KR20100114021A - 2-｛4-［（3ｓ）-피페리딘-3-일］페닐｝-2ｈ-인다졸-7-카복스아미드의 약제학적으로 허용되는 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폴리(ADP-리보스)신타제 및 폴리(ADP-리보실)트랜스퍼라제로서 이미 공지된 효소 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제제인 아미드 치환된 인다졸의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 DNA-복구 경로에 특정 결함이 있는 종양에서 단일-치료법(mono-therapy)으로서 및 항암제 및 방사선치료법과 같은 특정 DNA-손상제의 개선제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 (뇌졸중 및 심근경색에서의) 세포 괴사를 감소시키고, 염증 및 조직 손상을 하향 조절하고, 레트로비루스 감염을 치료하며, 화학요법의 독성에 대해 보호하는데 유용하다.

Description

2-｛4-［（3Ｓ）-피페리딘-3-일］페닐｝-2Ｈ-인다졸-7-카복스아미드의 약제학적으로 허용되는 염 {Pharmaceutically acceptable salts of 2-｛4-［（3Ｓ）-piperidin-3-yl］phenyl｝-2H-indazole-7-carboxamide}
본 발명은 폴리(ADP-리보스)신타제 및 폴리(ADP-리보실)트랜스퍼라제로서 이미 공지된 효소 폴리(ADP-리보스)폴리머라제의 억제제인 아미드 치환된 인다졸의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 DNA-복구 경로에 특정 결함이 있는 종양에서 단일-치료법(mono-therapy)으로서 유용하고 항암제 및 방사선치료법과 같은 특정 DNA-손상제의 개선제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 (뇌졸중 및 심근경색에서의) 세포 괴사를 감소시키고, 염증 및 조직 손상을 하향 조절하고, 레트로비루스 감염을 치료하며, 화학요법의 독성에 대해 보호하는데 유용하다.
폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)는 PARP 촉매적 도메인을 함유하는 18개 단백질의 우수 그룹을 구성한다(참조: Bioessays (2004) 26:1148). 이들 단백질은 PARP-1, PARP-2, PARP-3, 탄키라제(tankyrase)-1, 탄키라제-2, vaultPARP 및 TiPARP를 포함한다. 기본 멤버인 PARP-1은 3개의 주요 도메인으로 이루어진다: 2개의 아연 핑거(zinc finger)를 함유하는 아미노(N)-말단 DNA-결합 도메인(DBD), 자가변형 도메인, 및 카복시(C)-말단 촉매적 도메인.
PARP는 토포아이소머라제, 히스톤 및 PARP 자체를 포함한, 표적 단백질 위에 길고 측쇄화된 ADP-리보스 중합체를 형성하기 위해 NAD+를 니코틴아미드 및 ADP-리보스로 분해시키는 핵 및 세포질 효소이다(참조: Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) 245:1-10).
폴리(ADP-리보실)화는 DNA 복구, 유전자 전사, 세포 주기 진행, 세포사, 염색질 기능 및 게놈 안정성을 포함한, 몇몇 생물학적 과정에서 포함되어 왔다.
PARP-1 및 PARP-2의 촉매적 활성은 DNA 가닥 파손에 의해 신속히 촉진되는 것으로 나타났다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:25-33). DNA 손상에 대한 반응으로, PARP-1은 단일 및 이중 DNA 닉(nick)에 결합된다. 정상적인 생리학적 조건하에, 최소한의 PARP 활성이 존재하지만, DNA 손상시, 500배 이하의 PARP 활성의 즉각적인 활성화가 일어난다. PARP-1 및 PARP-2는 모두 닉 센서로서 작용하는 DNA 가닥 중단에 결함을 주어, 손상 부위에서 DNA 복구에 필요한 효소들을 전사 및 증강하는 것을 정지시키기 위한 신속한 시그널을 제공한다. 방사선 요법 및 많은 화학요법이 DNA 손상을 유도함으로써 암 치료법 작용에 접근하기 때문에, PARP 억제제는 암 치료를 위한 화학- 및 방사선 증감제(sensitizer)로서 유용하다. PARP 억제제는 저산소 종양 세포를 방사선 감작시키는데 효과적인 것으로 보고되고 있다(참조: US 5,032,617, US 5,215,738 및 US 5,041,653).
PARP의 생물학적 효과의 대부분은 표적 단백질의 특성 및 기능에 영향을 주는 이러한 폴리(ADP-리보실)화 과정; 폴리(ADP-리보실)화 단백질로부터 분해되고, 독특한 세포 효과를 부여하는 PAR 올리고머; 기능성 착화합물을 형성하기 위한 PARP와 핵 단백질의 물리적 결합 및 이의 기질 NAD+의 세포 수준의 저하에 관한 것이다(참조: Nature Review (2005) 4:421-440).
DNA 복구에 관여되는 것 이외에도, PARP는 또한 세포사의 매개체로서 작용할 수 있다. 병리학적 조건(예: 허혈증 및 재관류 손상)에서의 이의 지나친 활성화는 세포간 NAD+의 실질적인 고갈을 유발하며, 이는 몇몇 NAD+ 의존성 대사 경로의 손상을 유도하고, 세포사를 일으킬 수 있다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:44-59). PARP 활성화의 결과로서, NAD+ 수준은 상당히 감소된다. 광범위한 PARP 활성화는, 넓은 범위의 DNA 손상을 입는 세포의 NAD+의 심한 고갈을 유도한다. 폴리(ADP-리보스)의 짧은 반감기는 신속한 전환 속도를 유발하고, 폴리(ADP-리보스)가 형성되면, 이는 구조적으로 활성인 폴리(ADP-리보스)글리코하이드롤라제(PARG)에 의해 신속히 분해된다. PARP 및 PARG는 다량의 NAD+를 ADP-리보스로 전환시키는 사이클을 형성하여, NAD+ 및 ATP의 감소를 정상적인 수준의 20% 미만으로 만든다. 이러한 시나리오는, 산소의 손실이 이미 급격하게 세포 에너지 방출을 의심하게 하는 경우에, 허혈증 과정에서 특히 치명적이다. 재관류 과정에서 후속되는 유리 라디칼 생성은 조직 손상의 주요 원인으로 여겨진다. 허혈증 및 재관류 과정에서 다수의 기관에서 통상적인 ATP 감소 부분은, 폴리(ADP-리보스) 전환으로 인해 NAD+ 고갈로 이어질 수 있다. 따라서, PARP 억제제는 세포 에너지 수준을 보존함으로써, 손상후 허혈 조직의 생존을 가능하게 하리라 예상된다. 따라서, PARP의 억제제인 화합물은 졸중, 외상 및 파킨슨병과 같은 신경학적 상태를 포함한, PARP 매개된 세포사로부터 유발되는 상태를 치료하는데 유용하다.
PARP 억제제는 BRCA-1 및 BRCA-2 결핍 종양의 특정 치사에 유용한 것으로 제시되고 있다(참조: Nature(2005) 434:913-916 and 917-921; and Cancer Biology & Therapy(2005) 4:934-936).
PARP 억제제는 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 화합물(참조: Cancer Chemother Pharmacol (1993) 33:157-162 and Mol Cancer Ther (2003) 2:371-382) 을 포함한, 항암제의 효능을 개선하는 것으로 나타났다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:25-33). PARP 억제제는 이리노테칸 및 토포테칸과 같은 토포아이소머라제 억제제의 항종양 활성을 증가시키는 것으로 나타났고(참조: Mol Cancer Ther(2003) 2:371-382; and Clin Cancer Res (2000) 6:2860-2867), 이는 생체내 모델에서 설명되었다(참조: J Natl Cancer Inst (2004) 96:56-67).
PARP 억제제는 테모졸로마이드(TMZ)의 세포독성 및 항증식 효과에 대한 민감성을 회복시키는 것으로 나타났다(참조: Curr Med Chem (2002) 9:1285-1301 and Med Chem Rew Online (2004) 1:144-150). 이는 수많은 시험관내 모델(참조: Br J Cancer (1995) 72:849-856; Br J Cancer (1996) 74:1030-1036; Mol Pharmacol (1997) 52:249-258; Leukemia (1999) 13:901-909; Glia (2002) 40:44-54; and Clin Cancer Res (2006) 6:2860-2867 and (2004) 10:881-889) 및 생체내 모델(참조: Blood (2002) 99:2241-2244; Clin Cancer Res (2003) 9:5370-5379 and J Natl Cancer Inst (2004) 96:56-67)에서 설명되었다. PARP 억제제는 또한 선택적인 N3-아데닌메틸화제(예: MeOSO2(CH2)-렉시트롭신(Me-Lex))에 의해 유도된 괴사의 발생을 방지하는 것으로 나타났다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:25-33).
PARP 억제제는 방사선 증감제로서 작용하는 것으로 나타났다. PARP 억제제는 (저산소증) 종양 세포를 방사선 증감시키는데 효과적이며, 아마도 DNA 가닥 파손 재결합을 방지하는 이들의 능력에 의해 및 몇몇 DNA 손상 신호화 경로에 영향을 줌으로써, 종양 세포가 잠재적으로 방사선 요법후 DNA의 치사(참조: Br. J. Cancer (1984) 49(Suppl. VI): 34-42; and Int. J. Radial Biol. (1999) 75:91-100) 및 아-치사(참조: Clin. Oncol. (2004) 16(1):29-39) 손상으로부터 회복되는 것을 방지하는데 효과적인 것으로 보고되어 왔다.
PARP 억제제는 또한 급성 및 만성 심근 질환을 치료하는데 유용한 것으로 나타났다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:34-43). 예를 들면, PARP 억제제의 단독 주사는 토끼의 심장 또는 골격 근육의 허혈 및 재관류에 의해 유발되는 경색 크기를 감소시키는 것으로 설명되었다. 이들 연구에서, 3-아미노-벤즈아미드의(10㎎/㎏) 단독 주사는 폐색되기 1분전 또는 재관류하기 1분전에, 심장에서 경색 크기의 유사한 감소(32 내지 42%)를 유발하는 반면, 다른 PARP 억제제인 1,5-디하이드록시이소퀴놀린(1㎎/㎏)은 견줄만한 정도(38 내지 48%)로 경색 크기를 감소시킨다. 이들 결과는 PARP 억제제가 허혈성 심장 또는 골격근 조직의 재관류를 먼저 구할 수 있다고 가정하는 것을 합당하게 만든다(참조: PNAS (1997) 94:679-683). 유사한 발견이 또한 돼지(참조: Eur. J. Pharmacol. (1998) 359:143-150 및 Ann. Thorac. Surg. (2002) 73:575-581) 및 개(참조: Shock. (2004) 21:426-32)에서 보고되었다.
PARP 억제제는 특정 혈관 질환, 패혈성 쇽, 허혈성 손상 및 신경독성을 치료하는데 유용한 것으로 기술되었다(참조: Biochem. Biophys. Acta (1989) 1014:1-7; J. Clin. Invest. (1997) 100:723-735). PARP에 의해 이어서 인지되는, DNA에서 가닥 파열을 유도하는 산소 라디칼 DNA 손상은 PARP 억제제 연구에 의해 제시된 바와 같은 상기 질환 상태에 대한 주요 기여 요인이다(참조: J. Neurosci. Res. (1994) 39:38-46 and PNAS (1996) 93:4688-4692). PARP는 또한 출혈성 쇽의 발병 과정에서 역할을 하는 것으로 기술되었다(참조: PNAS (2000) 97:10203-10208).
PARP 억제제는 염증 질환의 치료시 유용한 것으로 기술되었다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:72-82 and 83-92).
포유동물 세포의 유효한 레트로비루스 감염은 PARP 활성의 억제에 의해 차단된다고 또한 기술되었다. 이러한 재조합 레트로비루스 벡터 감염의 억제는 다양하고 상이한 세포 형태에서 발생되는 것으로 나타났다(참조: J. Virology, (1996) 70(6):3992-4000). 따라서, PARP의 억제제는 항-비루스 치료법 및 암 치료시 사용하기 위해 개발되었다(참조: WO 91/18591).
시험관내 및 생체내 실험은, PARP 억제제가 I형 당뇨병 및 당뇨성 합병증과 같은 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음을 설명하였다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:6-71).
PARP 억제제는 사람의 섬유아세포에서 노화 특성의 개시를 지연하는 것으로 추측되었다(참조: Biochem. Biophys. Res. Comm. (1994) 202(2):665-672 and Pharmacological Research (2005) 52:93-99). 이는 PARP가 말단소립 기능을 조절하는데 관여하는 역할에 관련되어질 수 있다(참조: Nature Gen., (1999) 23(1):76-80).
현재까지 PARP 억제제의 상당한 대다수는 효소의 니코틴아미드 결합 도메인과 상호작용하여, NAD+에 대해 경쟁적인 억제제로서 작용한다(참조: Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14:1531-1551). 니코틴아미드의 구조적 동족체(예: 벤즈아미드 및 유도체)는 처음 화합물들 중에서 PARP 억제제로서 연구되었다. 그러나, 이들 분자는 약한 억제 활성을 가지며, PARP 억제와 관련되지 않은 다른 효과를 갖는다. 따라서, PARP 효소의 효능있는 억제제를 제공할 필요성이 있다.
구조적으로 관련된 PARP 억제제가 이미 기술되었다. 제WO 1999/59973호는 5원 헤테로방향족 환에 융합된 아미드 치환된 벤젠 환을 기술하고 있고; 제WO 2001/85687호는 아미드 치환된 인돌을 기술하고 있으며; 제WO 1997/04771호, 제WO 2000/26192호, 제WO 2000/32579호, 제WO 2000/64878호, 제WO 2000/68206호, 제WO 2001/21615호, 제WO 2002/068407호, 제WO 2003/106430호 및 제WO 2004/096793호는 아미드 치환된 벤조이미다졸을 기술하고 있다. 제WO 2000/29384호는 아미드 치환된 벤조이미다졸 및 인돌을 기술하고 있으며, EP 제0879820호는 아미드 치환된 벤즈옥사졸을 기술하고 있다. 구조적으로 관련된 인다졸카복스아미드가 또한 제WO 2007/113596호 및 제WO 07/113596호에 기술되어 있다.
오늘날 놀랍게도 본 발명의 아미드 치환된 인다졸이 특히 폴리(ADP-리보즈)폴리머라제(PARP)의 활성의 높은 수준 억제를 나타냄을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 PARP-1 및/또는 PARP-2의 억제제로서 유용하다. 그들은 또한 특히 양호한 수준의 세포 활성을 나타내어, BRCA1 및 BRCA2 결핍 세포주에서 양호한 항증식 효과를 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00001
2{4-[(3S)-피페리딘-3-일] 페닐 }-2H- 인다졸 -7- 카복스아미드
본 발명의 특별한 화합물은 다음과 같다.
(3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 4-메틸벤젠설포네이트;
(3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 설페이트;
(3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 벤젠설페이트;
(3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 푸마레이트;
(3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 석시네이트 및 이들의 입체이성체 및 토우토머.
본 발명의 특별한 화합물은 (3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 4-메틸벤젠설포네이트 또는 이들의 입체이성체 또는 토우토머이다.
본 발명의 특별한 화합물은 (3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 설페이트 또는 이들의 입체이성체 또는 토우토머이다.
본 발명의 특별한 화합물은 (3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 벤젠설페이트 또는 이들의 입체이성체 또는 토우토머이다.
본 발명의 특별한 화합물은 (3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 푸마레이트 또는 이들의 입체이성체 또는 토우토머이다.
본 발명의 특별한 화합물은 (3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 석시네이트 또는 이들의 입체이성체 또는 토우토머이다.
본 발명은 또한 상기의 화합물들의 N-옥사이드를 이의 범위내에 포함한다. 일반적으로, 상기 N-옥사이드는 임의의 가능한 질소 원자 상에 형성될 수 있다. 상기 N-옥사이드는 습식 알루미나의 존재하에 옥손과 상기 화합물의 반응과 같은 통상적인 방법에 의해 형성할 수 있다.
본 발명은 상기 화합물의 프로드럭을 이의 범위내에 포함한다. 일반적으로, 상기 프로드럭은 생체내에서 필요한 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 상기 화합물의 관능성 유도체이다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상적인 방법은, 예를 들면, 문헌(참조: "Design of Prodrugs", ed H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기술되어 있다.
프로드럭은, 활성 약제를 방출시키기 위해 체내에서의 변형을 필요로 하고, 모 약제 분자에 대해 개선된 전달 특성을 갖는 생물학적으로 활성인 물질("모 약제" 또는 "모 분자")의 약물학적으로 비활성인 유도체일 수 있다. 생체내 변형은, 예를 들면, 카복실산, 인산 또는 설페이트 에스테르의 화학적 또는 효소적 가수분해 또는 가능한 관능성의 환원 또는 산화와 같은 몇몇 대사 과정의 결과로서 존재할 수 있다.
본 발명은 상기 화합물의 용매화물, 예를 들면, 수화물을 이의 범위내에 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 면을 가질 수 있고(문헌: E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190에 기술된 바와 같음), 광학 이성체를 포함하는, 모든 가능한 이성체 및 이의 혼합물과 함께, 라세메이트, 라세미 혼합물 및 개별적인 디아스테레오머로서 생성되며, 모든 이러한 입체이성체는 본 발명에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기술된 화합물은 토우토머로서 존재할 수 있으며, 2개의 토우토머 형태는, 심지어 단 하나의 토우토머 구조가 도시됨에도 불구하고, 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다.
상기 화합물은 상이한 이성체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명에 의해 포함된다.
상기 화합물은 수많은 상이한 다형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 염기는 아민의 N 원자(들) 및/또는 N 함유 헤테로사이클 잔기에서 양성자 첨가되어 염을 형성할 수 있다. 용어 "유리 염기"는 비-염 형태인 아민 화합물을 의미한다. 기술된 특정 염 화합물의 유리 형태는 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 상기 유리 형태는 염을 적절한 묽은 염기 수용액(예: 희석된 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨)으로 처리함으로써 재생성할 수 있다. 유리 형태는 특정 물리적 특성(예: 극성 용매 중 용해도)에서 다소 그들 각각의 염 형태와 상이할 수 있지만, 산 및 염기 염은 다른 방법으로 본 발명의 목적을 위해 그들 각각의 유리 형태와 약제학적으로 대등하다.
약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 잔기를 함유하는 화학식 I의 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 염기성 화합물의 염은 이온교환 크로마토그래피에 의해 제조하거나, 적절한 용매나 다양한 용매 혼합물 중에서 유리 염기와 화학양론적 양이나 과량의 목적하는 염-형태 무기 또는 유기 산을 반응시킴으로써 제조한다.
따라서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 무기, 유기산 또는 중합체성 산과의 반응에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 통상적인 비-독성 염은 톨루엔설폰산, 황산, 벤젠설폰산, 푸마르산 또는 석신산, 특히 톨루엔설폰산과 같은 산으로부터 유도된 것을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물 1당량 및 산 1, 2 또는 3당량을 함유한다. 한 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물 2당량 및 산 1당량을 함유한다.
용어 톨루엔설폰산은 4-메틸벤젠설폰산과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 톨루엔 설포네이트는 또한 토실레이트 염으로 언급될 수 있다.
상기 기술된 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 통상적인 약제학적으로 허용되는 염의 제조는 문헌(참조: Berg et al (1977) J. Pharm. Sci. 'Pharmaceutical Salts', 66:1-19)에 보다 완전히 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 생리학적 조건하에, 상기 화합물에서 탈양성자화 산성 잔기(예: 카복실 그룹)가 음이온일 수 있으므로, 잠재적으로 내부 염 또는 쯔비터 이온이며, 이러한 전자 전하는 이어서 양성자 첨가되거나 알킬화된 염기성 잔기(예: 4급 질소 원자)의 양이온 전하에 대해 내부적으로 균형을 이룰 수 있음을 또한 주지한다.
본 발명의 화합물은 치료법에 의한 사람 또는 동물의 치료 방법에 사용될 수 있다.
본 발명은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 완화될 수 있는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물을 제공한다(참조예: Nature Review Drug Discovery (2005) 4:421-440).
따라서, 본 발명은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 완화될 수 있는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 완화될 수 있는 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 완화될 수 있는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 PARP 억제제는 제WO 2005/082368호에 명시된 질환의 치료시 유용하다.
본 발명의 화합물은 관절염, 류머티스 관절염, 골관절염, 및 증가되는 골 재흡수와 관련된 골 질환을 포함하는, 관절의 만성 염증성 질환; 염증성 장 질환(예: 회장염, 궤양 대장염, 바렛 증후군 및 크론병); 염증성 폐 질환(예: 천식, 성인 호흡기 질환 증후군 및 만성 폐쇄성 기도 질환); 각막 이영양증, 트라코마, 회선사상충증, 포도막염, 교감성 안염(sympathetic ophthalmitis) 및 안구내염)을 포함한 눈의 염증성 질환; 치은염 및 치주염을 포함한 고무종의 만성 염증성 질환; 결핵; 나병; 요독 합병증, 사구체신염 및 신장증을 포함한 신장의 염증성 질환; 경화성 피부염(sclerodermatitis), 건선 및 습진을 포함한 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경퇴행 및 알쯔하이머병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측상 경화증 및 비루스 또는 자가면역 뇌염을 포함한, 중추신경계의 염증성 질환; 이로써 제한되는 것은 아니지만, 면역-복합체 맥관염, 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 포함한 당뇨성 합병증; 심장의 염증성 질환(예: 심근병증, 허혈성 심장 질환, 고콜레스테롤혈증 및 아테롬성 경화증); 및 전자가증, 만성 간손상, 뇌 및 척수 외상과 다발성 장기 부전 증후근(MODS)(다발성 장기 손상(MOF))을 포함한 상당한 염증성 내용을 가질 수 있는 다양한 다른 질환과 같은 장기 이식 거부로부터 발생된 상태를 포함하는 염증성 질환의 치료시 유용하다. 상기 염증성 질환은 또한 그램-양성 또는 그램-음성 쇽, 출혈성 또는 과민성 쇽, 또는 프로-염증성 사이토킨에 대한 반응으로 암 화학요법에 의해 유도된 쇽, 예를 들면, 프로-염증성 사이토킨과 관련된 쇽에 의해 예시되는, 몸의 전신성 염증일 수 있다. 이러한 쇽은, 예를 들면, 암의 치료로서 투여되는 화학요법제에 의해 유도될 수 있다.
따라서, 본 발명은 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은, 염증성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 장 재관류 손상; 심근 재관류 손상; 심폐 우회술, 흉외 대동맥류 회복술, 경동맥 내막절제술 또는 출혈성 쇽으로부터 발생되는 재관류 손상; 및 장기(예: 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 장 및 각막)의 이식으로부터 발생되는 재산소화 손상과 같은, 자연 발생 에피소드 및 외과적 처치 도중 발생되는, 재관류 손상의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은, 재관류 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 안정한 협심증, 불안정 협심증, 심근 허혈, 간 허혈, 장간막 동맥 허혈, 장 허혈, 위험 사지 허혈(critical limb ischemia), 만성 위험 사지 허혈, 뇌 허혈, 급성 심장 허혈, 허혈성 신장 질환, 허혈성 간 질환, 허혈성 망막 질환, 패혈성 쇽 및 중추신경계의 허혈성 질환(예: 뇌졸중 또는 뇌 허혈)과 같은, 장기 이식으로부터 발생되는 것을 포함하는 허혈성 상태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 허혈성 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 허혈성 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은, 허혈성 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명은 뇌졸중의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 뇌졸중의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은, 뇌졸중의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 만성 또는 급성 신부전의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 신부전의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 신부전의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은, 신부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 말초 동맥 폐쇄, 폐쇄성 혈전혈관염, 레이노드 병 및 현상, 말단청색증, 피부 홍통증, 정맥 혈전증, 정맥류, 동정맥루, 림프부종 및 지방부종과 같은, 심혈관 질환 이외의 혈관 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 심혈관 질환 이외의 혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 심혈관 질환 이외의 혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은, 심혈관 질환 이외의 혈관 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 만성 심부전, 아테롬성경화증, 울혈성 심부전증, 순환성 쇽, 심근병증, 심장 이식, 심근경색 및 심장 부정맥(예: 심방 세동, 상심실성 빈맥증, 심방 조동 및 발작성 심방성 빈맥증)과 같은, 심혈관 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은, 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병), 임신 당뇨병, 자가면역 당뇨병, 인슐리노패티(insulinopathy), 췌장 질환으로 인한 당뇨병, 다른 내분비 질환과 관련된 당뇨병(예: 쿠싱 증후군, 말단비대증, 크롬친화세포종, 글루카곤종, 원발성 알도스테론증 또는 성장호르몬종), A형 인슐린 내성 증후군, B형 인슐린 내성 증후군, 리파트로픽(lipatrophic) 당뇨병 및 3-세포 독소에 의해 유도되는 당뇨병을 포함하는 당뇨병의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 당뇨 백내장, 녹내장, 망막병증, 신장병증(예: 아스미크로알루미누리아(asmicroaluminuria) 및 진행성 당뇨병 신장병증), 다발성신경병증, 발의 괴저, 아테롬성경화성 심장동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤 고혈당-고삼투압성 혼수, 단발신경병증, 자율신경병증, 발 궤양, 관절의 문제 및 피부나 점막 합병증(예: 감염, 정강반점, 칸디다 감염 또는 당뇨병성 유지방성 생괴사), 고지혈증, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 관상동맥 질환, 망막병증, 당뇨 망막병증, 다발신경병증, 단발신경병증, 자율신경병증, 발 궤양, 관절 문제, 진균 감염, 세균 감염 및 심근병증과 같은, 당뇨 합병증의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 당뇨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 고형 종양(예: 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 에윙 종양(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 대장암, 신장암, 췌장암, 골암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 구강암, 비암, 인후암, 편평세포암종, 기저세포암종, 선암종, 땀샘암종, 피지샘암종, 유두암종, 유두상 선암종, 낭샘암종, 수질암종, 기관지원성 암종, 신장세포암종, 간암, 담관암, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름즈 종양(Wilms' tumor), 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 소세포폐암, 방광암종, 폐암, 상피암종, 피부암, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종); 혈액을 통해 감염되는 암(blood-borne cancer)(예: 급성 림프모세포성 백혈병("ALL": acute lymphoblastic leukemia), 급성 림프모세포성 B-세포 백혈병, 급성 림프모세포성 T-세포 백혈병, 급성 골수모세포성 백혈병("AML": acute myeloblastic leukemia), 급성 전골수구성 백혈병("APL": acute promyclocytic leukemia), 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병성 백혈병, 급성 거대모세포성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 비림프모세포성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 만성 골수성 백혈병("CML": chronic myelocytic leukemia), 만성 림프모세포성 백혈병("CLL": chronic lymphocytic leukemia), 모발상세포 백혈병 및 다발골수종); 급성 및 만성 백혈병(예: 림프모세포성, 골수성, 림프구성, 골수구성 백혈병); 림프종[예: 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 중쇄병 및 참적혈구증가증]; CNS 및 뇌 암(예: 신경아교종, 털모양 별세포종, 별아교세포종, 역형성별세포종, 다형성 교모세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌심막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 속귀신경집종, 샘종, 전이 뇌종양, 수막종, 척추 종양 및 수모세포종)을 포함한 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 상동 재조합(HR: homologous recombination) 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암의 치료에 사용될 수 있다(참조: WO 2006/021801).
HR 의존성 DNA DSB 복구 경로는 연속적인 DNA 나선을 재형성하기 위해 상동 메카니즘을 통해 DNA에서 이중-가닥 파손(DSB: double-strand break)을 복구한다(참조: Natl. Genet. (2001) 27(3):247-254). HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성요소는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, ATM(NM-000051), RAD51(NM-002875), RAD51 L1(NM-002877), RAD51 C(NM-002876), RAD51L3(NM-002878), DMC1(NM-007068), XRCC2(NM7005431), XRCC3(NM-005432), RAD52(NM-002879), RAD54L(NM-003579), RAD54B(NM-012415), BRCA-1(NM-007295), BRCA-2(NM-000059), RAD50(NM-005732), MREI 1A(NM-005590), NBSI(NM-002485), ADPRT(PARP-1), ADPRTL2, (PARP02)CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51p, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATM, ATCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 및 RAD9를 포함한다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로에 관여되는 다른 단백질은 조절 인자(예: EMSY)를 포함한다(참조: Cell(2003) 115:523-535).
HR 의존성 DNA DSB 복구가 결핍된 암은 정상 세포에 비하여, 그 경로를 통해 DNA DSB를 복구하는 능력이 감소되거나 폐기된 하나 이상의 암 세포를 포함하거나 이로 구성될 수 있으며; 즉 HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 활성은 하나 이상의 암세포에서 감소되거나 폐지될 수 있다.
HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 하나 이상의 구성요소의 활성은, HR 의존성 DNA DSB 복구가 결핍된 암을 갖는 개개의 하나 이상의 암세포에서 폐지될 수있다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성요소가 당해 분야에 익히 확인되어 있으며(참조예: Science (2001) 291:1284-1289), 상기 제시된 구성요소를 포함한다.
본 발명은 HR 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 HR 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함한다.
한 양태에서, 암세포는 ATM(NM-000051), RAD51(NM-002875), RAD51 L1(NM-002877), RAD51 C(NM-002876), RAD51L3(NM-002878), DMC1(NM-007068), XRCC2(NM7005431), XRCC3(NM-005432), RAD52(NM-002879), RAD54L(NM-003579), RAD54B(NM-012415), BRCA-1(NM-007295), BRCA-2(NM-000059), RAD50(NM-005732), MREI 1A(NM-005590), NBS1(NM-002485), ADPRT(PARP-1), ADPRTL2, (PARP02)CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51p, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATM, ATCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 및 RAD9로부터 선택되는 하나 이상의 표현형의 HR 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍되어 있다.
또 다른 양태에서, 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 결핍 표현형을 갖는다. 이 표현형을 갖는 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍될 수 있는데, 즉 BRCA-1 및/또는 BRCA-2의 발현 및/또는 활성은, 예를 들면, 암호화 핵산에서 돌연변이 또는 다형성에 의해, 또는 조절 인자를 암호화하는 유전자(예: BRCA2 조절 인자를 암호화하는 EMSY 유전자)에서 증식, 돌연변이 또는 다형성에 의해, 암세포에서 감소되거나 폐기될 수 있다(참조: Cell(2003) 115:523-535).
BRCA-1 및 BRCA-2는, 야생형 대립 형질이 종종 이종접합보인자의 종양에서 손실되는 공지된 종양 억제제로 알려져 있다(참조: Oncogene, (2002) 21(58):8981-93; Trends Mol Med., (2002) 8(12):571-6). 유방암과 BRCA-1 및/또는 BRCA-2 돌연변이의 결합은 익히 확인되어 왔다(참조: Exp Clin Cancer Res., (2002) 21(3 Suppl):9-12). BRCA-2 결합 인자를 암호화하는 EMSY 유전자의 증식이 또한 유방암 및 난소암과 관련이 있는 것으로 공지되어 있다. BRCA-1 및/또는 BRCA-2에서 돌연변이 보인자는 또한 난소, 전립선 및 췌장 암의 증가되는 위험에 놓여있다. BRCA-1 및 BRCA-2에서 변환의 감지는 당해 분야에 익히 공지되어 있고, 예를 들면, EP 제699 754호, EP 제705 903호, 문헌(참조: Genet. Test (1992) 1:75-83; Cancer Treat Res (2002) 107:29-59; Neoplasm (2003) 50(4):246-50; Ceska Gynekol (2003) 68(I):11-16)에 기술되어 있다. BRCA-2 결합 인자 EMSY의 증폭의 측정은 문헌: Cell 115:523-535에 기술되어 있다. PARP 억제제는 BRCA-1 및 BRCA-2 결핍 종양의 특정 치사에 유용한 것으로 기술되어 왔다(참조: Nature (2005) 434:913-916 및 917-920).
따라서, 본 발명은 BRCA-1 또는 BRCA-2 결핍 종양의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 BRCA-1 또는 BRCA-2 결핍 종양의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 PARP 억제제는 BRCA2-결핍 세포의 제거를 위한 예방적 치료법에 사용될 수 있다(참조: Cancer Res. (2005) 65:10145).
본 발명의 화합물은 폴리글루타민-확장-관련 신경퇴행, 헌팅톤병, 케네디병, 척수소뇌성 실조증, 치상핵적핵 담창구시상하부 위축증(DRPLA: dentatorubral-pallidoluysian atrophy), 단백질-응집-관련 신경퇴행, 마차도-조셉병(Machado-Joseph's disease), 알쯔하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 해면상 뇌병증, 프리온-관련 질환 및 다발성 경화증(MS)을 포함한, 신경퇴행성 질 환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은, 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 레트로비루스 감염(참조: US 5652260), 망막 손상(참조: Curr. Eye Res. (2004), 29:403), 피부 검버섯 및 UV-유도된 피부 손상(참조: US 5589483; Biochem. Pharmacol (2002) 63:921)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 조기 노화 및 나이-관련 세포 기능부전의 개시 연기의 치료 또는 예방에 유용하다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:93-99).
본 발명의 화합물은 표준 약제학적 실행에 따라, 약제학적 조성물 중에 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 충전제, 완충제, 안정화제, 보존제, 윤활제와 함께, 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전신적으로/말초적으로 또는 원하는 작용 부위에, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 경구(예: 섭취에 의해); 국소(예: 경피, 비내, 안구내, 구강내 및 설하를 포함함); 폐내(예: 입 또는 코를 통해, 예를 들면, 에어로졸을 사용하여, 흡입 또는 흡입요법에 의해); 직장내; 질내; 비경구(예: 피하, 진피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 수막강내, 척수강내, 관절낭내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하내, 관절내, 거미막하 및 흉골내를 포함한, 주사에 의해) 및 데포(depot) 이식물에 의함(예: 피하 또는 근육내)을 포함한, 편리한 투여 경로에 의해 개체에게 투여할 수 있다.
상기 개체는, 진핵세포, 동물, 척추동물, 포유동물, 설치류(예: 기니 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐(예: 마우스), 개과(예: 개), 고양이과(예: 고양이), 말과(예: 말), 영장류, 유인원[예: 멍키(긴꼬리 원숭이) 또는 에이프(꼬리없는 원숭이)], 멍키(예: 비단원숭이, 개코원숭이), 에이프(예: 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 기본) 또는 사람일 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제나 엘릭시르로서 존재할 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상기 조성물은 약제학적으로 정연하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제(예: 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨); 과립 및 붕해제(예: 미세결정성 셀룰로즈, 나트륨 크로스카멜로즈, 옥수수 전분 또는 알긴산); 결합제(예: 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크)일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나, 그들은 공지된 기술에 의해 피복되어 약제의 좋치못한 맛을 차단하거나 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시킴으로써, 보다 긴 기간 동안 서방출 작용을 제공할 수 있다. 예를 들면, 물질(예: 하이드록시프로필-메틸셀룰로즈 또는 하이드록시프로필셀룰로즈) 또는 시간 지연 물질(예: 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트)을 차단하는 수용성 맛이 사용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제(예: 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 수용성 담체(예: 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유)와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이며; 분산 또는 습윤제는 천연으로 존재하는 포스파티드, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트) 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예: 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 또는 에틸렌 옥사이드와 부분 에스테르(이는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된다)와의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트) 또는 에틸렌 옥사이드와 부분 에스테르(이는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된다)와의 축합 생성물(예: 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제(예: 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트), 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제(예: 수크로즈, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일(예: 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유(예: 액체 파라핀)에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 제시된 것과 같은 감미제 및 향미제를 가하여 맛이 좋은 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제(예: 부틸화 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤)의 부가에 의해 보존할 수 있다.
물의 부가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급한 것으로 예시된다. 부가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제(예: 아스코르브산)의 부가에 의해 보존될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 오일 상은 식물성 오일(예: 올리브유 또는 아라키스유) 또는 광유(예: 액체 파라핀)이거나, 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 천연으로 존재하는 포스파티드(예: 대두 레시틴), 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예: 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로즈와 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 점활제, 보존제, 향미제 및 착색제와 항산화제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수용액의 형태로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다.
멸균 주사용 제제는 또한 활성 성분이 오일 상에 용해된 멸균 주사 가능한 수중유 마이크로에멀젼으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분은 먼저 대두유 및 레시틴의 혼합물에 용해시킬 수 있다. 그 다음에, 오일 용액을 물 및 글리세롤 혼합물로 도입시키고, 가공하여 마이크로에멀젼을 형성한다.
주사용 용액 또는 마이크로에멀젼은 환자의 혈액 스트림에 국부 대형 환제 주사에 의해 도입시킬 수 있다. 또한, 용액 또는 마이크로에멀젼을 본 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하기 위한 방법으로 투여하는 것이 유용할 수 있다. 상기 일정 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 전달 장치가 이용될 수 있다. 상기 장치의 한 예는 Deltec CADD-PLUS™ 모델 5400 정맥내 펌프이다.
약제학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 지성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급한 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액으로서 존재할 수 있다. 또한, 멸균, 비휘발성 오일이 통상 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 완하성 지방유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 또한, 지방산(예: 올레산)은 주사용 제제에서의 용도가 발견되었다.
본 발명의 화합물은 또한 약제의 직장내 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제와 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적절한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있으므로, 약제를 방출하기 위해 직장에서 용융될 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 식물성 경화유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.
국소 사용시, 본 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다(본 출원을 위해, 국소 적용은 구강 세척액 및 가글을 포함한다).
본 발명의 화합물은 적절한 비내 비히클 및 전달 장치의 국소 사용을 통해 비내 형태로, 또는 당해 분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지된 경피용 피부 패치의 형태를 사용하여, 경피 투여로 투여할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 용량 투여는 물론 용량 섭생에 걸쳐 간헐적으로보다 오히려 연속적일 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 기재(예: 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 식물성 경화유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물)를 사용하는 좌제로서 전달될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물이 개체에게 투여되는 경우에, 선택된 용량 수준은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 특별한 화합물의 활성, 개개 증상의 중증 정도, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 혼합되어 사용되는 다른 약제, 화합물 및/또는 물질, 및 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강과 이전의 의학적 히스토리를 포함하는, 다양한 요인에 따라 좌우된다. 화합물의 양 및 투여 경로는 일반적으로 용량이 실질적인 유해하거나 해로운 부작용을 일으키지 않고 원하는 효과를 성취하는 작용 부위에서 국소 농도를 성취할 수 있음에도 불구하고, 궁극적으로 전문의의 판단에 따른다.
생체내 투여는 치료 과정을 통해 1회 용량으로, 연속적으로 또는 간헐적으로(예: 적절한 간격으로 분할 용량으로) 수행할 수 있다. 가장 효과적인 방법 및 투여 용량을 결정하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있으며, 치료에 사용되는 제형, 치료 목적, 치료할 표적 세포 및 치료할 개체에게 따라 가변적일 것이다. 단일 또는 다중 투여는 치료 전문의에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴에 따라 수행할 수 있다.
일반적으로, 활성 화합물의 적절한 용량은 개체의 체중 1㎏당 일일 약 100 ㎍ 내지 약 250㎎ 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르 또는 프로드럭 등인 경우에, 투여량은 모 화합물을 기준으로 하여 계산하므로, 사용되는 실제 중량은 비례적으로 증가된다.
본 화합물은 또한 항암제 또는 화학요법제와 함께 유용하다.
본 발명의 화합물은 암 치료를 위한 화학- 및 방사선 증감제로서 유용할 수 있다. 그들은 이미 수행했거나 현재 암 치료를 수행하고 있는 포유동물의 치료시 유용하다. 상기 이전의 치료는 선행 화학요법, 방사선 치료법, 수술 또는 면역요법(예: 암 백신)을 포함한다.
따라서, 본 발명은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 항암제의 혼합물을 제공한다.
본 발명은 또한 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 방사선 요법제 및 또 다른 화학요법제를 제공한다.
본 발명은 또한 이온화 방사선 또는 화학요법제와 함께 혼합함으로써 암 치료법에서 보조제로서 사용하기 위한 또는 종양 세포를 강화시키기 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 이온화 방사선 및 다른 화학요법제와 함께 혼합함으로써 암 치료법에서 보조제로서 사용하기 위한 또는 종양 세포를 강화시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 화합물은 또한 이온화 방사선 및 다른 화학요법제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학요법 또는 방사선 치료법을 제공하며, 이 방법은 화학요법 또는 방사선 치료법을 필요로 하는 환자에게 이온화 방사선 또는 화학요법제와 함께 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함한다. 상기 화합물은 또한 이온화 방사선 및 다른 화학요법제와 함께 투여될 수 있다.
병용 치료법에서, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 개체에게 다른 항암제의 투여 전에(예: 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 투여와 동시에 또는 투여에 이어서(예: 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후) 투여될 수 있다. 다양한 양태에서, 본 화합물 및 또 다른 항암제는 1분 떨어져서, 10분 떨어져서, 30분 떨어져서, 1시간 미만으로 떨어져서, 1 내지 2시간 떨어져서, 2 내지 3시간 떨어져서, 3 내지 4시간 떨어져서, 4 내지 5시간 떨어져서, 5 내지 6시간 떨어져서, 6 내지 7시간 떨어져서, 7 내지 8시간 떨어져서, 8 내지 9시간 떨어져서, 9 내지 10시간 떨어져서, 10 내지 11시간 떨어져서, 11 내지 12시간 떨어져서, 24시간 이하로 떨어져서 또는 48시간 이하로 떨어져서 투여된다.
본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 본 화합물 및 또 다른 항암제의 상승적 병용물은, 보다 저용량의 이들 제제 중의 하나 또는 모두 및/또는 덜 빈번한 용량의 본 화합물들 중의 하나 또는 모두 및 다른 항암제들의 사용이, 제제를 덜 빈번하게 투여되도록 할 수 있으며, 이는 암 치료시 상기 제제들의 효능을 감소시키지 않고 개체에게 상기 제제들의 투여와 관련된 임의의 독성을 감소시킬 수 있다. 또한, 상승 효과는 암 치료시 이들 제제의 개선된 효능을 발생시키고/시키거나, 제제 단독 사용과 관련된 원치않는 임의의 역효과 또는 부작용의 감소를 유발한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 항암제 또는 화학요법제의 예는 문헌(참조: Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman(editors), 6th edition(February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers)에서 확인할 수 있다. 당해 분야의 통상의 숙련가는 제제 혼합물이 관여되는 약제 및 암의 특별한 특성을 근거로 하여 유용한 지를 판단할 수 있다. 상기 항암제는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, HDAC 억제제, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성/세포정지제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제 및 다른 혈관형성 억제제, 세포 증식 억제제 및 생존 신호화, 아폽토시스 유도제 및 세포 주기 체크포인트를 간섭하는 제제를 포함한다. 본 화합물은 특히 방사선 치료법과 함께 투여되는 경우에 유용하다.
"HDAC 억제제"의 예는 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), LAQ824, LBH589, PXD101, MS275, FK228, 발프로산, 부티르산 및 CI-994를 포함한다.
"에스트로겐 수용체 조절제"는, 메카니즘과 무관하게, 수용체에 대한 에스트로겐의 결합을 간섭하거나 억제하는 화합물을 의미한다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디하이드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-하이드라존 및 SH646을 포함한다.
"안드로겐 수용체 조절제"는, 메카니즘과 무관하게, 수용체에 대한 안드로겐의 결합을 간섭하거나 억제하는 화합물을 의미한다. 안드로겐 수용체 조절제의 예는 피나스테라이드 및 다른 5α-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
"레티노이드 수용체 조절제"는, 메카니즘과 무관하게, 수용체에 대한 레티노이드의 결합을 간섭하거나 억제하는 화합물을 의미한다. 레티노이드 수용체 조절제의 예는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-하이드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카복시페닐 레틴아미드를 포함한다.
"세포독성/세포정지제(cytotoxic/cytostatic agent)"는 알킬화제, 종양 괴사인자, 중간 삽입자(intercalator), 저산소증 활성화 물질, 미세소관(microtubule) 억제제/미세소관-안정화제, 분열 키네신의 억제제, 분열 진행에 관여되는 키나제 억제제, 항대사물질, 생물학적 반응 개질제, 호르몬/항-호르몬 치료학적 제제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체 표적 치료학적 제제, 토포아이소머라제 억제제, 프로테아좀 억제제 및 유비퀴틴 리가제 억제제를 포함한, 주로 세포의 작용을 직접 방해함으로써 세포사를 유발하거나 세포 증식을 억제하거나, 또는 세포 진균병을 억제하거나 방해하는 화합물을 의미한다.
세포독성 제제의 예는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 사이클로포스파미드, 클로르암부실 카무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 부설판, 트레오설판, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포템무스틴, 네다플라틴, 아로플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 메틸메탄설포네이트, 프로카바진, 다카바진, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로설판, 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-무-(헥산-1,6-디아민)-무-[디아민-백금(II)]비스[디아민(클로로)백금(II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 아르제닉 트리옥사이드, 1-(11-도데실아미노-10-하이드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비스안트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 독소루비신, 에피루비신, 피라루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-하이드록시카미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 클리나피드, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸설포닐-다우노루비신을 포함한다(참조: WO 00/50032). 다른 예는 Raf키나제 억제제(예: Bay43-9006) 및 mTOR 억제제(예: Wyeth's CCI-779 및 Ariad AP23573)를 포함한다. 다른 예는 PI3K(예: LY294002)의 억제제이다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물은 알킬화제와 함께 사용될 수 있다.
알킬화제의 예는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 질소 머스터드; 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드 및 클로르암부실; 니트로소우레아; 카무스틴(BCNU) 및 로무스틴(CCNU); 알킬설포네이트; 부설판 및 트레오설판; 트리아젠; 다카바진, 프로카바진 및 테모졸로미드; 백금 함유 착화합물; 시스플라틴, 카보플라틴, 아로플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한다.
한 양태에서, 알킬화제는 다카바진이다. 다카바진은 개체에게 (개체의 체표면적의) 약 150 내지 약 250㎎/㎡ 범위인 용량으로 투여할 수 있다. 다른 양태에서, 다카바진은 개체에게 연속 5일 동안 1일 1회 약 150 내지 약 250㎎/㎡ 범위인 용량으로 정맥내 투여한다.
한 양태에서, 알킬화제는 프로카바진이다. 프로카바진은 개체에게 (개체의 체표면적의) 약 50 내지 약 100㎎/㎡ 범위인 용량으로 투여할 수 있다. 다른 양태에서, 프로카바진은 개체에게 연속 5일 동안 1일 1회 약 50 내지 약 100㎎/㎡ 범위인 용량으로 정맥내 투여한다.
한 양태에서, 알킬화제는 테모졸로아미드이다. 테모졸로아미드는 개체에게 (개체의 체표면적의) 약 150 내지 약 200㎎/㎡ 범위인 용량으로 투여할 수 있다. 다른 양태에서, 테모졸로아미드는 동물에 연속 5일 동안 1일 1회 약 150 내지 약 200㎎/㎡ 범위인 용량으로 경구 투여한다.
항-분열제의 예는 알로콜키신, 할리콘드린 B, 콜히친, 콜히친 유도체, 돌스타틴 10, 마이탄신, 리족신, 티오콜히친 및 트리틸 시스테인을 포함한다.
저산소증 활성화 화합물의 예로 티라파자민이 있다.
프로테아좀 억제제의 예는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 락타시스틴, 보르테조미브, 에폭소마이신 및 펩티드 알데히드(예: MG 132, MG 115 및 PSI)를 포함한다.
미세소관 억제제/미세소관 안정화제의 예는 파클리탁셀, 빈데신 설페이트, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼레우코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 설폰아미드, 안하이드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프로필-L-프롤린-3급-부틸아미드, TDX258, 에포틸론(참조예: 미국 특허 제6,284,781호 및 제6,288,237호) 및 BMS188797을 포함한다.
토포아이소머라제 억제제의 예로 토포테칸, 하이캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 엑사테칸, 기메테칸, 디플로모테칸, 실릴-캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 캄프토테신, 크리스나톨, 미토마이신 C, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-옥소-벤질리덴-카르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-클]아크리딘-2-(6H) 프로파나민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H, 15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNP1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-하이드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카바졸-1-카복스아미드, 아술라크린, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-하이드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소쿠이놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디하이드록시-2-(2-하이드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카복스아미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나; 비-캄프토테신 토포아이소머라제-I 억제제(예: 인돌로카바졸); 및 이중 토포아이소머라-I 및 II 억제제(예: 벤조페나진, XR20 115761MLN 576 및 벤조피리도인돌이 있다.
한 양태에서, 토포아이소머라제 억제제는 이리노테칸이다. 이리노테칸은 개체에게 (개체의 체표면적의) 약 50 내지 약 150㎎/㎡ 범위인 용량으로 투여할 수 있다. 다른 양태에서, 이리노테칸은 개체에게 1 내지 5일째에 연속 5일 동안 1일 1회 약 50 내지 약 150㎎/㎡의 용량으로 정맥내에 투여하고 이어서 28 내지 32일째에 연속 5일 동안 1일 1회 약 50 내지 약 150㎎/㎡의 용량으로 다시 정맥내 투여한 다음, 55 내지 59일째에 연속 5일 동안 1일 1회 약 50 내지 약 150㎎/㎡의 용량으로 정맥내 투여한다.
분열 키네신 및 특히, 사람의 분열 키네신 KSP의 억제제의 예가 PCT 공보 WO 01/30768, WO 01/98278, WO 02/056880, WO 03/050,064, WO 03/050,122, WO 03/049,527, WO 03/049,679, WO 03/049,678, WO 03/039460, WO 03/079973, WO 03/099211, WO 2004/039774, WO 03/105855, WO 03/106417, WO 2004/087050, WO 2004/058700, WO 2004/058148 및 WO 2004/037171과 미국 출원 US 2004/132830 및 US 2004/132719에 기술되어 있다. 한 양태에서, 분열 키네신의 억제제는 이로써 제한되는 것은 아니지만, KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCAK의 억제제, Kif14의 억제제, Mphosph1의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제를 포함한다.
"분열 진행에 관여되는 키나제의 억제제"는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 오로라 키나제 억제제, 폴로-형 키나제(PLK: Polo-like-kinase)의 억제제(특히, PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제를 포함한다.
"항증식제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예를 들면, G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001; 및 항대사물질, 예를 들면, 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디하이드로-벤조푸릴)설포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카바모일옥시메틸)-4-포밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라사이클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카복스알데히드 티오세미카바존을 포함한다.
모노클로날 항체 표적 치료학적 제제의 예는, 암 세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 모노클로날 항체에 결합되는 세포독성 제제 또는 방사선 동위원소를 갖는 치료학적 제제를 포함한다.
"HMG-CoA 리덕타제 억제제"는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리덕타제의 억제제를 의미한다. 사용될 수 있는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 로바스타틴(MEVACOA®)(참조: 미국 특허 제4,231,938호, 제4,294,926호 및 제4,319,039호), 심바스타틴(ZOCOR®)(참조: 미국 특허 제4,444,784호, 제4,820,850호 및 제4,916,239호), 프라바스타틴(PRAVACHOL®)(참조: 미국 특허 제4,346,227호, 제4,537,859호, 제4,410,629호, 제5,030,447호 및 제5,180,589호), 플루바스타틴(LESCOL®)(참조: 미국 특허 제5,354,772호, 제4,911,165호, 제4,929,437호, 제5,189,164호, 제5,118,853호, 제5,290,946호 및 제5,356,896호) 및 아토르바스타틴(LIPITOR®)(참조: 미국 특허 제5,273,995호, 제4,681,893호, 제5,489,691호 및 제5,342,952호)을 포함한다. 사용될 수 있는 이들 및 부가 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 구조식은 문헌(참조: M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89(5 February 1996))의 87면 및 미국 특허 제4,782,084호 및 제4,885,314호에 기술되어 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 HMG-CoA 리덕타제 억제 활성을 갖는 화합물의 염 및 에스테르 형태뿐만 아니라, 모든 약제학적으로 허용되는 락톤 및 개방-산 형태(즉, 락톤 환이 개방되어 유리 산을 형성하는 경우)를 포함하므로, 상기 염, 에스테르, 개방-산 및 락톤 형태의 사용은 본 발명의 범위내에 포함된다.
"프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제"는 파르네실-단백질 트랜스퍼라제(FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 형태 I(GGPTase-I) 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 형태-II(GGPTase-II, 또한 Rab GGPTase라 불림)를 포함한, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 효소 중 하나 또는 혼합물을 억제하는 화합물을 의미한다.
프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 예는 WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, 미국 특허 제5,420,245호, 제5,523,430호, 제5,532,359호, 제5,510,510호, 제5,589,485호 및 제5,602,098호, 유럽 특허공보 제0 618 221호, 제0 675 112호, 제0 604 181호 및 제0 696 593호, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, 미국 특허 제5,661,152호, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, 미국 특허 제5,571,792호, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 99/02436 및 미국 특허 제5,532,359호와 같은 공보 및 특허에서 발견할 수 있다. 혈관형성에 대한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 역할의 예는 문헌(European J. of Cancer (1999), 35(9):1394-1401)을 참조한다.
"혈관형성 억제제"는, 메카니즘과 무관하게, 신생 혈관의 형성을 억제하는 화합물을 의미한다. 혈관형성 억제제의 예는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 티로신 키나제 억제제(예: 티로신 키나제 수용체 Flt-1(VEGFR1) 및 Flk-1/KDR(VEGFR2)의 억제제), 표피-유도되거나, 섬유아세포-유도되거나 혈소판-유도된 성장 인자의 억제제, MMP(기질 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터루킨-12, 펜토산 폴리설페이트; 선택적인 사이클로옥시게나제-2-억제제 형 셀레콕시브 및 로페콕시브 뿐만 아니라 비스테로이드계 소염제(NSAID) 형 아스피린 및 이부프로펜을 포함하는 사이클로옥시게나제 억제제(참조: PNAS (1992) 89:7384; JNCI(1982) 69:475; Arch. Opthalmol. (1990) 108:573; Anat. Rec. (1994) 238;68; FEBS Letters (1995) 372:83; Clin. Orthop. (1995) 313:76; J. Mol. Endocrinal. (1996) 16:107; Jpn. J. Pharmacol. (1997) 75:105; Cancer Res. (1997) 57:1625 (1997); Cell(1998) 93:705; Intl. J. Mol. Med. (1998) 2:715; J. Biol. Chem. (1999) 274:9116); 스테로이드계 소염제(예: 코르티코스테로이드, 미네랄로코르티코이드, 덱사메타솜, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카보닐-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제(참조: J. Lab. Clin. Med. (1985) 105:141-145) 및 VEGF에 대한 항체(참조: Nature Biotechnology (1999) 17:963-968; Kim et al (1993) Nature 362:841-844; WO 00/44777 및 WO 00/61186)를 포함한다.
혈관형성을 조절하거나 억제하고, 또한 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 치료학적 제제는 응고 및 섬유소 용해 시스템을 조절하거나 억제하는 제제를 포함한다(참조: Clin. Chem. La. Med. (2000) 38:679-692). 응고 및 섬유소 용해 경로를 조절하거나 억제하는 상기 제제의 예는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 헤파린(참조: Thromb. Haemost. (1998) 80:10-23), 저분자량 헤파린 및 카복시펩티다제 U 억제제(활성 트롬빈 활성화 가능한 섬유소 용해 억제제[TAFIa]의 억제제로서 또한 공지됨)(참조: Thrombosis Res. (2001) 101:329-354)를 포함한다. TAFIa 억제제는 PCT 공보 제WO 03/013,526호 및 미국 특허원 제60/349,925호(2002년 1월 18일자로 출원됨)에 기술되어 왔다.
"세포 주기 체크포인트를 간섭하는 제제"는 세포 주기 체크포인트 신호를 변환시킴으로써, DNA 손상 제제에 대한 암 세포를 감작시키는 단백질 키나제를 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 제제는 ATR, ATM, Chk1 및 Chk2 키나제의 억제제 및 cdk와 cdc 키나제 억제제를 포함하며, 7-하이드록시스타우로스포린, 스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202(Cyclacel) 및 BMS-387032를 특히 예로 들 수 있다.
"세포 증식 및 생존 신호화 경로의 억제제"는 세포 표면 수용체 및 이들 표면 수용체의 신호 변환 캐스케이드 하부 스트림을 억제하는 약제학적 제제를 의미한다. 이러한 제제는 EGFR의 억제제(예: 제피티니브 및 에를로티니브), ERB-2의 억제제(예: 트라스투주마브), IGFR의 억제제(예: WO 03/059951에 기술된 것), 사이토킨 수용체의 억제제, MET의 억제제, P13K의 억제제(예: LY294002), 세린/트레오닌 키나제(이로써 제한되는 것은 아니지만, WO 03/086404, WO 03/086403, WO 03/086394, WO 03/086279, WO 02/083675, WO 02/083139, WO 02/083140 및 WO 02/083138에 기술된 것과 같은 Akt의 억제제를 포함함), Raf 키나제(예: BAY-43-9006)의 억제제, MEK(예: CI-1040 및 PD-098059)의 억제제 및 mTOR(예: Wyeth CCI-779 및 Ariad AP23573)의 억제제를 포함한다. 상기 제제는 소분자 억제제 화합물 및 항체 길항제를 포함한다.
"아폽토시스 유도제"는 TNF 수용체 그룹 원(TRAIL 수용체를 포함함)의 활성화제를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물은 테모졸로마이드, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 이리노테칸 및 토포테칸으로부터 선택되는 하나 이상, 특히 1, 2 또는 3개의 제제와 함께 암을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 치료학적 제제중 하나 이상과 병용하여 암을 치료하는데 유용할 수 있다: 아바렐릭스(Plenaxis depot®); 알데스레우킨(Prokine®); 알데스레우킨(Proleukin®); 알레무투주마브(Campath®); 알리트레티노인(Panretin®); 알로푸리놀(Zyloprim®); 알트레타민(Hexalen®); 아미포스틴(Ethyol®); 아나스트로졸(Arimidex®); 아르제닉 트리옥사이드(Trisenox®); 아스파라기나제(Elspar®); 아자시티딘(Vidaza®); 베타쿠지마브(Avastin®); 벡사로틴 캡슐(Targretin®); 벡사로틴 겔(Targretin®); 블레오마이신(Blenoxane®); 보르테조미브(Velcade®); 부설판 정맥내(Busulfex®); 부설판 경구(Myleran®); 칼루스테론(Methosarb®); 카페시타빈(Xeloda®); 카보플라틴(Paraplatin®); 카르무스틴(BCNU®, BiCNU®); 카르무스틴(Gliadel®); 폴리페프로산 20 이식물과 함께 카르무스틴(Gliadel Wafer®); 셀레콕시브(Celebrex®); 셀툭시마브(Erbitux®); 클로람부실(Leukeran®); 시스플라틴(Platinol®); 클라드리빈(Leustatin®, 2-CdA®); 클로파라빈(Clolar®); 사이클로포스파미드(Cytoxan Tablet®); 시타라빈(Cytosar-U®); 시타라빈 리포좀(DepoCyt®); 다카바진(DTIC-Dome®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D(Cosmegen®); 다르베포에틴 알파(Aranesp®); 다우노루비신 리포좀(DanuoXome®); 다우노루비신, 다우노마이신(Daunorubicin®); 다우노루비신, 다우노마이신(Cerubidine®); 데닐쿠킨 디프티톡스(Ontak®); 덱스라족산(Zinecard®); 도세탁셀(Taxotere®); 독소루비신(Adriamycin PFS®); 독소루비신(Adriamycin®, Rubex®); 독소루비신(Adriamycin PFS Injection®); 독소루비신 리포좀(Doxil®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (Dromostanolone®); 드로모스타놀론 프로피오네이트(Masterone Injection®); 엘리어트 B 용액 (Elliott's B Solution®); 에피루비신(Ellence®); 에포에틴 알파(Epogen®); 에를로티니브(Tarceva®); 에스트라무스틴(Emcyt®); 에토포시드 포스페이트(Etopophos®); 에토포시드, VP-16(Vepesid®); 엑세메스탄(Aromasin®); 필그라스팀(Neupogen®); 플록스우리딘(동맥내)(FUDR®); 플루다라빈(Fludara®); 플루오로우라실, 5-FU(Adrucil®); 플베스트란트(Faslodex®); 게리티니브(Iressa®); 겜시타빈(Gemzar®); 겜투주마브 오조가마이신(Mylotarg®); 고세렐린 아세테이트(Zoladex Implant®); 고세렐린 아세테이트(Zoladex®); 히스트렐린 아세테이트(Histrelin implant®); 하이드록시우레아(Hydrea®); 이부리투모마브 티욱세탄(Zevalin®); 이다루비신(Idamycin®); 이포스파미드(IFEX®); 이마티니브 메실레이트(Gleevec®); 인터페론 알파 2a(Roferon A®); 인터페론 알파 2b(Intron A®); 이리노테칸(Camprosar®); 레날리도미드(Revlimid®); 레트로졸(Femara®); 레우코보린(Wellcovorin®, Leucovorin®); 레우프롤리드 아세테이트(Eligard®); 레바미솔(Ergamisol®); 로무스틴, CCNU(CeeBU®); 메클로레타민, 질소 머스터드(Mustargen®); 메게스트롤 아세테이트(Megace®); 멜팔란, L-PAM(Alkeran®); 머캅토푸린, 6-MP(Purineethol®); 메스나(Mesnex®); 메스나(Mesnex tabs®); 메토트렉세이트(Methotrexate®); 메톡살렌(Uvadex®); 미토마이신 C(Mutamycin®); 미토탄(Lysodren®); 미톡산트론(Novantrone®); 난드롤론 펜프로피오네이트 (Durabolin-50®); 넬라라빈(Arranon®); 노페투모마브(Verluma®); 오프렐베킨(Neumega ®); 옥살리플라틴(Eloxatin®); 파클리탁셀(Paxene®); 파클리탁셀(Taxol®); 파클리탁셀 단백질-결합 입자(Abraxane®); 팔리페르민(Kepivance®); 파미드로네이트 (Aredia®); 페가데마세(Adagen(Pegademase Bovine®)); 페가스파르가제(Oncaspar®); 페그필그라스팀(Neulasta®); 페메트렉세드 이나트륨(Alimta®); 펜토스타틴(Nipent®); 피포브로만(Vercyte®); 플리카마이신, 미트라마이신(Mithracin®); 포르피머 나트륨(Photofrin®); 프로카로아진(Matulane®); 퀴나크린(Atabrine®); 라스부리카제(Elitek®); 리툭시마브(Rituxan®); 사르그라모스팀(Leukine®); 사르그라모스팀(Prokine®); 소라페니브(Nexavar®); 스트렙토조신(Zanosar®); 수니티니브 말레에이트(Sutent®); 탈크(Sclerosol®); 타목시펜(Nolvadex®); 테모졸로마이드(Temodar®); 테니포시드, VM-26(Vumon®); 테스토락톤(Teslac®); 티오구아닌, 6-TG(Thioguanine®); 티오테파(Thioplex®); 토포테칸(hycamtin®); 토레미펜(Fareston®); 토시투모마브(Bexxar®); 토시투모마브/I-131 토시투모마브(Bexxar®); 트라스투주마브(Herceptin®); 트레티노인, ATRA(Vesanoid®); 우라실 머스터드(Uracil Mustard Capsules®); 발루비신(Valstar®); 빈블라스틴(Velban®); 빈크리스틴(Oncovin®); 비노렐빈(Navelbine®); 보리노스타트(Zolinza®); 졸레드로네이트(Zometa®); 닐로티니브(Tasigna®) 및 다사티니브(Sprycel®).
본 발명은 또한 선택적인 COX-2 억제제인 NSAID와의 혼합물을 포함한다. 본 명세서를 위해, COX-2의 선택적인 억제제인 NSAID는, 세포 또는 마이크로좀 검정법에 의해 평가되는 COX-1의 경우 IC50에 대한 COX-2의 경우 IC50의 비에 의해 측정되는 바와 같이 100배 이상의 COX-1에 비하여 COX-2를 억제하기 위한 특이성을 갖는 것으로서 정의된다. 상기 화합물은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 본 명세서에 모두 참조로 인용된 미국 특허 제5,474,995호, 제5,861,419호, 제6,001,843호, 제6,020,343호, 제5,409,944호, 제5,436,265호, 제5,536,752호, 제5,550,142호, 제5,604,260호, 제5,698,584호, 제5,710,140호, 제WO 94/15932호, 미국 특허 제5,344,991호, 제5,134,142호, 제5,380,738호, 제5,393,790호, 제5,466,823호, 제5,633,272호 및 제5,932,598호에 기술된 것을 포함한다.
본 발명의 치료 방법에 특히 유용한 COX-2의 억제제는 5-클로로-3-(4-메틸설포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
COX-2의 특정 억제제로서 기술되어 본 발명에 유용한 화합물은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 파레콕시브, CELEBREX® 및 BEXTRA® 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
혈관형성 억제제의 다른 예는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 엔도스타틴, 우크라인, 란피마제, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카바메이트, 아세틸딘아날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황화 모노펜타오제 포스페이트, 7,7-(카보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]-카보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디설포네이트) 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논(SU5416)을 포함한다.
상기 사용된 바와 같이, "인테그린 차단제"는 αvβ3 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항하거나 억제하거나 역반응하는 화합물, αvβ5 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항하거나 억제하거나 역반응하는 화합물, αvβ3 인테그린 및 αvβ5 인테그린 모두에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항하거나 억제하거나 역반응하는 화합물 및 모세혈관 내피세포에서 발현되는 특별한 인테그린(들)의 활성을 길항하거나 억제하거나 역반응하는 화합물을 의미한다. 용어는 또한 αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 길항제를 의미한다. 용어는 또한 αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, β5α1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 혼합물의 길항제를 의미한다.
티로신 키나제 억제제의 특정 예는 N-(트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드, 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐)인돌린-2-온, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]퀴나졸린, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-헥사하이드로-10-(하이드록시메틸)-10-하이드록시-9-메틸-9,12=에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온, SH268, 제니스테인, ST1571, CEP2563, 4-(3-클로로페닐아미노)-5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘메탄 설포네이트, 4-(3-브로모-4-하이드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(4'-하이드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, SU6668, ST1571A, N-4-클로로페닐-4-(4-피리딜메틸)-1-프탈라진아민 및 EMD 121974를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물은 선택적인 N3-아데닌 메틸화제, 예를 들면, MeOSO2(CH2)-렉시트롭신(Me-Lex)에 의해 유도된 괴사의 발생을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
항암 화합물이 아닌 다른 화합물과의 혼합물은 또한 본 방법을 포함한다. 예를 들면, 본 발명에 청구된 화합물과 PPAR-γ(즉, PPAR-감마) 효능제 및 PPAR-δ(즉, PPAR-델타) 효능제와의 혼합물이 특정 악성종양의 치료시 유용하다. PPAR-γ 및 PPAR-δ는 핵 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 γ 및 δ이다. 내피 세포 상에서 PPAR-γ의 발현 및 혈관형성중 이의 관여는 문헌에 보고되어 있다(참조: J. Cardiovasc. Pharmaco. (1998) 31:909-913; J. Biol. Chem. (1999) 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. (2000) 41:2309-2317). 보다 최근에, PPAR-γ 효능제는 시험관내에서 VEGF에 대한 혈관형성 반응을 억제하는 것으로 나타났고; 트로글리타존 및 로지글리타존 말레에이트는 모두 마우스에서 망막 혈관신생의 발생을 억제한다(참조: Arch. Ophthamol. (2001) 119:709-717). PPAR-γ 효능제 및 PPAR-γ/α 효능제의 예는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 티아졸리딘디온(예: DRF2725, CS-011, 트로글리타존, 로지글리타존 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산(USSN 09/782,856에 기술된) 및 2(R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플루오로펜옥시)펜옥시)프로폭시)-2-에틸크로만-2-카복실산(USSN 60/235,708 및 60/244,697에 기술됨)을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 항-비루스제(예: 암 치료를 위해 간시클로비르를 포함하는 뉴클레오시드 동족체)와 함께 본 발명에 기술된 화합물의 사용이다(참조: 제WO 98/04290).
본 발명의 다른 양태는 암 치료를 위한 유전자 치료법과 함께 본 발명에 기술된 화합물의 사용이다. 암을 치료하기 위한 유전자 전략의 검토를 위해, 문헌(참조: Hall et al., Am J Hum Genet (1997) 61:785-789) 및 문헌(참조: Kufe et al., Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000)을 참조한다. 유전자 치료법은 종양 억제 유전자를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 유전자의 예는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 재조합 비루스-매개된 유전자 전달을 통해 전달될 수 있는 p53(참조: 미국 특허 제6,069,134호), uPA/uPAR 길항제(참조: "Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice", Gene Therapy, August (1998) 5(8):1105-14) 및 인터페론 감마(참조: J. Immunol (2000) 164;217-222)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 고유한 다중약제 내성(MDR: multidrug resistance), 특히 높은 수준의 운반자 단백질의 발현과 관련되는 MDR의 억제제와 함께 투여될 수 있다. 상기 MDR 억제제는 p-당단백질(P-gp), 예를 들면, LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853, 베라파밀 및 PSC833(발스포다(valspodar))의 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 방사선 요법과 함께, 본 발명의 화합물의 사용으로부터 발생될 수 있는, 급성, 지연, 후기-단계 및 예기(anticipatory) 구토를 포함한, 구토 또는 오심을 치료하기 위한 항-구토제와 함께 사용될 수 있다. 구토의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 다른 항구토제, 특히 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제(예: 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론 및 자티세트론), GABAB 수용체 효능제(예: 바클로펜), 코르티코스테로이드[예: 데카드론(덱사메타손), 케날로그, 아리스토코트, 나살리드, 프레페리드, 베네코르텐 또는 미국 특허 제2,789,118호, 제2,990,401호, 제3,048,581호, 제3,126,375호, 제3,929,768호, 제3,996,359호, 제3,928,326호 및 제3,749,712호에 기술된 것], 항도파민성 제제[예: 페놀티아진(예: 프로클로프페라진, 플루페나진, 티오리다진 및 메소리다진), 메토클로프라미드 또는 드로나비놀]와 함께 사용될 수 있다. 한 양태에서, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드로부터 선택된 항구토제가 본 화합물의 투여시 발생될 수 있는 구토의 치료 또는 예방을 위한 보조제로서 투여된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는, 예를 들면, 미국 특허 제5,162,339호, 제5,232,929호, 제5,242,930호, 제5,373,003호, 제5,387,595호, 제5,495,270호, 제5,494,926호, 제5,496,833호, 제5,637,699호, 제5,719,147호; 유럽 특허공보 EP 제0 360 390호, 제0 394 989호, 제0 428 434호, 제0 429 366호, 제0 430 771호, 제0 436 334호, 제0 443 132호, 제0 482 539호, 제0 498 069호, 제0 499 313호, 제0 512 901호, 제0 512 902호, 제0 514 273호, 제0 514 274호, 제0 514 275호, 제0 514 276호, 제0 515 681호, 제0 517 589호, 제0 520 555호, 제0 522 808호, 제0 528 495호, 제0 532 456호, 제0 533 280호, 제0 536 817호, 제0 545 478호, 제0 558 156호, 제0 577 394호, 제0 585 913호, 제0 590 152호, 제0 599 538호, 제0 610 793호, 제0 634 402호, 제0 686 629호, 제0 693 489호, 0 694 535호, 제0 699 655호, 제0 699 674호, 제0 707 006호, 제0 708 101호, 제0 709 375호, 제0 709 376호, 제0 714 891호, 제0 723 959호, 제0 733 632호 및 제0 776 893호; PCT 국제특허공보 제WO 90/05525호, 제90/05729호, 제91/09844호, 제91/18899호, 제92/01688호, 제92/06079호, 제92/12151호, 제92/15585호, 제92/17449호, 제92/20661호, 제92/20676호, 제92/21677호, 제92/22569호, 제93/00330호, 제93/00331호, 제93/01159호, 제93/01165호, 제93/01169호, 제93/01170호, 제93/06099호, 제93/09116호, 제93/10073호, 제93/14084호, 제93/14113호, 제93/18023호, 제93/19064호, 제93/21155호, 제93/21181호, 제93/23380호, 제93/24465호, 제94/00440호, 제94/01402호, 제94/02461호, 제94/02595호, 제94/03429호, 제94/03445호, 제94/04494호, 제94/04496호, 제94/05625호, 제94/07843호, 제94/08997호, 제94/10165호, 제94/10167호, 제94/10168호, 제94/10170호, 제94/11368호, 제94/13639호, 제94/13663호, 제94/14767호, 제94/15903호, 제94/19320호, 제94/19323호, 제94/20500호, 제94/26735호, 제94/26740호, 제94/29309호, 제95/02595호, 제95/04040호, 제95/04042호, 제95/06645호, 제95/07886호, 제95/07908호, 제95/08549호 제95/11880호, 제95/14017호, 제95/15311호, 제95/16679호, 제95/17382호, 제95/18124호, 제95/18129호, 제95/19344호, 제95/20575호, 제95/21819호, 제95/22525호, 제95/23798호, 제95/26338호, 제95/28418호, 제95/30674호, 제95/30687호, 제95/33744호, 제96/05181호, 제96/05193호, 제96/05203호, 제96/06094호, 제96/07649호, 제96/10562호, 제96/16939호, 제96/18643호, 제96/20197호, 제96/21661호, 제96/29304호, 제96/2917호, 제96/29326호, 제96/29328호, 제96/31214호, 제96/32385호, 제96/37489호, 제97/01553호, 제97/01554호, 제97/03066호, 제97/08144호, 제97/14671호, 제97/17362호, 제97/18206호, 제97/19084호, 제97/19942호 및 제97/21702호와, 영국 특허공보 제2,266,529호, 제2,268,931호, 제2,269,170호, 제2,269,590호, 제2,271,774호, 제2,292,144호, 제2,293,168호, 제2,293,169호 및 제2,302,689호에 자세히 기술되어 있다. 상기 화합물의 제조는 본 명세서에 참조로 인용된, 상기 언급한 특허 및 공보에 전부 기술되어 있다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸모르폴린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되며, 이는 미국 특허 제5,719,147호에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 빈혈의 치료시 유용한 제제와 함께 투여될 수 있다. 상기 빈혈 치료제는, 예를 들면, 연속 적혈구 생성 수용체 활성화제(예: 에포에틴 알파)이다.
본 발명의 화합물은 또한 호중구 감소의 치료시 유용한 제제와 함께 투여될 수 있다. 상기 호중구 감소 치료제는, 예를 들면, 호중구의 생성 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자(예: 사람의 과립구 콜로니 촉진 인자(G-CSF))가 있다. G-CSF의 예는 필그라스팀을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 면역학적 약제(예: 레바미솔, 이소프리노신 및 자닥신)와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비스포스포네이트(이는 비스포스포네이트, 디포스포네이트, 비스포스폰산 및 디포스폰산을 포함하는 것으로 이해된다)와 함께, 골암을 포함한 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 비스포스포네이트의 예는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 유도체, 수화물 및 혼합물중 일부 및 모두를 포함한 에티드로네이트 (Didronel), 파미드로네이트 (Aredia), 알렌드로네이트(Fosamax), 리세드로네이트 (Actonel), 졸레드로네이트(Zometa), 이반드로네이트 (Boniva), 인카드로네이트 또는 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 피리드로네이트 및 틸루드로네이트를 포함한다.
따라서, 본 발명의 범위는 이온화 방사선과 함께 및/또는 HDAC 억제제, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 망막 수용체 조절제, 세포독성/세포정지제, 항증식성 제제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 혈관형성 억제제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제 및 항비루스제, 고유의 다중약제 내성 억제제, 항구토제, 빈혈 치료에 유용한 제제, 호중구 감소 치료에 유용한 제제, 면역학적-개선 약제, 세포 증식 및 생존 신호화 억제제, 세포 주기 체크포인트를 간섭하는 제제, 아폽토시스 유도 제제 및 비스포스포네이트로부터 선택되는 제2 화합물과 배합하여 본 발명에 청구된 화합물을 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물에 관한 용어 "투여" 및 이의 변형태(예: 화합물을 "투여하는")는 치료를 필요로 하는 동물계로 화합물 또는 화합물의 프로드럭을 도입시킴을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭을 하나 이상의 다른 활성제(예: 세포독성 제제 등)와 함께 제공하는 경우에, "투여" 및 이의 변형태는 각각 화합물 또는 이의 프로드럭 및 다른 제제의 동시 및 연속적 도입을 포함하는 것으로 이해한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 양으로 명시된 성분의 혼합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양으로 명시된 성분을 포함하는 생성물을 포함하고자 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료학적 유효량"은 연구가, 수의사, 의사 또는 임상가에 의해 구해진 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 나타내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
용어 "치료"는 병리학적 상태를 앓는 포유동물의 치료를 의미하며, 암 세포를 죽임으로써 상태를 완화시키는 효과뿐만 아니라, 상태의 진행을 억제하는 효과를 의미하고, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 상태의 개선 및 상태의 치유를 포함한다. 예방적 척도로서의 치료(즉, 예방)가 또한 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용됨"은 의학적 판단의 범위내에서, 합당한 이점/위험 비에 알맞은, 지나친 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제점이나 합병증 없이 개체(예: 사람)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 용량 형태에 관계된다. 각각의 담체, 부형제 등은 또한 제형의 다른 성분과 혼화성인 면에서 "허용"되어야 한다.
용어 "부가물(adjunct)"은 공지된 치료학적 수단과 함께 화합물을 사용함을 의미한다. 상기 방법은 상이한 암 형태의 치료에 사용되는 바와 같은 약제 및/또는 이온화 방사선의 세포독성 섭생을 포함한다. 특히, 활성 화합물은 암을 치료하는데 사용되는 독의 토포아이소머라제 그룹(예: 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸), 대부분의 공지된 알킬화제(예: DTIC, 테모졸라미드) 및 백금계 약제(예: 카보플라틴, 시스플라틴)를 포함하는, 수많은 암 화학요법 치료의 작용을 강화하는 것으로 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 범위내에, 방사선 요법과 함께 및/또는 HDAC 억제제, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 망막 수용체 조절제, 세포독성/세포정지제, 항증식성 제제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 혈관형성 억제제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 항비루스제, 고유의 다중약제 내성 억제제, 항구토제, 빈혈 치료에 유용한 제제, 호중구 감소 치료에 유용한 제제, 면역학적-개선 약제, 세포 증식 및 생존 신호화 억제제, 세포 주기 체크포인트를 간섭하는 제제, 아폽토시스 유도 제제 및 비스포스포네이트로부터 선택되는 화합물과 함께, 치료학적 유효량으로 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법이 포함된다.
이들 및 본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 포함된 교시로부터 분명해 질 것이다.
다음과 같은 화학 설명 및 실시예에 사용된 약어
ArCl(아세틸 클로라이드); (BzO)2(벤조일 퍼옥사이드0; CDCl3(중수소 클로로포름); DCM(디클로로메탄); DMF(디메틸포름아미드); DMSO(디메틸 설폭시드); eq.(당량); ES(전기분무); EtOAc(에틸 아세테이트); EtOH(에탄올); mol. sieves(분자체); MeCN(아세토니트릴); MeOH(메탄올); MS(질량 분석법); MW(마이크로웨이브); NBS(N-브로모석신이미드); NMMO(N-메틸모르폴린-N-옥사이드); NMR(핵자기 공명); Pcol(칼럼 압력); iPrOH(이소프로판올); RH(상대습도); RT(실온); sat. aq.(포화 수성); SiO2(실리카 겔) 및 THF(테트라하이드로푸란). IST ISOLUTE® SEP 칼럼 SCX(Internation Sorbent Technology ISOLUTE® 고체상 추출 칼럼 양이온성 이온교환 수지); SFC(초임계 유체 크로마토그래피); TBTU O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; Tcol(칼럼 온도); TFA(트리플루오로아세트산) 및 TLC(박층 크로마토그래피).
중간체 및 출발 물질의 합성이 기술되지 않은 경우, 이들 화합물은 시판중이거나, 표준 방법에 의해 또는 상기 합성, 본 명세서의 반응식 및 실시예의 확장에 의해 시판중인 화합물로부터 제조할 수 있다.
본 명세서에 기술된 합성 순서중 어느 하나 동안, 관계되는 분자상에서 민감성 또는 반응성 그룹을 보호할 필요가 있고/있거나, 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호 그룹, 예를 들면, 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Greene, T. W. and Wuts, P. G. M.; Wiley Interscience, 1999 및 Kocienski, P. J. Protecting Groups, Thieme, 1994)에 기술된 것에 의해 성취할 수 있다. 보호 그룹은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거할 수 있다. 예를 들면, Boc(3급-부톡시카보닐) 또는 벤질카보닐 보호 그룹이 존재하는 경우에, 이는 대략 실온에서 용매(예: TFA, DCM 및/또는 MeCN)의 부가에 의해 제거할 수 있다. 화합물은 또한 수소 대기하에 용매(예: 메탄올) 속에서 촉매(예: Pd/C)로 처리하는 것과 같은 표준 방법을 사용하여 수소화할 수 있다. HCl 및 1,4-디옥산의 존재하에 EtOAc를 또한 가하여 대략 실온에서 Boc 또는 벤질카보닐 보호 그룹을 제거할 수 있다.
본 발명의 화합물이 키랄 중심을 갖는 경우에, 에난티오머는 SFC를 사용하거나, 키랄 HPLC 또는 키랄 산에 의한 분할과 같은 표준 분리법에 의해 라세미 혼합물로부터 분리할 수 있다. 분리는 화학식 I의 화합물의 제조 방법 중 어느 한 단계에서 수행할 수 있다. 따라서, 분리는 최종 단계에서 수행하거나, 또는 중간체를 분리한 다음, 특별한 에난티오머를 원하는 생성물을 생성하기 위해 후속 반응에 이용할 수 있다.
PARP -1 SPA 검정법
본 명세서에 기술된 예시 화합물은 이 검정법에서 시험되며, 5μM 미만, 특히 50nM 미만인 IC50 값을 갖는 것으로 확인되었다.
작업 시약
검정 완충액: 100mM Tris pH 8, 4mM MgCl2, 4mM Spermine, 200mM KCl, 0.04% Nonidet P-40.
효소 혼합물: 검정 완충액(12.5㎕), 100mM DTT(0.5㎕), PARP-1(5nM, Trevigen 4668-500-01), H2O(35㎕ 까지).
니코틴아미드-아데닌 디뉴클레오티드(NAD)/DNA 혼합물: [3H-NAD](250 μCi/㎖, 0.4㎕, Perkin-Elmer, NET-443H), NAD(1.5mM, 0.05㎕, SIGMA N-1511), 비오틴화-NAD(250μM, 0.03㎕, Trevigen 4670-500-01), 활성화 송아지 가슴샘(1㎎/㎖, 0.05㎕, Amersham Biosciences 27-4575), H2O(10㎕ 까지).
전개 혼합물: 500mM EDTA에 용해시킨 스트렙타비딘 SPA 비이드(5㎎/㎖, Amersham Biosciences RPNQ 0007).
실험 디자인
반응은 최종 용적이 50 μL/웰인 96개 웰에서 수행한다. 5㎕ 5% DMSO/화합물 용액을 가하고, 효소 혼합물(35㎕)을 가한 다음, NAD/DNA 혼합물(10㎕)을 가함으로써 반응을 개시하고, 실온에서 2시간 동안 배양시킨다. 전개 혼합물(25㎕)을 가함으로써 반응을 정지시키고, RT에서 15분 동안 배양한다. Packard TOP COUNT 기구를 사용하여 측정한다.
BRCA -1 사일런싱 HeLa 세포에서 증식 검정법
약어:
IMDM(이스코베 개질된 둘베코 배지(Iscove's Modified Dubecco's Media)); RPMI(로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트 배지(Roswell Park Memorial Institute Media)); MOI(감염의 다중성); GFP(녹색 형광 단백질; PBS(포스페이트 완충 염수); FCS(태아 송아지 혈청) 및 DMEM(둘베코 개질된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)).
본 발명의 화합물은 또한 매치된 쌍 BRCA1wt 및 BRCA1-(shRNA)HeLa 세포에서의 항-증식 검정법에서 시험한다. 상기 검정은 PARP 억제제가 BRCA 결핍 세포의 성장 억제를 갖는 선택성을 나타낼 수 있다고 밝혔다. 상기 화합물은 BRCA1 결핍 세포에서는 5μM 미만의 CC50 및 BRCA 숙달 세포에 대해서는 10배보다 큰 선택성을 나타냈다.
검정은 레독스 염료(레사주린)를 형광 최종 생성물(레조푸린)로 전환시키는 살아있는 세포의 능력을 기준으로 한다. 생성된 레조푸린의 양은 세포 수에 직접 비례한다.
세포주:
HeLa shBRCA1-GFP - 이들은 BRCA-1에 대해 shRNA를 함유하는 렌티비루스 및 GFP를 위한 발현 카세트에 의해 100의 MOI에서 변환된 HeLa 세포이다. BRCA-1 사일런싱은 타크만(Taqman) 분석에 의해 평가하는 경우에 80% 이상이며, 세포는 안정하게 GFP를 발현한다.
HeLa THM-GFP - 이들은 shRNA를 발현하지 않는 대조 벡터에 의해 100의 MOI에서 변환된 HeLa 세포이다.
프로토콜
- 90㎕의 배지*에서 96개 웰 뷰플레이트(viewplate) 블랙에 세포 300개/웰을 씨딩한다.
- 37℃, 5% CO2에서 4시간 동안 배양한다.
- 10㎕/웰의 10X 화합물(H2O 중 5% DMSO)을 가한다.
- 37℃, 5% CO2에서 168시간 동안 배양한다.
- PBX1x 중 1:1 예비-희석된 셀티터 블루 용액(Celltiter Blue solution)(Promega, G8081) 10㎕를 가한다.
- 37℃, 5% CO2에서 45' 동안 혼합물을 배양한다.
- 암실에서 RT에서 15' 동안 배양한다.
- 플루오리미터(fluorimeter) ex: 550㎚; em: 590㎚에서 플레이트를 판독한다.
* 배지: DMEM(GIBCO, 41966-029), 10% FCS(GIBCO, 10106-169), 0.1㎎/㎖ 페니실린-스트렙토마이신(GIBCO, 15140-114), 2mM L-글루타민(GIBCO, 3042190)
자연적으로 BRCA 결핍된 세포주에서의 증식 검정법
본 발명의 화합물은 또한 CC50이 5 ㎛ 미만인 자연적으로 BRCA-1(MDA-MB-436) 및 BRCA-2(CAPAN-1) 결핍된 세포주의 증식을 억제하는 것으로 기술되었다.
증식 검정법
세포는 100㎕의 적절한 배지/웰*에서 세포 700개/웰로 96개-웰 플레이트에 씨딩한다. 다음 일자에, 화합물의 연속 희석액을 200㎕/웰의 최종 용적으로 가한다. 각각의 희석액은 3회 검정한다.
6일후, 세포 생존율은 제조업자의 지시에 따라 CellTiter-Blue 세포 생존율 검정법(Promega)을 사용하여 측정한다. 플레이트는 더 퓨젼 알파 마이크로플레이트 리더(the Fusion Alpha microplate reader)(Packard Bioscience)에서 판독한다.
증식이 적은 세포주(즉, CAPAN-1)의 경우, 증식은 화합물을 가하고, 배지를 7일째에 한 번 변화시킨지 14일후 검정한다(웰당 배지 170㎕를 흡인하고, 화합물을 함유하는 새로운 배지 170㎕로 대체한다).
* 배지:
MDA-MB-436:RPMI(GIBCO), 10% FBS(5% CO2)
CAPAN-1:IMDM(GIBCO), 20% FBS(5% CO2)
생체내 모델에서 종양학에서 시험된 화합물은 상당한 활성 수준을 나타낸다.
[실시예]
제조 실시예
실시예 A
2- 페닐 -2H- 인다졸 -7- 카복스아미드 (A6)
단계 1 : 메틸 3- 메틸 -2- 니트로벤조에이트 (A 1)
0℃에서 MeOH(0.4M) 중 3-메틸-2-니트로-벤조산(1.0당량)의 현탁액에 AcCl(3.0당량)을 적가한다. 반응 혼합물을 환류하에 20시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 환원시키고, 잔사는 EtOAc에 용해시킨 다음, NaHCO3 포화수용액, 염수로 여러 번 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 용매의 증발로 (A1)을 백색 고체로서 수득하며, 이는 추가의 정제없이 다음 단계에 사용된다. 1H NMR(400MHz, CDCl3, 300K) δ 7.86(1H, d, J= 7.5㎐), 7.53-7.42(2H, m), 3.89(3H, s), 2.36(3H, s). MS(ES) C9H9NO4 예상치: 195, 실측치: 218(M+Na)+.
단계 2 : 메틸 3-( 브로모메틸 )-2- 니트로벤조에이트 (A 2)
CCl4(A1에 대해 0.2M) 중 (A1)(1.0당량), (BzO)2(0.06당량) 및 NBS(1.18당량)의 혼합물을 N2 대기하에 12시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, DCM으로 희석시킨 다음, SiO2 위로 건식 부하하는 반면에, 감압하에 농축시킨다. 잔사는 10:90 EtOAc/석유 에테르를 사용하여 SiO2 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 (A2)를 백색 고체로서 수득한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3, 300K) δ 7.93(1H, d, J= 7.7㎐), 7.72(1H, d, J= 7.7㎐), 7.57(1H, t, J= 7.7㎐), 4.43(2H,s), 3.88(3H,s). MS(ES) C9H8BrNO4 예상치: 273:275, 실측치: 242:244(M-MeO)+, 227:229(M-NO2)+.
단계 3 : 메틸 3- 포밀 -2- 니트로벤조에이트 (A 3)
RT에서 MeCN(0.2M) 중 (A2)(1.0당량) 및 4Å 분자체의 혼합물에 NMMO(2.0당량)를 가하고, 반응 혼합물을 N2 대기하에 1.5시간 동안 교반한다. 그 다음에, 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 여과하고, 여액을 H2O, 1N HCl, 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매의 증발로 (A3)을 백색 고체로서 수득하며, 이는 추가의 정제없이 다음 단계에 사용된다. 1H NMR(400MHz, CDCl3, 300K) δ 9.96(1H, s), 8.26(1H, d, J= 7.9㎐), 8.18(1H, d, J= 7.9㎐), 7.77(1H, t, J= 7.9㎐), 3.93(3H, s). MS(ES) C9H7NO5 예상치: 209, 실측치: 208(M-H)-.
단계 4 : 메틸 2-니트로-3-[( 페닐이미노 ) 메틸 ] 벤조에이트 (A 4)
EtOH(0.2M) 중 (A3)(1.0당량) 및 아닐린(1.05당량)의 혼합물은 TLC가 반응의 완결을 나타낼 때 까지(헥산/EtOAc = 75:25) 2시간 동안 N2 대기하에 환류 교반한다. 용매의 증발로 (A4)를 백색 고체로서 수득하며, 이는 추가의 정제없이 다음 단계에 사용된다. 1H NMR(400MHz, CDCl3, 300K) δ 8.51(1H, d, J= 7.3㎐), 8.41(1H, s), 8.11(1H, d, J= 7.8㎐), 7.67(1H, t, J= 7.8㎐), 7.43(2H, t, J= 7.8㎐), 7.31(1H, t, J= 7.3㎐), 7.16(2H, d, J= 7.8㎐), 3.94(3H, s).
단계 5 : 메틸 2- 페닐 -2H- 인다졸 -7- 카복실레이트 (A 5)
무수 DMF(0.3M) 중 (A4)(1.0당량) 및 NaN3(1.05당량)의 혼합물을 N-대기하에 밤새 90℃에서 교반한다. 조생성물을 진공하에 환원시키고, 잔사는 10:90 내지 40:60의 EtOAc/석유 에테르의 구배를 사용하여 실리카 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 (A5)를 갈색 오일로서 수득한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3, 300K) δ 8.50(1H, s), 8.12(1H, d, J= 7.0㎐), 7.96-7.90(3H, m), 7.49(2H, t, J= 7.6㎐), 7.38(1H, t, J= 7.4㎐), 7.15(1H, t, J= 7.4㎐), 4.03(3H, s). MS(ES) C15H12N2O2 예상치: 252, 실측치: 253(M+H)+.
단계 6 : 2- 페닐 -2H- 인다졸 -7- 카복스아미드 (A6)
에스테르(A5)를 밀봉된 튜브에서 밤새 70℃에서 THF 및 32% NH3 수용액의 혼합물에서 가열한다. 용매를 진공하에 환원시키고, 잔사는 30:70 내지 50:50의 EtOAc/석유 에테르의 구배를 사용하여 실리카 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 (A6)을 백색 고체로서 수득한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3, 300K) δ 9.33(1H, s), 8.56(1H, bs), 8.16(2H, d, J= 7.9㎐), 8.08-8.00(2H, m), 7.88(1H, bs), 7.63(2H, t, J= 7.7㎐), 7.50(1H, t, J= 7.4㎐), 7.27(1H, t, J= 7.9㎐). MS(ES) C14H11N3O 예상치: 237, 실측치: 238(M+H)+.
실시예 B
3-{4-[7-( 아미노카보닐 )-2H- 인다졸 -2-일] 페닐 } 피페리디늄 클로라이드 (B4)
단계 1 : 3급-부틸 3-[4-({-[3-( 메톡시카보닐 )-2- 니트로페닐 ]메틸렌}아미노)페닐]피페리딘-1- 카복실레이트 (B1)
(B1)은 TLC가 반응의 완결을 나타낼 때 까지(석유 에테르:EtOAc = 4:1), A3 및 3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 A, 단계 4에서 보고된 일반적인 방법에 따라 제조하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
단계 2 : 메틸 2-{4-[1-(3급- 부톡시카보닐 )피페리딘-3-일] 페닐 }-2H- 인다졸 -7-카복실레이트 (B2)
(B2)는 실시예 A, 단계 5에서 보고된 일반적인 방법에 따라 제조하고, 조생성물은 20 내지 40% EtOAc/석유 에테르의 구배를 사용하여 실리카 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 (B2)를 황색 고체로서 수득한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3, 300K) δ 8.51(1H, s), 8.13(1H, d, J= 7.1㎐), 7.95(1H, d, J= 8.3㎐), 7.91(2H, d, J= 8.4㎐), 7.39(2H, d, J= 8.4㎐), 7.18(1H, t, J= 7.2㎐), 4.30-4.10(2H, m), 4.00(3H, s), 2.85-2.70(3H, m), 2.11-2.03(1H, m), 1.83-1.75(1H, m), 1.73-1.53(2H, H2O 시그널에 중복되는 m), 1.48(9H, s). MS(ES) C25H29N3O4 예상치: 435, 실측치: 436(M+H)+.
단계 3 : 3급-부틸 3-{4-[7-( 아미노카보닐 )-2H- 인다졸 -2-일] 페닐 }피페리딘-1-카복실레이트 (B3)
(B2)는 밀봉된 튜브에서 2일 동안 60℃에서 MeOH(0.1M) 중 7N NH3에서 가열한다. 용매를 진공하에 환원시키고, 조생성물은 Et2O로 분쇄에 의해 정제하여, 목적하는 (B3)을 황색 고체로서 수득한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3, 300K) δ 9.04(1H, br, s), 8.51(1H, s), 8.31(1H, d, J= 6.8㎐), 7.91(1H, d, J= 8.3㎐), 7.84(2H, d, J= 8.2㎐), 7.42(2H, d, J= 8.2㎐), 7.31-7.22(1H, CDCl3 시그널에 중복되는 m), 5.95(1H, br, s), 4.40-4.05(2H, m), 2.90-2.70(3H, m), 2.15-2.00(1H, m), 1.85-1.75(1H, m), 1.75-1.50(2H, H2O 시그널에 중복되는 m), 1.48(9H, s). MS(ES) C24H28N4O3 예상치: 420, 실측치: 421(M+H)+.
단계 4 : 3-{4-[7-( 아미노카보닐 )-2H- 인다졸 -2-일] 페닐 } 피페리디늄 클로라이드 (B4)
EtOAc(0.2M) 중 (B3)(1.0당량)의 교반된 용액에 4N HCl/1,4-디옥산 용액(10.0당량)을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조생성물은 Et2O로 분쇄에 의해 정제하여, 목적하는 (B4)를 황색 고체로서 수득한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6, 300K) δ 9.32(1H, s), 9.12(1H, br, s), 8.87(1H, br, s), 8.55(1H, br, s), 8.13(2H, d, J= 8.6㎐), 8.06(1H, J= 7.0㎐), 8.02(1H, d, J= 8.4㎐), 7.89(1H, br, s), 7.55(2H, d, J= 8.6㎐), 7.27(1H, dd, J= 8.4㎐, 7.0㎐), 8.02(1H, d, J= 8.4㎐), 3.43-3.27(2H, m), 3.17-3.03(2H, m), 3.00-2.85(1H, m), 2.00-1.70(4H, m). MS(ES) C19H21ClN4O 예상치: 320, 실측치: 321(M+H)+.
실시예 C
2-{4-[(3R)-피페리딘-3-일] 페닐 }-2H- 인다졸 -7- 카복스아미드 ( C1 ) 및 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일] 페닐 }-2H- 인다졸 -7-카복스아미드( C2 )
실시예 B, B4는 초임계 용출제로서 CO2를 사용하여, 키랄 SFC(칼럼: 키랄팩 AS-H, 1×25㎜, 유동: 10㎖/min, Tcol: 35℃, Pcol: 100bar, 개질제: 55%(iPrOH + 4% Et2NH))에 의해 분리하여, 두 개의 순수한 에난티오머를 수득한다.
첫 번째 용출된 에난티오머(C1)(보유 시간(SFC): 4.80분)은 백색 분말로서 수득한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6, 300K) δ 9.28(s, 1H), 8.57(br. s, 1H), 8.06(d, 2H, J= 7.2㎐), 8.04(d, 1H, J= 8.4㎐), 7.88(br. s, 1H), 7.49(d, 2H, J= 8.4㎐), 7.27(dd, 1H, J= 8.4, 7.2㎐), 3.08-2.94(m, 2H), 2.77-2.67(m, 1H), 2.64-2.52(m, 1H), 1.98-1.90(m, 1H), 1.75-1.47(m, 4H). MS(ES) C19H20N4O 예상치: 320, 실측치: 321(M+H)+. 유리 염기는 (3R)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 클로라이드로 전환되며, 광학 회전도를 측정한다: [α]20 D = +133.3(c 0.15, MeOH).
두 번째 용출된 에난티오머(C2)(보유 시간(SFC): 6.51분)는 백색 분말로서 수득한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6, 300K) δ 9.28(s, 1H), 8.57(br. s, 1H), 8.06(d, 2H, J= 7.2㎐), 8.04(d, 1H, J= 8.4㎐), 7.88(br. s, 1H), 7.49(d, 2H, J= 8.4㎐), 7.27(dd, 1H, J= 8.4, 7.2㎐), 3.08-2.94(m, 2H), 2.77-2.67(m, 1H), 2.64-2.52(m, 1H), 1.98-1.90(m, 1H), 1.75-1.47(m, 4H). MS(ES) C19H20N4O 예상치: 320, 실측치: 321(M+H)+. 유리 염기는 (3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 클로라이드로 전환되며, 광학 회전도를 측정한다: [α]20 D = -137.9(c 0.145, MeOH).
대표 실시예
실시예 1
(3S)-3-{4-[7-( 아미노카보닐 )-2H- 인다졸 -2-일] 페닐 } 피페리디늄 4- 메틸벤젠설포네이트 (D4 )
단계 1 : 3급-부틸(3S)-3-[4-({(IE)-[3-( 메톡시카보닐 )-2- 니트로페닐 ]메틸렌}아미노) 페닐 ]피페리딘-1- 카복실레이트 ( D1 )
(D1)은 실시예 A, A3 및 실시예 B, B1에 기술된 바와 같은 3급-부틸 (3S)-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(MeOH중 L-디벤조일 타르타르산 2당량에 의한 3-(4-아미노페닐)피페리딘의 분할 및 후속되는 Boc-보호에 의해 제조함)로부터 제조한다.
단계 2 : 2-{4-[(3S)-1-(3급- 부톡시카보닐 )피페리딘-3-일] 페닐 }-2H- 인다졸 -7-카복실산 (D 2 )
(D1)(1당량) 및 나트륨 아지드(1당량)를 DMF(0.25M)에 슬러리화하고, 불활성화한 다음, 2.6-루티딘(1.0당량)을 가한다. 혼합물을 20시간 동안 110℃의 내부온도로 가열한다. 생성된 갈색 용액을 20℃로 냉각시키고, THF 및 25중량% LiCl 수용액을 가한다. 상을 분리하고, 유기상은 25중량% LiCl 수용액으로 다시 3회 세척한다. 2.0N NaOH(10당량)를 상기 유기 용액에 가하고, 혼합물을 20℃로 냉각시키기 전에 20시간 동안 35℃로 가열한 다음, 상을 분리한다. 유기층을 2.0N HCl 산 및 염수의 혼합물로 세척하고, 층을 분리한 다음, 유기층을 다시 염수로 세척하고 농축시켜, 추가로 정제하지 않는 (D2)를 수득한다.
단계 3 : 3급-부틸(3S)-3-{4-[7-( 아미노카보닐 )-2H- 인다졸 -2-일] 페닐 }피페리딘-1-카복실레이트 (D 3 )
(D2)를 DCM(0.35M)에 용해시키고, 디-3급-부틸 카보네이트(1.3당량) 및 피리딘(1당량)을 RT에서 가한다. 30분 후, 중탄산암모늄(1.3당량)을 가하고, 계속해서 20시간 동안 교반한다. 1N HCl(5㎖/g)을 가하고, 상을 분리한 다음, 유기층을 물로 2회 세척하고, 저용적으로 농축시킨다. 조질의 화합물(D3)은 실리카 패드를 통해 여과한 다음, 메틸 3급-부틸 에테르로부터 결정화한다.
단계 4 : (3S)-3-{4-[7-( 아미노카보닐 )-2H- 인다졸 -2-일] 페닐 } 피페리디늄 4- 메틸벤젠설포네이트 (D4 )
(D3)을 THF(0.15M)에 용해시키고, 물을 가한다(THF에 비하여 5%). 파라-톨루엔 설폰산 일수화물(2.2당량)을 가하고, 혼합물을 66℃로 가열한 다음, 밤새 교반한다. 냉각 후, 원하는 고체 염을 여과하여 분리하고, 일수화물(D4)인 것으로 확인한다. 1H NMR(400MHz, DMSO, 300K) δ 9.34(1H, s), 9.20(1H, broad s), 8.58(1H, s), 8.14(2H, d, J= 8.8㎐), 8.05(2H, ddd, J= 1.2, 7.2, 16.8㎐), 7.93(1H, s), 7.52(4H, dd, J= 8.8, 16.8㎐), 7.27(1H, dd, J= 6.8, 8.0㎐), 7.13(2H, d, J= 8㎐), 3.48(3H, m), 3.10(2H, m), 2.90(1H, m), 2.30(3H, s), 1.89(2H, m), 1.75(2H, m).
실시예 2
(3S)-3-{4-[7-( 아미노카보닐 )-2H- 인다졸 -2-일] 페닐 } 피페리디늄 4- 메틸벤젠설포네이트
화합물 스톡 용액으로서 3급-부틸(3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1, D3) 50㎎을 p-톨루엔설폰산 1mol 당량과 반응시키고, 에탄올 중 1.0M 용액으로서 가한다. 과량의 용매를 원심분리 증발하에 제거하고, 에탄올 1㎖를 주위 실온(약 25℃)에서 가한다. 생성된 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반하며, 이때 무색 고체가 용액으로부터 침전되어, 여과에 의해 수거한다. 이 고체는 x-선 분말 회절, 양성자 NMR, DSC 및 TGA를 사용하여 분석하여 표제 염의 형성을 확인한다.
실시예 3
(3S)-3-{4-[7-( 아미노카보닐 )-2H- 인다졸 -2-일] 페닐 } 피페리디늄 벤젠설페이트
화합물 스톡 용액으로서 3급-부틸(3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1, D3) 50㎎을 벤젠설폰산 1 mole 당량과 반응시키고, THF중 1.0 Molar 용액으로서 가한다. 과량의 용매를 원심분리 증발하에 제거하고, THF 1㎖를 주위 실온(약 25℃)에서 가한다. 생성된 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반하며, 이때 무색 고체가 용액으로부터 침전되어, 여과에 의해 수거한다. 이 고체는 x-선 분말 회절, 양성자 NMR, DSC 및 TGA를 사용하여 분석하여 표제 염의 형성을 확인한다.
실시예 4
(3S)-3-{4-[7-( 아미노카보닐 )-2H- 인다졸 -2-일] 페닐 } 피페리디늄 푸마레이트
화합물 스톡 용액으로서 3급-부틸(3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1, D3) 50㎎을 푸마르산 1 mole 당량과 반응시키고, 에탄올중 0.405 Molar 용액으로서 가한다. 과량의 용매를 원심분리 증발하에 제거하고, 에탄올 1㎖를 주위온도(약 25℃)에서 가한다. 생성된 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반한다. 실험은 무색 고체가 관찰되는 대기 조건하에 부드럽게 증발되도록 둔다. 이 고체는 x-선 분말 회절, 양성자 NMR, DSC 및 TGA를 사용하여 분석하여 표제 염의 형성을 확인한다.
실시예 5
(3S)-3-{4-[7-( 아미노카보닐 )-2H- 인다졸 -2-일] 페닐 } 피페리디늄 설페이트
화합물 스톡 용액으로서 3급-부틸(3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1, D3) 50㎎을 황산 1 mole 당량과 반응시키고, 1;1(v/v) 메탄올:물 용액 중 1 Molar 용액으로서 가한다. 과량의 용매를 원심분리 증발하에 제거하고, 메탄올:물 용액 1㎖를 주위 실온(약 25℃)에서 가한다. 생성된 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반한다. 실험은 무색 고체가 관찰되는 대기 조건하에 부드럽게 증발되도록 둔다.
하기의 표는 실시예 1과 상응하는 클로라이드 염의 물리화학적 특성을 비교한 것이다.
[표 1]
Figure pct00002
클로라이드 염 = (3S)-3-[4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐]피페리디늄 클로라이드

Claims (9)

  1. (3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 4-메틸벤젠설포네이트;
    (3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 설페이트;
    (3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 벤젠설페이트;
    (3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 푸마레이트;
    (3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 석시네이트 및 이들의 입체이성체 및 토우토머.
  2. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항의 화합물 또는 이들의 입체이성체 또는 토우토머를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하기 위한 제1항의 화합물 또는 이들의 입체이성체 또는 토우토머 및 항암제.
  4. 치료법에 사용하기 위한 제1항의 화합물 또는 이들의 입체이성체 또는 토우토머.
  5. 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 완화될 수 있는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항의 화합물 또는 이들의 입체이성체 또는 토우토머의 용도.
  6. 암, 염증성 질환, 재관류 손상, 허혈성 상태, 뇌졸증, 신부전, 심혈관 질환, 심혈관 질환 이외의 혈관 질환, 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 레트로비루스 감염, 망막 손상 또는 피부 노화 및 UV-유도된 피부 손상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항의 화합물 또는 이들의 입체이성체 또는 토우토머의 용도.
  7. 제5항 또는 제6항의 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항의 화합물 또는 이들의 입체이성체 또는 토우토머.
  8. 암 치료를 위한 화학- 및/또는 방사선 증감제로서의 제1항의 화합물 또는 이들의 입체이성체 또는 토우토머의 용도.
  9. 암, 염증성 질환, 재관류 손상, 허혈성 상태, 뇌졸증, 신부전, 심혈관 질환, 심혈관 질환 이외의 혈관 질환, 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 레트로비루스 감염, 망막 손상 또는 피부 노화 및 UV-유도된 피부 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 제1항의 화합물을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여함을 포함하는, 암, 염증성 질환, 재관류 손상, 허혈성 상태, 뇌졸증, 신부전, 심혈관 질환, 심혈관 질환 이외의 혈관 질환, 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 레트로비루스 감염, 망막 손상 또는 피부 노화 및 UV-유도된 피부 손상의 치료 또는 예방 방법.
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