ES2327247T3 - Sistema de administracion de farmacos basado en copolimeros de polietileno y acetato de vinilo. - Google Patents
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Abstract
Un sistema de administración de fármacos consistente en uno o más compartimentos y que contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, mediante el cual: - si el sistema de administración consiste en un compartimento, el compartimento comprende (i) un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que contiene el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y (ii) una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuya piel es permeable para ambos compuestos; - si el sistema de administración consiste en más de un compartimento, sólo un compartimento comprende (iii) el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y (iv) una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el núcleo, cuya piel es permeable para ambos compuestos.
Description
Sistema de administración de fármacos basado en
copolímeros de polietileno y acetato de vinilo.
La presente invención se relaciona con el campo
de la contracepción femenina y con la terapia de reemplazo
hormonal.
La invención se relaciona con un sistema de
administración de fármacos, con su fabricación y con su uso para
producir un kit o una preparación de combinación.
Los sistemas de administración de fármacos,
especialmente los destinados a uso intravaginal, son conocidos en la
técnica.
US-3.995.633 y
US-3.995.634 describen reservorios separados,
preferiblemente esféricos o cilíndricos, que contienen diferentes
substancias activas, los cuales son montados en soportes
especialmente construidos.
US-4.237.885 describe un tubo o
espiral de material polimérico dividido en porciones por medio de
una pluralidad de "espaciadores" provistos en el tubo, después
de lo cual se llena cada una de las porciones independientes del
tubo con una substancia activa diferente en un fluido de silicona y
se conectan a continuación los dos extremos del tubo entre sí. En
este sistema de liberación, sin embargo, el transporte (difusión) de
material activo de un reservorio al otro tiene lugar a través de la
pared del tubo, especialmente tras un almacenamiento prolongado, de
tal forma que la razón de liberación fija preestablecida entre las
substancias activas en cuestión cambiará a lo largo de un período de
tiempo.
EP-A-0.050.867
expone un anillo vaginal de dos capas consistente en un anillo de
soporte farmacológicamente aceptable cubierto por dos capas,
preferiblemente de elastómeros de silicona, mediante lo cual la capa
interna es un elastómero de silicona cargado con una substancia
activa.
Se ha descrito un sistema de administración
vaginal de silicona con forma de anillo en
US-4.292.965. El uso de elastómeros de silicona es
actualmente considerado como menos seguro y ya no es claramente el
material de elección.
US-4.596.576 describe un anillo
vaginal de dos compartimentos donde cada compartimento contiene una
substancia activa diferente. Para conseguir un anillo adecuado con
una razón constante de liberación entre las diversas substancias
activas, las porciones extremas de los compartimentos están unidas
por tapones de vidrio.
También se conocen en la técnica sistemas de
administración de fármacos para uso intravaginal, y en particular
anillos vaginales, preparados con copolímeros de polietileno y
acetato de vinilo (EVA).
Por ejemplo, J.A.H. van Laarhoven y col.,
International Journal of Pharmaceutics 232 (2002), páginas
163-173, describen el uso de copolímeros de EVA para
la preparación de un anillo vaginal.
WO-A-97/02015
describe un dispositivo de dos compartimentos: un primer
compartimento que consiste en un núcleo de copolímero de EVA, una
capa media de copolímero de EVA cargada con etonogestrel y una capa
externa de copolímero de EVA no medicada; y un segundo
compartimento que consiste en un núcleo de copolímero de EVA,
cargado tanto con etonogestrel como con etinilestradiol, y una capa
externa de copolímero de EVA no medicada. La preparación del
dispositivo de dos componentes requiere el corte de fibras en las
longitudes deseadas y el montaje de las piezas en un dispositivo con
forma de anillo.
EP-A-876.815
describe un anillo vaginal de un compartimento consistente en un
núcleo de copolímero de EVA que incluye etinilestradiol y
etonogestrel y una piel de copolímero de EVA no medicada. Se
disuelve el esteroide progestágeno etonogestrel en el material del
núcleo de copolímero de EVA en una concentración superior al nivel
de saturación.
Entre las anteriores descripciones,
EP-A-876.815 establece claramente un
estándar; incluye un diseño de un compartimento, obvia la necesidad
de polímero silástico mediante la utilización de combinaciones de
EVA y libera dos o más substancias activas en una razón
substancialmente constante entre sí a lo largo de un período
prolongado de tiempo. Aunque el anillo vaginal descrito en
EPA-876.815 cumple este objetivo y proporciona
contracepción, el diseño puede ser aún mejorado. El dispositivo de
administración de fármacos expuesto en
EP-A-876.815 es físicamente estable
sólo cuando se almacena por debajo de la temperatura ambiente.
Requiere almacenamiento y transporte por debajo de la temperatura
ambiente, lo cual resulta caro y requiere gran atención. Como se
indica en EP-A-876.815, el
progestágeno puede cristalizarse eventualmente sobre la superficie
exterior del anillo vaginal. Dicha cristalización de progestágeno
sobre la piel del dispositivo puede dar lugar a una liberación
incontrolada y muy súbita.
Es, por lo tanto, deseable evitar la posibilidad
de cristalización del progestágeno sobre la superficie exterior del
anillo vaginal cuando se almacena a una temperatura igual o superior
a la temperatura ambiente (es decir, aproximadamente 25ºC). Al
mismo tiempo, sin embargo, las cantidades de progestágeno liberado y
el ritmo de liberación deben permanecer inalterados para asegurar
un efecto farmacéutico suficiente para uso en contracepción y/o
Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH).
Se ha encontrado ahora un dispositivo mejorado
de administración de fármacos fácil de preparar, que evita al mismo
tiempo la posibilidad de cristalización exterior del compuesto
progestágeno y proporciona aún cantidades y ritmos de liberación
suficientes del compuesto progestágeno para uso en contracepción y/o
TRH.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un sistema de administración de fármacos consistente en
uno o más compartimentos y que contiene un compuesto progestágeno
disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de
vinilo, mediante el cual,
- si el sistema de administración consiste en un
compartimento, el compartimento comprende
- (i)
- un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que contiene el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo hasta una concentración inferior al nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
- (ii)
- una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, siendo dicha piel permeable a ambos compuestos;
- si el sistema de administración consiste en
más de un compartimento, sólo un compartimento comprende
- (iii)
- el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo hasta una concentración inferior al nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
- (iv)
- una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, siendo dicha piel permeable a ambos compuestos.
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El sistema mejorado de administración de
fármacos es físicamente estable en condiciones de temperatura
ambiente (aproximadamente 25ºC) y, por lo tanto, no necesita
condiciones especiales de almacenamiento y de transporte a una
temperatura por debajo de la temperatura ambiente. Más aún, el
sistema de administración de fármacos es fácil de preparar y aún
proporciona cantidades y ritmos de liberación suficientes del
compuesto progestágeno para uso en contracepción y/o TRH.
Figura
1:
Ritmos de liberación
in-vitro de etonogestrel para una serie de
sistemas de administración de fármacos descritos en los ejemplos
2-14 según la invención y dos ejemplos
comparativos.
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Figura
2:
Ajuste de curva del contenido en acetato de
vinilo de copolímeros de polietileno y acetato de vinilo resumidos
en la Tabla II frente al nivel de saturación del etonogestrel en
estos mismos copolímeros a 25ºC y a 37ºC.
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Se obtienen las ventajas de la invención
diseñando el sistema de administración de fármacos como se ha
descrito antes. El sistema de administración de fármacos tiene al
menos un compartimento, que consiste en dos capas, es decir, un
núcleo y una piel. La piel recubre directamente el núcleo, dando al
sistema de administración de fármacos un diseño no complicado, de
tal forma que puede ser preparado por un procedimiento de
preparación atractivo desde el punto de vista económico.
En una realización, el compuesto progestágeno
está presente en una concentración tal que el núcleo contiene el
compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y
acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel
de saturación a 25ºC. En otra realización, se puede obtener la
concentración del compuesto progestágeno por debajo del nivel de
saturación a 25ºC en el núcleo usando un copolímero de polietileno
y acetato de vinilo con una concentración relativamente alta de
acetato de vinilo, es decir, un copolímero que contiene de un 30 a
un 50% en peso de copolímero de acetato de vinilo. En otra
realización, el copolímero de polietileno y acetato de vinilo del
núcleo contiene de un 32 a un 45% en peso de acetato de vinilo. El
uso de dicho copolímero de polietileno y acetato de vinilo con una
concentración relativamente alta de acetato de vinilo resultó dar
lugar a una menor liberación de compuesto progestágeno desde el
núcleo.
En una realización, el copolímero de polietileno
y acetato de vinilo tiene un % en peso de acetato de vinilo del 32
al 50%, y, en incluso otra realización, tiene un % en peso de
acetato de vinilo del 35 al 50%. El uso de un copolímero de
polietileno y acetato de vinilo que tiene tal contenido elevado en
acetato de vinilo para el núcleo proporciona un sistema con una
flexibilidad ventajosa.
En otra realización, se prepara la piel a partir
de copolímero de polietileno y acetato de vinilo que tiene de un 1
a un 15% en peso de acetato de vinilo, y, en incluso otra
realización, a partir de copolímero de polietileno y acetato de
vinilo que tiene de un 5 a un 15% en peso de acetato de vinilo.
En incluso otra realización, se puede usar
ventajosamente un contenido en polietileno y acetato de vinilo del
1 al 15% en peso en un sistema de administración de fármacos que
tiene una piel con un grosor de 10 a 110 \mum. Dicho grosor de la
piel de menos de aproximadamente 110 \mum es ventajoso para
obtener una buena flexibilidad del nuevo dispositivo farmacéutico
de administración global. Más, el uso de dicho grosor de piel y
contenido en acetato de vinilo da lugar a una liberación ventajosa
de bajo estallido.
En otra realización, el copolímero de
polietileno y acetato de vinilo tiene un contenido en acetato de
vinilo del 14 al 28% en peso para la piel. Dicho contenido en
acetato de vinilo puede ser ventajosamente usado en un dispositivo
farmacéutico de administración que tenga un grosor de piel de 70 a
250 \mum, para el cual es especialmente fácil obtener una muy
buena consistencia del proceso. Una piel de copolímero de
polietileno y acetato de vinilo con un contenido en acetato de
vinilo de aproximadamente un 14 a un 28% en peso es además
ventajosa, ya que da lugar a un grado ventajosamente bajo de
envejecimiento del material. Dicho envejecimiento puede ser químico
o físico. Se hace notar aquí que, sin desear inclinarnos por ningún
tipo de teoría, el envejecimiento puede dar lugar a un cambio
gradual en el tiempo del perfil de liberación (propiedades) debido a
cambios físicos en la estructura polimérica del copolímero. La
realización anterior tiene, por lo tanto, como resultado un grado
ventajosamente bajo de cambio del perfil de liberación de los
ingredientes activos después de un almacenamiento a largo plazo.
El copolímero de polietileno y acetato de vinilo
puede ser independientemente para el núcleo y para la piel
cualquier copolímero comercial de polietileno y acetato de vinilo,
tal como, por ejemplo, los productos que se pueden adquirir bajo
las denominaciones comerciales: Elvax®, Evatane®, Lupolen V®,
Movriton®, Ultrathene®, Ateva® y Vestypar®, y también los
copolímeros de polietileno y acetato de vinilo comercializados, por
ejemplo, por Dupont (v.g., Dupont 760), Equistar (v.g., Equistar
UE637-000), Huntsman (v.g., Huntsman PE1903) y Exxon
Mobil (F100309). Como copolímeros adecuados de polietileno y
acetato de vinilo para el núcleo, se incluyen los Ateva® 4030,
Ateva® 3325, Evatane® 33-25 y Evatane®
40-55 de adquisición comercial. Como copolímeros
adecuados de polietileno y acetato de vinilos para la piel, se
incluyen los Ateva® 1070, Ateva® 1231 y Ateva® 1525, Evatane® 1020
VN3, Evatane® 1040 VN4 y Evatane® 1080 VN5.
El compuesto progestágeno de la presente
invención puede ser cualquier progestágeno. En otra realización, el
compuesto progestágeno es un compuesto progestágeno esteroideo. Como
ejemplos de compuestos progestágenos adecuados, se incluyen
compuestos tales como desogestrel, etonogestrel, levonorgestrel,
norgestimato, gestodeno, drospirenona o cualquier otro compuesto
con actividad progestágena. En una realización particular, el
compuesto progestágeno es etonogestrel
(3-cetodesogestrel).
En otra realización, cuando el compuesto
progestágeno es etonogestrel, dicho etonogestrel está presente en
el núcleo en una concentración inferior al nivel de saturación a
25ºC de entre el 0,1 y el 1,0% en peso, en base al peso del núcleo,
y en incluso otra realización en una concentración de entre el 0,3 y
el 0,8% en peso. En una realización particular, dicho etonogestrel
está presente en el núcleo en una concentración del 0,4 y el 0,7% en
peso.
El compuesto estrogénico puede ser cualquier
estrógeno. En otra realización, el compuesto estrogénico es un
compuesto estrogénico esteroideo. Como ejemplos de compuestos
estrogénicos adecuados, se incluyen compuestos tales como
estradiol, estriol, mestranol, valerato de estradiol y
etinilestradiol. En una realización particular, el compuesto
estrogénico es etinilestradiol. En otra realización, dicho
etinilestradiol está presente en el núcleo en una concentración de
entre el 0,01 y el 0,5% en peso, en base al peso del núcleo, y en
incluso otra realización en una concentración de entre el 0,05 y el
0,2% en peso. En una realización particular, dicho etinilestradiol
está presente en el núcleo en una concentración del 0,07 al 0,15% en
peso.
Además del compuesto progestágeno y del
compuesto estrogénico, el sistema de administración de fármacos
puede contener otros fármacos, v.g., antimicrobianos. Dichos
antimicrobianos pueden ser usados, por ejemplo, para tratar y/o
prevenir concomitantemente enfermedades de transmisión sexual (ETS),
tales como el SIDA, las clamidias, los herpes y la gonorrea. El
fármaco antimicrobiano puede ser cualquier fármaco antibacteriano,
tal como cualquier antibiótico, cualquier agente antivírico,
cualquier agente antifúngico o cualquier agente antiprotozoario. Un
ejemplo de un fármaco antimicrobiano contemplado para incorporación
al anillo vaginal de la presente invención es el polímero de
condensación del ácido mandélico (Zanefeld y col. (2002), Fertility
and Sterility 78(5): 1107-1115). Otro ejemplo
es la dapivirina
(4-[[4-[2,4,6-trimetilfenil)amino-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo).
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El sistema de administración de fármacos
mejorado según la invención proporciona cantidades y ritmos de
liberación suficientes del compuesto progestágeno para uso en
contracepción y/o TRH. Mediante estas cantidades y ritmos
liberación suficientes, se entiende que, a lo largo de todo el
período de liberación en cada punto temporal, se libera una
cantidad efectiva segura y suficiente del compuesto progestágeno. En
particular, el perfil de liberación del compuesto progestágeno no
puede tener demasiada pendiente. La liberación media requerida
depende del uso. En incluso otra realización para uso en
contracepción, la liberación media tampoco puede ser demasiado
baja. En una realización práctica, cuando el compuesto progestágeno
es etonogestrel, son cantidades y ritmos de liberación suficientes
del etonogestrel para uso en contracepción cantidades y ritmos de
liberación similares a los de Nuvaring®. En una realización, la
liberación de etonogestrel de dicho dispositivo de administración
de fármacos el día 21 (R_{21}) es de 80 \mug/día o más. En otra
realización, la liberación media de etonogestrel de dicho
dispositivo de administración de fármacos está en el rango de 96 a
144 \mug/día. En otra realización, la liberación de etonogestrel
en dicho dispositivo de administración de fármacos queda reflejada
por liberaciones a R_{2} y/o R_{21}, donde R_{2} está en el
rango de 122-181 \mug/día y/o R_{21} está en el
rango de 82 a 121 \mug/día. En incluso otra realización, la
liberación de etonogestrel en dicho dispositivo de administración
de fármacos que reflejada por liberaciones a R_{2} y/o R_{21},
donde R_{2} está en el rango de 135-165
\mug/día y/o R_{21} está en el rango de 85 a 115 \mug/día. En
aún incluso otra realización, la liberación de etonogestrel en
dicho dispositivo de administración de fármacos queda reflejada por
liberaciones a R_{2} y/o R_{21}, donde R_{2} está en el rango
de
140-160 \mug/día y/o R_{21} está en el rango de 90 a 110 \mug/día. En incluso otra realización, cuando el compuesto progestágeno es etonogestrel, R_{2} es de aproximadamente 150 \mug/día y/o R_{21} es de aproximadamente 100 \mug/día.
140-160 \mug/día y/o R_{21} está en el rango de 90 a 110 \mug/día. En incluso otra realización, cuando el compuesto progestágeno es etonogestrel, R_{2} es de aproximadamente 150 \mug/día y/o R_{21} es de aproximadamente 100 \mug/día.
En una realización, el sistema de administración
de fármacos según la invención es una fibra cilíndrica, consistente
en un núcleo cilíndrico y una piel que recubre este núcleo. En una
realización particular, el diámetro transversal de dicha fibra
cilíndrica es de entre aproximadamente 2,5 y 6 mm, en una
realización específica de entre aproximadamente 3,0 y 5,5 mm y en
otra realización de entre aproximadamente 3,5 y 4,5 mm, y en aún
otra realización es de 4,0 ó 5,0 mm. En una realización, la
superficie del cuerpo del núcleo es de más de 800 mm^{2} y en
otra realización de más de 1.000 mm^{2}, y en otra realización del
orden 1.700-2.200 mm^{2}. Son posibles
superficies significativamente mayores, siempre que el diseño
(dimensiones físicas) de un sistema de administración de fármacos
destinado a uso vaginal evite inconveniencias en la persona.
El sistema de administración de fármacos según
la invención puede tener varias formas, incluyendo, aunque sin
limitación, una forma espiral, una forma de T o una forma de anillo.
En una realización específica, el sistema de administración de
fármacos según la invención tiene forma de anillo, es decir, que es
un sistema de administración de fármacos anular. En una realización
particular, el sistema de administración de fármacos es un sistema
de administración de fármacos con forma de anillo que tiene una
circunferencia externa del anillo de entre 50 y 60 mm y en otra
realización de entre 52 y 56 mm.
El sistema de administración de fármacos tiene
al menos un compartimento que tiene las características
especificadas en las reivindicaciones. Además de este compartimento,
pueden estar presentes uno o más compartimentos adicionales,
haciendo un total de, por ejemplo, dos o tres compartimentos. Por
ejemplo, se puede añadir un compartimento adicional que sea un
compartimento de placebo o un compartimento cargado con uno o más de
otros fármacos. Dicho compartimento extra puede ser ventajoso, por
ejemplo, al practicar una terapia de reemplazo hormonal, donde la
razón entre progestágeno y estrógeno es diferente de la razón
adecuada para la contracepción. Dicho compartimento extra puede ser
también ventajoso para administrar, además de los compuestos
progestágenos y estrogénicos, fármacos antimicrobianos para tratar
y/o prevenir ETS tales como el SIDA, las clamidias, los herpes y la
gonorrea, como se ha sugerido con anterioridad.
En una realización específica, sin embargo, el
sistema de administración de fármacos consiste en un solo
compartimento, cuyo compartimento tiene las características
especificadas en las reivindicaciones.
En una realización específica, el sistema de
administración de fármacos consiste en uno o más compartimentos y
contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero
termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, mediante lo
cual,
- si el sistema de administración consiste en un
compartimento, el compartimento está constituido por
- (i)
- un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, cuyo copolímero contiene de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo y cuyo núcleo contiene un compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
- (ii)
- una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 1 a un 15% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 10 a 110 \mum;
- si el sistema de administración consiste en
más de un compartimento, sólo un compartimento está constituido
por
- (iii)
- el compuesto progestágeno, cuyo compuesto progestágeno está disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, conteniendo dicho de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo, y un compuesto estrogénico; y
- (iv)
- una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 1 a un 15% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 10 a 110 \mum.
En otra realización, la concentración de
compuesto progestágeno en el núcleo está en el rango del 0,3 al
0,8% en peso. En incluso otra realización, dicha piel tiene un
grosor de 20 a 100 \mum. En aún otra realización, dicha piel
tiene un grosor de 30 a 70 \mum. En aún incluso otra realización,
el copolímero de la piel contiene de un 1 a un 14% en peso de
acetato de vinilo. En incluso otra realización, el copolímero de la
piel contiene de un 1 a un 12% en peso de acetato de vinilo. Dicho
sistema de administración de fármacos tiene la ventaja adicional de
que se puede obtener una liberación ventajosa de bajo estallido.
En otra realización específica de la invención,
el sistema de administración de fármacos consiste en uno o más
compartimentos y contiene un compuesto progestágeno disuelto en un
copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo,
mediante lo cual,
- si el sistema de administración consiste en un
compartimento, el compartimento está constituido por
- (i)
- un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, cuyo copolímero contiene de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo y cuyo núcleo contiene un compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
- (ii)
- una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 14 a un 28% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 70 a 250 \mum;
- si el sistema de administración consiste en
más de un compartimento, sólo un compartimento está constituido
por
- (iii)
- el compuesto progestágeno, cuyo compuesto progestágeno está disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, conteniendo dicho copolímero de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo, y un compuesto estrogénico; y
- (iv)
- una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 14 a un 28% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 70 a 250 \mum.
En otra realización, la concentración de
compuesto progestágeno en el núcleo está en el rango del 0,3 al
0,8% en peso. En aún otra realización, el grosor de dicha piel está
en el rango de 75 a 250 \mum, y en incluso otra realización, el
grosor de dicha piel está en el rango de 80 a 180 \mum. En aún
otra realización, el grosor de dicha piel es de 100 a 250 \mum. Y
en otra realización, el grosor de dicha piel es de 110 a 250
\mum. En incluso otra realización, el contenido en acetato de
vinilo de la piel termoplástica está en el rango del 14 al 28% en
peso de acetato de vinilo. Y en aún otra realización, el contenido
en acetato de vinilo de la piel es del 16 al 25% en peso.
Dicho sistema de administración de fármacos
muestra una mejor estabilidad, en el sentido de que el perfil de
liberación está menos influenciado, y en algunos casos nada o
prácticamente nada, por el envejecimiento del copolímero de la
piel.
El sistema de administración de fármacos de la
presente invención puede ser fabricado por cualquier procedimiento
conocido de extrusión, tal como la coextrusión y/o la extrusión con
mezcla. Por ejemplo, el núcleo cargado de fármaco y la capa externa
no medicada pueden estar coextruidos. Las fibras así obtenidas
pueden ser cortadas en piezas de la longitud requerida y cada pieza
puede ser montada en, por ejemplo, un dispositivo con forma de
anillo de cualquier modo adecuado. En una realización, las fibras
son cortadas en piezas con una longitud en el rango de 135 a 185
mm, y en otra realización, en piezas con una longitud en el rango
de 155 a 159 mm, y en una realización más en piezas con una longitud
de aproximadamente 157 mm. A continuación, las piezas son montadas
en un dispositivo con forma de anillo. El montaje en un dispositivo
con forma de anillo puede ser realizado de cualquier modo adecuado
para este fin. Por ejemplo, se pueden unir los extremos de la fibra
entre sí con un adhesivo; o poniendo la fibra en un molde a una
elevada temperatura (v.g., una temperatura por encima de
aproximadamente 40ºC) e inyectando polietileno de alta densidad
fundido entre los extremos de la fibra, después de lo cual se
enfría el anillo preparado; o uniendo los extremos de la fibra
entre sí por soldadura. En una realización, se prepara un sistema de
administración de fármacos con forma de anillo soldando los
extremos de la fibra entre sí a una temperatura de soldadura de
130ºC y un tiempo de soldadura de 15 a 20 segundos, en una unidad de
monosoldadura TWI.
La presente invención, por lo tanto, proporciona
también un método de fabricación de un sistema de administración de
fármacos en forma de anillo consistente en las siguientes
etapas:
- (i)
- producir un granulado de núcleo de copolímero de polietileno y acetato de vinilo homogéneo medicado que contiene un compuesto progestágeno y uno estrogénico;
- (ii)
- coextruir el granulado de núcleo con un granulado de piel de copolímero de polietileno y acetato de vinilo, obteniéndose una fibra copolimérica consistente en un núcleo recubierto por una piel;
- (iii)
- montar la fibra en un anillo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Como se ha indicado anteriormente, el polímero
homogéneo cargado (medicado) puede ser un copolímero adecuado de
polietileno y acetato de vinilo cargado con un compuesto
progestágeno adecuado y un compuesto estrogénico adecuado. El
polímero para la piel puede ser otro copolímero adecuado de
polietileno y acetato de vinilo.
El granulado de núcleo de copolímero
termoplástico de polietileno y acetato de vinilo puede ser preparado
triturando el copolímero de polietileno y acetato de vinilo para el
núcleo; mezclando en polvo seco el polímero triturado para el
núcleo con el compuesto progestágeno y/o estrogénico que se ha de
cargar en el núcleo; extruyendo con mezcla la mezcla de polvo
resultante; y cortando las hebras poliméricas cargadas resultantes
en gránulos, obteniendo así un granulado de núcleo. Se puede
lubricar el granulado de núcleo con un lubricante. Como lubricantes
adecuados, se incluyen, por ejemplo, Irgawax, talco, Aerosil y
estearatos tales como el estearato de magnesio.
Los anillos preparados pueden ser, por ejemplo,
empaquetados en un sobrecito adecuado, tal como se describe en,
v.g., EP-A-1.037.812, eventualmente
después de ser esterilizados o desinfectados.
El sistema de administración de fármacos según
la invención es especialmente adecuado para uso en el campo de la
contracepción femenina y de la terapia de reemplazo hormonal. El
sistema de administración de fármacos puede ser ventajosamente
utilizado para la liberación controlada simultánea de un compuesto
progestágeno y de un compuesto estrogénico. El sistema de
administración de fármacos puede ser también usado -como ya se ha
indicado anteriormente- para proporcionar contracepción y combatir
la enfermedad microbiana concomitantemente. La infección microbiana
que se ha de tratar y/o prevenir puede ser cualquier infección
bacteriana, vírica, fúngica o protozoaria. Específicamente, se
pueden tratar enfermedades de transmisión sexual, tales como el
VIH, la clamidia, la gonorrea o el herpes, por incorporación de un
agente antimicrobiano al anillo de la presente invención.
La invención proporciona además un método de
contracepción que consiste en las etapas de a) colocación de un
sistema de administración de fármacos de la presente invención en el
tracto vaginal femenino y b) retención del sistema en el tracto
vaginal durante al menos aproximadamente 21 días. Además, la
invención proporciona un método para proporcionar concomitantemente
contracepción al tiempo que se trata o previene simultáneamente una
enfermedad de transmisión sexual, que consiste en las etapas de
colocación de un sistema de administración de fármacos de la
presente invención en el tracto vaginal femenino y retención del
sistema en el tracto vaginal durante al menos aproximadamente 21
días.
En una realización, el sistema de administración
de fármacos es retirado después de aproximadamente 21 días durante
un período aproximado de una semana para permitir la menstruación.
En otras realizaciones, el sistema de administración de fármacos es
retirado después de aproximadamente 42, 63, 84, 105, 126, 147, 186,
189, 210, 231, 252, 273, 294, 315, 336 ó 357 días o después de cada
mes durante un período aproximado de una semana para permitir la
menstruación. Después de la aproximadamente una semana para permitir
la menstruación, se inserta un nuevo sistema de administración de
fármacos de la presente invención en la vagina femenina para
proporcionar contracepción en el siguiente ciclo o ciclos
femeninos.
En otra realización, el sistema de
administración de fármacos es retirado después de aproximadamente
21 días y se inserta un sistema de administración de fármacos
posterior directamente después de haber retirado el sistema de
administración de fármacos previo, es decir, sin un período
aproximado de una semana para permitir la menstruación. En otras
realizaciones, el sistema de administración de fármacos es retirado
después de aproximadamente 42, 63, 84, 105, 126, 147, 186, 189, 210,
231, 252, 273, 294, 315, 336 ó 357 días o después de cada mes.
En otra realización, esta invención proporciona
el uso del sistema de administración de fármacos antes descrito para
la fabricación de un kit contraceptivo o kit para terapia de
reemplazo hormonal.
En aún otra realización, esta invención
proporciona el uso del sistema de administración de fármacos antes
descrito para la fabricación de una preparación de combinación con
objeto de aportar contracepción tratando y/o previniendo
simultáneamente una enfermedad de transmisión sexual.
La invención es además ilustrada mediante los
siguientes ejemplos no limitativos.
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Se prepararon como sigue ejemplos de sistemas de
administración de fármacos con forma de anillo constituidos por los
materiales de copolímero de polietileno y acetato de vinilo para la
piel y el núcleo, con las dimensiones y las concentraciones de
ingredientes activos indicadas en la Tabla I:
Se mezclaron etonogestrel (un compuesto
progestágeno) y etinilestradiol (un compuesto estrogénico)
homogéneamente con el copolímero usado para el núcleo.
Se realizó la mezcla del material del núcleo de
los ejemplos 1-10 por mezcla en polvo seco de los
compuestos micronizados y del polvo de copolímero en un tambor de
acero inoxidable usando un Rhönrad (principio del aro de barril) con
una velocidad de giro fija de aproximadamente 46 rpm durante 15
minutos.
Se realizó la mezcla del material del núcleo de
los ejemplos 12-14 por mezcla en polvo seco de los
compuestos micronizados y del polvo de en un tambor de acero
inoxidable usando un Rhönrad (principio del aro de barril) con una
velocidad de giro fija de aproximadamente 26 rpm durante 60
minutos.
Para preparar el material del núcleo del ejemplo
11, se mezclaron los compuestos micronizados con granulado
copolimérico en lugar de polvo. Se realizó la mezcla en un tambor de
acero inoxidable usando un Rhönrad (principio del aro de barril) con
una velocidad de giro fija de aproximadamente 26 rpm durante 60
minutos.
A continuación, se extruyó con mezcla la mezcla
homogeneizada usando un extrusor con mezcla de doble hélice
corrotativo de 25 mm y se cortaron las hebras poliméricas medicadas
resultantes en gránulos usando una granuladora Scheer. Según este
procedimiento, se fabricó un granulado de núcleo cargado de
fármaco.
Tras la granulación, se cribó el granulado de
núcleo cargado de fármaco para los ejemplos 11-14.
Se lubricó el granulado de núcleo cargado de fármaco para todos los
ejemplos con estearato de magnesio para facilitar la siguiente
etapa del proceso (coextrusión). En los ejemplos
1-10, se coextruyó el granulado de núcleo cargado
de fármaco con el copolímero usado para la piel en un coextrusor
Plastic Machinenbau. En los ejemplos 11-14, se
coextruyó el granulado de núcleo cargado de fármaco con el
copolímero usado para la piel en un coextrusor Fourne
35-22. Se combinaron los materiales de la piel y del
núcleo en un bloque rotatorio autocentrador, del que se produjeron
dos fibras coextruidas. Para cada fibra, se aplicaron dos bombas
rotativas separadas (para controlar la razón de gasto volumétrico
(fluidez) de cada capa). Los capilares aplicados tenían un diámetro
de 3,6 mm y se extruyeron todas las fibras a una temperatura de
extrusión de 110ºC.
Se procesaron las fibras cargadas de fármaco de
los ejemplos 1-10 a una velocidad de extrusión de 1
m/min; se procesaron las fibras cargadas de fármaco de los ejemplos
12-14 a una velocidad de extrusión de 6,7 m/min; y
se procesó la fibra cargada de fármaco del ejemplo 11 a una
velocidad de extrusión de 2,0 m/min.
Después de abandonar la hilera, se condujo la
fibra con piel-núcleo a través de aire y a
continuación a través de un baño de agua (10-20ºC)
por medio de una unidad de desmontaje. Se midió el diámetro externo
de la fibra en línea de forma continua usando un micrómetro láser.
Se cortaron después las fibras en piezas de aproximadamente 157 mm.
Para los ejemplos 1-10, se pegaron entre sí a
continuación los extremos de las piezas de fibra con pegamento de
acrilato Loctite®. Se soldaron entre sí los extremos de las piezas
de fibra para los ejemplos 11-14 a 130ºC durante 17
segundos para formar un anillo. En la Tabla II han recogido las
características de los materiales usados para la piel y el núcleo de
cada ejemplo.
Para determinar el nivel de saturación del
etonogestrel de los copolímeros de polietileno y acetato de vinilo
usados, se prepararon películas de aproximadamente 200 mm por
extrusión en película. Se cortaron las películas en piezas de 5x5
cm y se sumergieron a continuación en soluciones acuosas saturadas
de etonogestrel a 25ºC. A las 6 semanas de incubación, se alcanzó
el equilibrio y se analizaron las películas en cuanto al contenido
de etonogestrel. Se extrajeron las piezas con metanol durante 20
horas a una temperatura de 70ºC y se valoró después la
concentración de etonogestrel por HPLC, usando una columna Novapak
C18 de 3,9 x 150 mm a una temperatura de columna de 30ºC, una fase
móvil de metanol/agua/THF (46/48/6 % v/v), una velocidad de flujo
de 1,5 ml/min y un volumen de inyección de 40 \mul. Se realizó la
detección por detección con UV a 210 nm.
Se determinaron las dimensiones de las fibras
(diámetro externo y grosor de la piel) directamente tras el
procesado. Se determinó el diámetro externo por calibre de grosor
láser (Mitutoyo). Se determinó el grosor de la piel usando un
microscopio (Jena).
Se determinó el contenido en acetato de vinilo
para los copolímeros usados en los ejemplos 2-14
según se especifica en II, IV, V y VI por ^{1}H RMN en un
espectrómetro DRX600\NMR (Bruker Spectrospin, Suiza). Para el
método de RMN, se mezclaron 15-20 mg de rodajas de
aproximadamente 3-5 mg procedentes de diferentes
partes de la muestra con 0,7 ml de
tetracloroetano-d_{2}. A continuación, se calentó
el tubo de RMN en un baño de aceite durante 15-18
horas a 100ºC. Se adquirió después un espectro de protones a
90-100ºC con 128 barridos y un D1 de 5 segundos
para asegurar una completa relajación. Se procesó el espectro
aplicando una multiplicación exponencial de 0,3 Hz, seguido de
transformación de Fourier. Se integró el espectro y se fijó la
integral del grupo CHO(C=O)CH_{3} a 1. Se
calculó el contenido en acetato de vinilo mediante la fórmula I:
\newpage
donde:
x = integral CH_{2}
y = integral
CHO(C=O)CH_{3}
M_{VA} = peso molecular VA (86)
M_{CH2-CH2} = peso molecular
M_{ CH2-CH2} (28)
\vskip1.000000\baselineskip
Fijando y a 1 (véase lo que antecede), la
fórmula se reduce a la fórmula II:
Se realizó la medición por duplicado usando dos
muestras diferentes. Se calculó el contenido en acetato de vinilo a
partir del espectro obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la velocidad de liberación
in-vitro del etonogestrel para los ejemplos
1-14 sumergiendo las muestras en 200 ml de agua a
37ºC con agitación continua a 750 rpm. Con objeto de mantener las
condiciones de inmersión, se renovó el agua de los recipientes
diariamente mediante un recogedor de muestras automático. Se
determinó la concentración de etonogestrel diariamente por HPLC,
usando una columna Novapak C18 de 3,9 x 150 mm a una temperatura de
columna de 30ºC, una fase móvil de acetonitrilo:agua (30/70 % v/v),
una velocidad de flujo de 1,5 ml/min y un volumen de inyección de 10
\mul. Se realizó la detección por detección UV a 205 nm (véase
también el artículo de J.A.H. van Laarhoven y col., International
Journal of Pharmaceutics 232 (2002), páginas
163-173).
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla I se resumen las dimensiones y las
concentraciones de los ingredientes activos de los ejemplos y en la
Tabla II se resumen las características del material usado. En la
Figura 1 se representa una visión general de los perfiles de
liberación de etonogestrel para los ejemplos 1-14 y
para el Nuvaring® de adquisición comercial, que es un producto según
EP-A-0.876.815.
Debido a la concentración por encima del nivel
de saturación a 25ºC, el etonogestrel de las muestras de Nuvaring® y
del ejemplo comparativo 1 puede cristalizar eventualmente sobre la
piel del dispositivo, lo cual resulta indeseable.
Como se ilustra mediante la Tabla III y la
Figura 1, los ejemplos 2-14 muestran que, con los
sistemas de administración de fármacos según la invención, que
tienen una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC,
se obtiene aún un perfil similar y suficiente de liberación de
etonogestrel para uso en contracepción y/o TRH.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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\vskip1.000000\baselineskip
El grado de liberación en estallido viene
indicado por el factor de liberación en estallido. Se determinó el
factor de liberación en estallido a t=0 mediante la fórmula III:
donde:
R_{1} es la liberación de la muestra el día 1
y
R_{2} es la liberación de la muestra el día
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó el factor de liberación en
estallido de los ejemplos 1-14 a t=0.
En la Tabla IV se muestran los resultados.
Para excluir la influencia del material del
núcleo, sólo se compararon ejemplos con un contenido similar en
etonogestrel y acetato de vinilo en el núcleo. Tal como se ilustra
en la Tabla IV, un sistema de administración de fármacos con una
piel de copolímero de polietileno y acetato de vinilo relativamente
delgada y con un contenido en acetato de vinilo relativamente bajo
da lugar a una liberación en estallido ventajosamente baja.
Más aún, se determinó la flexibilidad de los
ejemplos 1-14 y se comparó con la flexibilidad de
Nuvaring®. Se determinó la flexibilidad por medio de un aparato de
presión-estiramiento (LR 5K, Lloyd Instruments). Se
fijó todo el sistema de administración de fármacos con forma de
anillo en estado relajado en dos soportes con forma de V. La
distancia entre las esquinas de los perfiles en forma de V es de 54
mm. A continuación, se presionaron los soportes el uno hacia el
otro con una velocidad predeterminada de 50 mm/min hasta que la
distancia entre las esquinas de los perfiles en forma de V fue de 21
mm. Se midió la fuerza en Newtons que se aplicó al sistema de
administración de fármacos con forma de anillo para producir una
cierta deformación del anillo en sitios predeterminados. Es decir,
se midió cuando consistía en 10 mm (o sea, a una distancia de 44
mm), 20 mm (o sea, a una distancia de 34 mm), 30 mm (o sea, a una
distancia de 24 mm) y 33 mm (o sea, a una distancia de 21 mm). En la
Tabla V se resumen los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
Durante el almacenamiento, el copolímero de
polietileno y acetato de vinilo envejece. Durante este proceso de
envejecimiento, se reorganizan los dominios cristalinos y amorfos
del copolímero de polietileno y acetato de vinilo. Como resultado
del envejecimiento del copolímero, la liberación de ingredientes
activos, aquí etonogestrel, puede cambiar. El grado de
envejecimiento del copolímero viene indicado por el Factor de
Envejecimiento. Se determinó el Factor de Envejecimiento mediante la
fórmula IV:
donde
R_{2,t=0} = Liberación el día 2 a t=0,
R_{2,tras \ almacenamiento} = Liberación el
día 2 tras el tiempo indicado de almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El comportamiento de envejecimiento para los
ejemplos 1-10 y 11-14 ha sido
estudiado en condiciones de tiempo real (es decir, almacenamiento
durante 8 meses a 20ºC y respectivamente 3 meses a 25ºC) y en
condiciones aceleradas (es decir, almacenamiento durante 5 meses y
respectivamente 3 meses a 40ºC). Tras el almacenamiento, se
determinó la liberación de etonogestrel el día 2 y se calculó el
factor de envejecimiento. En la Tabla VI se dan los resultados.
Para excluir la influencia del material del
núcleo, sólo se han de comparar los ejemplos con un contenido
similar en etonogestrel y acetato de vinilo en el núcleo. Los
resultados de la Tabla VI ilustran que, después de 5 meses de
almacenamiento a 40ºC, los sistemas de administración de fármacos
con una piel de copolímero de polietileno y acetato de vinilo
relativamente gruesa con un contenido relativamente alto en acetato
de vinilo muestran menos envejecimiento.
Claims (16)
1. Un sistema de administración de fármacos
consistente en uno o más compartimentos y que contiene un compuesto
progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno
y acetato de vinilo, mediante el cual:
- si el sistema de administración consiste en un
compartimento, el compartimento comprende
- (i)
- un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que contiene el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
- (ii)
- una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuya piel es permeable para ambos compuestos;
- si el sistema de administración consiste en
más de un compartimento, sólo un compartimento comprende
- (iii)
- el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
- (iv)
- una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el núcleo, cuya piel es permeable para ambos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un sistema de administración de fármacos
según la reivindicación 1, donde el compuesto progestágeno es un
compuesto progestágeno esteroideo y/o el compuesto estrogénico es un
compuesto estrogénico esteroideo.
3. Un sistema de administración de fármacos
según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, donde el copolímero
de polietileno y acetato de vinilo del núcleo es un copolímero que
contiene de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo.
4. Un sistema de administración de fármacos
consistente en uno o más compartimentos y que contiene un compuesto
progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno
y acetato de vinilo, mediante el cual:
- si el sistema de administración consiste en un
compartimento, el compartimento comprende
- (i)
- un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, cuyo copolímero contiene de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo y cuyo núcleo contiene un compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
- (ii)
- una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 1 a un 15% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 10 a 110 \mum;
- si el sistema de administración consiste en
más de un compartimento, sólo un compartimento comprende
- (iii)
- el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, cuyo copolímero contiene de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo, y un compuesto estrogénico; y
- (iv)
- una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 1 a un 15% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 10 a 110 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un sistema de administración de fármacos
consistente en uno o más compartimentos y que contiene un compuesto
progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno
y acetato de vinilo, mediante el cual:
- si el sistema de administración consiste en un
compartimento, el compartimento comprende
- (i)
- un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, cuyo copolímero contiene de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo y cuyo núcleo contiene un compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
- (ii)
- una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 14 a un 28% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 70 a 250 \mum;
- si el sistema de administración consiste en
más de un compartimento, sólo un compartimento comprende
- (iii)
- el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, cuyo copolímero contiene de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo, y un compuesto estrogénico; y
- (iv)
- una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 14 a un 28% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 70 a 250 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un sistema de administración de fármacos
según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde
el compuesto progestágeno es etonogestrel.
7. Un sistema de administración de fármacos
según la reivindicación 6, donde la liberación el día 21 de
etonogestrel del sistema de administración de fármacos es de 80
\mug/día o más.
8. Un sistema de administración de fármacos
según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde
el compuesto estrogénico es etinilestradiol.
9. Un sistema de administración de fármacos
según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde
el sistema tiene forma de anillo.
10. Un sistema de administración de fármacos
según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde
el sistema de administración de fármacos consiste en un
compartimento.
11. Un sistema de administración de fármacos
según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde
el sistema de administración de fármacos es un sistema de
administración de fármacos para uso intravaginal.
12. Un sistema de administración de fármacos
según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde
el sistema de administración de fármacos no necesita condiciones
especiales de almacenamiento y de transporte a una temperatura por
debajo de la temperatura ambiente.
13. Un método de fabricación de un sistema de
administración de fármacos según la reivindicación 9, consistente en
las siguientes etapas:
(i) producir un granulado de núcleo de
copolímero de polietileno y acetato de vinilo homogéneo medicado que
contiene un compuesto progestágeno y uno estrogénico;
(ii) coextruir el granulado de núcleo con un
granulado de piel de copolímero de polietileno y acetato de vinilo,
para obtener una fibra copolimérica por un núcleo recubierto por una
piel;
(iii) montar la fibra en un anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un método según la reivindicación 13, donde
se lubrica el granulado de núcleo de la etapa (i) con un
lubricante.
15. Uso del sistema de administración de
fármacos de las reivindicaciones 1-12 para la
fabricación de un kit contraceptivo o kit para terapia de reemplazo
hormonal.
16. Uso del sistema de administración de
fármacos de las reivindicaciones 1-12 para la
fabricación de una preparación de combinación para obtener
contracepción y simultáneamente tratar y/o prevenir una enfermedad
de transmisión sexual.
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