KR20100087099A - 플렉트란투스 암보이니쿠스 추출물에 의해 염증 및 염증-관련 질병을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus)(PA)의 조 추출물은 항염증 효과를 지니며 또 시험관내에서 AP-1 결합을 억제한다. PA 조 추출물을 사용한 배양은 HUVEC 세포에서 IL-6, IL-12, MCP-1, 및 RANTES의 LPS-유도 발현의 현저한 억제를 초래하였다. 제조적 HPLC를 이용하여 조 추출물이 더욱 분획화된 후, 분획 8, 9, 10 및 11은 AP-1 결합 활성을 억제하는 것으로 확인되었다. 분획 8의 활성 성분은 Mena 987이고; 분획 9는 Mena 998이며; 분획 1O은 Mena 9102이고; 또 분획 11은 로즈마린산 및 합성 로즈마린산 유사체이다. 다른 화합물들도 또한 억제 활성을 나타내었다. 이들 화합물은 AP-1 활성에 대한 억제 효과를 가지며 또 AP-1의 과도한 발현 또는 활성이 관여되는 질병에 대한 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
Description
본 발명은 2007년 9월 17일 출원된 미국 가출원 번호 60/973,164호를 참고문헌으로 포함하며 또 그를 파리 조약에 따른 우선권으로 주장하고 있다.
본 발명은 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물에 의해 염증 및 염증-관련 질병을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus)(PA)는 기침, 인후통, 및 코 충혈에 사용되는 중국 전통 약이지만, 감염, 류마티즘, 및 고창과 같은 다양한 다른 문제에 대해서도 사용된다. PA의 화학적 성분은 광범위하게 연구되었지만, AP-1 결합 억제에 대한 그의 활성성분은 보고되지 않았다.
전사인자 활성화제 단백질-1(AP-1)은 표적 유전자의 프로모터 영역에서 TPA 반응성 요소(TRE)로도 공지된 콘센서스(consensus) DNA 인식 서열 TGA(C/G)TCA에 대한 결합에 의해 다양한 유전자의 발현을 조절한다. 포유동물 세포에서, AP-1 복합체는 Fos 및 Jun-관련 단백질의 구성원에 의해 주로 형성된다. AP-1 단백질은 bZIP 도메인이라 불리는 특징적인 아미노산 서열을 함유한다. 이 도메인은 이분형(bipartite)이다; 이것은 나선 구조를 가지며 또 이량체화 계면으로 작용한다. 2개의 로이신 반복체 사이의 상호작용은 병치되어 DNA-결합-적격 이량체를 형성한다. 시험관내 연구는 안정한 헤테로 이량체가 Fos 패밀리 중의 한 구성원과 Jun 클래스의 하나 사이에서 형성할 수 있는 것을 나타낸다. Jun 호모이량체는 시험관내에서 형성될 수 있다; 그러나 이들은 생리학적 상태에서 불안정하다. Fos 호모이량체는 정상 실험 조건에서는 발견되지 않았다. 시험관내 결합 및 전사 연구는 Fos-Jun 헤테로 이량체가 AP-1 단백질의 주요 활성 종임을 나타낸다.
AP-1 활성화에 이은 특정 유전자의 발현 증가는 염증, 스트레스 반응, 세포 분화, 및 종양형성과 같은 다양한 범위의 세포 과정에서 최종 단계의 조절제이다. 따라서, AP-1-DNA 복합체의 형성 억제는 염증 및 암 진행을 감소시키기 위한 방법이다. AP-1 활성은 대장염, 홍반 루프스, 및 류마티스성 관절염과 같은 몇 개의 자가면역 질병에서 연관된다.
일반적으로, 염증 시그널링 경로(signaling pathways)는 AP-1를 비롯한 몇 개의 전사 인자의 활성화를 초래한 다음, 면역 세포를 활성화하고 또 특정 세포의 분화를 유도한다. AP-1의 현저히 증가된 발현 및 높은 DNA 결합 활성은 류마티스성 관절염 활막에서 발견된다. 또한, c-fos의 과발현은 활막 세포 및 관절염성 관절 파괴의 과다생장을 유발하였다. 이들 관찰은 AP-1의 DNA 결합 활성을 조절하는 것이 질병에서 염증의 진행을 감소시킬 수 있는 가설로 이끌었다. 실제로, 데코이(decoy) AP-1 올리고뉴클레오티드의 투여는 콜라겐-유도 관절염을 감소시키고 또 쥐의 실험 대장염에서 장 염증을 감쇄시키는 것으로 밝혀졌다.
이들 관찰을 토대로, 염증성 질병 및 암에 대한 AP-1 억제제의 개발을 위해 노력을 기우려 왔다. AP-1 결합 활성의 강력한 억제제인 쿠르쿠민(Curcumin)은 항암 활성을 갖는 것으로 밝혀졌고 또 파골세포 발생을 억제하고 또 파골세포 세포자살을 자극할 수 있다. Jun/Fos 이량체 형성 및 AP-1-DNA 결합에 대한 강한 억제제인 모모르딘(momordin) I은 세포자살을 유도하는 것에 의해 암세포 증식을 억제할 수 있다.
염증은 알레르기, 관절염, 치은염 및 대부분의 "-염증" 질병을 비롯한 다수의 인간 급성 및 만성 질병에서 폭넓은 스펙트럼으로 관여된다. 염증은 보통 조직 손상에서 시작된 다음 면역 세포를 손상된 영역으로 유인하여 치료를 증진한다. 염증은 몸을 보호하지만, 그 염증 반응이 불균형이거나 그로 치료하고자하는 위협을 초과하는 경우 몸을 손상시킨다. 항염증성 약물은 자가면역 질병, 류마티스성 관절염 (RA), 알레르기, 암, 심장병, 및 관절경화증에 사용될 수 있다. RA는 개선된 T-세포 활성에 의해 매개된 염증성 질병으로서 윤활막염 및 관절주위의 뼈의 부식 및 과도한 연골하 파골세포 흡수에 기인한 관절 파괴를 특징으로 한다. RA의 치료 관리는 사이토카인 신호를 차단하는 항염증성 약물의 개발에 집중되었다. 현재의 치료는 NSAIDs (비스테로이드성 항염증성 약물), 코르티코스테로이드, 및 DMARDs (항류마티스성 약물을 변형하는 질병) 예컨대 메토트렉세이트, TNF 억제제, 및 악템라 (토실리주맙); 인간화된 항-인간 인터루킨-6 (IL-6) 수용체 모노클로날 항체이다.
염증은 상처에 대한 조직의 반응이다. 염증은 다양한 상이한 사이토카인의 조절을 통하여 치료하기 위하여 면역세포를 유도하며, NF-κB, AP-1, 및 NFAT의 전사인자, 및 STAT 패밀리에 의해 주로 활성화된다. 활성화제 단백질-1(AP-1)은 세포 생존, 분화 및 적응 반응을 증진시키는 세포 주기 동안 활성화되는 전사 인자이다. 이것은 최근에 AP-1 활성이 염증 신호에 관여되는 것을 나타내었고, 이는 AP-1가 염증-관련 질병을 방해하는 새로운 표적일 수 있음을 제시한다.
요약
플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus)(PA)의 조 추출물은 항염증 효과를 지니며 또 시험관내에서 AP-1 결합을 억제한다. PA 조 추출물을 사용한 배양은 HUVEC 세포에서 IL-6, IL-12, MCP-1, 및 RANTES의 LPS-유도 발현의 현저한 억제를 초래하였다. 제조적(preparative) HPLC를 이용하여 조 추출물이 더욱 분획화(fractionated)된 후, 분획 8, 9, 10 및 11은 AP-1 결합 활성을 억제하는 것으로 확인되었다. 분획 8의 활성 성분은 Mena 987이고; 분획 9는 Mena 998이며; 분획 1O은 Mena 9102이고; 또 분획 11은 로즈마린산 및 합성 로즈마린산 유사체이다. 다른 화합물들도 또한 억제 활성을 나타내었다. 이들 화합물은 AP-1 활성에 대한 억제 효과를 가지며 또 AP-1의 과도한 발현 또는 활성이 관여되는 질병에 대한 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 개시 내용의 특징에 따르면, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus)의 추출물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 개시된다.
본 발명의 개시 내용의 특징에 따르면, 적어도 1개의 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법이 개시되어 있다.
본 발명의 개시 내용의 특징에 따르면, Fos 유전자와 Jun 유전자, 및 Fos 유전자와 관련된 제1 태그(태그) 유전자 및 제1 태그 유전자와는 상이하며 His 유전자와 관련된 제2 태그 유전자를 갖는 벡터로부터 Fos-Jun 복합체를 제조하고; 1개 태그를 사용하여 벡터의 유전자 산물을 최초로 스크리닝하는 것에 의해 Fos-Jun 복합체를 스크리닝하여 부분적으로 스크리닝된 유전자 산물 세트를 생성하며; 또 상기 부분적으로 스크리닝된 유전자 산물을 다른 태그를 사용하여 스크리닝하여 Fos-Jun 복합체를 분리하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
염증 또는 염증-관련 질병을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 적어도 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물을 함유하는 조성물을 제공하는 단계 및 치료 유효량의 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 개시 내용의 다른 요지로서, 염증 또는 염증-관련 질병을 치료하는 방법이 개시된다. 이 방법은 하기 화학식
의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 단계 및 치료 유효량의 상기 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
염증 또는 염증-관련 질병을 치료하기 위한 조성물이 개시되어 있다. 이 조성물은 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물을 포함한다.
본 발명의 개시 내용의 다른 요지로서, 염증 또는 염증-관련 질병을 치료하기 위한 조성물이 개시되어 있다. 이 조성물은 하기 화학식
의 화합물을 포함한다.
본 발명은 플렉트란투스 암보이니쿠스(PA)의 추출물, 그의 활성성분(로즈마린산, Mena 987, Mena 998, Mena 9102), 합성 로즈마린산 유사체 및 염증-관련 질병을 치료하기 위한 AP-1 억제를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
일 요지로서, 플렉트란투스 암보이니쿠스(PA)의 추출물은 AP-1 복합체의 활성 억제를 나타내었다. 이들 AP-1 복합체는, 비제한적으로, C-Jun, JunB, JunD, c-Fos, Fos-B, Fra-1 또는 Fra-2에 의해 형성될 수 있다.
일 요지로서, 본 발명의 개시 내용은 플렉트란투스 암보이니쿠스의 추출물을 특징으로 한다. 상기 추출물은 0.5-1.2 중량% 로즈마린산, 0.05-0.1 중량% Mena 987, 0.05-0.1 중량% Mena 998, 및 0.05-0.1 중량% Mena 9102를 함유하거나(또는 필수적으로 구성된다). 특히, 상기 추출물은 0.89 중량% 로즈마린산, 0.06 중량% Mena 987, 0.09 중량% Mena 998, 및 0.08 중량% Mena 9102를 포함하거나(또는 필수적으로 구성된다). 상기 추출물은 적어도 30 중량% 폴리페놀을 함유(또는 필수적으로 구성될 수 있다)할 수 있다.
본 발명의 개시 내용의 플렉트란투스 암보이니쿠스의 추출물은 건조된 플렉트란투스 암보이니쿠스 잎즙 분말의 RPC18-HPLC 정제 및 모든 샘플이 214 nm에서 모니터링되는 G13658 UV/VTS 검출기 사용에 의해 생성될 수 있다. P.A. 추출물을 제조하는 상기 방법은 본 발명의 개시 내용에 속한다.
본 발명의 개시 내용은 또한 플렉트란투스 암보이니쿠스의 추출물 성분의 활성을 평가하기 위한 AP-1 억제 에세이하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 개시 내용의 상술한 특징 및 목적은 첨부한 도면을 참조하여 이하의 상세한 설명을 참고한다면 더욱 명백해질 것이며, 도면에서 동일 참조 번호는 동일 부재를 의미한다;
도 1은 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus)(PA) 추출물의 억제 효과를 나타내는 실시 실험 데이터의 바 그래프이다;
도 2는 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus)(PA) 추출물의 분획화 실시의 HPLC 그래프이다;
도 3은 CHM9102의 NMR 분광학 그래프이다;
도 4(도 4a, 도 4b)는 CHM9102 및 로즈마린산의 억제 효과를 도시하는 화학 구조 및 바 그래프를 도시한다;
도 5는 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus)(PA) 추출물의 AP-1 억제 활성을 도시하는 실시 실험 데이터의 그래프이다;
도 6은 PA 추출물이 상이한 성분의 단백질에 의해 형성된 AP-1 복합체를 억제할 수 있음을 보여주는 실시 실험 데이터의 그래프이다;
도 7은 바이시스트로닉(bicistronic) 발현계에서 유전자 X 및 Y의 공발현을 도시하는 실시 실험 데이터의 개략도이다;
도 8은 세균 세포로부터 재조합 Fos-Jun 복합체의 단일 단계 정제를 도시하는 실시 실험 데이터의 실험 결과를 도시한다;
도 9(도 9a 내지 도 9d)는 AP-1 DNA 결합 활성에 대한 에세이 개발을 도시하는 실시 실험 데이터의 그래프를 도시한다;
도 10은 본 발명의 개시 내용의 화합물의 합성 실시의 도식이다;
도 11은 본 발명의 개시 내용의 화합물의 합성을 실시하는 도식이다;
도 12는 본 발명의 개시 내용의 화합물의 합성 실시의 도식이다;
도 13은 본 발명의 개시 내용의 화합물의 합성 실시의 도식이다;
도 14는 본 발명의 개시 내용의 화합물의 합성 실시의 도식이다;
도 15는 본 발명의 개시 내용의 화합물의 합성 실시의 도식이다;
도 16은 본 발명의 개시 내용의 화합물의 합성 실시의 도식이다;
도 1은 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus)(PA) 추출물의 억제 효과를 나타내는 실시 실험 데이터의 바 그래프이다;
도 2는 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus)(PA) 추출물의 분획화 실시의 HPLC 그래프이다;
도 3은 CHM9102의 NMR 분광학 그래프이다;
도 4(도 4a, 도 4b)는 CHM9102 및 로즈마린산의 억제 효과를 도시하는 화학 구조 및 바 그래프를 도시한다;
도 5는 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus)(PA) 추출물의 AP-1 억제 활성을 도시하는 실시 실험 데이터의 그래프이다;
도 6은 PA 추출물이 상이한 성분의 단백질에 의해 형성된 AP-1 복합체를 억제할 수 있음을 보여주는 실시 실험 데이터의 그래프이다;
도 7은 바이시스트로닉(bicistronic) 발현계에서 유전자 X 및 Y의 공발현을 도시하는 실시 실험 데이터의 개략도이다;
도 8은 세균 세포로부터 재조합 Fos-Jun 복합체의 단일 단계 정제를 도시하는 실시 실험 데이터의 실험 결과를 도시한다;
도 9(도 9a 내지 도 9d)는 AP-1 DNA 결합 활성에 대한 에세이 개발을 도시하는 실시 실험 데이터의 그래프를 도시한다;
도 10은 본 발명의 개시 내용의 화합물의 합성 실시의 도식이다;
도 11은 본 발명의 개시 내용의 화합물의 합성을 실시하는 도식이다;
도 12는 본 발명의 개시 내용의 화합물의 합성 실시의 도식이다;
도 13은 본 발명의 개시 내용의 화합물의 합성 실시의 도식이다;
도 14는 본 발명의 개시 내용의 화합물의 합성 실시의 도식이다;
도 15는 본 발명의 개시 내용의 화합물의 합성 실시의 도식이다;
도 16은 본 발명의 개시 내용의 화합물의 합성 실시의 도식이다;
본 발명의 개시 내용의 상세한 설명에서, 동일 참조번호가 유사한 요소를 나타내며 예시적으로 본 발명의 개시 내용이 실시될 수 있는 특정 구체예를 나타낸 첨부한 도면을 참조할 수 있다. 이들 구체예는 당업자들이 본 발명의 개시 내용을 충분히 실시하도록 기재되며, 또 다른 구체예도 이용될 수 있으며 또 본 발명의 개시 내용을 벗어나지 않는 한 논리적, 기계적, 생물학적, 전기적, 기능적, 및 기타 변화를 가할 수 있음도 알 수 있다. 따라서 이하의 상세한 설명은 제한적인 의미가 아니며, 또 본 발명의 개시 내용의 범위는 오직 첨부한 특허청구범위에 의해서만 정의된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 논리적 도약으로서 정의되는 것으로 이해되며 특별히 다르게 나타내지 않거나 또는 "xor"로 표시하지 않는 한 배제적 도약을 의미하지 않을 것이다.
본 발명의 개시 내용은 항염증성 조성물에 관한 것이다. 이 방법 및 조성물은 염증 치료뿐만 아니라 염증-관련 질병, 질병, 및 증상의 치료와 예방을 다룬다.
염증-관련 질병은, 비제한적으로, 자가면역 질병, 관절염, 알레르기, 암, 심장병, 중풍, 관절경화증, 및 알츠하이머 질병을 포함한다. 자가면역 질병은 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 강직 척추염(AS), 만성 소화장애증, 크론씨 질병, 길리언 바레 증후군(GBS), 하시모토 질병, 시각신경염, Ord's 갑상샘염, 류마티스성 관절염, 및 측두 동맥염을 포함한다.
본 발명의 개시 내용에 따르면, 염증 및 염증-관련 질병의 치료 방법이 제공된다. 이러한 방법은 적어도 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물을 함유하는 조성물을 제공하는 단계 및 치료 유효량의 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시에 따르면, 본 발명의 개시 내용에 따른 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus)의 특정 변종은 타이완 섬에 자생한다.
본 발명의 개시 내용의 다른 요지로서, 염증 및 염증-관련 질병을 치료하기 위한 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물을 포함한다.
용어 "플렉트란투스 암보이니쿠스" 또는 "PA"는 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 식물을 지칭하며, 그의 조직, 부분 또는 분획 또는 균질물, 현탁액, 여액, 여과 잔류물 및 용액을 비롯한 그의 제제를 또한 포함한다. 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus)에 대한 다른 이름은 쿠반 오레가노, 스페니시 타임, 인디안 보라지, 멕시칸 타임, 및 멕시칸 민트를 포함한다.
용어 "추출물"은 소정 물질로부터 추출을 통하여 얻은 고체, 점성 및 액체 물질을 지칭한다. 본 발명의 개시 내용에서, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물은 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 식물 조직으로부터 추출된 고체, 점성 및 액체 물질을 포함한다.
추출을 실시하기 위한 다양한 방법과 과정이 알려져 있으며 또 당업자에 의해 이용되고 있다. 이러한 방법 및 과정은 용매 이용, 증류, 삼출, 및 초임계액 추출을 비롯한 물리적 및 화학적 공정을 포함한다. 상기 추출물은 필요에 따라서 더 여과되거나 또는 농축될 수 있다. 일례로서, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물은 균질화된 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 식물 조직을 분쇄하고 또 원심분리에 의해 조 추출물을 투명하게 하는 것에 의해 얻는다.
예시적 실시로서, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물은 IL-6, IL-12, MCP-1, 및 RANTES 발현의 적어도 1개를 억제한다. IL-6, IL-12, MCP-1, 및 RANTES의 억제는 적어도 항염증성 역할을 한다.
일부 예시적 실시로서, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물은 AP-1 결합 활성을 억제한다. AP-1 결합 활성의 억제는 AP-1의 과도한 발현 또는 활성과 관련된 질병, 예컨대, 염증성 질병 및 면역 질병의 예방과 치료에 역할을 한다.
본 발명의 개시 내용의 요지로서, 염증 및 염증-관련 질병의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물을 적어도 1개 분획으로 여과하는 단계, 적어도 1개의 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물 분획을 갖는 조성물을 제공하는 단계, 및 치료 유효량의 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 개시 내용의 다른 요지로서, 염증 및 염증-관련 질병을 치료하기 위한 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물의 적어도 1개 분획을 포함한다.
예시적 실시로서, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물 분획은 IL-6, IL-12, MCP-1, 및 RANTES 발현의 적어도 1개를 억제한다. 일부 예시적 실시로서, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물 분획은 AP-1 결합 활성을 억제한다.
용어 "분획"은 물질의 분리가능한 성분의 하나를 지칭한다. 상기 분획은 개별 성분의 특징적 특성의 차이를 기초로 수집한다. 예시적 실시로서, 분획은 특정 파장에서 광학적 흡수에 의해 확인한다.
용어 "여과"는 어떤 물질의 성분을 그 성분의 다른 성분으로부터 분리하기 위해 이용되는 방법을 지칭한다. 여과를 위한 다양한 방법과 과정이 공지되어 있으며 또 당업자들에 의해 이용되고 있다. 이러한 방법 및 과정은 투석, 겔 여과 크로마토그래피, 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함한다. 일 실시예로서, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물은 C-18 컬럼을 이용하여 여과한다.
여과 방법은 다수회 반복될 수 있으며, 수집된 1 이상의 분획은 더 여과하여 부가적인 분획을 생성한다. 예시적 실시로서, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물의 여과 분획은 다시 여과되어 더 많은 분획을 얻어, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물의 성분을 더 분리할 수 있다. 일 실시예로서, 여과된 분획은 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 2% 아세토니트릴에서부터 90% 아세토니트릴까지의 용매 구배를 이용한 C-18 컬럼에 의해 여과한다.
본 발명의 개시 내용의 예시적 실시로서, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물 분획(여기서 "F10" 또는 "분획 10"이라 지칭함)은 "CHM9102"로 지칭되는 하기 화학식의 C18H17NO8 화합물을 함유한다:
실시에 따르면, 염증 및 염증-관련 질병의 치료 방법이 제공된다. 이 방법은 하기 화학식
의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 단계 및 치료 유효량의 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시에 따르면, 염증 및 염증-관련 질병 치료용 조성물이 제공된다. 이 조성물은 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
예시적 실시로서, CHM9102 화합물은 IL-6, IL-12, MCP-1, 및 RANTES 발현의 적어도 1개를 억제한다. 일부 예시적 실시로서, CHM9102는 AP-1 결합 활성을 억제한다.
예시적 실시에 따르면, 상기 조성물은 분말, 크림, 젤, 샐브(salves), 연고, 용액, 정제, 캡슐, 스프레이, 및 패치를 비롯한 다양한 형태로 존재할 수 있다. 부형제 및 담체는 조성물을 환자에게 전달하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 담체는 용해제, 희석제, 및 분산 매질을 포함한다. 이들 담체는 생체적합성, 제약학적으로 허용되며, 또 플렉트란투스 암보이니쿠스 추출물 또는 CHM9102 화합물의 치료 특징을 변경하지 않는다. 부형제, 보조제 및 기타 성분은 조성물에 또한 포함될 수 있다.
상기 조성물은 제조 및 저장하는 동안 안정해야 한다. 플렉트란투스 암보이니쿠스 추출물 또는 CHM9102 화합물은 모노스테아르산 알루미늄, 젤라틴, 및 생분해성 및 생체적합성 중합체와 같은 물질에 의해 캡슐화되어 체내에서 또는 조성물 중의 다른 성분에 의한 바람직하지 않은 분해를 방지한다. 벤질 알코올, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 및 티메로살과 같은 항균제 및 항진균제도 또한 상기 조성물에 포함될 수 있다.
조성물의 투여는 다양한 방법을 통하여 정맥내, 피부내, 피하, 경구(예컨대 흡입), 경피 (즉, 국소), 경점막, 및 직장 투여를 비롯하여 몸의 상이한 부분에 투여하는 것에 의해 달성될 수 있다.
예시적 실시로서, 상기 조성물은 비경구적으로, 피부내로, 또는 피하적으로 주입된 용액 또는 현탁액이다. 상기 담체는 물, 염수 용액, 및 기타 합성 용매를 포함한다. 아세테이트, 시트레이트, 인 인산과 같은 완충액은 염화나트륨 및 덱스트로오스와 같은 등장성을 조절하기 위한 물질, 및 염산과 수산화나트륨과 같은 pH를 조절하기 위한 물질로서 사용될 수 있다.
다른 예시적 실시로서, 상기 조성물은 식이 보조제이다. 식이 보조제는 고체, 액체 및 분말 형태를 비롯한 다양한 형태로 제조될 수 있다. 상기 조성물은 환약, 정제, 또는 캡슐화된 겔, 또는 식품 첨가제, 음료, 또는 혼합성 분말로서 독립적으로 존재한다.
용어 "치료 유효량"은 의료 치료에 적용되는 합리적 이점/위험 비율에서 일정한 소망하는 효과를 생성하는 양을 지칭한다. 유효량은 치료될 질병 또는 상태, 투여될 특정 표적화된 작제물, 검체의 크기 또는 질병 또는 상태의 심각성에 따라서 다르게 정의된다. 당업자들은 과도한 실험을 필요로 하지 않고도 특정 화합물의 유효량을 실험적으로 결정할 수 있다.
본 발명의 개시 내용의 다른 요지에 따르면, CHM9102 유사체는 염증 및 염증-관련 질병을 치료하기 위하여 CHM9102 대신 사용될 수 있다. 예시적 실시로서, CHM9102 유사체(이후, "로즈마린산"으로 지칭함)는 CHM9102 대신 사용될 수 있다. 상기 로즈마린산은 다음 화학식을 갖는다:
실시에 따르면, 염증 및 염증-관련 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 하기 화학식
의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 단계 및 치료 유효량의 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시에 따르면, 염증 및 염증-관련 질병 치료용 조성물이 제공된다. 이 조성물은 하기 화학식
의 화합물을 포함한다.
예시적 실시로서, 상기 로즈마린산 화합물은 IL-6, IL-12, MCP-1, 및 RANTES 발현의 적어도 1개를 억제한다. 일부 예시적 실시로서, 로즈마린산은 AP-1 결합 활성을 억제한다.
상기 논의한 바와 같이, 플렉트란투스 암보이니쿠스는 도 5에 도시된 바와 같이 AP-1 억제 활성을 갖는다. 따라서, 플렉트란투스 암보이니쿠스 추출물 및 그의 활성성분(단독 또는 조합)은 류마티스성 관절염 등과 같은 염증-관련 질병 치료에 유용하다.
도 5에 도시된 실험 데이터의 실시예 따르면, AP-1 결합 부위를 함유하는 올리고뉴클레오티드를 TPA-자극된 K562 (K562) 또는 HeLa (HeLa) 세포로부터 얻은 핵 추출물과 함께 배양하였다. ELISA-계 분석을 실시하기 위하여 AP-1 복합체에 대한 항체를 부가한 다음 꽃양배추 퍼옥시다아제-라벨링된 이차 항체를 부가하였다. TPA-자극된 세포로부터 얻은 핵 추출물 중에서 AP-1 결합 활성은 100%로 정의하였고 또 완충액의 AP-1 결합 활성을 0%로 정의하였다. PA 추출물이 나타낸 데이터는 AP-1 결합 활성을 억제할 수 있다.
실시에 따르면, AP-1 복합체는 C-Jun, JunB, JunD, c-Fos, Fos-B, Fra-1 또는 Fra-2에 의해 형성될 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 도 6에 도시된 바와 같이, 지시된 단백질에 의해 형성된 AP-1 복합체의 결합 활성은 플렉트란투스 암보이니쿠스 추출물의 존재하에서 감소하였다.
도 6에 도시된 실험 데이터의 실시에 따르면, AP-1 복합체는 C-Jun, JunB, JunD, c-Fos, Fos-B, Fra-1 또는 Fra-2와 같은 상이한 단백질에 의해 형성될 수 있다. PA 추출물에 대한 표적 단백질을 나타내기 위한 ELISA-계 분석에는 다양한 항체가 사용되었다. 그 결과는 PA 추출물이 C-Jun, JunB, JunD, c-Fos, Fos-B, Fra-1 또는 Fra-2에 의해 형성된 복합체의 DNA-결합 활성을 억제할 수 있음을 나타내었다.
따라서, 로즈마린산, Mena 987, Mena 998, Mena 9102는 AP-1 억제 활성을 갖는 플레그트란투스 암보이니쿠스 추출물에 존재한다. 실시에 따르면, 플렉트란투스 암보이니쿠스 추출물은 제약학적 또는 기능식품적 조성물에 사용될 대 류마티스성 관절염 또는 기타 염증-관련 질병을 치료하는데 유용하다.
실시에 따르면, 플렉트란투스 암보이니쿠스 추출물은 0.5-1.2 중량% (예컨대 0.89 중량%) 로즈마린산, 0.05-0.1 중량%(예컨대 0.06 중량%) Mena 987, 0.05-0.1 중량%(예컨대 0.09 중량%) Mena 998, 및 0.05-0.1 중량%(예컨대 0.08 중량%) Mena 9102를 함유한다. 추출물 중에서 폴리페놀의 %는 폴리페놀 분석을 위한 공식적인 방법(American Leather Chemist Association)이었던 하이드 파우더(hide powder) 방법을 이용하여 측정한 바와 같이 적어도 30 중량% (즉, 30 중량% 내지 100 중량% 사이의 정수 %)이다. 폴리페놀의 양은 폴리페놀 용액의 제제, 크롬화된 하이드 파우더 상에서 폴리페놀의 흡수, 및 중량측정 분석에 의한 잔류 물질의 측정에 의해 결정된다.
실시에 따르면, 상기 추출물은 하기 실시예에 기재된 방법 또는 그와 동등한 방법에 의해 제조한다. 예컨대, 조(crude) 잎즙을 10,000 x g에서 30분간 원심분리시킨 다음 상층액을 여과하였다. 여액을 동결건조시켜 건조 분말을 얻었다. 이어 이 분말을 RPC18-HPLC에 의해 정제하였다. 용출 프로파일 및 실시에 따르면, 4개의 분획이 모델 CHF122SB Advantec 분획 수집기에 의해 수집되었다. 분획 #8 (Mena 987 함유)은 19.5 내지 21.5 분에서 수집되었고, 분획 #9 (Mena 998 함유)는 21.5 내지 23.5 분에서 수집되었으며, 분획 #10 (로즈마린산 및 Mena 9102 함유)은 23.5 내지 25.5 분에서 수집되었다. 실시에 따르면, 1 g 플렉트란투스 암보이니쿠스 건조 분말은 4.8 mg 분획 #8, 14 mg 분획 #9 및 12.7 mg 분획 #10을 수득할 수 있다.
실시에 따르면, 제약학적 조성물 Mena 987은 치료 유효량의 하기 화합물을 포함하는 것으로 기재되어 있다:
실시에 따르면, 조성물 Mena 998은 치료 유효량의 하기 화합물 중의 적어도 하나를 포함하는 것으로 기재되어 있다:
실시에 따르면, 조성물 Mena 9102는 치료 유효량의 하기 화합물을 포함하는 것으로 기재되어 있다:
실시에 따르면, 조성물 로즈마린산은 치료 유효량의 하기 화합물을 포함하는 것으로 기재되어 있다:
로즈마린산, Mena 987, Mena 998, 및 Mena 9102의 생물학적 작용이 다르기 때문에, PA 추출물 중의 각 성분의 비율은 필요에 따라 조절될 수 있다. 생활성을 개선하기 위하여, 일부 유사체가 인공적으로 합성될 수 있다.
실시에 따르면, 하기 화학식(I)의 화합물 유효량을 사용하여 AP-1을 억제하는 조성물이 개시되어 있다:
화학식 I
식 중에서, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 페닐, 일-, 이- 및 다-치환기 페닐, 예컨대, (HO)n, (H3CO)n (이때 n = 1-3), 메틸렌디옥시 (OCH2O), CH3, F, Cl, Br, I, NHR (R = H, OCOCH3), NO2 , 및 COOR (이때 R은 H 또는 알킬임), 및 RCO (이때 R은 H 또는 알킬임)으로부터 선택되고;
A는 독립적으로 H, COOR, CONRR', SO3H, SO2NRR' 또는 PO(OR)(OR')으로부터 선택되며, 이때 R 및 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 아릴로부터 선택되고; 또
X는 CH2, O, 또는 NH임.
실시에 따르면, 하기 표 1의 화합물 중의 하나를 치료 유효량 포함하는 조성물이 개시되어 있다:
표 I
실시에 따르면, 하기 화학식(II)의 화합물 치료 유효량을 포함하는 조성물이 개시된다:
화학식 II
식 중에서, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 페닐, 일-, 이- 및 다-치환기 페닐, 예컨대, (HO)n, (H3CO)n (이때 n = 1-3), 메틸렌디옥시 (OCH2O), CH3, F, Cl, Br, I, NHR (R = H, OCOCH3), NO2 , 및 COOR (이때 R은 H 또는 알킬임), 및 RCO (이때 R은 H 또는 알킬임)으로부터 선택되고;
X는 CH2, O, 또는 NH이며;
R1 은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아릴로부터 선택되고; 또
R2는 독립적으로 COOH, COOEt, 아릴, 히드록시-아릴로부터 선택됨.
실시에 따르면, 하기 표 2의 화합물 중의 하나를 치료 유효량 포함하는 조성물이 개시된다:
본 발명의 개시 내용의 화합물의 AP-1 인식 서열에 대한 AP-1 결합 활성에 대한 효과를 시험하기 위하여, ELISA 실험을 실시하였다. AP-1 억제 에세이의 결과는 하기 표 3에 나타낸다.
실시에 따르면, 결합 에세이는 AP-1 DNA 결합 활성을 차단하는 억제제를 확인하기 위하여 개발되었다. 전통적인 방법은 TPA-자극된 세포로부터 핵 추출물의 제조를 필요로 하거나, 또는 Fos 및 Jun의 별도의 정제에 이어 시험관내 이량체화에 의해 기능적 AP-1 복합체를 형성하는 것을 필요로 한다. 1개 플라스미드에서 2개 유전자 발현을 유도할 수 있는 바이시스트로닉 발현 벡터는 도 7에 도시된 바와 같이 고안하였다. 이 시스템에서, 프로모터는 제2 유전자의 발현을 부여하기 위하여 리보솜-결합 부위를 통하여 제2 유전자에 연결된 제1 유전자의 발현을 직접적으로 유도할 것이다. 생리적 기능을 위하여 세포에서 헤테로 이량체를 형성하는 유전자 쌍은 상기 시스템을 이용하여 세포에서 복합체로서 발현될 수 있다.
실시에 따르면, 도 7의 발현계를 사용하여 AP-1 복합체를 공발현하였다. 따라서, Fos(유전자 1)는 (히스티딘) 6 태그를 사용하여 태그처리하고 또 Jun (유전자 2)은 도 8A에 도시된 바와 같이 스트렙-태그를 사용하여 태그 처리되었다. 그 결과는 his-태그처리되고 또 스트렙(strep)-태그 처리된 단백질을 함유하는 복합체가 단일 단계를 이용하여 Ni2 + 크로마토그래피에 의해 정제됨을 나타내었다(도 8B). 교차결합 실험은 또한 Fos-Jun 복합체가 이량체임을 확인하였다(도 8C).
도 8에 도시된 실험 데이터의 실시에 따르면, 플라스미드와 같은 단일 벡터 내의 Fos 및 Jun의 바이시스트론성 발현을 위한 작제물은 도 8A에 도시된 바와 같이 작제하였다. 도 8B에서, 재조합 Fos-Jun 복합체의 정제를 달성하였다. pFos-Jun을 갖는 세균 세포는 재조합 단백질 발현을 위해 유도되었다. 세포 용균 후, 세포 조 추출물을 Ni2 + 컬럼을 통과시킨 다음 이미다졸 용출시켜 (히스티딘)6-함유 복합체를 방출하였다. 도 8B에 도시한 바와 같이, 레인 M은 단백질 마커이고; 레인 1은 세포 조 추출물이며; 레인 2는 Ni2 + 컬럼을 통한 유동이며; 레인 3은 10 mM 이미다졸을 사용한 세척이고; 또 레인 4는 500 mM 이미다졸을 사용한 용출이다.
조 추출물 함유 단백질 또는 정제된 단백질을 ELISA-계 및 형광 이방성-계 결합 분석에 사용하였다. AP-1 콘센서스 결합 부위의 1 이상의 복제수를 함유하는 라벨링된 올리고뉴클레오티드를 결합 에세이에 사용하였다. 비오틴-라벨링된 올리고뉴클레오티드를 사용하여 ELISA-결합 에세이에서 스트렙트애비딘-플레이트를 코팅하였다. 로다민 또는 플루오레세인 또는 기타 형광단-라벨링된 올리고뉴클레오티드는 형광 이방성 분석을 위해 사용하였다.
도 9에 도시된 바와 같이, 상기 결과는 재조합 AP-1 복합체의 DNA 결합 활성이 강력한 경쟁자로서 특이적이라는 것을 확인시켜 주며, 이는 AP-1 콘센서스 결합 부위를 함유하는 비-라벨링된 자유(free) 올리고뉴클레오티드가 ELISA- 및 형광 이방성-계 결합 에세이를 이용하여 라벨링된 DNA 및 AP-1 복합체 사이의 결합을 차단하기 때문이다. 도 9에 도시된 실시에 따르면, AP-1 DNA 결합 활성에 대한 ELISA-계(도 9A 및 9B) 및 형광 이방성-계 (도 9C 및 9D) 에세이의 개발. 도 9A 및 도 9C는 AP-1 결합 활성에서 농도-의존적 증가를 도시한다. 도 9B 및 도 9D는 자유 AP-1-결합 부위-함유 올리고뉴클레오티드에 의한 투여량-의존적 억제를 도시한다.
실시에 따르면, 본 발명의 개시 내용의 화합물은 제약학적 또는 기능식품 조성물에 본 발명의 개시 내용을 읽는다면 당업자에게 의해 확인될 수 있고 인간과 같은 동물의 눈에 적어도 투여되는 부가적 활성제, 담체, 부형제, 부형제, 또는 보조제와 함께 포함될 수 있다.
제약학적 또는 기능식품 조성물은 바람직하게는 적어도 1개의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이러한 제약학적 조성물에서, 본 발명의 개시 내용의 약물은 "활성 화합물"이며, 또한 활성제로서 지칭된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "제약학적으로 허용되는 담체"는 제약학적 투여와 혼화성인 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보조적 활성 화합물도 또한 조성물에 혼입될 수 있다. 제약학적 조성물은 목적하는 투여 경로와 혼화성이 되도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구적, 예컨대 정맥내, 피부내, 피하, 경구(예컨대 흡입), 경피 (국소), 경점막, 및 직장 투여를 포함한다. 비경구적, 피부내, 또는 피하 투여에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 주사를 위한 물과 같은 멸균 희석제, 염수 용액, 고정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 또는 포스페이트 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스와 같은 등장성을 조절하기 위한 물질을 포함한다. pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기를 사용하여 조절할 수 있다. 비경구적 제제는 앰풀, 1회용 바늘, 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다수회 적용 바이얼에 포장될 수 있다.
본 명세서에서 이용된 검체는 인간 및 비인간 영장류(예컨대 고릴라, 마카크, 마모셋), 가축 (예컨대 양, 암소, 말, 당나귀, 및 돼지), 반려 동물(예컨대 개, 고양이), 실험실 시험 동물(예컨대 마우스, 토끼, 랫트, 기니아 피그, 햄스터), 잡힌 야생 동물(예컨대 여유, 사슴) 및 본 발명의 개시 내용의 물질로부터 이득을 볼 수 있는 임의 생물을 포함한다. 본 명세서에 개시된 약물로부터 이득을 볼 수 있는 동물 유형에 대해서는 제한이 없다. 인간인지 또는 비-인간 생물인지 여부에 관계없이 검체는 환자, 개인, 동물, 숙주 또는 수령인으로 지칭될 수 있다.
주사 용도로 적합한 제약학적 조성물은 멸균 주사성 용액 또는 분산액의 즉시적 제조를 위한 멸균 수용액 (수용성) 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위하여, 적합한 담체는 생리적 염수, 세균발육저지제 물, Cremophor EL.TM. (BASF, Parsippany, N.J.), 또는 포스페이트 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에서, 조성물은 멸균이어야 하고 또 용이하게 주사기에 존재하도록 유체이어야 한다. 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하고 또 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는 예컨대, 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등)을 함유하는 용매 또는 분산 배지 및 그의 안정한 혼합물일 수 있다. 적합한 유동성은 레시틴과 같은 코팅을 이용하는 것에 의해, 분산액의 경우 소망하는 입자 크기를 유지하는 것에 의해 및 게면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에서, 등장제, 예컨대, 당, 만니톨, 소르비톨과 같은 폴리알코올, 또는 염화나트륨을 조성물에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 흡수 연장은 조성물 내에 흡수를 지연시키는 물질, 예컨대 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴을 포함하는 것에 의해 생길 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 필요에 따라 상기 열거된 성분 중의 하나 또는 그 조합물을 갖는 소망하는 양의 활성 화합물을 적절한 용매에 혼입한 다음 멸균 여과하는 것에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기본적 분산 배지 및 상기 열거한 것으로부터 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 부형제에 혼입하는 것에 의해 제조한다. 멸균 주사성 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우에서, 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조를 포함하며, 그로 인하여 활성 성분의 분말 및 미리 멸균 여과된 용액으로부터 소망하는 부가적 성분을 얻는다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 경구 치료적 투여를 위하여, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되어 정제, 트로체, 또는 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세정제로서 사용하기 위하여 유체 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 제약학적 혼화성 결합제, 또는 보조제 물질이 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 정제, 환약, 캡슐, 트로체 등은 이하의 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 미세결정성 셀룰로오스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 녹말 또는 락토오스와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수 녹말과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘 또는 스테로트(Sterotes)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화실리콘과 같은 광택제; 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살라실레이트 또는 오렌지 향과 같은 향미제.
흡입에 의해 투여하기 위하여, 화합물은 적합한 추진제, 예컨대 이산화탄소와 같은 가스, 또는 네뷸라이저(nebulizer)를 함유하는 가압 용기 또는 분산용기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다.
전신 투여는 경점막 또는 경피일 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과되는 베리어(barrier)에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있고, 또 예컨대 경점막 투여의 경우, 세제, 담즙 염, 및 후시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 경비 스프레이 또는 좌약의 사용을 통하여 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 당해 분야에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 샐브(salves), 젤, 또는 크림으로 제형화된다. 화합물들은 좌약형태(예컨대 코코아 버터 및 기타 글리세리드와 같은 좌약 기제를 사용) 또는 직장 전달을 위해 정체 관장 형태로 제조될 수 있다.
실시에 따르면, 활성 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 계를 비롯하여 제어되는 방출 제형과 같이 몸으로부터 신속한 제거로부터 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조한다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형을 제조하기 위한 방법은 당업자들이 숙지하고 있을 것이다. 원료는 알자 코포레이션 및 노바 파마슈티컬스 인코포레이티드로부터 구입할 수 있다. 리포좀 현탁액(세포-특이적 항원에 대한 모노클로날 항체에 의해 감염된 세포를 표적화하는 리포좀 포함)은 제약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라서, 예컨대 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국특허번호 4,522,811호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
투여의 용이성 및 투여의 균일성을 위하여 투여 단위 형태로 경구 또는 비경구 조성물을 제형화하는 것이 유리하다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 처리될 검체에 대하여 균일 투여량으로 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 지칭하며; 각 단위는 소망하는 제약학적 담체와 조합된 소망하는 치료 효과를 내기 위하여 산출된 활성 화합물의 소정 양을 함유한다.
이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은 LD50 (군락의 50%에 치명적인 투여량) 및 ED50 (군락의 50%에서 치료 효과적인 투여량)을 결정하기 위하여 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 제약학적 과정에 의하여 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 투여량 비율은 치료 지수이며 또 LD50/ED50 비율로서 표시될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 비감염 세포에 대한 있을 수 있는 손상을 최소화함으로써 부작용을 감소시키기 위하여, 감염 위치 부위에 이러한 화합물을 표적화하는 전달 계를 고안하도록 주의해야 한다.
세포 배양 에세이 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 결정하는데 이용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 독성이 적거나 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에서 바람직하게 존재한다. 투여량은 이용된 투여 형태 및 이용된 투여 경로에 따라서 상기 범위 내에서 다양할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 화합물의 경우, 치료학적으로 효과적인 투여량은 세포 배양 에세이로부터 추산될 수 있다. 투여량은 세포 배양액에서 측정된 바와 같이 IC50 (즉, 증상의 1/2 최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)를 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하는 동물 모델로 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장 중의 양은 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 치료 유효량의 활성 화합물(즉, 효과적인 투여량)은 약 0.001 내지 100 g/kg 체중 범위, 또는 과도한 실험없이 당업자들에게 명백하고 이해할 수 있는 다른 범위일 수 있다. 당업자는 비제한적으로 질병 또는 증상의 심각도, 이전의 치료, 검체의 일반적인 건강 또는 연령 및 기타 질병을 비롯한 특정 인자가 검체를 효과적으로 치료하기 위하여 필요한 투여량과 시기에 영향을 줄 수 있음을 인지할 것이다.
다른 요지에 따르면, 부분의 1 이상의 키트는 당업자에 의해 구상될 수 있으며, 본 명세서에 기재된 방법 중의 적어도 1개를 실시하는 부분의 키트, 2 이상의 조성물을 포함하는 부분의 키트, 상술한 방법의 적어도 1개에 따른 본 발명의 개시 내용의 물질 유효량을 단독 또는 조합물로 포함하는 조성물이 개시된다.
상기 키트는 본 발명의 개시내용의 화합물, 생물학적 사건의 확인물질 또는 기타 본 발명의 개시내용을 읽은 당업자에게 확인될 수 있는 화합물 이외의 다른 활성성분을 포함하는 조성물을 또한 포함한다. 용어 "확인물질"은 당업자에 의해 확인할 수 있는 과정하에서 생물학적 사건의 존재 또는 검출을 발견하거나 결정할 수 있는 항체, DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오티드와 같은 분자, 대사물질 또는 기타 화합물을 지칭한다; 확인물질의 예는 항체이고, 예시적 과정은 웨스턴 블럿, 니트라이트 에세이 및 RT-PCR 또는 실시예에 기재된 바와 같은 기타 과정이다. 예시적 생물학적 사건은 사이토카인 발현 또는 기타 면역조절 사건이다.
상기 키트는 본 발명의 화합물 유효량을 포함하는 적어도 1개의 조성물 또는 세포주를 포함할 수 있다. 적어도 1개의 방법을 실시하기 위하여 사용되는 키트 부분의 조성물 및 세포주는 당업자에 의해 확인할 수 있는 과정에 따라 기재하였다.
실시예
본 발명의 더욱 완전한 이해는 이하의 특정 실시예 및 도면을 참조하는 것에 의해 얻을 수 있다. 실시예 및 도면은 예시적 목적으로 기재한 것이고 본 발명의 상세한 설명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 등가물의 형태 및 치환에서 변화는 경우에 따라 고려할 수 있다. 특정 용어가 본 명세서에 이용되었지만, 이러한 용어는 설명적 의미로 제시된 것이고 제한을 의도하는 것은 아니다. 개시 내용의 변형 및 변이는 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 한 가능하므로, 이러한 제한은 첨부된 특허청구범위에 의해 나타낸 바와 같이 부과되어야 한다.
실시예
1:
PA
추출물의 항염증성 활성
17개 사이토카인 및 5개 케모카인의 LPS (지질다당)-유도 발현에 대한 PA의 효과를 하기 표 1에 나타낸다. 인간 제대 정맥 내피(HUVEC) 세포를 PA의 1 mg/ml 조 추출물 부재하 또는 존재하에서 LPS와 함께 배양하였다. 사이토카인 발현 프로파일은 루미넥스(Luminex)를 이용하여 측정하였다. 결과는 PA의 조 추출물이 사이토카인 IL-6, IL-8, IL-12, MCP-1, 및 RANTES의 발현을 현저히 감소시킬 수 있음을 보여주었다.
실시예
2:
PA
추출물을 사용한
AP
-1 결합 활성의 억제
염증 신호에서 AP-1 활성의 관련으로 인하여, AP-1/DNA 결합 활성에 대한 PA 조 추출물의 효과를 조사하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, ELISA-계 에세이를 이용하여 AP-1 전사 인자의 DNA 결합 활성에 대한 PA 조 추출물의 억제 효과를 결정하였다. TPA-활성화된 HeLa 또는 K562 세포로부터 제조한 핵 추출물을 AP-1 단백질 공급원으로 사용하였다. AP-1 결합 부위를 함유하는 올리고뉴클레오티드와 함께 배양한 후, AP-1/DNA 복합체는 HRP-콘쥬게이트된 항-c-Fos 항체를 사용하여 검출하였다. AP-1 시험관내의 DNA 결합 활성은 PA 조 추출물에 의해 억제되었고 또 그 효과는 투여량 의존적임이 밝혀졌다.
실시예
3: 분획 10,
CHM9102
, 및 로즈마린산을 사용한
AP
-1 결합 활성의 억제
PA 조 추출물은 C18 컬럼을 이용한 제조적 HPLC에 의해 더욱 분획화하였다. 도 2에 도시한 바와 같이, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 의 조 추출물을 16개 분획으로 분리하였다. 분획 10은 AP-1 결합에 대하여 억제 효과를 나타내었다. 이 분획은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2% 아세토니트릴 내지 90% 아세토니트릴의 용매 구배를 이용하여 다른 C18 컬럼을 이용하여 더욱 정제하였다. 주요 피이크를 수집한 다음 도 3에 도시한 바와 같이 MASS 및 NMR 분석에 의해 구조 결정 처리시켰다. 이들 연구는 활성 성분, CHM9102의 구조 추론을 초래하였다. CHM9102의 유사체인 로즈마린산은 AP-1 억제 활성에 대해 시험하였다.
상기 방법과 물질은 현재 고려되는 가장 실질적이고 바람직한 실시 측면에서 기재되지만, 상기 기재내용은 예시적 실시에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 특허청구범위의 정신과 범위 내에서 다양한 변형과 유사한 배열을 포함하지만, 그 범위는 이러한 변형 및 유사한 구조를 포함하도록 가장 넓게 해석한 것과 일치해야 한다. 본 발명의 개시 내용은 하기 청구범위의 실시를 포함한다.
실시예
4:
Mena
987 정제
실시에 따르면, 분획 #8 건조 분말은 0.1 % 트리플루오로아세트산을 갖는 50% 아세토니트릴 물 혼합물에서 재구성하였다. 확립된 HPLC 계는 상기 기재되었다. RPC18-HPLC 실험에서, 분획 #8은 214 nm에서 모니터링하였다. 90 % 용매 A (98% 물, 2% 아세토니트릴, 및 0.1% 트리플루오로아세트산) 내지 30 % 용매 B (90% 아세토니트릴, 10% 물, 및 0.1% 트리플루오로아세트산)의 60분간의 선형 구배를 이용하여 Mena 987을 정제하였다. 각 주사 이전에 20분 동안 상기 컬럼을 90% 용매 A에 의해 재평형화시켰다. 우리의 실험에서, 모델 CHF122SB Advantec 분획 수집기에 의해 피이크를 수집하였다. Mena 987은 TR = 13분의 피이크에서 질량 분광계에 의해 확인된 바와 같은 단일 화합물로 발견되었다. Mena 987의 구조는 MASS, NMR에 의해 확인하였다. 1 g 플렉트란투스 암보이니쿠스 건조 분말은 0.6 mg의 Mena 987을 얻을 수 있다.
실시예
5:
Mena
998 정제
실시에 따르면, 분획 #9 건조 분말은 0.1 % 트리플루오로아세트산을 갖는 50% 아세토니트릴 물 혼합물에서 재구성하였다. 확립된 HPLC 계는 상기 기재되었다. RPC18-HPLC 실험에서, 분획 #9는 214 nm에서 모니터링하였다. 90% 용매 A (98% 물, 2% 아세토니트릴, 및 0.1% 트리플루오로아세트산) 내지 25% 용매 B (90% 아세토니트릴, 10% 물, 및 0.1% 트리플루오로아세트산)의 60분간의 선형 구배를 이용하여 Mena 998을 정제하였다. 각 주사 이전에 20분 동안 상기 컬럼을 90% 용매 A에 의해 재평형화시켰다. 모델 CHF122SB Advantec 분획 수집기에 의해 피이크를 수집하였다. Mena 998은 TR = 34.5분의 피이크에서 질량 분광계에 의해 확인된 바와 같은 단일 화합물로 발견되었다. Mena 987의 구조는 NMR 및 고 해상도 질량(HRMS)에 의해 확인하였다. 1 g 플렉트란투스 암보이니쿠스 건조 분말은 0.9 mg의 Mena 998을 얻을 수 있다.
C36H32O16[M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 721.1769, 실측치: 721.1841.
실시예
6:
Mena
9102 정제
실시에 따르면, 분획 #10 건조 분말은 0.1 % 트리플루오로아세트산을 갖는 50% 아세토니트릴 물 혼합물에서 재구성하였다. 확립된 HPLC 계는 상기 기재되었다. RPC18-HPLC 실험에서, 분획 #10은 214 nm에서 모니터링하였다. 80% 용매 A (98% 물, 2% 아세토니트릴, 및 0.1% 트리플루오로아세트산) 내지 25% 용매 B (90% 아세토니트릴, 10% 물, 및 0.1% 트리플루오로아세트산)의 60분간의 선형 구배를 이용하여 Mena 9102를 정제하였다. 각 주사 이전에 20분 동안 상기 컬럼을 80% 용매 A에 의해 재평형화시켰다. 모델 CHF122SB Advantec 분획 수집기에 의해 피이크를 수집하였다. Mena 9102는 TR = 24.5분의 피이크에서 질량 분광계에 의해 확인된 바와 같은 단일 화합물로 발견되었다. Mena 987의 구조는 NMR 및 고 해상도 질량(HRMS)에 의해 확인하였다. 1 g 플렉트란투스 암보이니쿠스 건조 분말은 0.8 mg의 Mena 9102를 얻을 수 있다.
C36H34NO16 [M+NH4J+에 대한 HRMS 계산치: 736.1878, 실측치: 736.1933.
실시예
7: 로즈마린산 정제
실시에 따르면, 분획 #10 건조 분말은 0.1 % 트리플루오로아세트산을 갖는 50% 아세토니트릴 물 혼합물에서 재구성하였다. 확립된 HPLC 계는 상기 기재되었다. RPC18-HPLC 실험에서, 분획 #10은 214 nm에서 모니터링하였다. 90% 용매 A (98% 물, 2% 아세토니트릴, 및 0.1% 트리플루오로아세트산) 내지 20% 용매 B (90% 아세토니트릴, 10% 물, 및 0.1% 트리플루오로아세트산)의 60분간의 선형 구배를 이용하여 로즈마린산을 정제하였다. 각 주사 이전에 20분 동안 상기 컬럼을 90% 용매 A에 의해 재평형화시켰다. 모델 CHF122SB Advantec 분획 수집기에 의해 피이크를 수집하였다. 로즈마린산은 TR = 17.5분의 피이크에서 질량 분광계에 의해 확인된 바와 같은 단일 화합물로 발견되었다. 로즈마린산의 구조는 MASS, NMR에 의해 확인하였다. 1 g 플렉트란투스 암보이니쿠스 건조 분말은 8.9 mg의 로즈마린산을 얻을 수 있다.
실시예
8: 화합물 7의 합성
실시에 따르면 또 도 10에 도시된 바와 같이, 화합물 7을 제조하였다. 카페인산(0.25 g, 1.39 mmole) 및 레보도파-COOCH3.HCl (0.55g, 2.22 mmole)이 8.0 ml의 무수 DMF에 용해된 용액을 HBTU(0.63 g, 1.67 mmole) 및 디이소프로필에틸아민 (2.4 ml, 13.9 mmole)에 부가한 다음 생성한 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 그 잔류물은 1N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음 아세트산 에틸에 의해 4회 추출하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4(s) 상에서 건조 및 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 아세트산 에틸 및 헥산의 구배 용출을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 5를 얻었다(0.43 g, 82% 수율).
화합물 6은 84% 수율로 제조하였다.
도 10을 다시 참조하여, 30 ml의 1,4-디옥산에 화합물 5(0.993 g, 2.66 mmole)가 용해된 용액에 15 ml의 1 N Na0H(aq)를 부가하였다. 생성한 용액을 실온에서 교반한 다음 TLC 플레이트에 의해 모니터링하였다. 6 N HCl(aq)을 부가하여 용액을 산성화(pH~2)하고 또 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산을 가압하에서 제거하고 또 수성 층은 아세트산 에틸에 의해 4회 추출하였다. 모아진 유기 층을 MgSO4(S)상에서 건조 및 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 화합물 7은 아세트산 에틸/헥산에 이어 아세트산 에틸/메탄올의 구배 용출을 이용하는 컬럼 크로마토그래피 후에 얻었다(20% 수율);
실시예
9: 화합물 8 및 9의 합성
실시에 따르면, 화합물 8 및 9의 합성은 아미드 결합 형성 반응을 위해 도파민 히드로클로라이드(화합물 8의 경우) 및 디에틸-1-아미노-2-(3,4-히드록시페닐페닐)에틸 포스포네이트(화합물 9의 경우)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일하였다.
C17H18NO5 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 316.3285, 실측치: 316.3288. 화합물 8은 86% 수율로 합성하였다.
C21H27NO8P [M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 452.4147, 실측치: 452.4143. 화합물 9는 65% 수율로 합성하였다.
실시예
10: 화합물 11 및 12의 합성
도 11에 도시된 도식의 실시에 따르면, 화합물 11 및 12는 로즈마린산으로부터 합성하였다. 아질산나트륨(544 mg, 7.9 mmole)이 50 ml의 아세테이트 완충액 (0.2 M AcOH/0.2 M AcONa)에 용해된 용액에 로즈마린산(360 mg, 1.0 mmole)을 부가하였다. 5분(12의 경우) 또는 10분(11의 경우) 후, 상기 용액은 포화 염화나트륨 부가에 의해 급냉시키고 아세트산 에틸을 사용하여 5회 추출하였다. 조합된 유기 층은 NaSO4 (s)에 의해 건조시키고 또 진공에서 농축시켰다.
이 조 생성물은 아세트산 에틸/헥산 구배 용출에 이어 아세트산 에틸/메탄올 구배 용출을 이용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 12(325 mg, 80% 수율) 및 화합물 ll을 얻었다;
실시예
11: 화합물 13의 합성
도 12에 도시된 도식의 실시에 따르면, 화합물 13이 제조된다. 로즈마린산 (0.5 g, 1.39 mmole) 및 레보도파-COOCH3.HCl (0.55g, 2,22 mmole)이 8.0 ml의 무수 DMF에 용해된 용액에 HBTU(0.63 g, 1.67 mmole) 및 디이소프로필에틸아민(2.4 ml, 13.9 mmole)을 부가한 다음 생성한 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 그 잔류물은 1N HCl에 의해 산성화시킨 다음 아세트산 에틸에 의해 4회 추출하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 (s) 상에서 건조 및 농축시켜 조 생성물을 얻었다.
화합물 13은 아세트산 에틸 및 헥산의 구배 용출을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 얻었다(0.26 g, 34% 수율);
실시예
11: 화합물 14의 합성
도 12에 도시된 도식의 실시에 따르면, 화합물 13이 제조된다. 과정은 실시예 11에 기재되어 있다. 화합물 14는 38% 수율로 제조된다.
실시예
12: 화합물 15 및 15'의 합성
도 13에 도시된 도식의 실시에 따르면, 화합물 15가 합성된다. L-아스파라긴산 디에틸 에스테르.HCl을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 13에 기재된 바와 동일한 과정에 의해 로즈마린산을 처리하여 화합물 15'를 제조하였다(27% 수율);
화합물 15'(l00 mg, 0.19 mmole)를 4.0 ml의 아세토니트릴 및 물의 공-용매 (1:1)에 용해시켰다. LiOH (46 mg, 1.9 mmole)를 0℃에서 상기 용액에 부가한 다음 전체 용액을 0℃에서 교반하고 또 TLC 플레이트에 의해 모니터링하였다. 이 용액을 6N HCl(aq)에 의해 산성화하여 pH=2로 만들고 또 0℃에서 30분간 교반하였다. 수성 상을 아세트산 에틸에 의해 4회 추출하고 또 유기 층을 수집하여 MgS04 (s)에 의해 건조 및 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 아세트산 에틸/헥산의 구배 용출에 이어 아세트산 에틸/메탄올의 구배 용출을 이용하여 실리카겔 상에서 정제하여 화합물 15(40 mg, 44% 수율)를 얻었다;
실시예
13: 화합물 16의 합성
도 14에 도시된 도식에 나타낸 바와 같이, 레보도파-COOCH3.HCl은 화합물 12를 사용한 것을 제외하고는 화합물 13에 기재된 것과 동일한 과정에 의해 처리하여 화합물 16을 얻었다.
실시예
14: 화합물 21의 합성
도 14에 도시된 도식의 실시를 참조하여, 화합물 16은 화합물 15에 대해 기재된 것과 동일한 과정에 의해 처리하여 화합물 21을 얻었다. 실시에 따르면, 화합물 21은 52% 수율로 회수되었다. C27H23N2O13 [M-H]-에 대한 HRMS 계산치: 583.4771, 실측치: 583.4768.
실시예
15: 화합물 17의 합성
실시에 따르면 또 도 15의 도식에 도시한 바와 같이, 화합물 17을 합성하였다. 로즈마린산을 L-트립토판 메틸 에스테르.HCl을 사용한 것을 제외하고는 화합물 13에 기재된 것과 동일한 과정에 의해 처리하여 화합물 17을 생성하였다(43% 수율);
실시예
16: 화합물 18의 합성
도 15에 도시된 도식의 실시에 따르면, 화합물 17은 화합물 15에 대하여 기재된 것과 동일한 과정에 의해 처리되어 화합물 18을 제공하였다(45% 수율);
실시예
17: 화합물 19의 합성
도 16에 도시된 도식의 실시에 따르면, 레보도파-COOCH3.HCl은 화합물 7을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 13에 대해 기재된 것과 동일한 과정에 의해 처리되어 화합물 19를 생성하였다(70% 수율);
실시예
18: 화합물 20의 합성
도 16에 도시된 도식의 실시에 따르면, 화합물 19는 화합물 7에 대해 기재된 것과 동일한 과정에 의해 처리되어 화합물 20을 생성하였다(44% 수율);
실시예
19: 원료 및 방법 -
플렉트란투스
암보이니쿠스로부터
Mena
987/998/9102 및 로즈마린산의 분리 및 정제
원료
플렉트란투스 암보이니쿠스 잎(배치 #9)을 이중 탈이온화된 H2O에 의해 완전히 세척한 다음 이들을 간단히 건조시켜 균질화 이전에 물 잔류물을 제거하였다. 조 잎즙을 모델 Beckman 원심분리기를 이용하여 10,000 x g 에서 30분간 4℃에서 원심분리시켰다. 조 잎즙으로부터 회수한 투명 상층액은 1호(NO.1) 여과지(125 mm, Advantec, lot no. 60821017)를 통하여 더 여과하여 불순물과 잎 찌꺼기를 제거하였다. 여액은 동결건조시키고 또 건조 분말은 RPC18-HPLC 분획화 될 때까지 실온에서 저장하였다. 우리의 유추에 따르면, 476.3 g의 플렉트란투스 암보이니쿠스 잎은 440 ml의 잎즙(7.4 g 건조 분말)을 생성할 수 있다.
플렉트란투스
암보이니쿠스의
조 샘플 제조
플렉트란투스 암보이니쿠스 건조 분말 (1 g)을 0.1 % 트리플루오로아세트산을 갖는 25% 아세토니트릴 물 혼합물에 용해시켰다. 샘플은 주사하기 전에 14,000 x rpm에서 데스크탑 원심분리를 이용하여 실온에서 1분 동안 원심분리하였다.
RPC
18
-
HPLC
정제
4-채널 프로그램가능한 펌프 및 모델 G13658 UV/VIS 검출기를 구비한 안질런트 테크놀로지 1200 시스템 상에서 HPLC 정제를 실시하였다. RPC18-HPLC 실험에서, 모든 샘플은 214 nm에서 모니터링하였다. Discovery BIO Wide Pore C18 역상 컬럼 (5 ㎛, 25 cm x 10 mm, Supelco) 상에서 2.5 ml/분의 유량으로 100 ㎕의 주사 부피에 의해 상기 샘플들을 먼저 분리하였다. 용매 A (98% 물, 2% 아세토니트릴, 및 0.1% 트리플루오로아세트산) 내지 용매 B (90% 아세토니트릴, 10% 물, 및 0.1% 트리플루오로아세트산)의 60분간의 선형 구배를 분리에 이용하였다. 이 컬럼은 각 주사 이전에 100% 용매 A에 의해 20분간 재평형화되었다. RPC18-HPLC에 의해 정제된 상기 생성물을 동결건조시켜 이동상을 제거한 다음 더 분리하기 전에 실온에서 저장하였다. 용출 프로파일에 따르면, 3개 분획이 모델 CHF122SB Advantec 분획 수집기에 의해 수집되었다. 분획 #8은 19.5 내지 21.5 분에서 수집되었고, 분획 #9는 21.5 내지 23.5 분에서 수집되었고 또 분획 #10은 23.5 내지 25.5 분에서 수집되었다. 일반적으로, 1 g 플렉트란투스 암보이니쿠스 건조 분말은 4.8 mg의 분획 #8, 14 mg의 분획 #9 및 12.7 mg의 분획 #10을 얻을 수 있다.
조성물 및 방법은 가장 실질적이고 바람직한 실시인 것으로 현재 고려되는 측면에서 기재하였고, 상세한 설명은 기재된 예시에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 청구범위의 정신과 범위에 포함되는 다양한 변형과 유사 배열을 포괄하고자 하며, 그 범위는 이러한 모든 변형과 유사 구조를 포괄하기 위하여 가장 광범위한 해석에 따라야 한다. 본 발명의 개시내용은 이하의 청구범위의 모든 예시를 포함한다.
Claims (14)
- 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물로서,
상기 조성물은 염증 또는 염증-관련 질병에 걸린 환자에게 투여하기 위하여 제조되는 조성물. - 제 1항에 있어서, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물이 하기 화학식의 화합물을 포함하는 조성물:
식 중에서, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 페닐, 일-, 이- 및 다-치환기 페닐, OCH2O, CH3, F, Cl, Br, I, NHY, NO2, COOZ 및 ZCO로부터 선택되고;
A는 독립적으로 H, COOR, CONRR', SO3H, SO2NRR' 및 PO(OR)(OR')으로 구성된 군으로부터 선택되며,
R 및 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X는 CH2, O, 및 NH로 구성된 군으로부터 선택되며;
Y는 H 및 OCOCH3으로 구성된 군으로부터 선택되고; 또
Z는 H 또는 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨. - 제 2항에 있어서, 상기 화학식의 작용기는
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 NH이며, A는 COOMe, COOEt, COOH, H 및 PO(OEt)2로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 Ar2는 3,4-디히드록시 페닐이며;
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 O이며, A는 COOEt이고, 또 Ar2는 3,4-디히드록시 페닐이고;
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 O이며, A는 COOH이고, 또 Ar2는 3,4-디히드록시-6-니트로 페닐이며; 및
Ar1은 3,4-디히드록시-6-니트로-페닐이고, X는 O이며, A는 COOH이고, 또 Ar2는 3,4-디히드록시-6-니트로 페닐;
로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물. - 제 1항에 있어서, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물이 하기 화학식의 화합물을 포함하는 조성물:
식 중에서, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 페닐, 일-, 이- 및 다-치환기 페닐, OCH2O, CH3, F, Cl, Br, I, NHY, NO2, COOZ 및 ZCO로부터 선택되고;
R1 은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 아릴로부터 선택되고; 또
R2는 독립적으로 COOH, COOEt, 아릴 및 히드록시-아릴로부터 선택되며;
X는 CH2, O, 및 NH로 구성된 군으로부터 선택되며;
Y는 H 및 OCOCH3 으로 구성된 군으로부터 선택되고; 또
Z는 H 또는 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨. - 제 4항에 있어서, 상기 화학식의 작용기는,
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 O이며, Ar2는 3,4-디히드록시 페닐이고, R1은 Me, Et로부터 선택되고 또 R2는 3,4-디히드록시 페닐이며;
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 O이며, Ar2는 3,4-디히드록시 페닐이고, R1은 H이며, 또 R2는 COOH이며;
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 O이며, Ar2는 3,4-디히드록시-6-니트로-페닐이고, R1은 Me이며, 또 R2는 3,4-디히드록시 페닐이고;
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 O이며, Ar2는 3,4-디히드록시 페닐이고, R1은 Me 및 H로부터 선택되며, 또 R1은 3-1H-인돌이며;
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 NH이며, Ar2는 3,4-디히드록시 페닐이고, R1은 Me 및 H로부터 선택되며, 또 R2는 3,4-디히드록시 페닐이고; 또
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 NH이며, Ar2는 3,4-디히드록시-6-니트로-페닐이고, R1은 H이며, 또 R2는 3,4-디히드록시 페닐
로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물. - 제 1항에 있어서, 염증-관련 질병이 류마티스성 관절염인 조성물.
- 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량으로 투여하기 위한 적어도 1개의 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물을 제공하는 단계를 포함하며;
상기 조성물은 염증 또는 염증-관련 질병 환자에게 투여하기 위해 제조되는 방법. - 제 7항에 있어서, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물이 하기 화학식의 화합물을 포함하는 조성물:
식 중에서, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 페닐, 일-, 이- 및 다-치환기 페닐, OCH2O, CH3, F, Cl, Br, I, NHY, NO2, COOZ 및 ZCO로부터 선택되고;
A는 독립적으로 H, COOR, CONRR', SO3H, SO2NRR' 및 PO(OR)(OR')으로 구성된 군으로부터 선택되며,
R 및 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X는 CH2, O, 및 NH로 구성된 군으로부터 선택되며;
Y는 H 및 OCOCH3으로 구성된 군으로부터 선택되고; 또
Z는 H 또는 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨. - 제 8항에 있어서, 상기 화학식의 작용기는
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 NH이며, A는 COOMe, COOEt, COOH, H 및 PO(OEt)2로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 Ar2는 3,4-디히드록시 페닐이며;
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 O이며, A는 COOEt이고, 또 Ar2는 3,4-디히드록시 페닐이고;
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 O이며, A는 COOH이고, 또 Ar2는 3,4-디히드록시-6-니트로 페닐이며; 및
Ar1은 3,4-디히드록시-6-니트로-페닐이고, X는 O이며, A는 COOH이고, 또 Ar2는 3,4-디히드록시-6-니트로 페닐
로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물. - 제 7항에 있어서, 플렉트란투스 암보이니쿠스(Plectranthus amboinicus) 추출물이 하기 화학식의 화합물을 포함하는 조성물:
식 중에서, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 페닐, 일-, 이- 및 다-치환기 페닐, OCH2O, CH3, F, Cl, Br, I, NHY, NO2, COOZ 및 ZCO로부터 선택되고;
R1 은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 아릴로부터 선택되고; 또
R2는 독립적으로 COOH, COOEt, 아릴 및 히드록시-아릴로부터 선택되며;
X는 CH2, O, 또는 NH로 구성된 군으로부터 선택되며;
Y는 H 및 OCOCH3 으로 구성된 군으로부터 선택되고; 또
Z는 H 또는 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨. - 제 10항에 있어서, 상기 화학식의 작용기는,
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 O이며, Ar2는 3,4-디히드록시 페닐이고, R1은 Me, Et로부터 선택되고 또 R2는 3,4-디히드록시 페닐이며;
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 O이며, Ar2는 3,4-디히드록시 페닐이고, R1은 H이며, 또 R2는 COOH이며;
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 O이며, Ar2는 3,4-디히드록시-6-니트로-페닐이고, R1은 Me이며, 또 R2는 3,4-디히드록시 페닐이고;
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 O이며, Ar2는 3,4-디히드록시 페닐이고, R1은 Me 및 H로부터 선택되며, 또 R1은 3-1H-인돌이며;
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 NH이며, Ar2는 3,4-디히드록시 페닐이고, R1은 Me 및 H로부터 선택되며, 또 R2는 3,4-디히드록시 페닐이고; 또
Ar1은 3,4-디히드록시 페닐이고, X는 NH이며, Ar2는 3,4-디히드록시-6-니트로-페닐이고, R1은 H이며, 또 R2는 3,4-디히드록시 페닐
로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물. - 제 7항에 있어서, 염증-관련 질병이 류마티스성 관절염인 방법.
- 재조합 Fos-Jun 복합체를 제조하고, 이때 상기 Fos-Jun 복합체는 Fos 유전자 와 Fos 유전자, 및 상기 Fos 유전자와 관련된 제1 태그 유전자 및 상기 His 유전자와 관련된 제2 태그 유전자를 갖는 벡터로부터 제조되며, 상기 제1 태그 유전자는 제2 태그 유전자와는 상이하고;
1개 태그를 사용하여 벡터의 유전자 산물을 최초로 스크리닝하는 것에 의해 Fos-Jun 복합체를 스크리닝하여 부분적으로 스크리닝된 유전자 산물 세트를 생성하며; 또
상기 부분적으로 스크리닝된 유전자 산물을 다른 태그를 사용하여 스크리닝하여 Fos-Jun 복합체를 분리하는 것을 포함하는 방법. - 제 13항에 있어서, 제1 유전자 태그 및 제2 유전자 태그는 히스티딘 태그 및 스트렙아비딘 태그로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
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| Radpour et al. | Activating toll-like receptor 4 after traumatic brain injury inhibits neuroinflammation and the accelerated development of seizures in rats | |
| Dong et al. | Salvianolic acid B ameliorates CNS autoimmunity by suppressing Th1 responses | |
| Hosseini et al. | Neuroprotective effect of monophosphoryl lipid A, a detoxified lipid A derivative, in photothrombotic model of unilateral selective hippocampal ischemia in rat | |
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