WO2024062164A1 - Acide sagerinique et compositions le contenant pour utilisation dans la prevention et/ou le traitement des troubles lies a la senescence chez un etre humain ou animal - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to sagerinic acid and compositions containing it for use in the prevention and/or treatment of disorders linked to senescence in humans and animals. Aging is a multifactorial process characterized by the progressive loss of physiological functions, leading to an increase in vulnerability to age-related diseases.
- Several theories have been proposed to explain the nature of aging and there is now consensus on how to categorize the different mechanisms involved in aging.
- One of the best known identifies free radicals produced by mitochondrial metabolism as being the cause of cellular disorders and damage to genetic material (1).
- Another well-known aspect of aging concerns the alteration of genetic material over time.
- epigenetic modifications such as DNA methylation, non-coding RNAs, and histone modifications play essential roles in the molecular mechanism of aging.
- Caloric restriction is the intervention which, in all animal species on which it has been applied, has produced beneficial effects on the health of aging organisms and has significantly increased their longevity.
- sirtuins which are histone deacylation enzymes that protect genetic material against degradation induced by various factors, are strongly positively involved in the effects of calorie restriction (2).
- Another axis of aging concerns protein glycation (3).
- proteins all interact with reducing compounds during a passive, spontaneous reaction, not involving an enzyme, to give condensed compounds, in a more or less irreversible manner.
- This reaction is the Maillard reaction, the mechanisms of which were first described by JE Hodge in 1953 (4). This reaction which gives rise to multiple rearranged compounds (Amadori bodies among others). When this reaction is carried to completion, we then speak of “Advanced Glycation Endproducts” or AGEs.
- This reaction is universal. It occurs in all cases, but more or less intensely depending on the sugars involved and also the number of free amino radicals present on the protein molecule. This reaction is amplified by heat and depends on the concentration of the involved sugars present in the medium.
- proteins undergo “crosslinks” which alter their functionality and stiffen structural proteins such as collagen and elastin. These proteins are normally eliminated by proteases which allow their renewal. Proteins are less sensitive to the effect of proteases as glycation is advanced. Slowly renewed proteins, such as those of the joints or the brain, therefore undergo particularly strong glycation linked to this slow renewal. Aging therefore passively leads to increased glycation of low turnover proteins. Diabetes leads to the same result because of high blood sugar. In these two cases, we observe a weakening of organs whose functionality depends on connective tissue, particularly the vascular system. This is how diabetic disease is generally associated with various angiopathies, particularly at the ocular and renal level.
- the disorders associated with glycation are very varied and of varying severity.
- the glycation of collagen the most important protein in quantity in mammals, would be a reliable marker of biological age and would make it possible to determine life expectancy (7, 8) . Aging induces the remodeling of large arteries.
- Anti-oxidants and free radical traps Many anti-oxidants and free radical traps have been described since the beginning of the twentieth century, particularly in the plant kingdom in which polyphenols are the most frequent representatives. There are also molecules such as water-soluble vitamin C and fat-soluble vitamin E, which have good anti-free radical properties.
- a simple and rapid evaluation method of the anti-radical effect uses a stable free radical, 2,2-diphenyl 1-pycrylhydrazyl (DPPH), the degradation of which by the molecule to be tested is measured by colorimetry.
- DPPH 2,2-diphenyl 1-pycrylhydrazyl
- Glycation inhibitors and protein deglycants A large number of molecules are known today to inhibit protein glycation (10). Most act simply by antioxidant effect, to the extent that the glycation reaction includes an oxidative phase.
- polyphenols have been recognized as being able to be used as inhibitors of the protein glycation reaction.
- Others such as aminoguanidine, carnosine, a monopeptide from red meat, and pyridoxamine, act as competitive inhibitors through their amino radical, with respect to the amino radical of the oses involved in glycation.
- Inhibitors of protein glycation are of interest to health by making it possible to limit this reaction and produce fewer new cross-links.
- glycation causes a slowdown in protein turnover, inducing their accumulation and the functional degradation of the organs to which they are linked.
- Some proteins are slowly renewed, including connective tissue proteins, collagen and elastin, which play a leading role in the viscoelastic properties of the cardiovascular system, joints and the dermis. It is therefore of great importance to discover molecules capable of carrying out this reversion of glycation, in order to cut pre-existing cross-links and allow tissues to regain, at least in part, their original viscoelastic properties.
- the decrease in the elasticity of the cardiovascular system is the most important problem during aging and the main cause of this decrease is the formation of AGEs and cross-links between protein molecules.
- the use of a glycation inhibitor does not restore to this system the elasticity that it has lost over time. For this, an agent capable of cutting cross-links is necessary.
- Sirtuin Activators (12) NAD+-dependent protein lysine deacylases of the sirtuin family regulate diverse physiological functions, from energy metabolism to stress responses.
- the human isoforms of Sirtuin, SIRT1-7, which are particularly activated during calorie restriction are considered attractive therapeutic targets for diseases related to aging, such as type 2 diabetes, inflammatory and neurodegenerative diseases.
- Pharmacological activators of sirtuin 1 and other isoforms have been described, and initial clinical trials have been performed.
- Connective tissue protectors (13) Epidemiological studies have suggested an association between the consumption of foods or beverages containing polyphenols and the prevention of certain human diseases, such as chronic obstructive pulmonary and heart diseases, chronic inflammation, as well as reduced risk of many types of cancer.
- - diseases of the connective tissue affecting the cartilage such as joint osteoarthritis and rheumatoid arthritis in their non-inflammatory components (degradation of the connective tissue and not the immune reactions leading to the inflammation)
- vascular connective tissue stroke, vascular nephritis and retinitis, macular degeneration, atheromatous disease
- diseases directly linked to protein glycation such as cataract, Alzheimer's disease, disorders healing of the skin, presbycusis, - aesthetic disorders of the skin such as accumulation of lipofuscin, pigment spots, erythema, loss of skin elasticity.
- Sagerinic acid can be applied in pure form or in the form of an extract and combined with excipients adapted to its use: oral, parenteral, topical, rectal or inhalation.
- the invention provides sagerinic acid for use in the prevention and/or treatment of disorders linked to senescence in a human or animal.
- these disorders are due to oxidative stress.
- these disorders are due to protein glycation.
- these disorders are due to DNA alteration.
- these disorders are due to an alteration of the proteins of the arterial connective tissue.
- the invention also provides sagerinic acid for use as an antioxidant and/or free radical scavenger.
- the invention also provides sagerinic acid for use as a protein deglycation agent.
- the invention further provides sagerinic acid for use as a DNA protection agent.
- the invention provides sagerinic acid for use as a protease inhibition agent.
- the invention provides sagerinic acid for use in the prevention and/or simultaneous treatment of disorders due to oxidative stress, and disorders due to protein glycation, and disorders due to DNA damage and disorders due to protein damage arterial connective tissue, in a human or animal.
- Another object of the invention is a composition comprising sagerinic acid for use in the prevention and/or treatment of disorders linked to senescence in a human or animal.
- the disorders are due to oxidative stress.
- the disorders are due to protein glycation.
- the disorders are due to an alteration of the DNA.
- the disorders are due to an alteration of the proteins of the arterial connective tissue.
- a preferred object of the invention is a composition comprising sagerinic acid for use in the prevention and/or simultaneous treatment of disorders due to oxidative stress, and disorders due to protein glycation, and disorders due to DNA alteration and disorders due to alteration of arterial connective tissue proteins, in a human or animal.
- Example 1 Preparation of purified sagerinic acid 170 g of dry leaves of lemon balm (Melissa officinalis) are macerated in 2L of deionized water at room temperature and with constant stirring for 24 hours. The extractive solution is separated by filtration on paper, then freeze-dried. The weight of the extraction residue is 32.3 g, or a yield of 19%.
- the 700 mg of crude sagerinic acid are then chromatographed in batches of 100 mg dissolved in 1 mL of deionized water by preparative HPLC on a C18 column 22 mm in diameter and 250 mm long (Vydac Denali 10 ⁇ m) by the gradient following: Flow rate: 20 mL/min Solvent A: Deionized water containing 0.1% formic acid (Fischer Chemical A117-50) Solvent B: methanol (Thermo Scientific ref. L13255) Fractions of 10 ml are collected. The fraction containing sagerinic acid is identified by its UV spectrum (max). It is kept and the other fractions are eliminated. After passing 700 mg, the fractions are combined and evaporated to dryness under reduced pressure.
- Example 2 Preparation of lemon balm extract enriched with sagerinic acid 170 g of dry lemon balm leaves are macerated in 2L of deionized water at room temperature and with constant stirring for 24 hours. The extractive solution is separated by filtration on paper, then freeze-dried. The weight of the extraction residue is 32.3 g, or a yield of 19%.
- Example 3 Evaluation of the effects of sagerinic acid and ascorbic acid on oxidative stress 3.1. Principle The principle of the method for evaluating the effect of sagerinic acid compared to ascorbic acid as a reference molecule is based on the elimination of a stable free radical, 2,2-Diphenyl-1- picrylhydrazyl (DPPH Sigma Aldrich ref.
- Control Solution In a series of hermetically closing pill containers, introduce: 3.5.2.
- Test In a series of hermetically closing pill containers, we introduce: For the sample and the blank: - After addition, shake for 5 minutes with a magnetic stirrer - Add 4ml of toluene - Shake for 30 seconds with a magnetic stirrer - Leave to settle for 20 seconds to 1 minute (if necessary) - Recover the phase organic located on the top via an automatic pipette, taking care not to recover any aqueous phase - Read the OD of the organic phase using the spectrophotometer at 519 nm 3.6.
- Example 4 Evaluation of the effects of sagerinic acid and Alagebrium as a protein deglycant.
- 4.1 Principle The products to be tested in solution at 0.25% (w/V) are left in contact with a solution of 1-phenyl-1,2-propanedione (PPD) at 0.375% (w/V) for 24 hours at 37 °C.
- PPD 1-phenyl-1,2-propanedione
- HY-106024B Sagerinic acid (prepared according to example 5.1.).
- Table 1 A linear type calibration line is established: surface of the benzoic acid peak, having a retention time of 9.17 min and observed at 229 nm, as a function of the concentration in % (p/V). 4.7. Action on PPD 4.7.1. Procedure: In a series of hermetically closing pill containers, introduce: Stir after each addition. 0.05 ml is taken from each pill bottle to measure the benzoic acid content at T0. The pill containers are closed and placed in an oven at 37°C for a minimum of 21 to a maximum of 24 hours. The same volume will be taken for dosage at the outlet of the oven. It is necessary that the time at 37°C is exactly the same for the control and all the tests, so they are prepared as they go.
- HPLC assays of benzoic acid are also carried out gradually. 5.4.7.2.
- HPLC determination of the released benzoic acid The 0.05 ml samples are diluted 1/5 (V/V) in purified water, i.e. by an addition of 0.2 ml. They are passed through PVDF filters with a porosity of 0.45 ⁇ m before injection. 5.4.7.2.1.
- This kit provides a rapid, simple, sensitive and reliable assay, suitable for high-throughput screening of SIRT1 activators.
- Apparatus and materials Gemini EM spectrofluorimeter - Stopwatch - Common laboratory equipment. - Precision balance: ML104 (Mettler Toledo). - Automatic pipettes with variable volume - Innovens 28EU1 Jouan/Thermo 5.3 oven Reagents - Kit solutions: Reference ab283377 (Abcam) ⁇ Buffer ⁇ Substrate ⁇ SIRT1 ⁇ NAD ⁇ DTT - DMSO Reference 34869 (Honeywell Riedel-de-Ha ⁇ n) 5.4.
- the kit screens for collagenase inhibitors by measuring collagenase activity using a synthetic peptide (FALGPA) that mimics the structure of collagen.
- FLGPA synthetic peptide
- Reagents - Kit solutions Reference MAK293-1KT (Sigma Aldrich) ⁇ Collagenase buffer (MAK293A-KC) ⁇ Collagenase solution (MAK293B-KC) ⁇ Collagenase substrate (MAK293C-KC) - Pharmethyl 96° ethyl alcohol, Reference 11371014 (Cristalco ) - Purified water 6.4. Preparation of a solution of product to be tested (inhibitor) A solution of exactly 1% (w/V) of hamamelitannin (Extrasynthesis ref. 0958) is made in ethyl alcohol.
- Sagerinic acid therefore has excellent activity, on its own, for the prevention and/or treatment of disorders linked to senescence in a human or an animal because it acts simultaneously on the four fundamental axes of aging which are oxidative stress thanks to to its excellent anti-radical action, the glycation of proteins thanks to its good capacity to reverse the already established glycation of proteins, the protection of DNA by its good capacity for activating sirtuins and the protection of connective tissue thanks to its excellent inhibition activity of proteases which degrade it and in particular elastases and collagenases.
- the application of sagerinic acid to the treatment of the four main axes of aging will be done according to doses defined in relation to what it would be necessary to administer of the four reference molecules used jointly.
- the recommended daily oral dose of ascorbic acid is between 200 mg and 1 g per day (24), that of resveratrol is between 250 mg and 1 g per day (25), that of hamamelitannin is between 700 mg. and 2g per day (26 and 27) and that of Alagebrium between 100mg and 300 mg per day (28).
- a daily oral dose of sagerinic acid of between 10 mg and 2 g per day provides the recommended quantities of ascorbic acid and resvetratol and hamamelitannin and Alagebrium.
- An advantage of the invention is therefore that a single dose of sagerinic acid corresponds to separate doses of ascorbic acid, resveratrol, Alagebrium and hammamelitannin.
- Example 7 Preparation of capsules of Melissa officinalis extract enriched with sagerinic acid. 1 kg of extract of dry leaves of Melissa officinalis obtained according to Example 2 is mixed intimately with 10 g of sodium carbonate (E500) in a knife mill. This mixture is then used to fill capsules No. 00 (0.9 mL). The capsule thus contains 550 mg of extract or 44 mg of sagerinic acid.
- Galenic formula of a gel intended to treat aesthetic disorders, suitable for use on the body and on the face.
- Serum elastase activity, serum elastase inhibitors, and occurrence of carotid atherosclerotic plaques the Study on Aging Arterial (VAS) study. Traffic. 2002, 105(22), 2638-45. 10. Monnier VM Intervention against the Maillard reaction in vivo. Archives of Biochemistry and Biophysics 419 (2003) 1–15 11. Jean D., Pouligon M. Use of phenolic compounds for protein deglycation. WO2011042890A2, 2009. 12. Han Dai, David A. Sinclair, James L. Ellis, and Clemens Steegborn Sirtuin activators and inhibitors: Promises, achievements, and challenges. Pharmacol Ther.2018, 188, 140-154. 13.
- Tannins from Hamamelis virginiana identification of proanthocyanidins and hamamelitannin quantification in leaf, bark, and stem extracts. Planta Med.1988, 54(5), 454-7. 28. https://www.hopkinsmedicine.org/Press_releases/2005/11_15b_05.html
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Abstract
L'invention concerne l'acide sagérinique et les compositions le contenant pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement les troubles liés à la sénescence de l'humain et de l'animal.
Description
ACIDE SAGERINIQUE ET COMPOSITIONS LE CONTENANT POUR UTILISATION DANS LA PREVENTION ET/OU LE TRAITEMENT DES TROUBLES LIES A LA SENESCENCE CHEZ UN ETRE HUMAIN OU ANIMAL L’invention concerne l’acide sagérinique et les compositions le contenant pour utilisation dans la prévention et/ou le traitement les troubles liés à la sénescence de l’humain et de l’animal. Le vieillissement est un processus multifactoriel caractérisé par la perte progressive des fonctions physiologiques, conduisant à une augmentation de la vulnérabilité vis-à-vis des maladies liées à l'âge. Plusieurs théories ont été proposées pour expliquer la nature du vieillissement et il existe maintenant un consensus quant à la façon de catégoriser les différents mécanismes impliqués dans le vieillissement. L'un des plus connus identifie les radicaux libres produits par le métabolisme mitochondrial comme étant à l'origine des troubles cellulaires et de dommages crées au matériel génétique (1). Un autre des axes bien connu du vieillissement concerne l’altération du matériel génétique au cours du temps. Il existe plusieurs preuves soutenant que les modifications épigénétiques, telles que la méthylation de l'ADN, les ARN non codants et les modifications des histones jouent un rôle essentiel dans le mécanisme moléculaire du vieillissement. La restriction calorique est l’intervention qui, sur toutes les espèces animales sur lesquelles elle a été appliquée, a produit des effets bénéfiques sur la santé des organisme vieillissants et a augmenté leur longévité de façon significative. Il a été montré que les sirtuines qui sont des enzymes de désacylation des histones qui protègent le matériel génétique contre les dégradations induites par divers facteurs sont fortement impliquées positivement dans les effets de la restriction calorique (2). Un autre axe du vieillissement concerne la glycation des protéines (3). D’une façon générale, les protéines interagissent toutes avec les oses réducteurs au cours d’une réaction passive, spontanée, ne faisant pas intervenir d’enzyme, pour donner des composés condensés, de façon plus ou moins irréversible. Cette réaction est la réaction de Maillard, dont les mécanismes ont été décrits pour la première fois par J.E. Hodge en 1953 (4). Cette réaction qui donne naissance à des composés réarrangés multiples (corps d’Amadori entre autres). Lorsque cette réaction est portée jusqu’à son terme, on parle alors d’ « Advanced Glycation Endproducts » ou AGEs. Cette réaction est universelle. Elle se produit dans tous les cas, mais de façon plus ou moins intense selon les sucres impliqués et aussi le nombre de radicaux aminés libres présents sur la molécule de protéine. Cette réaction est amplifiée par la chaleur et dépend de la concentration des sucres impliqués présents dans le milieu. Au cours de la glycation, les protéines subissent des « crosslinks » qui altèrent leurs fonctionnalités et rigidifient les protéines de structures comme le collagène et l’élastine. Ces protéines sont normalement éliminées par des protéases qui permettent leur renouvellement. Les protéines sont d’autant moins sensibles à l’effet des protéases que la glycation est avancée. Les protéines à renouvellement lent, comme celles des articulations ou du cerveau subissent donc une glycation particulièrement forte liée à cette lenteur du renouvellement. Le vieillissement conduit donc de façon passive à une glycation accrue des protéines à faible renouvellement. Le diabète conduit à un résultat identique à cause de la glycémie élevée. Dans ces deux cas, on observe un affaiblissement des organes dont les fonctionnalités dépendent du tissu conjonctif, le système vasculaire notamment. C’est ainsi que la maladie diabétique se voit généralement associée à des angiopathies diverses, particulièrement au niveau oculaire et rénal. Les troubles associés à la glycation, qu’ils soient normaux, c’est-à-dire corrélés au vieillissement physiologique, ou pathologiques comme c’est le cas dans le diabète (5), sont très variés et de gravité diverse. On peut citer la perte d’élasticité des vaisseaux sanguins et lymphatiques qui conduit à toutes les formes d’angiopathies associées aux maladies telles que les accidents vasculaires cérébraux, l’athérome, la dégénérescence maculaire, l’insuffisance rénale (6), l’insuffisance respiratoire. On peut citer également les atteintes tégumentaires esthétiques comme le relâchement de la peau. D’une façon globale, il semble également acquis que la glycation du collagène, la protéine la plus importante en quantité chez les mammifères, serait un marqueur fiable de l’âge biologique et permettrait de déterminer l’espérance de vie (7, 8). Le vieillissement induit le remodelage des grosses artères. Ces altérations liées à l'âge peuvent être associées à une activité accrue des métalloprotéinases notamment les collagénases et les élastases au niveau des artères de grand diamètre (9). Il est donc important que l’activité de ces enzymes soit parfaitement régulée. Cette régulation peut être apportée par la protection des protéines du tissu conjonctif artériel, collagène et élastine principalement, contre l’action excessive de ces enzymes. En conséquence de ce qui précède, pour agir de façon efficace contre le vieillissement de l’organisme, il serait souhaitable d’agir simultanément sur ce qui apparaît comme les quatre axes fondamentaux du vieillissement :
- Le stress oxydatif par l’utilisation de molécules anti-radicalaires - La glycation des protéines par des molécules capables de reverser la glycation déjà installée - La protection de l’ADN par activation des sirtuines - La protection du tissu conjonctif par l’inhibition des protéases qui le dégradent et notamment les élastases et collagénases. Des molécules capables d’agir à la fois sur un ou plusieurs de ces quatre axes ont déjà été décrites. Les anti-oxydants et pièges des radicaux libres De nombreux anti-oxydants et pièges de radicaux libres ont été décrits depuis déjà le début du vingtième siècle notamment dans le règne végétal dans lequel les polyphénols sont les plus fréquents représentants. Il existe aussi des molécules comme la vitamine C hydrosoluble et la vitamine E liposoluble, qui présentent un bon pouvoir anti-radicalaire. Une méthode d’évaluation simple et rapide de l’effet anti-radicalaire met en œuvre un radical libre stable, le 2,2-diphényl 1-pycrylhydrazyle (DPPH) dont la dégradation par la molécule à tester est mesuré par colorimétrie. Les inhibiteurs de la glycation et les déglycants des protéines Un grand nombre de molécules sont connues aujourd’hui comme permettant d’inhiber la glycation des protéines (10). La plupart agissent simplement par effet antioxydant, dans la mesure où la réaction de glycation comporte une phase oxydative. Ainsi, par exemple, un grand nombre de polyphénols ont été reconnus comme pouvant être utilisés comme des inhibiteurs de la réaction de glycation des protéines. D’autres, comme l’aminoguanidine, la carnosine, monopeptide de la viande rouge, et la pyridoxamine, agissent en tant qu’inhibiteurs compétitifs par leur radical aminé, vis-à-vis du radical aminé des oses impliqués dans la glycation. Les inhibiteurs de la glycation des protéines présentent un intérêt pour la santé en permettant de limiter cette réaction et de moins produire de nouveaux cross-links. Toutefois, la glycation provoque un ralentissement du renouvellement des protéines, induisant leur accumulation et la dégradation fonctionnelle des organes auxquelles elles sont liées. Certaines protéines se renouvellent lentement, notamment les protéines du tissu conjonctif, le collagène et l’élastine, qui jouent un rôle de premier plan dans les propriétés viscoélastiques du système cardiovasculaire, articulaire et du derme. Il est donc d’une grande importance de découvrir des molécules capables de réaliser cette réversion de la glycation, afin de couper les cross-links préexistants et de permettre aux tissus de retrouver, au moins en partie, leur propriétés viscoélastiques d’origine. En particulier, la diminution de l’élasticité du système cardiovasculaire est le problème le plus important au cours du vieillissement et la cause principale de cette diminution est la formation d’AGE et de cross-links entre molécules de protéines. L’utilisation d’un inhibiteur de la glycation ne permet pas de redonner à ce système l’élasticité qu’il a perdu au cours du temps. Pour cela, un agent capable de couper les cross-links est nécessaire. Il existe donc un besoin évident de produits capables de rompre les cross-links des protéines créés par la glycation et ne possédant pas d’effet secondaire néfaste. Les applications de tels produits sont considérables. Parmi les plus importantes, on peut citer la lutte contre les angiopathies et notamment les néphropathies, cardiopathies et rétinopathies qui leur sont attachées, l’amélioration du fonctionnement vasculaire sanguin et lymphatique du sujet âgé, l’amélioration de l’élasticité de la peau entraînant une amélioration de l’apparence, la lutte contre la perte d’élasticité des tendons et des cartilages, conduisant à des diminutions de mobilité, dues à l’inflammation et à la douleur des articulations. Toutes ces pathologies sont associées à l’âge chez le sujet normal et sont aggravées par le diabète. On peut citer également l’amélioration du fonctionnement veineux et lymphatique lors de la résolution de traumatismes par amélioration de la fonctionnalité des protéines du tissu conjonctif grâce à la diminution de leur taux de glycation. Enfin, le vieillissement est accompagné d’une dégradation du tissu conjonctif vasculaire aboutissant à la rigidification des vaisseaux sanguins et lymphatiques et à la création de plaques d’athérome. Certaines molécules du groupe des thiazolium, ont été décrites dans le brevet US Patent 5853703A (22, 23) comme possédant cette activité in vitro et dans des études de pharmacologie animale. Le brevet WO2011042890A2 dévoile une famille de molécules polyphénoliques possédant un effet de déglycation des protéines (11). Les activateurs de sirtuines (12) Les protéines lysine désacylases dépendantes du NAD+ de la famille des sirtuines régulent diverses fonctions physiologiques, du métabolisme énergétique aux réponses au stress. Les isoformes humaines de Sirtuin, SIRT1- 7, qui sont particulièrement activées lors de la restriction calorique sont considérés comme des cibles thérapeutiques attractives pour les maladies liées au vieillissement, telles que le diabète de type 2, les maladies inflammatoires et neurodégénératives. Des activateurs pharmacologiques de la sirtuine 1 et d’autres isoformes ont été décrits, et des essais cliniques initiaux ont été effectués. Les protecteurs du tissu conjonctif (13)
Des études épidémiologiques ont suggéré une association entre la consommation d'aliments ou de boissons contenant des polyphénols et la prévention de certaines maladies humaines, telles que les maladies pulmonaires et cardiaques obstructives chroniques, l'inflammation chronique, ainsi que la réduction du risque de nombreux types de cancer. Il semble maintenant avéré que les polyphénols protègent les protéines de la matrice extracellulaire contre les agressions des protéases surexprimées lors de l’exposition au radicaux libres et lors de l’inflammation. Cependant aucune de ces molécules ne permet à elle seule d’agir simultanément sur les quatre axes fondamentaux du vieillissement que sont : - Le stress oxydatif par l’utilisation de molécules anti-radicalaires - La glycation des protéines par des molécules capables de reverser la glycation déjà installée - La protection de l’ADN par activation des sirtuines - La protection du tissu conjonctif par l’inhibition des protéases qui le dégradent et notamment les élastases et collagénases. Par ailleurs, L’acide sagérinique est une molécule qui a été découverte et décrite pour la première fois dans la sauge officinale (Salvia officinalis) par Yinrong Lu et L. Yeap Foo en 1999 (17). L’acide sagérinique a été depuis identifié dans un grand nombre d’espèces végétales de la famille des Lamiaceae comme Melissa officinalis (18), Rosmarinus officinalis (19), Orthosiphon grandiflorus (20), Helicteres hirsuta (21), Plectranthus amboinicus (15). La sauge et la mélisse sont des plantes aux applications et propriétés multiples et généralement, ces effets multiples sont dus à la présence dans les extraits de molécules différentes. L’efficacité de l’acide sagérinique comme inhibiteur du COVID19 a été prédite par une simulation in silico, mais il n’a pas été produit de preuve matérielle de cette activité (14). Par ailleurs, le brevet américain US 8,105,636 B2 (15) revendique une composition comprenant un extrait de Plectranthus amboinicus comme anti-inflammatoire dans lequel l’acide sagérinique est cité comme l’un des principes actifs possibles. L’activité potentielle antileishmaniale et anti-inflammatoire de l’acide sagérinique a été décrite (16). L’invention repose sur la découverte fortuite des effets de l’acide sagérinique sur ces quatre axes fondamentaux du vieillissement : lors d’essais in vitro, il a été observé que, d’une façon surprenante, une molécule unique, l’acide sagérinique, possède les quatre propriétés décrites plus haut. L’invention s’applique à la prévention et au traitement des troubles liés à la sénescence. Parmi ces derniers on peut citer sans que cette énumération soit exhaustive: - les maladies du tissu conjonctif touchant le cartilage comme l’arthrose articulaire et la polyarthrite rhumatoïde dans leur composantes non inflammatoire (dégradation du tissu conjonctif et non les réactions immunitaires conduisant à l’inflammation), - les maladies du tissu conjonctif vasculaire : accidents vasculaires cérébraux, néphrites et rétinites vasculaires, la dégénérescence maculaire, la maladie athéromateuse, - les maladies directement liées à la glycation des protéines comme la cataracte, la maladie d’Alzheimer, les troubles de la cicatrisation de la peau, la presbyacousie, - les troubles esthétiques de la peau comme l’accumulation de la lipofuscine, les taches pigmentaires, les érythèmes, la perte d’élasticité cutanée. L’acide sagérinique pourra être appliqué sous forme pure ou sous forme d’extrait et associé à des excipients adaptés à son usage : voie orale, parentérale, topique, rectale ou inhalation. Ainsi, l’invention propose l’acide sagérinique pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement des troubles liés à la sénescence chez un être humain ou animal. Dans un premier mode de réalisation, ces troubles sont dus à un stress oxydatif. Dans un second mode de réalisation, ces troubles sont dus à la glycation des protéines. Dans un troisième mode de réalisation, ces troubles sont dus à une altération de l’ADN. Dans un quatrième mode de réalisation, ces troubles sont dus à une altération des protéines du tissu conjonctif artériel. L’invention propose également l’acide sagérinique pour une utilisation en tant qu’agent anti-oxydant et/ou piège des radicaux libres. L’invention propose aussi l’acide sagérinique pour une utilisation en tant qu’agent de déglycation des protéines. L’invention propose encore l’acide sagérinique pour une utilisation en tant qu’agent de protection de l’ADN. Mais aussi, l’invention propose l’acide sagérinique pour une utilisation en tant qu’agent d’inhibition des protéases. Dans un mode de réalisation préféré, l’invention propose l’acide sagérinique pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement simultané des troubles dus à un stress oxydatif, et des troubles dus à la glycation des protéines, et des troubles dus à une altération de l’ADN et des troubles dus à une altération des protéines
du tissu conjonctif artériel, chez un être humain ou animal. Un autre objet de l’invention est une composition comprenant de l’acide sagérinique pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement des troubles liés à la sénescence chez un être humain ou animal. Dans un premier mode de réalisation de la composition de l’invention, les troubles sont dus à un stress oxydatif. Dans un second mode de réalisation de la composition de l’invention les troubles sont dus à la glycation des protéines. Dans un troisième mode de réalisation de la composition de l’invention les troubles sont dus à une altération de l’ADN. Dans un quatrième mode de réalisation de la composition de l’invention les troubles sont dus à une altération des protéines du tissu conjonctif artériel. Un objet préféré de l’invention est une composition comprenant de l’acide sagérinique pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement simultané des troubles dus à un stress oxydatif, et des troubles dus à la glycation des protéines, et des troubles dus à une altération de l’ADN et des troubles dus à une altération des protéines du tissu conjonctif artériel, chez un être humain ou animal. L’invention sera mieux comprise et les caractéristiques et avantages de celle-ci apparaitront plus clairement à la lecture de la description explicative et des exemples de mise en œuvre qui suivent. Exemples Exemple 1 : Préparation d’acide sagérinique purifié 170 g de feuilles sèches de mélisse (Melissa officinalis) sont mis à macérer dans 2L d’eau désionisée à température ambiante et sous agitation constante pendant 24h. La solution extractive est séparée par filtration sur papier, puis lyophilisée. Le poids du résidu d’extraction est de 32,3 g, soit un rendement de 19%. On dissout 10 g d’extrait lyophilisé dans 50 mL d’eau désionisée et cette solution est chromatographiée sur une colonne de 45 mm de diamètre et 24 cm de long contenant environ 200 g de résine Daïaon HP20 (Thermo Scientific ref.046488.A1) avec 2 L d’eau désionisée comme éluant. Les 2 L élués de la colonne sont éliminés. On élue ensuite par 2 L de méthanol (Thermo Scientific ref. L13255). La totalité de l’éluat est récupéré et évaporé sous pression réduite jusqu’à évaporation complète du méthanol. On complète la phase aqueuse restante à 100 mL par de l’eau désionisée, on ajoute 10 ml d’acide chlorhydrique concentré (Honeywell Fluka, ref. 320331) et on extrait à contrecourant par 3 fois 100 ml d’acétate d’éthyle (Roth Ref. 73361). La phase organique est séchée sur sulfate anhydre de sodium (Sigma Aldrich, ref.238597), filtrée et évaporée à sec. On obtient environ 700 mg d’acide sagérinique partiellement purifié. Les 700 mg d’acide sagérinique brut sont ensuite chromatographiés par lots de 100 mg dissous dans 1 mL d’eau désionisée par HPLC préparative sur une colonne C18 de 22 mm de diamètre et de 250 mm de long (Vydac Denali 10µm) par le gradient suivant : Débit : 20 mL/min Solvant A : Eau désionisée contenant 0,1 % d’acide formique (Fischer Chemical A117-50) Solvant B : méthanol (Thermo Scientific ref. L13255)
On recueille des fractions de 10 ml. La fraction contenant l’acide sagérinique est repérée par son spectre UV (max). Elle est conservée et les autres fractions sont éliminées. Après passage des 700 mg, les fractions sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient un résidu de 165 mg. Les 165 mg restants sont ensuite chromatographiés de la même façon que précédemment. On obtient finalement 23 mg d’acide sagérinique pur à 92%. Exemple 2 : Préparation d’extrait de mélisse enrichi en acide sagérinique
170 g de feuilles sèches de mélisse sont mis à macérer dans 2L d’eau désionisée à température ambiante et sous agitation constante pendant 24h. La solution extractive est séparée par filtration sur papier, puis lyophilisée. Le poids du résidu d’extraction est de 32,3 g, soit un rendement de 19%. On dissous 10 g d’extrait lyophilisé dans 50 mL d’eau désionisée et chromatographiés sur une colonne de 45 mm de diamètre et 24 cm de long contenant environ 200 g de résine Daïaon HP20 (Thermo Scientific ref. 046488.A1) avec 2 L d’eau désionisée comme éluant. Les 2 L élués de la colonne sont éliminés. On élue ensuite par 2 L de méthanol (Thermo Scientific ref. L13255). La totalité de l’éluat est récupéré et évaporé sous pression réduite jusqu’à évaporation complète du méthanol. On complète la phase aqueuse restante à 100 mL par de l’eau désionisée, on ajoute 10 ml d’acide chlorhydrique concentré (Honeywell Fluka, ref. 320331) et on extrait à contrecourant par 3 fois 100 ml d’acétate d’éthyle (Roth Ref. 73361). La phase organique est séchée sur sulfate anhydre de sodium (Sigma Aldrich, ref.238597), filtrée et évaporée à sec. On obtient environ 700 mg d’extrait de mélisse contenant 8 % d’acide sagérinique. Exemple 3 : Evaluation des effets de l’acide sagérinique et de l’acide ascorbique sur le stress oxydatif 3.1. Principe Le principe de la méthode d’évaluation de l’effet de l’acide sagérinique comparativement à l’acide ascorbique comme molécule de référence est basée sur l’élimination d’un radical libre stable, le 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH Sigma Aldrich ref. D9132). 3.2. Appareillage et matériels - Spectrophotomètre UV-Visible V-730 Jasco à double faisceau - Chronomètre - Matériel courant de laboratoire. - Balance de précision : ML104 (Mettler Toledo). - Pipettes automatiques à volume variable. 3.3. Réactifs - Phosphate monopotassique (Riedel de Haen, ref. 04243) - Phosphate de sodium dibasique dihydraté (Sigma Aldrich ref.30435) - Eau purifiée - DPPH (Sigma Aldrich, ref. D9132) - Méthanol Optima® LC/MS Grade (Fisher Chemical, ref.A456-212) - Toluène, Référence (Carl Roth ref.4445.1) - Alcool éthylique Pharmethyl 96°, (Cristalco ref. 11371014) 3.4. Préparation des solutions de réactifs : - Tampon phosphate pH 7 On dissout 0,177g de phosphate monopotassique et 0,730 g de phosphate de sodium dibasique dihydraté dans 50 ml d’eau purifiée. On ajuste le pH si nécessaire. - Solution 2.2-diphényl 1-pycrilhydrazyle (DPPH) dans du méthanol On réalise une solution à exactement 0,0027 % (p/V) de DPPH dans du méthanol. - Solution d’antioxydant On réalise une solution à exactement 0,1% (p/V) d’acide ascorbique(Riedel-de-Haën, ref.33034) dans de l’alcool éthylique. On dilue cette solution à 0,0007% (V/V) dans de l’alcool éthylique. On réalise une solution à exactement 0,1% (p/V) d’acide sagérinique (préparé selon l’exemple 5.1.) dans de l’eau. On dilue cette solution à 0,0007% (V/V) dans de l’eau. 3.5. Mode opératoire 3.5.1. Solution Témoin : Dans une série de pilulier fermant hermétiquement, on introduit :
3.5.2. Essai : Dans une série de pilulier fermant hermétiquement, on introduit :
Pour l’échantillon et le blanc : - Après addition, agiter 5 min à l’agitateur magnétique - Ajouter 4ml de toluène - Agiter 30 secondes à l’agitateur magnétique - Laisser décanter 20 secondes à 1 minute (si nécessaire) - Récupérer la phase organique se situant sur le dessus via une pipette automatique en prenant soin de ne pas récupérer de phase aqueuse - Lire la DO de la phase organique au spectrophotomètre à 519 nm 3.6. Résultats
On voit d’après ces résultats que l’acide sagérinique a un effet presque 2 fois supérieur à celui de l’acide ascorbique sur l’élimination des radicaux libres et donc sur la prévention et/ou le traitement des troubles dus à un stress oxydatif Exemple 4 : Evaluation des effets de l’acide sagérinique et de l’Alagebrium en tant que déglycant des protéines. 4.1. Principe Les produits à tester en solution à 0,25 % (p/V) sont laissés en contact avec une solution de 1-phényl-1,2- propanedione (PPD) à 0,375 % (p/V) pendant 24 heures à 37°C. Un dosage HPLC, à 229 nm après passage sur une colonne Ascentis® Express C18, est réalisé à T0 puis au bout de 24 heures afin de déterminer la teneur en acide benzoïque. Le calcul du pourcentage de µmole d’acide benzoïque / µmole de PPD dans le milieu réactionnel détermine l’activité des déglycants. 4.2. Appareillage et matériels - Système HPLC Ultimate 3000 (Thermo Scientific - Dionex) avec détecteur à barrette de diode et four pour colonne. - Colonne HPLC Ascentis® Express C18 (Supelco Ref 53816-U) Dimensions : 15 cm x 3,0 mm Taille des particules : 2,7 µm - Etuve BD 53/E2 (Binder). - Filtres PVDF (Polyfluorure de vinyle) de porosité 0,45 µm (Millex®-HV Ref SLHVX13NL). - Matériel courant de laboratoire. - Balance de précision : ML104 (Mettler Toledo). - Pipettes automatiques à volume variable. 4.3. Réactifs - Eau Optima® LC/MS Suitable for UHPLC-UV (Fisher, ref.W6-212) - Acétonitrile Optima® LC/MS Grade, (Fisher Chemica, ref.A955-212)
- Méthanol Optima® LC/MS Grade, (Fisher Chemical, ref. A456-212) - Alcool éthylique Pharmethyl 96° (Cristalco, ref.11371014) - Acétate de sodium trihydraté (Sigma Aldrich ref. S8625) - Acide acétique (Carl Roth ref. HN55.1) - Acide benzoïque, Référence 242381 (Sigma Aldrich ref.242381) - Phosphate monopotassique (Riedel de Haen, ref.04243) - Phosphate de sodium dibasique dihydraté (Sigma Aldrich ref. 30435) - 1-Phényl-1,2-Propanedione (PPD) (Aldrich ref.223034) 4.4. Préparation des solutions de réactifs - Tampon phosphate pH 7,4 On dissout 0,178 g de phosphate monopotassique et 0,955 g de phosphate de sodium dibasique dihydraté dans 100 ml d’eau purifiée. On ajuste le pH si nécessaire. - Tampon phosphate pH 7,4 - Méthanol On réalise un mélange avec 50 ml de tampon phosphate pH 7,4 et 50 ml de méthanol. - Solution de 1-Phényl-1,2-Propanedione (PPD) On réalise une solution à exactement 0,375 % (p/V) de PPD dans le mélange tampon phosphate pH 7,4 - méthanol (50/50). 4.5. Préparation d’une solution de produit à tester On réalise une solution à environ exactement 0,25 % (p/V) du produit à tester dans le mélange tampon phosphate pH 7,4 - méthanol (50/50). Produit à tester : Alagebrium chloride (MedChem Express, ref. HY-106024B), Acide sagérinique (préparé selon l’exemple 5.1.). 4.6. Gamme d’étalonnage en acide benzoïque 4.6.1. Solutions étalons On réalise une solution mère d’acide benzoïque à environ exactement 0,08 % (p/V) dans l’alcool éthylique. On dilue cette solution au 1/10 (V/V) dans l’eau purifiée (D). On dilue ensuite (D) au 1/5, 2/5, 3/5 et 4/5 (V/V) dans l’eau purifiée. (D1, D2, D3 et D4). On passe D1, D2, D3, D4 et D sur filtres PVDF de porosité 0,45 µm. 4.6.2 Phases mobiles A : Tampon acétate de sodium : on pèse 3,18 g d’acétate de sodium trihydraté, on ajoute 10 ml d’acide acétique et l’on complète à 500 ml avec de l’eau « Optima », on agite jusqu’à solubilisation complète. B : Acétonitrile 4.6.3 Conditions analytiques Colonne : Ascentis® Express C1815 cm x 3,0 mm 2,7 µm Débit : 0,5 ml/mn à 25°C Mode : gradient (voir tableau 1) Détection : ultraviolet (UV) à 229 nm Injections : 10 µl pour les solutions D1, D2, D3, D4 et D. Tableau 1 :
On établit une droite d’étalonnage de type linéaire : surface du pic d’acide benzoïque, ayant un temps de rétention de 9,17 mn et observé à 229 nm, en fonction de la concentration en % (p/V).
4.7. Action sur la PPD 4.7.1. Mode opératoire : Dans une série de pilulier fermant hermétiquement, on introduit :
On agite après chaque addition. On prélève 0,05 ml dans chaque pilulier pour réaliser la mesure de la teneur en acide benzoïque à T0. On referme les piluliers et on les place à l’étuve à 37°C pendant minimum 21 à maximum 24 heures. Le même volume sera prélevé pour dosage à la sortie de l’étuve. Il est nécessaire que le temps à 37°C soit exactement le même pour le témoin et tous les essais, ils sont donc préparés au fur et à mesure. Les dosages HPLC de l’acide benzoïque sont également réalisés au fur et à mesure. 5.4.7.2. Dosage HPLC de l’acide benzoïque libéré : On dilue les prélèvements de 0,05 ml au 1/5 (V/V) dans l’eau purifiée soit par un ajout de 0,2 ml. On les passe sur filtres PVDF de porosité 0,45 µm avant injection. 5.4.7.2.1. Conditions analytiques : Colonne : Ascentis® Express C1815 cm x 3,0 mm 2,7 µm Débit : 0,5 ml/mn à 25°C Mode : gradient (voir tableau 2) Détection : ultraviolet (UV) à 229 nm Injections : 10 µl Tableau 2 :
4.8 Résultats Avec la droite d’étalonnage, on calcule la teneur en acide benzoïque en g /100 ml de milieu réactionnel pour - témoin PPD à T0 et 24 heures : TT0 et T24h - essai à T0 et 24 heures : ET0 et E24h On transforme ces concentrations en µmole d’acide benzoïque / ml de milieu réactionnel (PM acide benzoïque = 122,12) TT0 x 10000 / 122,12 La concentration en PPD en µmole/ ml de milieu réactionnel est la suivante : 0,375 x 1000000 / 100 x 2 x 148,16 = 12,655 (PM PPD = 148,16) On calcule le % de µmole d’acide benzoïque / µmole de PPD dans le milieu réactionnel : TT0 x 10000 x 100 / 122,12 x 12,655 On compare les valeurs obtenues pour le témoin et l’essai aux différents temps. L’activité déglycante de l’acide sagérinique a été comparée à celle de l’Alagebrium comme molécule de référence.
On voit d’après ces résultats que l’cide saégénique a une bonne une activité déglycante des protéines, en plus de son excellente activité d’élimination des radicaux libres. Exemple 5 : Evaluation des effets de l’acide sagérinique et du resveratrol sur la sirtuine 1 5.1. Principe Le kit de dépistage SIRT1 Inhibitor/Activator désacétyle le substrat avec SIRT1, suivi du clivage du substrat désacétylé pour libérer le groupe fluorescent, qui est détecté par fluorimétrie à Ex/Em = 400/505 nm. L'activateur SIRT1 améliore l'activité SIRT1 résultant en un signal fluorescent plus élevé par rapport au contrôle. Ce kit fournit un test rapide, simple, sensible et fiable, adapté au criblage à haut débit des activateurs de SIRT1. 5.2. Appareillage et matériels - Spectrofluorimètre Gemini EM - Chronomètre - Matériel courant de laboratoire. - Balance de précision : ML104 (Mettler Toledo). - Pipettes automatiques à volume variable - Étuve Innovens 28EU1 Jouan/Thermo 5.3 Réactifs - Solutions du kit : Référence ab283377 (Abcam) ^ Tampon ^ Substrat ^ SIRT1 ^ NAD ^ DTT - DMSO Référence 34869 (Honeywell Riedel-de-Haën) 5.4. Préparation des solutions de réactifs Enzyme SIRT1 : Conserver à -80°C
NAD : Conserver à -80°C. Éviter les gels/dégels répétés. Mélanger 2 μl de solution mère NAD à 58 μl de tampon sans DTT. 1 M DTT : Conserver à -20°C. Décongeler et garder dans de la glace pendant l'utilisation. Tampon : Conserver à 4 °C ou -20 °C. Chauffer à 37°C. Doit être préparé juste avant utilisation. Préparation de la solution tampon DTT : mélanger 0,002ml de DTT à 0,998 ml de tampon. Révélateur : Conserver à -20°C. Éviter les gels/dégels répétés. Gardez sur glace pendant l'utilisation. 5.5. Préparation d’une solution de produit à tester (activateur) On réalise une solution à exactement 2,28% (p/V) d’activateur (resvératrol (Sigma Aldrich, ref.R5010) et acide sagérinique préparé selon l’exemple 5.1.) dans du DMSO. On dilue au 1/250ème dans la solution tampon DTT. 5.6. Mode opératoire Préparation de la solution enzymatique : Dans 3 puits distincts, réaliser les ajouts suivants:
Enzyme SIRT1 2 μL Composés de criblage, contrôle inhibiteur, contrôle enzymatique et préparations de contrôle à blanc : 1. Dans les puits de solution enzymatique SIRT1, ajouter : - 25 μl de la solution d’activateur non dilué (solution à 2,28%) dans un puit en tant que contrôle activateur (AC) - 25 μl de tampon sans DTT dans un puit en tant que contrôle enzymatique (EC) - 25 μl de la solution d’activateur diluée en tant qu’essai (S) 2. Dans un autre puit, ajouter 50 μl de tampon sans DTT comme contrôle blanc (sans enzyme). 3. Bien mélanger et incuber la plaque pendant 5 min. à 37°C Préparation du substrat : Après incubation, réaliser les ajouts suivants dans chacun des puits :
Mélanger et incuber à 37°C pendant 30-60 min. Développer : Ajouter 10 μl de révélateur dans chaque puits. Bien mélanger et incuber pendant 10 min. à 37°C, à l'abri de la lumière. La mesure : Lire la fluorescence (Ex/Em = 400/505 nm). 5.7. Résultats L’activation de la sirtuine 1 par l’acide sagérinique a été comparée à celle du resveratrol comme molécule de référence.
On voit d’après ces résultats que l’acide sagérinique a une bonne activité sur l’activation de la sirtuine, c’est-à- dire un bon effet de prévention et/ou de traitement de l’altération de l’ADN, en plus d’ une bonne activité déglycante des protéines, et d’une excellente activité d’élimination des radicaux libres. Exemple 6 : Evaluation des effets de l’acide sagérinique et de l’hamamélitannin en tant que protecteurs des protéines du tissu conjonctif. 6.1. Principe On utilise un kit d'analyse de l'activité de la collagénase (Sigma Aldrich MAK293). Le kit permet de cribler les inhibiteurs de la collagénase en mesurant l'activité de celle-ci à l'aide d'un peptide synthétique (FALGPA) qui imite la structure du collagène. 6.2. Appareillage et matériels - Spectrophotomètre UV-Visible V-730 Jasco à double faisceau - Chronomètre - Matériel courant de laboratoire. - Balance de précision : ML104 (Mettler Toledo). - Pipettes automatiques à volume variable - Étuve Innovens 28EU1 Jouan/Thermo 6.3. Réactifs
- Solutions du kit : Référence MAK293-1KT (Sigma Aldrich) ^ Tampon collagénase (MAK293A-KC) ^ Solution de collagénase (MAK293B-KC) ^ Substrat de collagénase (MAK293C-KC) - Alcool éthylique Pharmethyl 96°, Référence 11371014 (Cristalco) - Eau purifiée 6.4. Préparation d’une solution de produit à tester (inhibiteur) On réalise une solution à exactement 1% (p/V) d’hamamelitannin (Extrasynthèse ref. 0958) dans de l’alcool éthylique. On réalise une solution à exactement 1% (p/V) d’acide sagérinique (préparé selon l’exemple 5.1.) dans de l’eau purifiée. 6.5. Mode opératoire 6.5.1. Solution Témoin Dans une série de pilulier fermant hermétiquement, on introduit :
- Après addition, agiter rapidement à la main - Mettre 30 minutes à l’étuve à 37°C - Ajouter 1,6 mL d’eau purifiée. Mélanger. - Lire la DO : Échantillon contre Blanc, au spectrophotomètre à 345 nm. 6.5.2. Résultats Activité sur les collagénases
On voit d’après ces résultats que l’acide sagérinique a un effet inhibiteur des protéases, représentées ici par les collagénases, plus de 2 fois supérieur à celui de la molécule de référence, l’hamamelitannin. Et ce en plus d’une excellente activité d’élimination des radicaux libres, d’une bonne activité sur l’activation de la sirtuine, c’est-à-dire un bon effet de prévention et/ou de traitement de l’altération de l’ADN, et d’une bonne activité déglycante des protéines. L’acide sagérinique a donc une excellente activité, à lui seul, de prévention et/ou de traitement des troubles liés à la sénescence chez un humain ou un animal car il agit simultanément sur les quatre axes fondamentaux du vieillissement que sont le stress oxydatif grâce à son excellente action anti-radicalaire, la glycation des protéines grâce à sa bonne capacité à inverser la glycation déjà installée des protéines, la protection de l’ADN par sa bonne capacité d’activation des sirtuines et la protection du tissu conjonctif grâce à son excellente activité d’inhibition des protéases qui le dégradent et notamment les élastases et collagénases. L’application de l’acide sagérinique au traitement des quatre axes principaux du vieillissement se fera selon des doses définies en regard de ce qu’il serait nécessaire d’administrer des quatre molécules de références utilisées conjointement. La dose quotidienne recommandée, par voie orale de l’acide ascorbique, se situe entre 200 mg et 1g par jour (24), celle du resvératrol se situe entre 250mg et 1 g par jour (25), celle de l’hamamelitannin entre 700mg et 2g par jour (26 et 27) et celle de l’Alagebrium entre 100mg et 300 mg par jour (28).
Ainsi, une dose quotidienne, par voie orale d’acide sagérinique comprise entre 10 mg et 2 g par jour, permet d’apporter les quantités d’acide ascorbique et de resvétratol et de hamamelitannin et d’Alagebrium recommandées. Un avantage de l’invention est donc qu’une prise unique d’acide sagérinique correspond à des prises séparées d’acide ascorbique, de resvératrol, d’Alagebrium et d’hammamelitannin. Exemple 7. Préparation de gélules d’extrait de Melissa officinalis enrichi en acide sagérinique. 1 kg d’extrait de feuilles sèches de Melissa officinalis obtenu selon l’Exemple 2 est mélangé intimement avec 10 g de carbonate de sodium (E500) dans un broyeur à couteaux. Ce mélange est ensuite utilisé pour remplir des gélules n° 00 (0,9 mL). La gélule contient ainsi 550 mg d’extrait soit 44 mg d’acide sagérinique. Exemple 8. Formule galénique d’un gel destiné à traiter les désordres esthétiques, adaptée à l’usage corporel et sur le visage. Eau purifiée : 91,69 % Carbomer (Carbopol 980, Lubrizol) : 2 % Extrait de feuilles sèches de Melissa officinalis tel que décrit dans l’exemple 1 : 5 % Alcool benzylique (Geogard 221, Lonza) : 0,87 % Acide déhydroacétique (Geogard 221, Lonza) : 0,09 % Hydroxyde de sodium (Sigma-Aldrich) : 0,35 % Références bibliographiques 1. Wickens AP. Ageing and the free radical theory. Respir Physiol., 2001, 128(3), 379-91. 2. Grabowska W, Sikora E, Bielak-Zmijewska A. Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology. 2017, 18(4), 447-476.
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Claims
REVENDICATIONS 1. Acide sagérinique pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement des troubles liés à la sénescence chez un être humain ou animal. 2. Acide sagérinique selon la revendication 1 caractérisé en ce que le trouble est dû à un stress oxydatif. 3. Acide sagérinique selon la revendication 1 caractérisé en ce que le trouble est dû à la glycation des protéines. 4. Acide sagérinique selon la revendication 1 caractérisé en ce que le trouble est dû à une altération de l’ADN. 5. Acide sagérinique selon la revendication 1 caractérisé en ce que le trouble est dû à une altération des protéines du tissu conjonctif artériel. 6. Acide sagérinique pour une utilisation en tant qu’agent anti-oxydant et/ou piège des radicaux libres. 7. Acide sagérinique pour une utilisation en tant qu’agent de déglycation des protéines. 8. Acide sagérinique pour une utilisation en tant qu’agent de protection de l’ADN. 9. Acide sagérinique pour une utilisation en tant qu’agent d’inhibition des protéases. 10. Acide sagérinique pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement, simultanément, des troubles dus à un stress oxydatif, et des troubles dus à la glycation des protéines, et des troubles dus à une altération de l’ADN et des troubles dus à une altération des protéines du tissu conjonctif artériel, chez un être humain ou animal. 11. Composition comprenant de l’acide sagérinique pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement des troubles liés à la sénescence chez un être humain ou animal. 12. Composition selon la revendication 10 caractérisée en ce que le trouble est dû à un stress oxydatif. 13. Composition selon la revendication 10 caractérisée en ce que le trouble est dû à la glycation des protéines. 14. Composition selon la revendication 10 caractérisée en ce que le trouble est dû à une altération de l’ADN. 15. Composition selon la revendication 10 caractérisée en ce que le trouble est dû à une altération des protéines du tissu conjonctif artériel. 16. Composition comprenant de l’acide sagérinique pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement simultanément des troubles dus à un stress oxydatif, et des troubles dus à la glycation des protéines, et des troubles dus à une altération de l’ADN et des troubles dus à une altération des protéines du tissu conjonctif artériel, chez un être humain ou animal.
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