KR20110020940A - Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 신규 피리미딘 유도체 및 그의 제약 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 피리미딘 유도체는 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1R) 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK)의 억제에 반응하는 병태의 치료, 완화 또는 예방에 사용할 수 있다.
<화학식 1>

The present invention provides novel pyrimidine derivatives of formula (1) and pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the compounds. For example, the pyrimidine derivatives of the present invention can be used for the treatment, alleviation or prevention of conditions in response to inhibition of insulin-like growth factor (IGF-1R) or anaplastic lymphoma kinase (ALK).
<Formula 1>

Description

키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors {PYRIMIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}

관련 출원에 대한 상호 참조Cross Reference to Related Application

본 출원은 2008년 6월 25일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/075,583호에 대하여 우선권의 혜택을 주장하며, 이들은 각각 본 거명에 의해 그 전문이 본원에 포함된다.This application claims the benefit of priority to US Provisional Serial No. 61 / 075,583, filed June 25, 2008, each of which is hereby incorporated by reference in its entirety.

기술 분야Technical field

본 발명은 단백질 키나제 억제제, 보다 특히 신규 피리미딘 유도체, 및 그의 제약 조성물, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to protein kinase inhibitors, more particularly novel pyrimidine derivatives, and pharmaceutical compositions thereof and their use as medicaments.

인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1) 신호전달은 암과 크게 관련되며, 여기서 IGF-1 수용체 (IGF-1R)이 지배적인 인자이다. IGF-1R은 종양 형질전환 및 악성 세포 생존에 있어 중요하나, 이는 정상 세포 성장에는 단지 부분적으로만 관여한다. IGF-1R의 표적화는 암 치료에 있어 유망한 선택사항인 것으로 제안되었다 (문헌 [Larsson et al., Br. J. Cancer 92:2097-2101 (2005)]).Insulin-like growth factor (IGF-1) signaling is highly associated with cancer, where the IGF-1 receptor (IGF-1R) is the dominant factor. IGF-1R is important for tumor transformation and malignant cell survival, but it is only partially involved in normal cell growth. Targeting of IGF-1R has been suggested to be a promising option in the treatment of cancer (Larsson et al., Br. J. Cancer 92: 2097-2101 (2005)).

수용체 티로신 키나제의 인슐린 수용체 상위군의 일원인 역형성 림프종 키나제 (ALK)는 조혈성 및 비-조혈성 종양에서의 종양발생에 관련되어 왔다. 신경모세포종 및 교모세포종에서 전장 ALK 수용체 단백질의 비정상적 발현이 보고되었고; 역형성 대세포 림프종에서 ALK 융합 단백질이 나타났다. ALK 융합 단백질에 대한 연구는 또한, ALK-양성 악성종양을 갖는 환자에 대한 새로운 치료적 처치 가능성을 제시하였다 (문헌 [Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61:2939-2953 (2004)]).Anaplastic lymphoma kinase (ALK), a member of the insulin receptor superfamily of receptor tyrosine kinases, has been involved in tumorigenesis in hematopoietic and non-hematopoietic tumors. Abnormal expression of full length ALK receptor protein has been reported in neuroblastomas and glioblastomas; ALK fusion proteins have been shown in anaplastic large cell lymphoma. Studies on ALK fusion proteins also suggest new therapeutic potentials for patients with ALK-positive malignancies (Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61: 2939-2953 (2004) ]).

IGF-1R 및 ALK의 새로운 질환-관련된 역할로 인해, IGF-1R 및 ALK의 억제에 반응하는 질환의 치료 및 예방에 유용할 수 있는 화합물이 계속적으로 요구되고 있다.Because of the new disease-associated roles of IGF-1R and ALK, there is a continuing need for compounds that may be useful in the treatment and prevention of diseases in response to inhibition of IGF-1R and ALK.

본 발명은 신규 피리미딘 유도체 및 그의 제약 조성물, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to novel pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof and their use as medicaments.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 제공한다.In one aspect, the present invention provides a compound of Formula 1 or a physiologically acceptable salt thereof.

<화학식 1><Formula 1>

식 중,In the formula,

W는

또는 W'이고;W is

Or W ';

W'는 피리딜, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 나프탈레닐, 신놀린-5-일 또는 [3-(C_1-6 알킬)-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 R⁹로 임의로 치환되고; 상기 피리딜, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 및 나프탈레닐은 각각 고리 탄소 상에서

로 치환되고;W 'is pyridyl, isoquinolinyl, quinolinyl, naphthalenyl, cinnolin-5-yl or [3- (Ci_ ₆ alkyl)-(2,3,4,5-tetrahydro-1H -Benzo [d] azepin-7-yl], each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁹ ; the pyridyl, isoquinolinyl, quinolinyl and naphthalenyl are each on the ring carbon

Substituted with;

X는 -C(R)=N-O-R⁷, C(O)NRR⁷, C(O)NR-(CR₂)_n-NRR⁷, -(CR₂)_pNRR이며, 여기서 2개의 R 기는 NRR에서의 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 3개의 R⁹로 임의로 치환된 5 내지 6원 고리, 또는 옥소, =N-OH 또는 R⁹로 임의로 치환된 C_{5 -7} 카르보사이클을 형성하거나; 또는 X는 퀴놀리닐, (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일), 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 R⁹로 임의로 치환되고;X is -C (R) = NOR ⁷ , C (O) NRR ⁷ , C (O) NR- (CR ₂ ) _n -NRR ⁷ ,-(CR ₂ ) _p NRR, where the two R groups are at NRR Together with N, a 5-6 membered ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S and optionally substituted with 1 to 3 R ⁹ , or optionally substituted with oxo, = N-OH or R ⁹ Form a C _{5-7 carbocycle} ; Or X is quinolinyl, (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl), or a 5-6 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S Each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁹ ;

R¹은 할로, C_{1 -6} 알킬, 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬이고;R ¹ is halo, C _{1 -6} alkyl, or halo-substituted C _{1 -6} alkyl;

R²는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬 또는 C_{3 -7} 시클로알킬로 임의로 치환되고;R ² is N, O or a 5 to 6 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from S, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} haloalkyl, or C _{3 -7-cycloalkyl} is optionally substituted with ;

각각의 R³은 H이고; Each R ³ is H;

R⁴는 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬, 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시, 시아노 또는 C(O)O_0-1R⁸이고;R ⁴ is halo, hydroxyl, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl, halo-substituted C _{1 -6} alkoxy, cyano or C (O) O _{0- 1} R ⁸ ;

R⁵는 H 또는

이고;R ⁵ is H or

ego;

R⁶은 H, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로 및/또는 히드록실기로 임의로 치환될 수 있음); -(CR₂)_p-OR⁷, -(CR₂)_p-CH(OH)C_tF_2t+1 (여기서, t는 1 내지 3임), (CR₂)_p-CN; (CR₂)_p-NR(R⁷), -(CR₂)_p-C(O)OR⁷, (CR₂)_pNR(CR₂)_pOR⁷, (CR₂)_pNR-L-C(O)R⁸, C(O)(CR₂)_qOR⁸, -C(O)O-(CR₂)_p-NRR⁷, -C(O)-(CR₂)_p-OR⁷, L-Y, -L-C(O)R⁷, -L-C(O)-NRR⁷, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁷, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁷, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁷, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁸, -L-S(O)₂R⁸, -L-S(O)₂-(CR₂)_q-NRR⁷, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁷) 또는 -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁷이거나;R ⁶ is (in each of which may be optionally substituted with halo and / or hydroxyl groups) H, C _{1 -6} alkyl, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl;} -(CR ₂ ) _p -OR ⁷ ,-(CR ₂ ) _p -CH (OH) C _t F _{2t + 1} , wherein t is 1 to 3, (CR ₂ ) _p -CN; (CR ₂ ) _p -NR (R ⁷ ),-(CR ₂ ) _p -C (O) OR ⁷ , (CR ₂ ) _p NR (CR ₂ ) _p OR ⁷ , (CR ₂ ) _p NR-LC (O ) R ⁸ , C (O) (CR ₂ ) _q OR ⁸ , -C (O) O- (CR ₂ ) _p -NRR ⁷ , -C (O)-(CR ₂ ) _p -OR ⁷ , LY,- LC (O) R ⁷ , -LC (O) -NRR ⁷ , -LC (O) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁷ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁷ , -LC ( O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O) -R ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁷ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _{1- 2} R ⁸ , -LS (O) ₂ R ⁸ , -LS (O) _2- (CR ₂ ) _q -NRR ⁷ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁷ ) or -LS ( O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁷ ;

다르게는, R⁶은 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택되는 라디칼이고:Alternatively, R ⁶ is a radical selected from the formulas (a), (b), (c) or (d):

;

;

R¹⁰은 O, S, NR¹⁷이며, 여기서 R¹⁷은 H, C_{1 -6} 알킬, SO₂R^8a 또는 CO₂R^8a이고;R ¹⁰ is O, and S, NR ^17, where R ¹⁷ is H, C _{1 -6} alkyl, SO ₂ R ^8a or R ^8a and CO _2;

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 H; C_{1 -6} 알콕시; C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되거나; 또는 R¹¹ 및 R¹², R¹² 및 R¹⁵, R¹⁵ 및 R¹⁶, R¹³ 및 R¹⁴, 또는 R¹³ 및 R¹⁵는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 옥소 및 1 내지 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 불포화된 고리를 형성할 수 있고;R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ are independently H; C _{1 -6} alkoxy; C _{1 -6} alkyl, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} or selected from (each of which may be optionally substituted with halo, amino or hydroxyl); Or R ¹¹ and R ¹² , R ¹² and R ¹⁵ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , R ¹³ and R ¹⁴ , or R ¹³ and R ¹⁵ together with the atoms to which they are attached are selected from 1, N, O and S; May form a 3-7 membered saturated, unsaturated or partially unsaturated ring containing 3 heteroatoms and optionally substituted with oxo and 1 to 3 R ⁹ groups;

L은 (CR₂)_1-4 또는 결합이고;L is (CR ₂ ) _1-4 or a bond;

Y는 C_{3 -7} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환되고;Y is C _{3 -7} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl, or 5-10 membered heteroaryl or a 4 to 10 membered heterocyclic ring, each of which is optionally substituted with one to three R ^9;

R⁷, R⁸ 및 R^8a는 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, NRR^7a, 히드록실 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음); (CR₂)_qY 또는 C_1-6 알콕시이거나; 또는 R⁷은 H이고;R ^7, R ⁸ and R ^8a are independently C _{1 -6} alkyl, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which may be optionally substituted with halo, NRR ^7a, hydroxyl or cyano) ; (CR ₂ ) _q Y or C _1-6 alkoxy; Or R ⁷ is H;

R⁹는 R⁴, C(O)NRR⁷ 또는 NRR⁷이고;R ⁹ is R ⁴ , C (O) NRR ⁷ or NRR ⁷ ;

R 및 R^7a는 독립적으로 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;R and R ^7a are independently H or C _{1 -6} alkyl;

R 및 R⁷은 각각의 NRR⁷에서의 N과 함께, 및 R 및 R^7a는 NRR^7a에서의 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 옥소 및 1 내지 3개의 R⁴ 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;R and R ⁷ together with N in each NRR ⁷ and R and R ^7a together with N in NRR ^7a contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S and oxo and 1 to May form a 5-6 membered ring optionally substituted with three R ⁴ groups;

m은 2 내지 4이고;m is 2 to 4;

n 및 p는 독립적으로 1 내지 4이고;n and p are independently 1 to 4;

q는 0 내지 4이다.q is 0-4.

상기 화학식 1에서, R²는 피라졸릴 또는 이속사졸릴일 수 있으며, 이들 각각은 C_1-6 알킬 또는 C_{3 -7} 시클로알킬로 치환된다.In Formula 1, R ² may be a pyrazolyl, or isoxazolyl, each of which is substituted with C _1-6 alkyl or C _{3 -7-cycloalkyl.}

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다.In one embodiment, the present invention provides a compound of formula (II)

<화학식 2><Formula 2>

식 중,In the formula,

W는 W'이고;W is W ';

W'는 C_{1 -6} 알킬로 임의로 치환된 피리딜, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 나프탈레닐, C_{1 -6} 알킬로 임의로 치환된 신놀린-5-일, 또는 [3-(C_{1 -6} 알킬)-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]이며; 상기 피리딜, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 및 나프탈레닐은 각각 고리 탄소 상에서

로 치환되고;W 'is a C _{1 -6} alkyl optionally substituted by a pyridyl, isoquinolinyl, quinolinyl, naphthalenyl, C _{1 -6} alkyl optionally substituted with Quinoline a new 5-yl, or [3- (C _{1 -6} alkyl) - (2,3,4,5-tetrahydro -1H- benzo [d] azepin-7-yl] a; the pyridyl, isoquinolinyl, quinolinyl and naphthalenyl are On each ring carbon

Substituted with;

R⁶은 H, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있음); -(CR₂)_p-CH(OH)C_tF_2t+1 (여기서, t는 1임), -L-C(O)-NRR⁷ 또는 -L-S(O)₂R⁸이고;R ⁶ is (in each of which may be optionally substituted with halo, amino, hydroxyl, or alkoxy) H, C _{1 -6} alkyl, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl;} -(CR ₂ ) _p -CH (OH) C _t F _{2t + 1} where t is 1, -LC (0) -NRR ⁷ or -LS (0) ₂ R ⁸ ;

L은 (CR₂)_1-4이고;L is (CR ₂ ) _1-4 ;

R 및 R⁷은 독립적으로 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;R and R ⁷ are independently H or C _{1 -6} alkyl;

R⁸은 C_{1 -6} 알킬이고;R ⁸ is C _{1 -6} alkyl;

R¹ 및 R³은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.R ¹ and R ³ are as defined in formula (1).

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a compound of formula

<화학식 3><Formula 3>

식 중,In the formula,

Z는 NH 또는 O이고;Z is NH or O;

R⁴는 할로 또는 C_{1 -6} 알킬이고;R ⁴ is halo or C _{1 -6} alkyl;

R⁵는 H 또는

이고;R ⁵ is H or

ego;

R⁶은 H이고;R ⁶ is H;

R¹ 및 R³은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.R ¹ and R ³ are as defined in formula (1).

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a compound of formula

<화학식 4><Formula 4>

식 중,In the formula,

R^4a, R^4b 및 R^4c 중 하나는 H이고, 나머지는 독립적으로 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시이고;R ^4a, R ^4b and R ^4c, and one of the H, the rest is independently halo, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl or halo-substituted C _{1 -6} Alkoxy;

X는 화학식 1에서 정의된 바와 같다.X is as defined in formula (1).

상기 화학식 4에서, X는 -C(R)=N-O-R⁷, C(O)NRR⁷, C(O)NR-(CR₂)_n-NRR⁷ 또는 -(CR₂)_pNRR일 수 있으며, 2개의 R 기는 NRR에서의 N과 함께 모르폴리닐을 형성하고; In Formula 4, X may be -C (R) = NOR ⁷ , C (O) NRR ⁷ , C (O) NR- (CR ₂ ) _n -NRR ⁷ or-(CR ₂ ) _p NRR, 2 R groups together form N with N in NRR;

R⁷은 H, 또는 히드록실 또는 NRR^7a로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고;R ⁷ is H, or a hydroxyl or a C _{1 -6} optionally substituted with NRR ^7a alkyl;

각각의 R은 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고; Each R is H or C _{1 -6} alkyl;

R 및 R⁷은 각각의 NRR⁷에서의 N과 함께 및 R 및 R^7a는 NRR^7a에서의 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있고; n 및 p는 독립적으로 1 내지 4이다. 다르게는, X는 퀴놀리닐, (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일), 또는 피라졸릴, 피리딜, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴로부터 선택되는 5 내지 6원 헤테로아릴일 수 있으며, 이들 각각은 C_{1 -6} 알킬, 히드록실 또는 C(O)NRR⁷로 임의로 치환되고; R⁷은 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고; R은 H 또는 C_{1 -6} 알킬이다.R and R ⁷ together with N at each NRR ⁷ and R and R ^7a together with N at NRR ^7a are 5-6 membered rings containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, O and S Can form; n and p are independently 1-4. Alternatively, X is quinolinyl, (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl), or pyrazolyl, pyridyl, thiophenyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxa thiazolyl or thiazolyl group may be a 5 to 6 membered heteroaryl selected from, each of which is optionally substituted with C _{1 -6} alkyl, hydroxyl or C (O) NRR ^7; R ⁷ is H or C _{1 -6} alkyl; R is H or C _{1 -6} alkyl.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a compound of Formula 5

<화학식 5><Formula 5>

식 중, R^4a, R^4b 및 R^4c 중 하나는 H이고, 나머지는 독립적으로 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시이고;Wherein, R ^4a, R ^4b and R ^4c, and one of the H, the rest is independently halo, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl or halo-substituted C _{1 -6} alkoxy;

고리 E는 옥소, =N-OH 또는 R⁹로 임의로 치환된 C₆ 카르보사이클이고;Ring E is C ₆ carbocycle optionally substituted with oxo, = N-OH or R ⁹ ;

R⁹는 히드록실 또는 NRR⁷이고;R ⁹ is hydroxyl or NRR ⁷ ;

R은 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;R is H or C _{1 -6} alkyl;

R⁷은 C_{1 -6} 알킬 또는 (CR₂)_qY이며, Y는 C₃ 시클로알킬이고;R ⁷ is C _{1 -6} alkyl or (CR _{2) q} Y, Y is C ₃ cycloalkyl;

다르게는, R 및 R⁷은 NRR⁷에서의 N과 함께 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, (C_{1 -6} 알킬)-피페라지닐 또는 피롤리디닐을 형성하며, 이들 각각은 히드록실로 임의로 치환되고;Alternatively, R and R ⁷ together with N is morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, (C _{1 -6} alkyl) in NRR ⁷ - form a piperazinyl, or pyrrolidinyl, each of which is hydroxyl Optionally substituted with roxyl;

R¹ 및 R³은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.R ¹ and R ³ are as defined in formula (1).

상기 화학식 4 및 5에서, R^4b는 H일 수 있다. 다른 예에서, R^4a 및 R^4c는 독립적으로 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시이다.In Formulas 4 and 5, R ^4b may be H. In another example, R ^4a and R ^4c are independently halo, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl or halo-substituted with C _{1 -6-alkoxy.}

상기 화학식 1 내지 5에서, R¹은 클로로 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 다른 예에서, R³은 H이다.In the above Chemical Formulas 1 to 5, R ¹ is chloro or a halo-substituted with C _{1 -6} alkyl. In another example, R ³ is H.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5를 갖는 화합물, 및 생리학상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound having Formula 1, 2, 3, 4 or 5, and a physiologically acceptable excipient.

또 다른 측면에서, 본 발명은 세포를 유효량의 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5를 갖는 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 IGF-1R을 억제하기 위한 방법을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a method for inhibiting IGF-1R in a cell comprising contacting the cell with an effective amount of a compound having Formula 1, 2, 3, 4 or 5 or a pharmaceutical composition thereof. .

또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5를 갖는 화합물 또는 그의 제약 조성물을, 임의로 제2 치료제와 함께 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, IGF-1R 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK)의 억제에 반응하는 병태를 앓는 포유동물에서 IGF-1R 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK)의 억제에 반응하는 병태를 치료하거나, 완화시키거나 또는 예방하는 방법을 제공한다. 별법으로, 본 발명은 IGF-1R 또는 ALK에 의해 매개된 병태의 치료용 의약의 제조에서의, 임의로 제2 치료제와 조합된 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5를 갖는 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 자가면역 질환, 이식 질환, 감염성 질환 또는 세포 증식성 장애를 앓는 포유동물에게 투여할 수 있다. 특정 예에서, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 화학요법제와 함께 사용하여, 다발성 골수종, 신경모세포종, 활막성, 간세포, 유잉(Ewing) 육종, 또는 골육종, 흑색종, 및 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 폐, 자궁 또는 위장관 종양으로부터 선택되는 고형 종양을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 세포 증식성 장애를 치료할 수 있다.The present invention also provides for administering a compound having a therapeutically effective amount of Formula 1, 2, 3, 4 or 5, or a pharmaceutical composition thereof, to an mammal, optionally in combination with a second therapeutic agent, an IGF-1R or anaplastic lymphoma kinase. Provided are methods for treating, alleviating or preventing a condition responsive to inhibition of IGF-1R or anaplastic lymphoma kinase (ALK) in a mammal having a condition responsive to the inhibition of (ALK). Alternatively, the present invention provides the use of a compound having formula 1, 2, 3, 4 or 5, optionally in combination with a second therapeutic agent, in the manufacture of a medicament for the treatment of a condition mediated by IGF-1R or ALK. . The compounds of the present invention can be administered to mammals, for example, suffering from autoimmune diseases, transplant diseases, infectious diseases or cell proliferative disorders. In certain instances, the compounds of the invention, alone or in combination with chemotherapeutic agents, can be used to treat multiple myeloma, neuroblastoma, synovial, hepatocyte, Ewing sarcoma, or osteosarcoma, melanoma, and breast, kidney, prostate, Cell proliferative disorders can be treated, including but not limited to solid tumors selected from colorectal, thyroid, ovarian, pancreatic, lung, uterine, or gastrointestinal tract tumors.

정의Justice

"알킬"은 하나의 잔기 및 다른 기 (예를 들어, 할로-치환된-알킬 및 알콕시)의 구조적 요소를 지칭하며, 이는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본원에서 사용된 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로겐화될 수 있거나 (예를 들어, CF₃), 또는 NR, O 또는 S와 같은 헤테로원자로 치환되거나 대체된 1개 이상의 탄소를 가질 수 있다 (예를 들어, -OCH₂CH₂O-, 알킬티올, 티오알콕시, 알킬아민 등)."Alkyl" refers to the structural elements of one residue and another group (eg, halo-substituted-alkyl and alkoxy), which may be straight or branched chain. As used herein, optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl may be optionally halogenated (eg, CF ₃ ), or may have one or more carbons substituted or substituted with heteroatoms such as NR, O or S. (Eg, -OCH ₂ CH ₂ O-, alkylthiol, thioalkoxy, alkylamine, etc.).

"아릴"은 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 방향족 고리를 지칭한다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴기는 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 (임의로 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 치환될 수 있음)일 수 있다."Aryl" refers to a monocyclic or fused bicyclic aromatic ring containing carbon atoms. "Arylene" means a divalent radical derived from an aryl group. For example, the aryl group can be phenyl, indenyl, indanyl, naphthyl or 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl (which may be optionally substituted in the ortho, meta or para position).

본원에서 사용된 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리원이 헤테로원자인 상기 아릴에 대해 정의된 바와 같다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에서 사용하기 위한 헤테로아릴 치환체는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 5 내지 10원 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로아릴의 예로는, 피리딜, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 피롤릴, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 티아졸릴, 테트라지닐, 벤조티아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사디아졸릴 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, “heteroaryl” is as defined for aryl above wherein one or more ring members is a heteroatom. For example, the heteroaryl substituents for use in the compounds of the present invention may be monocyclic or bicyclic 5-10 membered heteroaryls containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S. Examples of heteroaryl include pyridyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzo [1,3] dioxol, imida Zolyl, benzo-imidazolyl, pyrimidinyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, benzotriazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, thienyl, pyrrolyl, isoquinolinyl, purinyl, thia Zolyl, tetrazinyl, benzothiazolyl, oxadiazolyl, benzoxadiazolyl, and the like.

본원에서 사용된 "카르보시클릭 고리"는, 임의로는 예를 들어 =O로 치환될 수 있는 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리를 지칭한다. 카르보시클릭 고리의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필렌, 시클로헥산온 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, “carbocyclic ring” refers to a saturated or partially unsaturated, monocyclic, fused bicyclic or crosslinked polycyclic ring, optionally containing, for example, carbon atoms which may be substituted with ═O. . Examples of carbocyclic rings include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylene, cyclohexanone, and the like.

본원에서 사용된 "헤테로시클릭 고리"는 1개 이상의 고리 탄소가 헤테로원자인 상기 카르보시클릭 고리에 대해 정의된 바와 같다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에서 사용하기 위한 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 그의 조합물, 예컨대 -S(O) 또는 -S(O)₂-를 함유하는 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리일 수 있다. 헤테로시클릭 고리의 예로는, 아제티디닐, 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용된 헤테로시클릭 고리는 비시클릭 아민 및 비시클릭 디아민을 포함할 수 있다.As used herein, a "heterocyclic ring" is as defined for the carbocyclic ring wherein at least one ring carbon is a heteroatom. For example, heterocyclic rings for use in the compounds of the present invention may comprise one to three heteroatoms selected from N, O and S or combinations thereof, such as -S (O) or -S (O) _2- It may be a 4 to 7 membered heterocyclic ring containing. Examples of heterocyclic rings include azetidinyl, morpholino, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl-2-one, piperazinyl, piperidinyl, piperidinylone, 1,4-dioxa-8-aza -Spiro [4.5] dec-8-yl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, and the like. Heterocyclic rings as used herein may include bicyclic amines and bicyclic diamines.

본원에서 사용된, 임의의 치환체 (예를 들어, CH₂)에서의 H 원자는 적합한 모든 동위원소 변형체, 예를 들어, H, ²H 및 ³H를 모두 포함한다.As used herein, the H atom in any substituent (eg, CH ₂ ) includes all suitable isotopic variants, eg, H, ² H, and ³ H.

본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 활성 성분의 혼합 또는 배합으로 생성되는 생성물을 지칭하며, 상기 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합물"이란, 활성 성분, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 공동 작용제가 모두 단일 실체 또는 투여물의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"이란, 활성 성분, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 공동 작용제가 환자에게 별개의 실체로서 동시에, 공동으로, 또는 명시적 시간 제한없이 순차적으로 투여되며, 이러한 투여가 환자의 체내에서 상기 활성 성분의 치료상 유효한 수준을 제공하는 것을 의미한다. 비-고정 조합물은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다. The term "pharmaceutical combination" as used herein refers to a product resulting from the mixing or combination of active ingredients, and includes both fixed and non-fixed combinations of the active ingredients. The term "fixed combination" means that both the active ingredient, such as the compound of formula 1 and the co-agent, are both administered to a patient simultaneously in the form of a single entity or dosage. The term “non-fixed combination” means that the active ingredient, eg the compound of formula 1 and the co-agent, are administered to the patient simultaneously, separately, or sequentially without distinct time limits as separate entities, and such administration Means to provide a therapeutically effective level of said active ingredient in the body. Non-fixed combinations also apply to cocktail therapy, eg the administration of three or more active ingredients.

"포유동물"은 인간, 가축, 농장 동물, 동물원 동물, 스포츠 동물 또는 애완 동물을 비롯한, 포유동물로서 분류된 임의의 동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 토끼 등을 의미한다. 특정 예에서, 포유동물은 인간이다.A "mammal" includes any animal classified as a mammal, including humans, livestock, farm animals, zoo animals, sports animals or pets, such as dogs, cats, cattle, horses, sheep, pigs, goats, rabbits, and the like. it means. In certain instances, the mammal is a human.

용어 대상 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"은 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물을 치료가 필요한 대상체에게 제공하는 것을 의미한다. 하나 이상의 추가의 치료제"와 함께" 투여하는 것에는 동시 (공동) 투여, 및 임의의 순서 및 임의의 투여 경로로의 연속적인 투여가 포함된다.The term "administering" or "administering" a compound of interest refers to providing a compound of the invention and a prodrug thereof to a subject in need thereof. Administration with “at least one additional therapeutic agent” includes simultaneous (co) administration and continuous administration in any order and in any route of administration.

화합물의 "유효량"은 구체적으로 언급된 목적을 수행하기에 충분한 양이다. "유효량"은 언급된 목적과 관련하여 실험적이며 통상적인 방식으로 결정할 수 있다.An “effective amount” of a compound is an amount sufficient to accomplish the specifically stated purpose. An "effective amount" can be determined in an experimental and customary manner with respect to the stated purpose.

용어 "치료 유효량"은 대상체 또는 포유동물에서 IGF-1R-매개된 장애를 "치료하는"데 유효한 화합물 (예를 들어, IGF-1R 길항제)의 양을 의미한다. 암의 경우에서, 약물의 치료 유효량은 암 세포의 수를 줄이고/거나, 종양 크기를 줄이고/거나, 주변 기관으로의 암 세포 침윤을 억제하고/거나 (즉, 어느 정도 감속시키며, 바람직하게는 중지시킴); 종양 전이를 억제하고/거나 (즉, 어느 정도 감속시키며, 바람직하게는 중지시킴); 종양 성장을 어느 정도 억제하고/거나; 암과 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 수 있다. 본원의 "치료하는"의 정의를 참조한다. 약물은, 존재하는 암 세포의 성장을 방지하고/거나 사멸시킬 수 있는 정도까지 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다.The term “therapeutically effective amount” means an amount of a compound (eg, an IGF-1R antagonist) effective for “treating” an IGF-1R-mediated disorder in a subject or mammal. In the case of cancer, the therapeutically effective amount of the drug reduces the number of cancer cells, reduces tumor size, and / or inhibits (ie, slows to some extent and preferably stops) cancer cell infiltration into surrounding organs. ); Inhibit (ie, slow to some extent and preferably stop) tumor metastasis; Inhibit to some extent tumor growth; It may relieve to some extent one or more of the symptoms associated with cancer. See the definition of “treating” herein. The drug may be cytostatic and / or cytotoxic to the extent that it can prevent and / or kill existing cancer cells.

용어 "암"은 통상적으로 비조절성 세포 성장/증식을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 병태를 의미한다. 암의 예에는 암종, 림프종, 모세포종 및 백혈병이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 암의 보다 특정한 예에는 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 폐 (비 소세포 (NSCLC) 포함), 유방, 난소, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 결장직장, 장 카르시노이드(intestinal carcinoid), 방광, 위, 췌장, 간 (간세포), 간모세포종, 식도, 폐 샘암종, 중피종, 활막성 육종, 골육종, 두경부 편평 세포 암종, 연소성 비인두 혈관섬유종, 지방육종, 갑상선, 흑색종, 기저세포 암종 (BCC), 수모세포종 및 유건종(desmoid)이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.The term "cancer" refers to a physiological condition in mammals that is typically characterized by unregulated cell growth / proliferation. Examples of cancer include, but are not limited to, carcinoma, lymphoma, blastoma and leukemia. More specific examples of cancer include chronic lymphocytic leukemia (CLL), lungs (including non-small cell (NSCLC)), breast, ovary, cervix, endometrium, prostate, colorectal, intestinal carcinoid, bladder, Stomach, pancreas, liver (hepatocyte), hepatoblastoma, esophagus, lung adenocarcinoma, mesothelioma, synovial sarcoma, osteosarcoma, head and neck squamous cell carcinoma, combustive nasopharyngeal angiofibroma, liposarcoma, thyroid, melanoma, basal cell carcinoma (BCC) , Medulloblastoma and desmoid are included, but are not limited to these.

"치료하는" 또는 "치료" 또는 "완화"는 치료적 처치, 및 예방적 또는 방지적 조치 모두를 의미하며, 여기서 목적은 표적 병리학적 질환 또는 병태 또는 장애를 방지하거나 또는 늦추는 (줄이는) 것이다. 치료가 필요한 것에는 장애를 이미 갖고 있는 것, 및 또한 장애를 갖기 쉬운 것, 또는 장애가 방지 (예방)되어야 하는 것이 포함된다. IGF-1R-매개된 장애가 암인 경우에, 본 발명의 방법에 따른 치료적 양의 IGF-1R 길항제를 복용한 이후 환자가 하기 중 하나 이상에서의 관찰가능하고/거나 측정가능한 감소 또는 부재를 나타내는 경우에 대상체 또는 포유동물은 성공적으로 "치료되거나" 또는 감소된 종양 존재량을 나타낸다: 암 세포 수의 감소 또는 암 세포의 부재; 종양 크기의 감소; 연조직 또는 골로의 암의 확산을 비롯한, 주위 기관으로의 암 세포 침윤의 억제 (즉, 어느 정도 감속시키며, 바람직하게는 중지시킴); 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 감속시키며, 바람직하게는 중지시킴); 종양 성장의 어느 정도의 억제; 및/또는 특정 암과 관련된 증상 중 하나 이상의 어느 정도의 경감; 감소된 이환률 및 사망률, 및 삶의 질 문제에서의 개선. IGF-1R 길항제는, 존재하는 암 세포의 성장을 방지시키고/거나 사멸시킬 수 있는 정도까지 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 이러한 신호 또는 증상의 감소는 또한 환자에 의해 느껴질 수 있다."Treating" or "treatment" or "mitigation" means both therapeutic treatment and prophylactic or prophylactic measures, wherein the purpose is to prevent or slow (reduce) a target pathological disease or condition or disorder. Those in need of treatment include those already having the disorder, and also those prone to have the disorder, or that the disorder must be prevented (prevented). If the IGF-1R-mediated disorder is cancer, the patient exhibits an observable and / or measurable decrease or absence in one or more of the following after taking a therapeutic amount of the IGF-1R antagonist according to the method of the present invention: Subject or mammal successfully exhibits a “treated” or reduced tumor abundance: a decrease in the number of cancer cells or the absence of cancer cells; Reduction in tumor size; Inhibit (ie, slow to some extent and preferably stop) cancer cell infiltration into surrounding organs, including the spread of cancer into soft tissue or bone; Inhibit (ie, slow to some extent, preferably stop) tumor metastasis; Some degree of inhibition of tumor growth; And / or relieve to some extent one or more of the symptoms associated with the particular cancer; Reduced morbidity and mortality, and improvement in quality of life problems. IGF-1R antagonists may be cytostatic and / or cytotoxic to the extent that they can prevent and / or kill the growth of existing cancer cells. Reduction of such signals or symptoms may also be felt by the patient.

본원에서 사용되는 "담체"에는 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제가 포함되며, 이는 사용되는 투여량 및 농도에서 그에 노출되는 세포 또는 포유동물에게 비독성이다. 종종, 생리학상 허용되는 담체는 pH 완충된 수용액이다. 생리학상 허용되는 담체의 예에는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산을 비롯한 항산화제; 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당 알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)®, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 플루로닉스(PLURONICS)®가 포함된다.As used herein, “carrier” includes pharmaceutically acceptable carriers, excipients or stabilizers, which are nontoxic to cells or mammals that are exposed thereto at the dosages and concentrations employed. Often, the physiologically acceptable carrier is a pH buffered aqueous solution. Examples of physiologically acceptable carriers include buffers such as phosphate, citrate, and other organic acids; Antioxidants including ascorbic acid; Low molecular weight (less than about 10 residues) polypeptides; Proteins such as serum albumin, gelatin or immunoglobulins; Hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone; Amino acids such as glycine, glutamine, asparagine, arginine or lysine; Monosaccharides, disaccharides, and other carbohydrates including glucose, mannose, or dextrins; Chelating agents such as EDTA; Sugar alcohols such as mannitol or sorbitol; Salt-forming counterions such as sodium; And / or non-ionic surfactants such as TWEEN®, polyethylene glycol (PEG) and PLURONICS®.

"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예로는, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 싸이톡산(CYTOXAN)® 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로카나비놀 (드로나비놀, 마리놀(MARINOL)®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜히친; 베툴린산; 캄토테신 (합성 유사체인 토포테칸 (히캄틴(HYCAMTIN)®), CPT-11 (이리노테칸, 캄프토사르(CAMPTOSAR)®), 아세틸캄토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄토테신 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체인 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스터드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 엔다이인(enediyne)계 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)] 참조); 다이네미신(dynemicin) A를 비롯한 다이네미신; 에스페라미신; 뿐만 아니라, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 엔다이인계 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신(authramycin), 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 폴린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토잔트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 록소잔트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (제이에이치에스 내추럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신 (엘디신(ELDISINE)®, 필데신(FILDESIN)®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("아라(Ara)-C"); 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀인 탁솔(TAXOL)® (브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재), 파클리탁셀의 크레모포르-무함유, 알부민-조작된 나노입자 제제인 아브락산(ABRAXANE)™ (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샴버그 소재), 및 도세탁셀인 탁소테레(TAXOTERE)® (롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니 소재); 클로람부실; 젬시타빈 (젬자(GEMZAR)®); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴 (벨반(VELBAN)®); 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴 (온코빈(ONCOVIN)®); 옥살리플라틴; 류코보린; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈 (젤로다(XELODA)®); 상기 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 둘 이상의 조합물, 예컨대 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 조합 요법의 약어인 CHOP, 및 5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (엘로잔틴(ELOXATIN)™)을 이용한 치료 요법에 대한 약어인 FOLFOX가 있다.A "chemotherapeutic agent" is a chemical compound useful for treating cancer. Examples of chemotherapeutic agents include, but are not limited to, alkylating agents such as thiotepa and Cytoxane® cyclophosphamide; Alkyl sulfonates such as busulfan, improsulfan and pipeusulfan; Aziridines such as benzodopa, carbocuone, meturedopa, and uredopa; Ethyleneimine and methylmelamine, including altretamine, triethylenemelamine, triethylenephosphoramide, triethylenethiophosphoramide and trimethylolomelamine; Acetogenin (particularly bulatacin and bulatacinone); Delta-9-tetrahydrocannabinol (dronabinol, MARINOL®); Beta-rapacone; Rapacol; Colchicine; Betulinic acid; Camptothecin (including the synthetic analog Topotecan (HYCAMTIN®), CPT-11 (irinotecan, Camptosar®), acetylcamptothecin, scopolectin, and 9-aminocamptothecin); Bryostatin; Calistatin; CC-1065 (including its adozelesin, carzelesin and bizelesin synthetic analogues); Grape phytotoxin; Grape filinic acid; Tenifocide; Cryptophycin (particularly cryptophycin 1 and cryptophycin 8); Dolastatin; Duocarmycin (including the synthetic analogues KW-2189 and CB1-TM1); Eleuterobins; Pankratisstatin; Sarcodictin; Spongestatin; Nitrogen mustards such as chlorambucil, chlornaphazine, colophosphamide, esturamustine, ifosfamide, mechloretamine, mechloretamine oxide hydrochloride, melphalan, nochevicin, fensterrin, fred Nimustine, trophosphamide, uracil mustard; Nitrosoureas such as carmustine, chlorozotocin, potemustine, lomustine, nimustine and rannimustine; Antibiotics such as enediyne based antibiotics (eg, calicheamicins, especially calicheamicin gamma1I and calicheamicin omegaI1 (see, eg, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33) : 183-186 (1994)); dynemicin, including dynemicin A; esperamicin; as well as neocarzinostatin chromophores and related pigmentoprotein endynein-based antibiotic chromophores), aclacino Mycin, Actinomycin, Anthramycin, Azaserine, Bleomycin, Cocktinomycin, Carabicin, Caminomycin, Carcinophylline, Chromomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Detorrubicin, 6- Diazo-5-oxo-L-norleucine, ADRIAMYCIN® doxorubicin (including morpholino-doxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2-pyrrolino-doxorubicin and deoxydoxorubicin), epirubicin God, Esorubisin, Idarubicin, Mar Cellomycin, mitomycin, such as mitomycin C, mycophenolic acid, nogalamycin, olibomycin, peplomycin, porphyromycin, puromycin, quelamycin, rhorubicin, streptonigrin, streptozosin, tuber Cydine, ubenimex, ginostatin, zorubicin; Metabolites such as methotrexate and 5-fluorouracil (5-FU); Folic acid analogs such as denophtherine, methotrexate, putrophtherin, trimetrexate; Purine analogs such as fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamiprine, thioguanine; Pyrimidine analogs such as ancitabine, azacytidine, 6-azauridine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxyfluidine, enositabine, phloxuridine; Androgens such as calussterone, dromostanolone propionate, epithiostanol, mepitiostane, testosterone; Anti-adrenal agents such as aminoglutetimide, mitotan, trilostane; Folic acid supplements such as folic acid; Aceglaton; Aldophosphamide glycosides; Aminolevulinic acid; Eniluracil; Amsacrine; Best La Vucil; Bisantrene; Etrexate; Depopamine; Demecolsin; Diaziquone; Elformitin; Elliptinium acetate; Epothilones; Etogluside; Gallium nitrate; Hydroxyurea; Lentinane; Rodidamine; Maytansinoids such as maytansine and ansamitosine; Mitoguazone; Mitoxanthrone; Fur mall; Nitracrine; Pentostatin; Penammet; Pyrarubicin; Roxoxanthrone; 2-ethylhydrazide; Procarbazine; PSK® polysaccharide complex (JHS Natural Products, Eugene, Oregon, USA); Lakamic acid; Liqin; Sizofuran; Spirogermanium; Tenuazone acid; Triazicuone; 2,2 ', 2 "-trichlorotriethylamine; tricortesene (especially T-2 toxins, veracurin A, loridine A and anguidine); urethanes; bindecine (ELDISINE®, FILDESIN ) ®); Dacarbazine; Mannomustine; Mitobronitol; Mitolactol; Fibrobroman; Kashtocin; Arabinoside ("Ara-C"); Thiotepa; Taxoid, e.g. paclitaxel TAXOL® (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), Paclitaxel's cremophor-free, albumin-engineered nanoparticle formulation ABRAXANE ) ™ (American Pharmaceutical Partners, Schaumburg, Illinois, USA), and TAXOTERE® (Docetaxel) (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); Insolvent; gemcitabine (GEMZAR®); 6-thioguanine; mercaptopurine; methotrexate; platinum oil Sieves such as cisplatin and carboplatin; vinblastine (VELBAN®); platinum; etoposide (VP-16); phosphamide; mitoxanthrone; vincristine (ONCOVIN®); Oxaliplatin; Leucovorin; Vinorelvin (NAVELBINE®); Novantrone; Eddatrexate; Daunomycin; Aminopterin; Ivandronate; Topoisomerase inhibitor RFS 2000; Difluoromethylornithine ( DMFO); retinoids such as retinoic acid; capecitabine (XELODA®); pharmaceutically acceptable salts, acids or derivatives of any of the above; as well as combinations of two or more of the above, such as cyclophosphamide , CHOP, an abbreviation for the combination therapy of doxorubicin, vincristine, and prednisolone, and FOLFOX, an abbreviation for treatment therapy with oxaliplatin (ELOXATIN ™) in combination with 5-FU and leucovorin.

나아가, "화학요법제"는, 암의 성장을 촉진시킬 수 있는 호르몬의 영향을 조절, 감소, 차단 또는 억제하도록 작용하는 항호르몬제를 포함할 수 있으며, 이는 흔히 전신성, 또는 전신 치료제의 형태로 존재한다. 이들은 그 자체가 호르몬일 수 있다. 그의 예로는, 예를 들어 타목시펜 (타목시펜인 놀바덱스(NOLVADEX)® 포함), 랄록시펜인 에비스타(EVISTA)®, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜인 파레스톤(FARESTON)®을 비롯한, 항에스트로겐제 및 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM); 항프로게스테론제; 에스트로겐 수용체 하향-조절제 (ERD); 난소를 억제하거나 또는 그의 기능을 정지시키는 기능을 하는 작용제, 예를 들어, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제, 예컨대 류프롤리드 아세테이트인 루프론(LUPRON)® 및 엘리가드(ELIGARD)®, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 및 트리프테렐린; 다른 항안드로겐제, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드; 및 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 아로마타제 효소를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트인 메가스(MEGASE)®, 엑세메스탄인 아로마신(AROMASIN)®, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸인 리비소르(RIVISOR)®, 레트로졸인 페마라(FEMARA)®, 및 아나스트로졸인 아리미덱스(ARIMIDEX)®가 있다. 또한, 상기와 같은 화학요법제의 정의에는, 비스포스폰산염, 예컨대 클로드로네이트 (예를 들어, 보네포스(BONEFOS)® 또는 오스탁(OSTAC)®), 에티드로네이트인 디드로칼(DIDROCAL)®, NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트인 조메타(ZOMETA)®, 알렌드로네이트인 포사막스(FOSAMAX)®, 파미드로네이트인 아레디아(AREDIA)®, 틸루드로네이트인 스켈리드(SKELID)®, 또는 리세드로네이트인 악토넬(ACTONEL)®; 이뿐 아니라, 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로 중의 유전자들의 발현을 억제하는 것, 예컨대 예를 들어 PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 표피성 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신, 예컨대 테라토프(THERATOPE)® 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)® 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)® 백신, 및 박시드(VAXID)® 백신; 토포이소머라제 1 억제제인 루르토테칸(LURTOTECAN)®; rmRH인 아바렐릭스(ABARELIX)®; 라파티닙 디토실레이트 (GW572016으로도 또한 알려져 있는, ErbB-2 및 EGFR 이중 티로신 키나제 소분자 억제제); 및 상기 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.Furthermore, "chemotherapeutic agents" may include anti-hormonal agents that act to modulate, reduce, block or inhibit the effects of hormones that may promote cancer growth, which is often in the form of systemic or systemic therapeutics. exist. These may themselves be hormones. Examples thereof include, for example, tamoxifen (including NOLVADEX® as tamoxifen), EVISTA® as raloxifene, droloxifene, 4-hydroxytamoxifen, trioxyphene, keoxyphene, LY117018, onafristone Antiestrogens and selective estrogen receptor modulators (SERMs), including FARESTON®, and toremifene; Antiprogesterone agents; Estrogen receptor down-regulator (ERD); Agents that function to inhibit the ovary or stop its functioning, for example, luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists such as leuprolide acetate, LUPRON® and ELIGARD® , Goserelin acetate, buserelin acetate and tripterelin; Other antiandrogens such as flutamide, nilutamide and bicalutamide; And aromatase inhibitors that inhibit the aromatase enzyme that modulates estrogen production in the adrenal glands such as, for example, 4 (5) -imidazole, aminoglutetimide, megestrol acetate, MEGASE®, exemestane AROMASIN®, formesstan, padrozole, borosole RIVISOR®, letrozole FEMARA®, and anastrozole Arimidex®. In addition, the definition of such chemotherapeutic agents includes bisphosphonates, such as clodronate (e.g. BONEFOS® or OSTAC®), ethidronate, which is diDROCAL. ), NE-58095, ZOMETA® as zoledronic acid / zoledronate, FOSAMAX® as alendronate, Aredia® as pamideronate, Skelidide as tylideronate (SKELID) ®, or Actonel®, which is risedronate; As well as troxacitabine (1,3-dioxolane nucleoside cytosine analogue); Antisense oligonucleotides, particularly those that inhibit expression of genes in signaling pathways implicated in aberrant cell proliferation, such as, for example, PKC-alpha, Raf, H-Ras, and epidermal growth factor receptor (EGF-R); Vaccines such as THERATOPE® vaccines and gene therapy vaccines, such as ALLOVECTIN® vaccines, LEUVECTIN® vaccines, and VAXID® vaccines; LURTOTECAN®, a topoisomerase 1 inhibitor; ABARELIX®, rmRH; Lapatinib ditosylate (erbB-2 and EGFR double tyrosine kinase small molecule inhibitor, also known as GW572016); And pharmaceutically acceptable salts, acids or derivatives of any of the above.

본 발명을 수행하는 방식Way of Carrying Out the Invention

본 발명은 신규 피리미딘 유도체 및 그의 제약 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.The present invention provides novel pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof and methods of using the compounds.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 제공한다.In one aspect, the present invention provides a compound of Formula 1 or a physiologically acceptable salt thereof.

<화학식 1><Formula 1>

식 중,In the formula,

W는

또는 W'이고;W is

Or W ';

W'는 피리딜, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 나프탈레닐, 신놀린-5-일 또는 [3-(C_1-6 알킬)-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 R⁹로 임의로 치환되고; 상기 피리딜, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 및 나프탈레닐은 각각 고리 탄소 상에서

로 치환되고;W 'is pyridyl, isoquinolinyl, quinolinyl, naphthalenyl, cinnolin-5-yl or [3- (Ci_ ₆ alkyl)-(2,3,4,5-tetrahydro-1H -Benzo [d] azepin-7-yl], each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁹ ; the pyridyl, isoquinolinyl, quinolinyl and naphthalenyl are each on the ring carbon

Substituted with;

X는 -C(R)=N-O-R⁷, C(O)NRR⁷, C(O)NR-(CR₂)_n-NRR⁷, -(CR₂)_pNRR이며, 여기서 2개의 R 기는 NRR에서의 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 3개의 R⁹로 임의로 치환된 5 내지 6원 고리, 또는 옥소, =N-OH 또는 R⁹로 임의로 치환된 C_{5 -7} 카르보사이클을 형성하거나; 또는 X는 퀴놀리닐, (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일), 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 R⁹로 임의로 치환되고;X is -C (R) = NOR ⁷ , C (O) NRR ⁷ , C (O) NR- (CR ₂ ) _n -NRR ⁷ ,-(CR ₂ ) _p NRR, where the two R groups are at NRR Together with N, a 5-6 membered ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S and optionally substituted with 1 to 3 R ⁹ , or optionally substituted with oxo, = N-OH or R ⁹ Form a C _{5-7 carbocycle} ; Or X is quinolinyl, (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl), or a 5-6 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S Each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁹ ;

R¹은 할로, C_{1 -6} 알킬, 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬이고;R ¹ is halo, C _{1 -6} alkyl, or halo-substituted C _{1 -6} alkyl;

R²는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬 또는 C_{3 -7} 시클로알킬로 임의로 치환되고;R ² is N, O or a 5 to 6 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from S, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} haloalkyl, or C _{3 -7-cycloalkyl} is optionally substituted with ;

각각의 R³은 H이고; Each R ³ is H;

R⁴는 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬, 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시, 시아노 또는 C(O)O_0-1R⁸이고;R ⁴ is halo, hydroxyl, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl, halo-substituted C _{1 -6} alkoxy, cyano or C (O) O _{0- 1} R ⁸ ;

R⁵는 H 또는

이고;R ⁵ is H or

ego;

R⁶은 H, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로 및/또는 히드록실기로 임의로 치환될 수 있음); -(CR₂)_p-OR⁷, -(CR₂)_p-CH(OH)C_tF_2t+1 (여기서, t는 1 내지 3임), (CR₂)_p-CN; (CR₂)_p-NR(R⁷), -(CR₂)_p-C(O)OR⁷, (CR₂)_pNR(CR₂)_pOR⁷, (CR₂)_pNR-L-C(O)R⁸, C(O)(CR₂)_qOR⁸, -C(O)O-(CR₂)_p-NRR⁷, -C(O)-(CR₂)_p-OR⁷, L-Y, -L-C(O)R⁷, -L-C(O)-NRR⁷, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁷, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁷, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁷, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁸, -L-S(O)₂R⁸, -L-S(O)₂-(CR₂)_q-NRR⁷, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁷) 또는 -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁷이거나;R ⁶ is (in each of which may be optionally substituted with halo and / or hydroxyl groups) H, C _{1 -6} alkyl, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl;} -(CR ₂ ) _p -OR ⁷ ,-(CR ₂ ) _p -CH (OH) C _t F _{2t + 1} , wherein t is 1 to 3, (CR ₂ ) _p -CN; (CR ₂ ) _p -NR (R ⁷ ),-(CR ₂ ) _p -C (O) OR ⁷ , (CR ₂ ) _p NR (CR ₂ ) _p OR ⁷ , (CR ₂ ) _p NR-LC (O ) R ⁸ , C (O) (CR ₂ ) _q OR ⁸ , -C (O) O- (CR ₂ ) _p -NRR ⁷ , -C (O)-(CR ₂ ) _p -OR ⁷ , LY,- LC (O) R ⁷ , -LC (O) -NRR ⁷ , -LC (O) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁷ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁷ , -LC ( O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O) -R ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁷ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _{1- 2} R ⁸ , -LS (O) ₂ R ⁸ , -LS (O) _2- (CR ₂ ) _q -NRR ⁷ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁷ ) or -LS ( O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁷ ;

다르게는, R⁶은 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택되는 라디칼이고:Alternatively, R ⁶ is a radical selected from the formulas (a), (b), (c) or (d):

;

;

R¹⁰은 O, S, NR¹⁷이며, 여기서 R¹⁷은 H, C_{1 -6} 알킬, SO₂R^8a 또는 CO₂R^8a이고;R ¹⁰ is O, and S, NR ^17, where R ¹⁷ is H, C _{1 -6} alkyl, SO ₂ R ^8a or R ^8a and CO _2;

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 H; C_{1 -6} 알콕시; C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되거나; 또는 R¹¹ 및 R¹², R¹² 및 R¹⁵, R¹⁵ 및 R¹⁶, R¹³ 및 R¹⁴, 또는 R¹³ 및 R¹⁵는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 옥소 및 1 내지 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 불포화된 고리를 형성할 수 있고;R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ are independently H; C _{1 -6} alkoxy; C _{1 -6} alkyl, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} or selected from (each of which may be optionally substituted with halo, amino or hydroxyl); Or R ¹¹ and R ¹² , R ¹² and R ¹⁵ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , R ¹³ and R ¹⁴ , or R ¹³ and R ¹⁵ together with the atoms to which they are attached are selected from 1, N, O and S; May form a 3-7 membered saturated, unsaturated or partially unsaturated ring containing 3 heteroatoms and optionally substituted with oxo and 1 to 3 R ⁹ groups;

L은 (CR₂)_1-4 또는 결합이고;L is (CR ₂ ) _1-4 or a bond;

Y는 C_{3 -7} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환되고;Y is C _{3 -7} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl, or 5-10 membered heteroaryl or a 4 to 10 membered heterocyclic ring, each of which is optionally substituted with one to three R ^9;

R⁷, R⁸ 및 R^8a는 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, NRR^7a, 히드록실 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음); (CR₂)_qY 또는 C_1-6 알콕시이거나; 또는 R⁷은 H이고;R ^7, R ⁸ and R ^8a are independently C _{1 -6} alkyl, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which may be optionally substituted with halo, NRR ^7a, hydroxyl or cyano) ; (CR ₂ ) _q Y or C _1-6 alkoxy; Or R ⁷ is H;

R⁹는 R⁴, C(O)NRR⁷ 또는 NRR⁷이고;R ⁹ is R ⁴ , C (O) NRR ⁷ or NRR ⁷ ;

R 및 R^7a는 독립적으로 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;R and R ^7a are independently H or C _{1 -6} alkyl;

R 및 R⁷은 각각의 NRR⁷에서의 N과 함께, 및 R 및 R^7a는 NRR^7a에서의 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 옥소 및 1 내지 3개의 R⁴ 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;R and R ⁷ together with N in each NRR ⁷ and R and R ^7a together with N in NRR ^7a contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S and oxo and 1 to May form a 5-6 membered ring optionally substituted with three R ⁴ groups;

m은 2 내지 4이고;m is 2 to 4;

n 및 p는 독립적으로 1 내지 4이고;n and p are independently 1 to 4;

q는 0 내지 4이다.q is 0-4.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다.In one embodiment, the present invention provides a compound of formula (II)

<화학식 2><Formula 2>

식 중,In the formula,

W는 W'이고;W is W ';

W'는 C_{1 -6} 알킬로 임의로 치환된 피리딜, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 나프탈레닐, C_{1 -6} 알킬로 임의로 치환된 신놀린-5-일, 또는 [3-(C_{1 -6} 알킬)-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]이며; 상기 피리딜, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 및 나프탈레닐은 각각 고리 탄소 상에서

로 치환되고;W 'is a C _{1 -6} alkyl optionally substituted by a pyridyl, isoquinolinyl, quinolinyl, naphthalenyl, C _{1 -6} alkyl optionally substituted with Quinoline a new 5-yl, or [3- (C _{1 -6} alkyl) - (2,3,4,5-tetrahydro -1H- benzo [d] azepin-7-yl] a; the pyridyl, isoquinolinyl, quinolinyl and naphthalenyl are On each ring carbon

Substituted with;

R⁶은 H, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있음); -(CR₂)_p-CH(OH)C_tF_2t+1 (여기서, t는 1임), -L-C(O)-NRR⁷ 또는 -L-S(O)₂R⁸이고;R ⁶ is (in each of which may be optionally substituted with halo, amino, hydroxyl, or alkoxy) H, C _{1 -6} alkyl, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl;} -(CR ₂ ) _p -CH (OH) C _t F _{2t + 1} where t is 1, -LC (0) -NRR ⁷ or -LS (0) ₂ R ⁸ ;

L은 (CR₂)_1-4이고;L is (CR ₂ ) _1-4 ;

R 및 R⁷은 독립적으로 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;R and R ⁷ are independently H or C _{1 -6} alkyl;

R⁸은 C_{1 -6} 알킬이고;R ⁸ is C _{1 -6} alkyl;

R¹ 및 R³은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.R ¹ and R ³ are as defined in formula (1).

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a compound of formula

<화학식 3><Formula 3>

식 중,In the formula,

Z는 NH 또는 O이고;Z is NH or O;

R⁴는 할로 또는 C_{1 -6} 알킬이고;R ⁴ is halo or C _{1 -6} alkyl;

R⁵는 H 또는

이고;R ⁵ is H or

ego;

R⁶은 H이고;R ⁶ is H;

R¹ 및 R³은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.R ¹ and R ³ are as defined in formula (1).

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a compound of formula

<화학식 4><Formula 4>

식 중,In the formula,

R^4a, R^4b 및 R^4c 중 하나는 H이고, 나머지는 독립적으로 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시이고;R ^4a, R ^4b and R ^4c, and one of the H, the rest is independently halo, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl or halo-substituted C _{1 -6} Alkoxy;

X는 화학식 1에서 정의된 바와 같다.X is as defined in formula (1).

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a compound of Formula 5

<화학식 5><Formula 5>

식 중, R^4a, R^4b 및 R^4c 중 하나는 H이고, 나머지는 독립적으로 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시이고;Wherein, R ^4a, R ^4b and R ^4c, and one of the H, the rest is independently halo, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl or halo-substituted C _{1 -6} alkoxy;

고리 E는 옥소, =N-OH 또는 R⁹로 임의로 치환된 C₆ 카르보사이클이고;Ring E is C ₆ carbocycle optionally substituted with oxo, = N-OH or R ⁹ ;

R⁹는 히드록실 또는 NRR⁷이고;R ⁹ is hydroxyl or NRR ⁷ ;

R은 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;R is H or C _{1 -6} alkyl;

R⁷은 C_{1 -6} 알킬 또는 (CR₂)_qY이며, Y는 C₃ 시클로알킬이고;R ⁷ is C _{1 -6} alkyl or (CR _{2) q} Y, Y is C ₃ cycloalkyl;

다르게는, R 및 R⁷은 NRR⁷에서의 N과 함께 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, (C_{1 -6} 알킬)-피페라지닐 또는 피롤리디닐을 형성하며, 이들 각각은 히드록실로 임의로 치환되고;Alternatively, R and R ⁷ together with N is morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, (C _{1 -6} alkyl) in NRR ⁷ - form a piperazinyl, or pyrrolidinyl, each of which is hydroxyl Optionally substituted with roxyl;

R¹ 및 R³은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.R ¹ and R ³ are as defined in formula (1).

각각의 상기 화학식에서, 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 순수 이성질체, 예를 들어 순수 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 가능한 호변이성질체를 추가로 포함한다.In each of the above formulas, any asymmetric carbon atom may be present in the (R)-, (S)-or (R, S) -configuration. Thus, the compounds may exist as mixtures of isomers or as pure isomers, for example pure enantiomers or diastereomers. The present invention further includes possible tautomers of the compounds of the present invention.

본원에서 주어진 임의의 화학식은 또한 해당 화합물의 비-표지된 형태뿐 아니라 동위원소 표지된 형태도 대표하는 것으로 의도되었다. 동위원소 표지된 화합물은, 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖되, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl, ¹²⁵I와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소가 있다.Any formula given herein is also intended to represent non-labeled forms of the compounds as well as isotopically labeled forms. Isotope labeled compounds have the structure shown by the formula given herein, where one or more atoms are replaced with atoms having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that may be incorporated into the compounds of the invention include ² H, ³ H, ¹¹ C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁸ F, ³¹ P, ³² P, ³⁵ S, ³⁶ Cl, ¹²⁵ I, respectively. Such as isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine.

본 발명에는, 본원에서 정의된 바와 같은 각종 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 ³H, ¹³C, 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물이 포함된다. 그러한 동위원소 표지된 화합물은 대사성 연구 (예를 들어, ¹⁴C 이용), 반응 속도 연구 (예를 들어, ²H 또는 ³H 이용), 검출 또는 영상 기법, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT), 또는 환자에 대한 방사성 치료에서 유용하다. 다른 예에서는, ¹⁸F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에 사용될 수 있다. 화합물의 동위원소 변형체는 화합물의 대사 과정을 변화시키고/거나, 소수성과 같은 물리적 특성에 있어서 작은 변화를 일으키는 등의 잠재성을 갖는다. 동위원소 변형체는 또한 효능 및 안전성을 증진시키고/시키거나, 생체이용률 및 반감기를 증진시키고/시키거나, 단백질 결합을 변경하고/하거나, 생체분포를 변화시키고/시키거나, 활성 대사산물의 비율을 증가시키고/시키거나, 반응성 대사산물 또는 독성 대사산물의 형성을 감소시키는 잠재성을 갖는다. 일반적으로, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 이하에 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.The present invention includes various isotopically labeled compounds as defined herein, such as those in which radioactive isotopes such as ³ H, ¹³ C, and ¹⁴ C are present. Such isotopically labeled compounds may include positrons, including metabolic studies (eg, using ¹⁴ C), reaction rate studies (eg, using ² H or ³ H), detection or imaging techniques such as drug or matrix tissue distribution analysis. Useful for emission tomography (PET) or single-photon emission computed tomography (SPECT), or radiotherapy for patients. In another example, ¹⁸ F or labeled compounds can be used in PET or SPECT studies. Isotope variants of the compounds have the potential to alter the metabolic processes of the compounds and / or cause minor changes in physical properties such as hydrophobicity. Isotope variants also enhance efficacy and safety, enhance bioavailability and half-life, alter protein binding, change biodistribution, and increase the proportion of active metabolites And / or reduce the formation of reactive metabolites or toxic metabolites. In general, isotopically labeled compounds of the present invention and prodrugs thereof may be substituted for non-isotopically labeled reagents with readily available isotopically labeled reagents to provide procedures described in the schemes or examples and preparations described below. Can be prepared.

각각의 상기 화학식에서, 각각의 임의로 치환된 잔기는 C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{3 -6} 알키닐 (이들 각각은 임의로 N, S, O 또는 이들의 조합으로 대체되거나 치환될 수 있는 탄소를 갖거나 임의로 할로겐화될 수 있음; 예를 들어 히드록실C₁-C₈알킬, C₁-C₈알콕시C₁-C₈알킬); 할로, 아미노, 아미디노, C_{1 -6} 알콕시; 히드록실, 메틸렌디옥시, 카르복시; C_{1 -8} 알킬카르보닐; C_{1 -8} 알콕시카르보닐, 카르바모일, C_{1 -8} 알킬카르바모일, 술파모일, 시아노, 옥소, 니트로, 또는 상기 기재된 것과 같은 임의로 치환된 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있다.In each of the above formulas, each of the optionally substituted moiety is C _{1 -6} alkyl, C _{2 -6} alkenyl or C _{3 -6} alkynyl (each of which is optionally replaced by N, S, O, or a combination thereof or a substituted Or optionally halogenated, for example hydroxylC ₁ -C ₈ alkyl, C ₁ -C ₈ alkoxyC ₁ -C ₈ alkyl); Halo, amino, amidino, C _{1 -6} alkoxy; Hydroxyl, methylenedioxy, carboxy; Alkylcarbonyl C _{1 -8;} C _{1 -8} alkoxy-carbonyl, carbamoyl, C _{1 -8-alkyl-carbamoyl,} sulfamoyl, cyano, oxo, nitro, or when the above-described optionally ring, hetero-substituted carbocyclic ring, such as clicking, aryl Or heteroaryl.

약리학 및 유용성Pharmacology and usability

본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 무세포 키나제 분석 및 세포 분석에서 시험관내 시험시 가치있는 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 약제로서 유용하다.The compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts exhibit valuable pharmacological properties in in vitro testing in acellular kinase assays and cellular assays and are therefore useful as medicaments.

한 측면에서, 본 발명의 화합물은 인슐린 유사 성장-인자 수용체 1 (IGF-1R)을 억제할 수 있으며, IGF-1R 매개된 질환의 치료에서 유용할 수 있다. IGF-1R 매개된 질환의 예에는 증식성 질환, 예컨대 종양, 예를 들어 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 뉴런, 폐, 자궁 및 위장 종양, 및 또한 골육종 및 흑색종이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. IGF-1R 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효능은 세포 포획 ELISA를 사용하여 입증할 수 있다. 상기 분석에서, IGF-1R의 (IGF-1)-유발된 자가인산화에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 측정한다.In one aspect, the compounds of the present invention can inhibit insulin-like growth-factor receptor 1 (IGF-1R) and may be useful in the treatment of IGF-1R mediated diseases. Examples of IGF-1R mediated diseases include proliferative diseases such as tumors such as breast, kidney, prostate, colorectal, thyroid, ovary, pancreas, neurons, lungs, uterine and gastrointestinal tumors, and also osteosarcomas and melanoma However, it is not limited thereto. The efficacy of the compounds of the invention as inhibitors of IGF-1R tyrosine kinase activity can be demonstrated using cell capture ELISA. In this assay, the activity of the compounds of the present invention on the (IGF-1) -induced autophosphorylation of IGF-1R is determined.

또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 역형성 림프종 키나제 (ALK) 및 NPM-ALK의 융합 단백질의 티로신 키나제 활성을 억제할 수 있다. 이 단백질 티로신 키나제는, ALK 리간드의 단백질 티로신 키나제 활성이 독립적이 되도록 하는 뉴클레오포스민 (NPM) 및 ALK의 유전자 융합으로부터 발생된다. NPM-ALK는, 혈액학적 및 종양성 질환을 초래하는 많은 조혈 및 기타 인간 세포 (예를 들어, 역형성 대세포 림프종 (ALCL) 및 비-호지킨(Hodgkin) 림프종 (NHL), 특히 ALK+NHL 또는 알코마(Alkoma), 염증성 근육섬유모세포 종양 (IMT) 및 신경모세포종)의 신호 전달에서 중요한 역할을 한다 (문헌 [Duyster et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637]). NPM-ALK 이외에도, 다른 유전자 융합, 예를 들어 TPM3-ALK (ALK와 비근육 트로포마이오신의 융합)이 인간의 혈액학적 및 종양성 질환에서 확인되었다.In another aspect, the compounds of the present invention can inhibit tyrosine kinase activity of fusion proteins of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and NPM-ALK. This protein tyrosine kinase results from the gene fusion of nucleophosmin (NPM) and ALK, which makes the protein tyrosine kinase activity of the ALK ligand independent. NPM-ALK has been described in many hematopoietic and other human cells (eg, anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and non-Hodgkin lymphoma (NHL), particularly ALK + NHL), which lead to hematologic and neoplastic diseases. Or Alkoma, inflammatory myofibroblastic tumor (IMT) and neuroblastoma) (Duyster et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637). In addition to NPM-ALK, other gene fusions such as TPM3-ALK (fusion of ALK and non-muscle tropomyosin) have been identified in human hematological and neoplastic diseases.

ALK 티로신 키나제 활성의 억제는 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 문헌 [J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)]에 기재된 VEGF-R 키나제 분석과 유사하게 ALK의 재조합 키나제 도메인을 이용하여 입증할 수 있다. 일반적으로, GST-ALK 단백질 티로신 키나제를 이용한 시험관내 효소 분석은 20 mM 트리스(Tris) HCl, pH = 7.5, 3 mM MgCl₂, 10 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.1 μCi/분석 (= 30 μl) [γ-³³P]-ATP, 2 μM ATP, 3 μg/mL 폴리(Glu, Tyr 4:1) 폴리-EY (시그마(Sigma) P-0275), 1％ DMSO, 25 ng ALK 효소에서 필터 결합 분석으로서 96-웰 플레이트에서 수행한다. 분석물을 주변 온도에서 10분 동안 인큐베이션시킨다. 50 μl의 125 mM EDTA를 첨가함으로써 반응을 종결시키고, 반응 혼합물을 메탄올로 미리 습윤화시킨 MAIP 멀티스크린(Multiscreen) 플레이트 (밀리포어(Millipore, 미국 매사추세츠주 베드포드 소재))로 옮기고, H₂O로 5분 동안 재수화시킨다. 세척 (0.5％ H₃PO₄) 후, 플레이트를 액체 섬광 계수기에서 카운팅한다. 억제율 (％)의 선형 회귀 분석에 의해 IC₅₀값을 계산한다.Inhibition of ALK tyrosine kinase activity can be carried out using known methods, for example in J. Chem. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000), can be demonstrated using the recombinant kinase domain of ALK, similar to the VEGF-R kinase assay described. In general, in vitro enzyme assay using GST-ALK protein tyrosine kinase was performed using 20 mM Tris HCl, pH = 7.5, 3 mM MgCl ₂ , 10 mM MnCl ₂ , 1 mM DTT, 0.1 μCi / assay (= 30 μl). ) Filter on [γ- ³³ P] -ATP, 2 μM ATP, 3 μg / mL poly (Glu, Tyr 4: 1) poly-EY (Sigma P-0275), 1% DMSO, 25 ng ALK enzyme Perform in 96-well plates as binding assay. The analyte is incubated for 10 minutes at ambient temperature. The reaction was terminated by addition of 50 μl of 125 mM EDTA, and the reaction mixture was transferred to a MAIP Multiscreen plate (Millipore, Bedford, Mass.), Pre-wet with methanol, and with H ₂ O. Rehydrate for 5 minutes. After washing (0.5% H ₃ PO ₄ ), the plates are counted in a liquid scintillation counter. IC ₅₀ values are calculated by linear regression analysis of percent inhibition.

본 발명의 화합물은 인간 NPM-ALK 과발현 쥣과동물 BaF3 세포 (DSMZ(Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, 독일 소재))의 성장을 강력히 억제할 수 있다. NPM-ALK의 발현은, NPM-ALK에 대해 코딩하는 발현 벡터 pClneo^TM (프로메가 코포레이션(Promega Corp., 미국 위스콘신주 매디슨 소재))에 의한 BaF3 세포주의 형질감염, 및 후속되는 G418 저항성 세포의 선별에 의해 달성될 수 있다. 비-형질감염된 BaF3 세포는 세포 생존에 대해 IL-3에 의존한다. 반면, NPM-ALK 발현 BaF3 세포 (하기에서는, BaF3-NPM-ALK라 함)는 이들이 NPM-ALK 키나제를 통해 증식 신호를 얻기 때문에 IL-3의 부재 하에 증식될 수 있다. 따라서, NPM-ALK 키나제의 잠정적 억제제는 성장 신호를 파괴하여, 항증식 활성을 제공할 수 있다. 그러나, NPM-ALK 키나제의 잠정적 억제제의 항증식 활성은 NPM-ALK 비의존성 메카니즘을 통해 성장 신호를 제공하는 IL-3의 첨가에 의해 무기력화될 수 있다. FLT3 키나제를 사용하는 유사 세포 시스템 또한 기재되었다 (문헌 [E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)] 참조).The compounds of the present invention can strongly inhibit the growth of human NPM-ALK overexpressing murine BaF3 cells (Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Germany). Expression of NPM-ALK was determined by transfection of BaF3 cell line with expression vector pClneo ^™ (Promega Corp., Madison, WI) encoding for NPM-ALK, and subsequent selection of G418 resistant cells. Can be achieved by Non-transfected BaF3 cells depend on IL-3 for cell survival. In contrast, NPM-ALK expressing BaF3 cells (hereinafter referred to as BaF3-NPM-ALK) can proliferate in the absence of IL-3 because they obtain proliferative signals through NPM-ALK kinase. Thus, potential inhibitors of NPM-ALK kinase can disrupt growth signals, providing antiproliferative activity. However, the antiproliferative activity of the tentative inhibitors of NPM-ALK kinase can be neutralized by the addition of IL-3, which provides growth signals through the NPM-ALK independent mechanism. Similar cell systems using FLT3 kinase have also been described (see E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)).

본 발명의 화합물의 억제 활성은 하기와 같이 측정할 수 있다. 일반적으로, BaF3-NPM-ALK 세포 (15,000개/마이크로타이터 플레이트 웰)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트로 옮긴다. 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해시킨 시험 화합물을 DMSO의 최종 농도가 1％ (v/v)를 초과하지 않도록 일련의 농도 (일련의 희석물)로 첨가한다. 첨가 후, 플레이트를 2일 동안 인큐베이션시키고, 그 동안 시험 화합물이 없는 대조군 배양물이 2회의 세포분열 사이클을 지날 수 있다. BaF3-NPM-ALK 세포의 성장은 YOPRO^TM 염색에 의해 측정된다 (문헌 [T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: 20 mM 시트르산나트륨 (pH 4.0), 26.8 mM 염화나트륨, 0.4％ NP40 및 20 mM EDTA를 포함하는 25 μl의 용해 완충제를 각각의 웰에 첨가한다. 세포 용해는 실온에서 60분 내에 완료되고, 여기 (nm) 485/20 및 방출 (nm) 530/25로 설정된 시토플루어(Cytofluor) II 96-웰 판독기 (퍼셉티브 바이오시스템즈(PerSeptive Biosystems))를 사용하여 측정하여, DNA에 결합된 YOPRO^TM의 총량을 측정한다.Inhibitory activity of the compounds of the present invention can be measured as follows. In general, BaF3-NPM-ALK cells (15,000 / microtiter plate wells) are transferred to 96-well microtiter plates. Test compounds dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) are added at a series of concentrations (serial dilution) so that the final concentration of DMSO does not exceed 1% (v / v). After addition, the plates are incubated for 2 days, during which the control culture without the test compound can go through two cell division cycles. Growth of BaF3-NPM-ALK cells is measured by YOPRO ^™ staining (T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)): 20 mM sodium citrate, pH 4.0, 26.8 25 μl of lysis buffer containing mM sodium chloride, 0.4% NP40 and 20 mM EDTA is added to each well Cell lysis is completed in 60 minutes at room temperature, excitation (nm) 485/20 and release (nm) 530 The total amount of YOPRO ^™ bound to DNA is determined using a Cytofluor II 96-well reader (PerSeptive Biosystems) set at / 25.

본 발명의 화합물은 또한, 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 장애, 또는 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 당뇨병 (I형 및 II형) 및 이와 관련된 장애, 호흡기 질환, 예컨대 천식 또는 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 면역 매개 장애 또는 질병의 피부 증상, 염증성 및 과다증식성 피부 질환 (예컨대, 건선, 아토피 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염 및 추가의 습진성 피부염, 지루성 피부염), 염증성 안구 질환, 예를 들어 쇼그렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 각결막염 또는 포도막염, 염증성 장 질환, 크론 질환 또는 궤양성 대장염의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.The compounds of the present invention may also be used for acute or chronic inflammatory diseases or disorders, or autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, Hashimoto thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, diabetes (type I and II) Type) and related disorders, respiratory diseases such as asthma or inflammatory liver damage, inflammatory glomerular damage, skin symptoms of immune mediated disorders or diseases, inflammatory and hyperproliferative skin diseases (eg psoriasis, atopic dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant) Useful for the treatment and / or prevention of contact dermatitis and additional eczema dermatitis, seborrheic dermatitis), inflammatory eye diseases such as Sjoegren's syndrome, keratoconjunctivitis or uveitis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease or ulcerative colitis can do.

상기 내용에 따르면, 본 발명은, According to the above, the present invention,

(1) 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물; (1) a compound of the present invention for use as a medicament;

(2) IGF-1R 억제제로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기에 기재된 특정 징후 중 임의의 것에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;(2) a compound of the present invention for use as an IGF-1R inhibitor, for example for use in any of the specific indications described above;

(3) 예를 들어 상기에 기재된 징후 중 임의의 것에 사용하기 위한, 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물;(3) a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention as an active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable diluents or carriers, for example for use in any of the indications described above;

(4) 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기에 기재된 임의의 특정 징후의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 상기 징후의 치료 방법;(4) a method of treating such indications in a subject in need of treatment of any of the specific indications described above, comprising administering an effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising the same;

(5) IGF-1R 활성화가 역할을 하거나 관여되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도;(5) the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of a disease or condition in which IGF-1R activation plays a role or is involved;

(6) 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 상기에 기재된 특정 징후 중 임의의 것에 유용한 1종 이상의 추가의 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용 투여하는 것을 포함하는, 상기 (4)에 정의된 바와 같은 방법; (6) as defined in (4) above, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the invention and one or more additional drug substances useful for any of the specific indications described above, eg concurrently or sequentially. As described;

(7) 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 상기에 기재된 특정 징후 중 임의의 것에 유용한 1종 이상의 추가의 약물 물질을 포함하는 조합물;(7) Combination comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention and one or more additional drug substances useful for any of the specific indications described above;

(8) 역형성 림프종 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도; (8) use of a compound of the present invention in the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of a disease responsive to the inhibition of anaplastic lymphoma kinase;

(9) 치료되는 질환이 역형성 대세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 염증성 근육섬유모세포 종양, 신경모세포종 및 종양성 질환으로부터 선택되는, (8)에 따른 용도;(9) the use according to (8), wherein the disease to be treated is selected from anaplastic large cell lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, inflammatory myofibroblast tumor, neuroblastoma and neoplastic disease;

(10) 화합물이 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물, 또는 실시예 화합물 중 어느 하나이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인, (8) 또는 (9)에 따른 용도;(10) the use according to (8) or (9), wherein the compound is any one of the compounds of the formula (1), (2), (3), (4) or (5), or an example compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

(11) 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 역형성 림프종 키나제의 억제에 반응하는 질환, 특히 역형성 대세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 염증성 근육섬유모세포 종양, 신경모세포종 및 종양성 질환으로부터 선택된 질환의 치료 방법(11) diseases responsive to inhibition of anaplastic lymphoma kinase, in particular administering an effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular anaplastic large cell lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, inflammatory myofiber Methods of treating diseases selected from blastoma, neuroblastoma and neoplastic disease

을 제공한다.To provide.

투여 및 제약 조성물Dosing and Pharmaceutical Compositions

일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 통상적인 허용가능한 방식으로 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합하여 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용되는 화합물의 효능 및 당업자에게 공지된 기타 요인에 따라 폭넓게 달라질 수 있다. 예를 들어, 종양성 질환 및 면역계 장애의 치료에서, 요구되는 투여량은 또한 투여 방식, 치료되는 특정 병태 및 요망되는 효과에 따라 달라질 것이다.In general, the compounds of the present invention will be administered in a therapeutically effective amount, alone or in combination with one or more therapeutic agents, in any conventional acceptable manner known in the art. The therapeutically effective amount can vary widely depending on the severity of the disease, the age and relative health of the subject, the potency of the compound used and other factors known to those skilled in the art. For example, in the treatment of neoplastic diseases and immune system disorders, the required dosage will also depend on the mode of administration, the particular condition being treated and the desired effect.

일반적으로, 만족스런 결과는 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg, 또는 특히 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량에서 전신적으로 얻어지는 것으로 나타난다. 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서 권고되는 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 또는 보다 특별하게는 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위로, 예를 들어 1일 4회까지 분할 투여로 또는 지연 형태로 편리하게 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.In general, satisfactory results appear to be obtained systemically at a daily dosage of about 0.01 to about 100 mg / kg body weight, or in particular about 0.03 to 2.5 mg / kg body weight. Recommended daily dosages in large mammals, such as humans, range from about 0.5 mg to about 2000 mg, or more particularly from about 0.5 mg to about 100 mg, for example in divided doses up to four times a day. Or in the form of a delay. Suitable unit dosage forms for oral administration comprise from about 1 to 50 mg of active ingredient.

본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상의 경로로; 예를 들어 소화관내로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로; 비경구로, 예를 들어 주사용 용액 또는 현탁액 형태로; 또는 국소적으로, 예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태로, 또는 비내로 또는 좌약 형태로 투여될 수 있다.The compounds of the present invention may be used in any conventional route as pharmaceutical compositions; For example into the digestive tract, for example orally, for example in the form of tablets or capsules; Parenterally, for example in the form of an injectable solution or suspension; Or topically, eg, in the form of lotions, gels, ointments or creams, or intranasally or in the form of suppositories.

1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합에 의해 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는 예를 들어 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 물질을 함유한다.Pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention in free form or in a pharmaceutically acceptable salt form, with one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents, may be prepared by conventional methods of mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing. It can be produced in a manner. For example, a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention with one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents may be prepared in a conventional manner by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Unit dosage forms for oral administration contain, for example, from about 0.1 mg to about 500 mg of active substance.

한 실시양태에서, 제약 조성물은 현탁액 또는 분산액을 비롯한 활성 성분의 용액, 예컨대 등장성 수용액이다. 활성 성분을 단독으로 또는 만니톨 등의 담체와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우, 사용 전에 분산액 또는 현탁액을 구성할 수 있다. 제약 조성물은 멸균되고/거나, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 가용화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제로는, 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 또는 살균제, 예컨대 소르브산 또는 벤조산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 용액 또는 현탁액은 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 점도 증가제, 또는 가용화제, 예를 들어 트윈(Tween) 80 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트)을 추가로 포함할 수 있다.In one embodiment, the pharmaceutical composition is a solution of the active ingredient, including suspensions or dispersions, such as an isotonic aqueous solution. In the case of lyophilized compositions comprising the active ingredient alone or in combination with a carrier such as mannitol, a dispersion or suspension may be constituted prior to use. The pharmaceutical composition may be sterile and / or contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilization promoters, salts for regulating osmotic pressure and / or buffers. Suitable preservatives include, but are not limited to, antioxidants such as ascorbic acid, or bactericides such as sorbic acid or benzoic acid. Solutions or suspensions include, but are not limited to, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, dextran, polyvinylpyrrolidone, gelatin, viscosity increasing agents, or solubilizers such as Tween 80 (polyoxy Ethylene (20) sorbitan monooleate).

오일 중의 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적으로 통상적인 식물성 오일, 합성 오일 또는 반-합성 오일을 포함할 수 있다. 그 예로는, 산 성분으로서 8개 내지 22개, 몇몇 실시양태에서는 12개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산을 함유하는 액체 지방산 에스테르가 포함된다. 적합한 액체 지방산 에스테르로는, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 및 리놀레산이 포함되나, 이에 제한되지는 않고, 또한 필요한 경우 산화방지제, 예를 들어 비타민 E, 3-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-히드록시톨루엔을 함유할 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알콜 성분은 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 1가 또는 다가, 예를 들어 1가, 2가 또는 3가 알콜일 수 있다. 적합한 알콜 성분으로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이들의 이성질체; 글리콜 및 글리세롤이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.Suspensions in oils may comprise, as oil components, vegetable oils, synthetic oils or semi-synthetic oils customary for injection purposes. Examples include liquid fatty acid esters containing long chain fatty acids having from 8 to 22, in some embodiments from 12 to 22 carbon atoms, as acid component. Suitable liquid fatty acid esters include lauric acid, tridecyl acid, myristic acid, pentadecyl acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid or the corresponding unsaturated acids, for example oleic acid. , Elideic acid, erucic acid, brasidic acid and linoleic acid, but also include, but are not limited to, antioxidants such as vitamin E, 3-carotene or 3,5-di-tert-butyl- It may contain hydroxytoluene. The alcohol component of these fatty acid esters may have six carbon atoms and may be monovalent or polyvalent, for example monovalent, divalent or trivalent alcohols. Suitable alcohol components include methanol, ethanol, propanol, butanol or pentanol or isomers thereof; Glycols and glycerol, including but not limited to.

다른 적합한 지방산 에스테르로는, 에틸-올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라브라필(LABRAFIL)® M 2375 (폴리옥시에틸렌 글리세롤), 라브라필® M 1944 CS (글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는, 살구씨 오일의 가알콜분해에 의해 제조된 불포화 폴리글리콜화(polyglycolized) 글리세리드), 라브라솔(LABRASOL)^TM (글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는, TCM의 가알콜분해에 의해 제조된 포화 폴리글리콜화 글리세리드; 모두 가케포세(GaKefosse, 프랑스 소재)로부터 입수가능함), 및/또는 미글리올(MIGLYOL)® 812 (휠스 아게(Huels AG, 독일 소재)로부터의, C₈ 내지 C₁₂의 쇄 길이를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드), 및 식물성 오일, 예컨대 면실 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨 오일, 대두 오일 또는 땅콩 오일이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.Other suitable fatty acid esters include ethyl-oleate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, LABRAFIL® M 2375 (polyoxyethylene glycerol), Labrafil® M 1944 CS (glycerides and polyethylene glycols) By polyalcoholization of TCM, including esterified unsaturated polyglycolized glycerides, LABRASOL ^™ (glycerides and polyethylene glycol esters), prepared by gacolysis of apricot seed oil, including esters Saturated polyglycolated glycerides prepared; all available from GaKefosse, France), and / or MIGLYOL® 812 (C ₈ to Hugels AG, Germany) triglycerides of saturated fatty acids having a chain length of C _12), and vegetable oils such as cottonseed oil, almond oil, olive oil, castor oil, sesame oil, soybean O Or peanut oil include, but are not limited.

경구 투여용 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분을 1종 이상의 고체 담체와 조합하고, 필요한 경우 생성된 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을 추가의 부형제 혼입에 의해 처리하여 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 얻어질 수 있다.Pharmaceutical compositions for oral administration, for example, combine the active ingredient with one or more solid carriers, granulate the resulting mixture if necessary, and treat the mixture or granules by incorporation of additional excipients to form tablets or tablet cores. Can be obtained.

적합한 담체로는, 충전재, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제, 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 또한 결합제, 예컨대 전분, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 필요한 경우 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분, 카르복시메틸 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알킨산나트륨이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 부형제로는, 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그의 유도체가 포함된다.Suitable carriers include fillers such as sugars such as lactose, saccharose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations, and / or calcium phosphates such as tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, and also binders such as starch, for example For example corn, wheat, rice or potato starch, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and / or polyvinylpyrrolidone, and / or disintegrating agents if necessary such as starch, carboxymethyl starch mentioned above. , Cross-linked polyvinylpyrrolidone, alginic acid or salts thereof, such as sodium alkate. Additional excipients include flow regulators and lubricants such as silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or polyethylene glycol, or derivatives thereof.

정제 코어는, 특히, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄을 포함할 수 있는 농축 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액, 또는 장용 코팅 제제의 경우, 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액의 사용에 의한 적합한 (임의로는 장용) 코팅과 함께 제공될 수 있다. 예를 들어 확인 목적을 위해, 또는 상이한 용량의 활성 성분을 나타내기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 정제 코팅에 첨가할 수 있다.The tablet cores are particularly suitable for concentrated sugar solutions, which may include gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, or coating solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures, or enteric coating formulations. And a suitable (optionally enteric) coating by use of a solution of a suitable cellulose agent such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate. For example, dyes or pigments may be added to the tablets or tablet coatings for identification purposes or to represent different doses of the active ingredient.

경구 투여용 제약 조성물은 또한, 젤라틴을 포함하는 경질 캡슐 또는 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함하는 연질 밀봉 캡슐을 포함할 수 있다. 경질 캡슐은 활성 성분을 과립 형태로, 예를 들어 충전재, 예컨대 옥수수 전분, 결합제, 및/또는 유동화제(glidant), 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 또한 임의로는 안정화제와의 혼합 상태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 적합한 액체 부형제, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 중에 용해되거나 현탁될 수 있고, 여기에 안정화제 및 계면활성제 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류)가 첨가될 수도 있다.Pharmaceutical compositions for oral administration may also comprise hard capsules comprising gelatin or soft sealed capsules comprising gelatin and plasticizers such as glycerol or sorbitol. Hard capsules may contain the active ingredient in granular form, for example in a mixture with fillers such as corn starch, binders, and / or glidants such as talc or magnesium stearate, and optionally also stabilizers. have. In soft capsules, the active ingredient may be dissolved or suspended in suitable liquid excipients such as fatty oils, paraffin oils or liquid polyethylene glycols or fatty acid esters of ethylene or propylene glycol, including stabilizers and surfactants (eg, poly Oxyethylene sorbitan fatty acid esters) may be added.

직장 투여에 적합한 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분과 좌약 베이스의 조합을 포함하는 좌약이다. 적합한 좌약 베이스는, 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.Pharmaceutical compositions suitable for rectal administration are, for example, suppositories comprising a combination of the active ingredient and a suppository base. Suitable suppository bases are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols.

비경구 투여에 적합한 제약 조성물은, 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염의 활성 성분의 수용액, 또는 점도 증가 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 또한 필요한 경우 안정화제를 함유하는 수성 주사용 현탁액을 포함할 수 있다. 활성 성분은, 임의로는 부형제와 함께, 동결건조물 형태로 존재할 수 있고, 이는 적합한 용매의 첨가에 의해 비경구 투여 전에 용액으로 제조될 수 있다. 이와 같이, 예를 들어 비경구 투여를 위해 사용되는 용액은, 주입 용액으로서 사용될 수도 있다. 주사용 제제의 제조는 통상적으로, 예를 들어 앰풀 또는 바이알로의 충전 및 용기의 밀봉과 마찬가지로 멸균 조건 하에 수행된다.Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration contain water-soluble forms, for example aqueous solutions of the active ingredients of water-soluble salts, or viscosity-increasing substances such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran, and, if necessary, stabilizers as well. Aqueous injection suspensions. The active ingredient may be present in lyophilized form, optionally with excipients, which may be prepared in solution prior to parenteral administration by addition of a suitable solvent. As such, for example, a solution used for parenteral administration may be used as an infusion solution. The preparation of injectable preparations is usually carried out under sterile conditions, as for example filling with ampoules or vials and sealing of containers.

본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로서, 또는 종양성 질환에 대해 유용하거나 또는 면역조절 요법에 유용한 다른 약물과 함께 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 상기한 바와 같은 다양한 질환에 있어 효과적인 제약 조성물과, 예를 들어 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 젬시타빈, 시스플라티눔, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 이리노테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 리툭산, 독소루비신, 제피티닙, 또는 이마티닙과; 또는 또한 시클로스포린, 라파마이신, 아스코마이신 또는 이들의 면역억제 유사물질, 예를 들어 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, 시롤리무스 또는 에베롤리무스, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 시클로포스파미드, 아자티오프렌, 메토트렉세이트, 금 염, 술파살라진, 항말라리아제, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 미코페놀산, 미코페놀레이트, 모페틸, 15-데옥시스페르구알린, 면역억제 단일클론 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 또는 이들의 리간드에 대한 단일클론 항체, 또는 기타 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4Ig와 조합하여 본 발명에 따라 사용될 수 있다.The compounds of the present invention can be administered as the sole active ingredient or with other drugs useful for neoplastic diseases or useful in immunomodulatory therapies. For example, the compounds of the present invention may be used in pharmaceutical compositions effective for a variety of diseases as described above, for example cyclophosphamide, 5-fluorouracil, fludarabine, gemcitabine, cisplatinum, carboplatin Vincristine, vinblastine, etoposide, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, rituxan, doxorubicin, zefitinib, or imatinib; Or also cyclosporin, rapamycin, ascomycin or immunosuppressive analogs thereof, such as cyclosporin A, cyclosporin G, FK-506, sirolimus or everolimus, corticosteroids such as prednisone, cyclo Phosphamide, azathioprene, methotrexate, gold salt, sulfasalazine, antimalarial agent, brequinar, leflunomide, myzoribin, mycophenolic acid, mycophenolate, mofetil, 15-deoxyspergu Allelins, immunosuppressive monoclonal antibodies such as leukocyte receptors such as MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, It can be used in accordance with the invention in combination with monoclonal antibodies against LFA-1, VLA-4 or their ligands, or other immunomodulatory compounds such as CTLA4Ig.

본 발명은 또한, a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의, 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물인 제1 작용제, 및 b) 1종 이상의 공동작용제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 지시서를 포함할 수 있다.The invention also relates to pharmaceutical combinations comprising, for example, a) a first agent which is a compound of the invention as disclosed herein, in free form or in a pharmaceutically acceptable salt form, and b) at least one coagent. Provide the kit. The kit may comprise instructions for its administration.

본 발명의 화합물의 제조 방법Process for the preparation of the compound of the present invention

본 발명의 화합물의 일반 제조 절차는 하기 실시예에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 최종 생성물에 필요한 경우, 이들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해 이들 관능기를 보호할 수 있다. 통상의 보호기는 표준 실무에 따라 사용될 수 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991] 참조).General preparation procedures for the compounds of the present invention are described in the Examples below. In the reactions described, if reactive functional groups such as hydroxy, amino, imino, thio or carboxyl groups are required in the final product, these functional groups can be protected to avoid their unwanted participation in the reaction. Conventional protecting groups can be used according to standard practice (see, eg, T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991).

본 발명의 화합물 (이들의 염 포함)은 또한 수화물 형태로 수득가능하거나, 또는 이들의 결정은 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다 (용매화물로서 존재함). 염은 통상적으로, 적합한 염기성 작용제, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 유리 형태의 화합물로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다. 유리 형태의 신규 화합물과 이들의 염 (예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 형태의 신규 화합물 사이의 밀접한 관련성을 고려하여, 임의의 유리 화합물에 대한 언급은, 또한 적절한 경우 상응하는 염에 대한 언급으로서 이해되어야 한다.The compounds of the present invention, including their salts, can also be obtained in the form of hydrates, or their crystals can include, for example, the solvent used for crystallization (present as a solvate). Salts can usually be converted to the compounds in free form by treatment with a suitable basic agent such as an alkali metal carbonate, an alkali metal hydrogen carbonate, or an alkali metal hydroxide such as potassium carbonate or sodium hydroxide. Compounds of the invention in the form of base addition salts can be converted to the corresponding free acids by treatment with a suitable acid (eg hydrochloric acid, etc.). In view of the close relationship between the new compounds in the free form and the new compounds in the form of their salts (including salts that can be used as intermediates in the purification or identification of the new compounds, for example), reference to any free compound also refers to Where appropriate, it should be understood as reference to the corresponding salt.

염 형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 1, 2A, 2B, 3A 및 3B의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 1, 2A, 2B, 3A 및 3B의 화합물로부터 유기 또는 무기산과의 산 부가염으로서 형성될 수 있다.Salts of the compounds of the invention having salt forming groups can be prepared in a known manner. Thus, acid addition salts of compounds of Formulas 1, 2A, 2B, 3A, and 3B can be obtained by treatment with an acid or a suitable anion exchange reagent. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention can be formed, for example, as acid addition salts with organic or inorganic acids from compounds of the formulas (1), (2A), (2B), (3A) and (3B) having basic nitrogen atoms.

적합한 무기산으로는, 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기산으로는, 카르복실산, 인산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 양성자성 산, 예컨대 아스코르브산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료 용도를 위해서는, 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물을 사용한다 (제약 제제 형태로 적용가능한 경우).Suitable inorganic acids include, but are not limited to, halogen acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid. Suitable organic acids include carboxylic acid, phosphoric acid, sulfonic acid or sulfamic acid, for example acetic acid, propionic acid, octanoic acid, decanoic acid, dodecanoic acid, glycolic acid, lactic acid, fumaric acid, succinic acid, adipic acid, pimelic acid, suver Acids, azelaic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, amino acids such as glutamic or aspartic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, methylmaleic acid, cyclohexanecarboxylic acid, adamantanecarboxylic acid, benzoic acid, salicylic acid, 4- Aminosalicylic acid, phthalic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, cinnamic acid, methane- or ethane-sulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 1,5-naphthalene Disulfonic acid, 2-, 3- or 4-methylbenzenesulfonic acid, methyl sulfuric acid, ethyl sulfuric acid, dodecyl sulfuric acid, N-cyclohexyl sulfamic acid, N-methyl-, N-ethyl- or N-propyl-sulfamic acid, Or other organic protic acids, such as ascorbic acid, It is not limited. For isolation or purification purposes, pharmaceutically unacceptable salts such as picrates or perchlorates may also be used. For therapeutic use, only pharmaceutically acceptable salts or free compounds are used (where applicable in the form of pharmaceutical preparations).

비-산화된 형태의 본 발명의 화합물은, 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조할 수 있다.The compounds of the present invention in non-oxidized form are reduced agents (e.g. sulfur, sulfur dioxide, triphenyl phos) in suitable inert organic solvents (e.g. acetonitrile, ethanol, aqueous dioxane, etc.) at 0-80 ° C. Pin, lithium borohydride, sodium borohydride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, etc.) to produce from the N-oxide of the compound of the present invention.

본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, 추가의 상세한 설명은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 비-유도체화된 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.Prodrug derivatives of the compounds of the present invention can be prepared by methods known to those skilled in the art (eg, further details can be found in Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4). , p. 1985). For example, suitable prodrugs include non-derivatized compounds of the invention with suitable carbamylating agents (e.g., 1,1-acyloxyalkylcarbanochlorate, para-nitrophenyl carbonate, etc.). It can manufacture by making it react.

본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3^rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.Protected derivatives of the compounds of the invention can be prepared by means known to those skilled in the art. Detailed description of the available technology in the creation of protecting groups and their removal can be found in the literature [TW Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3 rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999].

본 발명의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이들의 개별 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분리는, 본 발명의 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하거나, 또는 해리성 착물 (예를 들어, 결정성 부분입체이성질체 염)을 사용하여 수행할 수 있다. 부분입체이성질체는 독특한 물성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이는 이들 차이점을 이용하여 용이하게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 분별 결정, 크로마토그래피, 또는 용해도 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리할 수 있다. 이후, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 관용적 수단에 의해, 분해제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분리하는 데 적용가능한 기술에 대한 추가의 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.The compounds of the present invention react their racemic mixtures with an optically active dissolution agent to form a pair of diastereomeric compounds, separate diastereomers, and recover optically pure enantiomers, thereby separating their individual stereoisomers. It can be prepared as. Separation of the enantiomers can be carried out using covalent diastereomeric derivatives of the compounds of the invention, or using dissociative complexes (eg, crystalline diastereomeric salts). Diastereomers have unique physical properties (eg, melting point, boiling point, solubility, reactivity, etc.), which can be easily separated using these differences. Diastereomers can be separated by fractional crystallization, chromatography, or separation / degradation techniques based on solubility differences. The optically pure enantiomer is then recovered with the disintegrating agent by any conventional means that does not cause racemization. Further details of the techniques applicable for separating stereoisomers of compounds from their racemic mixtures can be found in Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc. ., 1981.

요약하면, 본 발명의 화합물은, 실시예에서 기재된 방법; 및In summary, the compounds of the present invention include the methods described in the Examples; And

(a) 임의로는 본 발명의 화합물에서 제약상 허용되는 염으로의 전환;(a) optionally converting a compound of the invention to a pharmaceutically acceptable salt;

(b) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태에서 비-염 형태로의 전환;(b) optionally converting a salt form of a compound of the invention to a non-salt form;

(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 비-산화된 형태에서 제약상 허용되는 N-옥시드로의 전환;(c) optionally converting a non-oxidized form of a compound of the invention to a pharmaceutically acceptable N-oxide;

(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태에서 그의 비-산화된 형태로의 전환;(d) optionally converting the N-oxide form of a compound of the present invention to its non-oxidized form;

(e) 임의로는 본 발명의 화합물의 이성질체 혼합물로부터의 그의 개별 이성질체의 분리;(e) optionally separating the individual isomers from the isomeric mixtures of the compounds of the present invention;

(f) 임의로는 비-유도체화된 본 발명의 화합물에서 제약상 허용되는 전구약물 유도체로의 전환; 및(f) conversion of a non-derivatized compound of the invention to a pharmaceutically acceptable prodrug derivative; And

(g) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체에서 그의 비-유도체화된 형태로의 전환(g) optionally converting a prodrug derivative of a compound of the invention to its non-derivatized form

을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.It can manufacture by the method containing these.

출발 물질의 제조가 특별히 기재되지 않는 한, 화합물은 공지된 것이거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 당업자는 상기 변환이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표하는 것이고, 다른 익히 공지된 방법을 유사하게 이용할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 예시하는 하기 기재 및 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.Unless the preparation of starting materials is specifically stated, the compounds may be known or prepared in analogy to methods known in the art or as described in the Examples below. Those skilled in the art will appreciate that such transformations are merely representative of methods for the preparation of the compounds of the present invention, and other well known methods may similarly be used. The present invention is further illustrated by, but not limited to, the following description and examples illustrating the preparation of the compounds of the present invention.

중간체 1Intermediate 1

2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민2,5-dichloro-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-amine

EtOH (100 mL) 중 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (3.00 g, 30.9 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (5.67 g, 30.9 mmol, 1 당량) 및 Na₂CO₃ (3.60 g, 34.0 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc (350 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 물 (3×), 포화 수성 NaCl (1×)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 얻어진 EtOAc 용액을 진공 하에 농축시켜, 생성물 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 제공하였다; ESMS m/z 244.0 (M + H⁺).5-methyl-1H-pyrazol-3-amine (3.00 g, 30.9 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (5.67 g, 30.9 mmol, 1 equiv) and Na ₂ CO in EtOH (100 mL) A mixture of ₃ (3.60 g, 34.0 mmol, 1.1 equiv) was heated at 40 ° C. for 24 h. Solvent was removed in vacuo. The residue obtained was partitioned between EtOAc (350 mL) and water (100 mL). The EtOAc layer was washed with water (3 ×), saturated aqueous NaCl (1 ×) and dried over Na ₂ SO ₄ . The resulting EtOAc solution was concentrated in vacuo to give the product 2,5-dichloro-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-amine; ESMS m / z 244.0 (M + H ⁺ ).

중간체 2Intermediate 2

2-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민2-chloro-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-amine

EtOH 100 mL 중 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.06 g, 4.86 mmol), 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (472.2 mg, 4.86 mmol) 및 탄산나트륨 (2.06 g, 19.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 고체를 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 1/1)로 정제하여, 2-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민을 수득하였다; ESMS m/z 278.0 (M + H⁺).2,4-dichloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine (1.06 g, 4.86 mmol), 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine (472.2 mg, 4.86 mmol) and sodium carbonate in 100 mL EtOH ( 2.06 g, 19.4 mmol) was stirred at rt overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude solid was partitioned between EtOAc and water. The combined organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated in vacuo and purified by silica chromatography (EtOAc / hexanes: 1/1), 2-chloro-N- (5-methyl-1H-pyrazole- 3-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-amine was obtained; ESMS m / z 278.0 (M + H ⁺ ).

중간체 3Intermediate 3

2,5-디메틸-4-(3-메틸이속사졸-5-일)아닐린2,5-dimethyl-4- (3-methylisoxazol-5-yl) aniline

단계 1: 1-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)에탄온Step 1: 1- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) ethanone

DMF (20 mL) 중 1-브로모-2,5-디메틸-4-니트로벤젠 (1 g, 4.34 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (1.88 g, 5.2 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (250 mg, 5％ mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 N₂로 3분 동안 퍼징한 후, N₂ 하에 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (1 N, 100 mL)에 부었다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)에탄온을 황색 고체로 수득하였다.Tetra in a mixture of 1-bromo-2,5-dimethyl-4-nitrobenzene (1 g, 4.34 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (1.88 g, 5.2 mmol) in DMF (20 mL). Kis (triphenylphosphine) palladium (0) (250 mg, 5% mmol) was added. The reaction tube was sealed and the mixture was purged with N ₂ for 3 minutes and then heated at 90 ° C. overnight under N ₂ . The reaction was cooled to rt and poured into aqueous HCl (1 N, 100 mL). The mixture was stirred for 1 h and then extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). Organic extracts were combined, washed with brine and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography (20% ethyl acetate in hexane) to give 1- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) ethanone as a yellow solid.

단계 2: 1-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-3-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온Step 2: 1- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) -3- (dimethylamino) but-2-en-1-one

1-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)에탄온 (단계 1, 300 mg, 1.55 mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸에탄아민 (1 mL)의 혼합물을 130℃의 마이크로웨이브에서 10분 동안 가열하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 60％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-3-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온을 황색 고체로 수득하였다.A mixture of 1- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) ethanone (step 1, 300 mg, 1.55 mmol) and 1,1-dimethoxy-N, N-dimethylethanamine (1 mL) was heated to 130 ° C. Heated for 10 minutes in microwave. The crude product was purified by silica gel chromatography (60% ethyl acetate in hexane) to give 1- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) -3- (dimethylamino) but-2-en-1-one as a yellow solid Obtained.

단계 3 및 4: 2,5-디메틸-4-(3-메틸이속사졸-5-일)아닐린Steps 3 and 4: 2,5-dimethyl-4- (3-methylisoxazol-5-yl) aniline

에탄올 (3 mL) 중 1-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-3-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (단계 2, 100 mg, 0.38 mmol) 및 히드록실아민 모노히드로클로라이드 (132 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브에서 15분 동안 가열하였다. 수득한 5-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-3-메틸이속사졸을 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 Pd/C (10％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H₂로 수 회 퍼징하고, H₂ (1 atm.) 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 2,5-디메틸-4-(3-메틸이속사졸-5-일)아닐린을 수득하였다. ESMS m/z 203 (M + H⁺).1- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) -3- (dimethylamino) but-2-en-1-one (step 2, 100 mg, 0.38 mmol) and hydroxylamine in ethanol (3 mL) The mixture of monohydrochloride (132 mg, 1.9 mmol) was heated in a microwave at 100 ° C. for 15 minutes. The resulting 5- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) -3-methylisoxazole was dissolved in methanol (10 mL). Pd / C (10%) was added to this solution. The reaction mixture was degassed, purged several times with H ₂ and stirred overnight under H ₂ (1 atm.). The mixture was filtered and concentrated to give 2,5-dimethyl-4- (3-methylisoxazol-5-yl) aniline. ESMS m / z 203 (M + H ⁺ ).

중간체 4Intermediate 4

2,5-디메틸-4-(옥사졸-5-일)아닐린2,5-dimethyl-4- (oxazol-5-yl) aniline

단계 1: 메탄올 (2 mL) 중 2,5-디메틸-4-니트로벤즈알데히드 (75 mg, 0.42 mmol) 및 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (TOSMIC) (98 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 나트륨 메톡시드 (68 mg, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 5-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)옥사졸을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.Step 1: Sodium methoxide in a mixture of 2,5-dimethyl-4-nitrobenzaldehyde (75 mg, 0.42 mmol) and toluenesulfonylmethyl isocyanide (TOSMIC) (98 mg, 0.5 mmol) in methanol (2 mL) (68 mg, 1.26 mmol) was added. The mixture was sealed and heated at 90 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was concentrated and partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and concentrated. The resulting 5- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) oxazole was used in the next step without purification.

단계 2: 상기 마지막 단계에서 수득한 5-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)옥사졸을 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 Pd/C (10％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H₂로 수 회 퍼징한 후, 1 atm. 수소 기체 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 2,5-디메틸-4-(옥사졸-5-일)아닐린을 백색 고체로 수득하였다. ESMS m/z 189 (M + H⁺).Step 2: The 5- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) oxazole obtained in the last step was dissolved in methanol (10 mL). Pd / C (10%) was added to the solution. The reaction mixture was degassed and purged several times with H ₂ , followed by 1 atm. Stir overnight under hydrogen gas. The mixture was filtered and concentrated to give 2,5-dimethyl-4- (oxazol-5-yl) aniline as a white solid. ESMS m / z 189 (M + H ⁺ ).

중간체 5Intermediate 5

2,5-디메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아닐린2,5-dimethyl-4- (3-methyl-1H-pyrazol-5-yl) aniline

에탄올 (3 mL) 중 1-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-3-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (100 mg, 0.38 mmol) 및 히드라진 (60 uL, 1.9 mmol)의 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브에서 15분 동안 가열하였다. 수득한 5-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-3-메틸피라졸을 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 Pd/C (10％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H₂로 수 회 퍼징하고, 1 atm. 수소 기체 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 2,5-디메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아닐린을 수득하였다. ESMS m/z 202 (M + H⁺).1- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) -3- (dimethylamino) but-2-en-1-one (100 mg, 0.38 mmol) and hydrazine (60 uL, 1.9 in ethanol (3 mL) mmol) was heated in a microwave at 100 ° C. for 15 minutes. The resulting 5- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) -3-methylpyrazole was dissolved in methanol (10 mL). Pd / C (10%) was added to the solution. The reaction mixture was degassed, purged several times with H ₂ , 1 atm. Stir overnight under hydrogen gas. The mixture was filtered and concentrated to give 2,5-dimethyl-4- (3-methyl-1H-pyrazol-5-yl) aniline. ESMS m / z 202 (M + H ⁺ ).

중간체 6Intermediate 6

2,5-디메틸-4-(2-메틸티아졸-4-일)아닐린2,5-dimethyl-4- (2-methylthiazol-4-yl) aniline

단계 1: HBr (48％) (5 mL)/메탄올 (2.4 mL) 중 1-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)에탄온 (300 mg, 1.55 mmol)의 혼합물에 브롬 (250 mg, 1.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-브로모-1-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)에탄온을 백색 고체로 수득하였다.Step 1: bromine (250 mg, in a mixture of 1- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) ethanone (300 mg, 1.55 mmol) in HBr (48%) (5 mL) / methanol (2.4 mL) 1.55 mmol) was added. The mixture was stirred at rt for 4 h. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate (2 x 20 mL). The organic layer was washed with brine and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (10% ethyl acetate in hexanes) to afford 2-bromo-1- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) ethanone as a white solid.

단계 2: 에탄올 (2 mL) 중 2-브로모-1-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)에탄온 (70 mg, 0.26 mmol) 및 에탄티오아미드 (30 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에서 20분 동안 가열하였다. 수득한 4-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-2-메틸티아졸을 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 Pd/C (10％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H₂로 수 회 퍼징하고, 1 atm. 수소 기체 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 2,5-디메틸-4-(2-메틸티아졸-4-일)아닐린을 수득하였다. ESMS m/z 219 (M + H⁺).Step 2: Mixture of 2-bromo-1- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) ethanone (70 mg, 0.26 mmol) and ethanethioamide (30 mg, 0.4 mmol) in ethanol (2 mL) Was heated in a microwave at 150 ° C. for 20 minutes. The resulting 4- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) -2-methylthiazole was dissolved in methanol (10 mL). Pd / C (10%) was added to the solution. The reaction mixture was degassed, purged several times with H ₂ , 1 atm. Stir overnight under hydrogen gas. The mixture was filtered and concentrated to give 2,5-dimethyl-4- (2-methylthiazol-4-yl) aniline. ESMS m / z 219 (M + H ⁺ ).

중간체 7Intermediate 7

2,5-디메틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아닐린2,5-dimethyl-4- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) aniline

DMF (2 mL) 중 2-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-1H-이미다졸 (50 mg, 0.23 mmol)의 용액에 NaH (11 mg, 0.46 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (65 mg, 046 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 Pd/C (10％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H₂로 수 회 퍼징하고, 1 atm. 수소 기체 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 2,5-디메틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아닐린을 수득하였다. ESMS m/z 202 (M + H⁺).To a solution of 2- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) -1H-imidazole (50 mg, 0.23 mmol) in DMF (2 mL) was added NaH (11 mg, 0.46 mmol) at 0 ° C. After stirring for 15 minutes, iodomethane (65 mg, 046 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 h and quenched by addition of saturated aqueous ammonium chloride solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 15 mL). The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. After concentration, the residue was dissolved in methanol (10 mL). Pd / C (10%) was added to the solution. The reaction mixture was degassed, purged several times with H ₂ , 1 atm. Stir overnight under hydrogen gas. The mixture was filtered and concentrated to give 2,5-dimethyl-4- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) aniline. ESMS m / z 202 (M + H ⁺ ).

중간체 8Intermediate 8

2,5-디메틸-4-(피리딘-3-일)아닐린2,5-dimethyl-4- (pyridin-3-yl) aniline

n-BuOH (50 mL) 중 4-브로모-2,5-디메틸아닐린 (4.00 g, 20 mmol), 피리딘-3-일보론산 (2.70 g, 11 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.55 g, 0.6 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.98 g, 1.2 mmol) 및 Na₂CO₃ (10.6 g, 100 mmol)의 현탁액을 아르곤 기체 스트림으로 15분 동안 탈기시켰다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 예비-가열된 오일조 (115℃)에 두었다. 밤새 교반한 후, 반응물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과 케이크를 DCM으로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시켰다. EtOAC를 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 순차적으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-50％ EtOAC 구배)로 정제하여 2,5-디메틸-4-(피리딘-3-일)아닐린을 황색 고체로 수득하였다; ESMS m/z 199.1 (M + H⁺).4-bromo-2,5-dimethylaniline (4.00 g, 20 mmol), pyridin-3-ylboronic acid (2.70 g, 11 mmol), Pd ₂ (dba) ₃ (0.55 g) in n-BuOH (50 mL) , 0.6 mmol), a suspension of 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl (0.98 g, 1.2 mmol) and Na ₂ CO ₃ (10.6 g, 100 mmol) as an argon gas stream. Degas for minutes. The reaction flask was sealed and placed in a pre-heated oil bath (115 ° C.). After stirring overnight, the reaction was cooled and filtered. The filter cake was washed with DCM and the filtrate was concentrated in vacuo. The resulting residue was dissolved in EtOAc (150 mL). EtOAC was washed sequentially with water (20 mL), brine (20 mL), dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated. The crude product was purified by silica chromatography (0-50% EtOAC gradient in hexanes) to give 2,5-dimethyl-4- (pyridin-3-yl) aniline as a yellow solid; ESMS m / z 199.1 (M + H ⁺ ).

중간체 9Intermediate 9

8-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔8- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-7-ene

1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 및 메탄올 (1 mL)의 혼합물 중 4,4,4,4-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보로란 (200 mg, 0.86 mmol), 1-브로모-2,5-디메틸-4-니트로벤젠 (228 mg, 0.86 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (98 mg, 0.09 mmol) 및 불화세슘 (392 mg, 2.58 mmol)의 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 후, 130℃의 마이크로웨이브 반응기에서 15분 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (EtOAC/헥산: 3/7)로 정제하여 8-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔을 수득하였다; ESMS m/z 290.2 (M + H⁺).4,4,4,4-tetramethyl-2- (1,4-dioxaspiro [4.5] des-7-ene- in a mixture of 1,2-dimethoxyethane (2 mL) and methanol (1 mL) 8-yl) -1,3,2-dioxaborolane (200 mg, 0.86 mmol), 1-bromo-2,5-dimethyl-4-nitrobenzene (228 mg, 0.86 mmol), tetrakis ( A mixture of triphenylphosphine) palladium (0) (98 mg, 0.09 mmol) and cesium fluoride (392 mg, 2.58 mmol) was degassed for 5 minutes and then heated in a microwave reactor at 130 ° C. for 15 minutes. The reaction was concentrated in vacuo and purified by silica chromatography (EtOAC / hexane: 3/7) to give 8- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-7 -Ene was obtained; ESMS m / z 290.2 (M + H ⁺ ).

중간체 10Intermediate 10

2,5-디메틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아닐린2,5-dimethyl-4- (1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) aniline

MeOH (20 mL) 중 8-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (130.2 mg, 0.45 mmol) 및 10％ Pd-C (13.0 mg)의 혼합물을 탈기시킨 후, 1 atm. H₂ 하에 반응시켰다. 반응이 완료된 후, Pd-C를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 2,5-디메틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아닐린을 수득하였다; ESMS m/z 262.2 (M + H⁺).Of 8- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] decane (130.2 mg, 0.45 mmol) and 10% Pd-C (13.0 mg) in MeOH (20 mL) After degassing the mixture, 1 atm. The reaction was carried out under H ₂ . After the reaction was completed, Pd-C was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo to give 2,5-dimethyl-4- (1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) aniline Was done; ESMS m / z 262.2 (M + H ⁺ ).

중간체 11Intermediate 11

2-플루오로-5-메틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)아닐린2-fluoro-5-methyl-4- (1,4-dioxaspiro [4.5] dec-7-en-8-yl) aniline

4,4,4,4-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보로란 (532.0 mg, 2.0 mmol), 4-브로모-2-플루오로-5-메틸아닐린 (406.0 mg, 2.0 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (231.1 mg, 0.2 mmol), 불화세슘 (912.0 mg, 6.0 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 및 메탄올 (2 mL)의 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 후, 130℃의 마이크로웨이브 반응기에서 15분 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (EtOAC/헥산: 3/7)로 정제하여 2-플루오로-5-메틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)아닐린을 수득하였다; ESMS m/z 264.1 (M + H⁺).4,4,4,4-tetramethyl-2- (1,4-dioxaspiro [4.5] des-7-en-8-yl) -1,3,2-dioxaborolane (532.0 mg, 2.0 mmol), 4-bromo-2-fluoro-5-methylaniline (406.0 mg, 2.0 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (231.1 mg, 0.2 mmol), cesium fluoride (912.0 mg, 6.0 mmol), 1,2-dimethoxyethane (4 mL) and methanol (2 mL) were degassed for 5 minutes and then heated in a microwave reactor at 130 ° C. for 15 minutes. The reaction was concentrated in vacuo and purified by silica chromatography (EtOAC / hexane: 3/7) to 2-fluoro-5-methyl-4- (1,4-dioxaspiro [4.5] des-7-ene- 8-yl) aniline was obtained; ESMS m / z 264.1 (M + H ⁺ ).

중간체 12Intermediate 12

2-플루오로-5-디메틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아닐린2-fluoro-5-dimethyl-4- (1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) aniline

MeOH (20 mL) 중 2-플루오로-5-메틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)아닐린 (130 mg, 0.50 mmol) 및 10％ Pd-C (13.0 mg)의 혼합물을 탈기시킨 후, 1 atm. H₂ 하에 반응시켰다. 반응이 완료된 후, Pd-C를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-플루오로-5-디메틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아닐린을 수득하였다; ESMS m/z 266.2 (M + H⁺).2-fluoro-5-methyl-4- (1,4-dioxaspiro [4.5] des-7-en-8-yl) aniline (130 mg, 0.50 mmol) and 10% Pd in MeOH (20 mL) -C (13.0 mg) after degassing the mixture, 1 atm. The reaction was carried out under H ₂ . After the reaction was completed, Pd-C was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo to afford 2-fluoro-5-dimethyl-4- (1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) Aniline was obtained; ESMS m / z 266.2 (M + H ⁺ ).

중간체 13Intermediate 13

4-(5-플루오로-2-메틸-4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산온4- (5-fluoro-2-methyl-4- (4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl Cyclohexanone

i-PrOH (4.0 mL) 중 2-플루오로-5-메틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아닐린 (318.6 mg, 1.2 mmol), 2-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (333.0 mg, 1.2 mmol) 및 HCl (물 중 4 N, 0.3 mL, 1.2 mmol)의 혼합물을 125℃의 오일조에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 혼합물을 THF (4 mL), MeOH (2 mL) 및 HCl (물 중 4 N, 0.3 mL, 1.2 mmol)에 용해시키고, 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100％ EtOAC 구배)로 정제하여 4-(5-플루오로-2-메틸-4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산온을 수득하였다; ESMS m/z 463.2 (M + H⁺).2-fluoro-5-methyl-4- (1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) aniline (318.6 mg, 1.2 mmol) in i-PrOH (4.0 mL), 2-chloro-N -(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-amine (333.0 mg, 1.2 mmol) and HCl (4N in water, 0.3 mL, 1.2 mmol ) Was heated overnight in an oil bath at 125 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The resulting crude mixture was dissolved in THF (4 mL), MeOH (2 mL) and HCl (4 N in water, 0.3 mL, 1.2 mmol) and stirred at room temperature for an additional 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by silica chromatography (0-100% EtOAC gradient in hexanes) to afford 4- (5-fluoro-2-methyl-4- (4- (5-methyl-1H-pyrazole). 3-ylamino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) cyclohexanone was obtained; ESMS m / z 463.2 (M + H ⁺ ).

중간체 14Intermediate 14

N-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-5-메틸이속사졸-3-아민N- (2,5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-methylisoxazol-3-amine

3 mL의 EtOH 중 5-메틸이속사졸-3-아민 (98 mg, 1.0 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (344 μL, 3.0 mmol) 및 탄산나트륨 (106 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. 수집한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 1/9)로 정제하여 N-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-5-메틸이속사졸-3-아민을 수득하였다; ESMS m/z 245.0 (M + H⁺).Of 5-methylisoxazol-3-amine (98 mg, 1.0 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (344 μL, 3.0 mmol) and sodium carbonate (106 mg, 1.0 mmol) in 3 mL of EtOH. The mixture was heated at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated and then partitioned between EtOAc and brine. The collected organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography (MeOH / DCM: 1/9) to give N- (2,5-dichloropyrimidin-4-yl)- 5-methylisoxazol-3-amine was obtained; ESMS m / z 245.0 (M + H ⁺ ).

중간체 15Intermediate 15

2,5-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민2,5-dichloro-N- (5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-amine

EtOH (10 mL) 중 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (246 mg, 2.00 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (367 mg, 2.00 mmol, 1 당량) 및 Na₂CO₃ (233 mg, 2.20 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 포화 수성 NaCl (1x)로 순차적으로 세척하였다. 생성된 EtOAc 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켜 2,5-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 제공하였다; ESMS m/z 270.0 (M + H⁺).5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine (246 mg, 2.00 mmol), 2,4,5-trichloropyrimidine (367 mg, 2.00 mmol, 1 equiv) and Na _{2 in} EtOH (10 mL) A mixture of CO ₃ (233 mg, 2.20 mmol, 1.1 equiv) was heated at 40 ° C. for 16 h. The crude reaction mixture was diluted with EtOAc and washed sequentially with water (3x) and saturated aqueous NaCl (1x). The resulting EtOAc layer was dried over Na ₂ SO _{4 and} then concentrated in vacuo to give 2,5-dichloro-N- (5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-amine. ; ESMS m / z 270.0 (M + H ⁺ ).

중간체 16Intermediate 16

tert-부틸 4-(6-아미노-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트tert-butyl 4- (6-amino-5-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate

단계 1: tert-부틸 4-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트Step 1: tert-butyl 4- (2-chloro-4-fluoro-5-nitrobenzamido) piperidine-1-carboxylate

N₂ 하에 0℃에서 40 mL의 DCM 중 2-클로로-4-플루오로-5-니트로-벤조산 (1.0 g, 4.56 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.0 mL, 13.68 mmol) 및 0.1 mL의 DMF를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조일 클로라이드를 수득하였다. 조 물질을 40 mL의 DCM에 용해시키고, 상기 용액에 1-boc-4-아미노피페리딘 (910 mg, 4.56 mmol) 및 트리에틸아민 (1.29 mL, 9.12 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20 mL의 물로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시킨 후 (Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다; ESMS m/z 402.1 (M + H⁺).Thionyl chloride (1.0 mL, 13.68 mmol) and 0.1 mL of DMF in a solution of 2-chloro-4-fluoro-5-nitro-benzoic acid (1.0 g, 4.56 mmol) in 40 mL of DCM at 0 ° C. under N ₂ Were added sequentially. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo to afford 2-chloro-4-fluoro-5-nitrobenzoyl chloride. The crude was dissolved in 40 mL of DCM and 1-boc-4-aminopiperidine (910 mg, 4.56 mmol) and triethylamine (1.29 mL, 9.12 mmol) were added sequentially to the solution. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was washed with 20 mL of water. The organic extract was dried (Na ₂ SO ₄ ) and then concentrated in vacuo to afford tert-butyl 4- (2-chloro-4-fluoro-5-nitrobenzamido) piperidine-1-carboxylate Was done; ESMS m / z 402.1 (M + H ⁺ ).

단계 2: tert-부틸 4-(4-플루오로-5-니트로-2-비닐벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트.Step 2: tert-Butyl 4- (4-fluoro-5-nitro-2-vinylbenzamido) piperidine-1-carboxylate.

질소 하에 THF (40 mL) 및 물 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1, 1.52 g, 3.88 mmol), 비닐보론산 디부틸 에스테르 (0.86 mL, 3.88 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (136 mg, 0.2 mmol) 및 탄산나트륨 (2.9 g, 27.2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 1/4)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-플루오로-5-니트로-2-비닐벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다; ESMS m/z 394.2 (M + H⁺).Tert-butyl 4- (2-chloro-4-fluoro-5-nitrobenzamido) piperidine-1-carboxylate in THF (40 mL) and water (10 mL) under nitrogen (Step 1, 1.52) g, 3.88 mmol), vinylboronic acid dibutyl ester (0.86 mL, 3.88 mmol), a mixture of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (136 mg, 0.2 mmol) and sodium carbonate (2.9 g, 27.2 mmol) Heated at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to rt and partitioned between EtOAc and brine. The organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated and purified by silica gel chromatography (EtOAc / hexanes: 1/4) to tert-butyl 4- (4-fluoro-5-nitro-2-vinylbenzami Fig. 5) piperidine-1-carboxylate was obtained; ESMS m / z 394.2 (M + H ⁺ ).

단계 3: tert-부틸 4-(5-플루오로-6-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트Step 3: tert-Butyl 4- (5-fluoro-6-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate

50 mL의 DCM 중 tert-부틸 4-(4-플루오로-5-니트로-2-비닐벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 2, 1.1 g, 2.77 mmol)를 -78℃로 냉각시켰다. 출발 물질이 소모될 때까지 상기 용액에 오존을 통과시킨 후, 이 용액에 5분 동안 질소를 통과시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 10 mL의 DCM 중 트리페닐포스핀-수지 (2.77 g)를 첨가하고, 또 다른 1.5시간 동안 교반하였다. 수지를 여과 제거하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 DCM (15 mL)에 용해시키고, 상기 용액에 TFA (15 mL) 및 트리에틸실란 (1.0 mL, 5.9 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 조질의 반응물을 10 mL의 물에 붓고, 포화 수성 NaHCO₃으로 pH 8로 중화시킨 후, 10 mL의 DCM 중 (Boc)₂O (603 mg, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 1/4)로 정제하여 tert-부틸 4-(5-플루오로-6-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다; ESMS m/z 380.2 (M + H⁺). Tert-butyl 4- (4-fluoro-5-nitro-2-vinylbenzamido) piperidine-1-carboxylate (step 2, 1.1 g, 2.77 mmol) in 50 mL of DCM was added to -78 ° C. Cooled to. Ozone was passed through the solution until the starting material was consumed, followed by nitrogen passage through the solution for 5 minutes. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature. Triphenylphosphine-resin (2.77 g) in 10 mL DCM was added and stirred for another 1.5 h. The resin was filtered off and the solution was concentrated in vacuo. The resulting crude was dissolved in DCM (15 mL) and TFA (15 mL) and triethylsilane (1.0 mL, 5.9 mmol) were added sequentially to the solution. The reaction was stirred at rt for 2 h. After concentration, the crude reaction was poured into 10 mL of water, neutralized to pH 8 with saturated aqueous NaHCO ₃ and then (Boc) ₂ O (603 mg, 2.77 mmol) in 10 mL of DCM was added. The reaction was stirred at rt for 1.5 h and then extracted with DCM. The organic extract was dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography (EtOAc / hexanes: 1/4) to tert-butyl 4- (5-fluoro-6-nitro-1-oxo Soindolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate was obtained; ESMS m / z 380.2 (M + H ⁺ ).

단계 4: tert-부틸 4-(6-아미노-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트Step 4: tert-Butyl 4- (6-amino-5-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate

tert-부틸 4-(5-플루오로-6-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 3, 240 mg, 0.72 mmol), Pd (활성 탄소 상의 10％ wt, 24 mg) 및 MeOH (20 mL)의 혼합물에 진공을 적용하여 공기를 제거한 후, 출발 물질이 소모될 때까지 반응물을 수소 벌룬 하에서 교반하였다. Pd/C를 여과 제거하고, 용액을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(6-아미노-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다; ESMS m/z 350.2 (M + H⁺).tert-butyl 4- (5-fluoro-6-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (step 3, 240 mg, 0.72 mmol), Pd (on activated carbon 10% wt, 24 mg) and MeOH (20 mL) were applied to vacuum to remove air, and then the reaction was stirred under a hydrogen balloon until the starting material was consumed. Pd / C was filtered off and the solution was concentrated in vacuo to give tert-butyl 4- (6-amino-5-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate Was done; ESMS m / z 350.2 (M + H ⁺ ).

중간체 17Intermediate 17

tert-부틸-4-(4-아미노나프탈렌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트tert-butyl-4- (4-aminonaphthalen-1-yl) piperidine-1-carboxylate

단계 1: tert-부틸-4-(4-아미노나프탈렌-1-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트Step 1: tert-butyl-4- (4-aminonaphthalen-1-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate

10 mL의 DMF 및 5 mL의 물 중 4-브로모나프탈렌-1-아민 (1.0 g, 4.5 mmol), tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.7 g, 5.4 mmol), Pd(PPh₃)₄ (26.01 mg, 0.02 mmol) 및 Na₂CO₃ (3.34 g, 31.5 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 퍼징하였다. 반응물을 100℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 5/95)로 정제하여 tert-부틸-4-(4-아미노나프탈렌-1-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다.4-bromonaphthalen-1-amine (1.0 g, 4.5 mmol) in 10 mL of DMF and 5 mL of water, tert-butyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -Dioxaborolan-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (1.7 g, 5.4 mmol), Pd (PPh ₃ ) ₄ (26.01 mg, 0.02 mmol) and A mixture of Na ₂ CO ₃ (3.34 g, 31.5 mmol) was degassed and purged with nitrogen. The reaction was heated at 100 ° C. for 5 hours and cooled to room temperature. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water. The combined organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography (MeOH / DCM: 5/95) to tert-butyl-4- (4-aminonaphthalen-1-yl)- 5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate was obtained.

단계 2: tert-부틸-4-(4-아미노나프탈렌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트Step 2: tert-butyl-4- (4-aminonaphthalen-1-yl) piperidine-1-carboxylate

50 mL의 MeOH 중 tert-부틸-4-(4-아미노나프탈렌-1-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 용액에 10 wt％ Pd-C (100 mg)를 첨가하였다. 반응물을 탈기시켜 공기를 제거하고, 출발 물질이 소모될 때까지 1 atm. H₂ 하에 교반하였다. Pd-C를 여과에 의해 제거하고, 생성된 용액을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸-4-(4-아미노나프탈렌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.10 wt% Pd-C (100 mg) in a solution of tert-butyl-4- (4-aminonaphthalen-1-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate in 50 mL of MeOH ) Was added. The reaction was degassed to remove air and 1 atm. Until the starting material was consumed. Stir under H ₂ . Pd-C was removed by filtration and the resulting solution was concentrated in vacuo to afford tert-butyl-4- (4-aminonaphthalen-1-yl) piperidine-1-carboxylate.

중간체 18Intermediate 18

3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-아민3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-7-amine

3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-아민을 표준 합성 방법과 함께 참조 문헌 [Pecherer, B. et al. J. Heterocyclic Chem 1971, 8(5), 779-783]에 기재된 방법으로 합성하였다.3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-7-amine, along with standard synthetic methods, is described in Pecherer, B. et al. J. Heterocyclic Chem 1971, 8 (5), 779-783.

실시예 1Example 1

1-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)에탄온 O-2-히드록시에틸옥심 (28)1- (4- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -2,5-dimethylphenyl) ethanone O-2-hydrate Roxyethyloxime (28)

단계 1: THF (3 mL) 중 N²-(4-브로모-2,5-디메틸페닐)-5-클로로-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (280 mg, 0.69 mmol)의 용액에 p-TSA (119 mg, 0.69 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (348 mg, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO₃ 수용액 (10 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-50％ EtOAc 헥산 구배)로 정제하여 N²-(4-브로모-2,5-디메틸페닐)-5-클로로-N⁴-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 백색 고체로 제공하였다; ESMS m/z 491.1 (M + H⁺).Step 1: N ^2- (4-bromo-2,5-dimethylphenyl) -5-chloro-N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine- in THF (3 mL) To a solution of 2,4-diamine (280 mg, 0.69 mmol) was added p-TSA (119 mg, 0.69 mmol) and 3,4-dihydro-2H-pyran (348 mg, 2.86 mmol). The mixture was stirred at rt for 14 h and then poured into saturated aqueous NaHCO ₃ (10 mL). The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 × 10 mL) and the combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 0-50% EtOAc hexane gradient in hexanes) to give N ^2- (4-bromo-2,5-dimethylphenyl) -5-chloro-N ^4- ( 5-Methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine was provided as a white solid; ESMS m / z 491.1 (M + H ⁺ ).

단계 2: 톨루엔 (2 mL) 중 N²-(4-브로모-2,5-디메틸페닐)-5-클로로-N⁴-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (166 mg, 0.34 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난 (146 mg, 0.41 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (39 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N₂ 하에 100℃에서 14시간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (2 mL)에 재용해시키고, 1 N HCl (2 mL)로 14시간 동안 처리하였다. EtOAc (3 x 15 mL)로 추출한 후, 합한 유기층을 포화 수성 KF (10 mL)로 처리하였다. 생성된 유기층을 수집하고, 염수로 처리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100％ EtOAc 구배)로 정제하여 1-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)에탄온을 백색 고체로 제공하였다; ESMS m/z 371.1 (M + H⁺).Step 2: N ^2- (4-bromo-2,5-dimethylphenyl) -5-chloro-N ^4- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-) in toluene (2 mL) Il) -1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine (166 mg, 0.34 mmol), tributyl (1-ethoxyvinyl) stanan (146 mg, 0.41 mmol) and Pd (PPh ₃ ) A mixture of ₄ (39 mg, 0.034 mmol) was degassed and heated at 100 ° C. for 14 h under N ₂ . After cooling to room temperature, the mixture was concentrated. The resulting residue was redissolved in acetonitrile (2 mL) and treated with 1 N HCl (2 mL) for 14 hours. After extraction with EtOAc (3 x 15 mL), the combined organic layers were treated with saturated aqueous KF (10 mL). The resulting organic layer was collected, treated with brine and dried over MgSO 4. After the desiccant was removed by filtration, the filtrate was concentrated and purified by flash column chromatography (silica gel, 0-100% EtOAc in hexane gradient) to give 1- (4- (5-chloro-4- (5-methyl-). 1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -2,5-dimethylphenyl) ethanone was provided as a white solid; ESMS m / z 371.1 (M + H ⁺ ).

단계 3: MeOH (1 mL) 중 1-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)에탄온 (60 mg, 0.16 mmol)의 용액에 AcOH (15 mg, 0.25 mmol)를 첨가한 후, 2-(아미노옥시)에탄올 (20 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 정제용 RP-HPLC로 바로 정제하여 1-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)에탄온 O-2-히드록시에틸 옥심을 제공하였다; ESMS m/z 430.2 (M + H⁺).Step 3: 1- (4- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -2,5-dimethyl in MeOH (1 mL) AcOH (15 mg, 0.25 mmol) was added to a solution of phenyl) ethanone (60 mg, 0.16 mmol) followed by 2- (aminooxy) ethanol (20 mg, 0.26 mmol). The mixture was heated to 60 ° C. for 14 hours and cooled to room temperature. The mixture was then purified directly by preparative RP-HPLC to give 1- (4- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -2 , 5-dimethylphenyl) ethanone O-2-hydroxyethyl oxime was provided; ESMS m / z 430.2 (M + H ⁺ ).

실시예 2Example 2

4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2,5-디메틸벤즈아미드 (31)4- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -2,5-dimethyl Benzamide (31)

DMF (0.5 mL) 중 4-(5-클로로-4-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸벤조산 (35.0 mg, 0.077 mmol)의 용액에 HATU (29.1 mg, 0.077 mmol), DIEA (26.7 μL, 0.153 mmol) 및 N¹,N¹-디메틸에탄-1,2-디아민 (25.2 μL, 0.230 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 1 N HCl 수용액 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하여 테트라히드로-2H-피란-2-일 보호기를 제거하였다. 혼합물을 정제용 RP-HPLC로 정제하여 4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2,5-디메틸벤즈아미드를 제공하였다; ESMS m/z 443.2 (M + H⁺).4- (5-chloro-4- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2- in DMF (0.5 mL) HATU (29.1 mg, 0.077 mmol), DIEA (26.7 μL, 0.153 mmol) and N ¹ , N ¹ -dimethylethane-1,2 in a solution of monoamino) -2,5-dimethylbenzoic acid (35.0 mg, 0.077 mmol) -Diamine (25.2 μL, 0.230 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt overnight. Then 1 N HCl aqueous solution (0.5 mL) was added and the reaction mixture was heated at 100 ° C. for 1.5 h to remove the tetrahydro-2H-pyran-2-yl protecting group. The mixture was purified by preparative RP-HPLC to give 4- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -N- (2- (dimethyl Amino) ethyl) -2,5-dimethylbenzamide; ESMS m / z 443.2 (M + H ⁺ ).

실시예 3Example 3

4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)시클로헥산온 옥심 (33)4- (4- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -2,5-dimethylphenyl) cyclohexanone oxime (33)

MeOH (0.5 mL) 중 4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)시클로헥산온 (15 mg, 0.033 mmol)의 용액에 NaOAc (6 mg, 0.073 mmol) 및 NH₂OHㆍHCl (5 mg, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 정제용 RP-HPLC로 바로 정제하여 4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)-시클로헥산온 옥심을 제공하였다; ESMS m/z 440.2 (M + H⁺).4- (4- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -2,5-dimethylphenyl) cyclo in MeOH (0.5 mL) To a solution of hexanone (15 mg, 0.033 mmol) was added NaOAc (6 mg, 0.073 mmol) and NH ₂ OH.HCl (5 mg, 0.073 mmol). The resulting mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours and then cooled to room temperature. The mixture was purified directly by preparative RP-HPLC to give 4- (4- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -2,5 -Dimethylphenyl) -cyclohexanone oxime was provided; ESMS m / z 440.2 (M + H ⁺ ).

실시예 4 및 5Examples 4 and 5

5-클로로-N²-(2,5-디메틸-4-(4-트랜스-모르폴리노시클로헥실)페닐)-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (37)5-Chloro-N ^2- (2,5-dimethyl-4- (4-trans-morpholinocyclohexyl) phenyl) -N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine- 2,4-diamine (37)

5-클로로-N²-(2,5-디메틸-4-(4-시스-모르폴리노시클로헥실)페닐)-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (38)5-Chloro-N ^2- (2,5-dimethyl-4- (4-cis-morpholinocyclohexyl) phenyl) -N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine- 2,4-diamine (38)

단계 1: 디메틸 에틸렌 글리콜 및 물의 혼합물 (2:1, 1.5 mL) 중 1-브로모-2,5-디메틸-4-니트로벤젠 (100 mg, 0.43 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보로란 (112 mg, 0.43 mmol), Pd(PPh₃)₄ (49 mg, 0.043 mmol) 및 CsF (196 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N₂ 하에 130℃의 마이크로웨이브 반응기에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액 (5 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 x 4 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0％-30％ EtOAc 구배)로 정제하여 8-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔을 백색 고체로 제공하였다; ESMS m/z 290.1 (M + H⁺).Step 1: 1-bromo-2,5-dimethyl-4-nitrobenzene (100 mg, 0.43 mmol), 4,4,5,5-tetra in a mixture of dimethyl ethylene glycol and water (2: 1, 1.5 mL) Methyl-2- (1,4-dioxaspiro [4.5] dec-7-en-8-yl) -1,3,2-dioxaborolane (112 mg, 0.43 mmol), Pd (PPh ₃ ) A mixture of ₄ (49 mg, 0.043 mmol) and CsF (196 mg, 1.29 mmol) was degassed and heated in a microwave reactor at 130 ° C. under N ₂ for 15 minutes. After cooling to rt, the reaction mixture was treated with saturated aqueous NH ₄ Cl solution (5 mL) and extracted with EtOAc (3 × 4 mL). The combined organic layers were concentrated and purified by flash column chromatography (silica gel, 0% -30% EtOAc in hexane gradient) to 8- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) -1,4-dioxaspiro [4.5 ] Des-7-ene was provided as a white solid; ESMS m / z 290.1 (M + H ⁺ ).

단계 2: EtOH 중 8-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔 (105 mg, 0.36 mmol) 및 Pd/C (10 mg)의 혼합물을 탈기시키고, 1 atm. H₂ 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 2,5-디메틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아닐린을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; ESMS m/z 262.2 (M + H⁺).Step 2: 8- (2,5-dimethyl-4-nitrophenyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-7-ene (105 mg, 0.36 mmol) and Pd / C (10 mg) in EtOH Was degassed and 1 atm. Stir at room temperature under H ₂ for 14 hours. Pd / C was removed by filtration and the filtrate was concentrated to give 2,5-dimethyl-4- (1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) aniline, which was then taken without further purification. Used in step; ESMS m / z 262.2 (M + H ⁺ ).

단계 3: ⁱPrOH (3 mL) 중 2,5-디메틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아닐린 (86 mg, 0.33 mmol) 및 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (104 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 HCl (82 μL, 디옥산 중 4 N, 0.33 mmol)로 처리하고, 밀봉 튜브에서 14시간 동안 125℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 아세톤 (2 mL) 및 HCl (330 μL, 디옥산 중 4 N)로 실온에서 5시간 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액 (10 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0％-100％ EtOAc 구배)로 정제하여 4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)시클로헥산온을 백색 고체로 제공하였다; ESMS m/z 425.2 (M + H⁺).Step 3: 2,5-dimethyl-4- (1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) aniline (86 mg, 0.33 mmol) and 2,5-dichloro- in ⁱ PrOH (3 mL) A mixture of N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-amine (104 mg, 0.43 mmol) was treated with HCl (82 μL, 4 N in dioxane, 0.33 mmol), Heated to 125 ° C. for 14 hours in a sealed tube. After cooling to rt, the mixture was concentrated and treated with acetone (2 mL) and HCl (330 μL, 4 N in dioxane) at rt for 5 h. The mixture was then treated with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 mL) and extracted with EtOAc (3 × 10 mL). The organic layers were combined, concentrated and purified by flash column chromatography (silica gel, 0% -100% EtOAc in hexane gradient) to 4- (4- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazole-3 -Ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -2,5-dimethylphenyl) cyclohexanone as a white solid; ESMS m / z 425.2 (M + H ⁺ ).

단계 4: 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)시클로헥산온 (30 mg, 0.071 mmol)의 용액에 모르폴린 (9 mg, 0.11 mmol), 및 이어서 AcOH (6.5 mg, 0.11 mmol) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (22.5 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하면서 이 시점에 추가 모르폴린 (5 mg, 0.058 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (10 mg, 0.047 mmol)를 첨가하고, 실온에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액 (3 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 x 4 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 정제용 실리카 박층 크로마토그래피 (7％ MeOH/CH₂Cl₂ (0.2％ NH₃ 함유))로 정제하여, 보다 덜 극성인 이성질체로서의 5-클로로-N²-(2,5-디메틸-4-(4-시스-모르폴리노시클로-헥실)페닐)-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민:Step 4: 4- (4- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino)-in 1,2-dichloroethane (1 mL)- To a solution of 2,5-dimethylphenyl) cyclohexanone (30 mg, 0.071 mmol) was added morpholine (9 mg, 0.11 mmol), followed by AcOH (6.5 mg, 0.11 mmol) and 4 ′ molecular sieve. The mixture was stirred at rt for 1 h before sodium triacetoxyborohydride (22.5 mg, 0.11 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 14 hours at which point additional morpholine (5 mg, 0.058 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (10 mg, 0.047 mmol) were added and stirred at room temperature for an additional 5 hours. The reaction mixture was then treated with saturated aqueous NH ₄ Cl solution (3 mL) and extracted with EtOAc (3 × 4 mL). The combined organic layers were concentrated and purified by preparative silica thin layer chromatography (containing 7% MeOH / CH ₂ Cl ₂ (containing 0.2% NH ₃ )) to give 5-chloro-N ^2- (2,5 as a less polar isomer. -Dimethyl-4- (4-cis-morpholinocyclo-hexyl) phenyl) -N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine:

및 보다 극성인 이성질체로서의 5-클로로-N²-(2,5-디메틸-4-(4-트랜스-모르폴리노시클로헥실)페닐)-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민:And 5-chloro-N ^2- (2,5-dimethyl-4- (4-trans-morpholinocyclohexyl) phenyl) -N ^4- (5-methyl-1H-pyrazole-3 as the more polar isomer -Yl) pyrimidine-2,4-diamine:

을 수득하였다.Obtained.

실시예 6Example 6

5-클로로-N²-(2,5-디메틸-4-(모르폴리노메틸)페닐)-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (39)5-chloro-N ^2- (2,5-dimethyl-4- (morpholinomethyl) phenyl) -N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine (39)

단계 1: 이소-프로판올 (15 mL) 중 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (732 mg, 3 mmol), 4-브로모-2,5-디메틸아닐린 (554 mg, 2 mmol) 및 진한 수성 HCl (1.5 mL)의 혼합물을 130℃의 마이크로웨이브에서 40분 동안 가열하였다. LCMS 결과 반응이 완료되지 않은 것으로 나타났고, 추가 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (732 mg, 3 mmol)을 상기 반응물에 첨가하였다. 반응물을 다시 130℃의 마이크로웨이브에서 추가 60분 동안 가열하였다. 이어서, 조질의 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃ (2x20 mL) 및 염수 (10 mL)로 순차적으로 세척하고, Na₂CO₃ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (1％ NH₃ 첨가제와 함께 EtOAc 중 0-10％ MeOH 구배)로 정제하여 N²-(4-브로모-2,5-디메틸페닐)-5-클로로-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 회백색 고체로 수득하였다; ESMS m/z 407.2 (M + H⁺).Step 1: 2,5-dichloro-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-amine (732 mg, 3 mmol) in 4-iso-propanol (15 mL), 4-bro A mixture of mother-2,5-dimethylaniline (554 mg, 2 mmol) and concentrated aqueous HCl (1.5 mL) was heated in a microwave at 130 ° C. for 40 minutes. LCMS showed the reaction was incomplete and added 2,5-dichloro-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-amine (732 mg, 3 mmol) to the reaction Was added. The reaction was again heated in a microwave at 130 ° C. for an additional 60 minutes. The crude reaction mixture was then diluted with EtOAc (100 mL), washed sequentially with saturated aqueous NaHCO ₃ (2 × 20 mL) and brine (10 mL), dried over Na ₂ CO ₃ and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica chromatography (0-10% MeOH gradient in EtOAc with 1% NH ₃ additive) to give N ^2- (4-bromo-2,5-dimethylphenyl) -5-chloro-N ^4- . (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine was obtained as an off-white solid; ESMS m / z 407.2 (M + H ⁺ ).

단계 2: THF (1 mL)/H₂O (0.1 mL) 중 N²-(4-브로모-2,5-디메틸페닐)-5-클로로-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (41 mg, 0.1 mmol), 칼륨 1-트리플루오로보레이토메틸모르폴린 (43 mg, 0.2 mmol), Pd(OAc)₂ (3 mg, 0.013 mmol), 잔트포스(Xantphos) (12 mg, 0.025 mmol) 및 Cs₂CO₃ (98 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 아르곤 기체 스트림으로 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고, 160℃의 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열하였다. 추가의 칼륨 1-트리플루오로보레이토-메틸모르폴린 (69 mg), 잔트포스 (18 mg) 및 Cs₂CO₃ (98 mg)을 첨가하였다. 반응물을 다시 160℃의 마이크로웨이브에서 추가 30분 동안 가열하였다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하여 5-클로로-N²-(2,5-디메틸-4-(모르폴리노메틸)페닐)-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 백색 분말로 수득하였다; ESMS m/z 428.2 (M + H⁺).Step 2: N ^2- (4-bromo-2,5-dimethylphenyl) -5-chloro-N ^4- (5-methyl-1H-pyrazole in THF (1 mL) / H ₂ O (0.1 mL) -3-yl) pyrimidine-2,4-diamine (41 mg, 0.1 mmol), potassium 1-trifluoroboretomethylmorpholine (43 mg, 0.2 mmol), Pd (OAc) ₂ (3 mg, 0.013 mmol ), A mixture of Xantphos (12 mg, 0.025 mmol) and Cs ₂ CO ₃ (98 mg, 0.3 mmol) was degassed with an argon gas stream. The vial was sealed and heated in a microwave at 160 ° C. for 30 minutes. Additional potassium 1-trifluoroborato-methylmorpholine (69 mg), xantforce (18 mg) and Cs ₂ CO ₃ (98 mg) were added. The reaction was again heated in a microwave at 160 ° C. for an additional 30 minutes. The crude product was purified by RP-HPLC to give 5-chloro-N ^2- (2,5-dimethyl-4- (morpholinomethyl) phenyl) -N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl ) Pyrimidine-2,4-diamine was obtained as a white powder; ESMS m / z 428.2 (M + H ⁺ ).

실시예 7Example 7

4-(2,5-디메틸-4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산온 (40)4- (2,5-dimethyl-4- (4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) cyclohexane On (40)

i-PrOH (4.0 mL) 중 2,5-디메틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아닐린 (111.3 mg, 0.43 mmol), 2-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (119.6 mg, 0.43 mmol), HCl (물 중 4 N, 0.11 mL, 0.43 mmol)의 혼합물을 125℃의 오일조에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 THF (2 mL), MeOH (1 mL) 및 HCl (물 중 4 N, 0.11 mL, 0.43 mmol)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100％ EtOAc 구배)로 정제하여 4-(2,5-디메틸-4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산온을 수득하였다; ESMS m/z 459.2 (M + H⁺).2,5-dimethyl-4- (1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) aniline (111.3 mg, 0.43 mmol), 2-chloro-N- (5 in i-PrOH (4.0 mL) A mixture of -methyl-1H-pyrazol-3-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-amine (119.6 mg, 0.43 mmol), HCl (4N in water, 0.11 mL, 0.43 mmol) Was heated overnight in an oil bath at 125 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product was dissolved in THF (2 mL), MeOH (1 mL) and HCl (4 N in water, 0.11 mL, 0.43 mmol) and stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and then purified by silica chromatography (0-100% EtOAc gradient in hexanes) to afford 4- (2,5-dimethyl-4- (4- (5-methyl-1H-pyrazole-3). -Ylamino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) cyclohexanone was obtained; ESMS m / z 459.2 (M + H ⁺ ).

실시예 8Example 8

트랜스-4-(2,5-디메틸-4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산올 (41)Trans-4- (2,5-dimethyl-4- (4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) Cyclohexanol (41)

MeOH (15 mL) 중 4-(2,5-디메틸-4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산온 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 NaBH₄ (33.2 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 8:92)로 정제하여 트랜스-4-(2,5-디메틸-4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산올을 수득하였다; 4- (2,5-dimethyl-4- (4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl in MeOH (15 mL) To a solution of amino) phenyl) cyclohexanone (100 mg, 0.22 mmol) was added NaBH ₄ (33.2 mg, 0.87 mmol). The reaction was stirred for 30 minutes, concentrated and purified by silica chromatography (MeOH / DCM: 8:92) to give trans-4- (2,5-dimethyl-4- (4- (5-methyl-1H-pyra) Sol-3-ylamino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) cyclohexanol was obtained;

실시예 9Example 9

시스-4-(2,5-디메틸-4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산올 (42)Cis-4- (2,5-dimethyl-4- (4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) Cyclohexanol (42)

MeOH (15 mL) 중 4-(2,5-디메틸-4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산온 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 NaBH₄ (33.2 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 8:92)로 정제하여 시스-4-(2,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산올을 수득하였다;4- (2,5-dimethyl-4- (4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl in MeOH (15 mL) To a solution of amino) phenyl) cyclohexanone (100 mg, 0.22 mmol) was added NaBH ₄ (33.2 mg, 0.87 mmol). The reaction was stirred for 30 minutes, concentrated and purified by silica chromatography (MeOH / DCM: 8:92) to give cis-4- (2,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino) -5- (Trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) cyclohexanol was obtained;

실시예 10Example 10

N²-(2-플루오로-5-메틸-4-(시스-4-(피페리딘-1-일)시클로헥실)페닐)-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민 (62)N ² - (4-methyl -5- (2-fluoro-cis-4- (piperidin-1-yl) cyclohexyl) phenyl) -N ⁴ - (5- methyl -1H- pyrazol-3- Yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine-2,4-diamine (62)

4-(5-플루오로-2-메틸-4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산온 (30 mg, 0.065 mmol), 피페리딘 (30 μL, 0.174 mmol) 및 아세트산 (75 μL, 0.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (27.4 mg, 0.13 mmol)를 상기 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (MeOH/DCM 8:92)로 정제하여 N²-(2-플루오로-5-메틸-4-(시스-4-(피페리딘-1-일)시클로헥실)페닐)-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다;4- (5-fluoro-2-methyl-4- (4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl A mixture of cyclohexanone (30 mg, 0.065 mmol), piperidine (30 μL, 0.174 mmol) and acetic acid (75 μL, 0.13 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour. Sodium triacetoxyborohydride (27.4 mg, 0.13 mmol) was added to the reaction and the reaction mixture was stirred overnight. The mixture was concentrated, and silica chromatography (MeOH / DCM 8:92) to yield N ² - (2- fluoro-5-methyl-4- (cis-4- (piperidin-1-yl) cyclohexyl ) Phenyl) -N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine-2,4-diamine was obtained;

실시예 11Example 11

N²-(2-플루오로-5-메틸-4-(트랜스-4-(피페리딘-1-일)시클로헥실)페닐)-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민 (63)N ² - (2- fluoro-5-methyl-4- (trans-4- (piperidin-1-yl) cyclohexyl) phenyl) -N ⁴ - (5- methyl -1H- pyrazol-3- Yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine-2,4-diamine (63)

4-(5-플루오로-2-메틸-4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산온 (30 mg, 0.065 mmol), 피페리딘 (30 μL, 0.174 mmol) 및 아세트산 (75 μL, 0.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (27.4 mg, 0.13 mmol)를 상기 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (MeOH/DCM 8:92)로 정제하여 N²-(2-플루오로-5-메틸-4-(트랜스-4-(피페리딘-1-일)시클로헥실)페닐)-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다;4- (5-fluoro-2-methyl-4- (4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl A mixture of cyclohexanone (30 mg, 0.065 mmol), piperidine (30 μL, 0.174 mmol) and acetic acid (75 μL, 0.13 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour. Sodium triacetoxyborohydride (27.4 mg, 0.13 mmol) was added to the reaction and the reaction mixture was stirred overnight. The mixture was concentrated, and silica chromatography (MeOH / DCM 8:92) to yield N ² - (2- fluoro-5-methyl-4- (trans-4- (piperidin-1-yl) cyclohexyl ) Phenyl) -N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine-2,4-diamine was obtained;

실시예 12Example 12

N²-(2,5-디메틸-4-(시스-4-모르폴리노시클로헥실)페닐)-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민 (66)N ^2- (2,5-dimethyl-4- (cis-4-morpholinocyclohexyl) phenyl) -N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -5- (trifluoro Methyl) pyrimidine-2,4-diamine (66)

4-(2,5-디메틸-4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산온 (40 mg, 0.087 mmol), 모르폴린 (15 μL, 0.174 mmol) 및 아세트산 (75 μL, 0.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (8.2 mg, 0.13 mmol)를 상기 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (MeOH/DCM 8:92)로 정제하여 N²-(2,5-디메틸-4-(시스-4-모르폴리노시클로헥실)페닐)-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다; 4- (2,5-dimethyl-4- (4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) cyclohexane A mixture of warm (40 mg, 0.087 mmol), morpholine (15 μL, 0.174 mmol) and acetic acid (75 μL, 0.13 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour. Sodium cyanoborohydride (8.2 mg, 0.13 mmol) was added to the reaction and the reaction mixture was stirred overnight. The mixture was concentrated and purified by silica chromatography (MeOH / DCM 8:92) to give N ^2- (2,5-dimethyl-4- (cis-4-morpholinocyclohexyl) phenyl) -N ^4- (5 -Methyl-1H-pyrazol-3-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine-2,4-diamine was obtained;

실시예 13Example 13

N²-(2,5-디메틸-4-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)페닐)-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민 (67)N ^2- (2,5-dimethyl-4- (trans-4-morpholinocyclohexyl) phenyl) -N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -5- (trifluoro Methyl) pyrimidine-2,4-diamine (67)

4-(2,5-디메틸-4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산온 (40 mg, 0.087 mmol), 모르폴린 (15 μL, 0.174 mmol) 및 아세트산 (75 μL, 0.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (8.2 mg, 0.13 mmol)를 상기 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (MeOH/DCM 8:92)로 정제하여 N²-(2,5-디메틸-4-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)페닐)-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다; 4- (2,5-dimethyl-4- (4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl) cyclohexane A mixture of warm (40 mg, 0.087 mmol), morpholine (15 μL, 0.174 mmol) and acetic acid (75 μL, 0.13 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour. Sodium cyanoborohydride (8.2 mg, 0.13 mmol) was added to the reaction and the reaction mixture was stirred overnight. The mixture was concentrated and purified by silica chromatography (MeOH / DCM 8:92) to give N ^2- (2,5-dimethyl-4- (trans-4-morpholinocyclohexyl) phenyl) -N ^4- (5 -Methyl-1H-pyrazol-3-yl) -5- (trifluoromethyl) pyrimidine-2,4-diamine was obtained;

상기 실시예에 기재된 절차를 반복하고 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 표 1의 화합물을 수득하였다.The procedure described in the above examples was repeated and the appropriate starting materials were used to yield the compounds of Table 1 below.

<표 1>TABLE 1

실시예 14Example 14

6-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-(피페리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (79)6- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -5-fluoro-2- (piperidin-4-yl) iso Indolin-1-one (79)

1 mL의 i-PrOH 중 tert-부틸 4-(6-아미노-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 20, 18 mg, 0.05 mmol) 및 2,5-디클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘 (12 mg, 0.05 mmol)의 용액에 진한 수성 HCl 5방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 가열한 후, 농축시키고, 정제용 RP-HPLC로 정제하여 6-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-(피페리딘-4-일)이소인돌린-1-온을 수득하였다; ESMS m/z 457.2 (M + H⁺). Tert-butyl 4- (6-amino-5-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate in 1 mL of i-PrOH (Intermediate 20, 18 mg, 0.05 mmol ) And 5 drops of concentrated aqueous HCl were added to a solution of 2,5-dichloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine (12 mg, 0.05 mmol). The reaction mixture was heated in a microwave reactor at 150 ° C. for 20 minutes, then concentrated and purified by preparative RP-HPLC to give 6- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl Amino) pyrimidin-2-ylamino) -5-fluoro-2- (piperidin-4-yl) isoindolin-1-one was obtained; ESMS m / z 457.2 (M + H ⁺ ).

실시예 15Example 15

6-(5-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-(피페리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (80)6- (5-chloro-4- (5-methylisoxazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -5-fluoro-2- (piperidin-4-yl) isoindolin -1-one (80)

1 mL의 i-PrOH 중 tert-부틸 4-(6-아미노-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.1 mmol) 및 5-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일)피리미딘-2-아민 (25 mg, 0.1 mmol)의 용액에 진한 수성 HCl 5방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 가열한 후, 농축시키고, 정제용 RP-HPLC로 정제하여 6-(5-클로로-4-(5-메틸이속사졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-(피페리딘-4-일)이소인돌린-1-온을 수득하였다; ESMS m/z 458.1 (M + H⁺).Tert-butyl 4- (6-amino-5-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (35 mg, 0.1 mmol) and 5 in 1 mL of i-PrOH and 5 To a solution of -chloro-4- (5-methylisoxazol-3-yl) pyrimidin-2-amine (25 mg, 0.1 mmol) was added 5 drops of concentrated aqueous HCl. The reaction mixture was heated in a microwave reactor at 150 ° C. for 20 minutes, then concentrated and purified by preparative RP-HPLC to give 6- (5-chloro-4- (5-methylisoxazol-3-ylamino) Pyrimidin-2-ylamino) -5-fluoro-2- (piperidin-4-yl) isoindolin-1-one was obtained; ESMS m / z 458.1 (M + H ⁺ ).

실시예 16Example 16

2-(4-(6-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 (84)2- (4- (6- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -4-methylpyridin-3-yl) piperi Din-1-yl) acetamide (84)

단계 1: DMF/H₂O (8/2 mL) 중 5-브로모-4-메틸피리딘-2-아민 (200 mg, 1.07 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (370 mg, 1.2 mmol) 및 탄산나트륨 (400 mg, 1.28 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (62 mg, 5％ mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 N₂로 3분 동안 퍼징한 후, N₂ 하에 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 암모니아 클로라이드 용액에 부었다. 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 80％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 4-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 황색 오일로 수득하였다. 수득한 오일을 메탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 Pd/C (10％ w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H₂로 수 회 퍼징한 후, 1 atm. H₂ 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로 수득하였다; ESMS m/z 236 (M-56 + H⁺).Step 1: 5-bromo-4-methylpyridin-2-amine (200 mg, 1.07 mmol) in DMF / H ₂ O (8/2 mL), tert-butyl 4- (4,4,5,5- Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (370 mg, 1.2 mmol) and sodium carbonate (400 mg, 1.28 To the mixture of mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (62 mg, 5% mmol) was added. The reaction tube was sealed and the mixture was purged with N ₂ for 3 minutes and then heated at 100 ° C. under N ₂ overnight. The reaction was cooled to room temperature and poured into saturated aqueous ammonia chloride solution. The crude reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 15 mL). Organic extracts were combined, washed with brine and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (80% ethyl acetate in hexane) to give tert-butyl 4- (6-amino-4-methylpyridin-3-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -Carboxylate was obtained as a yellow oil. The resulting oil was dissolved in methanol (20 mL). Pd / C (10% w / w) was added to the solution. The reaction mixture was degassed and purged several times with H ₂ , followed by 1 atm. Stir overnight under H ₂ . The mixture was filtered and concentrated to afford tert-butyl 4- (6-amino-4-methylpyridin-3-yl) piperidine-1-carboxylate as a yellow solid; ESMS m / z 236 (M-56 + H ⁺ ).

단계 2: THF (4 mL) 중 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.45 mmol), tert-부틸 4-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.41 mmol), 잔트포스 (24 mg, 0.04 mmol) 및 탄산세슘 (270 mg, 0.82 mmol)의 혼합물에 팔라듐 아세테이트 (5 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 100℃의 오일조에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 70％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 4-(6-(5-클로로-4-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로 수득하였다; ESMS m/z 583 (M + H⁺).Step 2: 2,5-dichloro-N- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine-4 in THF (4 mL) -Amine (150 mg, 0.45 mmol), tert-butyl 4- (6-amino-4-methylpyridin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (120 mg, 0.41 mmol), xantforce (24 mg, 0.04 mmol) and cesium carbonate (270 mg, 0.82 mmol) were added palladium acetate (5 mg, 0.02 mmol). The mixture was purged with nitrogen and the tube was sealed. The mixture was heated in an oil bath at 100 ° C. for 5 hours. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica chromatography (70% ethyl acetate in hexane) to give tert-butyl 4- (6- (5-chloro-4- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) ) -1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -4-methylpyridin-3-yl) piperidine-1-carboxylate was obtained as a yellow solid; ESMS m / z 583 (M + H ⁺ ).

단계 3: DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(6-(5-클로로-4-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 5-클로로-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N²-(4-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2,4-디아민을 갈색 오일로 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 바로 후속 반응에서 사용하였다.Step 3: tert-butyl 4- (6- (5-chloro-4- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazole-3 in DCM (1 mL)) To a solution of -ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -4-methylpyridin-3-yl) piperidine-1-carboxylate was added TFA (1 mL). The mixture was stirred for 1 h and concentrated to 5-chloro-N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -N ^2- (4-methyl-5- (piperidin-4-yl Pyridin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine was obtained as a brown oil. The product was used directly in the next reaction without further purification.

단계 4: DMF (1.5 mL) 중 5-클로로-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N²-(4-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2,4-디아민 (50 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (50 uL, 0.36 mmol)의 혼합물에 2-브로모-아세트아미드 (25 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 RP-HPLC로 정제하여 2-(4-(6-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드를 백색 고체로 수득하였다;Step 4: 5-Chloro-N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -N ^2- (4-methyl-5- (piperidin-4-yl) in DMF (1.5 mL) To a mixture of pyridin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine (50 mg, 0.12 mmol) and triethylamine (50 uL, 0.36 mmol), 2-bromo-acetamide (25 mg, 0.18 mmol) was added. Added. The mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction was filtered and the filtrate was purified by RP-HPLC to give 2- (4- (6- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-yl Amino) -4-methylpyridin-3-yl) piperidin-1-yl) acetamide was obtained as a white solid;

실시예 17Example 17

5-클로로-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N²-(4-(피페리딘-4-일)나프탈렌-1-일)피리미딘-2,4-디아민 (85)5-chloro-N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -N ^2- (4- (piperidin-4-yl) naphthalen-1-yl) pyrimidine-2,4- Diamine (85)

5.0 mL의 THF 중 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (202.7 mg, 0.62 mmol), tert-부틸-4-(4-아미노나프탈렌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (202.0 mg, 0.62 mmol), 잔트포스 (35.9 mg, 0.062 mmol), 팔라듐 아세테이트 (II) (7.0 mg, 0.031 mmol) 및 탄산세슘 (40.3 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브 반응기에서 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 5 mL의 DCM 및 4 mL의 TFA에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공하게 농축시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하여 5-클로로-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N²-(4-(피페리딘-4-일)나프탈렌-1-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다; ESMS m/z 434.2 (M + H⁺).2,5-dichloro-N- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-amine (202.7 in 5.0 mL of THF) mg, 0.62 mmol), tert-butyl-4- (4-aminonaphthalen-1-yl) piperidine-1-carboxylate (202.0 mg, 0.62 mmol), xantose (35.9 mg, 0.062 mmol), palladium A mixture of acetate (II) (7.0 mg, 0.031 mmol) and cesium carbonate (40.3 mg, 0.12 mmol) was heated in a microwave reactor at 150 ° C. for 25 minutes. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was dissolved in 5 mL of DCM and 4 mL of TFA. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h and then concentrated in vacuo. The crude product was purified by RP-HPLC to give 5-chloro-N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -N ^2- (4- (piperidin-4-yl) naphthalene-1- 1) pyrimidine-2,4-diamine; ESMS m / z 434.2 (M + H ⁺ ).

실시예 18Example 18

2-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)나프탈렌-1-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 (86)2- (4- (4- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) naphthalen-1-yl) piperidine-1- Acetamide (86)

2 mL의 DMF 중 5-클로로-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N²-(4-(피페리딘-4-일)나프탈렌-1-일)피리미딘-2,4-디아민 (30.8 mg, 0.07 mmol), 2-브로모아세트아미드 (19.6 mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민 (30.0 μL, 0.21 mmol)의 혼합물을 130℃의 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 가열하였다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하여 2-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)나프탈렌-1-일)피페리딘-1-일)아세트아미드를 수득하였다; ESMS m/z 491.2 (M + H⁺).5-chloro-N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -N ^2- (4- (piperidin-4-yl) naphthalen-1-yl) pyrimidine in 2 mL of DMF A mixture of -2,4-diamine (30.8 mg, 0.07 mmol), 2-bromoacetamide (19.6 mg, 0.14 mmol) and triethylamine (30.0 μL, 0.21 mmol) was added to a microwave reactor at 130 ° C. for 20 minutes. Heated. The crude product was purified by RP-HPLC to give 2- (4- (4- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) naphthalene-1 -Yl) piperidin-1-yl) acetamide was obtained; ESMS m / z 491.2 (M + H ⁺ ).

실시예 19Example 19

3-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)나프탈렌-1-일)피페리딘-1-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (88)3- (4- (4- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) naphthalen-1-yl) piperidine-1- Yl) -1,1,1-trifluoropropan-2-ol (88)

1 mL의 DMF 중 5-클로로-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N²-(4-(피페리딘-4-일)나프탈렌-1-일)피리미딘-2,4-디아민 (30.8 mg, 0.07 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)옥시란 (39.2 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 RP-HPLC로 정제하여 3-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)나프탈렌-1-일)피페리딘-1-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올을 수득하였다; ESMS m/z 546.2 (M + H⁺).5-chloro-N ^4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -N ^2- (4- (piperidin-4-yl) naphthalen-1-yl) pyrimidine in 1 mL of DMF A mixture of -2,4-diamine (30.8 mg, 0.07 mmol) and 2- (trifluoromethyl) oxirane (39.2 mg, 0.35 mmol) was stirred at rt overnight. The crude mixture was purified by RP-HPLC to give 3- (4- (4- (5-chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) naphthalene-1 -Yl) piperidin-1-yl) -1,1,1-trifluoropropan-2-ol; ESMS m / z 546.2 (M + H ⁺ ).

상기 실시예에 기재된 절차를 반복하고 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 표 2의 화합물을 수득하였다.The procedure described in the above examples was repeated and the appropriate starting materials were used to yield the compounds of Table 2 below.

<표 2>TABLE 2

분석analysis

약물의 IC₅₀은, 용량-반응 곡선을 작도하고, 효능제 활성의 역전에 대한 여러 농도의 길항제의 효과를 시험함으로써 측정할 수 있다. IC₅₀ 값은, 주어진 길항제에 대하여, 효능제의 최대 생물학적 반응의 절반을 억제하는 데 필요한 농도를 측정함으로써 계산할 수 있다. IC₅₀ 값을 계산하기 위해, 일련의 용량-반응 데이터 (예를 들어, 약물 농도 x1, x2, ...,xn 및 성장 억제 y1, y2, ...,yn, y의 값은 0 내지 1의 범위 내에 있음)를 생성한다. IC₅₀ 값은 하기 식을 이용하여 컴퓨터-지원 시스템에 의해 측정할 수 있다:The IC ₅₀ of a drug can be measured by constructing a dose-response curve and testing the effect of different concentrations of antagonist on reversal of agonist activity. IC ₅₀ values can be calculated by measuring the concentration necessary to inhibit half of the maximum biological response of the agonist for a given antagonist. To calculate the IC ₅₀ value, a series of dose-response data (e.g., drug concentrations x1, x2, ..., xn and growth inhibition y1, y2, ..., yn, y, values from 0 to 1 Is in the range of. IC ₅₀ values can be measured by computer-assisted systems using the following equations:

식 중, A는 최소 약물 농도 및 대조군 사이의 성장 억제 비율이고, B는 S-자형 곡선의 기울기이며, D는 최대 약물 농도 및 대조군 사이의 성장 억제 비율이다.Wherein A is the growth inhibition rate between the minimum drug concentration and the control, B is the slope of the S-shaped curve, and D is the growth inhibition rate between the maximum drug concentration and the control.

IC₅₀ 값은, 억제제 부재하의 대조군을 이용하여 얻어진 것에 비해 50％ 낮은 성장 억제를 초래하는 시험 화합물의 농도로서 주어진다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물은, 예를 들어 본 출원에 기재된 시험관내 시험에 의해 제시된 바와 같은 가치있는 약리학적 특성을 나타낼 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 10 μM의 IC₅₀ 값을 갖는다. 몇몇 예에서, 본 발명의 화합물은 0.01 μM 내지 5 μM의 IC₅₀ 값을 갖는다. 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 0.01 μM 내지 1 μM, 또는 보다 특히 1 nM 내지 1 μM의 IC₅₀ 값을 갖는다. 또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 1 nM 미만 또는 10 μM 초과의 IC₅₀ 값을 갖는다. 본 발명의 화합물은 IGF-1R 10 μM에 대해, 50％를 초과하는 억제 백분율을 나타낼 수 있거나, 또는 다른 실시양태에서 약 70％를 초과하는 억제 백분율을 나타낼 수 있다.The IC ₅₀ value is given as the concentration of test compound that results in 50% lower growth inhibition than that obtained using the control without inhibitor. Compounds of the present invention in free form or in pharmaceutically acceptable salt form may exhibit valuable pharmacological properties, for example, as indicated by the in vitro tests described in this application. In general, the compounds of the present invention have an IC ₅₀ value of 1 nM to 10 μM. In some instances, compounds of the present invention have an IC ₅₀ value of 0.01 μM to 5 μM. In another embodiment, the compounds of the present invention have an IC ₅₀ value of 0.01 μM to 1 μM, or more particularly 1 nM to 1 μM. In another example, a compound of the invention has an IC ₅₀ value of less than 1 nM or greater than 10 μM. Compounds of the invention may exhibit a percentage inhibition of greater than 50%, or in other embodiments a percentage inhibition of greater than about 70%, for 10 μM of IGF-1R.

BaBa /F3 세포주 패널 및 시약/ F3 Cell Line Panels and Reagents

Ba/F3은 쥣과동물 IL-3-의존성 pro-B 림프종 세포주이다. 부모 Ba/F3 세포를 사용하여, TEL의 아미노-말단 부분 (아미노산 1-375) 또는 BCR과 융합시켜 활성화시킨 개별 티로신 키나제에 의한 안정한 형질도입에 의해, 증식 및 생존이 IL-3-비의존성이 된 아세포주(subline) 패널을 생성하였다. Tel-티로신 키나제 (TK) 융합체에 의해 형질전환된 Ba/F3 세포주를 생성하기 위해, 부모 Ba/F3 세포를 각각의 TEL-융합 키나제를 갖는 레트로바이러스로 감염시키고, 퓨로마이신 선별 및 IL-3 박탈(withdrawal)을 적용하여, IL-3-비의존성의 형질전환된 Ba/F3 세포를 얻었다.Ba / F3 is a murine IL-3-dependent pro-B lymphoma cell line. Using parental Ba / F3 cells, proliferation and survival are IL-3-independent by stable transduction with the amino-terminal portion of TEL (amino acids 1-375) or individual tyrosine kinases activated by fusion with BCR. Subline panels were generated. To generate Ba / F3 cell lines transformed by Tel-tyrosine kinase (TK) fusions, parental Ba / F3 cells are infected with retroviruses with respective TEL-fusion kinases, puromycin selection and IL-3 deprivation. (withdrawal) was applied to obtain transformed Ba / F3 cells that were IL-3-independent.

각각의 형질전환된 Ba/F3 세포를, 10％ FBS (하이클론(Hyclone) 카탈로그 #SV30014.03; 유타주 로간 소재), 4.5 g/L 글루코스 (시그마(Sigma) #G5400; 미주리주 세인트 루이스 소재), 1.5 g/L 중탄산나트륨 (바이오위태커(Biowhittaker) #17-613E; 메릴랜드주 워커스빌 소재) 및 Pen/Strep (기브코(Gibco) #10378-016; 캘리포니아주 칼스베드 소재)로 보충된 RPMI-1640 배지 (기브코 카탈로그 #11875093; 캘리포니아주 칼스베드 소재)에서 배양하였다. 세포는 매주 2회 분할하였다.Each transformed Ba / F3 cell was subjected to 10% FBS (Hyclone catalog # SV30014.03; Logan, Utah), 4.5 g / L glucose (Sigma # G5400; St. Louis, MO) , RPMI supplemented with 1.5 g / L sodium bicarbonate (Biowhittaker # 17-613E; Walkersville, MD) and Pen / Strep (Gibco # 10378-016; Carlsbad, CA) -1640 medium (Gibco catalog # 11875093; Carlsbed, CA). Cells were divided twice weekly.

BaBa /F3 세포 / F3 cells 생존능Viability 억제 분석 Inhibition assay

각종 Tel-TK 형질전환된 Ba/F3 세포주에 대한 시험 화합물의 효능을 하기와 같이 측정하였다. 지수 성장하는 BaF3 Tel-TK 세포를 새로운 배지에 75,000개 세포/mL로 희석하고, 마이크로필(μFill) 액체 분배기 (바이오텍(BioTek); 미국 버몬트주 위누스키 소재)를 사용하여 50 μL/웰로 384-웰 플레이트에 시딩 (3750개 세포/웰)하였다. 각각의 세포주에 대해 이중 플레이트로 수행하였다. 시험 화합물 및 대조군 화합물을 DMSO로 연속적으로 희석하고, 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에 배치하였다. 50 nL의 화합물을 핀-전달 장치를 사용하여 분석 플레이트로 이동시키고, 플레이트를 37℃ (5％ CO₂)에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 25 μL의 브라이트라이트(Britelite; 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 첨가하고, 아날리스트(Analyst) GT (몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))를 사용하여 발광을 정량하였다. 맞춤형 곡선-작도 소프트웨어를 사용하여, 억제제 농도의 대수 함수로서의 세포 생존율 (％)의 로지스틱 핏 (logistic fit)을 생성하였다. 세포 생존율을 DMSO 대조군의 50％로 감소시키는 데 필요한 화합물의 농도로서 IC₅₀을 내삽하였다. IL-3 (최종 1 ng/ml)의 존재 하에 유지되고 배양된 부모 Ba/F3 세포를, 상기 기재된 바와 같은 동일한 절차에 따라서 IL-3 (최종 1 ng/ml)을 함유하는 새로운 배지에 75,000개 세포/mL로 희석하였다.The efficacy of test compounds on various Tel-TK transformed Ba / F3 cell lines was measured as follows. The exponentially growing BaF3 Tel-TK cells were diluted to 75,000 cells / mL in fresh medium and 384- at 50 μL / well using a microfill liquid dispenser (BioTek, Winuskey, Vermont, USA). Seeding into well plates (3750 cells / well). For each cell line it was performed with double plates. Test compounds and control compounds were serially diluted with DMSO and placed in polypropylene 384-well plates. 50 nL of compound was transferred to an assay plate using a pin-delivery device and the plate was incubated for 48 hours at 37 ° C. (5% CO ₂ ). 25 μL Brightite (Perkin Elmer) was added and luminescence was quantitated using Analyst GT (Molecular Devices). Custom curve-drawing software was used to generate a logistic fit of% cell viability as a logarithmic function of inhibitor concentration. IC ₅₀ was interpolated as the concentration of compound needed to reduce cell viability to 50% of DMSO control. Parental Ba / F3 cells maintained and cultured in the presence of IL-3 (final 1 ng / ml) in 75,000 fresh media containing IL-3 (final 1 ng / ml) following the same procedure as described above. Dilute to cell / mL.

효소 enzyme HTRFHTRF 분석 analysis

IGF-1R 및 INSR (인슐린 수용체)을 업스테이트(Upstate)로부터 구입하였다. 하기 시약을 자체 제조하였다; 10× 키나제 완충액 (KB) (200 mM 트리스 (pH 7.0), 100 mM MgCl₂, 30 mM MnCl₂, 50 nM NaVO₄), 10 mM ATP, 100 mg/ml BSA, 0.5 M EDTA, 4 M KF. 퍼킨-엘머로부터의 프록시플레이트(Proxiplate)-384를 셋업 분석에 사용하였다. 기질을 포함한 모든 HTRF 시약 (바이오틴(Biotin)-폴리-GT (61GT0BLB), Mab PT66-K (61T66KLB), 스트렙타비딘-XL^ent (611SAXLB))을 시스-유에스, 인코퍼레이티드(CIS-US, Inc.)로부터 구입하였다.IGF-1R and INSR (insulin receptor) were purchased from Upstate. The following reagents were prepared by themselves; 10 × Kinase Buffer (KB) (200 mM Tris, pH 7.0), 100 mM MgCl ₂ , 30 mM MnCl ₂ , 50 nM NaVO ₄ ), 10 mM ATP, 100 mg / ml BSA, 0.5 M EDTA, 4 M KF. Proxiplate-384 from Perkin-Elmer was used for setup analysis. All HTRF reagents (Biotin-Poly-GT (61GT0BLB), Mab PT66-K (61T66KLB), Streptavidin-XL ^ent (611SAXLB), including the substrate, were cis-US, Inc. (CIS-US). , Inc.).

ATP (최종 농도, 3 μM) 및 바이오티닐화된 폴리-GT (최종 농도, 10 ng/μl)를 1× KB에 첨가하여 기질/ATP 혼합물을 제조하고, 이를 마이크로필 (바이오텍)을 사용하여 프록시플레이트-384에 5 μl/웰로 분배하였다. 일련의 희석된 화합물 (DMSO 중)을 50 nL 핀헤드를 사용하여 플레이트로 이동시켰다. 마이크로필 (바이오텍)을 사용하여, 5 μL의 제조된 효소 혼합물 (1× KB 중 BSA 및 DTT와 혼합된 효소 (최종 농도, 5 ng/μl))을 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 분석 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. Mab PT66-K 및 스트렙타비딘-XL^ent 둘 모두를, KF (최종 농도, 125 mM), EDTA (최종 농도, 50 mM) 및 BSA (최종 농도, 100 μg/ml)를 함유하는 0.5× KB 용액에 첨가하여 검출 혼합물을 제조하였다. 반응 종료시에, 10 μL의 검출 혼합물을 첨가하고, 실온에서 30분간 인큐베이션한 후 측정하였다. 아날리스트-GT (몰레큘러 디바이시즈)를 사용하여 HTRF 신호를 검출하였다.ATP (final concentration, 3 μM) and biotinylated poly-GT (final concentration, 10 ng / μl) were added to 1 × KB to prepare a substrate / ATP mixture, which was proxied using a microfill (Biotech). Dispense 5 μl / well into Plate-384. A series of diluted compounds (in DMSO) were transferred to the plate using 50 nL pinheads. Using a microfill (Biotech), the kinase reaction was initiated by addition of 5 μL of the prepared enzyme mixture (enzyme mixed with BSA and DTT in 1 × KB (final concentration, 5 ng / μl)). Assay plates were incubated for 2 hours at room temperature. 0.5 × KB solution containing both Mab PT66-K and streptavidin-XL ^ent , KF (final concentration, 125 mM), EDTA (final concentration, 50 mM) and BSA (final concentration, 100 μg / ml) Was added to prepare a detection mixture. At the end of the reaction, 10 μL of the detection mixture was added and measured after incubation at room temperature for 30 minutes. Analyst-GT (Molecular Devices) was used to detect the HTRF signal.

암세포 증식 억제 분석Cancer Cell Proliferation Inhibition Assay

암세포주를 발광시키기 위해, 그 발현이 LTR에 의해 유발되는 루시페라제 유전자 및 퓨로마이신-저항성 유전자 둘 모두를 보유하는 양성 (ampholytic) 레트로바이러스에 의해 각각의 세포주를 형질도입시켰다. 요약하면, 제조사의 설명서에 따라서, 퓨젠6(Fugene6) (로쉐(Roche))을 사용하여 레트로바이러스 벡터 pMSCV-Puro-Luc을 피닉스(Phoenix) 세포주에 형질감염시켰다. 형질감염 2일 후, 바이러스를 함유하는 상등액을 수집하고, 0.2 μm 필터로 여과하였다. 수집한 바이러스는 즉시 사용하거나, 또는 -80℃에서 보관하였다. 감염을 위해, 배양된 암세포를 수집하고, 6-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다 (배지 1 ml 중 5×10⁵개 세포/웰). 각각의 웰에 대해, 바이러스 상등액 3 ml를 400 μl의 FBS, 40 μl의 1 M HEPES (pH 8.0) 및 폴리브렌 4 μl (10 μg/ml, 스페셜티(Specialty) 배지)와 함께 첨가하였다. 스핀-감염 (spin-infection)을 위해 플레이트를 2500 rpm에서 90분 동안 원심분리하고, 인큐베이터로 옮겨 밤새 감염시켰다. 다음날, 감염된 세포주를 새로운 배지를 함유하는 T-75 플라스크로 옮기고, 1일 동안 인큐베이션하였다. 감염 2일 후, 퓨로마이신을 1 μg/ml의 최종 농도로 첨가하여 선별을 개시하였다. 1 내지 2주 내로, 2회 이상의 후속 분할 후에 퓨로마이신-저항성 세포주가 확립되었고, 이를 발광화된 원액으로서 보존하였다.To luminesce cancer cell lines, each cell line was transduced with an ampholytic retrovirus whose expression carries both a luciferase gene and a puromycin-resistant gene induced by LTR. In summary, retroviral vector pMSCV-Puro-Luc was transfected into Phoenix cell line using Fugene6 (Roche) according to the manufacturer's instructions. Two days after transfection, the supernatant containing virus was collected and filtered with a 0.2 μm filter. The collected virus was used immediately or stored at -80 ° C. For infection, cultured cancer cells were collected and plated in 6-well tissue culture plates (5 × 10 ⁵ cells / well in 1 ml of medium). For each well, 3 ml of the virus supernatant was added with 400 μl of FBS, 40 μl of 1 M HEPES (pH 8.0) and 4 μl of polybrene (10 μg / ml, Specialty medium). Plates were centrifuged at 2500 rpm for 90 minutes for spin-infection and transferred to incubators for overnight infection. The following day, infected cell lines were transferred to T-75 flasks containing fresh medium and incubated for 1 day. Two days after infection, selection of puromycin was added at a final concentration of 1 μg / ml. Within 1-2 weeks, puromycin-resistant cell lines were established after two or more subsequent divisions and were preserved as luminescent stocks.

각각의 세포주를 대수기 성장 도중에 트립신처리하여 수집하고, 플레이팅하기 전에 각자의 배지에 적절한 밀도로 희석시켰다. 마이크로필 (바이오텍)을 사용하여 백색 벽 투명 바닥 플레이트 (그라이너(Greiner) - GNF 맞춤형)에 50 μl/웰로 세포를 분배하였다. 이어서, 세포를 5％ CO₂를 공급하는 37℃ 인큐베이터에 밤새 두었다. 플레이트메이트(Platemate) (매트릭스(Matrix))를 통한 50 nL/웰 핀툴(Pintool) 기술을 이용하여 화합물을 옮겼다. 이어서, 분석 플레이트를 3일 동안 인큐베이터에 다시 두었다. 화합물을 옮긴 후 제3일에, 브라이트라이트® (퍼킨 엘머, 제조사의 제안에 따라 희석시킴)를 분석 플레이트에 첨가하고, 아날리스트 GT (몰레큘러 디바이시즈) 또는 엔비전(Envision) (퍼킨 엘머) 상에서 판독하였다. 미가공 데이터를 생성하였다 (RLU로 나타냄).Each cell line was collected by trypsinization during log phase growth and diluted to the appropriate density in their medium before plating. Cells were dispensed at 50 μl / well in a white wall clear bottom plate (Greiner-GNF customized) using a microfill (Biotech). The cells were then placed overnight in a 37 ° C. incubator feeding 5% CO ₂ . Compounds were transferred using 50 nL / well Pintool technology via Platemate (Matrix). The assay plate was then placed back in the incubator for 3 days. On day 3 after the compound transfer, Brightlite® (Perkin Elmer, diluted according to manufacturer's suggestion) is added to the assay plate and either Analog GT (Molecular Devices) or Envision (Perkin Elmer) Read on. Raw data was generated (represented by RLU).

**********

본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 이를 고려하여 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제시될 것이며, 이들은 본원의 사상 및 범주 내에, 그리고 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되고자 한다는 것이 이해된다. 본원에 인용된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은 모든 목적상 거명에 의해 본원에 포함된다.The examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and various modifications or changes will be made to those skilled in the art in view of this, and they are intended to be included within the spirit and scope of the present application and within the scope of the appended claims. It is understood. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference for all purposes.

Claims (20)

하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
<화학식 1>

식 중,
W는

또는 W'이고;
W'는 피리딜, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 나프탈레닐, 신놀린-5-일 또는 [3-(C_1-6 알킬)-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 R⁹로 임의로 치환되고; 상기 피리딜, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 및 나프탈레닐은 각각 고리 탄소 상에서

로 치환되고;
X는 -C(R)=N-O-R⁷, C(O)NRR⁷, C(O)NR-(CR₂)_n-NRR⁷, -(CR₂)_pNRR이며, 여기서 2개의 R 기는 NRR에서의 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 3개의 R⁹로 임의로 치환된 5 내지 6원 고리, 또는 옥소, =N-OH 또는 R⁹로 임의로 치환된 C_{5 -7} 카르보사이클을 형성하거나; 또는 X는 퀴놀리닐, (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일), 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 R⁹로 임의로 치환되고;
R¹은 할로, C_{1 -6} 알킬, 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬이고;
R²는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬 또는 C_{3 -7} 시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R³은 H이고;
R⁴는 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬, 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시, 시아노 또는 C(O)O_0-1R⁸이고;
R⁵는 H 또는

이고;
R⁶은 H, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로 및/또는 히드록실기로 임의로 치환될 수 있음); -(CR₂)_p-OR⁷, -(CR₂)_p-CH(OH)C_tF_2t+1 (여기서, t는 1 내지 3임), (CR₂)_p-CN; (CR₂)_p-NR(R⁷), -(CR₂)_p-C(O)OR⁷, (CR₂)_pNR(CR₂)_pOR⁷, (CR₂)_pNR-L-C(O)R⁸, C(O)(CR₂)_qOR⁸, -C(O)O-(CR₂)_p-NRR⁷, -C(O)-(CR₂)_p-OR⁷, L-Y, -L-C(O)R⁷, -L-C(O)-NRR⁷, -L-C(O)-NR-(CR₂)_p-NRR⁷, -L-C(O)NR(CR₂)_pOR⁷, -L-C(O)-(CR₂)_q-NR-C(O)-R⁸, -L-C(O)NR(CR₂)_pSR⁷, -L-C(O)NR(CR₂)_pS(O)_1-2R⁸, -L-S(O)₂R⁸, -L-S(O)₂-(CR₂)_q-NRR⁷, -L-S(O)₂NR(CR₂)_pNR(R⁷) 또는 -L-S(O)₂NR(CR₂)_pOR⁷이거나;
다르게는, R⁶은 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택되는 라디칼이고:

;
R¹⁰은 O, S, NR¹⁷이며, 여기서 R¹⁷은 H, C_{1 -6} 알킬, SO₂R^8a 또는 CO₂R^8a이고;
R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 H; C_{1 -6} 알콕시; C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되거나; 또는 R¹¹ 및 R¹², R¹² 및 R¹⁵, R¹⁵ 및 R¹⁶, R¹³ 및 R¹⁴, 또는 R¹³ 및 R¹⁵는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 옥소 및 1 내지 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 불포화된 고리를 형성할 수 있고;
L은 (CR₂)_1-4 또는 결합이고;
Y는 C_{3 -7} 카르보시클릭 고리, C_{6 -10} 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환되고;
R⁷, R⁸ 및 R^8a는 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐 또는 C_{2 -6} 알키닐 (이들 각각은 할로, NRR^7a, 히드록실 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음); (CR₂)_qY 또는 C_1-6 알콕시이거나; 또는 R⁷은 H이고;
R⁹는 R⁴, C(O)NRR⁷ 또는 NRR⁷이고;
R 및 R^7a는 독립적으로 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;
R 및 R⁷은 각각의 NRR⁷에서의 N과 함께, 및 R 및 R^7a는 NRR^7a에서의 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 옥소 및 1 내지 3개의 R⁴ 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
m은 2 내지 4이고;
n 및 p는 독립적으로 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이다.A compound of formula 1 or a physiologically acceptable salt thereof.
<Formula 1>

In the formula,
W is

Or W ';
W 'is pyridyl, isoquinolinyl, quinolinyl, naphthalenyl, cinnolin-5-yl or [3- (Ci_ ₆ alkyl)-(2,3,4,5-tetrahydro-1H -Benzo [d] azepin-7-yl], each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁹ ; the pyridyl, isoquinolinyl, quinolinyl and naphthalenyl are each on the ring carbon

Substituted with;
X is -C (R) = NOR ⁷ , C (O) NRR ⁷ , C (O) NR- (CR ₂ ) _n -NRR ⁷ ,-(CR ₂ ) _p NRR, where the two R groups are at NRR Together with N, a 5-6 membered ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S and optionally substituted with 1 to 3 R ⁹ , or optionally substituted with oxo, = N-OH or R ⁹ Form a C _{5-7 carbocycle} ; Or X is quinolinyl, (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl), or a 5-6 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S Each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁹ ;
R ¹ is halo, C _{1 -6} alkyl, or halo-substituted C _{1 -6} alkyl;
R ² is N, O or a 5 to 6 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from S, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} haloalkyl, or C _{3 -7-cycloalkyl} is optionally substituted with ;
Each R ³ is H;
R ⁴ is halo, hydroxyl, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl, halo-substituted C _{1 -6} alkoxy, cyano or C (O) O _{0- 1} R ⁸ ;
R ⁵ is H or

ego;
R ⁶ is (in each of which may be optionally substituted with halo and / or hydroxyl groups) H, C _{1 -6} alkyl, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl;} -(CR ₂ ) _p -OR ⁷ ,-(CR ₂ ) _p -CH (OH) C _t F _{2t + 1} , wherein t is 1 to 3, (CR ₂ ) _p -CN; (CR ₂ ) _p -NR (R ⁷ ),-(CR ₂ ) _p -C (O) OR ⁷ , (CR ₂ ) _p NR (CR ₂ ) _p OR ⁷ , (CR ₂ ) _p NR-LC (O ) R ⁸ , C (O) (CR ₂ ) _q OR ⁸ , -C (O) O- (CR ₂ ) _p -NRR ⁷ , -C (O)-(CR ₂ ) _p -OR ⁷ , LY,- LC (O) R ⁷ , -LC (O) -NRR ⁷ , -LC (O) -NR- (CR ₂ ) _p -NRR ⁷ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p OR ⁷ , -LC ( O)-(CR ₂ ) _q -NR-C (O) -R ⁸ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p SR ⁷ , -LC (O) NR (CR ₂ ) _p S (O) _{1- 2} R ⁸ , -LS (O) ₂ R ⁸ , -LS (O) _2- (CR ₂ ) _q -NRR ⁷ , -LS (O) ₂ NR (CR ₂ ) _p NR (R ⁷ ) or -LS ( O) ₂ NR (CR ₂ ) _p OR ⁷ ;
Alternatively, R ⁶ is a radical selected from the formulas (a), (b), (c) or (d):

;
R ¹⁰ is O, and S, NR ^17, where R ¹⁷ is H, C _{1 -6} alkyl, SO ₂ R ^8a or R ^8a and CO _2;
R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ are independently H; C _{1 -6} alkoxy; C _{1 -6} alkyl, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} or selected from (each of which may be optionally substituted with halo, amino or hydroxyl); Or R ¹¹ and R ¹² , R ¹² and R ¹⁵ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , R ¹³ and R ¹⁴ , or R ¹³ and R ¹⁵ together with the atoms to which they are attached are selected from 1, N, O and S; May form a 3-7 membered saturated, unsaturated or partially unsaturated ring containing 3 heteroatoms and optionally substituted with oxo and 1 to 3 R ⁹ groups;
L is (CR ₂ ) _1-4 or a bond;
Y is C _{3 -7} carbocyclic ring, C _{6 -10} aryl, or 5-10 membered heteroaryl or a 4 to 10 membered heterocyclic ring, each of which is optionally substituted with one to three R ^9;
R ^7, R ⁸ and R ^8a are independently C _{1 -6} alkyl, C _{2 -6} alkenyl or C _{2 -6-alkynyl} (each of which may be optionally substituted with halo, NRR ^7a, hydroxyl or cyano) ; (CR ₂ ) _q Y or C _1-6 alkoxy; Or R ⁷ is H;
R ⁹ is R ⁴ , C (O) NRR ⁷ or NRR ⁷ ;
R and R ^7a are independently H or C _{1 -6} alkyl;
R and R ⁷ together with N in each NRR ⁷ and R and R ^7a together with N in NRR ^7a contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S and oxo and 1 to May form a 5-6 membered ring optionally substituted with three R ⁴ groups;
m is 2 to 4;
n and p are independently 1 to 4;
q is 0-4. 제1항에 있어서, R²가 피라졸릴 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각이 C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 시클로알킬로 치환된 것인 화합물.The method of claim 1 wherein, R ² is a pyrazolyl or isoxazolyl, each of which is C _{1 -6} alkyl substituted with C _{3 -7-cycloalkyl} compound. 제1항에 있어서, 하기 화학식 2의 화합물.
<화학식 2>

식 중,
W는 W'이고;
W'는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 피리딜, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 나프탈레닐, C_1-6 알킬로 임의로 치환된 신놀린-5-일, 또는 [3-(C_1-6 알킬)-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]이며; 상기 피리딜, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 및 나프탈레닐은 각각 고리 탄소 상에서

로 치환되고;
R⁶은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있음); -(CR₂)_p-CH(OH)C_tF_2t+1 (여기서, t는 1임), -L-C(O)-NRR⁷ 또는 -L-S(O)₂R⁸이고;
L은 (CR₂)_1-4이고;
R 및 R⁷은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;
R⁸은 C_1-6 알킬이고;
R¹ 및 R³은 제1항에서 정의된 바와 같다.The compound of formula 1 according to claim 1.
<Formula 2>

In the formula,
W is W ';
W 'is C _1-6 alkyl optionally substituted by pyridyl, isoquinolinyl, quinolinyl, naphthalenyl, one optionally substituted cinnoline-5-C _1-6 alkyl, or [3- (C _1-6 alkyl)-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [d] azin-7-yl]; the pyridyl, isoquinolinyl, quinolinyl and naphthalenyl On each ring carbon

Substituted with;
R ⁶ is H, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl or C _2-6 alkynyl, each of which may be optionally substituted with halo, amino, hydroxyl or alkoxy; -(CR ₂ ) _p -CH (OH) C _t F _{2t + 1} where t is 1, -LC (0) -NRR ⁷ or -LS (0) ₂ R ⁸ ;
L is (CR ₂ ) _1-4 ;
R and R ⁷ are independently H or C _1-6 alkyl;
R ⁸ is C _1-6 alkyl;
R ¹ and R ³ are as defined in claim 1. 제1항에 있어서, 하기 화학식 3의 화합물.
<화학식 3>

식 중,
Z는 NH 또는 O이고;
R⁴는 할로 또는 C_1-6 알킬이고;
R⁵는 H 또는

이고;
R⁶은 H이고;
R¹ 및 R³은 제1항에서 정의된 바와 같다.The compound of formula 1 according to claim 1.
<Formula 3>

In the formula,
Z is NH or O;
R ⁴ is halo or C _1-6 alkyl;
R ⁵ is H or

ego;
R ⁶ is H;
R ¹ and R ³ are as defined in claim 1. 제1항에 있어서, 하기 화학식 4의 화합물.
<화학식 4>

식 중,
R^4a, R^4b 및 R^4c 중 하나는 H이고, 나머지는 독립적으로 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시이고;
X는 제1항에서 정의된 바와 같다.According to claim 1, wherein the compound of formula (4).
<Formula 4>

In the formula,
R ^4a, R ^4b and R ^4c, and one of the H, the rest is independently halo, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl or halo-substituted C _{1 -6} Alkoxy;
X is as defined in claim 1. 제5항에 있어서,
X가 -C(R)=N-O-R⁷, C(O)NRR⁷, C(O)NR-(CR₂)_n-NRR⁷ 또는 -(CR₂)_pNRR이며, 2개의 R 기가 NRR에서의 N과 함께 모르폴리닐을 형성하고;
R⁷이 H, 또는 히드록실 또는 NRR^7a로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고;
각각의 R이 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;
R 및 R⁷이 각각의 NRR⁷에서의 N과 함께 및 R 및 R^7a가 NRR^7a에서의 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
n 및 p가 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.The method of claim 5,
X is -C (R) = NOR ⁷ , C (O) NRR ⁷ , C (O) NR- (CR ₂ ) _n -NRR ⁷ or-(CR ₂ ) _p NRR, where two R groups are N at NRR Together with morpholinyl;
R ⁷ is H, or a hydroxyl or a C _{1 -6} optionally substituted with NRR ^7a alkyl;
Each R is H or C _{1 -6} alkyl;
R and R ⁷ are each N with at NRR N and together and R and R ^7a at ⁷ is NRR ^7a, N, O, and 5 to 6 membered ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from S Can form;
wherein n and p are as defined in claim 1. 제6항에 있어서,
X가 퀴놀리닐, (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일), 또는 피라졸릴, 피리딜, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴로부터 선택되는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각이 C_{1 -6} 알킬, 히드록실 또는 C(O)NRR⁷로 임의로 치환되고;
R⁷이 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;
R이 H 또는 C_{1 -6} 알킬인 화합물.The method of claim 6,
X is quinolinyl, (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl), or pyrazolyl, pyridyl, thiophenyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl or thia a 5 to 6 membered heteroaryl group selected from thiazolyl, each of which is is optionally substituted with C _{1 -6} alkyl, hydroxyl or C (O) NRR ^7;
R ⁷ is H or C _{1 -6} alkyl;
R is H or C _{1 -6} alkyl. 제1항에 있어서, 하기 화학식 5의 화합물.
<화학식 5>

식 중,
R^4a, R^4b 및 R^4c 중 하나는 H이고, 나머지는 독립적으로 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시이고;
고리 E는 옥소, =N-OH 또는 R⁹로 임의로 치환된 C₆ 카르보사이클이고;
R⁹는 히드록실 또는 NRR⁷이고;
R은 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;
R⁷은 C_{1 -6} 알킬 또는 (CR₂)_qY이며, Y는 C₃ 시클로알킬이고;
다르게는, R 및 R⁷은 NRR⁷에서의 N과 함께 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, (C_{1 -6} 알킬)-피페라지닐 또는 피롤리디닐을 형성하며, 이들 각각은 히드록실로 임의로 치환되고;
R¹ 및 R³은 제1항에서 정의된 바와 같다.The compound of formula 5 according to claim 1.
<Formula 5>

In the formula,
R ^4a, R ^4b and R ^4c, and one of the H, the rest is independently halo, C _{1 -6} alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-substituted C _{1 -6} alkyl or halo-substituted C _{1 -6} Alkoxy;
Ring E is C ₆ carbocycle optionally substituted with oxo, = N-OH or R ⁹ ;
R ⁹ is hydroxyl or NRR ⁷ ;
R is H or C _{1 -6} alkyl;
R ⁷ is C _{1 -6} alkyl or (CR _{2) q} Y, Y is C ₃ cycloalkyl;
Alternatively, R and R ⁷ together with N is morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, (C _{1 -6} alkyl) in NRR ⁷ - form a piperazinyl, or pyrrolidinyl, each of which is hydroxyl Optionally substituted with roxyl;
R ¹ and R ³ are as defined in claim 1. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R^4b가 H인 화합물.The compound of any one of claims 5-8, wherein R ^4b is H. 10. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R^4a 및 R^4c가 독립적으로 할로, C_1-6 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로-치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 할로-치환된 C_{1 -6} 알콕시인 화합물.Of claim 5 to 8 according to any one of items, R ^4a and R ^4c are independently selected from halo, C _1-6 alkyl, C _{1 -6} alkoxy, halo-C _{1 -6} alkyl or halo-substituted-substituted C _{1 -6} alkoxy. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 클로로 또는 할로-치환된 C_1-6 알킬인 화합물.The compound of any one of claims 1-10, wherein R ¹ is chloro or halo-substituted C _1-6 alkyl. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R³이 H인 화합물.The compound of any one of claims 1-10, wherein each R ³ is H. 12. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.

The compound of claim 1 selected from the group consisting of:

치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 및 생리학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 13 and a physiologically acceptable carrier. 세포를 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 IGF-1R을 억제하기 위한 방법.A method for inhibiting IGF-1R in a cell comprising contacting the cell with an effective amount of a compound of any one of claims 1-13 or a pharmaceutical composition thereof. 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 임의로 제2 치료제와 함께 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환, 이식 질환, 감염성 질환 또는 세포 증식성 장애인 IGF-1R-매개된 병태를 앓는 포유동물에서 상기 병태를 치료하기 위한 방법.An autoimmune disease, transplantation disease, infectious disease or cell proliferative disorder IGF comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutical composition thereof optionally with a second therapeutic agent. A method for treating such a condition in a mammal suffering from a -1R-mediated condition. 제16항에 있어서, 상기 병태가 세포 증식성 장애인 방법.The method of claim 16, wherein said condition is cell proliferative disorder. 제17항에 있어서, 상기 세포 증식성 장애가 다발성 골수종, 신경모세포종, 활막성, 간세포, 유잉 육종, 또는 골육종, 흑색종, 및 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 폐, 자궁 또는 위장관 종양으로부터 선택되는 고형 종양인 방법.18. The method of claim 17, wherein the cell proliferative disorder is multiple myeloma, neuroblastoma, synovial, hepatocyte, Ewing's sarcoma, or osteosarcoma, melanoma, and breast, kidney, prostate, colorectal, thyroid, ovary, pancreas, lung, uterus Or a solid tumor selected from gastrointestinal tract tumors. 제16항에 있어서, 상기 제2 치료제가 화학요법제인 방법.The method of claim 16, wherein said second therapeutic agent is a chemotherapeutic agent. 임의로 제2 치료제와 함께, 자가면역 질환, 이식 질환, 감염성 질환 또는 세포 증식성 장애인 IGF-1R 또는 역형성 림프종 키나제에 의해 매개된 병태의 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 용도.Claims 1 to 13 for the preparation of a medicament for the treatment of a condition mediated by autoimmune disease, transplant disease, infectious disease or cell proliferative disorder IGF-1R or anaplastic lymphoma kinase, optionally in combination with a second therapeutic agent. Use of a compound of any one of claims or a pharmaceutical composition thereof.