KR20110043654A - 폰 빌레브란트 인자 또는 제ⅷ 인자 및 혈소판의 억제제에 의하여 유도된 응고장애 치료용 폰 빌레브란트 인자 - Google Patents

폰 빌레브란트 인자 또는 제ⅷ 인자 및 혈소판의 억제제에 의하여 유도된 응고장애 치료용 폰 빌레브란트 인자 Download PDF

Info

Publication number
KR20110043654A
KR20110043654A KR1020117002934A KR20117002934A KR20110043654A KR 20110043654 A KR20110043654 A KR 20110043654A KR 1020117002934 A KR1020117002934 A KR 1020117002934A KR 20117002934 A KR20117002934 A KR 20117002934A KR 20110043654 A KR20110043654 A KR 20110043654A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
vwf
fviii
platelet
factor
treatment
Prior art date
Application number
KR1020117002934A
Other languages
English (en)
Inventor
게르하르트 디크나이테
잉고 프라그스트
엔히크 레싸
토르슈텐 하스
슈테판 차이틀러
Original Assignee
체에스엘 베링 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41171229&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20110043654(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 체에스엘 베링 게엠베하 filed Critical 체에스엘 베링 게엠베하
Publication of KR20110043654A publication Critical patent/KR20110043654A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/13—Tumour cells, irrespective of tissue of origin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된 혈소판병증과 관련된 출혈 사건의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 폰 빌레브란트 인자에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된 혈소판병증과 관련된 출혈 사건에 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량의 폰-빌레브란트-인자(vWF)를 투여함을 포함하는, 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된 혈소판병증과 관련된 출혈 사건에 관련된 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된 혈소판병증과 관련된 출혈 사건의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 vWF를 포함하는 조성물 및 FVIII을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

폰 빌레브란트 인자 또는 제Ⅷ 인자 및 혈소판의 억제제에 의하여 유도된 응고장애 치료용 폰 빌레브란트 인자{Von Willebrand Factor or Factor VIII and von Willebrand Factor for the treatment of coagulopathy induced by inhibitors of thrombocytes}
본 발명은 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된 혈소판병증(thrombopathy)과 관련된 출혈의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 폰 빌레브란트 인자에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된 혈소판병증과 관련된 출혈 사건에 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량의 폰 빌레브란트 인자(vWF)를 투여함을 포함하는, 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된 혈소판병증과 관련된 출혈 사건에 관련된 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된 혈소판병증과 관련된 출혈의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 vWF를 포함하는 조성물 및 FVIII을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
당해 명세서에서, 특허원 및 제조자의 안내서를 포함하는 다수의 문헌이 인용된다. 당해 문헌의 기재 내용은, 본 발명의 특허성과 관련하여 고려되지는 않지만, 이와 함께 이의 전문이 참조로 인용된다. 보다 구체적으로, 모든 참조 문헌은 각각의 개별적인 문헌이 구체적이고 개별적으로 참조 문헌에 의하여 인용된다고 나타난 것과 동일한 범위로 참조로 인용된다.
응고 또는 섬유소 용해 시스템의 성분들의 불균형은 각각 혈전증 또는 출혈로 임상적으로 나타난다. 두 병리학적 상태 모두 생명을 위협할 수 있다. 혈전 발생 후, 예를 들면, 급성 심근 경색 동안, 실제적 용해와 응고 균형으로 개입하는 것이 시도될 것이다. 섬유소 용해 시스템은 예를 들면, 스트렙토키나제(SK) 또는 플라스미노겐 활성제(t-PA, uPA)를 투입하여 기존의 혈괴를 용해시킴으로써 지지될 것이다. 혈소판 활성은 혈소판 억제제에 의하여 억제되거나 감소된다. 이로써, 혈전에 의하여 폐쇄된 혈관이 재소통되고, 신규한 혈전의 형성이 방지될 것이다. 혈소판 기능의 억제제는 상이한 부위에서 작용할 수 있다. 사이클로옥시게나제의 억제제(예: 아세틸살리실산)는 혈소판 기능의 강력한 활성제인 트롬복산 A2(TXA2)의 형성을 방지한다. 혈소판의 표면상의 ADP-수용체의 길항제[예: 클로피도그렐(Clopidogrel), 티클로피딘(Ticlopidin)]는 혈소판 활성제 ADP가 이의 수용체에 결합하는 것을 방지하고 혈소판의 활성화를 방지한다. 혈소판 표면상의 피브리노겐 수용체, 당단백질 IIb/IIIa(GP IIb/IIIa)는 이의 작용제 피브리노겐(또는 vWF)의 결합 후 혈소판의 응집을 유도한다. GP IIb/IIIa에 대한 단일클론 항체[예: 아브식시마브(Abciximab)] 또는 엡티피바티드(Eptifibatide) 또는 티로피반(Tirofiban)과 같은 수용체 길항제 또한 혈소판의 응집을 방지한다.
다른 한편으로, 혈관 병변 후에 혈전을 형성하는 특정 가능성이 이러한 위치에서 출혈을 예방하는 데 필요하다. 혈소판 억제제를 사용한 치료 동안의 잠재적으로 전개되는 생명 위협적 출혈의 치료법은 이러한 치료의 중단 및 응고 증강 인자의 투여를 포함한다. 이러한 응고 증강 인자는, 특히, 시판품 FEIBA®(Baxter)에서와 같은 부분 예비활성화 응고 인자 또는 재조합 응고 인자 VIIa(NovoSeven®, Novo Nordisk)로 구성된다. 우선 이러한 응고 증강 인자는 혈소판 억제의 치료적 효과의 감소를 유발한다. 문헌[참조: Dickneite et al. (Dickneite G, Friesen H. -J., Kumpe G, Reers M, 1996 Platelets 7, 283-290, Dickneite G, Nicolay U, Friesen H. -J., Reers M, 1998 Thromb Haemost 80, 192-8)]에는 재조합 트롬빈 억제제 히루딘(Hirudin)에 의하여 유도된 출혈 사건 동안 응고 증강 인자로서의 vWF 및 해메이트(Haemate)®(CSL Behring)의 용도가 기재되어 있다.
클리닉에서의 항응고 및 섬유소 용해 작용에 대한 정량적 측정은 혈전탄성묘사도(thromboelastography), 트롬빈 발생 검정, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 또는 프로트롬빈 시간(PT)과 같은 상이한 진단 과정이다. 실험적 설정에서 심각한 출혈의 예방을 평가하는 방법은 외상성 손상 후의 장기의 출혈이다[참조: Dickneite G, Doerr B, Kaspereit F, 2008 Anesth Analg 106, 1070-7].
혈관 병변 후의 지혈 발생에 관한 기계학적 연구에 따르면, 혈소판은 폰 빌레브란트 인자(vWF)를 통하여 내피하 콜라겐 섬유에 주로 결합될 것이다. vWF는 노출된 콜라겐에 결합시킴으로써 혈소판을 저전단 속도(예: 정맥 영역) 뿐만 아니라 고전단 속도(예: 동맥, 관상동맥 영역에서 또는 혈관의 플라크 유도된 협착에서)에서도 효율적으로 결합시키는 능력을 갖는 유일한 인자이다(참조: Ruggeri ZM, Seminars in Hematology, 1994, 31, 229-239). 트롬빈 작용에 의한 이후의 혈소판의 응집 및 응집 혈소판의 후속적인 퇴축 및 수축은 2차 지혈 동안 지혈전(haemostatic plug)을 유도한다(참조: Hemker HC, and Poliwoda H, 1993, 1-18, Barthels M and Polidowa H, Thieme, Stuttgart, Germany).
현재 vWF는 광범위하게 공지된 혈장 단백질이다. 이는 두 가지 생물학적 특성을 갖는 다합체성(multimeric) 당단백질이다. 국소적 혈관 손상에서 이는 혈소판 부착을 매개하여 혈전 형성이 후속되고, 친응고적 제VIII 응고 인자에 대한 운반체로서 작용한다(참조: Ruggeri ZM, 1993 Current Opinion in Cell Biology, 5, 898-906). vWF는 내피하 세포에서 제VIII 인자 유리 형태로 특정량으로 발견되며, 혈소판의 α-과립에서 제VIII 인자 유리 형태로 저장될 것이다. 혈소판은 vWF에 대한 두 개의 수용체를 갖는다: GP Ib-IX-V 복합체에서의 제1 GP Ib 및 제2 GP IIb-IIIa(참조: Ruggeri ZM, 1994 Seminars in Hematology 31 , 229-239). 이의 제1 수용체를 통하여 vWF는 혈관 손상 측면에 혈소판 부착을 유도하고, 이후 GP IIb/IIIa 수용체에 vWF 및/또는 피브리노겐이 결합하고 혈소판의 후속적인 응집이 지지된다. 이러한 배경에 따라, 항응고 약물(drug)에 대한 성분으로서, vWF의 결합에 대한 억제제를 사용하는 것이 문헌에 논의되어 있다(참조: Alevriadou BR, Moake JL, Turner NA, Ruggeri ZM, Folie BJ, Phillips MD, Schreiber AB, Hrinda ME, Mclntire IV, 1993, Blood 81, 1263-1276M; Grainick HR, Williams S, McKeown L, Kramer W, Krutzsch H, Gorecki M, Pinet A Garfinkel Ll, 1992 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 7880-7884).
혈소판 억제제의 투여 후 출혈 부작용을 감소시키거나 예방하는 의학적 요구가 여전히 절실하다. 그러므로, 본 발명의 근본적인 기술적 문제는 혈소판을 억제시키는 물질의 투여로 인한 출혈 사건을 성공적으로 치료하는 수단 및 방법을 제공하는 것이다.
이러한 기술적 문제에 대한 해결책은 특허청구범위에 특징화된 양태를 제공하여 달성된다.
놀랍게도, 혈소판을 억제하는 물질의 투여 동안 또는 투여 후의 출혈(bleeding 또는 hemorrhage) 부작용이 폰 빌레브란트 인자(vWF)의 투여 후 감소되었다고 밝혀졌다. 그러므로, vWF 함유 약제학적 조성물을 적합하게 보충하면 항혈전 요법(antithrombocytic therapy) 이후의 강화된 출혈 부작용이 길항될 것이다. 따라서, 항응고 효과 또는 섬유소용해 효과로 인한 부작용이 감소되거나 방지된다. 환자의 출혈 위험을 감소시키기 위하여 vWF가 예방적으로 또는 항혈전성 치료 후에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된, 응고병증, 특히 혈소판병증과 관련된 출혈 사건의 치료 및/또는 예방용 폰-빌레브란트 인자(vWF)에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 용어 "혈소판병증"은 혈소판의 기능장애에 관한 것이며, 혈소판의 수는 정상이거나 최소로 변화된다. 이는 혈중 상대적으로 적은 혈소판이 존재하는, 저혈소판증(thrombopenia)이라고도 공지되어 있는 혈소판감소증(thrombocytopenia)에 대해 구별짓는 특징으로서 보여질 수 있다. 혈소판병증에 관하여 혈소판의 기능(들)을 제한하는 다수의 약제(medicament), 예를 들면, 아세틸살리실산, 디클로페낙, 헤파린 및 페니실린 등이 존재한다. 혈소판병증은 또한 본원 명세서에서 역시 사용되는 용어인 혈소판 기능이상(thrombocytopathy)으로도 공지되어 있다.
혈장 응고에 관하여, 혈소판은 두 가지 중요한 특징 또는 기능을 갖는다: 한편으로는 내피하층에 부착 및 다른 한편으로는 서로간의 응집. 본 발명에 따라, 용어 "혈소판을 억제하는 물질"은 혈소판의 응집을 억제하는 물질에 관한 것이다. 일반적으로, 당해 물질은 혈소판 억제제 또는 항혈소판 약물 또는 혈소판 응집 억제제로도 공지되어 있으며, 환자에게 투여하여 특히 동맥에서의 혈전 성장을 방지하며, 즉 이는 투여되어 예를 들면, 뇌졸중, 심근경색 또는 또 다른 관련 질환을 예방한다.
그러므로, 본 발명에 따라, 용어 "혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된 혈소판병증"은 혈소판의 응집에 있어서의 기능장애에 관한 것이며, 혈소판의 수는 정상 또는 최소로 변화된다. 대조적으로, 혈소판감소증은 혈소판 수의 감소에 관한 것이다. 혈소판병증은 혈소판의 응집을 억제하는 1, 2개 또는 그 이상의 물질에 의하여 유도된다. 바람직하게는, 당해 물질은 사이클로옥시게나제 및/또는 ADP 수용체를 억제할 것이다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "혈소판병증"은 바람직하게는 혈소판 막 당단백질(GP) IIb/IIIa의 결핍으로 인한 혈소판무력증[글란츠만(Glanzmann) 혈소판무력증] 또는 GP Ib의 결핍으로 인한 베르나르-술리에(Bernard-Soulier) 증후군과 같은 유전 질환을 포함하지 않는다. 혈소판무력증은 특히 결함 혈병 퇴축 및 종종 연장된 출혈 시간을 특징으로 하는 혈소판의 유전적 이상이다.
본 발명은 추가로 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된 혈소판병증과 관련된 출혈 사건에 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량의 폰-빌레브란트-인자(vWF)를 투여함을 포함하는, 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된 혈소판병증과 관련된 출혈 사건에 관련된 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
폰 빌레브란트 인자의 용도 또는 본 발명의 방법의 바람직한 양태에서, vWF는 제VIII 인자/폰-빌레브란트-인자(FVIII/vWF) 병용물로서 제VIII 인자와 병용하여 사용되거나 투여된다.
바람직하게는, vWF 또는 FVIII/vWF 병용물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 임의로 포함하는, 약제학적 조성물로 제형화시킨다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "약제학적 조성물"은 환자, 바람직하게는 사람 환자에게 투여하기 위한 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 대안적으로 vWF의 혼합물 또는 vWF와 FVIII의 병용물로 예상된다. 하나를 초과하는 화합물이 조성물에 포함되는 경우, 이들 화합물 중의 어느 것도 조성물에 또한 포함되는 기타 화합물에 억제 영향을 미치지 않음을 이해한다.
상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 것이 바람직하다. 적합한 약제학적 담체, 부형제 및/또는 희석제의 예는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 인산염 완충 염수 용액, 물, 에멀젼, 예를 들면, 유/수 에멀젼, 다양한 유형의 습윤제, 멸균 용액 등을 포함한다. 이러한 담체를 포함하는 조성물은 익히 공지된 통상적인 방법에 의하여 제형화시킬 수 있다. 당해 약제학적 조성물은 적합한 용량으로 피검체에게 투여될 수 있다. 적합한 조성물의 투여는 상이한 방법에 의하여, 예를 들면, 정맥내, 복막내, 피하 또는 근육내 투여에 의하여 수행할 수 있다. 상기 투여는 예를 들면, 혈류 중의 한 부위로 주사 및/또는 전달하여 수행된다. 투여 계획은 주치의 및 임상적 인자에 의하여 결정한다. 의학 분야에 익히 공지되어 있는 바와 같이, 어떠한 환자에 대한 투여량은 환자의 치수, 신체 표면적, 연령, 투여될 특정 화합물, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강 및 동시에 투여되는 기타 약물을 포함하는, 다수의 인자에 좌우된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 체중 1kg당 vWF 10 내지 100 유니트(unit)의 용량 범위로 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로는, FVIII/vWF 병용물은 체중 1kg당 FVIII 5 내지 400 유니트 및 vWF 10 내지 1000 유니트이다.
바람직한 용량 범위는 체중 1kg당 vWF 30 내지 500 유니트이거나, FVIII/vWF 병용물에 대해서는 체중 1kg당 FVIII 20 내지 200 유니트 및 vWF 30 내지 500 유니트가 투여될 것이다.
각각 본 발명에 따라 사용되는 vWF 또는 vWF와 FVIII을 포함하는 약제학적 조성물로서, vWF 또는 vWF와 FVIII을 포함하는 임의의 시판되는 제품은, 예를 들면, vWF 이외에 FVIII을 함유하는 해메이트(Haemate)® P 및 휴메이트(Humate)® P(CSL Behring), 또는 기타 혈장 vWF 제품 또는 재조합 제조된 vWF 또는 vWF/FVIII 제품을 사용할 수 있다.
주기적 검정에 의하여 진행을 모니터링할 수 있다. 본 발명의 조성물은 국소 투여 또는 전신계 투여일 수 있다. 비경구 투여용 제제는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유, 예를 들면, 올리브유 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트이다. 수성 담체는 염수 및 완충 매질을 포함하는, 물, 알콜성 용액/수용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이티드 링거(lactated Ringer's) 또는 고정유를 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양소 보충제, 전해질 보충제(예: 링거 덱스트로스계 전해질 보충제) 등을 포함한다. 방부제 및 기타 첨가제, 예를 들면, 항미생물제, 항산화제, 킬레이트화제 및 불활성 기체 등이 또한 존재할 수도 있다.
폰 빌레브란트 인자의 용도 또는 본 발명의 방법의 또 다른 바람직한 양태에서, vWF는 해독제로서 작용하기 위해 사용되거나 투여된다.
본 발명에 따라 사용되는 용어 "해독제"는 혈소판의 감퇴된 기능을 강화시키는 물질에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명에 따르는 해독제는 고전적인 효능제/길항제 기능의 물질이 아니라, 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 감퇴된 혈소판의 기능을 개선시킨다.
본 발명의 바람직한 양태에서, vWF 또는 FVIII/vWF는 농축물로서 사용되거나 투여된다.
또 다른 바람직한 양태에서, vWF 또는 FVIII/vWF는 사람 혈장으로부터 분리되거나 대안적으로는 재조합 단백질로서 투여된다.
폰 빌레브란트 인자의 용도 또는 본 발명의 방법의 바람직한 양태에서, 혈소판을 억제하는 물질은 사이클로옥시게나제 억제제, ADP 수용체의 억제제 또는 이들의 병용물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직한 양태에서, 사이클로옥시게나제 억제제는 아세틸살리실산이고, ADP 수용체의 억제제는 티에노피리디노 유도체, 바람직하게는 클로피도그렐 또는 티클로피딘이다. 가장 바람직한 양태에서, 혈소판을 억제하는 물질은 아세틸살리실산, 클로피도그렐 또는 아세틸살리실산과 클로피도그렐의 병용물이다.
본 발명은 추가로 혈소판을 억제하는 물질의 투여로 인한 출혈 사건의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한, vWF를 포함하는 조성물 및 FVIII을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 당해 양태에 따라, vWF 및 FVIII은 분리된 표준 용량으로 사용되거나 투여된다.
도면은 다음을 나타낸다:
도 1은 래트 클로피도그렐 모델에 있어서의 총 혈액 상실량[그룹 1에 대한 유의성(플라빅스(plavix)® 대조군)]의 박스 플롯을 나타낸다.
도 2는 래트 클로피도그렐 모델에서의 총 혈액 상실량의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 플롯을 나타낸다.
도 3은 혈소판 풍부 혈장에서의 트롬빈 발생/트롬보그람에 대한 해메이트® P 200U/kg 및 새로운 래트 혈소판 농축물(1.6×109 PLT/동물)의 효과를 나타낸다.
도 4는 클로피도그렐/아스피린®의 투여 후의 피그에서의 혈액 상실량의 박스 플롯을 나타낸다.
도 5는 클로피도그렐/아스피린®의 투여 후의 피그에서의 혈액 상실량의 카플란-마이어 플롯을 나타낸다.
도 6은 피그에서의 혈소판 수에 대한 클로피도그렐/아스피린®의 투여 효과를 나타낸다.
실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 예시한다.
실시예 1:
래트 클로피도그렐 모델에서 출혈에 대한 vWF 및 FVIII 농축물(해메이트® P)과 배합된 수혈된 래트 혈소판의 영향
새로이 제조된 래트 혈소판과 배합된 해메이트® P(i.v.) 120 및 200 U/kg의 용량이 클로피도그렐 처리된 래트의 출혈을 감소시키는지를 연구하였다. 클로피도그렐 처리된 래트 중의 두 그룹에 혈소판 없는 해메이트® P(120 및 200 U/kg)를 제공하였다. 당해 연구는 115마리의 래트(+60마리의 혈소판 제공 래트)를 사용한 개방된 7개의 준비된 시험(open seven-armed trial)으로서 계획되었다. 투여 계획은 표 1에 요약한다.
Figure pct00001
래트 혈소판
혈소판 농축물의 제조용 혈액을 깊은 마취(deep anesthesia)하에 도너 래트의 하대정맥을 관통시켜 서서히 채혈하였다. 혈액 3.2㎖를 시트르산삼나트륨 0.8㎖와 혼합하였다. 혈액 샘플을 풀링(pooling)하고, 900rpm에서 30분 동안 원심분리시켰다. 혈소판 풍부 혈장을 새로운 튜브로 회수하고, 1800 내지 2000rpm에서 15 내지 17분 동안 원심분리하였다. 펠릿을 티로드(Tyrode) HEPES + 0.3% BSA에 서서히 재현탁시켰다. 혈소판에 따라 꼬리 정맥으로 1.6 내지 3×109개의 세척된 혈소판을 정맥 내로 받은 동물을 수득한다.
동물 모델
0일 및 1일에 클로피도그렐(Plavix®) 2.5mg/kg에 의하여 혈소판 억제/출혈을 유도하였다. 정제를 등장 염수에 용해시키고, 위관 영양법으로 투여하였다. 2일째에 새로이 제조된 래트 혈소판을 꼬리 정맥으로 일시 수혈하였다. 해메이트® P를 혈소판 수혈 전에 직접 투여하였다. 혈소판을 투여한지 15분 후, 혈액 상실량을 측정하였다. 꼬리 끝의 침지에 사용되는 염수에 존재하는 HGB를 측정하여 총 혈액 상실량의 용적을 계산하였다. 깊은 마취하에 메스 칼로 꼬리 끝 절단을 수행하여, 꼬리 끝 약 3mm를 제거하였다. 손상 즉시 꼬리 끝을 염수에 침지시키고, 수욕을 사용하여 래트의 생리학적 체온에서 유지시켰다. 출혈을 모니터링하는 관찰 기간은 30분이었다.
출혈
혈액 상실량을 총 혈액 상실량(t = 0 내지 30분)으로서 측정하고, 2-측면의 정확한 윌콕슨(Wilcoxon) 시험, 박스 플롯 및 카플란-마이어 플롯에 의하여 분석하였다. 클로피도그렐을 사용한 경구 처리는 총 혈액 상실량 증가를 초래하였다(도 1 및 2, 표 2). 도 1은 총 혈액 상실량이 혈소판을 수혈받은 그룹에서 현저하게 감소되었다(통계 참조 표 3 참조). 총 혈액 상실량은 혈소판 단독과 비교하여 혈소판 수혈과 해메이트® P 처리의 병용으로 감소될 수 없었다. 그러나, 해메이트® P를 사용한 단일요법은 200 U/kg의 용량을 투여받은 그룹에서의 현저한 혈액 상실량 감소를 초래하였다.
120 U/kg을 사용한 경우에는 혈액 상실량에 대한 영향이 관찰되지 않았다.
Figure pct00002
Figure pct00003
트롬빈 발생
클로피도그렐을 사용한 처리는 트롬빈 형성의 보다 늦은 개시 및 트롬빈 피크에서의 감소를 초래하였다(도 3). 헤메이트® P가 클로피도그렐 처리된 래트에 투여되는 경우, 트롬빈 형성의 보다 이른 개시가 관찰되었지만 트롬빈 피크의 증가가 없었다. 혈소판 수혈로 트롬빈 피크에서의 증가가 초래되었다. 추가의 또는 심지어 상승적인 효과는 혈소판 및 해메이트® P가 병용되는 경우 나타났다: 피크가 증가하고 트롬빈 형성의 개시가 더 신속했다.
실시예 2:
클로피도그렐 및 아스피린 투여 후 및 vWF 및 FVIII 농축물(해메이트® P)의 추가 주입 후의 피그에서의 출혈의 시간 경과.
수컷 거세 피그에게 1일 75mg의 클로피도그렐(플라빅스®)을 3일에 걸쳐 위관영양법을 통하여 경구 투여하였다. 3일째에 아세틸살리실산(아스피린®)을 200mg/kg의 용량으로 정맥내 투여하였다. 15분 후 FVIII/vWF 함유 농축물(FVIII 60 유니트/kg 및 vWF 약 150 유니트/kg)을 정맥내 일시 투여하였다(처리 그룹, 그룹 3, n = 6). 대조군 동물에게 vWF 및 FVIII 농축물 대신 적합한 용적의 염수를 제공하였다(위약 그룹, 그룹 2, n = 4). 5마리의 동물은 혈소판 억제제나 해메이트® P 처리를 하지 않았다(그룹 1, 음성 대조군). 실험 동안 PT 및 PTT를 혈장에서 측정하고, 혈전탄성묘사도 및 혈소판 응집을 전혈에서 수행하였다. 트롬빈 발생에 대하여, 혈소판 풍부 혈장 중에서의 시험을 사용하였다.
클로피도그렐 및 아스피린®의 병용 투여로 손상된 혈소판 응집 및 트롬빈 발생과 함께 혈소판 기능이상이 유도된다. 비장 상처 후, 상당한 출혈이 혈소판 기능이상에 의하여 발생되었다. 대조적으로, 혈장 응고(PT, aPTT)는 클로피도그렐/아세틸살리실산 처리에 의하여 영향받지 않았다. 도 6은 클로피도그렐/아스피린®의 투여 후 혈소판 수의 현저한 감소가 관찰되지 않으므로, 저혈소판증이 유도되지 않았음을 나타낸다.
표 4 및 5 뿐만 아니라 도 4 및 5에는 이러한 연구에서 해메이트® P를 사용한 처리가 혈액 상실량을 상당히 감소시킴을 알 수 있다. 따라서, 응고 vWF 및 제VIII 인자를 함유하는 농축물이 혈소판 억제제 유도된 혈소판 기능이상을 부분적으로 극복할 수 있다고 밝혀졌다.
Figure pct00004
Figure pct00005

Claims (12)

  1. 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된 혈소판병증과 관련된 출혈 사건의 치료 및/또는 예방용 폰-빌레브란트-인자(vWF).
  2. 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된 혈소판병증과 관련된 출혈 사건에 관련된 장애의 치료 및/또는 예방용 약제(medicament)의 제조방법으로서,
    약제학적 유효량의 폰-빌레브란트-인자(vWF)가 사용되는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서 또는 제2항에 있어서, 상기 vWF가 제VIII 인자/폰-빌레브란트-인자 (FVIII/vWF) 병용물로서 제VIII 인자와 병용하여 사용되거나 투여되는, vWF 또는 방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 vWF 또는 FVIII/vWF가 해독제로서 작용하기 위해 투여되는, vWF 또는 방법.
  5. 제1항 또는 제3항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서 또는 제2항 또는 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 vWF 또는 FVIII/vWF가 농축물로서 사용되거나 투여되는, vWF 또는 방법.
  6. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서 또는 제2항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 vWF 또는 FVIII/vWF가 사람 혈장으로부터 분리되는, vWF 또는 방법.
  7. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서 또는 제2항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 vWF 또는 FVIII/vWF가 재조합 단백질로서 투여되는, vWF 또는 방법.
  8. 제1항 또는 제3항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서 또는 제2항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 vWF 또는 FVIII/vWF가 체중 1kg당 vWF 10 내지 1000 유니트(unit) 또는 체중 1kg당 FVIII 5 내지 400 유니트 및 vWF 10 내지 1000 유니트의 용량으로 환자에게 투여되는, vWF 또는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 vWF 또는 FVIII/vWF가 체중 1kg당 vWF 30 내지 500 유니트 또는 체중 1kg당 FVIII 20 내지 200 유니트 및 vWF 30 내지 500 유니트의 용량으로 환자에게 투여되는, vWF 또는 방법.
  10. 제1항 또는 제3항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서 또는 제2항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 혈소판을 억제하는 물질이 사이클로옥시게나제 억제제, ADP 수용체의 억제제 또는 이들의 병용물인, vWF 또는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 사이클로옥시게나제 억제제가 아세틸살리실산이고, 상기 ADP 수용체의 억제제가 티에노피리디노 유도체, 바람직하게는 클로피도그렐 또는 티클로피딘인, vWF 또는 방법.
  12. 혈소판을 억제하는 물질에 의하여 유도된 혈소판병증과 관련된 출혈 사건의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한, vWF를 포함하는 조성물 및 FVIII을 포함하는 조성물.
KR1020117002934A 2008-07-10 2009-07-10 폰 빌레브란트 인자 또는 제ⅷ 인자 및 혈소판의 억제제에 의하여 유도된 응고장애 치료용 폰 빌레브란트 인자 KR20110043654A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008032361A DE102008032361A1 (de) 2008-07-10 2008-07-10 Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie
DE102008032361.6 2008-07-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110043654A true KR20110043654A (ko) 2011-04-27

Family

ID=41171229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117002934A KR20110043654A (ko) 2008-07-10 2009-07-10 폰 빌레브란트 인자 또는 제ⅷ 인자 및 혈소판의 억제제에 의하여 유도된 응고장애 치료용 폰 빌레브란트 인자

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8603979B2 (ko)
EP (1) EP2310043B2 (ko)
JP (1) JP5653916B2 (ko)
KR (1) KR20110043654A (ko)
CN (1) CN102088999A (ko)
AU (1) AU2009268289B2 (ko)
CA (1) CA2730290C (ko)
DE (1) DE102008032361A1 (ko)
DK (1) DK2310043T4 (ko)
ES (1) ES2395855T5 (ko)
PL (1) PL2310043T5 (ko)
RU (1) RU2563236C2 (ko)
WO (1) WO2010003687A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11197916B2 (en) 2007-12-28 2021-12-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Lyophilized recombinant VWF formulations
CN101952016A (zh) 2007-12-28 2011-01-19 巴克斯特国际公司 重组vwf配方
KR101804136B1 (ko) * 2008-06-24 2017-12-04 옥타파마 아게 응고 인자 ｖｉｉｉ을 정제하는 방법
DE102008032361A1 (de) * 2008-07-10 2010-01-21 Csl Behring Gmbh Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie
AU2009307648C1 (en) * 2008-10-21 2016-12-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Lyophilized recombinant VWF formulations
WO2013106787A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Biogen Idec Ma Inc. Chimeric factor viii polypeptides and uses thereof
EP2841451A1 (en) 2012-04-24 2015-03-04 Novo Nordisk A/S Compounds suitable for treatment of haemophilia
EP2662083A1 (en) 2012-05-08 2013-11-13 CSL Behring GmbH Sugar compositions for treating hemophilia a and/or von willebrand disease
CN102776260B (zh) * 2012-07-26 2015-04-29 上海泰龙生物医药科技有限公司 一种高效表达重组人凝血八因子的方法
EP2796145B1 (en) 2013-04-22 2017-11-01 CSL Ltd. A covalent complex of von willebrand factor and faktor viii linked by a disulphide bridge
CN103263663B (zh) * 2013-06-08 2016-05-04 兆科药业（合肥）有限公司 一种抗血小板溶栓素在制备治疗vwf缺陷型血管栓塞性疾病的药物中的应用
US10231993B2 (en) 2013-06-27 2019-03-19 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Biocompatible polymeric system for targeted treatment of thrombotic and hemostatic disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4430205A1 (de) * 1994-08-26 1996-02-29 Behringwerke Ag Zusammensetzungen, die als Gegenmittel für Blut-Antikoagulanzien geeignet sind und deren Verwendung
US6518482B2 (en) * 1994-09-13 2003-02-11 American National Red Cross Transgenic non-human mammals expressing human coagulation factor VIII and von Willebrand factor
DE4437544A1 (de) * 1994-10-20 1996-04-25 Behringwerke Ag Einsatz von vWF-enthaltenden Konzentraten als Kombinationstherapie bei Therapie mit Antithrombotika und Fibrinolytika
FR2744918B1 (fr) * 1996-02-19 1998-05-07 Sanofi Sa Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique
FI974321A0 (fi) * 1997-11-25 1997-11-25 Jenny Ja Antti Wihurin Rahasto Multipel heparinglykosaminoglykan och en proteoglykan innehaollande dessa
CN1208088C (zh) * 1999-12-24 2005-06-29 财团法人化学及血清疗法研究所 预防和治疗与血小板紊乱有关的出血性疾病的药用组合物
DE102008032361A1 (de) * 2008-07-10 2010-01-21 Csl Behring Gmbh Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie

Also Published As

Publication number Publication date
CN102088999A (zh) 2011-06-08
RU2011104705A (ru) 2012-08-20
DK2310043T3 (da) 2013-01-07
US20140128325A1 (en) 2014-05-08
DK2310043T4 (da) 2022-06-20
JP5653916B2 (ja) 2015-01-14
WO2010003687A1 (en) 2010-01-14
ES2395855T5 (es) 2022-09-06
EP2310043B2 (en) 2022-05-18
CA2730290C (en) 2017-02-07
US20110112023A1 (en) 2011-05-12
AU2009268289A1 (en) 2010-01-14
PL2310043T3 (pl) 2013-02-28
CA2730290A1 (en) 2010-01-14
PL2310043T5 (pl) 2024-02-05
EP2310043B1 (en) 2012-09-19
RU2563236C2 (ru) 2015-09-20
DE102008032361A1 (de) 2010-01-21
US9095564B2 (en) 2015-08-04
EP2310043A1 (en) 2011-04-20
US8603979B2 (en) 2013-12-10
ES2395855T3 (es) 2013-02-15
JP2011527301A (ja) 2011-10-27
AU2009268289B2 (en) 2014-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5653916B2 (ja) 血小板のインヒビターにより誘発される凝固障害を治療するためのフォン・ヴィレブランド因子または第ｖｉｉｉ因子およびフォン・ヴィレブランド因子
Svensson et al. Desmopressin in treatment of haematological disorders and in prevention of surgical bleeding
Israels et al. Bleeding disorders: characterization, dental considerations and management.
JP4498471B2 (ja) 抗―Ｘａ活性を有する化合物及び血小板凝集拮抗剤化合物を含有する製薬組成物
US20100298223A1 (en) Fibrinogen for treatment of bleeding in trauma and platelet disorders
RU2290195C1 (ru) Средство с антикоагулянтной, антитромбоцитарной, антитромботической, фибриндеполимеризационной и фибринолитической активностями
US20030180282A1 (en) Method of treatment of thrombotic events
HU219595B (hu) Von Willebrand-faktort tartalmazó koncentrátumok alkalmazása trombózis elleni szerek és/vagy fibrinotikus szerek okozta vérzésnél antidotumként ható szer előállítására
Levy et al. Anesthetic concerns for patients with coagulopathy
Costantini et al. The intersection of coagulation activation and inflammation after injury: What you need to know
Hong et al. Glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist (2S)-2-[(2-naphthyl-sulfonyl) amino]-3-{[2-({4-(4-piperidinyl)-2-[2-(4-piperidinyl) ethyl] butanoyl} amino) acetyl] amino} propanoic acid dihydrochloride (CRL42796), in combination with aspirin and/or enoxaparin, prevents coronary artery rethrombosis after successful thrombolytic treatment by recombinant tissue plasminogen activator
Cattaneo et al. Desmopressin (DDAVP)
US20240002861A1 (en) Compositions and methods for treatment of bleeding disorders
Taylor Antiinflammatory effects of aprotinin
Zotz et al. Procoagulant drugs
Lethagen et al. On the use of desmopressin in von Willebrand disease
van Ryn et al. Dabigatran Etexilate: Pharmacology of the New, Oral Direct Thrombin Inhibitor
KR20120022717A (ko) 피브리노겐의 신규 용도
El-Fawy Rapid reversal of anticoagulants in trauma patients.
Hong et al. Glycoprotein IIb/IIIa Receptor Antagonist CRL42796, in Combination with Aspirin and/or Enoxaparin, Prevents Coronary Artery Rethrombosis after Successful Thrombolytic Treatment by Recombinant Tissue Plasminogen Activator (rt-PA) 1

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision