KR20110022061A - 직접 사출성형가능한 신속 붕해 정제 매트릭스 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수분 존재 하에, 특히 입에서 신속하게 붕해하는 정제 제조를 위한 신규한 직접 타정가능한 매트릭스에 관한 것이다.

Description

직접 사출성형가능한 신속 붕해 정제 매트릭스{DIRECTLY INJECTION MOLDABLE AND RAPIDLY DISINTEGRATING TABLET MATRIX}
본 발명은 수분 존재 하에 신속하게 붕해하는 정제 제조를 위한 신규한 직접 타정가능한 매트릭스에 관한 것이다.
고체 경구 의약 제형물, 특히 정제로부터의 활성 화합물의 신속한 방출을 위해서는, 매우 신속하게 붕해하고, 상쾌한 맛을 갖고, 가공하는 것이 단순한 정제 매트릭스가 필요하다. 동시에, 상기 매트릭스는, 제조 후 예를 들어 포장과 같은 추가 가공을 위해 그리고 환자를 위해 이들을 취급하기 용이하게 만들기 위해서는 타정 내내 낮은 마모성을 가진 충분히 단단한 정제를 제공해야만 한다.
만니톨은 그러한 매트릭스를 위한 기재로 당연히 선택되는데, 이는 적합한 예비처리 후 그것이 쉽게 타정가능하고, 우수한 저장 안정성을 갖고, 실질적으로 모든 활성 화합물과 상용성인 동시에 상쾌한 단맛을 갖기 때문이다.
그러나, 현재 그러한 적용을 위해 시장에서 통용되고 있는 만니톨 제제는 매우 복잡한 구조를 갖고/갖거나 그의 약제학적 제형물 특성에는 부적합하다.
상기 정제 매트릭스의 두가지 모순되는 필요조건, 즉 활성 화합물의 매우 신속한 붕해 및 방출과 동시에 높은 정제 경도가 그러한 유형의 적합한 제제에서 조합되어야만 한다. 더욱이, 과립화 단계없이 기타 정제 구성성분과 직접 타정될 수 있도록 매트릭스는 공업적 정제 제조에서 가공하는 것이 극히 단순해야 한다.
실험에서는, 특이적인 만니톨 분말 및 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스의 공동 혼합물 (co-mixture) 의 제공이 직접 타정 프로세스에서 신속 붕해 정제 제조를 위한 특이적 결 구조 및 큰 BET 표면적을 가진 정제 매트릭스를 제공한다는 것을 보여준 바 있다.
따라서, 본 발명은 90 내지 98 중량부, 특히 바람직하게는 95 중량부의 분사된 만니톨 및 10 내지 2 중량부, 특히 바람직하게는 5 중량부의 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진, BET 표면적이 1.5 m2/g 를 초과하는 것을 특징으로 하는 직접 타정 프로세스에서의 신속 붕해 정제의 제조를 위한 공동 혼합물에 관한 것이다. 그의 BET 표면적이 1.9 내지 4.0 m2/g 의 범위, 특히 1.9 내지 2.6　m2/g 의 범위에 있는 혼합물을 이용하는 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 0.45 내지 0.60 g/ml 범위의 용적 밀도, 0.60 내지 0.75 g/ml 범위의 탭 밀도, 및 30 내지 38°범위의 안식각을 동시에 가진 정제 제조를 위해 해당 혼합물을 채용하는 것이 특히 유리한 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 상기 공동 혼합물에서, 입자들은 60 내지 200　㎛ 의 범위, 바람직하게는 64 내지 114 ㎛ 범위의 평균 입자 직경 (레이저 측정값) 을 가질 수 있다. 채용될 혼합물은 바람직하게는 1 중량% 미만의 수 함량을 갖는다.
이러한 특성을 가진 공동 혼합물은 단순한 방법으로 타정되어 정제를 제공할 수 있다. 20 kN 의 가압력에서의 타정 후, 마손도가 0.14% 이하이고 붕해 시간이 70 초 이하인, 경도가 250N 를 초과하는 정제를 수득하는 것이 가능하다.
특히, 본 발명에 따른 공동 혼합물은 상기 유리한 특성을 가진 활성 화합물- 및/또는 아로마-함유 정제 제형물을 위한 부형제 물질로서, 그리고 상기 부형제 물질로부터 제조된, 활성 화합물이 존재 또는 부재하는 정제 또는 기타 약제학적 제형물을 위한 부형제 물질로서 이용하기에 적합하다.
그의 유리한 특성으로 인해, 본 발명에 따른 부형제 물질은 활성 물질 및 아로마를 함유하는 정제 제형물 제조를 위한 용도에 특히 적합하다. 이들은 특히 하기의 것일 수 있다:
- 식품 첨가물 분야의 물질들, 예컨대, 비타민, 미네랄 물질, 미량 원소, 기능성 식품 구성성분, 예를 들어 식물 구성성분 및 식물 추출물
- 합성 및 천연 염료, 천연 및 천연-동일 아로마 및 기타 풍미성 물질 분야의 물질들, 예컨대 감미료 (아스파탐, 사카린, 아세술팜 K, 네오헤스페리딘 DC, 수크랄로오스; 타오마틴, 스테비오사이드), 과일 아로마, 페퍼민트 아로마 또는 멘톨, 과일산, 예컨대 시트르산 및 타르타르산, 풍미성 식물 추출물 등,
- 약학적 작용을 가진 물질들, 예컨대 입 및 인후 영역에서의 국소 작용에 채용되기도 하는 제산제, 감염방지제,
- 오피오이드 (opioid) 를 포함하는 진통제, 항알레르기 물질, 구토방지제, 설사방지제 등.
발명의 상세한 설명
분사된 만니톨 (Parteck M, Merck KGaA) 및 소위 초붕해제 (superdisintegrant), 예를 들어 가교된 Na CMC (Ac-Di-Sol, FMC BioPolymer) 의 조합 (혼합) 에 의해, 매우 광범위한 경도 범위에 걸쳐 일정하게 낮은 붕해 특성을 나타내는 직접 타정가능한 정제 매트릭스가 수득될 수 있다. 그러한 매우 짧은 붕해 시간은, 함께 분사된 만니톨/붕해제 조합물 (예를 들어, Ludiflash; BASF) 을 이용하는 경우 또는 가교된 Na CMC 와 함께 기타 시판되어 입수가능한 직접 타정가능한 만니톨 분류물 (DC 만니톨) 을 블렌딩하는 경우에 비해 현저하게 더 넓은 범위의 경도에 걸쳐 유지될 수 있다. 또한, 놀랍게도 만니톨의 직접 타정 특성 (DC 특성) 은 상당한 기계적 하중에도 불구하고 혼합 조작으로 인해 영향받지 않는다.
따라서, 수득한 물질을 이용하면, 추가 가공자는 그의 조제 내용물을 이용한 단순 블렌딩 및 후속하는 직접 타정에 의한 단순한 방식으로 매우 신속하게 붕해하는 정제, 예를 들어 ODT (경구 붕해가능 정제) 를 수득할 수 있게 된다. 이러한 매우 신속한 붕해는, 예를 들어 이미 입 및 인후 영역에 있는 API 의 신속한 흡수와 함께 활성 화합물의 신속한 방출을 위한 핵심적인 전제조건이다.
90 내지 98 중량부의 Parteck M (바람직하게는 Parteck M200) 과 10 내지 2 중량부의 초붕해제, 바람직하게는 가교된 Na CMC, 예를 들어 Ac-Di-Sol 로 이루어진 조합물의 블렌딩 (예를 들어, 스크류-앤-콘 믹서 (screw-and-cone mixer) 에서의 블렌딩) 은 이러한 필요조건을 탁월하게 만족시킨다. 경도/붕해 시간 비율과 관련된 최선의 결과는 95% 의 Parteck M200 및 5% 의 Ac-Di-Sol 타입 SD-711; FMC BioPolymer 로 이루어진 조합물을 이용하여 수득된다.
본 발명에 따라 채용될 수 있는 미세분말성 만니톨은 특허 명세서 EP 0 896 528 B1 로부터 공지된 프로세스에 의해 제조될 수 있다. 제조는 바람직하게는 해당하는 분사-건조 프로세스에 의해 수행된다. 그러나, 유동층 과립화에 의해서도 수행될 수 있다. 프로세스는 자체로 다음과 같이 수행된다:
a) 만니톨 및 추가 폴리올의 총량을 기준으로, 소량, 선택적으로는 2 중량% 이하의 양으로 추가 폴리올을 선택적으로 함유할 수 있는 만니톨 수용액을 제조하고,
b1) 결과로서 수득한 용액을 120 내지 300℃ 의 온도를 가진 공기 스트림에 분사하여, 용액의 수분이 증발되도록 하거나, 또는
b2) 결과로서 수득한 용액을 40 내지 150℃ 의 온도를 가진 공기 스트림에 유동화시켜, 용액의 수분이 증발되도록 함.
분사는, 노즐을 수단으로 하여, 바람직하게는 원심 분무기를 수단으로 하여 원심력으로 불어서 만들고 120 내지 300℃, 바람직하게는 140 내지 190℃ 의 온도로 승온시킨 건조 공기 스트림에 분무함으로써 수행한다. 공급된 폴리올 용액 및 불어넣은 뜨거운 공기의 양은 수 함량이 약 0.3 내지 약 1 중량% 이 되도록 폴리올이 건조되도록 하는 방식으로 서로 맞춰진다. 임의의 경우에 있어서, 수 함량은 1 중량% 미만이어야 한다.
폴리올 용액 액적으로부터의 물 제거에 의해 수득되는 폴리올 집합체는 분사 건조 동안 약 50 내지 약 70℃ 의 온도로 승온되며, 불어넣는 공기의 온도는 대략 동일한 온도로 냉각된다. 이러한 방식으로 제조된 만니톨 분류물을 용기에 수집하고, 냉각 후 정제 또는 마름모정 제조에 직접적으로 적합하다.
그러나, 선택적으로는 분말 재순환과 함께, 분사건조된 물질의 사후 건조를 위해 유동층을 가진 플랜트에서의 연속적인 과정에서 본 발명에 따라 채용가능한 만니톨의 제조를 수행하는 것이 또한 가능하다. 해당 플랜트는 예를 들어 특허 명세서 EP 1 453 781 B1 및 EP 1 319 644 B1 또는 WO 00/76650 A1 에서와 같이 당업자에게 공지되어 있다. 그러한 플랜트는 당업자로 하여금 분말층, 기체 스트림, 온도 프로그램 및 선택적으로는 추가적인 출발 용액의 추가적인 분사, 및 정제된 재료의 제어되는 제품 재순환에 의해 과립들의 원하는 입자 크기를 설정할 수 있게끔 한다. 더욱 단순한 플랜트는 특허 명세서 EP 0738 252 B1 또는 EP　0904059 B1 에서 발견된다.
섬질 미세구조 외에도, 상기 방식으로 수득되는 만니톨은 매우 큰 표면적을 갖는다. 제조된 분말에 존재하는 입자들의 원하는 입자 크기 스펙트럼은 분사-건조 플랜트 또는 유동층 과립화 플랜트의 조작 파라미터의 선택을 통해 구체적으로 설정될 수 있다. 그러나, 체질에 의해 크기가 더 큰 입자 및 더 작은 입자를 분리 제거하는 것이 가능하며, 따라서 만니톨 분말의 평균 입자 직경은 60 내지 200 ㎛ 의 범위, 바람직하게는 64 내지 114 ㎛ 의 범위로 설정된다. 보통의 조건 하에 체질하는 해당 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 해당 제품은 상표명 Parteck M, 예를 들어 Parteck M 200 하에 시판되어 입수가능하다.
이미 상기에서 언급한 바와 같이, 실험에서는, 상대적으로 낮은 가압력을 이용한 타정에서조차 비교적 높은 정제 경도를 갖지만 수분 존재 하에서는 상대적으로 짧은 시간 내에 붕해하는 정제를 제공하는, 중량 기준의 특정 혼합 비율로 기재한 바와 같은 만니톨 분류물 및 소위 초붕해제로 이루어진 공동 혼합물이 제조될 수 있음을 보여준 바 있다.
이러한 맥락에서 적합한 초붕해제는 시판되어 입수가능한 가교된 Na CMC 로 밝혀졌는데, 이는 각종 상표명 하에 시판되어 입수가능하며, 마찬가지로 충분히 넓은 표면적과 동시에 작은 평균 입자 직경을 갖는다. 바람직하게는, 10 내지 100 ㎛ 의 범위, 바람직하게는 20 내지 50 ㎛ 범위의 평균 입자 직경을 가진 가교된 Na CMC 가 채용된다.
비교 실험은 90 내지 98 부의 Parteck M 및 10 내지 2 부의 초붕해제, 바람직하게는 가교된 Na CMC, 예를 들어 Ac-Di-Sol 의 혼합물로 이루어진 본 발명에 따른 제품이, 특히 상대적으로 높은 가압력의 영역에서, 부형제 물질로서의 가교된 Na CMC 이 첨가되지 않은 공지된 분사된 만니톨 분류물에 비해 개선된 정제 경도를 나타내어, 즉 이들이 특히 "캡핑 (capping)" 에 대한 경향성을 갖고 있지 않다는 것을 보여줬다. 추가로, 본 발명에 따른 제품의 붕해 시간은 부형제 물질로서의 Na CMC 의 첨가없이 분사된 만니톨 분류물을 이용하여 수득되는 정제보다도 현저히 더 짧다.
95 부의 만니톨 및 5 부의 가교된 Na CMC 를 함유하는 공동분사된 제품이 본 발명에 따른 제품과 비교시 유사한 정제 경도를 갖고 있다고 해도 (그리고 "캡핑 경향성" 을 나타내지 않는다고 해도), 이는 현저히 더 긴 붕해 시간을 갖는다. 상기 비교 물질은, 만니톨 대 가교된 Na CMC 비율을 95 : 5 (건조 물질로서) 로 하여 분사될 만니톨 용액에 가교된 Na CMC 를 분포시키고, 기재된 바와 같은 조건 하에서의 일정한 진탕과 함께 분사 건조 또는 유동층 과립화로 이것을 공동분사함으로써 기재된 바와 같은 프로세스에 의해 상이한 방식으로 제조된다.
시판되어 입수가능한 제품들로 수득되는 정제에 비해 본 발명에 따른 공동 혼합물을 함유하는 정제의 붕해 시간은 더욱 광범위한 경도 범위 상에서 짧다는 것을 또한 발견했다. 따라서, 본 발명에 따른 물질은, 특히 구강에서 활성 화합물을 신속하게 방출하는 정제 제조를 위한 직접적인 타정 프로세스에서의 약제학적 조성물의 제형화에 특히 적합하다.
더욱이, 본 발명에 따른 공동 혼합물의 사용은 ODT 제형물용으로 시판되어 입수되는 공동분사 만니톨/크로스포비돈/폴리비닐 아세테이트/포비돈 (Ludiflash) 을 이용하여 제조되는 정제에 비해, 수득될 더 큰 정제 경도 범위에 걸쳐 상대적으로 신속하게 붕해하는 정제를 가능케 한다. 추가로, 이미 언급한 바와 같이, 필적할 가압력의 적용시 본 발명에 따른 혼합물을 이용하여 더 높은 정제 경도가 달성될 수 있다. 이는 특히 타정이 잘 안되는 활성 화합물의 제형화를 위한 제형물 약제사에게 유리하며, 그로 하여금 타정을 더욱 용이하게 수행할 수 있게 한다.
그러나, 분사된 만니톨과 마찬가지인 Pearlitol 200 SD 이 또한 본 발명에 따른 공동 혼합물에 비해 AcDiSol 와 블렌딩 후 열악한 타정 거동을 나타내는데, 이는 결정성 또는 과립화 기준으로 여타 직접 타정가능한 만니톨 분류물과 마찬가지이며, 훨씬더 열악한 결합 특성, 특히 높은 마손도에 의해 구분된다.
수행된 본 발명에 따른 타정 실험 및 비교예의 결과는 도 1 에 그래프 형태로 제시되며, 여기서 제조된 정제의 붕해 시간은 수득한 정제 경도에 대해 그래프로 그렸다.
정제 제조용 매트릭스로서 본 발명에 따른 공동 혼합물 이용시, 유리하게는 문헌 및 교역으로부터 당업자에게 공지된 부형제 물질을 이용했을 때와 필적하는 가압력에서 더욱 단단한 정제가 수득될 수 있다.
가능한 한 타정 다이 및 타정기를 보호하기 위해 20 kN 이하의 범위의 바람직한 낮은 가압력에서 타정을 수행하는 경우, 본 발명에 따른 물질의 이용을 통해 매우 우수한 결합 특성이 수득된다는 것을 또한 발견했다. 추가로, 수득한 정제는 마손도가 1% 미만으로 측정되는 매우 우수한 기계적 안정성을 나타내는데, 이는 압축물의 안전한 취급을 보장함을 의미한다.
본 발명의 상세한 설명은 당업자로 하여금 본 발명을 널리 적용하는 것을 가능케 한다. 따라서, 추가의 언급이 없더라도, 당업자라면 상기 상세한 설명을 최대로 넓은 범위에서 이용할 수 있을 것이다.
명확성이 부족하다면, 인용된 출판물 및 특허 문헌을 참고해야 함은 자명하다. 따라서, 이들 문건들은 본 명세서의 개시 내용의 일부로 간주된다.
수행된 본 발명에 따른 타정 실험 및 비교예의 결과는 도 1 에 그래프 형태로 제시되며, 여기서 제조된 정제의 붕해 시간은 수득한 정제 경도에 대해 그래프로 그렸다.
본 발명을 더욱 잘 이해하고 설명하기 위해, 본 발명의 보호 범위 내에 있는 2 개의 실시예를 하기에 제시한다. 이들 실시예들은 또한 가능한 변형예를 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 기재된 본 발명의 원리의 일반적인 타당성으로 인해, 해당 실시예들은 본 출원의 보호 범위를 이들만으로 축소하기에는 적합하지 않다.
또한 주어진 실시예 및 상세한 설명의 나머지 부분에서 모두, 조성물에 존재하는 구성성분 양은 언제나 전체 조성물을 기준으로 오직 100 중량% 또는 몰% 까지 더해지며, 표시된 백분율 범위로부터 더 큰 값이 나오는 경우라도 이를 초과할 수는 없다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 부피 데이터로 나타내는 비율을 예외로 하고, % 데이터는 중량% 또는 몰% 로 간주된다.
실시예 및 상세한 설명 및 특허청구범위에 제시된 온도는 언제나 ℃ 이다.
실시예
하기의 분석 방법을 물질의 특징분석에 이용한다:
- 용적 밀도: DIN EN ISO 60 에 따름
- 탭 밀도: DIN EN ISO 787-11: 1995 에 따름
- 안식각: DIN ISO 4324 에 따름
- 입자 크기 분포의 결정: Malvern Instruments Ltd. 의 Mastersizer 2000 버젼 5.10 G, Serial Number: 34403-97 를 이용하여, 건조 분사와 함께 레이저 산란; Scirocco 2000 (A) 분산 단위, 배압 1 bar; 평가 모델: Universal; Fraunhofer; 제조사로부터의 기술 매뉴얼 및 명세서에 기재된 바와 같이 수행
- 타정 시험:
5 g 의 Parteck LUB MST (식물성 마그네슘 스테아레이트) EMPROVE exp PhEur, BP, JP, NF, FCC Art.No. 1.00663 (MERCK KGaA, Germany) 를, 그의 타정 특성에 대해 시험할 물질 495 g 에 첨가하고, 마그네슘 스테아레이트를 250 ㎛ 체를 통해 사전에 침적시키고, 실험실 텀블 혼합기 [Turbula, Willy A. Bachofen (Switzerland)] 내의 밀봉된 스테인리스-스틸 용기 [용량: 약 2 l, 높이: 약 19.5 cm, 직경: 약 12 cm, 외부 크기] 에서 5 분간 혼합했다.
500 mg 의 정제 (11 mm 펀치, 라운드, 플랫, 사면 있음) 를 제공할 타정을 Hottinger Baldwin Messtechnik HBM (독일) 로부터의 Catman 5.0 평가 시스템이 있는 Korsch EK 0-DMS (KORSCH, 독일) 계기 유별 타정기 상에서 수행한다.
사용된 가압력 (5, 10, 20 및 30 kN; 각각의 경우 +/- 10%) 에 따라서는, 약제학적 제형물 특성 갯수의 평가를 위해 100 개 이상의 정제가 제조된다.
- 정제 경도, 직경 및 높이의 측정: Erweka TBH 30 MD; Erweka (독일); 가압력 당 각 경우에서 20 개 정제 측정치로부터의 평균 데이터
- 정제 마모: Erweka (독일) 마손도 테스터; Ph Eur 5th Edition "Friability of uncoated tablets" 에 따른 측정의 계기 파라미터 및 성능
- 정제 중량: 20 개 정제의 칭량으로부터의 평균값; 저울: Mettler AT 201 Mettler (독일)
- 정제 붕해: Biomation (독일) 로부터의 disi 4 자동화 정제 테스터; 매질: 37℃ 의 탈이온수; Ph Eur 5th Edition "Disintegration time of tablets and capsules" 에 따른 계기 파라미터 및 성능
- BET 표면적: 문헌 "BET Surface Area by Nitrogen Absorption", S.Brunauer et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1938) 및 DIN ISO 9277 에 따른 평가 및 성능; 계기: ASAP 2420 Micromeritics Instrument Corporation (USA); 용적측정 방법; 질소; 시료 중량 약 3 g +/- 시료 제제의 5% (3.0℃/분으로 50℃ 의 표적 온도까지 가열): 10시간/50℃
과립 및 압축물의 취급, 저장, 추가적인 가공 및 시험은 19 내지 25℃ 의 온도 및 20 내지 35% 범위의 상대 습도에서 수행한다.
특징분석: 95 중량부의 과립화 만니톨 및 5 중량부의 가교된 Na CMC (95:5) (AcDiSol 타입 SD-711; FMC BioPolymer) 의 공동 혼합물 (2 개의 실시예)
Figure pct00001
타정 데이터: 과립화 만니톨 및 가교된 Na CMC 의 95:5 공동 혼합물 (2 개 실시예) 과, 가교된 Na CMC 이 첨가되지 않은 과립화 만니톨 및 만니톨/가교된 Na CMC 의 95:5 공동분사물을 비교함 (각 경우 비율은 중량부)
Figure pct00002
본 발명에 따른 제품은 가교된 Na CMC 을 첨가하지 않은 분사된 만니톨 분류물에 비해, 특히 비교적 높은 가압력의 영역에서 개선된 정제 경도를 나타내고, 즉 특히 "캡핑 경향성" 이 없다. 추가로, 본 발명에 따른 제품의 붕해 시간은 현저히 더 빠르다.
95 중량부의 만니톨 및 5 중량부의 가교된 Na CMC 를 함유하는 공동분사 제품은 본 발명에 따른 제품과 비교시 유사한 정제 경도를 나타내나 (또한, "캡핑 경향성" 을 나타내지 않음), 붕해 시간은 현저하게 증가되어 있다.
타정 데이터: 본 발명에 따른 제품 (2 개의 실시예) 을, 시판 중인 직접 타정가능한 만니톨 분류물 (Pearlitol 200 SD, Pearlitol 300, Mannogem 2080, Mannogem 3215) 및 Na CMC (AcDiSol 타입 SD-711) 를 95:5 (중량부) 로 함유하는 공동 혼합물 및 ODT 제형물용으로 만니톨/크로스포비돈/폴리비닐 아세테이트/포비돈 (Ludiflash) 으로 이루어진 직접 타정가능한 공동분사물과 비교함
Figure pct00003
ODT 제형물을 위한 공동분사된 만니톨/크로스포비돈/폴리비닐 아세테이트/포비돈 (Ludiflash) 과 비교할 때, 더 높은 정제 경도 범위 상에서 비교적 신속하게 붕해하는 정제가 본 발명에 따른 제품으로 수득될 수 있다. 추가로, 더 높은 정제 경도는 필적할 가압력에서 본 발명에 따른 제품으로 달성될 수 있는데, 이는 제형물 약제사에게 있어서 타정이 잘 안되는 활성 화합물의 제형화에서의 간소화를 의미한다.
Pearlitol 200 SD 는, 분사된 만니톨과 마찬가지로, 본 발명에 따른 제품에 비해 더욱 열악한 타정 거동을 나타내는데, 이는 결정성 또는 과립화 기준에서 여타 직접 타정가능한 만니톨 분류물에서와 같고, 이는 훨씬더 열악한 결합 특성 (특히 높은 마손도) 에 의해 구별된다.
선행한 실시예 및 비교예의 결과를 도 1 에 그래프 형태로 나타냈는데, 여기서 제조된 정제의 붕해 시간은 수득한 정제 경도에 대해 그래프를 그렸고, 즉 도 1 은 본 발명에 따른 제품 (2 가지 실시예) 의 4 가지 가압력 (5, 10, 20 및 30 kN) 에서의 달성가능한 정제 경도에 대한 정제 붕해 시간의 의존도를, Ludiflash, BASF 의 제품 및 Pearlitol 200 SD; Roquette 및 가교된 Na CMC (Ac-Di-Sol 타입 SD-711, FMC BioPolymers) 의 95:5 혼합물과 비교하여 나타낸다. 본 발명에 따른 제품은 두가지 비교대상과는 대조적으로 심지어 현저히 더 높은 정제 경도에서도 빠른 붕해 시간을 나타낸다.
요약하면, 필적할 가압력에서 선행 기술의 것에 비해 더욱 단단한 정제가 본 발명에 따른 제품을 이용하여 수득될 수 있다.
따라서, 재료는 이미 타정 다이 및 타정기의 최대 가능한 보호에 바람직한 가압력 범위에서 매우 우수한 결합 특성을 나타낸다. 1% 에 훨씬 못미치는 마손도로 측정된 매우 우수한 기계적 안정성은 가압된 코어의 안전한 취급을 보장한다.
동시에, 붕해 시간은 시판되어 입수가능한 제품들로부터 수득된 정제에 비해 넓은 경도 범위에 걸쳐 짧다. 따라서, 본 발명에 따른 재료는 직접적 타정 프로세스에서의 약제학적 조성물의 제형화, 특히 구강에서 활성 화합물을 신속하게 방출하는 정제 제조에 특히 적합하다.
BET 표면적: 비교한 조성물들의, BET 방법으로 측정한 표면적을 하기에 제시한다. 상기에 이미 언급한 바와 같이, 상기 값들은 "BET Surface Area by Nitrogen Absorption", S. Brunauer et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1938) 또는 DIN ISO 9277 에 기재된 바와 같이 측정된다. 측정은 Micromeritics Instrument Corporation (USA) [ASAP 2420] 의 계기를 이용하여 수행했다. 측정은 질소를 이용하는 해당하는 체적측정 방법 (시료 중량 약 3 g +/- 시료 제제의 5% (50℃ 의 표적 온도까지 3.0℃/분으로 가열하여 건조): 10 시간/50℃) 에 의해 수행했다.
Figure pct00004
BET 데이터는 본 발명에 따른 제품이 직접 타정가능한 만니톨 분류물 및 붕해제의 여타 조합물에 비해 현저히 더 큰 BET 표면적에 의해 구별된다는 것을 보여준다. 이렇게 확대된 표면적은 본 발명에 따른 상기 물질의 매우 우수한 타정능 및 결과로서 수득되는 붕해제-포함 정제의 신속한 붕해 특성과 조합된다.

Claims (14)

  1. 90 내지 98 중량부의 분사된 만니톨 및 10 내지 2 중량부의 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진, BET 표면적이 1.5 ㎡/g 를 초과하는 것을 특징으로 하는 직접 타정 프로세스에서의 신속 붕해 정제 제조를 위한 공동 혼합물 (co-mixture).
  2. 제 1 항에 있어서, 95 중량부의 분사된 만니톨 및 5 중량부의 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진, BET 표면적이 1.5 ㎡/g 를 초과하는 것을 특징으로 하는 직접 타정 프로세스에서의 신속 붕해 정제 제조를 위한 공동 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, BET 표면적이 1.9 내지 4.0 ㎡/g 의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 공동 혼합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, BET 표면적이 1.9 내지 2.6 ㎡/g 의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 공동 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 용적 밀도가 0.45 내지 0.60 g/ml 이고, 탭 밀도가 0.60 내지 0.75　g/ml 이고, 안식각이 30 내지 38°인 것을 특징으로 하는 공동 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 평균 입자 직경 (레이저) 이 60 내지 200　㎛ 의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 공동 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 평균 입자 직경 (레이저) 이 64 내지 114　㎛ 의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 공동 혼합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 수 함량이 1 중량% 미만인 공동 혼합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제를 제공하기 위해 타정될 수 있고, 20 kN 의 가압력에서의 타정 후, 경도 >　250N, 마손도 ≤　0.14% 및 붕해 시간 ≤　70 초의 정제가 수득되는 것을 특징으로 하는 공동 혼합물.
  10. 부형제 물질로서 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 공동 혼합물을 이용하여 제조된 활성 화합물- 및/또는 아로마-포함 정제 제형물.
  11. 비타민, 미네랄 물질, 미량 원소, 기능성 식품 구성성분을 함유하는 정제 제형물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 부형제 물질의 용도.
  12. 식물 구성성분 및 식물 추출물을 함유하는 정제 제형물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 부형제 물질의 용도.
  13. 합성 및 천연 염료, 천연 및 천연-동일 아로마 및 기타 풍미성 물질, 예컨대 아스파탐, 사카린, 아세술팜 K, 네오헤스페리딘 DC, 수크랄로오스, 타우마틴 및 스테비오사이드의 군으로부터의 감미료, 또는 과일 아로마, 페퍼민트 아로마, 멘톨, 시트르산 및 타르타르산의 군으로부터의 과일산 또는 풍미성 식물 추출물을 함유하는 정제 제형물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 부형제 물질의 용도.
  14. 약학적 작용을 가진 물질들, 예컨대 입 및 인후 영역에서의 국소 작용을 위한 것이기도 한 제산제, 감염방지제, 오피오이드 (opioid) 를 포함하는 진통제, 항알레르기 물질, 구토방지제, 설사방지제를 함유하는 정제 제형물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 부형제 물질의 용도.
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