개의 R'이 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일을 제공하는 것인 방법.The method of claim 37, wherein two R ′ together with the oxygen atom to which they are attached provide 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl. Way.

제37항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 형성에 충분한 조건이 전이 금속 촉매, 염기, 및 용매 또는 용매와 물의 혼합물을 포함하는 것인 방법.The method of claim 37, wherein the conditions sufficient to form the compound of Formula III comprise a transition metal catalyst, a base, and a solvent or a mixture of solvent and water.

하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.

식 중,
P₁은 R₁, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬 또는 -C(O)R₁₃이고;
P₂는 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬 또는 -C(O)R₁₃이고;
R₁은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
각각의 R₁₃은 독립적으로 알킬, 아릴-알킬, 아릴, 헤테로사이클, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴-알콕시이다.A compound of the formula or a salt thereof.

In the formula,
P ₁ is R ₁ , aryl-alkyl, heteroaryl-alkyl or —C (O) R ₁₃ ;
P ₂ is aryl-alkyl, heteroaryl-alkyl or -C (O) R ₁₃ ;
R ₁ is hydrogen or optionally substituted alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterocycle, aryl or heterocycle;
Each R ₁₃ is independently alkyl, aryl-alkyl, aryl, heterocycle, alkoxy, aryloxy or aryl-alkoxy.

제66항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.

67. The compound of claim 66, wherein the compound of formula

하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.

제68항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.

69. The compound of claim 68, wherein the compound is

하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.

A compound of the formula or a salt thereof.