KR20110044947A - 과잉활성 면역계 치료를 위한 사이클로리그난의 용도 - Google Patents

과잉활성 면역계 치료를 위한 사이클로리그난의 용도 Download PDF

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Abstract

과잉활성 면역계를 특징으로 하는 질병 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 사이클로리그난의 일부 피크로 유도체의 용도를 개시한다. 본 발명에 따른 사이클로리그난의 예는 피크로포도필린, 데옥시피크로포도필린, 안하이드로피크로포도필롤 또는 데옥시안하이드로피크로포도필롤을 포함한다.

Description

과잉활성 면역계 치료를 위한 사이클로리그난의 용도{USE OF CYCLOLIGNANS FOR THE TREATMENT OF A HYPERACTIVE IMMUNE SYSTEM}
본 발명은 과잉활성 면역계를 특징으로 하는 병태의 예방 및/또는 치료를 위한 특정 사이클로리그난에 관한 것이다.
인간의 면역계는 미생물 및 그의 독성 인자에 의해 감염되는 것을 예방하기 위해 정교한 방어 기전이 발달되도록 수 백만년 동안 진화되어 왔다. 면역계는 두 부분으로 나뉜다. 제1 부분은 자연 살해(NK) 세포 림프구, 단핵구/대식세포, 수지상 세포, 호중구, 호염기구, 호산구, 조직 비만 세포 및 상피 세포로 이루어지고, 병원체, 예컨대 박테리아를 인식하고 각종 병원체 제거 기전을 촉발하는 선천 또는 오래된 면역계이다. 제2 부분은 T 및 B 림프구에 의해 매개되는 면역 반응의 더욱 최근의 진화된 시스템인 적응 면역계이다. T 세포는 헬퍼 T, 조절성 T 및 세포독성 T 림프구를 포함하는, 적응 세포 면역 반응, 즉 세포 매개된 면역을 매개하는 흉선 유도 림프구이다. 림프구는 골수 유래이고, 항원에 대한 B 세포 수용체인 표면 면역글로불린을 발현하며, 항원과의 상호작용 후에 특정 항체를 분비하여, 체액 면역을 구성한다. 이로부터, 림프구가 면역계에서 중요한 역할을 한다는 것은 분명하다.
정상 면역계는 유기체 중의 "외래" 조직 또는 인자로부터 "자기"의 것을 구별하는 능력을 가지고 있지만, 일부 병리학적 병태하에서 자가면역이 일어날 수 있다. 자가면역 질환의 전형적인 특징은 그 유기체가 자기 조직과 면역학적 반응하여 조직 손상을 유발한다는 것이다. 자가면역 이면의 정확한 기전은 알려지지 않았지만, 기여 인자는 내인성뿐 아니라 외인성일 수도 있다. 내인성의 경우에는, 항원 제시 변경, T 세포 헬프 증가, B 세포 기능 증가, 아폽토시스 결함, 사이토킨 불균형 및/또는 면역조절 변경이 관련될 수 있다. 따라서, 자가면역 질환의 원인은 다를 수 있으며, 다인성인 것 같다.
과잉반응성 면역계가 유발하는 질병은 자가면역, 알러지원 및 이식된 이식편에 의해 유발된다.
자가면역 질환의 발병률은 일반적으로 선진국에서 증가하고 있으며, 한 가설에 따르면 이는 개선된 생활 방식, 즉, 기생체 및 박테리아와 같은 외인성 항원에의 노출이 거의 없는 매우 깨끗한 환경에서의 생활로 인해 생기는 것으로 보고 있다. 여러 다른 자가면역 질환이 존재하지만, 주요한 및/또는 심각한 것으로는 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 및 다발성 경화증이 있다.
류마티스성 관절염은, 면역학적 이상이 특징적으로 대칭성 관절 염증, 관절 미란 및 관절외 합병증을 초래하는 멀티시스템 질환이다. 이 병은 가장 흔한 장애성 자가면역 관절염으로서 서양인의 약 1∼3%가 걸려있다. 이들 중 약 10%는 통증과 골격 및 관절 기형을 포함하는 심각한 질병으로 발전한다.
크론병은 심각한 염증성 장 질환으로서, 흔히 진정 및 악화되는 만성 질병이다. 일반적인 증상은 설사, 체중 감소, 복통(때로는 폐색성), 및 발열이다. 국부 합병증은 장 협착, 천공, 종기 및 누(fistulas)를 포함한다. 환자는 흡수불량으로 인하여 지지 요법을 필요로 할 수 있다.
궤양성 대장염은 또한 수 년동안 재발 및 진정되는 심각한 염증성 장 질환이다. 활동성 질환의 특징은 흔히 혈액과 점액을 동반하고, 긴급하며, 때로는 복통이 있는 설사와, 체중 감소이다. 이 질병은 결장암 발생 위험을 증가시킨다.
다발성 경화증은 CNS의 수초에 영향을 주지만 주변 뉴런에는 영향을 미치지 않는 염증성 병태이다. 이 질병은 양성이며, 재발 및 진정 과정을 따르거나, 또는 시작시 강력한 진행을 나타낼 수 있다. 이 질병은 시신경, 뇌간, 소뇌 및 척수에 영향을 줄 수 있으며, 척수 손상은 사지 부전마비, 방광 및 장 기능 부전 등을 유발할 수 있다.
알츠하이머병은 신경변성 병태로서, 그 진행은 면역억제 치료에 의해 감소되는 것으로 보인다. 이 병은 서서히 진행되지만, 결국은 치매에 이르는데, 이는 경계성(alertness) 상실을 제외하고 지적, 인지 및 기억 기능의 전체 손상을 특징으로 한다. 65세 이상의 약 5%와 80세 이상의 20%가 이 질병을 가지고 있다. 이 질병이 일반적으로 보통의 자가면역 질환으로 분류되지는 않지만, 몇몇 후향성 연구 결과는 항염증제가 치매를 예방할 것이라고 제안하고 있다(Bird TD 및 Miller BL, In: Harrison's Principles of internal medicine; Kasper DL et al. eds.; McGraw-Hill, New York, 2005, pp. 2393-2406).
또한 천식 및 습진성 피부염과 같은 아토피성 알러지 증상은 흔한 면역학적 질환이다. 습진성 피부염(아토피성 피부염)은 일반적으로 유아기에 시작하여, 때로는 성인기에도 지속되는 재발성 병태이다. 통상적인 특징은 세포내 표피 부종 및 소양감이며, 만성이 된 후에 태선 및 스케일링이 관찰된다. 아토피는 면역 과잉반응을 형성하는 유전적 경향을 의미한다.
장기 이식은 근대 의약의 중요한 치료 형태이지만, 이식된 장기는 수용체 면역계의 표적이 될 수 있는 항원을 포함한다. 순환성 T 세포는 이식편(이식) 거부반응의 주요 원인이지만, 이들 동정항원에 대한 항체는 또한 이식 거부반응을 매개할 수 있다. 면역계의 억제가 필요한 장기, 조직 또는 세포 이식은 인간에서 더욱 빈번하게 실시된다.
자가면역 질환의 병인론은 알려지지 않았으며, 이들 중 다수의 질병은 그 효과적인 치료법이 없다. 따라서, 대부분의 이들 질병과, 또한 알러지성 질환 및 이식후를 위한 새롭고 효과적인 치료 대체법이 시급히 요망되고 있다.
개시된 질병 중 많은 질병은 효과적인 치료법이 없지만, 진통제, 비스테로이드성 함염증약(NSAID), 코르티코스테로이드, 질병조절약제 및/또는 면역억제약이 흔히 사용된다. 따라서, 새롭고 더욱 효과적인 치료 대체법이 필요하다.
종래 기술
WO 1986/004062호는 일부 교원증, 예컨대 류마티스성 관절염, 신경학적 질환, 예컨대 다발성 경화증, 및 이식 거부반응에 유용한 일부 사이클로리그난을 개시한다. 그러나, 상기 사이클로리그난은 본 발명의 것과는 다르다.
특정 사이클로리그난 유도체는 시험관내 면역억제성 또는 항염증성 특성을 보유하는 것으로 이미 확인된 바 있다. 문헌[Gordaliza M, et al., J Med Chem, 1996, 39, 2865-2868; 및 Kadota S, et al., Tetrahedron Letters, 1987, 28, 2857-2860] 참조.
EP 0711765 A1호는 또한 면역억제 활성을 가진다고 알려진 사이클로리그난 유도체를 개시하고 있다.
WO 2002/102804호는 IGF-1 수용체 억제 및 IGF-IR 의존성 질병, 예컨대 암 치료를 위한, 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린을 포함하는, 일부 사이클로리그난의 용도를 개시하고 잇다.
WO 2007/097707호는 2형 당뇨병, 황반 변성 및 관련 질환 치료, 및 피임을 위한 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린을 포함하는, 일부 사이클로리그난의 용도를 개시하고 있다.
발명의 개요
본 발명은 사이클로리그난의 일부 피크로 유도체(시스 구조)가 면역억제(면역조절)제로서 작용할 수 있다는 관찰결과에 기초한 것이다. 따라서, 이들 물질은 과잉활성 면역계, 예컨대 자가면역 질환, 아토피성 알러지 및 이식 후의 이식편 거부반응에 의해 유발되는 염증성 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
제1 측면에서는 과잉활성 면역계의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물과 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
Figure pct00001
상기 화학식에서,
R1은 H, OH, 및 에스테르 기로 이루어진 군에서 선택되고, R2는 O 및 2개의 H로 이루어진 군에서 선택되며, 5원 고리는 2개의 베타 결합을 가지는 시스 구조이다.
상기 화학식 I의 화합물은 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 천식, 습진성 피부염, 및 이식후 이식편 거부반응으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위해 사용할 수 있다.
제2 측면에서는 상기 하나 이상의 질병의 예방 및/또는 치료를 위한, 화학식 I의 화합물과 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
제3 측면에서는 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 하나 이상의 질병의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 하나 이상의 질병의 치료 방법이 제공된다.
제4 측면에서는 포유동물의 면역반응성을 조절하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명은 도면을 참조하여 설명된다.
도 1은 화합물 피크로포도필린 및 안하이드로피크로포도필롤의 구조식을 도시한다.
도 2는 화합물 데옥시피크로포도필린 및 데옥시안하이드로피크로포도필롤의 구조식을 도시한다.
일 측면에서, 본 발명은 과잉활성 면역계의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 하기 화학식 I의 화합물과 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다:
Figure pct00002
상기 화학식에서,
R1은 H, OH, 및 에스테르 기로 이루어진 군에서 선택되고, R2는 O 및 2개의 H로 이루어진 군에서 선택되며, 5원 고리는 2개의 베타 결합을 가지는 시스 구조이다.
특히, 화학식 I의 화합물은 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 천식, 습진성 피부염, 및 이식후 이식편 거부반응으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질병의 예방 및 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
R2가 0인 경우, 화학식 I에 표시된 5원 고리의 탄소에 산소를 부착하는 이중 결합이 존재한다. R2가 2개의 수소 원자인 경우 각각의 수소 원자는 5원 고리 중의 탄소 원자에 각각 하나의 결합으로 부착된다.
특히, 화학식 I의 화합물은 굵은 고딕선으로 표시한 바와 같이, 시스 구조, 즉 2개의 베타 결합의 5원 고리를 가지는 피크로 유도체이다. R1 및 트리메톡시-페닐기는 파선에 의해 예시되는 바와 같이 알파 또는 베타 위치에 존재할 수 있다. 5원 고리는 화학식 I의 우측에 제시되어 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 II의 화합물과 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 H, OH, 및 에스테르 기로 이루어진 군에서 선택되고, 락톤 고리는 2개의 베타 결합을 가지는 시스 구조이고, R1 및 트리메톡시페닐기는 점선을 표시한 바와 같이 알파 위치에 존재한다. 화학식 II의 화합물은 R2가 O이고 R1 및 트리메톡시페닐기가 알파 위치에 존재하는 화학식 I의 화합물이다. 락톤 고리는 화학식 II의 우측에 제시된 5원 고리이다.
화학식 II의 바람직한 화합물은 피크로포도필린(도 1 상부) 및 데옥시피크로포도필린(도 2 상부)으로서, 본 발명에 따라 사용하기 특히 적절한 것으로 판명되었다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기 화학식 III의 화합물과 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다,
Figure pct00004
상기 화학식에서,
R1은 H, OH, 및 에스테르 기로 이루어진 군에서 선택되고, 사이클로-에테르 고리는 굵은 고딕선에 의해 표시되는 바와 같이 2개의 베타 결합을 가지는 시스 구조이고, R1 및 트리메톡시페닐기는 점선으로 표시한 바와 같이 알파 위치에 존재한다. 화학식 III은 R2가 2개의 H이고 R1 및 트리메톡시페닐기가 알파 위치에 존재하는 화학식 I의 화합물에 상응한다.
바람직한 화학식 III의 화합물은 안하이드로피크로포도필롤, 즉, 피크로포도필린 환상 에테르(도 1 하부) 및 데옥시안하이드로피크로포도피롤, 즉 데옥시피크로포도필린 에테르(도 2 하부)이다.
본 발명에 따른 의약의 제조를 위한 화학식 I의 2 이상의 화합물의 혼합물의 용도는 본 발명의 범위 내에 있다.
에스테르기로서의 R1은 임의의 약학적으로 허용되는 에스테르 기, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 아미노산 에스테르를 나타낼 수 있다. 에스테르기는 유리 카르복실산기 또는 또 다른 산기를 또한 포함할 수 있다. 특히, 에스테르기는 OCOH, OCO(CH2)0-18CH3, OCOCH(CH3)2, OCO(CH2)2COOH, OCOCH2N(CH3)2, OCONHCH2CH3, OCOC5NH4 및 OPO3H2로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, R1은 OCOCH2N(CH3)2이다. 에스테르 유도체를 사용하는 주목적은 화합물의 약학적 성질, 예를 들어 수용성을 향상시키는 것이다.
본 발명은 상이한 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물로 예방 또는 치료할 수 있는 자가면역 질환의 비제한적인 예는 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 원발성 담도 경화증, 자가면역성 간염, 굿파스튜어 증후군, 심상성천포창, 1형 당뇨병, 자가면역성 위염, 애디슨병, 악성 빈혈, 셀리악병, 근염, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 경피증, 괴사성 사구체신염, 베게너 육아종증, 길랑-바레 증후군, 랑게르한스 조직구증, 유육종증 및 자가면역 염증성 폐질환이다. 치료가능한 질병 그룹에 또한 알츠하이머병을 추가할 수 있다.
또한, 천식, 습진성 피부염(아토피성 피부염), 비염 및 두드러기와 같은 아토피성 알러지 증상을 또한 화학식 I의 화합물로 예방 또는 치료할 수 있다.
또, 화학식 I의 화합물은 또한 장기, 조직 또는 세포의 이식후 이식편 거부반응 및 이식편대숙주 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
류마티스성 관절염의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 상기 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
크론병의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 상기 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
궤양성 대장염의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 상기 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
다발성 경화증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 상기 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
알츠하이머병의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 상기 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
천식의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 상기 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
습진성 피부염의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 상기 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
이식후 이식편 거부반응의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 상기 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
추가의 치료법을 필요로 하는 질병 또는 병태의 경우, 본 발명의 화합물을 사용한 치료를 다른 종류의 치료와 병용할 수 있다. 예를 들어, 이 화합물은 다른 치료의 효과를 높이고 세포를 감작화하는데 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 약학적 약물, 수술 등의 치료와 같은 다른 종류의 치료법과 함께 사용되는, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 자가면역 질환, 알러지성 병태 또는 이식편 거부반응의 예방을 위해 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 약물 또는 치료법의 예는 진통제(예, 파라세타몰), 비스테로이드성 항염증약, NSAID(예, 아스피린 멜록시캄), 코르티코스테로이드(예, 프레드니솔론), 질병조절약제(예, 메토트렉세이트, 설파살라진) 및/또는 면역억제약(예, 아자티오프린, 레플루노미드, 사이클로스포린, 사이클로포스파미드)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
진통제(예, 파라세타몰), 비스테로이드성 항염증약(NSAID, 예컨대 아스피린, 멜록시캄), 코르티코스테로이드(예, 프레드니솔론), 질병조절약제(예, 메토트렉세이트, 설파살라진) 및/또는 면역억제약(예, 아자티오프린, 레플루노미드, 사이클로스포린, 사이클로포스파미드)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추가의 약물과 함께 사용되는, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 포함하는, 상기 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
추가의 측면에서, 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 천식, 습진성 피부염, 및 이식후 이식편 거부반응으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 측면에서, 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 천식, 습진성 피부염, 및 이식후 이식편 거부반응으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질병의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 피험체에게 상기한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 포유동물의 면역반응성을 조절하기 위한 상기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 바람직한 구체예에서 포유동물은 인간이다.
개시된 피크로 유도체, 즉 락톤 또는 에테르 고리에서 시스 구조를 가지는 사이클로리그난의 합성을 위한 출발 물질로서 사용되는 포도필로톡신 및 데옥시포도필로톡신은 자연적으로 식물에서 생긴다. 상기 화합물을 식물로부터 추출할 수 있다. 상기 물질을 순수한 형태로 제조하기 위해서, 건조되고 미분된, 예컨대 포도필륨 에모디(Podophyllum emodi) 또는 포도필륨 펠라툼(Podophyllum peltatum)의 근경을 유기 용매로 추출할 수 있다. 이어서, 추출물을 여과하고 실리카 겔 상에서 농축시킬 수 있다. 그 물질을 함유하는 분획을 모으고, 산 알루미나 및 실리카 겔 등에서 크로마토그래피 하여 추가로 정제하고, 마지막으로 재결정화한다.
정제된 포도필로톡신으로부터 피크로포도필린을 제조할 수 있다. 예를 들어, 70% 수성 에탄올 중에 포도필로톡신을 용해시키고, 이 용액에 아세트산나트륨을 첨가할 수 있으며, 혼합물을 일정 시간, 예컨대 12 시간 동안 재환류 및 교반할 수 있다. 이어서, 혼합물을 냉각하고 여과할 수 있다. 침전 생성물인 피크로포도필린을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 실질적으로 O. Buchardt 등의 문헌[J Pharmaceut Sci 1986; 75:1076-1080]에 개시된 바와 같이 무수 에탄올로부터의 재결정화로 정제하거나, 또는 실리카겔, 이동상: 헥산-에틸 아세테이트 혼합물, 및/또는 옥타데실실란 결합된 실리카, 이동상: 수성 메탄올에서 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 피크로포도필린의 전체 합성 과정은 JW Gensler 등의 문헌[J Am Chem Soc 1960; 82:1714-1727]에 개시되어 있다.
실질적으로 동일한 절차를 이용하여 정제된 데옥시포도필로톡신으로부터 데옥시피크로포도필린을 제조할 수 있다. 당업자는 본 개시내용 및 본 개시내용에 언급한 참고문헌을 참조하여 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린을 제조할 수 있다.
안하이드로피크로포도필롤 및 데옥시안하이드로피크로포도필롤은 각각 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린으로부터 제조할 수 있다.
화학식 II 및 III의 화합물의 추가의 예로서 피크로포도필린 및 안하이드로피크로포도필롤과 이의 약학적으로 허용되는 염의 각종 에스테르를 언급할 수 있으며, 이는 통상의 절차로 제조할 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 고체 또는 액체 제제, 캡슐, 환제, 정제, 트로키제, 분말, 용액, 현탁액 또는 유화액으로 제형화할 수 있다.
국소 적용을 위해서, 고약(unguent), 크림, 연고, 로션, 용액 또는 패치의 형태로 화합물을 투여할 수 있다.
비경구 투여를 위해서, 계면활성제 및 기타 약학적으로 허용되는 보조제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, 멸균액, 예컨대 물, 알콜, 오일, 에멀션 및 기타 허용되는 유기 용매일 수 있는, 약학적 담체로서 생리적으로 허용되는 희석제 중의 화합물의 용액, 현탁액 또는 유화액의 연속 주입에 의해 또는 주사가능한 투약량으로 화합물을 투여할 수 있다.
흡입의 경우, 에어로졸로서 전달되도록 용액 또는 분말로 화합물을 제형화할 수 있다.
또한, 활성 성분이 지속 방출되도록 하는 방식으로 제형화할 수 있는, 데포 주사의 형태로, 또는 임플란트 제제로 화합물을 투여할 수 있다.
본 발명은 본원에 제시된 특정 구체예들에 한정되는 것은 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예는 예시 목적으로 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
실험
재료
화학물질
피크로포도필린(99.5% 순도) 및 데옥시-피크로포도필린(99.5% 순도)을 각각 포도필로톡신(Sigma 및 다른 시판원) 및 데옥시포도필로톡신(스위스 프레 요라트의 어날리티콘 에스에이에서 증정)으로부터 합성하였다. 안하이드로피크로포도필롤(99% 순도) 및 데옥시안하이드로피크로포도필롤(99% 순도)은 각각 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린으로부터 하기 개시된 바와 같이 합성하였다.
안하이드로피크로포도필롤의 제조
고 수율의 생성물이 얻어지는 안하이드로피크로포도필롤의 합성 방법을 개발하였다. 간단히 요약하면, N2 하에 tert-부틸디메틸실릴(t-BDMS) 클로라이드를 디메틸포름아미드 중의 피크로포도필린과 이미다졸의 혼합물에 첨가하여 피크로포도필린의 tert-부틸디메틸실릴 에테르를 먼저 제조하였다. 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하고 물에 부었다. 유도체를 정제한 후에 테트라히드로푸란 중 수소화알루미늄리튬과 락톤기를 반응시켰다. 그 다음 후자의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하여, 2개의 유리 히드록실기를 가지는 피크로포도필롤의 t-BDMS 유도체를 얻었다. 디클로로메탄 중 이 화합물 용액에 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트를 첨가한 다음 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 안하이드로피크로포도필롤의 t-BDMS 에테르를 정제하였다. 비유도체화된 안하이드로피크로포도필롤은, 테트라히드로푸란 중 유도체 용액에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 첨가하여 얻었다. 그 다음 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 정제 후에, 순수한 유리 안하이드로피크로포도필롤을 백색 고체로서 얻었다.
데옥시안하이드로피크로포도필롤의 제조
데옥시안하이드로피크로포도필롤을 데옥시피크로포도필린으로부터 간단한 방법으로 합성하였다. 간단히 설명하면, 테트라히드로푸란 중 수소화알루미늄리튬을 이용하여 데옥시피크로포도필린의 락톤기를 환원시켰다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하여, 2개의 유리 히드록실기를 가지는 데옥시피크로포도피롤을 얻었다. 디클로로메탄 중의 상기 화합물의 용액에 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 순수한 생성물인 데옥시안하이드로피크로포도필롤을 정제 후에 얻었다.
실험
실험실 동물 사용을 위한 윤리 지침에 따라 모든 생체내 실험을 실시하고, 지역 윤리 위원회에 의해 승인을 받았다.
실험 1. 마우스에서 사이클로리그난의 트랜스 및 시스 이성체의 독성 효과
마우스에서 사이클로리그난의 트랜스 및 시스 이성체의 전신 독성 효과를 조사하여, 전신 독성에 대한 사이클로리그난의 화학양론의 유의성을 측정하는 실험을 실시하였다. 5주령의 병원체 무함유 누드 마우스(nu/nu)를 사용하고, 무균 시설에서 플라스틱 격리실 내에 넣어두었다. 포도필로톡신, 데옥시포도필로톡신, 피크로포도필린 및 데옥시피코포도필린을 이용한 실험적 치료는, 각 화합물을 DMSO 및 염수의 혼합물 10 μL에 용해시켜 5일 동안 매일 복강내 주사하여 실시하였다. 1일 1회 주사되는 용량은 28 mg/kg/일이고 6 마리의 마우스를 각 약물에 대해 사용하였다. 대조군 마우스는 비히클만으로 처리하였다.
불편함, 질병 및 체중 감소의 징후에 대해 매일 마우스를 검사하였다. 그 결과는 표 1에 제시되어 있다. 포도필로톡신으로 처리한 마우스는 바로 병이 났고, 제2일째에 모든 동물이 죽었다. 데옥시포도필로톡신으로 처리한 마우스는 제2일에 심각한 독성 징후를 나타내었으며, 3일 후에 모두 죽었다. 대조적으로 피크로포도필린 또는 데옥시피크로포도필린으로 처리한 마우스는 전부 5일 동안 생존하였으며, 임의의 분명한 독성 징후를 나타내지 않았다(표 1). 이 결과는, 시스 구조의 락톤 고리를 가지는 사이클로리그난 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린이 상응하는 트랜스 이성체인 포도필로톡신 및 데옥시포도필로톡신보다 독성이 휠씬 적다는 것을 보여준다. 후자는 미세소관 억제제로 알려져 있으며, 이것이 그 독성을 설명할 수 있다.
[표 1]
마우스에서 사이클로리그난의 트랜스 및 시스 이성체의 전신 독성
Figure pct00005
이 결과는 사이클로리그난 중 락톤 고리의 구조가 그 독성에 있어서 결정적으로 중요하며, 즉, 트랜스 구조의 락톤 고리를 가지는 포도필로톡신 및 데옥시포도필로톡신은 상응하는 시스 이성체인 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린과 대조적으로 전신 독성이 있다는 것을 입증한다.
실험 2. 마우스에서 혈액 림프구에 대한 피클로포도필린의 효과
이 실험에서는, 건강한 20 g 마우스를, 비히클로서 DMSO/해바라기유, 9:1을 이용하고 투약량을 20 mg/kg/12 h으로 하여 매일 2회 복강내 주사로 피크로포도필린으로 처리하였다. 대조군은 비히클만으로 처리하였다(일일 총량: 20 μL DMSO/해바라기유). 각 그룹은 3 마리의 마우스를 포함하였다. 7일 후에, 마우스를 희생시키고, 혈액 샘플을 얻었다. 샘플 중 혈액 세포의 수를 Bayer AB(Diagnostica)로부터 입수한 Advia 120 Hematology 시스템을 이용하여 계수하였다. 결과는 표 2에 제시되어 있다.
[표 2]
마우스에서 피크로포도필린(PPP)을 이용한 7일 처리의 혈액 림프구에 대한 효과. 평균 및 표준 편차(SD)를 각각 중심 경향 및 변화의 척도로 이용하였다.
Figure pct00006
이 결과는 피크로포도필린으로 처리하면 마우스에서 혈액 림프구의 수가 감소함을 보여주는데, 이는 면역계에 대한 억제 효과와 일치하는 것이다.
실험 3. 래트에서 혈액 림프구에 대한 피크로포도필린의 효과
이 실험에서는, 건강한 200 g 래트(Sprague-Dawley)를, 비히클로서 DMSO/해바라기유, 9:1을 이용하고 투약량을 20 mg/kg/12 h으로 하여 매일 2회 복강내 주사로 피크로포도필린으로 처리하였다. 대조군은 비히클만으로 처리하였다(일일 총량: 200 μL DMSO/해바라기유). 각 그룹은 5 마리의 래트를 포함하였다. 14일 후에, 래트를 희생시키고, 혈액 샘플을 얻었다. 샘플 중 혈액 세포의 수를 Bayer AB(Diagnostica)로부터 입수한 Advia 120 Hematology 시스템을 이용하여 계수하였다. 결과는 표 3에 제시되어 있다.
[표 3]
래트에서 피크로포도필린(PPP)을 이용한 2주 처리의 혈액 림프구에 대한 효과. 평균 및 표준 편차(SD)를 각각 중심 경향 및 변화의 척도로 이용하였다.
Figure pct00007
이 결과는 피크로포도필린으로 처리하면 래트에서 혈액 림프구가 50% 이상 감소함을 보여주는데, 이는 면역계에 대한 억제 효과와 일치하는 것이다.
실험 4. 인간 혈액에서 헬퍼 T 림프구 및 세포독성 T 림프구의 활성화에 대한 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린의 효과
인간 혈액에서 림프구의 서브그룹의 활성화에 대한 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린의 효과는 유세포 분석법(FACS)으로 결정하였다. 인간 말초혈의 림프구는 ficoll-hypaque(Pharmacia, Amersham)으로 정제하고, 관당 0.5 mL 중 500,000 세포로 FACS 관에 분배하였다. 헬퍼 T 세포 및 세포독성 T 세포의 활성화를 위한 10% 소 혈청(BGS; Sigma), 1% 페니실린-스트렙토마이신(Sigma) 및 1% 글루타민(Sigma)이 보충된 RPMI 배지(Life technologies)에서 세포를 유지하였다. 0.1 및 2.5 μM 농도의 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린의 존재 또는 부재(대조군 림프구) 하에 실온에서 30분 동안 세포를 항온배양하였다. 세척 후에, 표면 분자 CD4, CD8 및 CD69에 대해 15분 동안 세포를 염색하였다. CD4 및 CD8은 각각 T 림프구의 2개의 서브세트, 즉 헬퍼 T 세포 및 세포독성 T 세포에 의해 발현되며, CD69은 림프구 활성화 마커이다. 하기 형광단 접합 항체로 염색을 실시하였다: 항-CD4PB; 항-CD8APC; 항-CD69APCCy7(Beckton Dickinson). 그 다음 2% FCS 및 0.05% NaN3(FACS 완충액)을 포함하는 PBS로 세포를 세척한 다음 프로필 요오다이드(PI)/FITC 아넥신 V(Beckton Dickinson)로 염색하여 세포의 아폽토시스를 결정하고, 추가의 15분 동안 항온배양 및 세척한 후에, 유세포 분석(FACSCalibur; Beckton Dickinson)으로 세포를 분석하였다. Cellquest 컴퓨터 소프트웨어(Beckton Dickinson)를 이용하여 데이타를 평가하였다. 결과는 표 4에 제시되어 있다.
[표 4]
인간 혈액에서 헬퍼 T 림프구 및 세포독성 T 림프구의 활성화에 대한 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린의 효과. 모든 샘플은 삼중으로 시험하였다.
Figure pct00008
* 총 세포(사건) 중 헬퍼 T 세포 및 세포독성 T 세포의 %
** 총 헬퍼 T 세포 중 활성화된 헬퍼 T 세포의 % 및 총 세포독성 T 세포 중 활성화된 세포독성 T 세포의 %
미처리 대조군에서는 헬퍼 T 세포(CD4/CD69)의 약 9% 및 세포독성 T 세포(CD8/CD69)의 약 6%가 활성화되었다. 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린은 둘다 활성화된 세포독성 T 림프구(CD8/CD69)의 수를 용량 의존적으로 감소시켰다. 이들 결과는 사이클로리그난의 유의적인 면역억제 효과와 일치한다. 사이클로리그난은 PI 및 아넥신 분석에 의해 제시되는 바와 같이 세포의 아폽토시스를 유도하지 않았다.
여기 개시된 결과는 모델계에서 자가면역 질환인 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염 및 다발성 경화증과, 이식후 이식편 거부반응 및 알러지성 질환에 대한 사이클로리그난의 효과를 제시한다. 이들은 또한 알츠하이머병에 대한 모델일 수도 있다.
실험 5. 인간 혈액 중 림프구 증식에 대한 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린의 효과
인간 T 림프구 기능에 대한 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린의 효과, 즉, 항원/미토겐에 반응하는 인간 T 림프구의 증식 용량을, 경시적으로 삼중수소 표지한 티미딘 도입 분석을 이용하여 측정하였다. 환자의 말초혈로부터의 림프구는 ficoll-hypaque(Pharmacia, Amersham)로 정제하였으며, 웰당 100,000 세포로 96웰 플레이트에 분배하고, 모든 샘플을 3중으로 하였다. 세포를 10% 인간 혈청(Sigma), 100 단위/mL 페니실린(Sigma), 100 ㎍/mL 스트렙토마이신(Sigma) 및 2 mM L-글루타민(Sigma)이 보충된 RPMI 1640 배지(Life technologies)에서 유지하였다. T 림프구 미토겐 콘카나발린 A(con A) 10 ㎍/mL(Sigma)로 림프구 증식을 자극하였다. 사이클로리그난의 존재 및 부재 하에, ConA와 항온처리한 지 3일 후에, 1 μCi 3H-티미딘(Amersham)을 각 웰에 첨가하고, 18 시간이 더 경과한 후에 세포를 수거하고 세척하였으며, 새로 합성한 DNA로 도입된 3H-티미딘의 양을 신틸레이션 계수로 측정하였다. 결과는 표 5에 제시되어 있다.
[표 5]
피크로포도필린(PPP; 2.5 μM) 또는 데옥시피크로포도필린(DPPP; 2.5 μM)의 존재 또는 부재(대조군 세포)하에 3일 동안 T 세포 미토겐 콘카나발린 A로 자극한 후 18 시간 동안 T 림프구로의 3H-티미딘의 도입
Figure pct00009
*RA = 류마티스성 관절염; CD = 크론병; UC = 궤양성 대장염; MS = 다발성 경화증; AD= 알츠하이머병.
이 결과는 자가면역 질환에 있어서 말초혈 T 림프구의 증식이 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린에 의해 억제된다는 것을 보여준다.

Claims (11)

  1. 과잉활성 면역계의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    Figure pct00010

    상기 화학식에서,
    R1은 H, OH, 및 에스테르 기로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2는 O 및 2개의 H로 이루어진 군에서 선택되며,
    5원 고리는 2개의 베타 결합을 가지는 시스 구조이다.
  2. 제1항에 있어서, 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 천식, 습진성 피부염, 및 이식후 이식편 거부반응으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료를 위한 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 O이고, R1 및 트리메톡시페닐기가 알파 위치에 존재하는 것인 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 2개의 H이고, R1 및 트리메톡시페닐기는 알파 위치에 존재하는 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 OCOH, OCO(CH2)0-18CH3, OCOCH(CH3)2, OCO(CH2)2COOH, OCOCH2N(CH3)2, OCONHCH2CH3, OCOC5NH4 및 OPO3H2로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 피크로포도필린 및 데옥시피크로포도필린으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도.
  7. 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 안하이드로피크로포도필롤 및 데옥시안하이드로피크로포도필롤로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 진통제, 비스테로이드성 항염증약(NSAID), 코르티코스테로이드, 질병조절약제(disease-modifying drug) 및 면역억제약으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추가의 약물과 병용되는 것인 용도.
  9. 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 천식, 습진성 피부염, 및 이식후 이식편 거부반응으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질병의 예방 및/또는 치료를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00011

    상기 화학식에서,
    R1은 H, OH, 및 에스테르 기로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2는 O 및 2개의 H로 이루어진 군에서 선택되며,
    5원 고리는 2개의 베타 결합을 가지는 시스 구조이다.
  10. 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 천식, 습진성 피부염, 이식후 이식편 거부반응으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질병의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 피험체에게 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법:
    Figure pct00012

    상기 화학식에서,
    R1은 H, OH, 및 에스테르 기로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2는 O 및 2개의 H로 이루어진 군에서 선택되며,
    5원 고리는 2개의 베타 결합을 가지는 시스 구조이다.
  11. 포유동물의 면역반응성 조절을 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    Figure pct00013

    상기 화학식에서,
    R1은 H, OH, 및 에스테르 기로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2는 O 및 2개의 H로 이루어진 군에서 선택되며,
    5원 고리는 2개의 베타 결합을 가지는 시스 구조이다.
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