KR20100050557A - 2-biphenylamino-4-aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors - Google Patents

Abstract

The invention provides novel pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof, and methods for using such compounds. For example, the pyrimidine derivatives of the invention may be used to treat, ameliorate or prevent a condition which responds to inhibition of insulin-like growth factor (IGF-1R) or anaplastic lymphoma kinase (ALK).

Description

키나제 억제제로서의 2-비페닐아미노-4-아미노피리미딘 유도체 {2-BIPHENYLAMINO-4-AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}2-biphenylamino-4-aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors {2-BIPHENYLAMINO-4-AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}

관련 출원에 대한 상호 참조Cross Reference to Related Application

본 출원은 미국 가출원 제60/966,449호 (2007년 8월 28일 출원됨, 그 전체가 본원에 참고로 포함됨) 및 미국 가출원 제61/075,556호 (2008년 6월 25일 출원됨, 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)를 우선권으로 주장한다.This application is directed to US Provisional Application No. 60 / 966,449, filed August 28, 2007, which is incorporated herein by reference in its entirety, and US Provisional Application No. 61 / 075,556, filed June 25, 2008, Incorporated herein by reference).

기술 분야Technical field

본 발명은 단백질 키나제 억제제, 보다 특히 신규 피리미딘 유도체 및 그의 제약 조성물, 및 그의 약제로서의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to protein kinase inhibitors, more particularly novel pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof, and their use as medicaments.

배경 기술Background technology

인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1) 신호전달은 암과 크게 관련되고, IGF-1 수용체 (IGF-1R)이 지배적인 인자이다. IGR-1R은 종양 형질전환 및 악성 세포 생존에 있어 중요하나, 이는 정상 세포 성장에는 단지 부분적으로 관여된다. IGF-1R의 표적화는 암 치료에 있어 유망한 선택사항인 것으로 제안되었다 (문헌 [Larsson et al., Br. J. Cancer 92:2097-2101 (2005)]).Insulin-like growth factor (IGF-1) signaling is highly associated with cancer, with the IGF-1 receptor (IGF-1R) being the dominant factor. IGR-1R is important for tumor transformation and malignant cell survival, but it is only partially involved in normal cell growth. Targeting of IGF-1R has been suggested to be a promising option in the treatment of cancer (Larsson et al., Br. J. Cancer 92: 2097-2101 (2005)).

수용체 티로신 키나제의 인슐린 수용체 상위군의 일원인 역형성 림프종 키나제 (ALK)는 조혈 및 비-조혈 종양에서의 종양발생에 관련되어 왔다. 신경모세포종 및 교모세포종에서 전장 ALK 수용체 단백질의 비정상적 발현이 보고되었고; 역형성 대세포 림프종에서 ALK 융합 단백질이 나타났다. ALK 융합 단백질에 대한 연구는 또한, ALK-양성 악성종양을 갖는 환자의 새로운 치료적 처치 가능성을 제시하였다 (문헌 [Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61:2939-2953 (2004)]).Anaplastic lymphoma kinase (ALK), a member of the insulin receptor superfamily of receptor tyrosine kinases, has been involved in oncogenesis in hematopoietic and non-hematopoietic tumors. Abnormal expression of full length ALK receptor protein has been reported in neuroblastomas and glioblastomas; ALK fusion proteins have been shown in anaplastic large cell lymphoma. Studies on ALK fusion proteins also suggest new therapeutic potentials for patients with ALK-positive malignancies (Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61: 2939-2953 (2004)). ).

IGF-1R 및 ALK의 질환-관련 역할이 알려짐으로 인해, IGF-1R 및 ALK의 억제에 반응하는 질환의 치료 및 예방에 유용할 수 있는 화합물에 대한 계속적인 요구가 존재한다.As the disease-related roles of IGF-1R and ALK are known, there is a continuing need for compounds that may be useful in the treatment and prevention of diseases in response to inhibition of IGF-1R and ALK.

본 발명의 개시내용Disclosure of the Invention

본 발명은 신규 피리미딘 유도체 및 그의 제약 조성물, 및 그의 약제로서의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to novel pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof and their use as medicaments.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:In one aspect, the invention provides a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

<화학식 1><Formula 1>

식 중,In the formula,

R^1a는 H, 할로, OR⁸, NR(R⁸), SR⁸; C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_2-6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음); C(O)R⁸, NC(O)R⁹, C(O)NRR⁸, S(O)₂NRR⁸, NS(O)₂R⁹, S(O)_0-2R⁹; 또는 임의로 치환된 C_{3 -12} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;R ^1a is H, halo, OR ⁸ , NR (R ⁸ ), SR ⁸ ; C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} (each of which may be optionally substituted with halo, amino or hydroxyl) alkenyl or C _2-6 alkynyl; C (O) R ⁸ , NC (O) R ⁹ , C (O) NRR ⁸ , S (O) ₂ NRR ⁸ , NS (O) ₂ R ⁹ , S (O) _0-2 R ⁹ ; Or an optionally substituted C _{3 -12} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl group; Or a 5-10 membered heteroaryl or heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S;

R^1b는 H 또는 NH₂이고;R ^1b is H or NH ₂ ;

R²는 임의로 치환된 C_{6 -10} 카르보시클릭, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리 (이들 각각은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가짐)이고;R ² is an optionally substituted C _{6 -10} carbocyclic, or 5 to 10 membered heteroaryl or 5 to 7 membered heterocyclic ring (each of which has 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S) ego;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, C(O)R⁷, C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬이고;R ³ and R ⁴ are independently ^{H, C (O) R 7} , C 1 -6 alkyl or halo-substituted with C _{1 -6} alkyl;

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, OR⁸, O(CR₂)_p-OR⁸, -L-NR(R⁸), -L-NR(CR₂)_pOR⁸, -L-NR-(CR₂)_q-C(O)R⁹, -L-Y, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸, -L-C(O)-NRR⁸, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹, -L-S(O)₂R⁹, -L-S(O)₂NRR⁸, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸), -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸ (여기서, L은 (CR₂)_1-4 또는 결합임)이고;R ^5, R ⁶ and R ⁷ are independently C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is optionally substituted with halo, amino or hydroxyl Can be); Or R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are independently halo, nitro, cyano, OR ⁸ , O (CR ₂ ) _p -OR ⁸ , -L-NR (R ⁸ ), -L-NR (CR ₂ ) _p ^{OR 8, -L-NR- (CR} 2) q -C (O) R 9, -LY, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q -R 8, -LC (O) -NRR ⁸ , -LC (O) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , -LC (O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O ) -R ⁹ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _1-2 R ⁹ , -LS (O) ₂ R ⁹ ,- LS (O) ₂ NRR ⁸ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , where L is (CR ₂ ) _{1 -4} or a bond;

별법으로, 두 인접한 R⁵ 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 9 내지 14원 고리를 형성할 수 있고;Alternatively, two adjacent R ⁵ groups may form together with the carbon atom to which they are attached an optionally substituted 9 to 14 membered ring;

R⁷, R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 (CR₂)_qY, 또는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H이고;R ^7, R ⁸ and R ⁹ are independently (CR _{2) q} Y, or C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is halo, Optionally substituted with amino or hydroxyl); Or R ⁷ and R ⁸ are independently H;

R은 각각 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;R are each H or C _{1 -6} alkyl;

Y는 C_{3 -12} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리 (이들 각각은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)이고; 여기서, Y는 1 내지 3개의 R⁶ 기로 임의로 치환되고;Y is C _{3 -12} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl or heterocyclic ring (each of which has 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S), and ; Wherein Y is optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ groups;

m 및 p는 독립적으로 1 내지 4이고;m and p are independently 1 to 4;

n 및 q는 독립적으로 0 내지 4이다.n and q are independently 0-4.

특정 예에서, 상기 화학식 1의 R^1b는 H이다. 일부 예에서, m은 2 내지 4이거나; 또는 보다 특히 m은 2이다.In certain embodiments, R ^1b of Formula 1 is H. In some instances, m is 2-4; Or more particularly m is 2.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2A 또는 2B의 화합물을 제공한다:In one embodiment, the present invention provides a compound of formula 2A or 2B:

<화학식 2A 및 2B><Formula 2A and 2B>

식 중,In the formula,

R^5a, R^5b 및 R^5c 중 하나는 H이고 나머지 및 R⁶은 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R^5a, R^5b, R^5c 및 R⁶은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, OR⁸, O(CR₂)_p-OR⁸, -L-NR(R⁸), -L-NR(CR₂)_pOR⁸, -L-NR-L-C(O)R⁹, -L-Y, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸, -L-C(O)-NRR⁸, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹, -L-S(O)₂R⁹, -L-S(O)₂NRR⁸, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸), -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸ (여기서, L은 (CR₂)_1-4 또는 결합임)이고;One of R ^5a, R ^5b and R ^5c is H and the other and R ⁶ are independently C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is halo May be optionally substituted with an amino or hydroxyl group); Or R ^5a , R ^5b , R ^5c and R ⁶ are independently halo, nitro, cyano, OR ⁸ , O (CR ₂ ) _p -OR ⁸ , -L-NR (R ⁸ ), -L-NR (CR ^{_{2) p OR 8, -L-}} NR-LC (O) R 9, -LY, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q -R 8, -LC (O) -NRR 8, - LC (O) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , -LC (O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O) -R ⁹ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _1-2 R ⁹ , -LS (O) ₂ R ⁹ , -LS (O ) ₂ NRR ⁸ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , where L is (CR ₂ ) _1-4 or Binding);

R, R^1a, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, Y, p 및 q는 화학식 1에 정의된 바와 같다.R, R ^1a , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁸ , R ⁹ , Y, p and q are as defined in Formula 1.

일부 예에서, 상기 화학식 2A 또는 2B의 R^5b는 H이고; R^5a 및 R^5c는 독립적으로 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시이다. 특정 예에서, R^5b는 H이고; R^5a는 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알콕시 또는 C_{1 -6} 알킬이고; R^5c는 할로, C_{1 -4} 알킬, 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 다른 예에서, R^5c는 H이고; R^5a 및 R^5b는 독립적으로 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시이다.In some examples, R ^5b of Formula 2A or 2B is H; R ^5a and R ^5c are independently halo, hydroxyl, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl or halo-substituted with C _{1 -6-alkoxy.} In certain instances, R ^5b is H; R ^5a is selected from halo, hydroxyl, C _{1 -6} alkoxy or C _{1 -6} alkyl; R ^5c is halo, C _{1 -4} alkyl, or halo-substituted with C _{1 -6} alkyl. In another example, R ^5c is H; R ^5a and R ^5b are independently halo, hydroxyl, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl or halo-substituted with C _{1 -6-alkoxy.}

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3A 또는 3B의 화합물을 제공한다:In another embodiment, the present invention provides a compound of formula 3A or 3B:

<화학식 3A 및 3B><Formula 3A and 3B>

식 중,In the formula,

고리 B는 임의로 치환된 C_{5 -7} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴; 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고;The ring B is an optionally substituted C _{5 -7} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl group; Or a 5-10 membered heteroaryl or a 5-7 membered heterocyclic ring;

R^1a, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 화학식 1에 정의된 바와 같다.R ^1a , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁶ are as defined in Formula 1.

상기 화학식 1, 2A, 2B, 3A 및 3B에서, R²는 피라졸릴, 피롤릴, 티오페닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피리딜, 아제판-2-오닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 시클로헥실, 또는 비사이클[2.2.1]헵트-5-에닐 (이들 각각은 1 또는 2개의 R⁶ 기로 임의로 치환될 수 있음)일 수 있다. 일부 예에서, R²는 C_{1 -6} 알킬, -L-Y, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸ 또는 -L-C(O)-NRR⁸ (여기서, L은 (CR₂)_1-4 또는 결합이고, R, R⁸, Y 및 q는 상기 정의된 바와 같음)로 치환될 수 있다.In Formula 1, 2A, 2B, 3A and 3B, R ² is pyrazolyl, pyrrolyl, thiophenyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, pyridyl, azepan-2-onyl, thiazolyl, imidazolyl, Isoxazolyl, indazolyl, quinolinyl, cyclohexyl, or bicyclic [2.2.1] hept-5-enyl, each of which may be optionally substituted with 1 or 2 R ⁶ groups. In some instances, R ² is C _{1 -6} alkyl, -LY, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q -R 8 or a -LC (O) -NRR ⁸ (where, L is (CR ₂ ) _1-4 or a bond, and R, R ⁸ , Y and q are as defined above).

상기 화학식 1, 2A, 2B, 3A 및 3B에서, R⁶은 C_{1 -6} 알킬, -L-NR-L-C(O)R⁹, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸, -L-C(O)-NRR⁸, -L-S(O)₂R⁹ 또는 -L-S(O)₂NRR⁸ (여기서, R, R⁸ 및 R⁹는 상기 정의된 바와 같음)일 수 있다.In Formula 1, 2A, 2B, 3A and 3B, R ⁶ is C _{1 -6} alkyl, -L-NR-LC (O ) R 9, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q - R ⁸ , -LC (O) -NRR ⁸ , -LS (O) ₂ R ⁹ or -LS (O) ₂ NRR ⁸ , where R, R ⁸ and R ⁹ are as defined above.

또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:In another aspect, the invention provides a compound of formula 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

<화학식 4><Formula 4>

식 중,In the formula,

R¹은 H, 할로, OR⁸, NR(R⁸), SR⁸; C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_2-6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음); C(O)R⁸, NC(O)R⁹, C(O)NRR⁸, S(O)₂NRR⁸, NS(O)₂R⁹, S(O)_0-2R⁹; 또는 임의로 치환된 C_{3 -12} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;R ¹ is H, halo, OR ⁸ , NR (R ⁸ ), SR ⁸ ; C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} (each of which may be optionally substituted with halo, amino or hydroxyl) alkenyl or C _2-6 alkynyl; C (O) R ⁸ , NC (O) R ⁹ , C (O) NRR ⁸ , S (O) ₂ NRR ⁸ , NS (O) ₂ R ⁹ , S (O) _0-2 R ⁹ ; Or an optionally substituted C _{3 -12} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl group; Or a 5-10 membered heteroaryl or heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, C(O)R⁷, C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬이고;R ³ and R ⁴ are independently ^{H, C (O) R 7} , C 1 -6 alkyl or halo-substituted with C _{1 -6} alkyl;

R⁵, R¹² 및 R¹³은 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R⁵, R¹² 및 R¹³은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, OR⁸, O(CR₂)_p-OR⁸, -L-NR(R⁸), -L-NR(CR₂)_pOR⁸, -L-NR-L-C(O)R⁹, -L-Y, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸, -L-C(O)-NRR⁸, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹, -L-S(O)₂R⁹, -L-S(O)₂NRR⁸, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸), -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸ (여기서, L은 (CR₂)_1-4 또는 결합임)이고;R ^5, R ¹² and R ¹³ independently represent a C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is optionally substituted with halo, amino or hydroxyl Can be); Or R ⁵ , R ¹² and R ¹³ are independently halo, nitro, cyano, OR ⁸ , O (CR ₂ ) _p -OR ⁸ , -L-NR (R ⁸ ), -L-NR (CR ₂ ) _p ^{OR 8, -L-NR-LC} (O) R 9, -LY, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q -R 8, -LC (O) -NRR 8, -LC (O ) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , -LC (O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O) -R ⁹ ,- LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _1-2 R ⁹ , -LS (O) ₂ R ⁹ , -LS (O) ₂ NRR ⁸ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , where L is (CR ₂ ) _1-4 or a bond) ego;

R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹¹은 독립적으로 (CR₂)_qY, 또는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R⁷, R⁸ 및 R¹¹은 독립적으로 H이고;R ^7, R ^8, R ⁹ and R ¹¹ are independently (CR _{2) q} Y, or C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which May be optionally substituted with halo, amino or hydroxyl); Or R ⁷ , R ⁸ and R ¹¹ are independently H;

R¹⁰은 NR(R⁸), NR(CR₂)_pNR(R⁸), NR(CR₂)_pOR⁸, NR(CR₂)_qC(O)R⁸ 또는 R⁹이고;R ¹⁰ is NR (R ⁸ ), NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , NR (CR ₂ ) _q C (O) R ⁸ or R ⁹ ;

R은 각각 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;R are each H or C _{1 -6} alkyl;

Y는 C_{3 -12} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리 (이들 각각은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)이고; 여기서, Y는 1 내지 3개의 R⁵ 기로 임의로 치환되고;Y is C _{3 -12} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl or heterocyclic ring (each of which has 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S), and ; Wherein Y is optionally substituted with 1 to 3 R ⁵ groups;

Z는 CO 또는 S(O)_1-2이고;Z is CO or S (O) _1-2 ;

m 및 p는 독립적으로 1 내지 4이고;m and p are independently 1 to 4;

q는 0 내지 4이다.q is 0-4.

일부 예에서, 상기 화학식 4의 m은 2 내지 4이다. 특정 예에서, m은 2이다.In some examples, m of Formula 4 is 2 to 4. In a particular example, m is two.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4A의 화합물을 제공한다:In one embodiment, the present invention provides a compound of formula 4A:

<화학식 4A><Formula 4A>

식 중,In the formula,

R^5a, R^5b 및 R^5c 중 하나는 H이고 나머지는 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R^5a, R^5b 및 R^5c는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, OR⁸, O(CR₂)_p-OR⁸, -L-NR(R⁸), -L-NR(CR₂)_pOR⁸, -L-NR-L-C(O)R⁹, -L-Y, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸, -L-C(O)-NRR⁸, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹, -L-S(O)₂R⁹, -L-S(O)₂NRR⁸, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸), -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸ (여기서, L은 (CR₂)_1-4 또는 결합임)이고;One of R ^5a, R ^5b and R ^5c is H and the others are independently a C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is halo, amino, or Optionally substituted with a hydroxyl group); Or R ^5a , R ^5b and R ^5c are independently halo, nitro, cyano, OR ⁸ , O (CR ₂ ) _p -OR ⁸ , -L-NR (R ⁸ ), -L-NR (CR ₂ ) _p ^{OR 8, -L-NR-LC} (O) R 9, -LY, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q -R 8, -LC (O) -NRR 8, -LC (O ) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , -LC (O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O) -R ⁹ ,- LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _1-2 R ⁹ , -LS (O) ₂ R ⁹ , -LS (O) ₂ NRR ⁸ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , where L is (CR ₂ ) _1-4 or a bond) ego;

R, R¹, R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Y, Z, p 및 q는 화학식 4에서 정의된 바와 같다.R, R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , Y, Z, p and q are as defined in formula (4).

일부 예에서, 상기 화학식 4A의 R^5b는 H이고; R^5a 및 R^5c는 독립적으로 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬, 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시 또는 -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸이고; 여기서In some examples, R ^5b of Formula 4A is H; R ^5a and R ^5c are independently selected from halo, hydroxyl, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl, halo-substituted C _{1 -6} alkoxy or -LC (O) O _0-1- (CR ₂ ) _q -R ⁸ ; here

L은 결합이고; R⁸은 (CR₂)_qY이고; q는 각각 0이고; Y는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이다.L is a bond; R ⁸ is (CR ₂ ) _q Y; q is each 0; Y is a 5-7 membered heterocyclic ring.

상기 화학식 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 및 4A에서, R^1a는 할로, C_{1 -6} 알킬, 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬일 수 있다. 다른 예에서, R³은 H 또는 CO(R⁷) (여기서, R⁷은 C_{1 -6} 알킬임)이고; R⁴는 H이다. 특정 예에서, R³ 및 R⁴는 H이다.In Formula 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 and 4A, R ^1a is halo, C _{1 -6} alkyl, or halo-substituted can be a C _{1 -6} alkyl. In another example, R ³ is H or CO (R ⁷⁾ (wherein, R ⁷ is C _{1 -6} alkyl), and; R ⁴ is H. In certain instances, R ³ and R ⁴ are H.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 또는 4A의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 or 4A and a pharmaceutically acceptable excipient.

또한, 본 발명은, 세포 또는 조직 계에 또는 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 화학식 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 또는 4A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 임의로 제2 치료제와 함께 투여하여 이로써 IGF1R 또는 ALK를 억제하거나 또는 IGF1R 또는 ALK에 의해 매개되는 증상을 치료하는 것을 포함하는, IGF1R 또는 ALK의 억제 방법, 또는 IGF1R 또는 ALK에 의해 매개되는 증상의 치료 방법을 제공한다.The invention also provides a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 or 4A or a pharmaceutically acceptable salt or tautomer thereof, optionally in a cell or tissue system or to a mammalian subject. And administering together with thereby inhibiting IGF1R or ALK or treating a condition mediated by IGF1R or ALK, or a method of treating a condition mediated by IGF1R or ALK.

본 발명은 또한, IGF-1R 또는 ALK의 억제에 반응하는 증상의 치료, 완화 또는 예방을 필요로 하는 계에 또는 대상체에게 유효량의 화학식 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 또는 4A를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을, 임의로는 제2 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, IGF-1R 또는 ALK의 억제에 반응하는 증상의 치료, 완화 또는 예방 방법을 제공한다. 별법으로, 본 발명은 화학식 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 또는 4A를 갖는 화합물의, IGF-1R 또는 ALK에 의해 매개되는 증상의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 IGF-1R 또는 ALK에 의해 매개되는 증상 치료를 위한 제2 치료제와 함께 사용할 수 있으며, 여기서 상기 증상은 자가면역 질환, 이식 질환, 감염성 질환 또는 세포 증식성 장애이다.The present invention also provides compounds having an effective amount of Formula 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 or 4A in a system or subject in need of treatment, alleviation or prevention of symptoms in response to inhibition of IGF-1R or ALK. Or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof, optionally in combination with a second therapeutic agent, for treating, alleviating or preventing a condition responsive to the inhibition of IGF-1R or ALK. Alternatively, the present invention provides the use of a compound having Formula 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 or 4A in the manufacture of a medicament for the treatment of symptoms mediated by IGF-1R or ALK. In certain embodiments, the compounds of the present invention may be used alone or in combination with a second therapeutic agent for treating symptoms mediated by IGF-1R or ALK, wherein the symptoms are autoimmune diseases, transplant diseases, infectious diseases or Cell proliferative disorder.

또한, 본 발명은 세포 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 계에 또는 대상체에게 유효량의 화학식 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 또는 4A를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을, 임의로는 제2 치료제와 함께 투여함으로써 상기 증상을 치료하는 것을 포함하는, 세포 증식성 장애의 치료 방법을 제공한다. 별법으로, 본 발명은 화학식 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 또는 4A를 갖는 화합물의, 세포 증식성 장애의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다. 특정 예에서, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다발성 골수종, 신경모세포종, 활막 육종, 간세포 육종, 유잉(Ewing) 육종, 또는 골육종, 흑색종, 및 유방, 신장, 전립선, 직장결장, 갑상선, 난소, 췌장, 폐, 자궁의 종양 또는 위장관 종양으로부터 선택된 고형 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는 세포 증식성 장애 치료를 위한 화학요법제와 함께 사용할 수 있다.In addition, the present invention provides a compound having an effective amount of Formula 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 or 4A, or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof, in a system or subject in need of treatment for a cell proliferative disorder. A method of treating a cell proliferative disorder, comprising treating the condition, optionally by administering with a second therapeutic agent. Alternatively, the present invention provides the use of a compound having Formula 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 or 4A in the manufacture of a medicament for the treatment of cell proliferative disorders. In certain embodiments, the compounds of the invention may be used alone or in multiple myeloma, neuroblastoma, synovial sarcoma, hepatocellular sarcoma, Ewing sarcoma, or osteosarcoma, melanoma, and breast, kidney, prostate, colorectal, thyroid, ovary And chemotherapeutic agents for the treatment of cell proliferative disorders, including but not limited to solid tumors selected from tumors of the pancreas, lung, uterus or gastrointestinal tract.

본 발명의 화합물의 사용에 대한 상기 방법에서, 화학식 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 또는 4A를 갖는 화합물은 세포 또는 조직을 포함하는 계에, 또는 인간 또는 동물 대상체 등의 포유동물 대상체에게 투여할 수 있다.In the above methods for the use of the compounds of the present invention, the compounds having Formula 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 or 4A may be used in systems comprising cells or tissues, or in mammalian subjects such as human or animal subjects. May be administered.

정의Justice

"알킬"은 하나의 잔기 및 다른 기의 구조적 요소 (예를 들어, 할로-치환된-알킬 및 알콕시)를 지칭하며, 이는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본원에 사용된 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로겐화될 수 있거나 (예를 들어, CF₃), 또는 NR, O 또는 S 등의 헤테로원자로 치환되거나 대체된 1개 이상의 탄소를 가질 수 있다 (예를 들어, -OCH₂CH₂O-, 알킬티올, 티오알콕시, 알킬아민 등)."Alkyl" refers to one moiety and structural elements of another group (eg, halo-substituted-alkyl and alkoxy), which may be straight or branched. As used herein, optionally substituted alkyl, alkenyl, or alkynyl may be optionally halogenated (eg, CF ₃ ), or may have one or more carbons substituted or substituted with heteroatoms such as NR, O or S, or the like. (Eg, -OCH ₂ CH ₂ O-, alkylthiol, thioalkoxy, alkylamine, etc.).

"아릴"은 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 방향족 고리를 지칭한다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴기는 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 (임의로 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 치환될 수 있음)일 수 있다."Aryl" refers to a monocyclic or fused bicyclic aromatic ring containing carbon atoms. "Arylene" means a divalent radical derived from an aryl group. For example, the aryl group can be phenyl, indenyl, indanyl, naphthyl, or 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl (which may be optionally substituted in the ortho, meta or para position).

본원에 사용된 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리원이 헤테로원자인 상기 아릴에 대해 정의된 바와 같다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에 사용하기 위한 헤테로아릴 치환기는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 5 내지 10원 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로아릴의 예로는, 피리딜, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 피롤릴, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 티아졸릴, 테트라지닐, 벤조티아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, "heteroaryl" is as defined for aryl above wherein one or more ring members is a heteroatom. For example, the heteroaryl substituents for use in the compounds of the present invention may be monocyclic or bicyclic 5 to 10 membered heteroaryls containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S. Examples of heteroaryl include pyridyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzo [1,3] dioxol, imida Zolyl, benzo-imidazolyl, pyrimidinyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, benzotriazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, thienyl, pyrrolyl, isoquinolinyl, purinyl, thia Zolyl, tetrazinyl, benzothiazolyl, oxadiazolyl, benzoxadiazolyl, and the like.

본원에 사용된 "카르보시클릭 고리"는 탄소 원자를 함유하며, 임의로 예를 들어 =O로 치환될 수 있는, 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리를 지칭한다. 카르보시클릭 고리의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필렌, 시클로헥산온 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, “carbocyclic ring” refers to a saturated or partially unsaturated, monocyclic, fused bicyclic or crosslinked polycyclic ring containing carbon atoms and optionally optionally substituted with ═O. . Examples of carbocyclic rings include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylene, cyclohexanone, and the like.

본원에 사용된 "헤테로시클릭 고리"는 1개 이상의 고리 탄소가 헤테로원자인 상기 카르보시클릭 고리에 대해 정의된 바와 같다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에 사용하기 위한 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 -S(O) 또는 -S(O)₂-와 같은 그의 조합을 함유하는 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리일 수 있다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 아제티디닐, 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 헤테로시클릭 고리는 비시클릭 아민 및 비시클릭 디아민을 포함할 수 있다.As used herein, a "heterocyclic ring" is as defined for the carbocyclic ring wherein at least one ring carbon is a heteroatom. For example, heterocyclic rings for use in the compounds of the present invention may comprise one to three heteroatoms selected from N, O and S, or combinations thereof, such as -S (O) or -S (O) _2- . It may be a 4 to 7 membered heterocyclic ring containing. Examples of heterocyclic rings include azetidinyl, morpholino, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl-2-one, piperazinyl, piperidinyl, piperidinylone, 1,4-dioxa-8-aza- Spiro [4.5] dec-8-yl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, and the like. Heterocyclic rings as used herein may include bicyclic amines and bicyclic diamines.

본원에 사용된 임의의 치환기 (예를 들어, CH₂) 중의 H 원자는 모든 적합한 동위원소 변형체, 예를 들어 H, ²H 및 ³H를 포함한다.As used herein, the H atom in any substituent (eg, CH ₂ ) includes all suitable isotopic variants, such as H, ² H, and ³ H.

본원에 사용된 용어 "병용 투여" 또는 "조합 투여" 등은 소정의 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미를 갖고, 이는 치료제가 반드시 동일한 투여 방식으로 또는 동시에 투여되지는 않는 치료 요법을 포함하도록 의도된다.As used herein, the terms “combination administration” or “combination administration” and the like have the meaning of administering a given therapeutic agent to a single patient, which includes a therapeutic regimen in which the therapeutic agents are not necessarily administered in the same or in the same manner. Intended to.

본원에 사용된 용어 "약제 조합물"은 활성 성분들의 혼합 또는 조합으로부터 얻어진 생성물을 지칭하고, 이는 활성 성분들의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분들, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 병용제제(co-agent)가 둘 다 단일 단위체 또는 단일 제형 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은, 활성 성분들, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 병용제제가 둘 다 특정 시간 제한 없이 순차적으로, 함께 또는 동시에 별도의 단위체로서 환자에게 투여 (여기서, 이러한 투여는 환자의 체내에 치료 유효 수준의 활성 성분을 제공함)되는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.The term "pharmaceutical combination" as used herein refers to a product obtained from a mixture or combination of active ingredients, which includes both fixed and non-fixed combinations of active ingredients. The term "fixed combination" means that both the active ingredients, for example the compound of formula 1 and the co-agent, are administered to the patient simultaneously in the form of a single unit or a single dosage form. The term “non-fixed combination” means that both the active ingredients, for example the compound of formula 1 and the combination, are administered to a patient sequentially, together or simultaneously as a separate unit, without any particular time limit, wherein such administration is To provide a therapeutically effective level of active ingredient in the body of the patient). The latter also applies to cocktail therapy, eg the administration of three or more active ingredients.

용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 조사되는 세포, 조직, 기관, 계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해 내는 대상 화합물의 양을 의미한다. The term "therapeutically effective amount" means the amount of a compound of interest that elicits a biological or medical response in a cell, tissue, organ, system, animal or human being investigated by a researcher, veterinarian, medical doctor or other clinician.

대상 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"이라는 용어는, 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 전구약물을 제공하는 것을 의미한다.The term "administering" or "administering" a subject compound means providing a compound of the invention or a prodrug thereof to a subject in need of treatment.

본 발명을 수행하는 방식Way of Carrying Out the Invention

본 발명은 신규 피리미딘 유도체 및 그의 제약 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.The present invention provides novel pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof and methods of using the compounds.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:In one aspect, the invention provides a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

<화학식 1><Formula 1>

식 중,In the formula,

R^1a는 H, 할로, OR⁸, NR(R⁸), SR⁸; C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음); C(O)R⁸, NC(O)R⁹, C(O)NRR⁸, S(O)₂NRR⁸, NS(O)₂R⁹, S(O)_0-2R⁹; 또는 임의로 치환된 C_{3 -12} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;R ^1a is H, halo, OR ⁸ , NR (R ⁸ ), SR ⁸ ; C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which may be optionally substituted with halo, amino or hydroxyl); C (O) R ⁸ , NC (O) R ⁹ , C (O) NRR ⁸ , S (O) ₂ NRR ⁸ , NS (O) ₂ R ⁹ , S (O) _0-2 R ⁹ ; Or an optionally substituted C _{3 -12} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl group; Or a 5-10 membered heteroaryl or heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S;

R^1b는 H 또는 NH₂이고;R ^1b is H or NH ₂ ;

R²는 임의로 치환된 C_{6 -10} 카르보시클릭, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리 (이들 각각은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가짐)이고;R ² is an optionally substituted C _{6 -10} carbocyclic, or 5 to 10 membered heteroaryl or 5 to 7 membered heterocyclic ring (each of which has 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S) ego;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, C(O)R⁷, C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬이고;R ³ and R ⁴ are independently ^{H, C (O) R 7} , C 1 -6 alkyl or halo-substituted with C _{1 -6} alkyl;

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, OR⁸, O(CR₂)_p-OR⁸, -L-NR(R⁸), -L-NR(CR₂)_pOR⁸, -L-NR-(CR₂)_q-C(O)R⁹, -L-Y, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸, -L-C(O)-NRR⁸, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹, -L-S(O)₂R⁹, -L-S(O)₂NRR⁸, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸), -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸ (여기서, L은 (CR₂)_1-4 또는 결합임)이고;R ^5, R ⁶ and R ⁷ are independently C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is optionally substituted with halo, amino or hydroxyl Can be); Or R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are independently halo, nitro, cyano, OR ⁸ , O (CR ₂ ) _p -OR ⁸ , -L-NR (R ⁸ ), -L-NR (CR ₂ ) _p ^{OR 8, -L-NR- (CR} 2) q -C (O) R 9, -LY, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q -R 8, -LC (O) -NRR ⁸ , -LC (O) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , -LC (O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O ) -R ⁹ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _1-2 R ⁹ , -LS (O) ₂ R ⁹ ,- LS (O) ₂ NRR ⁸ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , where L is (CR ₂ ) _{1 -4} or a bond;

별법으로, 두 인접한 R⁵ 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 9 내지 14원 고리를 형성할 수 있고;Alternatively, two adjacent R ⁵ groups may form together with the carbon atom to which they are attached an optionally substituted 9 to 14 membered ring;

R⁷, R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 (CR₂)_qY, 또는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H이고;R ^7, R ⁸ and R ⁹ are independently (CR _{2) q} Y, or C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is halo, Optionally substituted with amino or hydroxyl); Or R ⁷ and R ⁸ are independently H;

R은 각각 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;R are each H or C _{1 -6} alkyl;

Y는 C_{3 -12} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리 (이들 각각은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)이고; 여기서, Y는 1 내지 3개의 R⁶ 기로 임의로 치환되고;Y is C _{3 -12} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl or heterocyclic ring (each of which has 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S), and ; Wherein Y is optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ groups;

m 및 p는 독립적으로 1 내지 4이고;m and p are independently 1 to 4;

n 및 q는 독립적으로 0 내지 4이다.n and q are independently 0-4.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2A 또는 2B의 화합물을 제공한다:In one embodiment, the present invention provides a compound of formula 2A or 2B:

<화학식 2A 및 2B><Formula 2A and 2B>

식 중,In the formula,

R^5a, R^5b 및 R^5c 중 하나는 H이고 나머지 및 R⁶은 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R^5a, R^5b, R^5c 및 R⁶은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, OR⁸, O(CR₂)_p-OR⁸, -L-NR(R⁸), -L-NR(CR₂)_pOR⁸, -L-NR-L-C(O)R⁹, -L-Y, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸, -L-C(O)-NRR⁸, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹, -L-S(O)₂R⁹, -L-S(O)₂NRR⁸, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸), -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸ (여기서, L은 (CR₂)_1-4 또는 결합임)이고;One of R ^5a, R ^5b and R ^5c is H and the other and R ⁶ are independently C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is halo May be optionally substituted with an amino or hydroxyl group); Or R ^5a , R ^5b , R ^5c and R ⁶ are independently halo, nitro, cyano, OR ⁸ , O (CR ₂ ) _p -OR ⁸ , -L-NR (R ⁸ ), -L-NR (CR ^{_{2) p OR 8, -L-}} NR-LC (O) R 9, -LY, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q -R 8, -LC (O) -NRR 8, - LC (O) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , -LC (O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O) -R ⁹ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _1-2 R ⁹ , -LS (O) ₂ R ⁹ , -LS (O ) ₂ NRR ⁸ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , where L is (CR ₂ ) _1-4 or Binding);

R, R^1a, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, Y, p 및 q는 화학식 1에 정의된 바와 같다.R, R ^1a , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁸ , R ⁹ , Y, p and q are as defined in Formula 1.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3A 또는 3B의 화합물을 제공한다:In another embodiment, the present invention provides a compound of formula 3A or 3B:

<화학식 3A 및 3B><Formula 3A and 3B>

식 중,In the formula,

고리 B는 임의로 치환된 C_{5 -7} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴; 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고;The ring B is an optionally substituted C _{5 -7} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl group; Or a 5-10 membered heteroaryl or a 5-7 membered heterocyclic ring;

R^1a, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 화학식 1에 정의된 바와 같다.R ^1a , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁶ are as defined in Formula 1.

또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:In another aspect, the invention provides a compound of formula 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

<화학식 4><Formula 4>

식 중,In the formula,

R¹은 H, 할로, OR⁸, NR(R⁸), SR⁸; C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음); C(O)R⁸, NC(O)R⁹, C(O)NRR⁸, S(O)₂NRR⁸, NS(O)₂R⁹, S(O)_0-2R⁹; 또는 임의로 치환된 C_{3 -12} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;R ¹ is H, halo, OR ⁸ , NR (R ⁸ ), SR ⁸ ; C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which may be optionally substituted with halo, amino or hydroxyl); C (O) R ⁸ , NC (O) R ⁹ , C (O) NRR ⁸ , S (O) ₂ NRR ⁸ , NS (O) ₂ R ⁹ , S (O) _0-2 R ⁹ ; Or an optionally substituted C _{3 -12} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl group; Or a 5-10 membered heteroaryl or heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, C(O)R⁷, C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬이고;R ³ and R ⁴ are independently ^{H, C (O) R 7} , C 1 -6 alkyl or halo-substituted with C _{1 -6} alkyl;

R⁵, R¹² 및 R¹³은 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R⁵, R¹² 및 R¹³은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, OR⁸, O(CR₂)_p-OR⁸, -L-NR(R⁸), -L-NR(CR₂)_pOR⁸, -L-NR-L-C(O)R⁹, -L-Y, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸, -L-C(O)-NRR⁸, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹, -L-S(O)₂R⁹, -L-S(O)₂NRR⁸, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸), -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸ (여기서, L은 (CR₂)_1-4 또는 결합임)이고;R ^5, R ¹² and R ¹³ independently represent a C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is optionally substituted with halo, amino or hydroxyl Can be); Or R ⁵ , R ¹² and R ¹³ are independently halo, nitro, cyano, OR ⁸ , O (CR ₂ ) _p -OR ⁸ , -L-NR (R ⁸ ), -L-NR (CR ₂ ) _p ^{OR 8, -L-NR-LC} (O) R 9, -LY, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q -R 8, -LC (O) -NRR 8, -LC (O ) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , -LC (O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O) -R ⁹ ,- LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _1-2 R ⁹ , -LS (O) ₂ R ⁹ , -LS (O) ₂ NRR ⁸ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , where L is (CR ₂ ) _1-4 or a bond) ego;

R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹¹은 독립적으로 (CR₂)_qY, 또는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R⁷, R⁸ 및 R¹¹은 독립적으로 H이고;R ^7, R ^8, R ⁹ and R ¹¹ are independently (CR _{2) q} Y, or C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which May be optionally substituted with halo, amino or hydroxyl); Or R ⁷ , R ⁸ and R ¹¹ are independently H;

R¹⁰은 NR(R⁸), NR(CR₂)_pNR(R⁸), NR(CR₂)_pOR⁸, NR(CR₂)_qC(O)R⁸ 또는 R⁹이고;R ¹⁰ is NR (R ⁸ ), NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , NR (CR ₂ ) _q C (O) R ⁸ or R ⁹ ;

R은 각각 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;R are each H or C _{1 -6} alkyl;

Y는 C_{3 -12} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리 (이들 각각은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)이고; 여기서, Y는 1 내지 3개의 R⁵ 기로 임의로 치환되고;Y is C _{3 -12} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl or heterocyclic ring (each of which has 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S), and ; Wherein Y is optionally substituted with 1 to 3 R ⁵ groups;

Z는 CO 또는 S(O)_1-2이고;Z is CO or S (O) _1-2 ;

m 및 p는 독립적으로 1 내지 4이고;m and p are independently 1 to 4;

q는 0 내지 4이다.q is 0-4.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4A의 화합물을 제공한다:In one embodiment, the present invention provides a compound of formula 4A:

<화학식 4A><Formula 4A>

식 중,In the formula,

R^5a, R^5b 및 R^5c 중 하나는 H이고 나머지는 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_2-6 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R^5a, R^5b 및 R^5c는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, OR⁸, O(CR₂)_p-OR⁸, -L-NR(R⁸), -L-NR(CR₂)_pOR⁸, -L-NR-L-C(O)R⁹, -L-Y, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸, -L-C(O)-NRR⁸, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹, -L-S(O)₂R⁹, -L-S(O)₂NRR⁸, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸), -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸ (여기서, L은 (CR₂)_1-4 또는 결합임)이고;One of R ^5a, R ^5b and R ^5c is H and the others are independently a C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _2-6 alkenyl, or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is halo, amino, or Optionally substituted with a hydroxyl group); Or R ^5a , R ^5b and R ^5c are independently halo, nitro, cyano, OR ⁸ , O (CR ₂ ) _p -OR ⁸ , -L-NR (R ⁸ ), -L-NR (CR ₂ ) _p ^{OR 8, -L-NR-LC} (O) R 9, -LY, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q -R 8, -LC (O) -NRR 8, -LC (O ) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , -LC (O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O) -R ⁹ ,- LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _1-2 R ⁹ , -LS (O) ₂ R ⁹ , -LS (O) ₂ NRR ⁸ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , where L is (CR ₂ ) _1-4 or a bond) ego;

R, R¹, R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Y, Z, p 및 q는 화학식 4에 정의된 바와 같다.R, R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , Y, Z, p and q are as defined in formula (4).

상기 화학식 1, 2A, 2B, 3A 또는 3B에서, R² 기인 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리의 예로는 피라졸릴, 피롤릴, 티오페닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피리딜, 아제판-2-오닐, 2H-티피란, 3H-티피란, 4H-티피란, 테트라히드로티오피란, 2H-피란, 4H-피란, 테트라히드로피란, 피페리딘, 1,2-디티인, 1,2-디티안, 1,3-디티인, 1,3-디티안, 1,4-디티인, 1,4-디티안, 1,2-디옥신, 1,2-디옥산, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,2-옥사티인, 1,2-옥사티안, 4H-1,3-옥사티인, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 2H-1,2-티아진, 테트라히드로-1,2-티아진, 2H-1,3-티아진, 4H-1,3-티아진, 5,6-디히드로-4H-티아진, 4H-1,4-티아진, 테트라히드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 4H-1,2-옥사진, 6H-1,2-옥사진, 2H-1,3-옥사진, 4H-1,3-옥사진, 4H-1,4-옥사진, 모르폴린, 트리옥산, 4H-1,2,3-트리티인, 1,2,3-트리티안, 1,3,5-트리티안, 헥사히드로-1,3,5-트리아진, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,2-디옥솔, 1,2-디옥솔란, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 3H-1,2-디티올, 1,2-디티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 티아졸린, 티오졸리딘, 3H-1,2-옥사티올, 1,2-옥사티올란, 5H-1,2-옥사티올, 1,3-옥사티올, 1,3-옥사티올란, 1,2,3-트리티올, 1,2,3-트리티올란, 1,2,4-트리티올란, 1,2,3-트리옥솔, 1,2,3-트리옥솔란, 1,2,4-트리옥솔란, 1,2,3-트리아졸린 및 1,2,3-트리아졸리딘이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.In Formula 1, 2A, 2B, 3A or 3B, examples of 5 to 10 membered heteroaryl or 5 to 7 membered heterocyclic ring which are R ² groups include pyrazolyl, pyrrolyl, thiophenyl, pyrimidinyl and isoxazolyl , Pyridyl, azepan-2-onyl, 2H-typyran, 3H-typyran, 4H-typyran, tetrahydrothiopyran, 2H-pyran, 4H-pyran, tetrahydropyran, piperidine, 1,2 -Dithiane, 1,2-dithiane, 1,3-dithiine, 1,3-dithiane, 1,4-dithiine, 1,4-dithiane, 1,2-dioxin, 1,2- Dioxane, 1,3-dioxin, 1,3-dioxane, 1,4-dioxin, 1,4-dioxane, piperazine, 1,2-oxatiin, 1,2-oxatian, 4H -1,3-oxatiin, 1,3-oxatian, 1,4-oxatiin, 1,4-oxatian, 2H-1,2-thiazine, tetrahydro-1,2-thiazine, 2H-1,3-thiazine, 4H-1,3-thiazine, 5,6-dihydro-4H-thiazine, 4H-1,4-thiazine, tetrahydro-1,4-thiazine, 2H -1,2-oxazine, 4H-1,2-oxazine, 6H-1,2-oxazine, 2H-1,3-oxazine, 4H-1,3-oxazine, 4H-1,4- Oxazine, morpholine, trioxane , 4H-1,2,3-Tritriin, 1,2,3-trithiane, 1,3,5-trithione, hexahydro-1,3,5-triazine, tetrahydrothiophene, tetrahydro Furan, pyrroline, pyrrolidine, pyrrolidone, pyrrolidion, pyrazoline, pyrazolidine, imidazoline, imidazolidine, 1,2-dioxol, 1,2-dioxolane, 1,3 -Dioxol, 1,3-dioxolane, 3H-1,2-dithiol, 1,2-dithiolane, 1,3-dithiol, 1,3-dithiolane, isoxazolin, isoxazolidine, Oxazoline, oxazolidine, thiazolin, thiozolidine, 3H-1,2-oxathiol, 1,2-oxathiolane, 5H-1,2-oxathiol, 1,3-oxathiol, 1,3- Oxathiolane, 1,2,3-triolol, 1,2,3-triolane, 1,2,4-triolane, 1,2,3-trioxol, 1,2,3-trioxolane, 1 , 2,4-trioxolane, 1,2,3-triazolin and 1,2,3-triazolidine are included, but are not limited to these.

상기 화학식 각각에서, 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 순수 이성질체, 예를 들어 순수 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 가능한 호변이성질체를 추가로 포함한다.In each of the above formulas, any asymmetric carbon atom may be present in the (R)-, (S)-or (R, S) -configuration. Thus, the compounds may exist as mixtures of isomers or as pure isomers, for example pure enantiomers or diastereomers. The present invention further includes possible tautomers of the compounds of the present invention.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는, 하나 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 것과는 다른 원자 질량을 갖는 원자로 대체되어 있는 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl 및 ¹²³I가 포함되나 여기에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정한 동위원소 변형체, 예를 들어 ³H 또는 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 있어서 유용하다.In addition, the present invention includes all suitable isotopic variants of the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof. Isotope variants of the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof are defined as having one or more atoms replaced with atoms having the same atomic number but having a different atomic mass than those commonly found in nature. Examples of isotopes that may be incorporated into the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen and oxygen, such as ² H, ³ H, ¹¹ C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N , ¹⁷ O, ¹⁸ O, ³⁵ S, ¹⁸ F, ³⁶ Cl and ¹²³ I, including but not limited to. The incorporation of certain isotopic variants of the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts, such as radioactive isotopes such as ³ H or ¹⁴ C, is useful in drug and / or matrix tissue distribution studies.

특정 예에서, ³H 및 ¹⁴C 동위원소가 이들의 제조 및 검출의 용이성으로 인해 사용될 수 있다. 다른 예에서, ²H와 같은 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로 인해 특정한 치료적 이점을 나타낼 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는, 화합물의 대사적 운명을 변화시키고/거나 물리적 특성 (예컨대, 소수성(hydrophobicity))에서의 소규모 변화를 일으키는 등의 잠재력을 갖는다. 동위원소 변형체는 효능 및 안전성을 증진시키고/거나, 생체이용률(bioavailability) 및 반감기를 증진시키고/거나, 단백질 결합을 변화시키고/거나, 생체분포(biodistribution)를 변화시키고/거나, 활성 대사물질의 비율을 증가시키고/거나, 반응성 또는 독성 대사물질의 형성을 감소시키는 잠재력을 갖는다.In certain instances, ³ H and ¹⁴ C isotopes can be used due to their ease of preparation and detection. In another example, it may exhibit certain therapeutic advantages substituted by isotopes due to greater metabolic stability, for example increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, such as H ^2. In general, isotope variants of the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof can be prepared by conventional procedures using appropriate isotopic variants of suitable reagents. Isotope variants of the compounds of the present invention have the potential to change the metabolic fates of the compounds and / or cause small changes in physical properties (eg, hydrophobicity). Isotope variants enhance efficacy and safety, enhance bioavailability and half-life, change protein binding, change biodistribution, and / or the proportion of active metabolites And / or reduce the formation of reactive or toxic metabolites.

상기 화학식 각각에서, 각각의 임의로 치환된 잔기는, 각각 임의로 N, S, O 또는 이들의 조합으로 대체되거나 치환될 수 있는 탄소를 갖거나 임의로 할로겐화될 수 있는 C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{3 -6} 알키닐 (예를 들어, 히드록실C₁-C₈알킬, C₁-C₈알콕시C₁-C₈알킬); 할로, 아미노, 아미디노, C_{1 -6} 알콕시; 히드록실, 메틸렌디옥시, 카르복시; C_{1 -8} 알킬카르보닐, C_{1 -8} 알콕시카르보닐, 카르바모일, C_{1 -8} 알킬카르바모일, 술파모일, 시아노, 옥소, 니트로, 또는 상기한 바와 같은 임의로 치환된 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있다.In the above formula, respectively, each of the optionally substituted moieties, each optionally N, S, O or C _{1 -6} that alternate combinations thereof, or have a carbon that may be substituted or may be optionally halogenated alkyl, C _{2 -6} alkenyl or C _{3 -6} alkynyl group (e.g., hydroxyl-C ₁ -C ₈ alkyl, C ₁ -C ₈ alkoxy C ₁ -C ₈ alkyl); Halo, amino, amidino, C _{1 -6} alkoxy; Hydroxyl, methylenedioxy, carboxy; C _{1 -8} alkyl carbonyl, C _{1 -8} alkoxy-carbonyl, carbamoyl, C _{1 -8-alkyl-carbamoyl,} sulfamoyl, cyano, oxo, nitro, or an optionally substituted carbocyclic as described above Ring, heterocyclic ring, aryl or heteroaryl.

약리학 및 유용성Pharmacology and usability

본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 무세포 키나제 분석 및 세포 분석에서 시험관내 테스트시 가치있는 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 약제로서 유용하다.The compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts exhibit valuable pharmacological properties in in vitro testing in acellular kinase assays and cellular assays and are therefore useful as medicaments.

한 측면에서, 본 발명의 화합물은 역형성 림프종 키나제 (ALK) 및 NPM-ALK의 융합 단백질의 티로신 키나제 활성을 억제할 수 있다. 이 단백질 티로신 키나제는, ALK 리간드의 단백질 티로신 키나제 활성이 독립적이 되도록 하는 뉴클레오포스민 (NPM) 및 ALK의 유전자 융합으로부터 발생된다. NPM-ALK는, 혈액학적 및 종양성 질환을 초래하는 많은 조혈 및 기타 인간 세포의 신호 전달에서 (예를 들어, 역형성 대세포 림프종 (ALCL) 및 비-호지킨(Hodgkin) 림프종 (NHL), 특히 ALK+NHL 또는 Alkoma, 염증성 근육섬유모세포 종양 (IMT) 및 신경모세포종에서) 중요한 역할을 한다 (문헌 [Duyster et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637]). NPM-ALK 이외에도, 다른 유전자 융합, 예를 들어 TPM3-ALK (ALK와 비근육 트로포마이오신의 융합)이 인간의 혈액학적 및 종양성 질환에서 확인되었다.In one aspect, the compounds of the present invention can inhibit tyrosine kinase activity of fusion proteins of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and NPM-ALK. This protein tyrosine kinase results from the gene fusion of nucleophosmin (NPM) and ALK, which makes the protein tyrosine kinase activity of the ALK ligand independent. NPM-ALK is used in the signaling of many hematopoietic and other human cells resulting in hematologic and neoplastic diseases (eg, anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and non-Hodgkin lymphoma (NHL), Particularly in ALK + NHL or Alkoma, inflammatory myofibroblastic tumor (IMT) and neuroblastomas (Duyster et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637). In addition to NPM-ALK, other gene fusions such as TPM3-ALK (fusion of ALK and non-muscle tropomyosin) have been identified in human hematological and neoplastic diseases.

ALK 티로신 키나제 활성의 억제는 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 문헌 [J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)]에 기재된 VEGF-R 키나제 분석과 유사하게 ALK의 재조합 키나제 도메인을 이용하여 입증할 수 있다. 일반적으로, GST-ALK 단백질 티로신 키나제를 이용한 시험관내 효소 분석은 20 mM 트리스(Tris) HCl, pH = 7.5, 3 mM MgCl₂, 10 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.1 μCi/분석 (= 30 ㎕) [γ-³³P]-ATP, 2 μM ATP, 3 ㎍/mL 폴리(Glu, Tyr 4:1) 폴리-EY (시그마(Sigma) P-0275), 1％ DMSO, 25 ng ALK 효소에서 필터 결합 분석으로서 96-웰 플레이트에서 수행한다. 분석물을 주변 온도에서 10분 동안 인큐베이션시킨다. 50 ㎕의 125 mM EDTA를 첨가함으로써 반응을 종결시키고, 반응 혼합물을 메탄올로 미리 습윤화시킨 MAIP 멀티스크린(Multiscreen) 플레이트 (밀리포어(Millipore, 미국 매사추세츠주 베드포드 소재))로 옮기고, H₂O로 5분 동안 재수화시킨다. 세척 (0.5％ H₃PO₄) 후, 플레이트를 액체 섬광 계수기에서 카운팅한다. 억제율 (％)의 선형 회귀 분석에 의해 IC₅₀값을 계산한다.Inhibition of ALK tyrosine kinase activity can be carried out using known methods, for example in J. Chem. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000), can be demonstrated using the recombinant kinase domain of ALK, similar to the VEGF-R kinase assay described. Generally, in vitro enzyme assay using GST-ALK protein tyrosine kinase was performed using 20 mM Tris HCl, pH = 7.5, 3 mM MgCl ₂ , 10 mM MnCl ₂ , 1 mM DTT, 0.1 μCi / assay (= 30 μl). ) Filter on [γ- ³³ P] -ATP, 2 μM ATP, 3 μg / mL poly (Glu, Tyr 4: 1) poly-EY (Sigma P-0275), 1% DMSO, 25 ng ALK enzyme Perform in 96-well plates as binding assay. The analyte is incubated for 10 minutes at ambient temperature. The reaction was terminated by addition of 50 μl of 125 mM EDTA, and the reaction mixture was transferred to a MAIP Multiscreen plate (Millipore, Bedford, Mass.), Pre-wet with methanol, and with H ₂ O. Rehydrate for 5 minutes. After washing (0.5% H ₃ PO ₄ ), the plates are counted in a liquid scintillation counter. IC ₅₀ values are calculated by linear regression analysis of percent inhibition.

본 발명의 화합물은 인간 NPM-ALK 과발현 뮤린(murine) BaF3 세포 (DSMZ 게엠베하(Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH; 독일 소재))의 성장을 강력히 억제할 수 있다. NPM-ALK의 발현은, BaF3 세포주의 NPM-ALK에 대해 코딩하는 발현 벡터 pClneo^TM (프로메가 코포레이션(Promega Corp., 미국 위스콘신주 매디슨 소재))에 의한 형질감염 및 후속되는 G418 내성 세포의 선별에 의해 달성될 수 있다. 비-형질감염된 BaF3 세포는 세포 생존에 대해 IL-3에 의존한다. 반면, NPM-ALK 발현 BaF3 세포 (하기에서는, BaF3-NPM-ALK라 함)는 이들이 NPM-ALK 키나제를 통해 증식 신호를 얻기 때문에 IL-3의 부재 하에 증식될 수 있다. 따라서, NPM-ALK 키나제의 잠정적 억제제는 성장 신호를 파괴하고, 항증식 활성을 제공할 수 있다. 그러나, NPM-ALK 키나제의 잠정적 억제제의 항증식 활성은 NPM-ALK 비의존성 메카니즘을 통해 성장 신호를 제공하는 IL-3의 첨가에 의해 무기력화될 수 있다. FLT3 키나제를 사용하는 유사 세포 계 또한 기재되었다 (문헌 [E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)] 참조).The compounds of the present invention can strongly inhibit the growth of human NPM-ALK overexpressing murine BaF3 cells (Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Germany). Expression of NPM-ALK was transfected with the expression vector pClneo ^™ (Promega Corp., Madison, WI) coding for NPM-ALK of BaF3 cell lines and subsequent selection of G418 resistant cells. Can be achieved by Non-transfected BaF3 cells depend on IL-3 for cell survival. In contrast, NPM-ALK expressing BaF3 cells (hereinafter referred to as BaF3-NPM-ALK) can proliferate in the absence of IL-3 because they obtain proliferative signals through NPM-ALK kinase. Thus, potential inhibitors of NPM-ALK kinase can disrupt growth signals and provide antiproliferative activity. However, the antiproliferative activity of the tentative inhibitors of NPM-ALK kinase can be neutralized by the addition of IL-3, which provides growth signals through the NPM-ALK independent mechanism. Similar cell lines using FLT3 kinase have also been described (see E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)).

본 발명의 화합물의 억제 활성은 하기와 같이 측정할 수 있다. 일반적으로, BaF3-NPM-ALK 세포 (15,000개/마이크로타이터 플레이트 웰)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트로 옮긴다. 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해된 시험 화합물을 DMSO의 최종 농도가 1％ (v/v)를 초과하지 않도록 일련의 농도 (일련의 희석물)로 첨가한다. 첨가 후, 플레이트를 2일 동안 인큐베이션시키고, 그 동안 시험 화합물이 없는 대조군 배양물이 2개의 세포분열 사이클을 겪을 수 있다. BaF3-NPM-ALK 세포의 성장은 YOPRO^TM 염색에 의해 측정된다 (문헌 [T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: 20 mM 시트르산나트륨, pH 4.0, 26.8 mM 염화나트륨, 0.4％ NP40, 20 mM EDTA 및 20 mM을 포함하는 25 ㎕의 용해 완충제를 각각의 웰에 첨가한다. 세포 용해는 실온에서 60분 내에 완료되고, DNA에 결합된 YOPRO^TM의 총량은, 여기 (nm) 485/20 및 발광 (nm) 530/25의 셋팅으로 시토플루어(Cytofluor) II 96-웰 판독기 (퍼셉티브 바이오시스템즈(PerSeptive Biosystems))를 사용하여 측정함으로써 결정된다.Inhibitory activity of the compounds of the present invention can be measured as follows. In general, BaF3-NPM-ALK cells (15,000 / microtiter plate wells) are transferred to 96-well microtiter plates. Test compounds dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) are added at a series of concentrations (serial dilution) so that the final concentration of DMSO does not exceed 1% (v / v). After addition, the plates are incubated for 2 days, during which the control culture without the test compound can undergo two cell division cycles. Growth of BaF3-NPM-ALK cells is measured by YOPRO ^™ staining (T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)): 20 mM sodium citrate, pH 4.0, 26.8 mM 25 μl of lysis buffer containing sodium chloride, 0.4% NP40, 20 mM EDTA and 20 mM is added to each well Cell lysis is completed within 60 minutes at room temperature and the total amount of YOPRO ^™ bound to DNA is Determined using a Cytofluor II 96-well reader (PerSeptive Biosystems) with settings of (nm) 485/20 and luminescence (nm) 530/25.

또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 인슐린 유사 성장-인자 수용체 1 (IGF-1R)을 억제할 수 있다. IGF-1R 키나제 활성의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효능은 세포 포획(cellular capture) ELISA를 이용하여 증명할 수 있다. 이 분석에서, IGF-1R의 (IGF-1)-유도성 자가인산화에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 측정한다.In another aspect, the compounds of the present invention can inhibit insulin-like growth-factor receptor 1 (IGF-1R). The efficacy of the compounds of the invention as inhibitors of IGF-1R kinase activity can be demonstrated using cellular capture ELISA. In this assay, the activity of the compounds of the present invention on the (IGF-1) -induced autophosphorylation of IGF-1R is measured.

본 발명의 화합물은 IGF-1R 및/또는 ALK 매개성 질환의 치료에 유용할 수 있다. IGF-1R 및/또는 ALK 매개성 질환의 예로는 증식성 질환, 예컨대 종양, 예를 들어 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 뉴런, 폐, 자궁 및 위장관 종양, 뿐만 아니라 골육종 및 흑색종이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.Compounds of the invention may be useful for the treatment of IGF-1R and / or ALK mediated diseases. Examples of IGF-1R and / or ALK mediated diseases include proliferative diseases such as tumors such as breast, kidney, prostate, colorectal, thyroid, ovary, pancreas, neurons, lung, uterine and gastrointestinal tract tumors, as well as osteosarcomas And melanoma.

본 발명의 화합물은 또한, 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 장애, 또는 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 당뇨병 (타입 I 및 II) 및 이와 관련된 장애, 호흡기 질환, 예컨대 천식 또는 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 면역 매개성 장애 또는 질병의 피부 증상, 염증성 및 과다증식성 피부 질환 (예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염 및 추가의 습진성 피부염, 지루성 피부염), s 염증성 눈 질환, 예를 들어 쇼그렌(Sjoegren) 증후군, 각결막염 또는 포도막염, 염증성 장 질환, 크론(Crohn) 질환 또는 궤양성 대장염의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.The compounds of the present invention may also be used for acute or chronic inflammatory diseases or disorders, or autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, Hashimoto thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, diabetes (type I and II) ) And related disorders, respiratory diseases such as asthma or inflammatory liver damage, inflammatory glomerular damage, skin symptoms of immune mediated disorders or diseases, inflammatory and hyperproliferative skin diseases (eg, psoriasis, atopic dermatitis, allergic contact dermatitis, Treatment of irritant contact dermatitis and additional eczema dermatitis, seborrheic dermatitis), s inflammatory eye diseases such as Sjoegren's syndrome, keratoconjunctivitis or uveitis, inflammatory bowel disease, Crohn disease or ulcerative colitis and / or Or may be useful for prevention.

상기 내용에 따르면, 본 발명은, According to the above, the present invention,

(1) 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물; (1) a compound of the present invention for use as a medicament;

(2) IGF-1R 억제제로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기에 기재된 특정 징후 중 임의의 것에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;(2) a compound of the present invention for use as an IGF-1R inhibitor, for example for use in any of the specific indications described above;

(3) 예를 들어 상기에 기재된 징후 중 임의의 것에 사용하기 위한, 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물;(3) a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention as an active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable diluents or carriers, for example for use in any of the indications described above;

(4) 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기에 기재된 임의의 특정 징후의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 상기 징후의 치료 방법;(4) a method of treating such indications in a subject in need of treatment of any of the specific indications described above, comprising administering an effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising the same;

(5) 본 발명의 화합물의, IGF-1R 활성화가 소정의 역할을 하거나 관여되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 용도;(5) use of a compound of the present invention in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease or condition in which IGF-1R activation plays a role or is involved;

(6) 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 상기에 기재된 특정 징후 중 임의의 것에 유용한 1종 이상의 추가의 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용 투여하는 것을 포함하는, 상기 (4)에 정의된 바와 같은 방법; (6) as defined in (4) above, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the invention and one or more additional drug substances useful for any of the specific indications described above, eg concurrently or sequentially. As described;

(7) 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 상기에 기재된 특정 징후 중 임의의 것에 유용한 1종 이상의 추가의 약물 물질을 포함하는 조합물;(7) Combination comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention and one or more additional drug substances useful for any of the specific indications described above;

(8) 본 발명의 화합물의, 역형성 림프종 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 용도; (8) use of a compound of the present invention in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease responsive to the inhibition of anaplastic lymphoma kinase;

(9) 치료되는 질환이 역형성 대세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 염증성 근육섬유모세포 종양, 신경모세포종 및 종양성 질환으로부터 선택되는, (8)에 따른 용도;(9) the use according to (8), wherein the disease to be treated is selected from anaplastic large cell lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, inflammatory myofibroblast tumor, neuroblastoma and neoplastic disease;

(10) 화합물이 임의의 하나의 예시 화합물의 제약상 허용되는 염인, (8) 또는 (9)에 따른 용도; (10) the use according to (8) or (9), wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt of any one exemplary compound;

(11) 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 역형성 림프종 키나제의 억제에 반응하는 질환, 특히 역형성 대세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 염증성 근육섬유모세포 종양, 신경모세포종 및 종양성 질환으로부터 선택된 질환의 치료 방법(11) diseases responsive to inhibition of anaplastic lymphoma kinase, in particular administering an effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular anaplastic large cell lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, inflammatory myofiber Methods of treating diseases selected from blastoma, neuroblastoma and neoplastic disease

을 제공한다.To provide.

투여 및 제약 조성물Dosing and Pharmaceutical Compositions

일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 통상적인 허용가능한 방식으로 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 관련 건강상태, 사용되는 화합물의 효능 및 당업자에게 공지된 기타 요인에 따라 폭넓게 달라질 수 있다. 예를 들어, 종양성 질환 및 면역계 장애의 치료에 대해, 요구되는 투여량은 또한 투여 방식, 치료되는 특정 질환 및 요망되는 효과에 따라 달라질 것이다.In general, the compounds of the invention will be administered in therapeutically effective amounts alone or in combination with one or more therapeutic agents in any conventional acceptable manner known in the art. The therapeutically effective amount can vary widely depending on the severity of the disease, the age and related health of the subject, the potency of the compound used and other factors known to those skilled in the art. For example, for the treatment of tumorous diseases and disorders of the immune system, the required dosage will also depend on the mode of administration, the particular disease being treated and the desired effect.

일반적으로, 만족스런 결과는 전신에서 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg, 또는 특히 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량에서 얻어지는 것으로 나타난다. 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서 지시되는 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 또는 보다 특별하게는 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위로, 예를 들어 1일 4회까지 분할 투여로 또는 지연 형태로 편리하게 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 제형은 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.In general, satisfactory results appear to be obtained at a daily dosage of about 0.01 to about 100 mg / kg body weight, or in particular about 0.03 to 2.5 mg / kg body weight, throughout the body. The daily dosages indicated in large mammals, such as humans, range from about 0.5 mg to about 2000 mg, or more particularly from about 0.5 mg to about 100 mg, for example in divided doses up to four times a day. Or in the form of a delay. Suitable unit dosage forms for oral administration comprise from about 1 to 50 mg of active ingredient.

본 발명의 화합물은 임의의 통상의 방식으로; 예를 들어 소화관내로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로; 비경구로, 예를 들어 주사용 용액 또는 현탁액 형태로; 또는 국소적으로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태로, 또는 비내로 또는 좌약 형태로 제약 조성물로서 투여될 수 있다.Compounds of the invention may be in any conventional manner; For example into the digestive tract, for example orally, for example in the form of tablets or capsules; Parenterally, for example in the form of an injectable solution or suspension; Or topically, eg, in the form of lotions, gels, ointments or creams, or intranasally or in the form of suppositories.

1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합에 의해 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 경구 투여를 위한 단위 제형은, 예를 들어 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다.Pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention in free form or in a pharmaceutically acceptable salt form, with one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents, may be prepared by conventional methods of mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing. It can be produced in a manner. For example, a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention with one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents may be prepared in a conventional manner by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Unit dosage forms for oral administration contain, for example, from about 0.1 mg to about 500 mg of active ingredient.

한 실시양태에서, 제약 조성물은 현탁액 또는 분산액을 포함하는 활성 성분의 용액, 예컨대 등장성 수용액이다. 활성 성분을 단독으로 또는 만니톨 등의 담체와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우, 사용 전에 분산액 또는 현탁액을 구성할 수 있다. 제약 조성물은 멸균되고/거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 가용화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제로는, 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 또는 살균제, 예컨대 소르브산 또는 벤조산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 용액 또는 현탁액은 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 점도 증가제, 또는 가용화제, 예를 들어 트윈(Tween) 80 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트)을 추가로 포함할 수 있다.In one embodiment, the pharmaceutical composition is a solution of the active ingredient, such as an aqueous isotonic solution, comprising a suspension or dispersion. In the case of lyophilized compositions comprising the active ingredient alone or in combination with a carrier such as mannitol, a dispersion or suspension may be constituted prior to use. The pharmaceutical composition may be sterile and / or contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifiers, solubilization accelerators, salts for regulating osmotic pressure and / or buffers. Suitable preservatives include, but are not limited to, antioxidants such as ascorbic acid, or bactericides such as sorbic acid or benzoic acid. Solutions or suspensions include, but are not limited to, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, dextran, polyvinylpyrrolidone, gelatin, viscosity increasing agents, or solubilizers such as Tween 80 (polyoxy Ethylene (20) sorbitan monooleate).

오일 중의 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적으로 통상적인 식물성 오일, 합성 오일 또는 반-합성 오일을 포함할 수 있다. 그 예로는, 산 성분으로서 8개 내지 22개, 또는 일부 실시양태에서는 12개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산을 함유하는 액체 지방산 에스테르가 포함된다. 적합한 액체 지방산 에스테르로는, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 및 리놀레산이 포함되나, 이에 제한되지는 않고, 이는 필요한 경우 산화방지제, 예를 들어 비타민 E, 3-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-히드록시톨루엔을 함유할 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알콜 성분은 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 1가 또는 다가, 예를 들어 1가, 2가 또는 3가 알콜일 수 있다. 적합한 알콜 성분으로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이들의 이성질체; 글리콜 및 글리세롤이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.Suspensions in oils may comprise, as oil components, vegetable oils, synthetic oils or semi-synthetic oils customary for injection purposes. Examples include liquid fatty acid esters containing long chain fatty acids having from 8 to 22, or in some embodiments from 12 to 22 carbon atoms as acid component. Suitable liquid fatty acid esters include lauric acid, tridecyl acid, myristic acid, pentadecyl acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid or the corresponding unsaturated acids, for example oleic acid. , Elideic acid, erucic acid, brasidic acid and linoleic acid, including but not limited to, antioxidants such as vitamin E, 3-carotene or 3,5-di-tert-butyl-, if necessary. It may contain hydroxytoluene. The alcohol component of these fatty acid esters may have six carbon atoms and may be monovalent or polyvalent, for example monovalent, divalent or trivalent alcohols. Suitable alcohol components include methanol, ethanol, propanol, butanol or pentanol or isomers thereof; Glycols and glycerol, including but not limited to.

다른 적합한 지방산 에스테르로는, 에틸-올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라브라필(LABRAFIL)® M 2375 (폴리옥시에틸렌 글리세롤), 라브라필® M 1944 CS (글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는, 살구씨 오일의 가알콜분해에 의해 제조된 불포화 폴리글리콜화(polyglycolized) 글리세리드), 라브라솔(LABRASOL)^TM (글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는, TCM의 가알콜분해에 의해 제조된 포화 폴리글리콜화 글리세리드; 모두 가케포세(GaKefosse, 프랑스 소재)로부터 입수가능함), 및/또는 미글리올(MIGLYOL)® 812 (휠스 아게(Huels AG, 독일 소재)로부터의, C₈ 내지 C₁₂의 쇄 길이를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드), 및 식물성 오일, 예컨대 면실 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨 오일, 대두 오일 또는 땅콩 오일이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.Other suitable fatty acid esters include ethyl-oleate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, LABRAFIL® M 2375 (polyoxyethylene glycerol), Labrafil® M 1944 CS (glycerides and polyethylene glycols) By polyalcoholization of TCM, including esterified unsaturated polyglycolized glycerides, LABRASOL ^™ (glycerides and polyethylene glycol esters), prepared by gacolysis of apricot seed oil, including esters Saturated polyglycolated glycerides prepared; all available from GaKefosse, France), and / or MIGLYOL® 812 (C ₈ to Hugels AG, Germany) triglycerides of saturated fatty acids having a chain length of C _12), and vegetable oils such as cottonseed oil, almond oil, olive oil, castor oil, sesame oil, soybean O Or peanut oil include, but are not limited.

경구 투여용 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분을 1종 이상의 고체 담체와 조합하고, 필요한 경우 생성된 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을 추가의 부형제 혼입에 의해 처리하여 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 얻어질 수 있다.Pharmaceutical compositions for oral administration, for example, combine the active ingredient with one or more solid carriers, granulate the resulting mixture if necessary, and treat the mixture or granules by incorporation of additional excipients to form tablets or tablet cores. Can be obtained.

적합한 담체로는, 충전제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제, 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 또한 결합제, 예컨대 전분, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 필요한 경우 붕해제, 예컨대 상기한 전분, 카르복시메틸 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 부형제로는, 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그의 유도체가 포함된다.Suitable carriers include fillers such as sugars such as lactose, saccharose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations, and / or calcium phosphates such as tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, and also binders such as starch, eg For example corn, wheat, rice or potato starch, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and / or polyvinylpyrrolidone, and / or disintegrating agents if necessary such as starch, carboxymethyl starch as described above. , Cross-linked polyvinylpyrrolidone, alginic acid or salts thereof such as sodium alginate. Additional excipients include flow regulators and lubricants such as silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or polyethylene glycol, or derivatives thereof.

정제 코어는, 특히, 검(gum arable), 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄을 포함할 수 있는 농축 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액, 또는 장용 코팅 제제의 경우, 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액의 사용에 의한 적합한 (임의로는 장용) 코팅과 함께 제공될 수 있다. 예를 들어, 확인 목적을 위해 또는 상이한 투여량의 활성 성분의 지시를 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 정제 코팅에 첨가할 수 있다.The tablet core may be, in particular, a concentrated sugar solution, which may include gum arable, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, or a coating solution in a suitable organic solvent or solvent mixture, or enteric coating. In the case of formulations, it may be provided with a suitable (optionally enteric) coating by use of a solution of a suitable cellulose preparation such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate. For example, dyes or pigments may be added to the tablets or tablet coatings for identification purposes or for indication of different doses of the active ingredient.

경구 투여용 제약 조성물은 또한, 젤라틴을 포함하는 경질 캡슐 또는 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함하는 연질 밀봉 캡슐을 포함할 수 있다. 경질 캡슐은 활성 성분을 과립 형태로, 예를 들어 충전제, 예컨대 옥수수 전분, 결합제, 및/또는 유동화제(glidant), 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 또한 임의로는 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 적합한 액체 부형제, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 중에 용해되거나 현탁될 수 있고, 여기에 안정화제 및 계면활성제 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류)가 첨가될 수도 있다.Pharmaceutical compositions for oral administration may also comprise hard capsules comprising gelatin or soft sealed capsules comprising gelatin and plasticizers such as glycerol or sorbitol. Hard capsules may contain the active ingredient in granular form, for example in a mixture with fillers such as corn starch, binders, and / or glidants such as talc or magnesium stearate, and optionally also stabilizers. . In soft capsules, the active ingredient may be dissolved or suspended in suitable liquid excipients such as fatty oils, paraffin oils or liquid polyethylene glycols or fatty acid esters of ethylene or propylene glycol, including stabilizers and surfactants (eg, poly Oxyethylene sorbitan fatty acid esters) may be added.

직장 투여에 적합한 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분과 좌약 베이스의 조합물을 포함하는 좌약이다. 적합한 좌약 베이스는, 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.Pharmaceutical compositions suitable for rectal administration are, for example, suppositories comprising a combination of the active ingredient and a suppository base. Suitable suppository bases are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols.

비경구 투여에 적합한 제약 조성물은, 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염의 활성 성분의 수용액, 또는 점도 증가 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및 필요한 경우 안정화제를 함유하는 수성 주사용 현탁액을 포함할 수 있다. 활성 성분은, 임의로는 부형제와 함께, 동결건조물 형태로 존재할 수도 있고, 이는 적합한 용매 첨가에 의해 비경구 투여 전에 용액으로 제조될 수 있다. 이와 같이, 예를 들어 비경구 투여를 위해 사용되는 용액은, 주입 용액으로서 사용될 수도 있다. 주사용 제제의 제조는 통상적으로, 예를 들어 앰풀 또는 바이알로의 충전 및 용기의 밀봉과 마찬가지로 멸균 조건 하에 수행된다.Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration contain water-soluble forms, for example aqueous solutions of the active ingredients of water-soluble salts, or viscosity-increasing substances such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran, and stabilizers if necessary. Aqueous injection suspensions. The active ingredient may be present in lyophilized form, optionally with excipients, which may be prepared in solution prior to parenteral administration by addition of a suitable solvent. As such, for example, a solution used for parenteral administration may be used as an infusion solution. The preparation of injectable preparations is usually carried out under sterile conditions, as for example filling with ampoules or vials and sealing of containers.

본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로서, 또는 종양성 질환에 대해 유용한 또는 면역조절 요법에 유용한 기타 약물과 함께 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 상기한 바와 같은 다양한 질환에 있어 효과적인 제약 조성물과, 예를 들어 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 젬시타빈, 시스플라티눔, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 이리노테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 리툭산, 독소루비신, 제피티닙, 또는 이마티닙과; 또는 또한 시클로스포린, 라파마이신, 아스코마이신 또는 이들의 면역억제 유사물질, 예를 들어 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, 시롤리무스 또는 에베롤리무스, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 시클로포스파미드, 아자티오프렌, 메토트렉세이트, 금 염, 술파살라진, 항말라리아제, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 미코페놀산, 미코페놀레이트, 모페틸, 15-데옥시스페르구알린, 면역억제 단일클론 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 또는 이들의 리간드에 대한 단일클론 항체, 또는 기타 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA41g와 함께 본 발명에 따라 사용될 수 있다.The compounds of the present invention can be administered as the sole active ingredient or in combination with other drugs useful for tumorous diseases or useful in immunomodulatory therapies. For example, the compounds of the present invention may be used in pharmaceutical compositions effective for a variety of diseases as described above, for example cyclophosphamide, 5-fluorouracil, fludarabine, gemcitabine, cisplatinum, carboplatin Vincristine, vinblastine, etoposide, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, rituxan, doxorubicin, zefitinib, or imatinib; Or also cyclosporin, rapamycin, ascomycin or immunosuppressive analogs thereof, such as cyclosporin A, cyclosporin G, FK-506, sirolimus or everolimus, corticosteroids such as prednisone, cyclo Phosphamide, azathioprene, methotrexate, gold salt, sulfasalazine, antimalarial agent, brequinar, leflunomide, myzoribin, mycophenolic acid, mycophenolate, mofetil, 15-deoxyspergu Allelins, immunosuppressive monoclonal antibodies such as leukocyte receptors such as MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, It may be used in accordance with the present invention in combination with monoclonal antibodies against LFA-1, VLA-4 or their ligands, or other immunomodulatory compounds such as CTLA41g.

본 발명은 또한, a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의, 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물인 제1 제제, 및 b) 1종 이상의 병용제제를 포함하는 약제 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 지시서를 포함할 수 있다.The invention also provides a pharmaceutical combination comprising, for example, a) a first agent which is a compound of the invention as disclosed herein, in free form or in a pharmaceutically acceptable salt form, and b) at least one combination agent, for example Provide the kit. The kit may comprise instructions for its administration.

본 발명의 화합물의 제조 방법Process for the preparation of the compound of the present invention

본 발명의 화합물의 일반적인 제조 절차는 하기 실시예에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기 (이들이 최종 생성물에 바람직한 경우)는 반응에서 이들의 원치 않는 참여를 회피하기 위해 보호될 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 실무에 따라 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991] 참조).General preparation procedures for the compounds of the present invention are described in the Examples below. In the described reactions, reactive functional groups such as hydroxy, amino, imino, thio or carboxy groups (if they are preferred for the final product) can be protected to avoid their unwanted participation in the reaction. Conventional protecting groups can be used according to standard practice (see, eg, T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991).

본 발명의 화합물 (이들의 염 포함)은 또한 수화물 형태로 수득가능하거나, 또는 이들의 결정은 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다 (용매화물로서 존재함). 염은 통상적으로, 적합한 염기성 제제, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 유리 형태의 화합물로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다. 유리 형태의 신규 화합물과 이들의 염 (예를 들어, 신규 화합물의 정제 또는 동정에서 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 형태의 신규 화합물 사이의 밀접한 관련성을 고려하여, 임의의 유리 화합물에 대한 언급은, 또한 적절한 경우 상응하는 염에 대한 언급으로서 이해되어야 한다.The compounds of the present invention, including their salts, can also be obtained in the form of hydrates, or their crystals can include, for example, the solvent used for crystallization (present as a solvate). The salts can usually be converted to the compounds in free form by treatment with a suitable basic agent such as an alkali metal carbonate, an alkali metal hydrogen carbonate, or an alkali metal hydroxide such as potassium carbonate or sodium hydroxide. Compounds of the invention in the form of base addition salts can be converted to the corresponding free acids by treatment with a suitable acid (eg hydrochloric acid, etc.). In view of the close relationship between the new compounds in free form and the new compounds in the form of their salts (including salts that can be used as intermediates in the purification or identification of new compounds, for example), reference to any free compound refers to It is also to be understood as reference to the corresponding salt, where appropriate.

염 형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 자체 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 및 4A의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 및 4A의 화합물로부터 유기 또는 무기산과의 산 부가염으로서 형성될 수 있다.Salts of the compounds of the invention having salt forming groups can be prepared in a manner known per se. Thus, acid addition salts of compounds of Formulas 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 and 4A can be obtained by treatment with an acid or a suitable anion exchange reagent. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention may be formed, for example, as acid addition salts with organic or inorganic acids from compounds of the formulas (1), (2A), (2B), (3A), (3B), (4) and (4A) having basic nitrogen atoms. .

적합한 무기산으로는, 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기산으로는, 카르복실산, 인산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 양성자성 산, 예컨대 아스코르브산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료용으로는, 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물을 사용한다 (제약 제제 형태로 적용가능한 경우).Suitable inorganic acids include, but are not limited to, halogen acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid. Suitable organic acids include carboxylic acid, phosphoric acid, sulfonic acid or sulfamic acid, for example acetic acid, propionic acid, octanoic acid, decanoic acid, dodecanoic acid, glycolic acid, lactic acid, fumaric acid, succinic acid, adipic acid, pimelic acid, suver Acids, azelaic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, amino acids such as glutamic or aspartic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, methylmaleic acid, cyclohexanecarboxylic acid, adamantanecarboxylic acid, benzoic acid, salicylic acid, 4- Aminosalicylic acid, phthalic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, cinnamic acid, methane- or ethane-sulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 1,5-naphthalene Disulfonic acid, 2-, 3- or 4-methylbenzenesulfonic acid, methyl sulfuric acid, ethyl sulfuric acid, dodecyl sulfuric acid, N-cyclohexyl sulfamic acid, N-methyl-, N-ethyl- or N-propyl-sulfamic acid, Or other organic protic acids, such as ascorbic acid, It is not limited. For isolation or purification purposes, pharmaceutically unacceptable salts such as picrates or perchlorates may also be used. For treatment, only pharmaceutically acceptable salts or free compounds are used (where applicable in the form of pharmaceutical preparations).

비-산화된 형태의 본 발명의 화합물은, 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-산화물로부터 제조할 수 있다.The compounds of the present invention in non-oxidized form are reduced agents (e.g. sulfur, sulfur dioxide, triphenyl phos) in suitable inert organic solvents (e.g. acetonitrile, ethanol, aqueous dioxane, etc.) at 0-80 ° C. Pin, lithium borohydride, sodium borohydride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, etc.) to prepare from the N-oxides of the compounds of the present invention.

본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, 추가의 상세한 설명은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 비-유도체화된 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.Prodrug derivatives of the compounds of the present invention can be prepared by methods known to those skilled in the art (eg, further details can be found in Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4). , p. 1985). For example, suitable prodrugs include non-derivatized compounds of the invention with suitable carbamylating agents (e.g., 1,1-acyloxyalkylcarbanochlorate, para-nitrophenyl carbonate, etc.). It can manufacture by making it react.

본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.Protected derivatives of the compounds of the invention can be prepared by means known to those skilled in the art. A detailed description of the techniques applicable to the creation and removal of protecting groups is given in T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.

본 발명의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분리제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 그 부분입체이성질체들을 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체들을 회수함으로써 이들의 개별 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분리는, 본 발명의 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하여, 또는 해리성 착물 (예를 들어, 결정성 부분입체이성질체 염)을 사용하여 수행할 수 있다. 부분입체이성질체는 독특한 물성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이는 이들 차이점을 이용하여 용이하게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 분별 결정, 크로마토그래피, 또는 용해도 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리할 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 관용적 수단에 의해, 분리제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체들을 그의 라세미 혼합물로부터 분리하는 데 적용가능한 기술에 대한 추가의 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.The compounds of the present invention react their racemic mixtures with an optically active separating agent to form a pair of diastereomeric compounds, separate their diastereomers, and recover the optically pure enantiomers thereof It can be prepared as an isomer. Separation of the enantiomers can be carried out using covalent diastereomeric derivatives of the compounds of the invention, or using dissociative complexes (eg, crystalline diastereomeric salts). Diastereomers have unique physical properties (eg, melting points, boiling points, solubility, reactivity, etc.), which can be easily separated using these differences. Diastereomers can be separated by fractional crystallization, chromatography, or separation / degradation techniques based on solubility differences. The optically pure enantiomer is then recovered with the separating agent by any conventional means that does not cause racemization. Further details of the techniques applicable for separating stereoisomers of compounds from their racemic mixtures can be found in Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc. ., 1981.

요약하면, 본 발명의 화합물은,In summary, the compounds of the present invention,

실시예에 기재된 방법; 및The method described in the Examples; And

(a) 임의로는 본 발명의 화합물에서 제약상 허용되는 염으로의 전환;(a) optionally converting a compound of the invention to a pharmaceutically acceptable salt;

(b) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태에서 비-염 형태로의 전환;(b) optionally converting a salt form of a compound of the invention to a non-salt form;

(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 비-산화된 형태에서 제약상 허용되는 N-산화물로의 전환;(c) optionally converting a non-oxidized form of a compound of the invention to a pharmaceutically acceptable N-oxide;

(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-산화물 형태에서 그의 비-산화된 형태로의 전환;(d) optionally converting the N-oxide form of a compound of the present invention to its non-oxidized form;

(e) 임의로는 본 발명의 화합물의 이성질체 혼합물로부터의 그의 개별 이성질체의 분리;(e) optionally separating the individual isomers from the isomeric mixtures of the compounds of the present invention;

(f) 임의로는 비-유도체화된 본 발명의 화합물에서 제약상 허용되는 전구약물 유도체로의 전환; 및(f) conversion of a non-derivatized compound of the invention to a pharmaceutically acceptable prodrug derivative; And

(g) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체에서 그의 비-유도체화된 형태로의 전환(g) optionally converting a prodrug derivative of a compound of the invention to its non-derivatized form

에 의해 제조할 수 있다.It can manufacture by.

출발 물질의 제조가 특별히 기재되지 않는 한, 화합물은 공지된 것이거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 당업자는 상기 변환은 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표하는 것이고, 다른 공지된 방법을 유사하게 이용할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 예시하는 하기 기재 및 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.Unless the preparation of starting materials is specifically stated, the compounds may be known or prepared in analogy to methods known in the art or as described in the Examples below. Those skilled in the art will appreciate that such transformations are merely representative of methods for the preparation of the compounds of the present invention, and other known methods may similarly be used. The present invention is further illustrated by, but not limited to, the following description and examples illustrating the preparation of the compounds of the present invention.

중간체 1Intermediate 1

2,5-2,5- 디클로로Dichloro -N-(5--N- (5- 메틸methyl -1H--1H- 피라졸Pyrazole -3-일)피리미딘-4-아민-3-yl) pyrimidin-4-amine

EtOH (100 mL) 중 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (3.00 g, 30.9 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (5.67 g, 30.9 mmol, 1 당량) 및 Na₂CO₃ (3.60 g, 34.0 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (350 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 물 (3x), 포화 수성 NaCl (1x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 생성된 EtOAc 용액을 진공에서 농축시켜 생성물 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 수득하였다; ESMS m/z 244.0 (M + H⁺).5-methyl-1H-pyrazol-3-amine (3.00 g, 30.9 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (5.67 g, 30.9 mmol, 1 equiv) and Na ₂ CO in EtOH (100 mL) A mixture of ₃ (3.60 g, 34.0 mmol, 1.1 equiv) was heated at 40 ° C. for 24 h. The solvent was removed in vacuo. The resulting residue was partitioned between EtOAc (350 mL) and water (100 mL). EtOAc layer was washed with water (3x), saturated aqueous NaCl (1x) and dried over Na ₂ S0 ₄ . The resulting EtOAc solution was concentrated in vacuo to afford the product 2,5-dichloro-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-amine; ESMS m / z 244.0 (M + H ⁺ ).

중간체 2Intermediate 2

2-2- 클로로Chloro -5--5- 메틸methyl -N-(5--N- (5- 메틸methyl -1H--1H- 피라졸Pyrazole -3-일)피리미딘-4-아민-3-yl) pyrimidin-4-amine

EtOH (100 mL) 중 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (3.00 g, 30.9 mmol), 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (5.03 g, 30.9 mmol, 1 당량) 및 Na₂CO₃ (3.60 g, 34.0 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (350 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 물 (3x), 포화 수성 NaCl (1x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질의 생성물을 Et₂O (200 mL) 중에서 초음파 처리하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이 분말을 Et₂O로 더 세척하여 생성물 2-클로로-5-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 수득하였다; ESMS m/z 224.1 (M + H⁺).5-methyl-1H-pyrazol-3-amine (3.00 g, 30.9 mmol), 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine (5.03 g, 30.9 mmol, 1 equiv) and Na _{2 in} EtOH (100 mL) A mixture of CO ₃ (3.60 g, 34.0 mmol, 1.1 equiv) was heated at 40 ° C. for 24 h. The solvent was removed in vacuo. The resulting residue was partitioned between EtOAc (350 mL) and water (100 mL). EtOAc layer was washed with water (3 ×), saturated aqueous NaCl (1 ×), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The resulting crude product was sonicated in Et ₂ O (200 mL) and the resulting precipitate was collected by filtration. The powder was further washed with Et ₂ O to afford the product 2-chloro-5-methyl-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-amine; ESMS m / z 224.1 (M + H ⁺ ).

중간체 3Intermediate 3

2-(2,5-2- (2,5- 디클로로피리미딘Dichloropyrimidine -4--4- 일아미노Monoamino )) 벤즈아미드Benzamide

2-프로판올 (100 mL) 중 2-아미노벤즈아미드 (681 mg, 5.0 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (2.75 g, 15 mmol, 3 당량) 및 진한 HCl (수성) (1.72 mL, 20 mmol, 4 당량)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 2-프로판올 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 1 N NaOH (수성)를 첨가함으로써 대략 pH = 7로 중화시킨 후에, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. EtOAc와 물 사이에 분배시키는 동안, 유의적 양의 침전물이 생성되었다. 이 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 소량의 EtOAc 및 물로 세척하여, 생성물 2-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드를 수득하였다; ESMS m/z 283.0 (M + H⁺).2-aminobenzamide (681 mg, 5.0 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (2.75 g, 15 mmol, 3 equiv) and concentrated HCl (aq.) (1.72 mL) in 2-propanol (100 mL) , 20 mmol, 4 equiv) was heated at 60 ° C. for 12 h. 2-propanol solvent was removed in vacuo. The resulting residue was neutralized to approximately pH = 7 by addition of 1 N NaOH (aq.) And then partitioned between EtOAc and water. During partitioning between EtOAc and water, a significant amount of precipitate was produced. This precipitate was collected by vacuum filtration and washed with a small amount of EtOAc and water to give the product 2- (2,5-dichloropyrimidin-4-ylamino) benzamide; ESMS m / z 283.0 (M + H ⁺ ).

중간체 4Intermediate 4

3-(2,5-3- (2,5- 디클로로피리미딘Dichloropyrimidine -4--4- 일아미노Monoamino )피리딘-2(1H)-온Pyridin-2 (1H) -one

MeOH (6 mL) 및 H₂O (3 mL)의 혼합물 중 3-아미노피리딘-2(1H)-온 (99 mg, 0.90 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (165 mg, 0.90 mmol, 1 당량) 및 NaHCO₃ (76 mg, 0.90 mmol, 1 당량)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 소량의 MeOH 및 물로 세척하여 생성물 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)피리딘-2(1H)-온을 수득하였다; ESMS m/z 257.0 (M + H⁺).3-aminopyridin-2 (1H) -one (99 mg, 0.90 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (165 mg, 0.90 in a mixture of MeOH (6 mL) and H ₂ O (3 mL) mmol, 1 equiv) and NaHCO ₃ (76 mg, 0.90 mmol, 1 equiv) were stirred at rt for 24 h. The resulting precipitate was collected by vacuum filtration and washed with a small amount of MeOH and water to give the product 3- (2,5-dichloropyrimidin-4-ylamino) pyridin-2 (1H) -one; ESMS m / z 257.0 (M + H ⁺ ).

중간체 5Intermediate 5

(±)-(±)- 시스Sheath -2-(2,5--2- (2,5- 디클로로피리미딘Dichloropyrimidine -4--4- 일아미노Monoamino )) 시클로헥산카르복스아미드Cyclohexanecarboxamide

MeOH (1.0 mL) 및 H₂O (0.5 mL)의 혼합물 중 (±)-시스-2-아미노시클로헥산카르복스아미드 (28 mg, 0.20 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (37 mg, 0.20 mmol, 1 당량) 및 NaHCO₃ (17 mg, 0.20 mmol, 1 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 물 (2x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물 (±)-시스-2-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)시클로헥산카르복스아미드를 수득하였다; ESMS m/z 289.1 (M + H⁺).(±) -cis-2-aminocyclohexanecarboxamide (28 mg, 0.20 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (37) in a mixture of MeOH (1.0 mL) and H ₂ O (0.5 mL) mg, 0.20 mmol, 1 equiv) and NaHCO ₃ (17 mg, 0.20 mmol, 1 equiv) were stirred at rt for 12 h. The reaction was diluted with EtOAc, washed with water (2 ×), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give the product (±) -cis-2- (2,5-dichloropyrimidin-4-ylamino) Cyclohexanecarboxamide was obtained; ESMS m / z 289.1 (M + H ⁺ ).

중간체 6Intermediate 6

2,5-2,5- 디클로로Dichloro -N-(5--N- (5- 페닐Phenyl -1H--1H- 피라졸Pyrazole -3-일)피리미딘-4-아민-3-yl) pyrimidin-4-amine

EtOH 3 mL 중 3-아미노-5-페닐피라졸 (103 mg, 0.65 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (74.5 ㎕, 0.65 mmol) 및 탄산나트륨 (68.9 mg, 0.65)의 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 침전물을 여과시키고, 차가운 EtOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2,5-디클로로-N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 수득하였다; ESMS m/z 306.0 (M + H⁺).A mixture of 3-amino-5-phenylpyrazole (103 mg, 0.65 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (74.5 μl, 0.65 mmol) and sodium carbonate (68.9 mg, 0.65) in 3 mL of EtOH was added to 40 Heated at C overnight. The precipitate was filtered off, washed with cold EtOH and dried in vacuo to afford 2,5-dichloro-N- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-amine; ESMS m / z 306.0 (M + H ⁺ ).

중간체 7Intermediate 7

메틸methyl 4-(2,5- 4- (2,5- 디클로로피리미딘Dichloropyrimidine -4--4- 일아미노Monoamino )-1-)-One- 메틸methyl -1H-피롤-2--1H-pyrrole-2- 카르복실레이트Carboxylate

EtOH 3 mL 중 4-아미노-1-메틸-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (95 mg, 0.5 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (57 ㎕, 0.5 mmol) 및 탄산나트륨 (106 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 침전물을 여과시키고, 차가운 EtOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜 메틸 4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트를 수득하였다; ESMS m/z 301.0 (M + H⁺).4-amino-1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (95 mg, 0.5 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (57 μl, 0.5 mmol) and sodium carbonate in 3 mL of EtOH (106 mg, 1.0 mmol) was heated at 40 ° C. overnight. The precipitate was filtered off, washed with cold EtOH and dried in vacuo to afford methyl 4- (2,5-dichloropyrimidin-4-ylamino) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate; ESMS m / z 301.0 (M + H ⁺ ).

중간체 8Intermediate 8

2-(2,5-2- (2,5- 디클로로피리미딘Dichloropyrimidine -4--4- 일아미노Monoamino )-4-)-4- 메틸티오펜Methylthiophene -3--3- 카르복스아미드Carboxamide

EtOH 3 mL 중 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드 (78 mg, 0.5 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (57 ㎕, 0.5 mmol) 및 탄산나트륨 (53 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 침전물을 여과시키고, 차가운 EtOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드를 수득하였다; ESMS m/z 303.0 (M + H⁺).2-amino-4-methylthiophene-3-carboxamide (78 mg, 0.5 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (57 μl, 0.5 mmol) and sodium carbonate (53 mg, in 3 mL of EtOH) 0.5 mmol) was heated at 40 ° C. overnight. The precipitate was filtered off, washed with cold EtOH and dried in vacuo to afford 2- (2,5-dichloropyrimidin-4-ylamino) -4-methylthiophene-3-carboxamide; ESMS m / z 303.0 (M + H ⁺ ).

중간체 9Intermediate 9

N-(2,5-N- (2,5- 디클로로피리미딘Dichloropyrimidine -4-일)피리미딘-2-아민-4-yl) pyrimidin-2-amine

1,4-디옥산 3 mL 중 피리미딘-2-아민 (48 mg, 0.50 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (57 ㎕, 0.5 mmol) 및 탄산칼륨 (69 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 침전물을 여과시키고, 차가운 EtOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜 N-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피리미딘-2-아민을 수득하였다; ESMS m/z 242.0 (M + H⁺).Pyrimidin-2-amine (48 mg, 0.50 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (57 μl, 0.5 mmol) and potassium carbonate (69 mg, 0.5 mmol) in 3 mL of 1,4-dioxane The mixture of was heated at 110 ° C. overnight. The precipitate was filtered off, washed with cold EtOH and dried in vacuo to afford N- (2,5-dichloropyrimidin-4-yl) pyrimidin-2-amine; ESMS m / z 242.0 (M + H ⁺ ).

중간체 10Intermediate 10

2,5-2,5- 디클로로Dichloro -N-(1--N- (1- 메틸methyl -1H--1H- 피라졸Pyrazole -3-일)피리미딘-4-아민-3-yl) pyrimidin-4-amine

EtOH 3 mL 중 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (48 mg, 0.50 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (57 ㎕, 0.5 mmol) 및 탄산나트륨 (53 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 침전물을 여과시키고, 차가운 EtOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2,5-디클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 수득하였다; ESMS m/z 244.0 (M + H⁺).1-methyl-1H-pyrazol-3-amine (48 mg, 0.50 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (57 μl, 0.5 mmol) and sodium carbonate (53 mg, 0.5 mmol) in 3 mL EtOH The mixture of was heated at 40 ° C. overnight. The precipitate was filtered off, washed with cold EtOH and dried in vacuo to afford 2,5-dichloro-N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-amine; ESMS m / z 244.0 (M + H ⁺ ).

중간체 11Intermediate 11

에틸 3-(2,5-Ethyl 3- (2,5- 디클로로피리미딘Dichloropyrimidine -4--4- 일아미노Monoamino )-1H-) -1H- 피라졸Pyrazole -4--4- 카르복실레이트Carboxylate

EtOH 3 mL 중 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (80 mg, 0.50 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (57 ㎕, 0.5 mmol) 및 탄산나트륨 (53 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 침전물을 여과시키고, 차가운 EtOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜 에틸 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 수득하였다; ESMS m/z 302.0 (M + H⁺).Ethyl 3-amino-1H-pyrazole-4-carboxylate (80 mg, 0.50 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (57 μl, 0.5 mmol) and sodium carbonate (53 mg, in 3 mL of EtOH) 0.5 mmol) was heated at 40 ° C. overnight. The precipitate was filtered off, washed with cold EtOH and dried in vacuo to afford ethyl 3- (2,5-dichloropyrimidin-4-ylamino) -1H-pyrazole-4-carboxylate; ESMS m / z 302.0 (M + H ⁺ ).

중간체 12Intermediate 12

N-(2,5-N- (2,5- 디클로로피리미딘Dichloropyrimidine -4-일)-4- days) 이속사졸Isoxazole -3-아민-3-amine

EtOH 3 mL 중 이속사졸-3-아민 (36 ㎕, 0.50 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (57 ㎕, 0.5 mmol) 및 탄산나트륨 (53 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과시키고, 차가운 EtOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜 N-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)이속사졸-3-아민을 수득하였다; ESMS m/z 231.0 (M + H⁺).A mixture of isoxazol-3-amine (36 μl, 0.50 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (57 μl, 0.5 mmol) and sodium carbonate (53 mg, 0.5 mmol) in 3 mL of EtOH at 60 ° C. Heated for 48 hours. The precipitate was filtered off, washed with cold EtOH and dried in vacuo to afford N- (2,5-dichloropyrimidin-4-yl) isoxazol-3-amine; ESMS m / z 231.0 (M + H ⁺ ).

중간체 13Intermediate 13

2,5-2,5- 디클로로Dichloro -N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)피리미딘-4-아민-N- (4,6-dimethylpyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine

DMA 3 mL 중 4,6-디메틸피리딘-2-아민 (61 mg, 0.50 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (57 ㎕, 0.5 mmol) 및 요오드화칼륨 (166 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 조질의 생성물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 수집된 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축시켜 2,5-디클로로-N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)피리미딘-4-아민을 수득하였다; ESMS m/z 269.0 (M + H⁺).Of 4,6-dimethylpyridin-2-amine (61 mg, 0.50 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (57 μl, 0.5 mmol) and potassium iodide (166 mg, 1.0 mmol) in 3 mL of DMA The mixture was heated at 90 ° C. overnight. The mixture was concentrated in vacuo and the resulting crude product was partitioned between EtOAc and brine. The collected organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated in vacuo to give 2,5-dichloro-N- (4,6-dimethylpyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine; ESMS m / z 269.0 (M + H ⁺ ).

중간체 14Intermediate 14

N-(2,5-N- (2,5- 디클로로피리미딘Dichloropyrimidine -4-일)-5--4-yl) -5- 메틸이속사졸Methylisoxazole -3-아민-3-amine

EtOH 3 mL 중 5-메틸이속사졸-3-아민 (98 mg, 1.0 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (344 ㎕, 3.0 mmol) 및 탄산나트륨 (106 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후에, EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 수집된 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 1/9)로 정제하여 N-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-5-메틸이속사졸-3-아민을 수득하였다; ESMS m/z 245.0 (M + H⁺).A mixture of 5-methylisoxazol-3-amine (98 mg, 1.0 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (344 μl, 3.0 mmol) and sodium carbonate (106 mg, 1.0 mmol) in 3 mL EtOH. Heated at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated and then partitioned between EtOAc and brine. The collected organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography (MeOH / DCM: 1/9) to N- (2,5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-methylisoxazol-3-amine was obtained; ESMS m / z 245.0 (M + H ⁺ ).

중간체 15Intermediate 15

2,5-2,5- 디클로로Dichloro -N-(5--N- (5- 시클로프로필Cyclopropyl -1H--1H- 피라졸Pyrazole -3-일)피리미딘-4-아민-3-yl) pyrimidin-4-amine

EtOH (10 mL) 중 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (246 mg, 2.00 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (367 mg, 2.00 mmol, 1 당량) 및 Na₂CO₃ (233 mg, 2.20 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 (3x) 및 포화 수성 NaCl (1x)로 차례로 세척하였다. 생성된 EtOAc 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 후에, 진공에서 농축시켜 2,5-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 수득하였다; ESMS m/z 270.0 (M + H⁺).5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine (246 mg, 2.00 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (367 mg, 2.00 mmol, 1 equiv) and Na _{2 in} EtOH (10 mL) A mixture of CO ₃ (233 mg, 2.20 mmol, 1.1 equiv) was heated at 40 ° C. for 16 h. The crude reaction mixture was diluted with EtOAc and washed sequentially with water (3 ×) and saturated aqueous NaCl (1 ×). The resulting EtOAc layer was dried over Na ₂ SO _{4 and} then concentrated in vacuo to give 2,5-dichloro-N- (5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-amine. ; ESMS m / z 270.0 (M + H ⁺ ).

중간체 16Intermediate 16

3-(2,5-3- (2,5- 디클로로피리미딘Dichloropyrimidine -4--4- 일아미노Monoamino )) 아제판Azepan -2-온2-on

MeOH (12 mL) 및 H₂O (6 mL)의 혼합물 중 (±)-α-아미노-ε-카프로락탐 (256 mg, 2.0 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (366 mg, 2.0 mmol, 1 당량) 및 NaHCO₃ (168 mg, 2 mmol, 1 당량)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 소량의 MeOH 및 물로 세척하여 생성물 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)아제판-2-온을 수득하였다; ESMS m/z 275.0 (M + H⁺).(±) -α-amino-ε-caprolactam (256 mg, 2.0 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (366 mg, in a mixture of MeOH (12 mL) and H ₂ O (6 mL) 2.0 mmol, 1 equiv) and NaHCO ₃ (168 mg, 2 mmol, 1 equiv) were stirred at rt for 15 h. The resulting precipitate was collected by vacuum filtration and washed with a small amount of MeOH and water to give the product 3- (2,5-dichloropyrimidin-4-ylamino) azpan-2-one; ESMS m / z 275.0 (M + H ⁺ ).

중간체 17Intermediate 17

4'-아미노-5'-4'-amino-5'- 플루오로Fluoro -N,2'-디메틸-N, 2'-dimethyl 비페닐Biphenyl -4--4- 카르복스아미드Carboxamide

n-부탄올 5.0 mL 중 4-브로모-2-플루오로-5-메틸아닐린 (203 mg, 1.0 mmol), 4-(메틸카르바모일)페닐보론산 (179 mg, 1.0 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (82 mg, 0.2 mmol), Pd₂(dba)₃ (91 mg, 0.1 mmol) 및 K₃PO₄ (424 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시키고, 수집된 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 1/4)로 정제하여 4'-아미노-5'-플루오로-N,2'-디메틸비페닐-4-카르복스아미드를 수득하였다; ESMS m/z 259.1 (M + H⁺).4-bromo-2-fluoro-5-methylaniline (203 mg, 1.0 mmol), 4- (methylcarbamoyl) phenylboronic acid (179 mg, 1.0 mmol), 2-dicy in 5.0 mL n-butanol Mixture of clohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl (82 mg, 0.2 mmol), Pd ₂ (dba) ₃ (91 mg, 0.1 mmol) and K ₃ PO ₄ (424 mg, 2.0 mmol) Was degassed and heated at 130 ° C. for 1 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude resulting mixture was partitioned between EtOAc and brine, the collected organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated and purified by silica gel chromatography (EtOAc / hexanes: 1/4) to 4'-amino. -5'-fluoro-N, 2'-dimethylbiphenyl-4-carboxamide was obtained; ESMS m / z 259.1 (M + H ⁺ ).

중간체 18Intermediate 18

4'-아미노-2'-이소프로필-N,5'-디메틸4'-amino-2'-isopropyl-N, 5'-dimethyl 비페닐Biphenyl -4--4- 카르복스아미드Carboxamide

단계 1: 2-이소프로필-5-Step 1: 2-isopropyl-5- 메틸페닐Methylphenyl 트리플루오로메탄술포네이트Trifluoromethanesulfonate ..

DCM (50 mL) 중 2-이소프로필-5-메틸페놀 (1 g, 6.67 mmol) 및 트리에틸아민 (2.8 mL, 20 mmol)의 교반된 용액에 N-페닐 비스-트리플루오로메탄 술폰아미드 (2.62 g, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-이소프로필-5-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트를 무색 오일로서 수득하였다.To a stirred solution of 2-isopropyl-5-methylphenol (1 g, 6.67 mmol) and triethylamine (2.8 mL, 20 mmol) in DCM (50 mL) was added N-phenyl bis-trifluoromethane sulfonamide ( 2.62 g, 7.3 mmol) was added. The mixture was stirred for 12 hours and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (5% ethyl acetate in hexanes) to give 2-isopropyl-5-methylphenyl trifluoromethanesulfonate as a colorless oil.

단계 2: 2-이소프로필-5-Step 2: 2-isopropyl-5- 메틸methyl -4--4- 니트로페닐Nitrophenyl 트리플루오로메탄술포네이트Trifluoromethanesulfonate

아세트산 (10 mL) 중 2-이소프로필-5-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (단계 1, 1.3 g, 4.6 mmol)의 용액에 진한 황산 및 진한 질산의 사전 혼합된 용액 (2 mL/0.5 mL)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 얼음 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 조질의 2-이소프로필-5-메틸-4-니트로페닐 트리플루오로메탄술포네이트를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.Premixed solution of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid in a solution of 2-isopropyl-5-methylphenyl trifluoromethanesulfonate (step 1, 1.3 g, 4.6 mmol) in acetic acid (10 mL) (2 mL / 0.5 mL) Was added slowly at 0 ° C. After stirring for 2 hours at room temperature, the mixture was poured into ice water. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The combined organic phases were washed with aqueous sodium carbonate solution and brine and dried over sodium sulfate. After concentration, the crude 2-isopropyl-5-methyl-4-nitrophenyl trifluoromethanesulfonate was used directly in the next step without purification.

단계 3: 2'-이소프로필-N,5'-디메틸-4'-Step 3: 2'-isopropyl-N, 5'-dimethyl-4'- 니트로비페닐Nitrobiphenyl -4--4- 카르복스아미드Carboxamide

디옥산 (15 mL) 중 조질의 2-이소프로필-5-메틸-4-니트로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (단계 2, 200 mg, 0.61 mmol), 4-(메틸카르바모일)페닐보론산 (142 mg, 0.79 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (185 mg, 1.22 mmol)의 혼합물에 팔라듐 비스(트리-tert-부틸포스핀) (15 mg, 10％ mmol)을 마이크로웨이브 튜브 중에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 N₂로 3분 동안 퍼징한 후에, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 60％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 2'-이소프로필-N,5'-디메틸-4'-니트로비페닐-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. ESMS m/z 313..2 (M + H⁺).Crude 2-isopropyl-5-methyl-4-nitrophenyl trifluoromethanesulfonate (step 2, 200 mg, 0.61 mmol), 4- (methylcarbamoyl) phenylboronic acid in dioxane (15 mL) To a mixture of (142 mg, 0.79 mmol) and cesium fluoride (185 mg, 1.22 mmol) was added palladium bis (tri-tert-butylphosphine) (15 mg, 10% mmol) in a microwave tube. The tube was sealed. The mixture was purged with N ₂ for 3 minutes and then heated at 120 ° C. for 10 minutes under microwave irradiation. The mixture was cooled down, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (60% ethyl acetate in hexane) to give 2'-isopropyl-N, 5'-dimethyl-4'-nitrobiphenyl-4-carboxamide as a white solid. ESMS m / z 313..2 (M + H ⁺ ).

단계 4: 4'-아미노-2'-이소프로필-N,5'-디메틸비페닐-4-Step 4: 4'-amino-2'-isopropyl-N, 5'-dimethylbiphenyl-4- 카르복스아미드Carboxamide

2'-이소프로필-N,5'-디메틸-4'-니트로비페닐-4-카르복스아미드를 메탄올 (20 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 Pd/C (10％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H₂로 여러 회 동안 퍼징한 후에, H₂ (1 atm.) 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 4'-아미노-2'-이소프로필-N,5'-디메틸비페닐-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.2'-isopropyl-N, 5'-dimethyl-4'-nitrobiphenyl-4-carboxamide was dissolved in methanol (20 mL). Pd / C (10%) was added to this solution. The reaction mixture was degassed and purged several times with H ₂ , then stirred overnight under H ₂ (1 atm.). The mixture was filtered and concentrated to afford the title compound 4'-amino-2'-isopropyl-N, 5'-dimethylbiphenyl-4-carboxamide as a white solid.

중간체 19Intermediate 19

4'-아미노-5'-에틸-N,2'-디메틸4'-amino-5'-ethyl-N, 2'-dimethyl 비페닐Biphenyl -4--4- 카르복스아미드Carboxamide

단계 1: 1-Step 1: 1- 브로모Bromo -5--5- 클로로Chloro -2--2- 메틸methyl -4-니트로벤젠4-nitrobenzene

2-브로모-4-클로로-1-메틸벤젠을 사용하여 상기 기재된 절차 (중간체 18, 단계 2)에 따라 1-브로모-5-클로로-2-메틸-4-니트로벤젠을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.Obtained 1-bromo-5-chloro-2-methyl-4-nitrobenzene as a yellow solid according to the procedure described above (intermediate 18, step 2) using 2-bromo-4-chloro-1-methylbenzene It was. This material was used in the next step without further purification.

단계 2: 5'-Step 2: 5'- 클로로Chloro -N,2'-디메틸-4'--N, 2'-dimethyl-4'- 니트로비페닐Nitrobiphenyl -4--4- 카르복스아미드Carboxamide

디메톡실에탄/물 (12/4 mL) 중 단계 1로부터의 조질의 생성물 (400 mg, 1.6 mmol), 4-(메틸카르바모일)페닐보론산 (286 mg, 1.6 mmol) 및 탄산나트륨 (340 mg, 3.2 mmol)의 혼합물에 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (93 mg, 5％ mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 3분 동안 퍼징한 후에, 밀봉하고, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 5'-클로로-N,2'-디메틸-4'-니트로비페닐-4-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다. ESMS m/z 305.1 (M + H⁺).Crude product from step 1 in dimethoxysethane / water (12/4 mL) (400 mg, 1.6 mmol), 4- (methylcarbamoyl) phenylboronic acid (286 mg, 1.6 mmol) and sodium carbonate (340 mg , 3.2 mmol) was added palladium tetrakis (triphenylphosphine) (93 mg, 5% mmol). The mixture was purged with N ₂ for 3 minutes, then sealed and heated at 90 ° C. for 3 hours. The mixture was cooled down, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (30% ethyl acetate in DCM) to give 5'-chloro-N, 2'-dimethyl-4'-nitrobiphenyl-4-carboxamide as a yellow solid. ESMS m / z 305.1 (M + H ⁺ ).

단계 3 및 4: 4'-아미노-5'-에틸-N,2'-디메틸Steps 3 and 4: 4'-amino-5'-ethyl-N, 2'-dimethyl 비페닐Biphenyl -4--4- 카르복스아미드Carboxamide

THF/H₂O (8/2 mL) 중 5'-클로로-N,2'-디메틸-4'-니트로비페닐-4-카르복스아미드 (단계 2, 100 mg, 0.33 mmol), 비닐보론산 디부틸 에스테르 (90 mg, 0.5 mmol) 및 탄산나트륨 (245 mg, 2.31 mmol)의 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (12 mg, 5％ mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 N₂로 3분 동안 퍼징한 후에, 90℃에서 N₂ 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 암모니아 클로라이드 포화 수용액에 부었다. 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 N,2'-디메틸-4'-니트로-5'-비닐비페닐-4-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다. 수득한 고체를 메탄올 (20 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 Pd/C (10％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H₂로 여러 회 동안 퍼징하고, 수소 대기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 4'-아미노-5'-에틸-N,2'-디메틸비페닐-4-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다. ESMS m/z 269.2 (M + H⁺).5'-Chloro-N, 2'-dimethyl-4'-nitrobiphenyl-4-carboxamide (Step 2, 100 mg, 0.33 mmol) in THF / H ₂ O (8/2 mL), vinylboronic acid To a mixture of dibutyl ester (90 mg, 0.5 mmol) and sodium carbonate (245 mg, 2.31 mmol) was added dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (12 mg, 5% mmol). The reaction tube was sealed and the mixture purged with N ₂ for 3 minutes, then heated at 90 ° C. under N ₂ overnight. The reaction was cooled to room temperature and poured into saturated aqueous ammonia chloride solution. The crude reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 15 mL). Organic extracts were combined, washed with brine and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (30% ethyl acetate in DCM) to give N, 2'-dimethyl-4'-nitro-5'-vinylbiphenyl-4-carboxamide as a yellow solid. . The obtained solid was dissolved in methanol (20 mL). Pd / C (10%) was added to this solution. The reaction mixture was degassed, purged with H ₂ several times and stirred overnight under hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and concentrated to give 4'-amino-5'-ethyl-N, 2'-dimethylbiphenyl-4-carboxamide as a yellow solid. ESMS m / z 269.2 (M + H ⁺ ).

중간체 20Intermediate 20

4-(4-아미노-5,6,7,8-4- (4-amino-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌Tetrahydronaphthalene -1-일)-N--1-yl) -N- 메틸벤즈아미드Methylbenzamide

4-4- 브로모Bromo -5,6,7,8--5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌Tetrahydronaphthalene -1-아민-1-amine

DCM (50 mL) 중 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-아민 (1 g, 6.8 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (587 mg, 7.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 암모늄 클로라이드 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 수득한 N-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 (200 mg)를 아세트산 (30 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 브롬 (170 mg, 1.06 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 나트륨 술파이트 수용액을 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 조질의 N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드를 갈색 고체로서 수득하였다. 수득한 고체를 메탄올 (5 mL) 및 진한 HCl (15 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 95℃에서 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 얼음 물에 붓고, 진한 NaOH 수용액을 사용하여 pH = 12로 염기성화시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 15％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-브로모-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-아민을 베이지색 고체로서 수득하였다. ESMS m/z 226 (M + H⁺).Acetyl chloride (587 mg, 7.5 mmol) in a solution of 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine (1 g, 6.8 mmol), triethylamine (1.9 mL, 13.6 mmol) in DCM (50 mL) ) Was added dropwise. The mixture was stirred at rt for 2 h. The mixture was then concentrated and partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride. The organic layer was separated, washed with brine and dried over sodium sulfate. After concentration, the resulting N- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide (200 mg) was dissolved in acetic acid (30 mL). Bromine (170 mg, 1.06 mmol) was added dropwise to this solution. The mixture was heated at 50 ° C. overnight. The reaction was quenched by addition of aqueous sodium sulfite solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The organic extracts were combined, washed with aqueous sodium bicarbonate solution, brine and dried over sodium sulfate. After concentration, crude N- (4-bromo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide was obtained as a brown solid. The obtained solid was dissolved in methanol (5 mL) and concentrated HCl (15 mL). The mixture was refluxed at 95 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was poured into ice water and basified to pH = 12 with concentrated aqueous NaOH solution. The mixture was then extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography (15% ethyl acetate in hexanes) to afford 4-bromo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine as a beige solid. ESMS m / z 226 (M + H ⁺ ).

단계 3으로부터의 생성물을 사용하여 상기 기재된 절차 (중간체 17)에 따라 4-(4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-N-메틸벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. ESMS m/z 281.2 (M + H⁺).Using the product from step 3 according to the procedure described above (intermediate 17) 4- (4-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) -N-methylbenzamide as a white solid Obtained. ESMS m / z 281.2 (M + H ⁺ ).

중간체 21Intermediate 21

메틸methyl 4-아미노-5- 4-amino-5- 메톡시Methoxy -4'-(-4'-( 메틸카르바모일Methylcarbamoyl )비페닐-2-Biphenyl-2- 카르복실레이트Carboxylate

단계 1: Step 1: 메틸methyl 5- 5- 메톡시Methoxy -4'-(-4'-( 메틸카르바모일Methylcarbamoyl )-4-)-4- 니트로비페닐Nitrobiphenyl -2--2- 카르복실레이트Carboxylate

질소 하에, THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 2-클로로-4-메톡시-5-니트로벤조에이트 (292 mg, 1.19 mmol), 4-(메틸카르바모일)페닐보론산 (319 mg, 1.79 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (41 mg, 0.06 mmol) 및 탄산나트륨 (378 mg, 3.57 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 1/3)로 정제하여 메틸 5-메톡시-4'-(메틸카르바모일)-4-니트로비페닐-2-카르복실레이트를 수득하였다; ESMS m/z 345.1 (M + H⁺).Under nitrogen, methyl 2-chloro-4-methoxy-5-nitrobenzoate (292 mg, 1.19 mmol), 4- (methylcarbamoyl) phenylboronic acid in THF (8 mL) and water (2 mL) 319 mg, 1.79 mmol), a mixture of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (41 mg, 0.06 mmol) and sodium carbonate (378 mg, 3.57 mmol) were heated at 40 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and then partitioned between EtOAc and brine. The organic extract was dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography (EtOAc / hexanes 1/3) to methyl 5-methoxy-4 '-(methylcarbamoyl) -4 Nitrobiphenyl-2-carboxylate was obtained; ESMS m / z 345.1 (M + H ⁺ ).

단계 2: Step 2: 메틸methyl 4-아미노-5- 4-amino-5- 메톡시Methoxy -4'-(-4'-( 메틸카르바모일Methylcarbamoyl )비페닐-2-Biphenyl-2- 카르복실레이트Carboxylate

메틸 5-메톡시-4'-(메틸카르바모일)-4-니트로비페닐-2-카르복실레이트 (단계 1, 275 mg, 0.75 mmol), Pd (활성 탄소 상 10％ wt, 27 mg) 및 MeOH (20 mL)의 혼합물을 탈기시켜 공기를 제거한 후에, 출발 물질이 소비될 때까지 수소 벌룬 하에 반응물을 교반하였다. Pd/C를 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 메틸 4-아미노-5-메톡시-4'-(메틸카르바모일)비페닐-2-카르복실레이트를 수득하였다; ESMS m/z 315.1 (M + H⁺).Methyl 5-methoxy-4 '-(methylcarbamoyl) -4-nitrobiphenyl-2-carboxylate (step 1, 275 mg, 0.75 mmol), Pd (10% wt on activated carbon, 27 mg) And the mixture of MeOH (20 mL) was degassed to remove air, and then the reaction was stirred under a hydrogen balloon until the starting material was consumed. Pd / C was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to afford methyl 4-amino-5-methoxy-4 '-(methylcarbamoyl) biphenyl-2-carboxylate; ESMS m / z 315.1 (M + H ⁺ ).

중간체 22Intermediate 22

4'-아미노-5'-4'-amino-5'- 메톡시Methoxy -N,2'-디메틸-N, 2'-dimethyl 비페닐Biphenyl -4--4- 카르복스아미드Carboxamide

n-부탄올 80 mL 중 4-클로로-2-메톡시-5-메틸아닐린 (2.0 g, 11.7 mmol), 4-(메틸카르바모일)페닐보론산 (2.08 g, 11.7 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (1.20 g, 2.9 mmol), Pd₂(dba)₃ (1.1 g, 1.2 mmol) 및 K₃PO₄ (7.4 g, 34.9 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시키고, 수집된 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 1/4)로 정제하여 4'-아미노-5'-메톡시-N,2'-디메틸비페닐-4-카르복스아미드를 수득하였다; ESMS m/z 271.1 (M + H⁺).4-chloro-2-methoxy-5-methylaniline (2.0 g, 11.7 mmol), 4- (methylcarbamoyl) phenylboronic acid (2.08 g, 11.7 mmol), 2-dicyclo in 80 mL n-butanol A mixture of hexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl (1.20 g, 2.9 mmol), Pd ₂ (dba) ₃ (1.1 g, 1.2 mmol) and K ₃ PO ₄ (7.4 g, 34.9 mmol) Degas and heat at 130 ° C. overnight. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and concentrated in vacuo. The crude resulting mixture was partitioned between EtOAc and brine, the collected organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated and purified by silica gel chromatography (EtOAc / hexanes: 1/4) to 4'-amino. -5'-methoxy-N, 2'-dimethylbiphenyl-4-carboxamide was obtained; ESMS m / z 271.1 (M + H ⁺ ).

실시예Example 1 One

4'-(5-4 '-(5- 클로로Chloro -4-(5--4- (5- 메틸methyl -1H--1H- 피라졸Pyrazole -3--3- 일아미노Monoamino )피리미딘-2-Pyrimidine-2- 일아미노Monoamino )-5'-) -5'- 플루오로Fluoro -N,2'-디메틸비페닐-4--N, 2'-dimethylbiphenyl-4- 카르복스아미드Carboxamide (1) (One)

2-프로판올 중 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (중간체 1, 142 mg, 0.5 mmol) 및 4'-아미노-5'-플루오로-N,2'-디메틸비페닐-4-카르복스아미드 (중간체 17, 150 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 진한 수성 HCl (6 방울)로 처리하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 중에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물 4'-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5'-플루오로-N,2'-디메틸비페닐-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.2,5-dichloro-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-amine (intermediate 1, 142 mg, 0.5 mmol) in 2-propanol and 4'-amino-5 ' A mixture of -fluoro-N, 2'-dimethylbiphenyl-4-carboxamide (intermediate 17, 150 mg, 0.58 mmol) was treated with concentrated aqueous HCl (6 drops). The mixture was sealed and heated in a microwave at 140 ° C. for 20 minutes. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative RP-HPLC to give the title compound 4 ′-(5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino ) -5'-fluoro-N, 2'-dimethylbiphenyl-4-carboxamide was obtained as a white solid.

실시예Example 2 2

5'-5'- 메톡시Methoxy -N,2'-디메틸-4'-(4-(5--N, 2'-dimethyl-4 '-(4- (5- 메틸methyl -1H--1H- 피라졸Pyrazole -3--3- 일아미노Monoamino )-5-() -5- ( 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )피리미딘-2-Pyrimidine-2- 일아미노Monoamino )비페닐-4-) Biphenyl-4- 카르복스아미드Carboxamide (2) (2)

단계 1: 4'-(4-Step 1: 4 '-(4- 클로로Chloro -5-(-5- ( 트리플루오로메틸Trifluoromethyl )피리미딘-2-Pyrimidine-2- 일아미노Monoamino )-5'-) -5'- 메톡시Methoxy -N,2'-디메틸비페닐-4--N, 2'-dimethylbiphenyl-4- 카르복스아미드Carboxamide ..

DCE 0.5 mL 및 t-BuOH 0.5 mL 중 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (100 mg, 0.46 mmol)의 혼합물에 염화아연 (에테르 중 1.0 M, 0.46 mL, 0.46 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 4'-아미노-5'-메톡시-N,2'-디메틸비페닐-4-카르복스아미드 (111 mg, 0.414 mmol) 및 트리에틸아민 (46 mg, 0.46 mmol)을 차례로 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과시키고, MeOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜 4'-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-5'-메톡시-N,2'-디메틸비페닐-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다; ESMS m/z 451.1 (M + H⁺).Zinc chloride (1.0 M in ether, 0.46 mL, 0.46 mmol) in a mixture of 2,4-dichloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine (100 mg, 0.46 mmol) in 0.5 mL DCE and 0.5 mL t-BuOH Was added and stirred for 30 minutes. 4'-amino-5'-methoxy-N, 2'-dimethylbiphenyl-4-carboxamide (111 mg, 0.414 mmol) and triethylamine (46 mg, 0.46 mmol) were added in turn and the reaction was added. Stir overnight at room temperature. The precipitate was filtered off, washed with MeOH and dried in vacuo to 4 '-(4-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) -5'-methoxy-N, 2'- Dimethylbiphenyl-4-carboxamide was obtained as a white solid; ESMS m / z 451.1 (M + H ⁺ ).

단계 2: 5'-Step 2: 5'- 메톡시Methoxy -N,2'-디메틸-4'-(4-(5--N, 2'-dimethyl-4 '-(4- (5- 메틸methyl -1H--1H- 피라졸Pyrazole -3--3- 일아미노Monoamino )-5-(트) -5- (t 리플루오로메틸Refluoromethyl )피리미딘-2-Pyrimidine-2- 일아미노Monoamino )비페닐-4-) Biphenyl-4- 카르복스아미드Carboxamide

THF 2.0 mL 중 4'-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-5'-메톡시-N,2'-디메틸비페닐-4-카르복스아미드 (단계 1, 20 mg, 0.044 mmol), 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (4.3 mg, 0.044 mmol), 크산토포스(Xantophos) (5.0 mg, 0.009 mmol), 팔라듐 아세테이트 (II) (1.0 mg, 0.004 mmol) 및 탄산세슘 (28.6 mg, 0.088 mmol)의 혼합물에 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시키고, 정제용 RP-HPLC로 정제하여 5'-메톡시-N,2'-디메틸-4'-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)비페닐-4-카르복스아미드를 수득하였다; ESMS m/z 512.2 (M + H⁺).4 '-(4-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) -5'-methoxy-N, 2'-dimethylbiphenyl-4-carboxamide in 2.0 mL THF ( Step 1, 20 mg, 0.044 mmol), 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine (4.3 mg, 0.044 mmol), Xantophos (5.0 mg, 0.009 mmol), palladium acetate (II) ( 1.0 mg, 0.004 mmol) and cesium carbonate (28.6 mg, 0.088 mmol) were heated in a microwave reactor at 150 ° C. for 25 minutes. The reaction mixture is filtered, the filtrate is concentrated in vacuo and purified by preparative RP-HPLC to give 5'-methoxy-N, 2'-dimethyl-4 '-(4- (5-methyl-1H-pyrazole-). 3-ylamino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) biphenyl-4-carboxamide was obtained; ESMS m / z 512.2 (M + H ⁺ ).

실시예Example 3 3

(±)-4'-(5-(±) -4 '-(5- 클로로Chloro -4-(2--4- (2- 옥소아제판Oxoazane -3--3- 일아미노Monoamino )피리미딘-2-Pyrimidine-2- 일아미노Monoamino )-5'-) -5'- 플루오로Fluoro -N,2'-디메틸비페닐-4--N, 2'-dimethylbiphenyl-4- 카르복스아미드Carboxamide (42-44) (42-44)

2-프로판올 (3 mL) 중 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)아제판-2-온 (중간체 16, 28 mg, 0.10 mmol), 4'-아미노-5'-플루오로-N,2'-디메틸비페닐-4-카르복스아미드 (중간체 17, 31 mg, 0.12 mmol, 1.2 당량) 및 TFA (37 ㎕, 57 mg, 0.50 mmol, 5 당량)의 혼합물을 밀봉 튜브 중에서 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시킨 후에, 정제용 RP-HPLC로 정제하여 (±)-4'-(5-클로로-4-(2-옥소아제판-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5'-플루오로-N,2'-디메틸비페닐-4-카르복스아미드를 수득하였다; ESMS m/z 497.2 (M + H⁺).3- (2,5-Dichloropyrimidin-4-ylamino) azepan-2-one (intermediate 16, 28 mg, 0.10 mmol) in 2-propanol (3 mL), 4'-amino-5'-fluoro A mixture of rho-N, 2'-dimethylbiphenyl-4-carboxamide (intermediate 17, 31 mg, 0.12 mmol, 1.2 equiv) and TFA (37 μl, 57 mg, 0.50 mmol, 5 equiv) was added in a sealed tube Stir at 100 ° C. for 48 hours. The resulting solution was concentrated, then purified by preparative RP-HPLC to give (±) -4 '-(5-chloro-4- (2-oxoazpan-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -5'-fluoro-N, 2'-dimethylbiphenyl-4-carboxamide was obtained; ESMS m / z 497.2 (M + H ⁺ ).

(±)-4'-(5-클로로-4-(2-옥소아제판-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5'-플루오로-N,2'-디메틸비페닐-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC를 통해 그의 개별 거울상이성질체들로 정제하였다. 키랄 HPLC 조건은 다음을 이용하였다: 20 x 250 mm 키랄팩(ChiralPak) AD 컬럼, 80/10/10 헥산/EtOH/MeOH, 실온, 유속 20 mL/분, 310 nM에서 모니터링, 수행 시간 30분. 광학적으로 순수한 α-아미노-ε-카프로락탐 출발 물질을 사용하여 중간체 16 및 실시예 3의 합성 순서를 반복하고, 광학적으로 순수한 최종 생성물을 키랄 HPLC 상에서 라세미체 실시예 3과 공동 주입함으로써, 장기 대 단기 체류 시간 거울상이성질체의 절대 배열의 동정을 달성하였다. (S) 거울상이성질체는 상기 조건 하에 약 19.2분의 체류 시간을 갖는 장기 체류 시간 거울상이성질체이다. (R) 거울상이성질체는 상기 조건 하에 약 12.71분의 체류 시간을 갖는 단기 체류 시간 거울상이성질체이다. 장기 및 단기 체류 시간 피크들을 농축시켜 각각 (S) 및 (R) 거울상이성질체를 수득하였다.(±) -4 '-(5-chloro-4- (2-oxoazane-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -5'-fluoro-N, 2'-dimethylbiphenyl- 4-carboxamide was purified to its individual enantiomers via chiral HPLC. Chiral HPLC conditions were used: 20 × 250 mm ChiralPak AD column, 80/10/10 hexanes / EtOH / MeOH, room temperature, flow rate 20 mL / min, monitoring at 310 nM, run time 30 min. By repeating the synthetic sequence of Intermediate 16 and Example 3 using an optically pure α-amino-ε-caprolactam starting material and co-injecting the optically pure final product with racemic example 3 on chiral HPLC, Identification of the absolute arrangement of large short residence time enantiomers was achieved. The (S) enantiomer is a long residence time enantiomer having a residence time of about 19.2 minutes under the above conditions. The (R) enantiomer is a short residence time enantiomer having a residence time of about 12.71 minutes under the above conditions. Long and short residence time peaks were concentrated to give (S) and (R) enantiomers, respectively.

적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써, 표 1에 나타낸 다음 화합물들을 수득하였다.By repeating the procedure described in the Examples above with the appropriate starting materials, the following compounds shown in Table 1 were obtained.

<표 1>TABLE 1

실시예Example 4 4

4'-(5-4 '-(5- 클로로Chloro -4-(2-(-4- (2- ( 시클로프로필카르바모일Cyclopropylcarbamoyl )) 페닐아미노Phenylamino )피리미딘-2-Pyrimidine-2- 일아Ooh 미노)-5'-Mino) -5'- 메톡시Methoxy -N,2'-디메틸비페닐-4--N, 2'-dimethylbiphenyl-4- 카르복스아미드Carboxamide (72) (72)

단계 1: Step 1: 메틸methyl 2-(2,5- 2- (2,5- 디클로로피리미딘Dichloropyrimidine -4--4- 일아미노Monoamino )) 벤조에이트Benzoate

DCM/MeOH (10/5 mL) 중 2-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)벤조산 (300 mg, 1.1 mmol)의 용액에 에틸 에테르 중 트리메틸실릴 디아조메탄 용액 (2.0 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 농축시켜 메틸 2-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다.To a solution of 2- (2,5-dichloropyrimidin-4-ylamino) benzoic acid (300 mg, 1.1 mmol) in DCM / MeOH (10/5 mL) solution of trimethylsilyl diazomethane in ethyl ether (2.0 M, 2 mL) was added. The mixture was stirred for 30 minutes and concentrated to afford methyl 2- (2,5-dichloropyrimidin-4-ylamino) benzoate as a yellow solid.

단계 2: 4'-(5-Step 2: 4 '-(5- 클로로Chloro -4-(2-(-4- (2- ( 시클로프로필카르바모일Cyclopropylcarbamoyl )) 페닐아미노Phenylamino )피리미딘-2-Pyrimidine-2- 일아미노Monoamino )-5'-) -5'- 메톡시Methoxy -N,2'-디메틸비페닐-4--N, 2'-dimethylbiphenyl-4- 카르복스아미드Carboxamide

2-프로판올 중 메틸 2-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 (단계 1, 50 mg, 0.16 mmol) 및 4'-아미노-5'-메톡시-N,2'-디메틸비페닐-4-카르복스아미드 (중간체 31, 46 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 진한 수성 HCl (4 방울)로 처리하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 중에 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시켜 조질의 메틸 2-(5-클로로-2-(5-메톡시-2-메틸-4'-(메틸카르바모일)비페닐-4-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트를 갈색 고체로서 수득하였다. 수득한 조질의 생성물을 순수한(neat) 시클로프로필아민 (0.5 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 밀봉 튜브 중에 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제를 위해 RP-HPLC에 적용시켜 4'-(5-클로로-4-(2-(시클로프로필카르바모일)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-5'-메톡시-N,2'-디메틸비페닐-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.Methyl 2- (2,5-dichloropyrimidin-4-ylamino) benzoate in 2-propanol (step 1, 50 mg, 0.16 mmol) and 4'-amino-5'-methoxy-N, 2'- A mixture of dimethylbiphenyl-4-carboxamide (intermediate 31, 46 mg, 0.16 mmol) was treated with concentrated aqueous HCl (4 drops). The mixture was sealed and heated in a microwave at 120 ° C. for 20 minutes. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium carbonate solution. The organic layer was concentrated to give crude methyl 2- (5-chloro-2- (5-methoxy-2-methyl-4 '-(methylcarbamoyl) biphenyl-4-ylamino) pyrimidin-4-ylamino ) Benzoate was obtained as a brown solid. The crude product obtained was treated with neat cyclopropylamine (0.5 mL). The mixture was heated at 110 ° C. overnight in a sealed tube. The mixture was concentrated and the residue was subjected to RP-HPLC for purification to give 4 '-(5-chloro-4- (2- (cyclopropylcarbamoyl) phenylamino) pyrimidin-2-ylamino) -5 '-Methoxy-N, 2'-dimethylbiphenyl-4-carboxamide was obtained as a white solid.

실시예Example 5 5

4'-(3-(2-4 '-(3- (2- 카르바모일페닐아미노Carbamoylphenylamino )-4-)-4- 클로로페닐아미노Chlorophenylamino )-5'-) -5'- 메톡시Methoxy -N--N- 메틸methyl -2'-(피-2 '-(p 롤role 리딘-1-카르보닐)비페닐-4-Ridine-1-carbonyl) biphenyl-4- 카르복스아미드Carboxamide (73) (73)

단계 1: Step 1: 메틸methyl 4-(3-(2- 4- (3- (2- 카르바모일페닐아미노Carbamoylphenylamino )-4-)-4- 클로로페닐아미노Chlorophenylamino )-5-) -5- 메톡시Methoxy -4'-(-4'-( 메틸카르바모일Methylcarbamoyl )비페닐-2-Biphenyl-2- 카르복실레이트Carboxylate ..

i-PrOH 3 mL 중 메틸 4-아미노-5-메톡시-4'-(메틸카르바모일)비페닐-2-카르복실레이트 (중간체 27, 117 mg, 0.37 mmol) 및 2-(2,5-디클로로피리미딘-4일아미노)벤즈아미드 (중간체 3, 316 mg, 1.12 mmol)의 용액에 진한 수성 HCl 5 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에 150℃에서 30분 동안 가열한 후에, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 1/9)로 정제하여 메틸 4-(3-(2-카르바모일페닐아미노)-4-클로로페닐아미노)-5-메톡시-4'-(메틸카르바모일)비페닐-2-카르복실레이트를 수득하였다; ESMS m/z 559.2 (M + H⁺).Methyl 4-amino-5-methoxy-4 '-(methylcarbamoyl) biphenyl-2-carboxylate (intermediate 27, 117 mg, 0.37 mmol) in 2-mL i-PrOH and 2- (2,5 To a solution of dichloropyrimidin-4ylamino) benzamide (intermediate 3, 316 mg, 1.12 mmol) was added 5 drops of concentrated aqueous HCl. The reaction mixture was heated in a microwave reactor for 30 minutes at 150 ° C., then concentrated and purified by silica gel chromatography (MeOH / DCM: 1/9) to give methyl 4- (3- (2-carbamoylphenylamino ) -4-chlorophenylamino) -5-methoxy-4 '-(methylcarbamoyl) biphenyl-2-carboxylate was obtained; ESMS m / z 559.2 (M + H ⁺ ).

단계 2: 4'-(3-(2-Step 2: 4 '-(3- (2- 카르바모일페닐아미노Carbamoylphenylamino )-4-)-4- 클로로페닐아미노Chlorophenylamino )-5'-) -5'- 메톡시Methoxy -N-메틸-2'-(-N-methyl-2 '-( 피롤리딘Pyrrolidine -1-카르보닐)비페닐-4--1-carbonyl) biphenyl-4- 카르복스아미드Carboxamide

메틸 4-(3-(2-카르바모일페닐아미노)-4-클로로페닐아미노)-5-메톡시-4'-(메틸카르바모일)비페닐-2-카르복실레이트 (단계 1, 220 mg, 0.75 mmol) 및 피롤리딘 1 mL의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 조질의 물질을 진공에서 농축시키고, 정제용 RP-HPLC에 적용시켜 4'-(3-(2-카르바모일페닐아미노)-4-클로로페닐아미노)-5'-메톡시-N-메틸-2'-(피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-4-카르복스아미드를 수득하였다; ESMS m/z 598.2 (M + H⁺).Methyl 4- (3- (2-carbamoylphenylamino) -4-chlorophenylamino) -5-methoxy-4 '-(methylcarbamoyl) biphenyl-2-carboxylate (step 1, 220 mg, 0.75 mmol) and 1 mL of pyrrolidine were heated at 100 ° C. overnight. The crude material was concentrated in vacuo and subjected to preparative RP-HPLC to give 4 '-(3- (2-carbamoylphenylamino) -4-chlorophenylamino) -5'-methoxy-N-methyl- 2 '-(pyrrolidine-1-carbonyl) biphenyl-4-carboxamide was obtained; ESMS m / z 598.2 (M + H ⁺ ).

적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써, 표 2에 나타낸 다음 화합물들을 수득하였다.By repeating the procedure described in the Examples above with the appropriate starting materials, the following compounds shown in Table 2 were obtained.

<표 2>TABLE 2

분석analysis

약물의 IC₅₀은, 용량-반응 곡선을 작도하고 효능제 활성을 역전시키는데 대한 길항제의 다양한 농도의 효과를 시험함으로써 측정할 수 있다. IC₅₀ 값은 주어진 길항제에 대해 효능제의 최대 생물학적 반응의 절반을 억제하는데 요구되는 농도를 측정함으로써 계산할 수 있다. IC₅₀ 값을 계산하기 위해, 일련의 용량-반응 데이터 (예를 들어, 약물 농도 x1, x2, ..., xn 및 성장 억제율 y1, y2, ..., yn (y 값은 0 내지 1 범위임))를 생성하였다. IC₅₀ 값은 하기 식을 이용하여 컴퓨터 보조 시스템에 의해 측정할 수 있다:The IC ₅₀ of a drug can be measured by constructing a dose-response curve and testing the effect of various concentrations of the antagonist on reversing agonist activity. IC ₅₀ values can be calculated by measuring the concentration required to inhibit half of the maximum biological response of the agonist for a given antagonist. To calculate an IC ₅₀ value, a series of dose-response data (e.g. drug concentrations x1, x2, ..., xn and growth inhibition rates y1, y2, ..., yn (y values range from 0 to 1) Im)). IC ₅₀ values can be measured by computer aided systems using the following equations:

식 중, A는 최저 약물 농도와 대조군 간의 성장 억제율 비이고; B는 S자형(sigmoidal) 곡선의 기울기이고; D는 최고 약물 농도와 대조군 간의 성장 억제율 비이다.Wherein A is the ratio of growth inhibition between the lowest drug concentration and the control; B is the slope of the sigmoidal curve; D is the ratio of growth inhibition between the highest drug concentration and the control.

IC₅₀ 값은, 억제제 부재의 대조군을 사용하여 얻은 값보다 50％ 더 낮은 성장 억제율을 유도하는 시험 화합물의 농도 값으로서 주어진다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물은, 예를 들어 본원에 기재된 시험관내 시험에 의해 나타낸 바와 같이 가치있는 약리학적 특성을 나타낼 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 10 μM의 IC₅₀ 값을 가진다. 일부 예에서, 본 발명의 화합물은 0.01 μM 내지 5 μM의 IC₅₀ 값을 가진다. 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 0.01 μM 내지 1 μM, 또는 보다 특히 1 nM 내지 1 μM의 IC₅₀ 값을 가진다. 또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 1 nM 미만 또는 10 μM 초과의 IC₅₀ 값을 가진다. 본 발명의 화합물은 10 μM에서의 IGF-1R에 대해 50％ 초과의 억제 ％를 나타낼 수 있거나, 또는 다른 실시양태에서, 약 70％ 초과의 억제 ％를 나타낼 수 있다.The IC ₅₀ value is given as the concentration value of the test compound which induces a growth inhibition rate of 50% lower than the value obtained using a control without inhibitor. Compounds of the invention in free form or in pharmaceutically acceptable salt form may exhibit valuable pharmacological properties, for example, as indicated by the in vitro tests described herein. In general, the compounds of the present invention have an IC ₅₀ value of 1 nM to 10 μM. In some instances, compounds of the present invention have an IC ₅₀ value of 0.01 μM to 5 μM. In another embodiment, the compounds of the present invention have an IC ₅₀ value of 0.01 μM to 1 μM, or more particularly 1 nM to 1 μM. In another example, a compound of the invention has an IC ₅₀ value of less than 1 nM or greater than 10 μM. Compounds of the invention may exhibit greater than 50% inhibition against IGF-IR at 10 μM, or in other embodiments, greater than about 70% inhibition.

BaBa /F3 세포주 패널 및 시약/ F3 Cell Line Panels and Reagents

Ba/F3은 뮤린 IL-3-의존성 pro-B 림프종 세포주이다. 부모 Ba/F3 세포를 사용하여, BCR 또는 TEL의 아미노-말단 부분 (아미노산 1-375)과의 융합에 의해 활성화된 개개의 티로신 키나제로의 안정한 형질도입에 의해 증식 및 생존이 IL-3-비의존성이 되는 서브라인의 패널을 생성시켰다. Tel-티로신 키나제 (TK) 융합에 의해 형질전환된 Ba/F3 세포주를 생성시키기 위해, 부모 Ba/F3 세포를 각각의 TEL-융합 키나제를 보유하는 레트로바이러스로 감염시키고, 이에 대해 퓨로마이신 선별 및 IL-3 회수를 적용하여 IL-3-비의존성의 형질전환된 Ba/F3 세포를 얻었다.Ba / F3 is a murine IL-3-dependent pro-B lymphoma cell line. Using parental Ba / F3 cells, proliferation and survival were achieved by stable transduction of individual tyrosine kinases activated by fusion with the amino-terminal portions of amino acids (amino acids 1-375) of BCR or TEL. We created a panel of sublines that depend on it. To generate Ba / F3 cell lines transformed by Tel-tyrosine kinase (TK) fusions, parental Ba / F3 cells are infected with a retrovirus carrying each TEL-fusion kinase, against which puromycin selection and IL -3 recovery was applied to obtain transformed Ba / F3 cells that were IL-3-independent.

각각의 형질전환된 Ba/F3 세포를 10％ FBS (하이클론(Hyclone) Cat #SV30014.03 (미국 유타주 로간 소재)), 4.5 g/L의 글루코스 (시그마(Sigma) #G5400 (미국 미주리주 세인트루이스 소재)), 1.5 g/L의 중탄산나트륨 (바이오위태커(Biowhittaker) #17-613E (미국 매릴랜드주 워커스빌 소재)) 및 Pen/Strep (깁코(Gibco) #10378-016 (미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)) 보충된 RPMI-1640 배지 (깁코 Cat #11875093 (미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)) 중에서 배양하였다. 세포를 매주 2회 분주하였다.Each transformed Ba / F3 cell was subjected to 10% FBS (Hyclone Cat # SV30014.03 (Logan, U.)), 4.5 g / L of glucose (Sigma # G5400 (St. Louis, MO) ), 1.5 g / L sodium bicarbonate (Biowhittaker # 17-613E (Walkersville, MD)) and Pen / Strep (Gibco # 10378-016 (Carlsbad, CA, USA) Cultured) in supplemented RPMI-1640 medium (Gibco Cat # 11875093, Carlsbad, Calif.). Cells were aliquoted twice weekly.

BaBa /F3 세포 / F3 cells 생존률Survival rate 억제 분석 Inhibition assay

하기와 같이 다양한 Tel-TK 형질전환된 Ba/F3 세포주에 대한 시험 화합물의 효능을 측정하였다. 지수적으로 성장하는 BaF3 Tel-TK 세포를 75,000개 세포/mL로 새로운 배지에 희석하고, μFill 액체 분배기 (바이오텍(BioTek, 미국 버몬트주 위누스키 소재))를 사용하여 50 ㎕/웰로 384-웰 플레이트에 시딩하였다 (3750개 세포/웰). 각각의 세포주에 대해 이중 플레이트를 시행시켰다. 시험 및 대조군 화합물을 DMSO로 연속 희석하고, 폴리프로필렌 384-웰 플레이트로 옮겼다. 핀-전달 장치를 사용하여 50 nL의 화합물을 분석 플레이트에 옮기고, 플레이트를 37℃ (5％ CO₂)에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 25 ㎕의 브라이트라이트(Britelite) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 첨가하고, 애널리스트(Analyst) GT (몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여 발광을 정량화하였다. 맞춤형 곡선-핏팅 소프트웨어를 이용하여 억제제 농도의 대수 함수로서의 세포 생존율 (％)의 로지스틱 핏을 생성하였다. DMSO 대조군의 50％로 세포 생존율을 감소시키기 위해 요구되는 화합물의 농도로서 IC₅₀을 내삽(interpolation)하였다. 상기한 것과 동일한 절차에 따라, IL-3 (최종 1 ng/mL)의 존재 하에 유지되고 배양된 부모 Ba/F3 세포를 IL-3 (최종 1 ng/mL)을 함유하는 새로운 배지에 75,000개 세포/mL로 희석하였다.The efficacy of test compounds against various Tel-TK transformed Ba / F3 cell lines was measured as follows. Dilute exponentially growing BaF3 Tel-TK cells in fresh medium at 75,000 cells / mL and 384-well plates at 50 μl / well using μFill liquid distributor (BioTek, Winuskey, Vermont, USA) Seeded (3750 cells / well). Dual plates were run for each cell line. Test and control compounds were serially diluted with DMSO and transferred to polypropylene 384-well plates. 50 nL of compound was transferred to an assay plate using a pin-transfer device and the plate was incubated at 37 ° C. (5% CO ₂ ) for 48 hours. 25 μl Brightite (Perkin Elmer) was added and luminescence was quantified using Analyst GT (Molecular Devices). Custom curve-fitting software was used to generate a logistic fit of cell viability (%) as a logarithmic function of inhibitor concentration. IC ₅₀ was interpolated as the concentration of compound required to reduce cell viability to 50% of DMSO control. Following the same procedure as described above, parental Ba / F3 cells maintained and cultured in the presence of IL-3 (final 1 ng / mL) in 75,000 cells in fresh medium containing IL-3 (final 1 ng / mL) Dilute to / mL.

효소 enzyme HTRFHTRF 분석 analysis

IGF-1R 및 INSR (인슐린 수용체)을 업스테이트(Upstate)로부터 구입하였다. 하기 시약을 내부에서 제조하였다; 10 x 키나제 완충제 (KB) (200 mM 트리스 (pH 7.0), 100 mM MgCl₂, 30 mM MnCl₂, 50 nM NaVO₄), 10 mM ATP, 100 mg/mL BSA, 0.5 M EDTA, 4 M KF. 퍼킨-엘머로부터의 프록시플레이트(Proxiplate)-384를 셋업 분석에 사용하였다. 기질을 포함한 모든 HTRF 시약 (바이오틴(Biotin)-폴리-GT (61GT0BLB), Mab PT66-K (61T66KLB), 스트렙타비딘(Streptavidin)-XL^ent (611SAXLB))을 시스-US, 인코포레이티드(CIS-US, Inc.)로부터 구입하였다. IGF-1R and INSR (insulin receptor) were purchased from Upstate. The following reagents were prepared internally; 10 × Kinase Buffer (KB) (200 mM Tris, pH 7.0), 100 mM MgCl ₂ , 30 mM MnCl ₂ , 50 nM NaVO ₄ ), 10 mM ATP, 100 mg / mL BSA, 0.5 M EDTA, 4 M KF. Proxiplate-384 from Perkin-Elmer was used for setup analysis. All HTRF reagents (Biotin-Poly-GT (61GT0BLB), Mab PT66-K (61T66KLB), Strepptavidin-XL ^ent (611SAXLB), including the substrate, were cis-US, Inc. CIS-US, Inc.).

ATP (최종 농도, 3 μM) 및 바이오티닐화 폴리-GT (최종 농도, 10 ng/㎕)를 1x KB에 첨가하여 기질/ATP 혼합물을 제조하고, 이를 μFill (바이오텍)을 사용하여 5 ㎕/웰로 프록시플레이트-384 내에 분배하였다. 연속 희석된 화합물 (DMSO 중)을 50 nL 핀헤드를 사용하여 플레이트로 옮겼다. μFill (바이오텍)을 사용하여 5 ㎕의 제조된 효소 혼합물 (1x KB 중 BSA 및 DTT와 혼합된 효소 (최종 농도, 5 ng/㎕))을 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 분석 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. Mab PT66-K 및 스트렙타비딘-XL^ent 둘 다를 KF (최종 농도, 125 mM), EDTA (최종 농도, 50 mM) 및 BSA (최종 농도, 100 ㎍/mL)를 함유하는 0.5x KB 용액에 첨가하여 검출 혼합물을 제조하였다. 반응 종료시, 10 ㎕의 검출 혼합물을 첨가하고, 이를 실온에서 30분 동안 인큐베이션시킨 후 측정하였다. 애널리스트-GT (몰레큘러 디바이시스)를 사용하여 HTRF 신호를 검출하였다.Substrate / ATP mixture was prepared by adding ATP (final concentration, 3 μM) and biotinylated poly-GT (final concentration, 10 ng / μl) to 1 × KB to prepare the substrate / ATP mixture, using 5 μl / well using μFill (Biotech). Dispense into Proxyplate-384. Serially diluted compounds (in DMSO) were transferred to the plate using 50 nL pinheads. 5 μl of the prepared enzyme mixture (enzyme mixed with BSA and DTT in 1 × KB (final concentration, 5 ng / μl)) was added using μFill (Biotech) to initiate the kinase reaction. Assay plates were incubated for 2 hours at room temperature. Both Mab PT66-K and streptavidin-XL ^ent are added to a 0.5x KB solution containing KF (final concentration, 125 mM), EDTA (final concentration, 50 mM) and BSA (final concentration, 100 μg / mL) To prepare a detection mixture. At the end of the reaction, 10 μl of detection mixture was added and measured after incubation at room temperature for 30 minutes. Analyst-GT (Molecular Devices) was used to detect the HTRF signal.

암 cancer 세포cell 증식 억제 분석 Proliferation inhibition assay

암 세포주를 루시페린 처리하기 위해, 각 세포주에, 루시퍼라제 유전자 및 퓨로마이신-내성 유전자 (그 발현이 LTR에 의해 구동됨) 모두를 갖는 양성(ampholytic) 레트로바이러스를 형질도입시켰다. 요약하면, 레트로바이러스 벡터 pMSCV-Puro-Luc를 퓨젠6(Fugene6; 로슈(Roche))을 사용하여 제조사의 지시에 따라 피닉스(Phoenix) 세포주에 형질감염시켰다. 형질감염 2일 후에, 바이러스를 함유하는 상층액을 수확하고, 0.2 ㎛ 필터로 여과시켰다. 수확한 바이러스를 바로 사용하거나, 또는 -80℃에서 저장하였다. 감염을 위해, 배양된 암 세포를 수확하고, 6-웰 조직 배양 플레이트 상에 플레이팅하였다 (1 ml 배지 중 5 x 10⁵개 세포/웰). 각 웰에 대해, 3 ml의 바이러스 상층액을 400 ㎕의 FBS, 40 ㎕의 1 M HEPES (pH 8.0) 및 4 ㎕의 폴리브렌 (10 ㎍/ml, 스페셜티(Specialty) 배지)과 함께 첨가하였다. 플레이트를 회전-감염(spin-infection)을 위해 90분 동안 2500 rpm에서 원심분리 침강시키고, 밤샘 감염(overnight infection)을 위해 인큐베이터에 옮겼다. 다음날, 감염된 세포주를 새로운 배지를 함유하는 T-75 플라스크에 옮기고, 1일 동안 인큐베이션하였다. 감염 2일 후에, 선별을 시작하기 위해 퓨로마이신을 1 ㎍/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 1 내지 2주 내에, 퓨로마이신-내성 세포주를 적어도 2번의 후속 분주 후에 수립하였고, 루시페린 처리된 원액으로서 보존하였다.To treat the cancer cell lines with luciferin, each cell line was transduced with an ampholytic retrovirus having both the luciferase gene and the puromycin-resistant gene whose expression is driven by LTR. In summary, the retroviral vector pMSCV-Puro-Luc was transfected into Phoenix cell lines using Fugene6 (Roche) according to the manufacturer's instructions. Two days after transfection, the supernatant containing virus was harvested and filtered with a 0.2 μm filter. Harvested virus was used immediately or stored at -80 ° C. For infection, cultured cancer cells were harvested and plated on 6-well tissue culture plates (5 × 10 ⁵ cells / well in 1 ml medium). For each well, 3 ml of virus supernatant was added with 400 μl of FBS, 40 μl of 1 M HEPES (pH 8.0) and 4 μl of polybrene (10 μg / ml, Specialty medium). Plates were centrifuged at 2500 rpm for 90 minutes for spin-infection and transferred to incubator for overnight infection. The following day, infected cell lines were transferred to T-75 flasks containing fresh medium and incubated for 1 day. Two days after infection, puromycin was added at a final concentration of 1 μg / ml to begin selection. Within 1-2 weeks, puromycin-resistant cell lines were established after at least two subsequent aliquots and preserved as luciferin-treated stock solutions.

각 세포주를 대수적 성장기 동안에 트립신 처리에 의해 수확하고, 플레이팅 전에 적절한 밀도로 각 배지 중에 희석시켰다. 세포를 μFill (바이오텍)을 사용하여 백색 벽 투명 바닥 플레이트 (그라이너(Greiner))에 50 ㎕/웰로 분주하였다. 이어서, 세포를 5％ CO₂를 공급하면서 밤새 37℃ 인큐베이터 중에 놓았다. 화합물을 50 nL/웰 핀툴 테크놀로지(Pintool technology)를 이용하여 플레이트메이트(Platemate; 매트릭스(Matrix))를 통해 옮겼다. 이어서, 분석 플레이트를 인큐베이터에 3일 동안 도로 놓았다. 화합물을 옮긴 후 3일 차에, 브라이트라이트® (퍼킨 엘머; 제조사의 제안에 따라 희석함)를 분석 플레이트에 첨가하고, 애널리스트 GT(몰레큘러 디바이시스) 또는 엔비젼(Envision; 퍼킨 엘머) 상에서 판독하였다. 원시 데이터(raw data)를 RLU로 생성하였다.Each cell line was harvested by trypsin treatment during the logarithmic growth phase and diluted in each medium to the appropriate density prior to plating. Cells were dispensed at 50 μl / well in white wall clear bottom plates (Greiner) using μFill (Biotech). The cells were then placed in a 37 ° C. incubator overnight with 5% CO ₂ . Compounds were transferred via Platemate (Matrix) using 50 nL / well Pintool technology. The assay plate was then placed back in the incubator for 3 days. Three days after the compound was transferred, Brightlight® (Perkin Elmer; diluted according to manufacturer's suggestions) was added to the assay plate and read on Analyst GT (Molecular Devices) or Envision (Perkin Elmer). It was. Raw data was generated in RLU.

본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 이를 고려하여 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제시될 것이며, 이들은 본원의 사상 및 범주 내에, 또한 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.The examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and various modifications or changes will be presented to those skilled in the art in view of this, and they should be included within the spirit and scope of the present application and within the scope of the appended claims. It should be understood. All documents, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference for all purposes.

Claims (21)

하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 1>

식 중,
R^1a는 H, 할로, OR⁸, NR(R⁸), SR⁸; C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_2-6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음); C(O)R⁸, NC(O)R⁹, C(O)NRR⁸, S(O)₂NRR⁸, NS(O)₂R⁹, S(O)_0-2R⁹; 또는 임의로 치환된 C_{3 -12} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
R^1b는 H 또는 NH₂이고;
R²는 임의로 치환된 C_{6 -10} 카르보시클릭, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리 (이들 각각은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가짐)이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, C(O)R⁷, C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬이고;
R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, OR⁸, O(CR₂)_p-OR⁸, -L-NR(R⁸), -L-NR(CR₂)_pOR⁸, -L-NR-(CR₂)_q-C(O)R⁹, -L-Y, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸, -L-C(O)-NRR⁸, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹, -L-S(O)₂R⁹, -L-S(O)₂NRR⁸, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸), -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸ (여기서, L은 (CR₂)_1-4 또는 결합임)이고;
별법으로, 두 인접한 R⁵ 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 9 내지 14원 고리를 형성할 수 있고;
R⁷, R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 (CR₂)_qY, 또는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H이고;
R은 각각 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;
Y는 C_{3 -12} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리 (이들 각각은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)이고; 여기서, Y는 1 내지 3개의 R⁶ 기로 임의로 치환되고;
m 및 p는 독립적으로 1 내지 4이고;
n 및 q는 독립적으로 0 내지 4이다.A compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<Formula 1>

In the formula,
R ^1a is H, halo, OR ⁸ , NR (R ⁸ ), SR ⁸ ; C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} (each of which may be optionally substituted with halo, amino or hydroxyl) alkenyl or C _2-6 alkynyl; C (O) R ⁸ , NC (O) R ⁹ , C (O) NRR ⁸ , S (O) ₂ NRR ⁸ , NS (O) ₂ R ⁹ , S (O) _0-2 R ⁹ ; Or an optionally substituted C _{3 -12} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl group; Or a 5-10 membered heteroaryl or heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S;
R ^1b is H or NH ₂ ;
R ² is an optionally substituted C _{6 -10} carbocyclic, or 5 to 10 membered heteroaryl or 5 to 7 membered heterocyclic ring (each of which has 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S) ego;
R ³ and R ⁴ are independently ^{H, C (O) R 7} , C 1 -6 alkyl or halo-substituted with C _{1 -6} alkyl;
R ^5, R ⁶ and R ⁷ are independently C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is optionally substituted with halo, amino or hydroxyl Can be); Or R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are independently halo, nitro, cyano, OR ⁸ , O (CR ₂ ) _p -OR ⁸ , -L-NR (R ⁸ ), -L-NR (CR ₂ ) _p ^{OR 8, -L-NR- (CR} 2) q -C (O) R 9, -LY, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q -R 8, -LC (O) -NRR ⁸ , -LC (O) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , -LC (O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O ) -R ⁹ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _1-2 R ⁹ , -LS (O) ₂ R ⁹ ,- LS (O) ₂ NRR ⁸ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , where L is (CR ₂ ) _{1 -4} or a bond;
Alternatively, two adjacent R ⁵ groups may form together with the carbon atom to which they are attached an optionally substituted 9 to 14 membered ring;
R ^7, R ⁸ and R ⁹ are independently (CR _{2) q} Y, or C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is halo, Optionally substituted with amino or hydroxyl); Or R ⁷ and R ⁸ are independently H;
R are each H or C _{1 -6} alkyl;
Y is C _{3 -12} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl or heterocyclic ring (each of which has 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S), and ; Wherein Y is optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ groups;
m and p are independently 1 to 4;
n and q are independently 0-4. 제1항에 있어서, R^1b가 H인 화합물.The compound of claim 1, wherein R ^1b is H. 7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 2A 또는 2B인 화합물.
<화학식 2A 및 2B>

식 중,
R^5a, R^5b 및 R^5c 중 하나는 H이고 나머지 및 R⁶은 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R^5a, R^5b, R^5c 및 R⁶은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, OR⁸, O(CR₂)_p-OR⁸, -L-NR(R⁸), -L-NR(CR₂)_pOR⁸, -L-NR-L-C(O)R⁹, -L-Y, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸, -L-C(O)-NRR⁸, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹, -L-S(O)₂R⁹, -L-S(O)₂NRR⁸, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸), -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸ (여기서, L은 (CR₂)_1-4 또는 결합임)이고;
R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 (CR₂)_qY, 또는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R⁸은 H이고;
R은 각각 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;
Y는 C_{3 -12} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리 (이들 각각은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)이고; 여기서, Y는 1 내지 3개의 R⁶ 기로 임의로 치환되고;
p는 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이다.The compound according to claim 1, which is represented by Formula 2A or 2B.
<Formula 2A and 2B>

In the formula,
One of R ^5a, R ^5b and R ^5c is H and the other and R ⁶ are independently C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is halo May be optionally substituted with an amino or hydroxyl group); Or R ^5a , R ^5b , R ^5c and R ⁶ are independently halo, nitro, cyano, OR ⁸ , O (CR ₂ ) _p -OR ⁸ , -L-NR (R ⁸ ), -L-NR (CR ^{_{2) p OR 8, -L-}} NR-LC (O) R 9, -LY, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q -R 8, -LC (O) -NRR 8, - LC (O) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , -LC (O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O) -R ⁹ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _1-2 R ⁹ , -LS (O) ₂ R ⁹ , -LS (O ) ₂ NRR ⁸ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , where L is (CR ₂ ) _1-4 or Binding);
R ⁸ and R ⁹ are independently (CR _{2) q} Y, or C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is halo, amino or hydroxy Optionally substituted with siloxane; Or R ⁸ is H;
R are each H or C _{1 -6} alkyl;
Y is C _{3 -12} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl or heterocyclic ring (each of which has 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S), and ; Wherein Y is optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ groups;
p is 1 to 4;
q is 0-4. 제3항에 있어서,
R^5b가 H이고;
R^5a 및 R^5c가 독립적으로 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시이고;
R⁶이 C_{1 -6} 알킬, -L-NR-L-C(O)R⁹, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸, -L-C(O)-NRR⁸, -L-S(O)₂R⁹ 또는 -L-S(O)₂NRR⁸인 화합물.The method of claim 3,
R ^5b is H;
R ^5a and R ^5c are independently selected from halo, hydroxyl, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl or halo-substituted C _{1 -6} alkoxy;
R ⁶ is C _{1 -6} alkyl, -L-NR-LC (O ) R 9, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q -R 8, -LC (O) -NRR 8, - A compound that is LS (O) ₂ R ⁹ or -LS (O) ₂ NRR ⁸ . 제3항에 있어서,
R^5c가 H이고;
R^5a 및 R^5b가 독립적으로 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시인 화합물.The method of claim 3,
R ^5c is H;
R ^5a and R ^5b are independently selected from halo, hydroxyl, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl or halo-substituted C _{1 -6} alkoxy. 제1항에 있어서, 하기 화학식 3A 또는 3B인 화합물.
<화학식 3A 및 3B>

식 중,
고리 B는 임의로 치환된 C_{5 -7} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴; 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이다.The compound according to claim 1, wherein the compound of formula 3A or 3B is used.
<Formula 3A and 3B>

In the formula,
The ring B is an optionally substituted C _{5 -7} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl group; Or a 5-10 membered heteroaryl or a 5-7 membered heterocyclic ring. 제6항에 있어서, 고리 B가, 부착된 페닐 고리와 함께 임의로 치환된 나프탈렌 또는 테트라히드로나프탈렌을 형성하는 것인 화합물.7. Compounds according to claim 6, wherein ring B forms together with the attached phenyl ring an optionally substituted naphthalene or tetrahydronaphthalene. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R^1a가 할로, C_{1 -6} 알킬, 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬인 화합물.Claim 1 to claim 7 as claimed in any one of items wherein, R ^1a is halo, C _{1 -6} alkyl, or halo-substituted C _{1 -6} alkyl. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 피라졸릴, 피롤릴, 티오페닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피리딜, 아제판-2-오닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 또는 비사이클[2.2.1]헵트-5-에닐 (이들 각각은 1 또는 2개의 R⁶ 기로 임의로 치환됨)인 화합물.The compound according to any one of claims 1 to 8, wherein R ² is pyrazolyl, pyrrolyl, thiophenyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, pyridyl, azepan-2-onyl, thiazolyl, imidazolyl Isoxazolyl, indazolyl, quinolinyl, or bicyclic [2.2.1] hept-5-enyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 R ⁶ groups. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 H 또는 CO(R⁷) (여기서, R⁷은 C_{1 -6} 알킬임)이고; R⁴가 H인 화합물.The method according to any one of claims 1 to 9, R ³ is H or CO (R ⁷⁾ (wherein, R ⁷ is C _{1 -6} alkyl), and; R ⁴ is H. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.

The compound of any one of claims 1 to 10 selected from the group consisting of:

하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 4>

식 중,
R¹은 H, 할로, OR⁸, NR(R⁸), SR⁸; C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_2-6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음); C(O)R⁸, NC(O)R⁹, C(O)NRR⁸, S(O)₂NRR⁸, NS(O)₂R⁹, S(O)_0-2R⁹; 또는 임의로 치환된 C_{3 -12} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, C(O)R⁷, C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬이고;
R⁵, R¹² 및 R¹³은 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R⁵, R¹² 및 R¹³은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, OR⁸, O(CR₂)_p-OR⁸, -L-NR(R⁸), -L-NR(CR₂)_pOR⁸, -L-NR-L-C(O)R⁹, -L-Y, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸, -L-C(O)-NRR⁸, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹, -L-S(O)₂R⁹, -L-S(O)₂NRR⁸, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸), -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸ (여기서, L은 (CR₂)_1-4 또는 결합임)이고;
R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹¹은 독립적으로 (CR₂)_qY, 또는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R⁷, R⁸ 및 R¹¹은 독립적으로 H이고;
R¹⁰은 NR(R⁸), NR(CR₂)_pNR(R⁸), NR(CR₂)_pOR⁸, NR(CR₂)_qC(O)R⁸ 또는 R⁹이고;
R은 각각 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;
Y는 C_{3 -12} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리 (이들 각각은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)이고; 여기서, Y는 1 내지 3개의 R⁵ 기로 임의로 치환되고;
Z는 CO 또는 S(O)_1-2이고;
m 및 p는 독립적으로 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이다.A compound of formula 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<Formula 4>

In the formula,
R ¹ is H, halo, OR ⁸ , NR (R ⁸ ), SR ⁸ ; C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} (each of which may be optionally substituted with halo, amino or hydroxyl) alkenyl or C _2-6 alkynyl; C (O) R ⁸ , NC (O) R ⁹ , C (O) NRR ⁸ , S (O) ₂ NRR ⁸ , NS (O) ₂ R ⁹ , S (O) _0-2 R ⁹ ; Or an optionally substituted C _{3 -12} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl group; Or a 5-10 membered heteroaryl or heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S;
R ³ and R ⁴ are independently ^{H, C (O) R 7} , C 1 -6 alkyl or halo-substituted with C _{1 -6} alkyl;
R ^5, R ¹² and R ¹³ independently represent a C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is optionally substituted with halo, amino or hydroxyl Can be); Or R ⁵ , R ¹² and R ¹³ are independently halo, nitro, cyano, OR ⁸ , O (CR ₂ ) _p -OR ⁸ , -L-NR (R ⁸ ), -L-NR (CR ₂ ) _p ^{OR 8, -L-NR-LC} (O) R 9, -LY, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q -R 8, -LC (O) -NRR 8, -LC (O ) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , -LC (O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O) -R ⁹ ,- LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _1-2 R ⁹ , -LS (O) ₂ R ⁹ , -LS (O) ₂ NRR ⁸ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , where L is (CR ₂ ) _1-4 or a bond) ego;
R ^7, R ^8, R ⁹ and R ¹¹ are independently (CR _{2) q} Y, or C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which May be optionally substituted with halo, amino or hydroxyl); Or R ⁷ , R ⁸ and R ¹¹ are independently H;
R ¹⁰ is NR (R ⁸ ), NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , NR (CR ₂ ) _q C (O) R ⁸ or R ⁹ ;
R are each H or C _{1 -6} alkyl;
Y is C _{3 -12} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl or heterocyclic ring (each of which has 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S), and ; Wherein Y is optionally substituted with 1 to 3 R ⁵ groups;
Z is CO or S (O) _1-2 ;
m and p are independently 1 to 4;
q is 0-4. 제12항에 있어서, 하기 화학식 4A인 화합물.
<화학식 4A>

식 중,
R^5a, R^5b 및 R^5c 중 하나는 H이고 나머지는 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R^5a, R^5b 및 R^5c는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, OR⁸, O(CR₂)_p-OR⁸, -L-NR(R⁸), -L-NR(CR₂)_pOR⁸, -L-NR-L-C(O)R⁹, -L-Y, -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸, -L-C(O)-NRR⁸, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁸, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁹, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁹, -L-S(O)₂R⁹, -L-S(O)₂NRR⁸, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁸), -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁸ (여기서, L은 (CR₂)_1-4 또는 결합임)이고;
R⁸, R⁹ 및 R¹¹은 독립적으로 (CR₂)_qY, 또는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R⁸ 및 R¹¹은 독립적으로 H이고;
R은 각각 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;
Y는 C_{3 -12} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리 (이들 각각은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)이고; 여기서, Y는 1 내지 3개의 R⁵ 기로 임의로 치환되고;
p는 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이다.The compound of claim 12, wherein the compound of formula 4A is used.
<Formula 4A>

In the formula,
One of R ^5a, R ^5b and R ^5c is H and the others are independently a C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is halo, amino, or Optionally substituted with a hydroxyl group); Or R ^5a , R ^5b and R ^5c are independently halo, nitro, cyano, OR ⁸ , O (CR ₂ ) _p -OR ⁸ , -L-NR (R ⁸ ), -L-NR (CR ₂ ) _p ^{OR 8, -L-NR-LC} (O) R 9, -LY, -LC (O) O 0-1 - (CR 2) q -R 8, -LC (O) -NRR 8, -LC (O ) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , -LC (O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O) -R ⁹ ,- LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _1-2 R ⁹ , -LS (O) ₂ R ⁹ , -LS (O) ₂ NRR ⁸ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁸ ), -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁸ , where L is (CR ₂ ) _1-4 or a bond) ego;
R ^8, R ⁹ and R ¹¹ are independently (CR _{2) q} Y, or C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which is halo, Optionally substituted with amino or hydroxyl); Or R ⁸ and R ¹¹ are independently H;
R are each H or C _{1 -6} alkyl;
Y is C _{3 -12} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl or heterocyclic ring (each of which has 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S), and ; Wherein Y is optionally substituted with 1 to 3 R ⁵ groups;
p is 1 to 4;
q is 0-4. 제12항 또는 제13항에 있어서,
R^5b가 H이고; R^5a 및 R^5c가 독립적으로 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬, 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시, -L-C(O)-NRR⁸ 또는 -L-C(O)O_0-1-(CR₂)_q-R⁸ (여기서, L은 결합임)이고;
R⁸이 (CR₂)_qY이고;
q가 각각 0이고;
Y가 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리인 화합물.The method according to claim 12 or 13,
R ^5b is H; R ^5a and R ^5c are independently selected from halo, hydroxyl, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl, halo-substituted C _{1 -6} alkoxy, -LC (O) -NRR ⁸ or -LC (O) O _0-1- (CR ₂ ) _q -R ⁸ , where L is a bond;
R ⁸ is (CR ₂ ) _q Y;
q is each 0;
Y is a 5-7 membered heterocyclic ring. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.

The compound of any one of claims 12-14 selected from the group consisting of:

치료 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 세포 또는 조직 계에 또는 포유동물 대상체에게, 치료 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의로 제2 치료제와 함께 투여하여 이로써 IGF-1R 또는 역형성 림프종 키나제를 억제하는 것을 포함하는, IGF-1R 또는 역형성 림프종 키나제의 억제 방법.To a cell or tissue system or to a mammalian subject, a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is optionally administered with a second therapeutic agent, thereby resulting in IGF-1R or anaplastic lymphoma. A method of inhibiting IGF-1R or anaplastic lymphoma kinase, comprising inhibiting kinases. 제17항에 있어서, 상기 제2 치료제가 화학요법제인 방법.The method of claim 17, wherein the second therapeutic agent is a chemotherapeutic agent. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 화합물이 제2 치료제 이전에, 동시에, 또는 이후에 투여되는 것인 방법.The method of claim 17 or 18, wherein the compound is administered before, concurrently or after the second therapeutic agent. 자가면역 질환, 이식 질환, 감염성 질환 또는 세포 증식성 장애인 IGF-1R 또는 역형성 림프종 키나제에 의해 매개되는 증상의 치료용 의약의 제조를 위한, 임의로 화학요법제와 조합된 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 용도.Claims 1 to 15, optionally in combination with chemotherapeutic agents, for the manufacture of a medicament for the treatment of symptoms mediated by autoimmune diseases, transplant diseases, infectious diseases or cell proliferative disorders IGF-1R or anaplastic lymphoma kinase. Use of a compound of any one of claims or a pharmaceutical composition thereof. 제20항에 있어서, 상기 세포 증식성 장애가 다발성 골수종, 신경모세포종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 육종, 골육종, 활막 육종, 유잉(Ewing) 육종, 간암, 위장관 기질 종양, 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 폐, 자궁, 기도, 뇌, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선 또는 부갑상선의 고형 종양인 용도.The method of claim 20, wherein the cell proliferative disorder is multiple myeloma, neuroblastoma, lymphoma, leukemia, melanoma, sarcoma, osteosarcoma, synovial sarcoma, Ewing sarcoma, liver cancer, gastrointestinal stromal tumor, or breast, kidney, prostate, Use for solid tumors of the colon, thyroid gland, ovaries, pancreas, lungs, uterus, airways, brain, digestive tract, urinary tract, eyes, liver, skin, head and neck, thyroid or parathyroid gland.