KR20100052531A - 신규한 제조방법 - Google Patents

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KR20100052531A
KR20100052531A KR1020107005352A KR20107005352A KR20100052531A KR 20100052531 A KR20100052531 A KR 20100052531A KR 1020107005352 A KR1020107005352 A KR 1020107005352A KR 20107005352 A KR20107005352 A KR 20107005352A KR 20100052531 A KR20100052531 A KR 20100052531A
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piperazin
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위르겐 슈나우벨트
토마스 파힝거
미하엘 콘라트
토마스 크뤼거
요에른 메르텐
카르슈텐 라이헬
스벤야 레너
롤프 슈미트
에마누엘 슈텔레
비앙카 베르너
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 II의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있는, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 용매화물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00114

화학식 II
Figure pct00115

위의 화학식 I 및 II에서,
R1 및 R2는 명세서에 언급된 바와 같이 정의된다.

Description

신규한 제조방법{Novel preparation process}
본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 용매화물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
발명에 대한 배경
기술분야
본 발명은 CGRP-길항 특성을 갖는 화학식 I의 화합물의 기술적 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에 특히 적합한, 화학식 V 및 VI의 화합물 자체에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
화학식 V 및 VI의 화합물은 CGRP 길항 특성을 갖는 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 유용한 출발 물질이다.
분리된 중간 단계들은 발생할 수 있는 거울상이성체의 임의의 혼합물의 정제 및 분리에 크게 유리한, 결정성 고체로서 수득한다.
제1 측면에서 본 발명은
화학식 II의 에틸 글리콜레이트를 임의로 산 및 비극성 비양자성 용매의 존재하에 보호 그룹, 바람직하게는 3,4-디하이드로-2H-피란 또는 벤질 클로라이드를 도입하기 위한 시약과 반응시켜 화학식 III의 에스테르를 형성하는 단계(a),
단계(a)하에 수득한 화학식 III의 에스테르를 용매와 혼합하고, 강염기의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계(b),
단계(b)하에 수득한 화학식 V의 화합물을 용매와 혼합하고, 강염기를 가하는 단계(c),
단계(c)하에 수득한 화학식 VI의 화합물을 극성 용매로부터 임의로 재결정화시키고, 수득한 화합물을 분리하는 단계(d),
단계(d)하에 수득한 화학식 VI의 화합물을 용매와 혼합하고, 저온에서 산을 가하는 단계(e),
단계(e)하에 수득한 화학식 VII의 화합물로부터 보호 그룹 PG를 개열시키는 단계(f),
단계(f)하에 수득한 화학식 VIII의 화합물을 환원제 및 임의로 또한 염기의 존재하에 환원시켜 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계(g),
단계(g)하에 수득한 화학식 IX의 화합물을, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택된 상응하는 알칼리성 용액을 가하여 화학식 X의 알칼리 금속염의 형태로 분리하는 단계(h),
단계(h)하에 수득한 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 커플링시키는 단계(i),
단계(i)에서 형성된 화학식 XII의 생성물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계(j),
R1이 수소원자인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 R1이 C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급-부틸 또는 벤질 그룹인 화학식 I의 화합물로부터 존재하는 어떠한 보호 그룹이라도 임의로 후속적으로 개열시키는 단계(k) 및
단계(k)하에 수득한 R1이 수소원자인 화학식 I의 화합물을 극성 용매 중에서 생리학적으로 허용되는 산과 임의로 반응시켜 상응하는 염을 형성하고, 상응하는 염을 결정화시키고 분리하는 단계(l)를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 용매화물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00002
화학식 II
Figure pct00003
화학식 III
Figure pct00004
화학식 IV
Figure pct00005
화학식 V
Figure pct00006
화학식 VI
Figure pct00007
화학식 VII
Figure pct00008
화학식 VIII
Figure pct00009
화학식 IX
Figure pct00010
화학식 X
Figure pct00011
화학식 XI
Figure pct00012
화학식 XII
Figure pct00013
화학식 XIII
Figure pct00014
위의 화학식 I 내지 XIII에서,
R1은 H, C1 -3-알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급-부틸 또는 벤질, 바람직하게는 H 또는 벤질이고,
R2는 2급 아민 -NR2 .1R2 .2이고,
R2 .1 및 R2 .2는 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 및 벤질로부터 선택될 수 있거나,
그룹 -NR2 .1R2 .2는 함께 모르폴린-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-벤질피페라진-4-일, 1-(C1 -3-알킬카보닐)-피페라진-4-일, 1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페라진-4-일, 1-(벤질옥시카보닐)-피페라진-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일, 바람직하게는 모르폴린 4-일로부터 선택될 수 있는 사이클릭 아민을 형성하고,
R3은 C1 -6-알킬 그룹, 바람직하게는 에틸 그룹이고,
PG는 보호 그룹, 바람직하게는
Figure pct00015
및
Figure pct00016
로부터 선택된 그룹이고,
R4는 그룹 H2N+(R4 .1)2, HN+(R4 .1)3 또는 M+이고,
R4 .1은 동일하거나 상이할 수 있는, 벤질, C1 -6-알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬이고,
M+는 Na+, K+ 및 Li+로부터 선택된 금속 양이온이고, 바람직하게는 K+이고,
R5는 이미다졸 또는 트리아졸 그룹, 바람직하게는 질소원자를 통하여 결합된 이미다졸 그룹이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
위에서 언급한 보호 그룹 PG란, 일반적으로 하이드록시 관능기에 대한 보호 그룹을 의미한다. 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹의 예는 트리메틸실릴, 트리메틸실릴에틸, 3급-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 2-메톡스에톡시메틸, 3급-부틸옥시카보닐, 아세틸, 벤조일, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐이다.
단계(a)의 반응에서, 에틸 글리콜레이트 1.0당량은 보호 그룹을 도입하기 위한 시약, 예를 들면, 3,4-디하이드로-2H-피란 또는 벤질 클로라이드를 도입하기 위한 시약 1.0 내지 1.3당량과 반응시킬 수 있다. 비양성자성 용매는 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 및 p-크실렌 및 이들 용매의 상응하는 혼합물로부터 선택될 수 있다. 또 다른 양태에서, 사용된 에틸 글리콜레이트 1mol당 용매 0.1 내지 0.5ℓ가 사용될 수 있다.
단계(a)에서 사용된 산은 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산 및 벤젠설폰산으로부터 선택될 수 있다.
단계(b)에서의 반응은 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 3급-부틸메틸에테르, 디옥산, 모노-, 디-, 트리- 및 폴리에틸렌글리콜 에테르로부터 선택된 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응에 사용된 강염기는 칼륨-3급-부톡사이드, 칼륨-3급-아밀레이트, 나트륨-3급-부톡사이드, 나트륨-3급-아밀레이트 및 리튬-3급-부톡사이드로부터 선택될 수 있다. 단계(b)의 반응에서, 화학식 IV의 화합물 1.0당량은 화학식 III의 화합물 0.5 내지 2.0당량과 반응시킬 수 있다. 또 다른 양태에서, 화학식 IV의 화합물 1mol당 용매 0.5 내지 1.0ℓ가 사용된다.
단계(c)하에 위에서 기재한 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-아밀알콜 또는 3급-부탄올 또는 당해 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 화학식 VI의 화합물 1mol당 용매 1.0 내지 2.0ℓ가 사용될 수 있다.
무기 강염기는 수산화리튬, 수산화칼륨 및 수산화나트륨으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 사용된 화학식 V의 화합물 1mol당 1.0 내지 1.2mol의 양으로 가한다.
단계(e)하에 위에서 기재한 반응은 용매로서 톨루엔, 3급-부틸메틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 2-메틸테트라하이드로푸란 중에서 수행할 수 있다. 화학식 VI의 화합물 1mol당 용매 1.5 내지 5.0ℓ가 사용될 수 있다.
사용된 산은 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산 및 벤젠설폰산으로부터 선택될 수 있고; 염산 및 메탄설폰산이 본 발명에 따라 특히 중요하다. 사용된 화학식 VI의 화합물 1mol당 산 1.5 내지 4.0당량을 가한다.
반응은 -20 내지 25℃의 온도에서 수행할 수 있다.
단계(f)하에 위에서 언급한 보호 그룹 PG의 개열은 예를 들면, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, Third Edition, Wiley Interscience)]으로부터 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 단계(f)하에 위에서 기재한 보호 그룹 PG의 개열은 용매로서 톨루엔, 3급-부틸메틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 2-메틸테트라하이드로푸란 중에서 수행할 수 있다. 화학식 VII의 용매 1.5 내지 5.0ℓ가 사용될 수 있다.
사용된 산은 예를 들면, 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산 및 벤젠 설폰산으로부터 선택될 수 있으며; 염산 및 메탄설폰산이 본 발명에 따라 특히 중요하다. 사용된 화학식 VII의 화합물 1mol당 산 1.5 내지 4.0당량을 가할 수 있다.
반응은 -20 내지 25℃의 온도에서 수행할 수 있다.
또 다른 양태에서, 단계(f)하에 위에서 언급한 보호 그룹 PG의 개열은 용매로서 디옥산 또는 톨루엔 중에서 염산을 가하여 수행할 수 있다.
단계(g)하에 위에서 언급한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘 및 피리딘으로부터 선택될 수 있다. 사용된 화학식 VIII의 화합물 1mol당 염기 2.0 내지 2.6당량을 가할 수 있다.
단계(g)하에 기재된 환원제는 또한 β-클로로디이소피노캄페일보란, 알핀 보란 및 메틸-CBS-옥사자보롤리딘으로부터 선택될 수 있다. 사용된 화학식 VIII의 화합물 1mol당 환원제 1.0 내지 1.6당량을 가할 수 있다.
단계(h)하에 위에서 기재한 알칼리 금속염의 분리는 상응하는 무기 알칼리액(lye)을 가하여 수행한다. 이는 바람직하게는 수용액 형태로, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택될 수 있다. 사용된 화학식 IX의 화합물 1mol당 알칼리액 1.0 내지 1.5mol을 가할 수 있다.
단계(i)에서의 커플링에서, 화학식 X의 화합물 1.0당량 및 화학식 XI의 화합물 1.0 내지 1.5당량을 극성 용매에 현탁시키고 강염기의 존재하에 승온에서 반응시킬 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 극성 용매는 3급-부탄올, 3급-아밀알콜, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 테트라하이드로푸란이다. 바람직하게는, 사용된 화학식 X의 화합물 1mol당 용매 3.0 내지 6.0ℓ가 사용된다.
사용된 염기는 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨-3급-부톡사이드, 리튬-3급-부톡사이드, 칼륨-3급-아밀레이트 및 나트륨-3급-아밀레이트로부터 선택될 수 있다. 반응은 40 내지 90℃의 온도에서 수행할 수 있다.
단계(j)하에 위에서 기재한 반응은 극성 비양성자성 용매 중의 축합제 및 아민의 존재하에 저온에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 투입된 화학식 XII의 화합물 1mol당 화학식 XIII의 화합물 1.0 내지 1.5당량이 사용된다.
사용된 아민은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 에틸디이소프로필아민 및 트리부틸아민으로부터 선택될 수 있다. 이는 사용된 화학식 XII의 화합물 1mol당 4.0 내지 6.0당량의 양으로 사용될 수 있다.
축합제는 임의로 하이드록시석신이미드, 하이드록시벤조트리아졸, p-니트로페놀 또는 펜타플루오로페놀의 존재하의 프로판포스폰산 무수물, 디사이클로헥실카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 카보닐디트리아졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노-프로필)-카보디이미드 및 클로로디메톡시-트리아진으로부터 선택될 수 있다. 이는 바람직하게는 사용된 화학식 XII의 화합물 1mol당 1.5 내지 2.0당량의 양으로 사용된다.
테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트가 극성 비양성자성 용매로서 사용될 수 있다. 이는 바람직하게는, 사용된 화학식 XII의 화합물 1mol당 4.0 내지 6.0ℓ의 양으로 사용된다.
바람직하게는, 본 발명에 따라, 반응은 0 내지 50℃의 온도에서 수행한다.
단계(k)의 보호 그룹의 임의의 개열을 위하여, R1이 C(O)-O-벤질 또는 벤질 그룹인 단계(j)에서 수득한 화학식 I의 화합물을 극성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 톨루엔 또는 프로판올에 용해시키고, 가압 반응기 속에서 수소화시킨다. 사용된 수소화제는 예를 들면, Pd/C 또는 Pd(OH)2일 수 있다. 수소화에 유리한 조건은 40 내지 80℃의 온도 및 3bar 이하의 과수소압이다. 촉매를 여과한 후, 또 다른 극성 용매, 바람직하게는 에탄올을 가하여 용매를 농축하여 R1이 수소원자인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
단계(l)하에 위에서 기재한 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 물 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다.
생리학적으로 허용되는 산은 브롬산, 인산, 질산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 말산, 석신산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 락트산, 타르타르산 및 시트르산으로부터 선택될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은,
카보닐디이미다졸 또는 카보닐디트리아졸, 바람직하게는 카보닐디이미다졸을 극성 비양성자성 용매에 용해시키고 승온에서 1,3,4,5-테트라하이드로-3-(4-피페리디닐)-2H-1,3-벤조디아제핀-2-온과 반응시키는 단계(a) 및
R5가 이미다졸 그룹인 경우, 또 다른 극성 비양성자성 용매를 가하여 단계(a)에서 수득한 조 생성물을 결정화시키는 단계(b)를 포함하는 방법으로 제조한다.
화학식 XI
Figure pct00017
위의 화학식 XI에서,
R5는 이미다졸 또는 트리아졸 그룹, 바람직하게는 질소원자를 통하여 결합된 이미다졸 그룹이다.
단계(a)하에 위에서 언급한 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 3급-부틸메틸에테르, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 피리딘 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택될 수 있다.
단계(b)하에 위에서 언급한 극성 비양성자성 용매는 3급-부틸메틸에테르, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 2-메틸테트라하이드로푸란으로부터 선택될 수 있다.
1,3,4,5-테트라하이드로-3-(4-피페리디닐)-2H-1,3-벤조디아제핀-2-온의 제조방법은 유럽 특허원 제04017424.5호에 기재되어 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
화학식 V
Figure pct00018
위의 화학식 V에서,
PG는 보호 그룹, 바람직하게는
Figure pct00019
및
Figure pct00020
로부터 선택된 그룹이고,
R1은 H, C1 -3-알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급-부틸 또는 벤질, 바람직하게는 벤질이고,
R3은 C1 -6-알킬 그룹, 바람직하게는 에틸 그룹이다.
바람직한 제2 측면은 다음 화학식 Va 내지 Vd의 화합물을 포함한다:
화학식 Va
Figure pct00021
화학식 Vb
Figure pct00022
화학식 Vc
Figure pct00023
화학식 Vd
Figure pct00024

보다 바람직한 제2 측면은 결정성 형태로 발생하고 고도의 안정성을 특징으로 하는, 화학식 Va의 화합물 에틸 (3Z)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-테트라하이드로피란-2-일옥시)-아크릴레이트에 관한 것이다.
화학식 Va
Figure pct00025

화학식 Va의 결정성 화합물은 T = 123 ± 3℃의 특징적인 융점을 특징으로 한다. 제시된 값은 시차 주사 열량계로 측정하였다(DSC: 개시에 의하여 평가됨, 가열 속도: 10℃/min)(Netzsch STA Jupiter).
본 발명의 추가의 목적은 제1 양태하에 위에서 기재한 방법에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간 생성물로서 위에서 언급한 화학식 V의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제3 측면에서 본 발명은,
화학식 II의 글리콜산 에스테르를 임의로 산 또는 염기의 존재하에 비극성 비양성자성 용매 중에서 보호 그룹을 도입하기 위한 시약, 바람직하게는 3,4-디하이드로-2H-피란, 벤질트리클로로아세트이미데이트 또는 벤질 할라이드와 반응시켜 화학식 III의 에스테르를 형성하는 단계(a),
단계(a)하에 수득한 화학식 III의 에스테르를 용매와 혼합하고, 강염기의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계(b) 및
이러한 방법으로 단계(b)하에 수득한 화학식 V의 화합물을 임의로 재결정화시키는 단계(c)를 특징으로 하는, 화학식 V의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 II
Figure pct00026
화학식 III
Figure pct00027
화학식 IV
Figure pct00028
화학식 V
Figure pct00029
위의 화학식 II, III, IV 및 V에서,
PG는 보호 그룹, 바람직하게는
Figure pct00030
및
Figure pct00031
로부터 선택된 그룹이고,
R1은 H, C1 -3-알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급-부틸 또는 벤질, 바람직하게는 벤질이고,
R3은 C1 -6-알킬 그룹, 바람직하게는 에틸 그룹이다.
단계(a)의 반응에서, 에틸 글리콜레이트 1.0당량은 보호 그룹을 도입하기 위한 시약, 예를 들면, 3,4-디하이드로-2H-피란 또는 벤질 클로라이드 1.0 내지 1.1당량과 반응시킬 수 있다. 비극성 비양성자성 용매는 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 및 p-크실렌 및 이들 용매의 상응하는 혼합물로부터 선택될 수 있다. 사용된 에틸 글리콜레이트 1mol당 용매 0.1 내지 0.5ℓ를 사용할 수 있다.
단계(a)에서 사용된 벤질 할라이드는 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 및 벤질 요오다이드로부터 선택될 수 있다.
단계(a)에서 사용된 산은 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산 및 벤젠설폰산으로부터 선택될 수 있다.
단계(a)에서 사용된 염기는 무기 염기 또는 유기 염기로부터 선택될 수 있다. 적합한 무기 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 산화은이다. 사용될 수 있는 무기 염기는 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기(Hunig base)이다.
단계(b)의 반응은 2-메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 3급-부틸메틸에테르, 디옥산, 모노-, 디-, 트리- 및 폴리에틸렌글리콜에테르로부터 선택된 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응에 사용된 강염기는 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO), 칼륨-3급-부톡사이드, 칼륨-3급-아밀레이트, 나트륨-3급-부톡사이드, 나트륨-3급-아밀레이트 및 리튬-3급-부톡사이드로부터 선택될 수 있다.
화학식 V의 화합물이 결정성인 경우, 이는 단계(c)하에 위에서 기재한 바와 같이 재결정화시킬 수 있다.
제4 측면에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다.
화학식 VI
Figure pct00032
위의 화학식 VI에서,
PG는 보호 그룹, 바람직하게는
Figure pct00033
및
Figure pct00034
로부터 선택된 그룹이고,
R1은 H, C1 -3-알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급-부틸 또는 벤질, 바람직하게는 벤질이고,
R4는 그룹 H2N+(R4 .1)2, HN+(R4 .1)3 또는 M+이고,
R4 .1은 벤질, C1 -6-알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬이고,
M+는 Na+, K+ 및 Li+로부터 선택된 금속 양이온이고, 바람직하게는 K+이다.
바람직한 제4 측면은 다음 화학식 VIa 내지 VIe의 화합물 및 임의로 이의 수화물을 포함한다.
화학식 VIa
Figure pct00035
화학식 VIb
Figure pct00036
화학식 VIc
Figure pct00037
화학식 VId
Figure pct00038
화학식 VIe
Figure pct00039

보다 바람직한 제4 측면은 결정성 형태로 발생하고 고도의 안정성을 특징으로 하는, 화학식 VIa의 화합물 (3Z)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아크릴산-모노칼륨 염에 관한 것이다.
화학식 VIa
Figure pct00040

화학식 VIa의 결정성 화합물은 T = 89 ± 3℃의 특징적인 융점을 특징으로 한다. 기술된 값은 시차 주사 열량계로 측정하였다(DSC: 개시로 평가, 가열 속도: 10℃/min)(Netzsch STA Jupiter).
보다 바람직한 제4 측면은 결정성 형태로 발생하고 고도의 안정성을 특징으로 하는, 화학식 VIe의 화합물 (3Z)-3-(4-3급-부틸-옥시카보닐옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아크릴산 모노디사이클로헥실아민 염에 관한 것이다.
화학식 VIe
Figure pct00041

화학식 VIe의 결정성 화합물은 T = 140 ± 3℃의 특징적인 융점을 특징으로 한다. 기술된 값은 시차 주사 열량계로 측정하였다(DSC: 개시로 평가, 가열 속도: 10℃/min)(Netzsch STA Jupiter).
본 발명의 추가의 목적은 제1 양태하에 위에서 기재한 방법에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간 생성물로서의 위에서 언급한 화학식 VI의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제5 측면에서, 본 발명은,
화학식 V의 화합물을 극성 용매와 혼합하고, 무기 강염기를 가하는 단계(a) 및
이어서 단계(a)하에 수득한 화학식 VI의 화합물을 분리하는 단계(b)를 특징으로 하는, 화학식 VI의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 V
Figure pct00042
화학식 VI
Figure pct00043
위의 화학식 V 및 VI에서,
PG는 보호 그룹, 바람직하게는
Figure pct00044
및
Figure pct00045
로부터 선택된 그룹이고,
R1은 H, C1 -3-알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급-부틸 또는 벤질, 바람직하게는 벤질이고,
R4는 그룹 H2N+(R4 .1)2, HN+(R4 .1)3 또는 M+이고,
R4 .1은 벤질, C1 -6-알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬이고,
M+는 Na+, K+ 및 Li+로부터 선택된 금속 양이온이고, 바람직하게는 K+이다.
단계(a)하에 위에서 기재한 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-아밀알콜 또는 3급-부탄올 중에서 또는 이들 극성 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다.
무기 강염기는 수산화리튬, 수산화칼륨 및 수산화나트륨으로부터 선택될 수 있다.
화학식 V의 출발 화합물은 제3 양태하에 위에서 기재한 바와 같이 제조한다.
제6 측면에서, 본 발명은,
1-벤질피페리돈을 용매, 개열수(cleaving water) 중에서 화학식 XIV의 아민과 반응시키는 단계(a),
단계(a)에서 형성된 엔아민을 가압하에 촉매의 존재하에 환원시키고, 수득한 화학식 XV의 생성물을 염산을 가하여 분리하는 단계(b),
단계(b)하에 수득한 화학식 XV의 화합물로부터 벤질 보호 그룹을 제거하고, 화학식 XVI의 화합물을 분리하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 XIII의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 XIII
Figure pct00046
화학식 XIV
H-NR2 .1R2 .2
화학식 XV
Figure pct00047
화학식 XVI
Figure pct00048
위의 화학식 XIII, XIV, XV 및 XVI에서,
n은 1, 2 또는 3이고,
R2는 2급 아민 -NR2 .1R2 .2이고,
R2 .1 및 R2 .2는 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 및 벤질로부터 선택될 수 있거나,
그룹 -NR2 .1R2 .2는 함께 모르폴린-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-벤질피페라진-4-일, 1-(C1 -3-알킬카보닐)-피페라진-4-일, 1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페라진-4-일, 1-(벤질옥시카보닐)-피페라진-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일, 바람직하게는 모르폴린 4-일로부터 선택될 수 있는 사이클릭 아민을 형성한다.
단계(a)의 반응에서, 1-벤질피페리돈 1.0당량은 화학식 XIV의 아민 1.8 내지 2.2당량, 바람직하게는 2.0당량과 반응시킬 수 있다.
사용된 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필아세테이트, 톨루엔 및 메틸테트라하이드로푸란으로부터 선택될 수 있고, 이들 중에서 이소프로필아세테이트가 바람직하게 사용된다. 바람직하게는, 용매 0.5 내지 1.0ℓ가 1-벤질피페리돈 1mol당 사용된다.
단계(b)에서의 환원은 라니 니켈, 백금/목탄 및 이산화백금으로부터 선택될 수 있는 촉매의 존재하에 수행하며; 라니 니켈이 바람직하게 사용된다. 수소화에 유리한 조건은 20 내지 70℃의 온도 및 5bar 이하의 과산소압이다. 촉매를 여과한 후, 용매를 증류시켜 수소화 생성물을 농축시킬 수 있다.
화학식 XV의 하이드로클로라이드를 분리하기 위하여, 사용된 1-벤질피페리돈의 양을 기준으로 하여, 염산을 2.0 내지 2.5당량 가한다.
단계(c)하에 기재된 바와 같은 화학식 XV의 화합물로부터의 벤질 보호 그룹의 개열은 극성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 3급-부탄올, 물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매의 혼합물 중에서의 수소화에 의하여 수행할 수 있다. 용매는 사용된 화학식 XV의 화합물 1mol당 0.5 내지 2.5ℓ, 바람직하게는 0.7 내지 2.2ℓ, 바람직하게는 0.7 내지 1.5ℓ, 특히 바람직하게는 1.0ℓ의 양으로 가할 수 있다. 수소화는 팔라듐/목탄 및 수산화팔라듐으로부터 선택될 수 있는 촉매의 존재하에 수행하며, 바람직하게는 팔라듐/목탄이 사용된다.
수소화에 유리한 조건은 40 내지 80℃의 온도 및 5bar 이하의 과수소압이다.
화학식 XIII의 화합물은 예를 들면, 결정화에 의하여 분리할 수 있다.
선택적으로, n 및 R2가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 XIII의 화합물은 또한
1-벤질피페리돈을 용매 중에서 화학식 XIV의 아민과 반응시키고 수소를 개열시키는 단계(a),
단계(a)에서 수득한 엔아민을 가압하에 촉매의 존재하에 환원시키고 염산을 가하여 수득한 화학식 XV의 생성물(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)을 분리하는 단계(b),
단계(b)하에 수득한 화학식 XV의 화합물을 극성 용매 중에서 염기와 반응시켜 화학식 XV의 화합물(여기서, n은 0이다)을 형성하는 단계(c),
단계(c)하에 수득한 화학식 XV의 화합물로부터 벤질 보호 그룹을 제거하고 화학식 XVI의 화합물(여기서, n은 0이다)을 분리하는 단계(d) 및
단계(d)하에 수득한 화학식 XVI의 화합물(여기서, n은 0이다)을 용매 중에서 염산을 가하여 반응시켜 화학식 XVI의 화합물(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)을 수득하는 단계(e)를 포함하는 방법으로 제조할 수도 있다.
화학식 XIV
H-NR2 .1R2 .2
화학식 XV
Figure pct00049
화학식 XVI
Figure pct00050
위의 화학식 XIII, XIV, XV 및 XVI에서,
n, R2 .1 및 R2 .2는 위에서 정의한 바와 같다.
단계(a)의 반응에서, 1-벤질피페리돈 1.0당량은 화학식 XVI의 아민 1.8 내지 2.2당량, 바람직하게는 2.0당량과 반응시킬 수 있다.
사용된 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필아세테이트, 톨루엔 및 메틸테트라하이드로푸란으로부터 선택될 수 있으며, 이들 중에서 이소프로필아세테이트가 바람직하게 사용된다. 바람직하게는 1-벤질피페리돈 1mol당 용매 0.5 내지 1.0ℓ가 사용된다.
단계(b)에서의 환원은 라니 니켈, 백금/목탄 및 이산화백금으로부터 선택될 수 있는 촉매의 존재하에 수행하고, 바람직하게는 라니 니켈이 사용된다. 수소화에 유리한 조건은 20 내지 70℃의 온도 및 5bar 이하의 과수소압이다. 촉매를 여과한 후, 수소화 생성물은 용매를 증류시켜 농축할 수 있다.
화학식 XV의 하이드로클로라이드를 분리하기 위하여, 사용된 1-벤질 피페리돈의 양을 기준으로 하여, 염산 2.0 내지 2.5당량을 가한다.
단계(c)에 기재된 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 물, 3급-부탄올 또는 이들 용매의 혼합물로부터 선택된 극성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 사용된 화학식 XV의 화합물 1.0 내지 3.0ℓ/mol의 양으로 사용할 수 있다.
사용된 염기는 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨일 수 있다.
단계(d)하에 기재된 화학식 XV의 화합물로부터의 벤질 보호 그룹의 개열은 극성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 3급-부탄올, 물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매의 혼합물 중에서의 수소화로 수행할 수 있다. 용매는 사용된 화학식 XV의 화합물 1mol당 0.5 내지 2.5ℓ, 바람직하게는 0.7 내지 1.5ℓ, 특히 바람직하게는 1.3ℓ의 양으로 가할 수 있다.
수소화는 팔라듐/목탄 및 수산화팔라듐으로부터 선택될 수 있는 촉매의 존재하에 수행하며; 바람직하게는 팔라듐/목탄이 사용된다.
수소화에 유리한 조건은 40 내지 80℃의 온도 및 5bar 이하의 과수소압이다.
화학식 XIII의 화합물은 예를 들면, 결정화에 의하여 분리할 수 있다.
n이 1, 2 또는 3인 화학식 XVI의 화합물을 수득하는 단계(e)하에 기재한 반응은 각각의 경우, 사용된 화학식 XVI의 화합물(여기서, n은 0이다)의 양을 기준으로 하여, 염산 1.8 내지 2.5당량, 바람직하게는 2.0 내지 2.2당량을 가하여 수행한다.
메탄올 또는 에탄올이 용매로서 사용될 수 있다. 용매는 n이 0인, 사용된 화학식 XVI의 화합물 1mol당 1.0 내지 7.0ℓ의 양으로 가한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제1 양태하에 위에서 기재한 방법에 의하여 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간 생성물로서 이전에 언급된 화학식 XIII의 화합물의 용도에 관한 것이다.
사용된 용어 및 정의
용어 "2급 아민"은 화학식 -NR2 .1R2 .2의 아미노 그룹(여기서, R2 .1 및 R2 .2는 서로 독립적으로 C1 -3 알킬 및 벤질로부터 선택될 수 있거나, -NR2 .1R2 .2는 함께 모르폴린-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-벤질피페라진-4-일, 1-C1 -3-알킬카보닐-피페라진-4-일, 1-3급-부틸옥시카보닐-피페라진-4-일, 1-벤질옥시카보닐-피페라진-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택될 수 있는 사이클릭 아민을 형성한다)을 의미한다.
예로는 다음이 포함된다:
Figure pct00051
Figure pct00052

용어 "C1 -3-알킬"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 1 내지 3의 분지된 및 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C1 -6-알킬"은 탄소수 1 내지 6의 분지된 및 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 이들의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3급-아밀 또는 n-헥실을 포함한다. 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr 등이 임의로 또한 위에서 언급한 그룹에 대하여 사용된다.
용어 "C3 -6-사이클로알킬"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 이들의 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클릭 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의하여 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면, 아미노 관능기와 같은 염기성 그룹을 가질 수 있다. 그러므로, 이는 내부 염, 예를 들면, 브롬산, 인산, 질산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 유기산, 예를 들면, 말산, 석신산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 락트산, 타르타르산 또는 시트르산과 같은 약제학적으로 사용가능한 무기산과의 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명은 임의로 개별적인 광학 이성체, 개별적인 거울상이성체 또는 라세미체의 혼합물의 형태, 호변이성체의 형태 및 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염의 형태의 각각의 화합물에 관한 것이다.
실시예
실시예 1.1: 에틸 (테트라하이드로피란-2-일옥시)-아세테이트(B)
Figure pct00053
에틸 글리콜레이트(A) 20.00㎏(182.50mol)을 톨루엔 60.0ℓ와 4-톨루엔설폰산 일수화물 71.04g(0.366mol)에 용해시켰다. 톨루엔 40.0ℓ 중의 3,4-디하이드로-2H-피란 15.83㎏(182.50mol)의 용액을 20℃에서, 수득한 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응을 종료한 후, 물 37.0ℓ 및 암모니아 용액(25%) 3.69ℓ(49.28mol)를 가하였다. 상 분리 후, 유기 상을 물 40.0ℓ로 세척한 다음, 용매를 진공하에 완전히 증류시켰다.
수율: 32.0㎏(이론치의 88%)
실시예 1.2: 에틸 (테트라하이드로피란-2-일옥시)-아세테이트(B)
Figure pct00054
에틸 글리콜레이트(A) 100.00㎏(960.52mol)을 톨루엔 180.0ℓ에 용해시키고, 4-톨루엔설폰산 일수화물 365.22g(1.92mol)을 가하였다. 20℃에서 3,4-디하이드로-2H-피란 80.80㎏(960.52mol)을 수득한 반응 혼합물에 적가한 다음, 혼합물을 톨루엔 20.0ℓ로 세척하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 이를 물 100.0ℓ 및 암모니아 용액(25%) 6.53㎏(96.05mol)과 합하였다. 상 분리 후 유기 상을 물 100.0ℓ로 세척한 다음, 용매를 진공하에 완전히 증류시켰다.
수율: 188.4㎏(이론치의 94.7%)
실시예 2.1: 에틸 (3Z)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아크릴레이트(D)
Figure pct00055
4-벤질옥시-3,5-디메틸벤즈알데히드(C) 20.00㎏(83.23mol)을 테트라하이드로푸란 50.0ℓ에 용해시키고, 에틸 (테트라하이드로피란-2-일옥시)-아세테이트(B) 31.68㎏(149.81mol)을 가하였다. 20℃에서 칼륨-3급-아밀레이트(테트라하이드로푸란 중의 45%) 25.68㎏(91.55mol)을 적가하였다. 이어서, 수득한 반응 혼합물을 20℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 반응이 종료된 후, 물 120.0ℓ를 가하였다. 수득한 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 원심분리로 생성물을 제거하고 건조시켰다.
수율: 25.04㎏(이론치의 73%)
화학적 순도(HPLC): 99.8%
융점: 122.6℃
실시예 2.2: 에틸 (3Z)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아크릴레이트(D)
Figure pct00056
4-벤질옥시-3,5-디메틸벤즈알데히드(C) 100.0㎏(416.15mol)을 테트라하이드로푸란 200.0ℓ에 용해시키고, 에틸 (테트라하이드로피란-2-일옥시)-아세테이트(B) 141.41㎏(749.06mol)을 가하였다. 20℃에서 칼륨-3급-아밀레이트(테트라하이드로푸란 중의 45%) 128.42㎏(457.76mol)을 적가하였다. 이어서, 수득한 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후, 물 300.0ℓ를 가하였다. 수득한 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성물을 원심분리로 제거하고, 건조시켰다.
수율: 118.9㎏(이론치의 69.6%)
화학적 순도(HPLC): 99.8%
융점: 122.6℃
실시예 3.1: (3Z)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아크릴산 모노칼륨 염(E)
Figure pct00057
에틸 (3Z)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아크릴레이트(D) 35.00㎏(85.26mol)을 3급-부탄올 157ℓ에 현탁시키고, 45% 수산화칼륨 용액 11.69㎏(93.79mol)을 계량 투입하였다. 3급-부탄올 17.5ℓ로 헹군 후, 반응 혼합물을 환류시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 60℃로 냉각시키고, 3급-부틸메틸에테르 140.0ℓ를 가하였다. 이어서, 용액을 추가로 냉각시키고, 20℃에서 항온시켰다. 20℃에서 1.5시간 교반 후, 수득한 생성물을 원심분리로 제거하고, 건조시켰다.
수율: 35.50㎏(이론치의 99%)
화학적 순도(HPLC): 99.8%
융점: 89℃
실시예 3.2: (3Z)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아크릴산 모노칼륨 염(E)
Figure pct00058
에틸 (3Z)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아크릴레이트(D) 115.0㎏(280.15mol)을 3급-아밀알콜 430ℓ에 현탁시키고, 45% 수산화칼륨 38.42㎏(308.16mol)을 계량 투입하였다. 3급-아밀알콜 30.0ℓ로 헹군 후, 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 60℃로 냉각시키고, 3급-부틸메틸에테르 230.0ℓ를 가하였다. 이어서, 용액을 추가로 냉각시키고, 40℃에서 항온시켰다. 20℃에서 1.0시간 교반 후, 수득한 생성물을 원심분리하고, 건조시켰다.
수율: 116.6㎏(99% 이론치의)
화학적 순도(HPLC): 99.8%
융점: 89℃
실시예 4.1: (αR)-α-하이드록시-3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)-페닐프로피온산 일나트륨 염(H)
Figure pct00059

(3Z)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아크릴산 모노칼륨 염(E) 24.00㎏(57.07mol)을 2-메틸테트라하이드로푸란 240.0ℓ에 현탁시켰다. 메탄설폰산 12.07㎏(125.55mol)을 0 내지 5℃에서 가하였다. 수득한 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 수득한 용액을 -15℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 13.86㎏(136.97mol)을 가하였다. 이어서, 수득한 현탁액을 -15℃의 온도에서 디이소피노캄페일보로클로라이드(헵탄 중의 65%) 42.24㎏(85.60mol)과 합하였다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 1시간 이내에 11℃로 상승시키고, 물 48.0ℓ를 적가하였다. 2-상 혼합물의 온도를 25℃로 조절하고, 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 물 48.0ℓ로 세척하였다. 이어서, 용매 144ℓ를 진공하에 증류시켰다. 수득한 잔사를 테트라하이드로푸란 168.0ℓ를 가하여 희석하고, 3℃로 냉각시켰다. 수득한 반응 용액을 3℃에서 항온시키고, 물 20ℓ 중의 수산화나트륨 용액(50%) 4.79㎏(59.92mol)을 계량 투입하였다. 0 내지 5℃에서 45분 동안 교반한 후, 수득한 생성물을 원심분리로 제거하고, 건조시켰다.
수율: 9.80㎏(이론치의 53%)
ee 값: 98%
화학적 순도(HPLC): 99.9%
실시예 4.2: (αR)-α-하이드록시-3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)-페닐프로피온산 일나트륨 염(H)
Figure pct00060
(3Z)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아크릴산 모노칼륨 염(E) 48.00㎏(114.14mol)을 톨루엔 288.0ℓ에 현탁시켰다. 0 내지 5℃에서, 메탄설폰산 23.04㎏(239.69mol)을 가하였다. 수득한 현탁액을 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 트리에틸아민 26.56㎏(262.52mol)을 가하였다. 이어서, 현탁액을 -5℃의 온도에서 디이소피노캄페일보로클로라이드(헵탄 중의 65%) 84.49㎏(171.21mol)과 합하였다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 1시간 이내에 20℃로 상승시키고, 물 192.0ℓ를 적가하였다. 2-상 혼합물의 온도를 25℃로 조절하고, 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 물 308.0ℓ 및 수산화나트륨 용액(50%) 10.04㎏(125.55mol)과 합하였다. 2-상 혼합물을 70℃로 가열하고, 수성 상(생성물 상)을 분리하였다. 이어서, 추가의 물 144ℓ를 가하고, 용매 48.0ℓ를 진공하에 증류시켰다. 용액을 45℃로 냉각시키고, 항온시켰다. 이어서, 이를 20℃로 추가로 냉각시켰다. 20℃에서 30분 교반 후, 수득한 생성물을 원심분리하고, 건조시켰다.
수율: 23.9㎏(이론치의 65%)
ee 값: 99.6%
화학적 순도(HPLC): 99.9%
실시예 4.3: (αR)-α-하이드록시-3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)-페닐프로피온산-일나트륨 염(H)
Figure pct00061
(3Z)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아크릴산-모노칼륨 염(E) 61.9㎏(147.4mol)을 톨루엔 300㎏에 현탁시키고, 0℃에서 디옥산성 HCl(7.0mol) 27.0ℓ(189mol)를 계량 투입한 다음, 톨루엔 22㎏을 가하였다. 수득한 현탁액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 20℃의 온도에서 30분 이내에 디이소피노캄페일보로클로라이드(헵탄 중의 65%) 87.3㎏(177.3mol)과 합한 다음, 동일한 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 수득한 용액을 동일한 온도에서 물 309ℓ로 추출하였다. 유기 상을 물 319ℓ 및 수산화나트륨 용액(45%) 14.4㎏(162mol)과 합하였다. 2-상 혼합물을 70℃로 가열하고, 수성 상(생성물 상)을 분리하였다. 당해 상을 물 124ℓ로 희석한 후, 용액을 40℃로 냉각시키고, 240g(H)로 항온시키고, 25℃로 냉각시키고, 최소 30분 동안 교반하였다. 수득한 생성물을 여과하고, 물 20㎖로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 26.7㎏(이론치의 56%)
ee 값: 98.6%
화학적 순도(HPLC): 99.9%
실시예 4.4: (αR)-α-하이드록시-3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)-페닐프로피온산-일나트륨 염(H)
Figure pct00062
(3Z)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아크릴산-모노칼륨 염(E) 20g(47.6mmol)을 톨루엔 60㎖에 현탁시켰다. 0 내지 5℃에서, 37% 수성 염산 12㎖(144.9mmol)를 가하였다. 수득한 현탁액을 5 내지 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 20℃의 온도에서 디이소피노캄페일보로클로라이드(헵탄 중의 65%) 28.2g(57.2mmol)과 합하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 수득한 용액을 동일한 온도에서 물 60㎖로 추출하였다. 유기 상을 물 60㎖ 및 수산화나트륨 용액(50%) 4.2g(52.5mmol)과 합하였다. 2-상 혼합물을 70℃로 가열하고, 수성 상(생성물 상)을 분리하였다. 물 80㎖로 희석 후, 용액을 40℃로 냉각시키고, 항온시키고, 항온 온도에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 20℃로 추가로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 수득한 생성물을 여과하고, 물 20㎖로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 9.2g(60% 이론치의)
ee 값: >99.9%
화학적 순도(HPLC): 99.9%
실시예 5.1: 에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-카복시-2-[3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-1-피페리딘카복실레이트(J)
Figure pct00063
(αR)-α-하이드록시-3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)-페닐프로피온산 일나트륨 염(H) 10.00㎏(31.02mol)을 취하고, 1-(1H-이미다졸-1-일-카보닐)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘(I) 12.11㎏(35.68mol)을 가하고, 당해 혼합물을 3급-아밀알콜 160.0ℓ에 현탁시켰다. 이어서, 30.0ℓ의 용매를 상압하에 증류시켰다. 이어서, 테트라하이드로푸란 중의 칼륨-3급-부톡사이드 용액 15.96㎏(34.13mol)을 82℃에서 반응 혼합물에 가하고, 3급-아밀알콜 10.0ℓ로 헹구었다. 82℃에서 1시간 교반 후, 염산(30%) 16.59kg(136.51mol)을 가하였다. 결정화 개시 후, 물 23ℓ를 흘려넣고, 현탁액을 22℃로 냉각시켰다. 이어서, 현탁액을 22℃에서 16시간 동안 교반하고, 수득한 생성물을 원심분리로 제거하고, 건조시켰다.
수율: 17.70㎏(이론치의 93%)
ee 값: 99.9%
화학적 순도(HPLC): 98.7%
융점: 132℃
실시예 5.2: 에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-카복시-2-[3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-1-피페리딘카복실레이트(J)
Figure pct00064
(αR)-α-하이드록시-3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)-페닐프로피온산 일나트륨 염(H) 30.00㎏(93.07mol)을 취하고, 1-(1H-이미다졸-1-일-카보닐)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘(I) 33.17㎏(97.72mol)을 가하고, 당해 혼합물을 3급-아밀알콜 510.0ℓ에 현탁시켰다. 이어서, 용매 120.0ℓ를 상압에서 증류시켰다. 이어서, 테트라하이드로푸란 중의 칼륨-3급-부톡사이드 용액 57.44㎏(102.38mol)을 82℃에서 반응 혼합물에 가하고, 3급-아밀알콜 30.0ℓ로 헹구었다. 82℃에서 1.5시간 교반한 후, 염산(30%) 49.77㎏(409.52mol)을 가하였다. 결정화 개시 후 물 69.0ℓ를 흘려넣고, 현탁액을 22℃로 냉각시켰다. 이어서, 현탁액을 22℃에서 2시간 이상 동안 교반하고, 수득한 생성물을 원심분리로 제거하고, 건조시켰다.
수율: 47.88㎏(90% 이론치의)
ee 값: 99.9%
화학적 순도(HPLC): 98.7%
융점: 132℃
실시예 5.3: 에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-카복시-2-[3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-1-피페리딘카복실레이트(J)
Figure pct00065
(αR)-α-하이드록시-3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)-페닐프로피온산 일나트륨 염(H) 55.4㎏(172.0mol)을 취하고, 1-(1H-이미다졸-1-일-카보닐)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘(I) 64.2㎏(189.4mol)을 가하고, 당해 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 149㎏에 현탁시켰다. 이어서, 70℃에서 테트라하이드로푸란 중의 20% 칼륨-3급-부톡사이드 용액 111㎏(198.2mol)을 반응 혼합물에 가하였다. 수득한 용액을 30분 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드 23㎏, 물 192ℓ 및 이소프로판올 100㎏으로 연속적으로 희석하였다. 이어서, 염산(36%) 66.2㎏(653.6mol)을 65℃에서 가하였다. 동일한 온도에서 항온시킨 후, 혼합물을 20℃로 2.5시간 내에 단계적으로 냉각시키고, 추가로 60분 동안 교반하였다. 수득한 생성물을 원심분리하고, 건조시켰다.
수율: 96.6㎏(이론치의 98%)
ee 값: 99.7%
화학적 순도(HPLC): 99.5%
실시예 6.1: 4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-모르폴린-디하이드로클로라이드(M)
Figure pct00066
1-벤질피페리돈(K) 10.00㎏(52.84mol)을 취하고, 모르폴린(L) 9.21㎏(105.68mol) 및 이소프로필아세테이트 30.0ℓ를 가하였다. 이어서, 수득한 반응 혼합물을 수 분리기를 사용하여 환류 온도(95℃)로 가열하고, 더이상 물이 분리되지 않을 때까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 4bar 및 60℃의 내부 온도에서 라니 니켈 촉매 0.50㎏의 존재하에 수소화시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 완전히 증류시켰다. 이어서, 에탄올 45.0ℓ를 가하고, 에탄올성 10mol 염산 10.87㎏(116.25mol)을 계량 투입하였다. 수득한 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리하고, 건조시켰다.
수율: 15.1㎏(이론치의 86%)
화학적 순도(GC): 99.7%
실시예 6.2: 4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-모르폴린-디하이드로클로라이드(M)
Figure pct00067
1-벤질피페리돈(K) 10.00㎏(52.84mol)을 취하고, 모르폴린(L) 9.21㎏(105.68mol) 및 톨루엔 50.0ℓ를 가하였다. 이어서, 수득한 반응 혼합물을 수 분리기를 사용하여 환류 온도로 가열하고(110℃) 더이상 물이 분리되지 않을 때까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에탄올 6ℓ 중의 라니 니켈 촉매 0.50㎏의 존재하에 60℃의 내부 온도 및 4bar에서 수소화시켰다. 촉매를 분리하고, 에탄올 20ℓ로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 완전히 증류시켰다. 이어서, 에탄올 80.0ℓ를 가하고, 50℃에서 염산(30%) 16.05㎏(132.10mol)을 계량 투입하였다. 수득한 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리하고, 건조시켰다.
수율: 15.5㎏(88% 이론치의)
화학적 순도(GC): 99.9%
실시예 7: 4-(4-피페리디닐)-모르폴린(N)
Figure pct00068
4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-모르폴린-디하이드로클로라이드(M) 10.00㎏(30.00mol)을 3급-부탄올 50.0ℓ와 물 10.0ℓ에 현탁시키고, 45℃로 가열하였다. 45℃에서 물 24.0ℓ 중의 탄산칼륨 10.37㎏(75.01mol) 용액을 계량 투입하였다. 이어서, 수성 상을 45℃에서 분리하고, 용매 20.0ℓ를 진공하에 증류시켰다. 이어서, 혼합물을 4bar의 압력 및 60℃의 내부 온도에서 추가의 수소 흡수가 검출될 수 없을 때까지 수소화시켰다. 반응이 완료된 후, 촉매를 여과하고, 잔사를 3급-부탄올 20.0ℓ로 세척하였다.
이어서, 수득한 수소화 용액을 반응기로 옮기고, 용매를 진공하에 완전히 증류시켰다. 오일이 남겨지고 이를 단시간후 결정화시킨다.
수율: 5.53㎏(이론치의 88%)
융점: 40.6℃
실시예 8: 4-(4-피페리디닐)-모르폴린 하이드로클로라이드(O)
Figure pct00069
4-(4-피페리디닐)-모르폴린(N) 10.00㎏(58.74mol)을 에탄올 100.0ℓ 속에 넣고, 50℃로 가열하였다. 50℃에서 농축 염산(37%) 12.15㎏(123.35mol)을 계량 투입하였다. 수득한 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리하고, 건조시켰다.
수율: 11.46㎏(이론치의 80%)
실시예 9: 4-(4-피페리디닐)-모르폴린 하이드로클로라이드(O)
Figure pct00070
4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-모르폴린-디하이드로클로라이드(M) 30.00㎏(90.01mol)을 메탄올 67.5ℓ와 물 20.0ℓ에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 4bar의 압력 및 50℃의 내부 온도에서 팔라듐/목탄 1.80㎏의 존재하에 추가의 수소 흡수가 검출될 수 없을 때까지 수소화시켰다. 반응이 종료된 후, 촉매를 여과하고, 메탄올 18.0ℓ와 물 2.0ℓ의 혼합물로 세척하였다. 이어서, 수득한 수소화 용액을 반응기로 옮기고 60℃로 가열하였다. 60℃에서 에탄올 540.0ℓ를 계량 투입하였다. 수득한 현탁액을 5℃로 냉각시켰다. 생성물을 원심분리하고, 건조시켰다.
수율: 19.69㎏(이론치의 90%)
화학적 순도(GC): 99.8%
실시예 10.1: 2-옥소에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-[[3,5-디메틸-4-하이드록시)페닐]메틸]-2-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-1 피페리딘카복실레이트 타르트레이트(P)
Figure pct00071
에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-카복시-2-[3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-1-피페리딘카복실레이트(J) 10.00㎏(17.49mol)을 취하고, 4-(4-피페리디닐)-모르폴린-디하이드로클로라이드(O) 5.10㎏(20.99mol) 및 에틸 아세테이트 85.0ℓ를 여기에 가하였다. 20℃에서 트리에틸아민 8.85㎏(87.45mol)을 수득한 반응 혼합물에 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 5.0ℓ로 헹구었다. 30분 이내에, 50% 프로판포스폰산 무수물 17.81㎏(27.99mol)을 적가하였다. 추가의 30분 반응 시간 후, 물 25.0ℓ를 가하였다. 수성 상을 분리하고, 물 25.0ℓ 중의 탄산칼륨 3.63㎏(26.24mol)의 용액을 가하였다. 수성 상을 분리하고, 용매 85.0ℓ를 상압에서 증류시켰다. 이어서, 에탄올 118.0ℓ와 팔라듐/목탄(10%) 0.65㎏을 가하였다. 이어서, 혼합물을 3bar의 압력 및 40℃의 내부 온도에서 추가의 수소 흡수가 검출될 수 없을 때까지 수소화시켰다. 일단 반응이 완료되면, 촉매를 여과하고, 잔사를 에탄올 20.0ℓ로 세척하였다. 상압에서 용매 43.0ℓ를 증류시킨 다음, 이소프로필알콜 35.0ℓ를 75℃에서 가하였다. 용액을 가압 필터를 통하여 투명하게 여과하고, 이소프로필알콜 10.0ℓ로 헹군 다음, 반응 혼합물을 65℃로 냉각시켰다. 용액을 씨드 결정 10g과 합하였다. 이어서, 물 3.0ℓ 중의 L (+)-타르타르산 2.89㎏(19.24mol)의 용액을 가하고, 혼합물을 이소프로필알콜 5.0ℓ로 헹구었다. 65℃에서 1시간 교반 후, 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 생성물을 여과하고, 건조시켰다.
수율: 10.97㎏(이론치의 80%)
화학적 순도(HPLC): 99.4%
ee 값: 99.6%
융점: 198℃
실시예 10.2: 2-옥소에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-[[3,5-디메틸-4-하이드록시)페닐]메틸]-2-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-1-피페리딘 카복실레이트-타르트레이트(P)
Figure pct00072
에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-카복시-2-[3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-1-피페리딘카복실레이트(J) 30.00㎏(52.48mol)을 취하고, 4-(4-피페리디닐)-모르폴린-디하이드로클로라이드(O) 15.31㎏(62.97mol)과 에틸 아세테이트 210.0ℓ를 여기에 가하였다. 40℃에서, 트리에틸아민 26.55㎏(262.39mol)을 수득한 반응 혼합물에 가한 다음, 이를 에틸 아세테이트 15.0ℓ로 헹구었다. 30분 이내에, 50% 프로판포스폰산 무수물 53.43㎏(83.97mol)을 40℃에서 적가하였다. 추가의 2시간 반응 시간 후, 물 60.0ℓ를 가하였다. 수성 상을 분리하고, 물 60.0ℓ 중의 탄산칼륨 10.88㎏(78.72mol)의 용액을 가하였다. 수성 상을 분리하고, 유기 상을 물 60ℓ로 다시 세척하였다. 이어서, 용매 210.0ℓ를 진공하에 증류시켰다. 이어서, 에탄올 90.0ℓ와 팔라듐/목탄(10%) 1.95㎏을 가하였다. 이어서, 혼합물을 3bar의 압력 및 40℃의 내부 온도에서 추가의 수소 흡수가 검출될 수 없을 때까지 수소화시켰다. 반응이 완료된 후, 촉매를 여과하고, 이소프로판올 35.0ℓ로 세척하였다.
용액을 가압 필터를 통하여 투명하게 여과하고, 이소프로필알콜 10.0ℓ로 헹군 다음, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 용액을 씨드 결정 30g과 합하였다. 이어서, 물 9.0ℓ 중의 L (+)-타르타르산 9.06㎏(60.35mol)의 용액을 가하고, 혼합물을 이소프로필알콜 7.5ℓ로 헹구었다. 65℃에서 1시간 교반 후, 현탁액을 5℃로 1.5시간 내에 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고, 생성물을 여과하고, 건조시켰다.
수율: 34.80㎏(이론치의 85%)
화학적 순도(HPLC): 99.4%
ee 값: 99.6%
융점: 198℃
실시예 10.3: 2-옥소에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-[[3,5-디메틸-4-하이드록시)페닐]메틸]-2-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-1 피페리딘카복실레이트 타르트레이트(P)
Figure pct00073
4-(4-피페리디닐)-모르폴린-디하이드로클로라이드(O) 32.6㎏(133.9mol)을 톨루엔 290㎏에 넣고, 트리에틸아민 56.4㎏(557.4mol)과 합하고, 혼합물을 85℃에서 60분 동안 교반하였다. 현탁액을 30℃로 냉각시키고, 에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-카복시-2-[3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-1-피페리딘카복실레이트(J) 61.2㎏(107.1mol)과 합하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 중의 50% 프로판포스폰산 무수물 105.4㎏(165.6mol)을 40℃에서 30분 내에 적가하고, 혼합물을 톨루엔 26㎏으로 헹구었다. 추가의 3시간 반응 시간 후, 물 245ℓ와 2-부탄올 98㎏을 연속적으로 가하였다. 수성 상을 50℃에서 분리하고, 유기 상을 탄산수소칼륨 18.4㎏(183.6mol) 및 물 245ℓ와 합하였다. 50℃에서 다시 상 분리하고 물 184ℓ로 추가로 추출 후, 유기 상을 노리트 에스엑스 울트라(Norit SX Ultra) 3.1㎏ 및 에탄올 33ℓ와 합한 다음, 여과하였다. 에탄올 33ℓ 및 팔라듐/목탄(10%) 3.1㎏을 용액에 가하였다. 이어서, 혼합물을 4bar의 압력 및 최대 50℃의 내부 온도에서 수소의 추가의 흡수가 검출될 수 없을 때까지 수소화시켰다. 반응이 종료된 후, 촉매를 여과하고, 에탄올 44ℓ로 세척하였다. 용액을 진공하에 60℃에서 원래의 용적의 1/3로 농축시키고, 에탄올 98㎏과 합하고, 가압 필터를 통하여 투명하게 여과하였다. 여액을 65℃에서 이소프로필알콜 242㎏으로 희석하였다. 이어서, 물 22ℓ 중의 L (+)-타르타르산 18.7㎏(124.5mol)의 용액을 가하고, 혼합물을 에탄올 49㎏으로 헹구었다. 반응 혼합물을 65℃에서 항온시키고, 이 온도에서 45분 동안 교반한 다음, 20℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 생성물을 여과하고, 건조시키고, 질소의 수분 흐름을 사용하여 소정의 수분 함량으로 평형화시켰다.
수율: 80.8㎏(이론치의 94%)
화학적 순도(HPLC): 99.7%
ee 값: >99.5%
실시예 11: (3Z)-3-(4-3급-부틸옥시카보닐옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아크릴산-모노디사이클로헥실아민 염(S)
Figure pct00074
4-3급-부틸옥시카보닐일옥시-3,5-디메틸벤즈알데히드(R) 20.00g(79.91mmol)을 2-메틸테트라하이드로푸란 120.0㎖에 용해시키고, 에틸 벤질옥시-아세테이트(Q) 31.04g(194.23mmol)을 가하였다. 20℃에서, 칼륨-3급-아밀레이트(테트라하이드로푸란 중의 45%) 26.9g(95.90mol)을 적가하였다. 이어서, 수득한 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 일단 반응이 완료되면, 혼합물을 물 30㎖ 및 수산화나트륨 용액 16.0g(50%)(199.8mmol)과 합하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 및 상 분리로 중화시킨 후, 유기 상을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 톨루엔 80㎖ 및 n-헵탄 250㎖와 합하였다. 디사이클로헥실아민 30.0g(165.45mmol)을 가한 후, 수득한 현탁액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서 생성물을 여과하고 건조시켰다.
수율: 11.47g(이론치의 24.8%)
융점: 140℃

Claims (15)

  1. 화학식 II의 에틸 글리콜레이트를 임의로 산 및 비극성 비양자성 용매의 존재하에 보호 그룹을 도입하기 위한 시약과 반응시켜 화학식 III의 에스테르를 형성하는 단계(a),
    단계(a)하에 수득한 화학식 III의 에스테르를 용매와 혼합하고, 강염기의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계(b),
    단계(b)하에 수득한 화학식 V의 화합물을 용매와 혼합하고, 강염기를 가하는 단계(c),
    단계(c)하에 수득한 화학식 VI의 화합물을 극성 용매로부터 임의로 재결정화시키고, 수득한 화합물을 분리하는 단계(d),
    단계(d)하에 수득한 화학식 VI의 화합물을 용매와 혼합하고, 저온에서 산을 가하는 단계(e),
    단계(e)하에 수득한 화학식 VII의 화합물로부터 보호 그룹 PG를 개열시키는 단계(f),
    단계(f)하에 수득한 화학식 VIII의 화합물을 환원제 및 임의로 또한 염기의 존재하에 환원시켜 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계(g),
    단계(g)하에 수득한 화학식 IX의 화합물을, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택된 상응하는 알칼리성 용액을 가하여 화학식 X의 알칼리 금속염의 형태로 분리하는 단계(h),
    단계(h)하에 수득한 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 커플링시키는 단계(i),
    단계(i)에서 형성된 화학식 XII의 생성물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계(j),
    R1이 수소원자인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 R1이 C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급-부틸 또는 벤질 그룹인 화학식 I의 화합물로부터 존재하는 어떠한 보호 그룹이라도 임의로 후속적으로 개열시키는 단계(k) 및
    단계(k)하에 수득한 R1이 수소원자인 화학식 I의 화합물을 극성 용매 중에서 생리학적으로 허용되는 산과 임의로 반응시켜 상응하는 염을 형성하고, 상응하는 염을 결정화시키고, 분리하는 단계(l)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure pct00075

    화학식 II
    Figure pct00076

    화학식 III
    Figure pct00077

    화학식 IV
    Figure pct00078

    화학식 V
    Figure pct00079

    화학식 VI
    Figure pct00080

    화학식 VII
    Figure pct00081

    화학식 VIII
    Figure pct00082

    화학식 IX
    Figure pct00083

    화학식 X
    Figure pct00084

    화학식 XI
    Figure pct00085

    화학식 XII
    Figure pct00086

    화학식 XIII
    Figure pct00087

    위의 화학식 I 내지 XIII에서,
    R1은 H, C1 -3-알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급-부틸 또는 벤질이고,
    R2는 2급 아민 -NR2 .1R2 .2이고,
    R2 .1 및 R2 .2는 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 및 벤질로부터 선택될 수 있거나,
    그룹 -NR2 .1R2 .2는 함께 모르폴린-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-벤질피페라진-4-일, 1-(C1 -3-알킬카보닐)-피페라진-4-일, 1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페라진-4-일, 1-(벤질옥시카보닐)-피페라진-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택될 수 있는 사이클릭 아민을 형성하고,
    R3은 C1 -6-알킬 그룹이고,
    PG는 보호 그룹이고,
    R4는 그룹 H2N+(R4 .1)2, HN+(R4 .1)3 또는 M+이고,
    R4 .1은 동일하거나 상이할 수 있는, 벤질, C1 -6-알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬이고,
    M+는 Na+, K+ 및 Li+로부터 선택된 금속 양이온이고,
    R5는 질소원자를 통하여 결합된, 이미다졸 또는 트리아졸 그룹이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소원자 또는 벤질 그룹임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, R2가 2급 아민 -R2 .1R2 .2(여기서, 그룹 -R2 .1R2 .2는 함께 모르폴린 4-일을 형성한다)임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, R3이 에틸 그룹임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  5. 화학식 V의 화합물.
    화학식 V
    Figure pct00088

    위의 화학식 V에서,
    PG는 보호 그룹이고,
    R1은 H, C1 -3-알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급-부틸 또는 벤질이고,
    R3은 C1 -6-알킬이다.
  6. 제2항에 있어서, 화학식 Va, Vb, Vc 또는 Vd의 화합물인, 화학식 V의 화합물.
    화학식 Va
    Figure pct00089

    화학식 Vb
    Figure pct00090

    화학식 Vc
    Figure pct00091

    화학식 Vd
    Figure pct00092
  7. 제5항에 있어서, 화학식 Va의 화합물인, 화학식 V의 화합물.
    화학식 Va
    Figure pct00093
  8. 화학식 II의 글리콜산 에스테르를 임의로 산 또는 염기의 존재하에 비극성 비양성자성 용매 중에서 보호 그룹을 도입하기 위한 시약과 반응시켜 화학식 III의 에스테르를 형성하는 단계(a),
    단계(a)하에 수득한 화학식 III의 에스테르를 용매와 혼합하고, 강염기의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계(b) 및
    이러한 방법으로 단계(b)하에 수득한 화학식 V의 화합물을 임의로 재결정화시키는 단계(c)를 특징으로 하는, 화학식 V의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    Figure pct00094

    화학식 III
    Figure pct00095

    화학식 IV
    Figure pct00096

    화학식 V
    Figure pct00097

    위의 화학식 II, III, IV 및 V에서,
    PG는 보호 그룹이고,
    R1은 H, C1 -3-알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급-부틸 또는 벤질이고,
    R3은 C1 -6-알킬 그룹이다.
  9. 화학식 VI의 화합물.
    화학식 VI
    Figure pct00098

    위의 화학식 VI에서,
    PG는 보호 그룹이고,
    R1은 H, C1 -3-알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급-부틸 또는 벤질이고,
    R4는 그룹 H2N+(R4 .1)2, HN+(R4 .1)3 또는 M+이고,
    R4 .1은 벤질, C1 -6-알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬이고,
    M+는 Na+, K+ 및 Li+로부터 선택된 금속 양이온이다.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 VIa, VIb, VIc, VId 또는 VIe의 화합물인, 화학식 VI의 화합물.
    화학식 VIa
    Figure pct00099

    화학식 VIb
    Figure pct00100

    화학식 VIc
    Figure pct00101

    화학식 VId
    Figure pct00102

    화학식 VIe
    Figure pct00103
  11. 제9항에 있어서, 화학식 VIa의 화합물인, 화학식 VI의 화합물.
    화학식 VIa
    Figure pct00104
  12. 제9항에 있어서, 화학식 VIe의 화합물인, 화학식 VI의 화합물.
    화학식 VIe
    Figure pct00105
  13. 화학식 V의 화합물을 극성 용매와 혼합하고, 무기 강염기를 가하는 단계(a) 및
    단계(a)하에 수득한 화학식 VI의 화합물을 이어서 분리하는 단계(b)를 특징으로 하는, 화학식 VI의 화합물의 제조방법.
    화학식 V
    Figure pct00106

    화학식 VI
    Figure pct00107

    위의 화학식 V 및 VI에서,
    PG는 보호 그룹이고,
    R1은 H, C1 -3-알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급-부틸 또는 벤질이고,
    R4는 그룹 H2N+(R4 .1)2, HN+(R4 .1)3 또는 M+이고,
    R4 .1은 벤질, C1 -6-알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬이고,
    M+는 Na+, K+ 및 Li+로부터 선택된 금속 양이온이다.
  14. 1-벤질피페리돈을 용매, 개열수(cleaving water) 중에서 화학식 XIV의 아민과 반응시키는 단계(a),
    가압하에 촉매의 존재하에 단계(a)에서 형성된 엔아민을 환원시키고, 수득한 화학식 XV의 생성물을 염산을 가하여 분리하는 단계(b),
    단계(b)하에 수득한 화학식 XV의 화합물로부터 벤질 보호 그룹을 제거하고, 화학식 XVI의 화합물을 분리하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 XIII의 화합물의 제조방법.
    화학식 XIII
    Figure pct00108

    화학식 XIV
    H-NR2 .1R2 .2
    화학식 XV
    Figure pct00109

    화학식 XVI
    Figure pct00110

    위의 화학식 XIII, XIV, XV 및 XVI에서,
    n은 1, 2 또는 3 중의 하나이고,
    R2는 2급 아민 -NR2 .1R2 .2이고,
    R2 .1 및 R2 .2는 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 및 벤질로부터 선택될 수 있거나,
    그룹 -NR2 .1R2 .2는 함께 모르폴린-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-벤질피페라진-4-일, 1-(C1 -3-알킬카보닐)-피페라진-4-일, 1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페라진-4-일, 1-(벤질옥시카보닐)-피페라진-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택될 수 있는 사이클릭 아민을 형성한다.
  15. 1-벤질피페리돈을 용매 중에서 화학식 XIV의 아민과 반응시키고 수소를 개열시키는 단계(a),
    단계(a)에서 수득한 엔아민을 가압하에 촉매의 존재하에 환원시키고 염산을 가하여 수득한 화학식 XV의 생성물(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)을 분리하는 단계(b),
    단계(b)하에 수득한 화학식 XV의 화합물을 극성 용매 중에서 염기와 반응시켜 화학식 XV의 화합물(여기서, n은 0이다)을 형성하는 단계(c),
    단계(c)하에 수득한 화학식 XV의 화합물로부터 벤질 보호 그룹을 제거하고 화학식 XVI의 화합물(여기서, n은 0이다)을 분리하는 단계(d) 및
    단계(d)하에 수득한 화학식 XVI의 화합물(여기서, n은 0이다)을 용매 중에서 염산을 가하여 반응시켜 화학식 XVI의 화합물(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)을 수득하는 단계(e)를 포함하는, 화학식 XIII의 화합물의 제조방법.
    화학식 XIII
    Figure pct00111

    화학식 XIV
    H-NR2 .1R2 .2
    화학식 XV
    Figure pct00112

    화학식 XVI
    Figure pct00113

    위의 화학식 XIII, XIV, XV 및 XVI에서,
    n은 위에서 정의한 바와 같고,
    R2는 2급 아민 -NR2 .1R2 .2이고,
    R2 .1 및 R2 .2는 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 및 벤질로부터 선택될 수 있거나,
    그룹 -NR2 .1R2 .2는 함께 모르폴린-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-벤질피페라진-4-일, 1-(C1 -3-알킬카보닐)-피페라진-4-일, 1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페라진-4-일, 1-(벤질옥시카보닐)-피페라진-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택될 수 있는 사이클릭 아민을 형성한다.
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