KR20100045344A

KR20100045344A - Novel controlled release pharmaceutical combination composition comprising the beta adrenoceptor-blockers and the hmg-coa reductase inhibitors

Info

Publication number: KR20100045344A
Application number: KR1020080104481A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 구자성; 장석영; 이상주
Original assignee: 한올바이오파마주식회사
Priority date: 2008-10-23
Filing date: 2008-10-23
Publication date: 2010-05-03
Also published as: WO2010047559A2; WO2010047559A3

Abstract

PURPOSE: A complex composition of beta-adrenaline blocker and HMG-CoA reductase inhibitor is provided to enable release at different times and reduce side effects. CONSTITUTION: An agent which regulates release at different times contains release fraction containing beta adrenaline and HMG-CoA reductase as an active ingredient. The beta-adrenaline blocker is absorbed in a liver 1-8 hours later after HMG-CoA redutase inhigbitor. The fraction of release contains osmotic agent, or mixture thereof. The release fraction at different times contains enteric polymer, water insoluble polymer, hydrophobic compound, and hydrophilic polymer.

Description

방출성이 제어된 베타 아드레날린 차단제와 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 효소 억제제의 신규 복합 조성물 {Novel controlled release pharmaceutical combination composition comprising the beta adrenoceptor-blockers and the HMG-CoA reductase inhibitors} Novel controlled release pharmaceutical combination composition comprising the beta adrenoceptor-blockers and the HMG-CoA reductase inhibitors}

본 발명은 복합 성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 두어 투약하는 이른바 시간차 투약 원리를 적용하여 각 약물을 특정한 양상으로 제어 방출할 수 있을 뿐만 아니라 약물대사효소에 의한 상호작용을 억제하여 약효를 증가시키고 부작용을 감소시키기 위해 설계한 베타 아드레날린 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제의 시간차 투여 복합 조성물에 관한 것이다. The present invention, by applying the so-called time difference dosing principle, which is administered at a time difference in the expression of pharmacological action in the body of each of the complex components, can not only control and release each drug in a specific aspect, but also inhibit the interaction by drug metabolism enzymes A timed dose combination composition of beta adrenergic blockers and HMG-CoA reductase inhibitors designed to increase and reduce side effects.

본 발명은 베타 아드레날린 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합적인 제어 방출제에 관한 것으로서 심혈관 질환 및 신장 질환의 예방 또는 치료 및 대사 증후군 환자의 치료에 효과적인 약학 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a complex controlled release agent of a beta adrenergic blocker and an HMG-CoA reductase inhibitor, and relates to a pharmaceutical composition and a method for preparing the pharmaceutical composition effective for the prevention or treatment of cardiovascular and kidney diseases and the treatment of patients with metabolic syndrome.

이는 세계 최초의 기능성 시간차 복합제 제제화 기술로서 다음과 같은 기반기술(Platform Technology)에 의한 제제이다. This is the world's first functional time difference formulation formulation technology, which is prepared by the following platform technology.

1) 시간차 투약(Chronotherapy)이론: 병태 생리 리듬 이론을 적용 1) Chronotherapy Theory: Applying Pathophysiological Rhythm Theory

2) 이종약물 대사학(Xenobiotics)이론: 약물 대사 효소 상호 작용 이론을 적용 2) Xenobiotics Theory: Apply Drug Metabolism Enzyme Interaction Theory

3) 약물전달시스템(DDS): 시간차 용출 흡수 이론을 적용 3) Drug Delivery System (DDS): Applying the Time-Elution Absorption Theory

활성성분의 정보Information on Active Ingredients

베타 아드레날린 차단제의 대표적인 약물로는 염산네비볼롤(Nebivolol hydrochloride) 등이 있으며, HMG-CoA 환원효소 억제제 중에서 대표적인 약물로는 심바스타틴(Simvastatin)과 아토르바스타틴 칼슘(Atorvastatin calcium) 등이 있다.　 Examples of beta adrenergic blockers include nebivolol hydrochloride, and among the HMG-CoA reductase inhibitors, simvastatin and atorvastatin calcium.

1) 네비볼롤 등으로 대표되는 베타 아드레날린 차단제의 약학적 활용현황 1) Pharmaceutical application status of beta adrenergic blockers represented by nebivolol

베타 아드레날린 차단제는 고혈압 및 협심증, 부정맥, 급성 심근경색증, 비후형 심근병증, 울혈성 심장병을 포함한 심혈관질환의 치료에서 폭넓게 사용된다. Beta adrenergic blockers are widely used in the treatment of cardiovascular diseases including hypertension and angina, arrhythmia, acute myocardial infarction, hypertrophic cardiomyopathy, congestive heart disease.

베타 아드레날린 차단제는 기본적으로 베타 아드레날린 효능 수용체를 경쟁적으로 길항하여 cAMP 형성을 억제함으로써 작용을 나타낸다. 베타1-수용체 차단은 심근수축, 심박수 및 심근수축의 자동성에 대해 감쇠하는 작용을 통해 심박출량 감소를 초래한다. 또한 신장의 레닌 분비를 감소시킴으로써 안지오텐신2(강력한 혈관 수축 물질)　및 알도스테론(나트륨 체류 유발 물질)의 생성을 줄인다. 이와 같은 심장활동 억제적 작용 및 신장에 대한 작용은 결국 혈압 하강으로 나타나게 된다. Beta adrenergic blockers function primarily by inhibiting cAMP formation by competitively antagonizing beta adrenergic potency receptors. Beta1-receptor blockade results in a decrease in cardiac output through attenuation of myocardial contraction, heart rate, and the automatism of myocardial contraction. Reducing the secretion of renin also reduces the production of angiotensin 2 (a potent vasoconstrictor) and aldosterone (sodium retention agent). This cardiac activity inhibitory action and action on the kidney eventually appears as a drop in blood pressure.

베타 아드레날린 차단제는 1962년 최초로 개발된 이래 다수의 약물이 개발되 었다. 초창기에 개발된 비선택적 베타 아드레날린 차단제는 호흡기 질환자에 대한 기관지 경련 및 당뇨환자에 대한 저혈당증과 같은 부작용이 있으며, 따라서 이후에는 베타1-수용체에 선택적으로 친화력을 높인 약물들이 개발되었다. 그러나 과용량을 복용하는 경우에는 수용체 선택성이 의미가 없어져 그에 따른 부작용의 위험이 커지는 결과를 초래한다. 이 부류의 약물 중 다음 3종 네비볼롤, 라베타롤 및 카르베딜롤은 베타1-수용체 차단 작용 외에 독립적으로 혈관확장 기능이 있다. 네비볼롤은 내인성 혈관확장물질인 NO의 농도를 증가시키고, 라베타롤 및 카르베딜롤은 아드레날린 알파1-수용체를 차단함으로써 혈관확장 기능을 나타낸다. Beta adrenergic blockers were first developed in 1962, and a number of drugs have been developed. Non-selective beta adrenergic blockers developed in the early days have side effects such as bronchial spasms for respiratory diseases and hypoglycemia for diabetic patients. Therefore, drugs that have selectively enhanced affinity for beta1-receptors have been developed. However, in the case of overdose, receptor selectivity becomes meaningless, resulting in an increased risk of side effects. The following three types of drugs of this class, nebivolol, labetalol and carvedilol, independently of beta1-receptor blockers, function independently of vasodilation. Nebivolol increases the concentration of NO, an endogenous vasodilator, and labetalol and carvedilol exhibit vasodilator function by blocking adrenergic alpha1-receptors.

네비볼롤은 1. 2, 3 세대의 베타 아드레날린 차단제가 지닌 모든 장점을 지니고 있을 뿐 아니라 NO 를 생성 시켜 말초 혈관을 확장 시켜 주므로서 다른 베타 아드레날린 차단제가 공통적으로 지닌 성기능 퇴화, 지질 증가, 당뇨병악화, 사지 냉감등의 부작용이 없으며 지금까지 다른 어떤 약물로도 치료가 불가능한 우심 확장성 심부전에도 효과가 있는 독특한 베타 아드레날린 차단제이다. 베타 아드레날린 차단제인 네비볼롤은 특히 노인성 수축기 고혈압자로서 심부전을 지닌자, 노인성 당뇨병성 고혈압자, 노인성 고지질성 고혈압자, 심부전을 겸한 고혈압자에게 최적인 약이며 기존 베타 아드레날린 차단제의 부작용인 성기능 장애와 피로감, 운동력 저하가 없는 약물이다. 네비볼롤과 기존 베타 아드레날린 차단제 중 핵심 제제인 1세대 프로프라놀 2세대 메토프롤롤 3세대 카르베딜롤과 비교해보면 다음 표 1과 같다. Nebivolol not only has all the benefits of the first and second generations of beta adrenergic blockers, but also produces NO, which expands peripheral blood vessels, leading to decreased sexual function, increased lipids, worsening diabetes, It is a unique beta-adrenergic blocker that has no side effects such as cold limbs and is effective against right-heart diastolic heart failure, which has never been treated with any other drug. Nebivolol, a beta-adrenergic blocker, is especially suitable for the elderly with systolic hypertension, heart failure, geriatric diabetic hypertension, senile hyperlipidemic hypertension, and hypertension combined with heart failure. It is a drug that does not have fatigue and lack of exercise. Table 1 shows a comparison with the first-generation propranolol second-generation metoprolol third-generation carvedilol, which is a core agent of nebivolol and existing beta adrenergic blockers.

[표1]Table 1

네비볼롤은 베타1-수용체 차단 기능 외에 독립적인 혈관확장 기능으로 인해 베타 아드레날린 수용체 차단 수준을 상대적으로 낮게 가져가도 목표하는 혈압하강 효과를 얻을 수 있는 장점이 있다. 이 점은 이론적으로 베타차단제의 부작용으로 알려진 지질대사 간섭이 줄어드는 효과도 함께 나타남을 의미한다[참조: J Cardiovasc Pharmacol Ther 2003; 8: 127]. 또한 참조자료 Br J Clin Pharmacol 2000; 50: 37-39에는 네비볼롤의 별도의 항산화적 작용에 의해 체내의 산화적스트레스에 의한 세포 손상을 감소시킬 수 있음을 기술하고 있으며, 참조자료 Klin med 2005;　83: 31-33에는 네비볼롤이 고혈압환자 및 대사성 신드롬환자에게 혈소판 응집능을 정상화시키는　기능이 있음이 기술되어 있다. Nebivolol has the advantage of being able to achieve a target blood pressure lowering effect even with a relatively low beta adrenergic receptor blocking level due to independent vasodilation function in addition to the beta1-receptor blocking function. This implies that it also theoretically reduces the effects of lipid metabolism interference, which is known as a side effect of beta-blockers [J Cardiovasc Pharmacol Ther 2003; 8: 127]. See also Br J Clin Pharmacol 2000; 50: 37-39 describe the separate antioxidant activity of nebivolol to reduce cellular damage caused by oxidative stress in the body, see Klin med 2005; 83: 31-33 describe nebivolol's ability to normalize platelet aggregation in hypertensive and metabolic syndrome.

2) 심바스타틴 및 아토르바스타틴 칼슘 등으로 대표되는 HMG-CoA 환원효소 억제제 약학적 활용현황 2) Pharmaceutical Application Status of HMG-CoA Reductase Inhibitor Represented by Simvastatin and Atorvastatin Calcium

HMG-CoA 환원효소 억제제는 HMG-CoA 환원효소가 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임에이(HMG-CoA)에서 메발로네이트로의 전환을 촉매하는 것을 강력히 선택적으로 억제함으로써, 메발로네이트로부터 합성되는 콜레스테롤의 간내 생성을 억제하고, 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 효과를 나타낸다. 이러한 효과로 인해 협심증이나 심근경색 등, 관상 동맥 경화증으로 인한 심장병 예방과 치료에　HMG-CoA 환원효소 억제제가 일차 선택 약임은 주지의 사실이다[참조: Lancet 1995; 346: 750-753].　 HMG-CoA reductase inhibitors strongly inhibit the HMG-CoA reductase from catalyzing the conversion of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme (HMG-CoA) to mevalonate. It has the effect of suppressing the intrahepatic production of cholesterol synthesized from balonate and lowering the low density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Because of these effects, it is well known that HMG-CoA reductase inhibitors are the first choice for the prevention and treatment of cardiac diseases caused by coronary atherosclerosis, such as angina pectoris and myocardial infarction. Lancet 1995; 346: 750-753.

참조자료 Lancet 2005; 366: 1267-1278에 보고된 바와 같이 HMG-CoA 환원효소 억제제의 주 약효작용은 저밀도 지단백질 콜레스태롤(LDL-C) 저하 작용을 함으로써 혈중 콜레스테롤 농도 저하 및 심혈관계 질환 발병 감소를 나타내는 것으로 알려져 있다. 또한 HMG-CoA 환원효소 억제제는 인체 혈중 지질구성비를 변화시킴으로써 감염, 면역, 산화적 장해, 혈전증 및 혈관과 신장 기능에도 이로운 작용을 하는 것으로 보고되었다. 따라서 심부전증, 심근허혈, 시술 후 심근경색(periprocedural myocardial infarction) 및 패혈증 등의 심혈관계 염증에 유효하며, 뿐만 아니라 비심혈관계 염증 질환인 류마티스성 관절염 및 다발성경화증 등에서도 유효하다는 보고가 있다[참조: Am J Cardiol 2008; 101: 1009-1015]. 또한 비지질관련 효과로서 죽상경화판의 안정화 및 조성 변경, 내피 기능장애의 호전이 보고되었다[Ann Intern Med 2006; 144: 229-238]. 특히 참조자료 Atherosclerosis 2008; 196: 1-8에는 내피의존성 혈관이완, 산화질소(NO)의 생체이용률 향상, 엔도 텔린-1(강력한 내인성 혈관 수축 물질) 감소, 안지오텐신Ⅰ 수용체 저하, 맥관계 자유라디칼 저하 작용에 대해 보고하고 있어 고혈압을 포함한 심혈관 질환의 위험 감소에 이점이 있다. References Lancet 2005; 366: As reported in 1267-1278, the major pharmacologic effects of HMG-CoA reductase inhibitors are known to be low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) -lowering effects resulting in lower blood cholesterol levels and reduced cardiovascular disease incidence. . In addition, HMG-CoA reductase inhibitors have been reported to have beneficial effects on infection, immunity, oxidative disorders, thrombosis and vascular and renal function by altering the lipid composition of human blood. Therefore, it has been reported to be effective for cardiovascular inflammation such as heart failure, myocardial ischemia, periprocedural myocardial infarction, and sepsis, as well as for non-cardiovascular inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. Am J Cardiol 2008; 101: 1009-1015. In addition, stabilization and composition change of atherosclerotic plaques and improvement of endothelial dysfunction were reported as non-lipid related effects [Ann Intern Med 2006; 144: 229-238. In particular Atherosclerosis 2008; 196: 1-8 reports endothelial-dependent vasorelaxation, improved bioavailability of nitric oxide (NO), reduced endothelin-1 (a potent endogenous vasoconstrictor), angiotensin I receptor lowering, and vasculitis free radicals. There is an advantage in reducing the risk of cardiovascular disease, including.

HMG-CoA 환원효소 억제제 중에서 심바스타틴과 아토르바스타틴 칼슘은 가장 많이 처방되는 대표적인 HMG-CoA 환원효소 억제제로서, 관상동맥성 심장질환 발병률을 감소시키고 사망률을 감소시키는 효과가 대단위 임상시험을 통해 입증되어온 것도 잘 알려진 사실이다[참조: Lancet 1994; 344: 1383-1389, European Heart J 2007; 28(17): 2102-2109]. 또한 저용량의 아토르바스타틴은 불안정형 협심증과 낮은 콜레스테롤 농도를 가진 환자들의 염증을 감소시킨다[참조: Int J Cardiol 2006; 109: 48-52]. Among the HMG-CoA reductase inhibitors, simvastatin and atorvastatin calcium are the most commonly prescribed HMG-CoA reductase inhibitors, and it is well known that large-scale clinical trials have shown the effect of reducing the incidence of coronary heart disease and reducing mortality. [Lancet 1994; 344: 1383-1389, European Heart J 2007; 28 (17): 2102-2109. Low doses of atorvastatin also reduce inflammation in patients with unstable angina and low cholesterol concentrations. Int J Cardiol 2006; 109: 48-52.

복합 조성물의 필요성Necessity of the composite composition

고혈압은 관상 동맥 질환과 공존하는 경우가 많으며, 모두 심장 질환을 초래하는 주요 원인이 된다. 이러한 위험 인자의 발현은 잠재적으로 공동 메카니즘에 기인한다. 고혈압과 고지질혈증에 기인한 동맥 경화는 평행적으로 악순환되어 더욱 악화되는 병태로서 혈압이 오르면 동맥경화가 더욱 악화되고 동맥경화가 더욱 악화되면 혈압이 더욱 오르게 되어 서로를 악화시키게 된다. 또한 이 같은 증상은 심혈관 질환을 발병시키는 심각한 위험인자로서 간주되고 있다. 예를 들어, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 관상 동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥 내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 증상인 죽상동맥경화증의 초기 발병 에 관여한다. 또한 불규칙한 지질 분포는 관상 심장 손상, 심혈관 질환의 특징이고 이의 위험성 및 우세성은 또한 당뇨병의 존재, 성별, 흡연 및 고혈압의 역효과로서 발생하는 좌심실 비대증에 의해 영향을 받는다[참조: Am J Cardiol 1987; 59(14): 91G-94G]. 따라서 환자들이 이러한 증상을 치료하기 위한 복합 치료를 거치는 것이 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이며, 임상적으로 기본적인 치료 지침이 되고 있다[참조: Hypertens Res 2001; 24: 3-11, Hypertens Res 2003; 26: 1-36, Hypertens Res 2003; 26: 979-990]. 특히 베타 아드레날린 차단제의 지질대사 간섭 작용에 대해서는 HMG-CoA 환원효소 억제제인 프라바스타틴이 리포프로틴a 및 호모시스테인의 농도를 낮춤으로써 베타 아드레날린 차단제의 부작용을 감소시키는 효과가 있음이 보고된 바가 있다[참조: J Cardiovasc Pharmacol Ther 2003; 8: 127]. Hypertension often coexists with coronary artery disease, all of which is a major cause of heart disease. The expression of these risk factors is potentially due to the joint mechanism. Atherosclerosis due to hypertension and hyperlipidemia is a vicious cycle that worsens in parallel. As blood pressure rises, arteriosclerosis worsens, and when arteriosclerosis worsens, blood pressure rises and worsens each other. These symptoms are also considered as a serious risk factor for developing cardiovascular disease. For example, hypercholesterolemia and hyperlipidemia are involved in the early onset of atherosclerosis, a symptom characterized by the uneven distribution of lipid deposits in arteries including coronary, carotid and peripheral arteries. Irregular lipid distribution is also a hallmark of coronary heart damage, cardiovascular disease and its risk and predominance is also affected by left ventricular hypertrophy, which occurs as a side effect of diabetes, gender, smoking and hypertension. Am J Cardiol 1987; 59 (14): 91G-94G]. It is therefore well known that patients undergo a combination therapy to treat these symptoms and are becoming clinically basic treatment guidelines [Hypertens Res 2001; 24: 3-11, Hypertens Res 2003; 26: 1-36, Hypertens Res 2003; 26: 979-990. In particular, it has been reported that pravastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, reduces the side effects of beta adrenergic blockers by lowering the concentrations of lipoprotein a and homocysteine. Cardiovasc Pharmacol Ther 2003; 8: 127].

HMG-CoA 환원효소 억제제와 고혈압 치료제 병용 투여가 심혈관 질환 및 신장 질환의 치료에 있어서 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이다[참조: Am J Cardiol 2004; 93: 603-606, J Cardiovasc Pharmacol Ther 2003; 8: 127]. 그러나 베타 아드레날린 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 병용 및 배합 투여가 하나의 제형으로 만든 복합적인 병용 투여 제제는 없으며 더욱이 시간차 투약(Chronotherapy) 개념으로 복합 처방의 효능이 최적화되면서 부작용을 최소화 할 수 있도록 흡수 분포 대사 배설 등의 약리 기전을 고려하여 방출성을 제어한 복합 조성물은 현재 고려된 바가 전혀 없다. It is well known that the combination of HMG-CoA reductase inhibitors and antihypertensive agents is advantageous in the treatment of cardiovascular and renal diseases. Am J Cardiol 2004; 93: 603-606, J Cardiovasc Pharmacol Ther 2003; 8: 127]. However, the combination and combination administration of beta adrenergic blockers and HMG-CoA reductase inhibitors is not a single combination formulation. Moreover, the concept of chronotherapy is optimized to minimize side effects while optimizing the efficacy of the combination regimen. The composite composition which controlled the release property in consideration of pharmacological mechanisms, such as absorption distribution metabolism excretion, is not currently considered at all.

베타 아드레날린 차단제는 일반적으로 아침에 투여한다. 참조자료 N Engl J Med 2003; 348: 2377-8 등 다수의 역학적 조사에 의해 아침 혈압을 효과적으로 조절하는게 중요함은 공지의 사실이다. 특히 기상 후 3 시간 동안에 급성 심근경색 및 허혈성 발작과 같은 질환의 발병률이 높은 것으로 보고되어 있다. 따라서 고협압의 약물요법은 기상 전에 최대혈중농도를 달성하여 기상 전후 및 오전 시간에 약리활성이 최대가 되도록 설계할 필요가 있다. Beta adrenergic blockers are generally administered in the morning. References N Engl J Med 2003; 348: It is well known that it is important to effectively control morning blood pressure by a number of epidemiological investigations, such as 2377-8. It is reported that the incidence of diseases such as acute myocardial infarction and ischemic attack is particularly high during 3 hours after waking up. Therefore, it is necessary to design a high blood pressure pharmacotherapy so that the pharmacological activity is maximized before and after the morning and the maximum blood concentration before the weather.

HMG-CoA 환원효소 억제제는 일반적으로 저녁식후 또는 취침전에 복용하는 것이 유용한 것으로 알려져 있다. 간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해지므로 HMG-CoA 환원효소 억제제는 초저녁에 복용토록 권장되어 왔다[참조: Arterioscler Thromb 11: 816-826, Clinic Pharmacol Ther 40: 338-343]. 계획된 혈관 성형술을 받는 환자들이 저녁 시간에 아토르바스타틴을 복용하면 아침에 복용하는 것보다 내피세포 기능이상이 훨씬 개선된다. 저녁에 투여한 경우에서 총콜레스테롤 농도, 저밀도지단백 콜레스테롤 농도 그리고 중성지방 농도의 감소가 더 컸으며 고밀도지단백 콜레스테롤 농도는 더 높았다[참조: Am J Cardiol 2006; 97: 44-47].　 HMG-CoA reductase inhibitors are generally known to be useful after dinner or before bedtime. Since lipid synthesis in the liver becomes vigorous after early dinner, HMG-CoA reductase inhibitors have been recommended for early evening use (Arterioscler Thromb 11: 816-826, Clinic Pharmacol Ther 40: 338-343). Patients undergoing planned angioplasty take atorvastatin in the evening and have significantly improved endothelial dysfunction than taking it in the morning. In the evening, the total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol and triglyceride levels were greater and the high-density lipoprotein cholesterol levels were higher. Am J Cardiol 2006; 97: 44-47.

따라서 두 계열의 약물의 복합 처방이 심혈관계 질환의 우수한 치료적 효과를 나타낸다는 근거에도 불구하고 단순 복합제로서 동시에 투여하는 것은 바람직하지 않다.　 Therefore, despite the evidence that a combination of two classes of drugs shows excellent therapeutic effects of cardiovascular disease, simultaneous administration as a simple combination is not desirable.

인체에 투여된 약물은 대사되는 방법 및 속도에 따라서 그 약리활성의 수준이 다양하게 변할 수 있으며, 이에 따라 약물요법을 실시함에 있어 대사효소 상호작용 을 필수적으로 검토하여야 하는 약물이 많다. 사이토크롬(CYP) 다효소 체계(Cytochrom multienzyme system)는 약물의 체내 대사를 고려함에 있어 주요한 요소이다. 임상약물학적 관점에서 볼 때 사이토크롬 다효소 체계에는 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4로 이루어지는 6종류의 주요 P450효소가 보고된 바 있으며[참조: Biol Psychiatry 1997;　43-1], 이외에도 다양한 P450 동질효소들이 각각 기질 특이적으로 작용하여 약물의 대사에 관여함으로써 약리활성의 발현에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 심바스타틴 및 아토르바스타틴을 포함하는 HMG-CoA 환원효소 억제제는 대부분 간에서 CYP3A4를 포함한 효소계에 대사된다[참조: Am J Med 2001; 111: 390-400]. 그러나 플루바스타틴 및 로수바스타틴은 CYP2C9, 세리바스타틴은 CYP2C8에 주로 대사받으며, 심바스타틴은 보조적으로 CYP3A5에도 대사를 받는다[참조: Am J Med 2004; 116: 408-416]. 또한 베타 아드레날린 차단제는 주로 CYP2D6에 의해 대사되는 경우가 많지만 프로프라놀롤은 CYP1A2, CYP2C19에도 대사를 받으며[참조: J Emer Med; 2006; 31(2): 177-180], 네비볼롤은 CYP3A4가 촉매하는 N-알킬제거 반응에 의해 대사됨에 따라 시메티딘과 같은 CYP3A4 억제 약물과의 대사 상호작용에 의한 생체이용률 증가가 보고된 바가 있다[Br J Clin Pharmacol 1997; 43: 201-204].　　　 Drugs administered to the human body may vary in the level of pharmacological activity depending on the method and rate of metabolism, and therefore, many drugs need to review metabolic enzyme interactions in drug therapy. The cytochrome multienzyme system is a major factor in considering the metabolism of drugs. From a clinical pharmacologic point of view, the cytochrome polyenzyme system has reported six major P450 enzymes consisting of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 and CYP3A4 [Biol Psychiatry 1997; 43-1] In addition, various P450 isoenzymes are known to affect the expression of pharmacological activity by acting on the substrate specific and involved in the metabolism of drugs. HMG-CoA reductase inhibitors, including simvastatin and atorvastatin, are mostly metabolized to the enzyme system, including CYP3A4, in the liver. Am J Med 2001; 111: 390-400. However, fluvastatin and rosuvastatin are mainly metabolized to CYP2C9, cerivastatin to CYP2C8, and simvastatin is also metabolically to CYP3A5. See Am J Med 2004; 116: 408-416. In addition, beta adrenergic blockers are frequently metabolized by CYP2D6, but propranolol is also metabolized to CYP1A2 and CYP2C19 [J Emer Med; 2006; 31 (2): 177-180], as nebivolol is metabolized by the N-alkylation reaction catalyzed by CYP3A4, an increase in bioavailability due to metabolic interactions with CYP3A4 inhibitors such as cimetidine has been reported [Br J Clin Pharmacol 1997; 43: 201-204.

이러한 견지에서 두 계열의 약물의 복합 처방이 심혈관계 질환의 우수한 치료적 효과를 나타낸다는 근거에도 불구하고 동시에 복용을 하는 경우에는 상호 대사적인 간섭에 의해 최고혈중농도 또는 생체이용률과 같이 약효에 직접적인 영향을 미칠 수 있는 약동학적 프로파일이 변동될 수 있다. 대사효소 상호작용에 의해 분 명히 약동학적 프로파일이 변동될 수 있는 만큼 개별환자에 있어서 상호작용에 의한 부작용 발생 또는 증가의 가능성은 필연적으로 존재한다. 특히 참조자료 Am J Cardiol 2004; 93: 104-107에서 기술하는 바와 같이 개별적으로 대사효소의 유전적다형성(Genetic polymorphism)에 의해 약물의 대사프로파일이 차이가 나기도 하고, 고지혈증과 일반적으로 동반되기 쉬운 지방간성 질병에 의해 간내 생화학적물질분포에 편차가 발생하여 약물의 대사프로파일에 영향을 미칠 수도 있다[참조: Clin Liver Disease 2004; 11(3): 597-613]. 따라서 시간차 투여를 통한 각각의 약물간 대사 효소 상호 간섭 가능성을 차단하는 것은 개별적인 임상적 투약환경에서 매우 합리적이다. In this respect, despite the evidence that the combined regimen of the two classes of drugs shows an excellent therapeutic effect for cardiovascular disease, when taken at the same time, there is a direct effect on the efficacy, such as peak blood concentration or bioavailability, due to mutual metabolic interference. The pharmacokinetic profile, which may have an effect, may change. As the pharmacokinetic profile can be clearly altered by metabolic enzyme interactions, there is an inevitable possibility of the occurrence or increase of interaction side effects in individual patients. In particular Am J Cardiol 2004; 93: Liver biochemicals caused by fatty polymorphisms of individual drugs, as described in 104-107, and by fatty liver disease, which is commonly associated with hyperlipidemia. Variations in distribution may affect the metabolic profile of the drug [Clin Liver Disease 2004; 11 (3): 597-613]. Therefore, blocking the possibility of interfering metabolic enzyme interactions between drugs through timed administration is very reasonable in individual clinical dosing environments.

상기한 내용에 근거하여 본 발명에서는 베타 아드레날린 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합제로서 투약성이 용이할 뿐만 아니라 대사효소 상호작용의 가능성을 원천적으로 차단시킴으로써 각 성분의 부작용을 줄이고, 가장 효과적인 투약시간에 약물이 흡수되도록 함으로써 약리 효과는 극대화한 시간차 방출 복합제를 세계 최초로 고안하였다. Based on the above, the present invention is not only easy to administer as a combination of beta adrenergic blocker and HMG-CoA reductase inhibitor, but also reduces the side effects of each component by blocking the possibility of metabolic enzyme interaction, and the most effective dosage The world's first time-release combination was designed to maximize the pharmacological effect by allowing the drug to be absorbed in time.

여러 가지 질병 상태를 개선시키기 위한 배합치료로서 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 베타 아드레날린 차단제를 함유하는 병용 요법은 아래와 같이 제안되고 있다. Combination therapies containing HMG-CoA reductase inhibitors and beta adrenergic blockers as combination therapies for improving various disease states have been proposed as follows.

국제공개번호 WO 96/19987은 항-죽종형성제로서 네비볼롤을 함유하는 조성물 을 기재하고 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제인 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴은 사용될 수 있는 추가로 함유하는 조성물로서 언급되어 있으나, 본 발명과 같은 시간차 투약과 관련된 발명이 아니며, 단순복합제에 대한 발명이다.International Publication No. WO 96/19987 describes compositions containing nebivolol as an anti-atherogenic agent. The lovastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, which are HMG-CoA reductase inhibitors, are mentioned as additional containing compositions that can be used, but are not related to timed doses such as the present invention, but are simple inventions.

국제공개공보 WO 2001/74394는 베타 아드레날린 차단제 및 콜레스테롤 저하제의 신규 조합물을 기재하고 있다. 단일요법으로서의 콜레스테롤 저하제의 사용에 비해서, 콜레스테롤 저하제 및 베타차단제의 조합 사용 시 과콜레스테롤혈증 및 과지단백질혈증 환자에서 우수한 항아테롬성동맥경화효과를 갖는다는 것에 착안하여, 이에 대한 치료제로서 베타 아드레날린 차단제 및 콜레스테롤 저하제인 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합 조성물에 관해 기재하고 있으나, 상기 선행기술과 마찬가지로, 단순복합제에 대한 발명이다.WO 2001/74394 describes new combinations of beta adrenergic blockers and cholesterol lowering agents. Compared to the use of cholesterol lowering agents as monotherapy, the combination of cholesterol lowering agents and beta-blockers has an excellent anti-atherogenic atherosclerosis effect in patients with hypercholesterolemia and hyperlipoproteinemia, and as a treatment for this, beta adrenergic blockers and cholesterol Although a composite composition of a HMG-CoA reductase inhibitor which is a reducing agent is described, it is an invention for a simple complex agent as in the prior art.

그러나 상기 선행기술과 같은 단순복합제에는 앞서 ‘복합 조성물의 필요성’에 기술한 바와 같은 문제점이 존재한다. 베타 아드레날린 차단제와 콜레스테롤 저하제의 복합적 투여가 이점을 갖기는 하지만 바람직한 복합 성분 투여를 위해서는 개별약물에 대해 가장 효과적인 약리활성을 얻을 수 있는 투여시간 및 약물 대사효소간 상호작용을 고려하여야 한다. However, there is a problem in the simple compound such as the prior art described in the 'necessity of the composite composition'. Although the combined administration of beta adrenergic blockers and cholesterol lowering agents has advantages, the desired combinational dose should consider the interaction between drug administration and drug metabolizing enzymes to obtain the most effective pharmacological activity for the individual drug.

본 발명의 내용은 베타 아드레날린 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 병용 투여가 심혈관 질환의 치료에 나타내는 이점을 극대화하도록 시간차 투약(Chronotherapy)이론을 적용한 복합제제로 구현하는 것이다. 따라서 상기 선행기술의 예에 비하여 바람직한 신규 약물전달시스템임이 자명하다. Summary of the Invention The present invention embodies a combination formulation applying the Chronotherapy Theory to maximize the benefits of co-administration of beta adrenergic blockers and HMG-CoA reductase inhibitors in the treatment of cardiovascular disease. It is therefore apparent that this is a preferred novel drug delivery system compared to the examples of the prior art.

이에 본 발명자들은 두 유효성분의 병용 투여시의 부작용 최소화를 약학적인 관점에서 해결하고, 일정한 대사를 통한 최적의 약리효과를 유도하고, 각 약물의 약리효과를 발현하는 시간대에 약물을 투여하여 임상적인 상승효과까지 얻을 수 있는 세계 최초의 제형을 제안하고자 한다. 현재까지 베타 아드레날린 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 흡수, 분포, 대사, 배설 등의 약리 기전을 고려하여 방출성을 제어한 복합 조성물은 고려된 바가 전혀 없다. Accordingly, the present inventors solved the side effect of the two active ingredients in combination in a pharmacological point of view, induces optimal pharmacological effects through a constant metabolism, and administers a drug at a time that expresses the pharmacological effects of each drug. We would like to propose the world's first formulation that can achieve synergistic effects. To date, no complex composition has been considered in which the beta adrenergic blocker and the HMG-CoA reductase inhibitor are controlled in consideration of pharmacological mechanisms such as absorption, distribution, metabolism and excretion.

본 발명은 대사 증후군 환자들의 심혈관 질환의 예방 또는 치료에 있어서 가장 적합한 베타 아드레날린 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 약학적인 복합 조성물 형태를 제공하는 데 그 목적이 있다. It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical complex composition form of beta adrenergic blocker and HMG-CoA reductase inhibitor which is most suitable for the prevention or treatment of cardiovascular disease in patients with metabolic syndrome.

본 발명은 베타 아드레날린 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합 조성물에 관한 것으로서, 각각의 활성 성분의 체내 흡수 및 활성 성분의 작용 기전에 가장 적합한 경구 투여용 약학적 약물 송달 시스템에 관한 것이다. 다시 말해서 체내 흡수 시 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 특정 속도로 약물을 제어 방출 하도록 설계된 약물 송달 시스템을 제공하는 데 그 목적이 있다. The present invention relates to a composite composition of a beta adrenergic blocker and an HMG-CoA reductase inhibitor, and relates to a pharmaceutical drug delivery system for oral administration which is most suitable for the absorption of each active ingredient and the mechanism of action of the active ingredient. In other words, the object of the present invention is to provide a drug delivery system designed to release controlled drug at a specific rate so as to have the most ideal effect upon absorption in the body.

네비볼롤로 대표되는 베타 아드레날린 차단제와, 심바스타틴 또는 아토르바스타틴으로 대표되는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합 경구 투여시 위장관내 흡수 및 용출 시간에 각각 차이를 두도록 조절할 경우, 두 약물이 동시에 간으로 이행되는 것을 억제하고, 간 내 효소에 대한 경쟁적 길항 작용을 억제한다면, 베타 아드 레날린 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 효과를 각각 최대화 시킬 수 있으며, 각각의 계열의 약물에 의한 부작용 발생 가능성도 또한 감소시킬 수 있으므로 매우 바람직한 약물 투여 방법이 될 수 있다. When oral administration of the beta adrenergic blocker represented by nebivolol and the HMG-CoA reductase inhibitor represented by simvastatin or atorvastatin to adjust the difference in gastrointestinal absorption and elution time respectively, Inhibition and inhibition of competitive antagonism of enzymes in the liver can maximize the effects of beta adrenergic blockers and HMG-CoA reductase inhibitors, respectively, and also reduce the likelihood of side effects from each class of drugs. It can be a very preferred method of drug administration.

본 발명이 제공하는 복합 약물 송달 시스템은 제제의 복용 즉시 HMG-CoA 환원효소 억제제가 먼저 흡수되어 간으로 이행된 후 또는 간에서 활성형으로 전환된 후, CYP3A4로 대표되는 사이토크롬 다효소 체계에 의해서 활성형 대사물 또는 비활성형 대사물로 대사되게 하며, 최종적으로 배설되게 한다. 즉 사이토크롬 P450에 의해 정상적인 경로로 대사를 받을 수 있도록 충분한 흡수 시차를 두고 이어서 베타 아드레날린 차단제가 위장관에서 흡수되므로 사이토크롬 P450에 의한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 대사 작용이 베타 아드레날린 차단제의 대사작용에 대해 아무런 영향을 미칠 수 없도록 한 것이다. The combined drug delivery system provided by the present invention is prepared by the cytochrome polyenzyme system represented by CYP3A4 after the HMG-CoA reductase inhibitor is first absorbed and transferred to the liver or converted to the active form immediately after administration of the preparation. Metabolized into active or inactive metabolites and finally excreted. In other words, the metabolic action of HMG-CoA reductase inhibitors by cytochrome P450 is influenced by the metabolism of beta adrenergic blockers, since there is sufficient absorption time difference to be metabolized by the cytochrome P450. It has no effect on it.

뿐만 아니라 본 발명이 제공하는 복합 약물 송달 시스템은 상술한 바와 같은 목적에 부합하는 흡수 시차를 포함하면서, 동시에 각각의 약물에 대해서는 최적의 복용시간대에 전신흡수가 이루어지도록 한다. 즉 HMG-CoA 환원효소 억제제의 최적의 복용 시점인 저녁시간 복용 후 HMG-CoA 환원효소 억제제의 흡수가 즉시 이루어지고, 이튿날에 베타 아드레날린 차단제의 최적의 복용시간인 이른 아침 또는 새벽녘 흡수가 이루어짐으로써 각각의 약물에 의한 임상적인 효과가 최적화 될 수 있는 복합 약물요법이 되도록 한 것이다. In addition, the combined drug delivery system provided by the present invention includes absorption parallax that meets the above-described objectives, and at the same time, systemic absorption is achieved for each drug at an optimal dose time. In other words, absorption of the HMG-CoA reductase inhibitor occurs immediately after the evening dose, which is the optimal time of taking the HMG-CoA reductase inhibitor, and absorption is performed in the early morning or early morning, which is the optimum dose time of the beta adrenergic blocker the next day, respectively. It is intended to be a combination drug therapy in which the clinical effect of the drug can be optimized.

따라서 본 발명은 방출성이 제어된 베타 아드레날린 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 기능성 시간차 복합 제제를 제공하는데 그 목적이 있다. Accordingly, an object of the present invention is to provide a functional time difference complex preparation of a controlled release beta adrenergic blocker and HMG-CoA reductase inhibitor.

본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 베타 아드레날린 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 활성성분으로 함유하는 복합 조성물에 있어서, 베타 아드레날린 차단제를 활성성분으로 하는 제어 방출성 구획과, HMG-CoA 환원효소 억제제를 활성성분으로 하는 속방출성 구획을 포함하여 이루어지는 방출성이 조절된 복합제를 제공한다. The present invention relates to a composite composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier, a beta adrenergic blocker and an HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient, a controlled release compartment comprising a beta adrenergic blocker as an active ingredient, and a HMG-CoA reductase. Provided is a controlled release combination comprising an immediate release compartment comprising the inhibitor as an active ingredient.

즉, 본 발명은 베타 아드레날린 차단제의 용출이나 소장 흡수가 HMG-CoA 환원효소 억제제 보다 1 내지 8 시간의 차이를 두고 이루어지게 하기 위하여, 베타 아드레날린 차단제를 유효성분으로 하는 시간차 방출성 제1제를 구성하고, HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효성분으로 하는 속방출성 제2제를 이루도록 방출성 제어성분을 조절한 발명이다. That is, the present invention constitutes a time-release-releasing first agent comprising the beta adrenergic blocker as an active ingredient so that the elution or small intestine absorption of the beta adrenergic blocker is achieved at a time of 1 to 8 hours than the HMG-CoA reductase inhibitor. In addition, the invention is an invention in which the release control component is controlled to form a fast-release second agent comprising the HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient.

본 발명은 복합성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 두어 투약하는 이른바 시간차 투약(Chronotherapy) 원리와 약물의 체내 대사원리(Xenobiotics)를　적용하여 특정 속도로 각 약물을 제어 방출할 수 있도록 설계한 복합 제제에 관한 발명으로서, 사이토크롬 P450계 효소에 대하여 영향을 주거나 영향을 받는 약물인 베타 아드레날린 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효약물로 복합하여 사용하면서 이들의 방출 속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 약효의 상승 작용을 얻을 수 있으며, 환자의 복약이 용이하도록 두 종류의 약물을 일일 단회 투여하면서도 각각의 약물이 임상적으로 가장 유효한 복용시간에 체내 흡수를 나타내는 신개념의 복합제제를 제공한다. The present invention is designed to control and release each drug at a specific rate by applying the so-called Chronotherapy principle and the drug's metabolic principle (Xenobiotics) that are administered at a time difference in the expression of pharmacological action in each of the complex components. In the invention of a combination formulation, a drug that affects or is affected by cytochrome P450-based enzymes is composed of beta adrenergic blockers and HMG-CoA reductase inhibitors as effective drugs, and the release rate of these drugs is differently formed. In addition to preventing antagonism and side effects of the drug, synergistic effect of the drug can be obtained, and two drugs are administered once daily to facilitate the patient's medication, while each drug shows the absorption in the body at the clinically effective dose. Provide a new concept of combinations.

이하, 본 발명의 베타 아드레날린 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제를 구체적으로 설명한다. Hereinafter, a combination preparation including a beta adrenergic blocker of the present invention and an HMG-CoA reductase inhibitor will be described in detail.

본 발명은 베타 아드레날린 차단제를 활성성분으로 포함하는 시간차 방출성 구획과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 활성성분으로 포함하는 속방출성 구획을 포함하는 시간차 방출 조절제제를 제공한다. The present invention provides a temporal release modulator comprising a temporal release compartment comprising a beta adrenergic blocker as an active ingredient and a rapid release compartment comprising an HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient.

본 발명은 또한 베타 아드레날린 차단제가 HMG-CoA 환원효소 억제제 보다 약 1 시간 내지 8 시간 늦게 간에서 흡수되는 시간차 방출 조절제제를 제공한다. The present invention also provides a time release release modulator wherein the beta adrenergic blocker is absorbed in the liver about 1 hour to 8 hours later than the HMG-CoA reductase inhibitor.

본 발명의 제제에 있어서 베타 아드레날린 차단제는 사이토크롬 P450계 효소의 저해를 받는 성분을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로 예를 들면, 네비볼롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부쿠몰롤, 부페톨롤, 부푸랄롤, 부니트롤롤, 부프란돌롤, 부토필롤롤, 카라졸롤, 칼테올롤, 셀리프롤롤, 세타몰롤, 클로라놀롤, 딜레발롤, 에파놀롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 모프롤롤, 나돌롤, 나독솔롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 퍼부톨롤, 핀돌롤, 프랙톨롤, 프로네탈롤, 소탈롤, 수피날롤, 탈린돌, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 톨리프롤롤 및 지베놀롤, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이성질체 중에서 선택된 것을 사용할 수 있으나, 이들의 종류에 한정하지 아니하고 상기 제시된 바와 같이 사이토크롬 P450 계 효소의 대사를 받는 베타 아드레날린 차단제 중에서 선택 사용 가능하다. 바람직하기로는 상기 베타 아드레날린 차단제는 네비볼롤 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용할 수 있으며, 이들의 이성질체도 포함하여 사용 가능하다. 구체적으로 네비볼롤의 염산염을 사용할 수 있다. 본 발명에서 베타 아드레날린 차단제의 사용량은 1일 성인(체중 65 ~ 75 kg의 성인 남자) 기준 약 1 ~ 1400 mg, 바람직하기로는 약 2 ~ 300 mg을 사용한다. In the preparation of the present invention, the beta adrenergic blocker may be selected and used components that are inhibited by the cytochrome P450-based enzyme, specifically, for example, nebivolol, carvedilol, metoprolol, atenolol, propranolol, acebutolol, Alprenolol, amosulolol, arotinol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufurolol, bunitrolol, bufrandolol, butopylolol, cara Zolol, Calteolol, Celifrolol, Cetamolol, Chlorolol, Dilelolol, Epanolol, Indenolol, Labetalol, Lebobunolol, Mepindolol, Metifranolol, Moprolol, Nadolol, Nadoxolol, Ni Pradilol, Oxprenolol, Perbutolol, Pindolol, Fractolol, Pronetol, Sotalol, Supinalol, Tallinnol, Tertatolol, Tilisolol, Timolol, Toliprolol and Givenolol, and their pharmaceuticals Acceptable salts and isomers But you can use one selected from among, not limited to them nor the type as set forth above may be used selected from beta adrenergic blockers receiving the metabolism of the cytochrome P450 enzyme system. Preferably, the beta adrenergic blocker may use nebivolol and its pharmaceutically acceptable salts, including isomers thereof. Specifically, the hydrochloride salt of nebivolol can be used. In the present invention, the amount of beta adrenergic blocker used is about 1 to 1400 mg, preferably about 2 to 300 mg, based on the adult daily (65-75 kg adult male).

본 발명에 있어서 상기한 혈압강하 효과를 나타내는 베타 아드레날린 차단제로서, 본 발명의 명세서에서는 네비볼롤을 구체적인 예로 들어 설명하지만, 본 발명이 이로 한정되는 것은 아니다. In the present invention, as the beta adrenergic blocker exhibiting the above-described blood pressure-lowering effect, in the specification of the present invention, a nebivolol is described as a specific example, but the present invention is not limited thereto.

본 발명의 제제에 있어서 HMG-CoA 환원효소 억제제로는 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 예로 들 수 있다. 이러한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 사용량은 성인기준 1일 약 1 ~ 160 mg, 바람직하기로는 약 2 ~ 80 mg을 사용한다. In the preparation of the present invention, the HMG-CoA reductase inhibitor is selected from the group consisting of atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, pravastatin, pharmaceutically acceptable salts thereof, and isomers thereof. For example, The HMG-CoA reductase inhibitor is used in an amount of about 1 to 160 mg per day, preferably about 2 to 80 mg per adult.

대표적인 HMG-CoA 환원효소 억제제는 아토르바스타틴과 심바스타틴으로서, 본 발명에서는 상기 아토르바스타틴과 심바스타틴을 구체적인 예로 들어 설명하지만, 본 발명이 이로 한정되는 것은 아니다. 상기 심바스타틴은 불활성 물질이지만 에스테라제(Esterase)에 의해 활성형인 심바스타틴의 β-히드록시산(β-hydroxy acid)으로 변하고, 간 내의 사이토크롬 P450에 의해 활성형으로 변화한 후, 지질 억제 작용을 수행한다. Representative HMG-CoA reductase inhibitors are atorvastatin and simvastatin. In the present invention, the atorvastatin and simvastatin are described as specific examples, but the present invention is not limited thereto. The simvastatin is an inert substance, but is changed to β-hydroxy acid of simvastatin, which is active by esterase, and changed to active form by cytochrome P450 in the liver, and then lipid inhibitory action. To perform.

한편, 네비볼롤은 상기 사이토크롬 P450 효소의 작용을 억제하는 작용을 지 니고 있다. 따라서, 네비볼롤과 같은 베타 아드레날린 차단제와 아토르바스타틴 및 심바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제를 동시에 투여하면 베타 아드레날린 차단제가 흡수되어 간에 도달하고 사이토크롬 P450 효소의 유도를 억제하게 되며, 근접한 시간에 간으로 들어오거나 동시에 들어오게 되는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 상당 부분은 사이토크롬 P450 효소의 대사 작용을 받지 못하므로 혈중으로 많은 양이 유출되거나 배설이 지연되거나 축적 작용을 일으키게 되며, 상기 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사 되지 않은 아토르바스타틴 또는 심바스타틴이나 심바스타틴의 β-히드록시산이 혈중으로 이행하여 혈중 농도가 필요 이상 높아져 근육 융해증과 같은 근 장애를 유발시킬 수 있다. On the other hand, nebivolol has the effect of inhibiting the action of the cytochrome P450 enzyme. Therefore, simultaneous administration of beta adrenergic blockers, such as nebivolol, and HMG-CoA reductase inhibitors, such as atorvastatin and simvastatin, absorbs the beta adrenergic blockers, which reach the liver and inhibit the induction of cytochrome P450 enzymes. A large part of HMG-CoA reductase inhibitors that come in or come in at the same time are not metabolized by cytochrome P450 enzymes, so that a large amount of blood leaks out, delays excretion or accumulates in the blood. The non-metabolized atorvastatin or β-hydroxy acid of simvastatin or simvastatin migrates into the blood and the blood concentration becomes higher than necessary to cause muscle disorders such as muscle lysis.

본 발명에서는 상기한 문제점을 해결하여 베타 아드레날린 차단제가 스타틴계 약물의 간 내 작용을 방해하지 않도록 하기 위해 HMG-CoA 환원효소 억제제를 일차로 용출시켜 소장에서 먼저 흡수되도록 속방출성 구획으로 구성하고, 상기 베타 아드레날린 차단제는 HMG-CoA 환원효소 억제제보다 1 내지 8 시간 늦게 간에서 흡수될 수 있도록 시간차 방출성 구획으로 구성한데 그 기술상의 특징이 있다. In the present invention, in order to solve the above problems, in order to prevent the beta adrenergic blocker from interfering with the hepatic action of statin-based drugs, the first release of HMG-CoA reductase inhibitor is composed of a fast-release compartment to be absorbed first in the small intestine, The beta adrenergic blocker is composed of a time-releasing compartment so that the liver can be absorbed by the liver 1 to 8 hours later than the HMG-CoA reductase inhibitor.

본 발명의 신규한 조성물은 물리적으로 분리되거나 구획되어 두 성분의 약물의 상이한 방출 속도를 얻을 수 있도록 하는 복합적 조성물, 즉, 베타 아드레날린 차단제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 이성질체와 및 약학적으로 허용가능한 첨가제로 이루어지는 시간차방출성 조성물 구획과 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 첨가제로 이루어지는 속방출성 조성물 구획으로 이루어진다. 또한 상기 제시된 속방출성 구획과 시간차방출성 구획은 다양한 제형으로 구현 가능하다. The novel compositions of the invention are complex compositions, ie, with beta adrenergic blockers or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof, that are physically separated or compartmentalized so that different release rates of the drug of the two components can be obtained and A time release composition compartment consisting of acceptable additives and a rapid release composition compartment consisting of an HMG-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof and a pharmaceutically acceptable additive. In addition, the rapid-release compartment and the time-release compartment shown above may be embodied in various formulations.

즉, 상기 제시된 시간차방출성 조성물 구획으로 구성되는 부형제군으로부터 선택된 방출 제어 물질을 포함하는 혼합 조성물 입자 또는 과립 또는 통상의 코팅 방법 또는 삼투성 반투막을 이용한 코팅 방법에 의해 코팅하여 얻어진 코팅 입자 또는 코팅 과립은 즉시 방출성 HMG-CoA 환원효소 억제제 조성물의 입자 또는 과립과 함께 정제로 타정 되거나 캅셀에 충전하여 제제화 할 수 있다. That is, the coated particles or granules obtained by coating by a mixed composition particle or granule comprising a release controlling substance selected from the group of excipients comprising the time-release-releasing composition or the conventional coating method or a coating method using an osmotic semipermeable membrane. Silver can be formulated by tableting or filling into capsules with particles or granules of the immediate release HMG-CoA reductase inhibitor composition.

이러한 본 발명의 복합 조성물은 1일 1회, 저녁 약 5시 내지 약10시 사이에 복용되는 경우에 유효한 효과를 발휘한다. Such a composite composition of the present invention exhibits an effective effect when taken once daily, between about 5 and about 10 hours.

본 발명의 제제에 있어서 시간차 방출성 구획은 베타 아드레날린 차단제와, 이들의 방출제어 물질로서 장용 중합체, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 삼투성 반투막 코팅기제, 삼투제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것을 사용할 수 있다. The temporal release compartment in the formulation of the present invention is a group consisting of a beta adrenergic blocker and an enteric polymer, a water insoluble polymer, a hydrophobic compound, a hydrophilic polymer, an osmotic semipermeable membrane coating base, an osmotic agent, and mixtures thereof as release control materials thereof. One or more selected from can be used.

본 발명에 있어서, 시간차 방출성 구획의 방출제어 물질은 베타 아드레날린 차단제 1 중량부에 대하여 약0.1~100 중량부 사용 가능한데, 사용량이 상기 범위 미만이면 충분한 시간차 방출성을 얻을 수 없고, 사용량이 상기 범위를 초과하면 약물방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻을 수 없다. In the present invention, the release control material of the time release compartment may be used in an amount of about 0.1 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the beta adrenergic blocker. Exceeding the drug release delays the release of significant clinical effects.

본 발명에 있어서, 상기 장용 중합체로서는 장용성 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로 오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트; 장용성 아크릴산계 공중합체로서 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체; 장용성 말레인산계 공중합체로서 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 ; 장용성 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트; 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 것을 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트가 사용한다. In the present invention, the enteric polymer is hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylethyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate maleate, as an enteric cellulose derivative. Cellulose benzoate phthalate, cellulose propionate phthalate, methyl cellulose phthalate, carboxymethylethyl cellulose and ethyl hydroxyethyl cellulose phthalate; As the enteric acrylic acid copolymer, styrene-acrylic acid copolymer, methyl acrylate-acrylic acid copolymer, methyl methacrylate acrylate, butyl styrene-acrylic acid copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer, methacrylic acid Ethyl acrylate copolymer and methyl acrylate-methacrylic acid-octyl acrylate copolymer; As an enteric maleic acid type copolymer, a vinyl acetate-maleic anhydride copolymer, a styrene maleic anhydride copolymer, a styrene maleic acid monoester copolymer, a vinyl methyl ether maleic anhydride copolymer, an ethylene maleic anhydride copolymer, a vinyl butyl ether -Maleic anhydride copolymer, acrylonitrile-methyl methacrylate maleic anhydride copolymer, and butyl styrene-maleic-maleic anhydride copolymer; Enteric polyvinyl derivatives include polyvinyl alcohol phthalate, polyvinyl acetal phthalate, polyvinyl butyrate phthalate and polyvinyl acetacetal phthalate; And one or more selected from the group consisting of mixtures thereof, and preferably hydroxypropylmethylcellulose phthalate is used.

본 발명에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 약학적으로 허용 가능한 것으로 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에칠아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트)공중합체, 에칠셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 것을 사용할 수 있 다. In the present invention, the water-insoluble polymer is a pharmaceutically acceptable polyvinyl acetate, poly (methacrylate), methyl methacrylate) copolymer, poly (ethylacrylate, methyl methacrylate) as a polymethacrylate copolymer One or more selected from the group consisting of latex, trimethylaminoethylmethacrylate) copolymer, ethylcellulose and cellulose acetate, and mixtures thereof.

본 발명에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 및 무기물질 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로, 지방산 및 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 등; 지방산 알코올류로서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등; 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스 등; 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 등; 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 것을 사용할 수 있다. In the present invention, the hydrophobic compound may be selected and used fatty acids and fatty acid esters, fatty alcohols, waxes and inorganic substances, specifically, glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate as fatty acids and fatty acid esters Latex, glyceryl bihenate, cetyl palmitate, glyceryl mono oleate and threric acid; As fatty acid alcohol, cetostearyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc .; Waxes such as carnauba wax, beeswax and microcrystalline wax; Examples of the inorganic substances include talc, precipitated calcium carbonate, calcium dihydrogen phosphate, zinc oxide, titanium oxide, kaolin, bentonite, montmorillonite and non-gum; And one or more selected from the group consisting of mixtures thereof.

본 발명에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에칠렌 유도체 및 카르복시비닐중합체 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴등을 선택 사용할 수 있고, 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에칠메칠셀룰로오스 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시 아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 등을 선택 사용할 수 있으며, 단백질류로서 젤라틴, 카제인, 및 제인 등을 선택 사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에칠아미노아세테이트 등을 선택 사용할 수 있으며, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 폴리에칠렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에칠렌 옥사이드 등을 선택 사용할 수 있으며, 카르복시비닐폴리머로서 카보머를 사용할 수 있으며, 이들의 1종 이상의 혼합물도 사용할 수 있다. In the present invention, the hydrophilic polymer may be selected from sugars, cellulose derivatives, gums, proteins, polyvinyl derivatives, polymethacrylate copolymers, polyethylene derivatives and carboxyvinyl polymers, and specifically, as the sugars, dextrin, poly Dextrin, dextran, pectin and pectin derivatives, alginate, polygalacturonic acid, xylan, arabinoxylan, arabinogalactan, starch, hydroxypropyl starch, amylose, amylopectin and the like can be selected and used as cellulose derivatives. Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Hydroxypropyl Cellulose, Hydroxymethyl Cellulose, Hydroxyethyl Cellulose, Methyl Cellulose, Carboxymethyl Cellulose Sodium, Hydroxypropyl Methyl Cellulose Acetate Succinate, Hydroxymethyl Methyl Cellulose Can and sword Guar gum, locust bean gum, tragacanta, carrageenan, akashia gum, arabic gum, gellan gum, xanthan gum, etc. may be selected as the class, and gelatin, casein, zein, etc. may be selected as proteins, and poly As vinyl derivatives, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetal diethan amino acetate, and the like can be selected and used, and poly (butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacryl as a polymethacrylate copolymer Latex, methyl methacrylate) copolymer, poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) copolymer, poly (methacrylic acid, ethyl acrylate) copolymer and the like can be selected and used as polyethylene glycol, Polyethylene oxide and the like can be selected and used, and carbomer can be used as the carboxyvinyl polymer, and one kind thereof The above mixture can also be used.

본 발명에 있어서, 상기 삼투성 반투막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에칠아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트)공중합체, 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세레이티드 및 셀룰로오스 트리아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것을 사용할 수 있다. In the present invention, the osmotic semipermeable membrane coating agent is a polyvinyl acetate, polymethacrylate copolymer, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate) copolymer, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethyl Aminoethyl methacrylate) copolymer, ethyl cellulose, cellulose ester, cellulose ether, cellulose acylate, cellulose dicylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate and cellulose triacetate One or more types can be used.

본 발명에 있어서, 상기 삼투제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것을 사용할 수 있다. In the present invention, the osmosis agent may be one or more selected from the group consisting of magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, lithium sulfate, sodium sulfate and the like.

본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제 로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있으며, 윤활제로서는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 4000 등을 사용할 수 있으나. 본 발명에 사용되는 첨가제는 상기 내용에 제한을 받지는 않는다. Starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, mannitol, alginate, alkaline earth metal salt, clay, polyethylene glycol and dicalcium phosphate may be used as a pharmaceutically acceptable diluent within the scope of not impairing the effects of the present invention. Examples of lubricants include talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oils, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monorate, glyceryl monostearate, Glyceryl palmitostearate and polyethylene glycol 4000 may be used. The additive used in the present invention is not limited to the above contents.

본 발명의 시간차 방출성 구획은 베타 아드레날린 차단제와, 방출제어 물질 및 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제의 혼합, 제립 혹은 코팅 방법에 의해 얻어진 입자 또는 과립으로 이루어진다. The temporal release compartment of the present invention consists of particles or granules obtained by a method of mixing, granulating or coating a beta adrenergic blocker with a release controlling substance and conventional pharmaceutically used additives.

본 발명의 속방성 구획은 아토르바스타틴과 심바스타틴으로 대표되는 HMG-CoA 환원효소 억제제를 활성성분으로 하고, 이를 약제학적으로 허용되는 첨가제와 함께 혼합, 연합, 건조 및 제립과 같은 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 입자 혹은 과립으로 제조할 수 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제 혼합물의 유동성이 직접 타정이 가능할 경우 혼합하여 조성물을 얻을 수 있고, 유동성이 좋지 않을 경우 압착, 제립 및 정립하여 과립화하여 조성물을 얻을 수 있으며, 이렇게 속방성 구획으로 구성할 수 있다. The immediate release compartment of the present invention contains an HMG-CoA reductase inhibitor represented by atorvastatin and simvastatin as an active ingredient, and together with a pharmaceutically acceptable additive to produce oral solids such as mixing, association, drying and granulation. It may be prepared from particles or granules obtained through conventional procedures. If the fluidity of the HMG-CoA reductase inhibitor mixture is directly tableted, the composition can be obtained by mixing. If the fluidity is not good, the composition can be obtained by granulation by compression, granulation, and granulation. Can be.

본 발명의 제제는 유핵정, 다층정, 2상 매트릭스 정제, 2상 캡슐제, 정제를 함유한 캡슐제, 캡슐제, 코팅정 및 삼투성 유핵정으로 이루어진 군으로부터 선택된 형태인 시간차 방출 조절제제일 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 시간차 방출성 구획과 속방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 시간차 방출 조절제제일 수 있다.The formulation of the present invention may be a time-release release modulator in the form selected from the group consisting of nucleated tablets, multi-layered tablets, biphasic matrix tablets, biphasic capsules, capsules containing tablets, capsules, coated tablets and osmotic nucleated tablets. have. In addition, the formulation of the present invention may be a temporal release modulator in the form of a kit comprising a temporal release compartment and a rapid release compartment.

본 발명에 있어서, 상기 제조된 시간차 방출성 구획과 속방성 구획을 이루는 조성물에 약제학적으로 허용가능한 첨가제들을 후혼합하여 타정하거나 혹은 캡슐에 충전하여 경구 투여용 제제로 제조하여 시간차 방출성 구획과 속방성 구획의 매트릭스가 2상으로 존재하는 제제를 제조할 수 있다. In the present invention, the composition comprising the time-release-release compartment and the immediate release compartment is prepared by oral mixing of pharmaceutically acceptable additives or by filling into capsules to prepare a preparation for oral administration. Formulations in which the matrix of the anticorrosive compartment is present in two phases can be prepared.

본 발명은 다음과 같이 단일 정제로 타정하여 속방출형 HMG-CoA 환원효소 억제제 연속상 내에 시간차 방출성 베타 아드레날린 차단제 불연속상이 위치하는 2상 매트릭스 정제, 다층정제, 유핵정제와 같은 단일 정제의 제조방법 및 투여 방법으로 실시가 가능하나, 이에 한정되는 것은 아니다. The present invention provides a method for preparing a single tablet such as a two-phase matrix tablet, a multi-layer tablet, a nucleated tablet, in which a time-release beta adrenergic blocker discontinuous phase is positioned in a rapid release type HMG-CoA reductase inhibitor continuous phase as described below. And it can be carried out by the method of administration, but is not limited thereto.

또한, 시간차 방출성 구획과 속방성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합하여 다중 타정기를 사용하여 각층이 평행한 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 각 층에 따른 속방출과 지연 방출이 가능한 경구 투여용 정제를 얻을 수 있다. In addition, granules constituting the time-release release compartment and the immediate release compartment are mixed with pharmaceutical additives and compressed into double or triple wells in parallel by using a multiple tableting machine to enable rapid release and delayed release according to each layer. Tablets for oral administration can be obtained.

또한, 시간차 방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합 및 타정하여 이를 핵정으로 하거나, 시간차 방출성을 나타내도록 약제학적인 코팅을 시행한 후, 속방성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 유핵정으로 시간차 방출성을 갖고 상기 유핵정의 표면을 속방층이 둘러싼 형태의 경구 투여용 정제를 얻을 수 있다. In addition, the granules constituting the time-release compartment may be mixed with a pharmaceutical additive and compressed into a nucleus tablet, or the pharmaceutical coating may be applied to exhibit time-release properties. By mixing with an additive and tableting as an outer layer, a tablet for oral administration can be obtained in a form in which a nucleated tablet has a time-release property and a surface of the nucleated tablet is surrounded by an immediate release layer.

또한, 시간차 방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합 및 타정하거나, 시간차 방출성을 나타내도록 약제학적인 코팅을 시행한 후, 속방성 구획을 구성하는 약물층을 수용성의 특징을 나타내는 필름코팅용액에 용해및 분산시킨 후 시간차 방출성 정제층의 외층에 코팅함으로써 경구투여용 정제를 얻을수 있다. In addition, after mixing and tableting the granules constituting the time-release compartment with a pharmaceutical additive, or applying a pharmaceutical coating to exhibit time-release, the drug layer constituting the immediate release compartment is water-soluble film After dissolving and dispersing in a coating solution, the tablet for oral administration can be obtained by coating on the outer layer of the time release tablet layer.

또한, 베타 아드레날린 차단제의 방출제어를 위해 삼투성 물질을 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성 고분자로 정제의 표면을 코팅하여 이를 핵정으로 하고, 속방성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 유핵정으로 시간차 방출층을 갖고 상기 유핵정의 표면을 속방층이 둘러싼 형태의 경구 투여용 정제를 얻을 수 있다. In addition, to control the release of the beta adrenergic blocker containing the osmotic material inside the tablet and tableting, and then coated the surface of the tablet with a semi-permeable polymer to the core tablet, and the granules constituting the immediate release compartment pharmaceutical By mixing with an additive and tableting as an outer layer, a tablet for oral administration can be obtained in which a nucleated tablet has a time lag release layer and the immediate release layer surrounds the surface of the nucleated tablet.

본 발명은 시간차 방출성 구획과 속방성 구획이 2상의 과립, 속방출성 과립 또는 펠렛과 시간차 방출성 정제, 시간차 방출성 과립 또는 펠렛과 속방출성 정제, 및 시간차 방출성 정제와 속방출성 정제로 충전된 캡슐제의 제조방법 및 투여 방법으로 실시가 가능하나, 이에 한정되는 것은 아니다 The present invention provides a time release compartment and an immediate release compartment comprising two phase granules, a rapid release granule or pellet and a time release tablet, a time release granule or pellet and a rapid release tablet, and a time release tablet and a rapid release tablet. It can be carried out by the method of preparation and administration of capsules filled with, but is not limited thereto.

이하 본 발명을 구체적으로 설명하면, 본 발명으로 상기 시간차 방출성 구획과 속방성 구획을 구성하는 과립물을 필요에 따라 약제학적인 첨가제와 혼합하여 캡슐에 충전하여 2상의 제어 방출이 가능한 캡슐제를 얻을 수 있다. Hereinafter, the present invention will be described in detail. In the present invention, the granules constituting the time-release compartment and the immediate-release compartment are mixed with pharmaceutical additives as necessary to fill the capsule to obtain a capsule capable of controlled release of two phases. Can be.

또한, 시간차 방출성 구획을 구성하는 과립물을 그대로 또는 정제로 타정한 후 시간차 방출성을 나타내도록 코팅을 하고, 속방출성 구획을 구성하는 과립물을 타정하거나 코팅한 후, 시간차 방출성 정제와 속방출성 정제를 캡슐에 충전하여 시간차 방출이 가능한 캡슐제를 얻을 수 있다. In addition, after granulating the granules constituting the time-release compartment as it is or tableted and coated so as to exhibit a time-lag release, and after tableting or coating the granules constituting the immediate release compartment, Rapid release tablets may be filled into capsules to obtain capsules capable of timed release.

또한, 시간차 방출성 구획을 구성하는 과립물을 그대로 또는 정제로 타정한 후 시간차 방출성을 나타내도록 코팅을 하고, 속방출성 구획을 구성하는 분말, 과립 또는 펠렛을 캡슐에 충전하여 시간차 방출이 가능한 캡슐제를 얻을 수 있다. In addition, the granules constituting the time-release compartment may be coated as they are or tableted to show time-release, and the powder, granules or pellets constituting the immediate release compartment may be filled into capsules to allow time-release. You can get a capsule.

또한, 속방출성 구획을 구성하는 과립물을 타정 및 필요시 코팅하여 정제로 제조 후, 시간차 방출성 구획을 구성하는 과립 및 펠렛을 캡슐을 충전하여 시간차 방출이 가능한 캡슐제를 얻을 수 있다. In addition, after the granules constituting the fast-release compartment is tableted and, if necessary, coated into tablets, the granules and pellets constituting the temporal release compartment may be filled with capsules to obtain capsules capable of time-release.

또한, 베타 아드레날린 차단제의 방출제어를 위해 삼투성 물질을 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성 고분자로 정제의 표면을 코팅하여 이를 핵정으로 하고, 속방성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 캡슐에 충전하여 시간차 방출이 가능한 캡슐제를 얻을 수 있다. In addition, to control the release of the beta adrenergic blocker containing the osmotic material inside the tablet and tableting, and then coated the surface of the tablet with a semi-permeable polymer to the core tablet, and the granules constituting the immediate release compartment pharmaceutical After mixing with the additive to fill the capsule can be obtained a capsule capable of time release.

본 발명은 속방출성 구획을 구성하는 과립물 펠렛 또는 속방출성 정제층을 별도로 제조하고, 시간차 방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 시간차 방출성 정제층을 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조가 가능하다. The present invention separately prepares granule pellets or rapid release tablet layers constituting the rapid release compartment, and separates granules, pellets or temporal release tablet layers constituting the time release compartment such as foils, blisters, bottles and the like. It can be made into a kit that can be charged and taken at the same time.

본 발명에 의한 시간차 방출성 정제층은 상업적으로 판매되는 속방출성 HMG-CoA 환원효소 억제제와 동시에 복용하는 투여 방법도 가능하다. The time-release tablet layer according to the present invention may be administered in the same manner as a commercially available rapid release HMG-CoA reductase inhibitor.

본 발명에 있어서, 상기 속방성 구획을 구성하는 유효 활성성분을 제외한 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, 착색제, 향료 등이 적합하고, 이의 함량은 HMG-CoA 환원효소 억제제 100 중량부에 대 하여 100~30,000 중량부가 바람직하다. 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다. 결합제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 붕해제로서 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메칠셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합 사용할 수 있다.윤활제로서는 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 4000 등을 사용할 수 있고, 안정화제로서, 아스코르빈산, 구연산, 부틸레이티드히드록시 아니솔, 부틸레이티드히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체 등을 사용할 수 있고, 이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용가능한 첨가제를 선택 사용할 수 있다. In the present invention, as the pharmaceutically acceptable additives excluding the active active ingredient constituting the immediate release compartment, a diluent, a binder, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer, a colorant, a perfume, and the like are suitable, and the content thereof is HMG. 100 to 30,000 parts by weight are preferred relative to 100 parts by weight of the -CoA reductase inhibitor. Starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, mannitol, alginate, alkaline earth metal salt, clay, polyethylene glycol and dicalcium phosphate may be used as a pharmaceutically acceptable diluent within the scope of not impairing the effects of the present invention. As binders, starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, lactose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, natural gums, synthetic gums, copovidone and gelatin can be used. Can be. Starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or pregelatinized starch as a disintegrating agent, clays such as bentonite, montmorillonite, veegum, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxy Celluloses such as methyl cellulose, algins such as sodium alginate or alginic acid, cross-linked celluloses such as croscarmellose sodium, gums such as guar gum and xanthan gum, and crosslinks such as crospovidone A polymer and boiling agents such as sodium bicarbonate and citric acid can be mixed and used. [0042] As lubricants, talc, magnesium stearate and alkaline earth metal stearate-type calcium, zinc, lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, sodium stearate, etc. Aryl fumarate, glyceryl monostearate and poly Styrene glycol 4000 may be used, and as stabilizing agents, ascorbic acid, citric acid, butylated hydroxy anisole, butylated hydroxy toluene, tocopherol derivatives, and the like may be used. In addition, various additives selected from colorants and fragrances may be used. As the pharmaceutically acceptable additive can be selected.

이러한 첨가제로서 본 발명의 실시예에서는 미결정셀룰로오스, 만니톨, 유당, 옥수수전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 구연산, 전분 글리콘산 나트륨, 부틸레이티드히드록시 아니솔, 콜로이드성 이산화규소, 스테아린산 마그네슘 등을 사용하고 있으나 본 발명의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 당업자의 선택에 의하여 통상의 범위의 용량을 함유할 수 있다. In the embodiment of the present invention as such additives, microcrystalline cellulose, mannitol, lactose, corn starch, hydroxypropyl cellulose, citric acid, sodium starch glyconate, butylated hydroxy anisole, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate and the like are used. However, the scope of the present invention is not limited to the use of the above additives, and the above additives may contain a conventional range of doses by those skilled in the art.

본 발명에 있어서, 상기 제제는 필요에 따라 상기 정제의 외면에 필름상의 코팅층을 형성시킬 수 있다. 즉, 본 발명의 베타 아드레날린 차단제/HMG-CoA 환원효소 억제제 복합제제는 코팅층이 없는 나정의 형태로도 사용 가능하며, 상기 유효성분을 함유하는 정제의 표면에 코팅층을 형성하여 코팅정으로 제제화할 경우 활성 성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 잇점이 있다. In the present invention, the preparation may form a film-like coating layer on the outer surface of the tablet, if necessary. That is, the beta adrenergic blocker / HMG-CoA reductase inhibitor complex preparation of the present invention can also be used in the form of uncoated tablets without a coating layer, when forming a coating layer on the surface of the tablet containing the active ingredient to form a coating tablet There is an advantage that can further secure the stability of the active ingredient.

코팅층을 형성하는 방법은 상기한 성분들을 사용하여 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있다. 바람직하게는 팬 코팅법을 사용하는 것이 좋다. The method of forming the coating layer may be appropriately selected by a person skilled in the art from the method of forming a film-like coating layer on the surface of the tablet layer using the above-described components, and may be applied to methods such as a fluidized bed coating method and a fan coating method. Can be. It is preferable to use a pan coating method.

본 발명에 있어서, 상기 코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있는데, 구체적으로 상기 코팅층은 피막제로서 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류 및 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제로서 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크 및 디에틸프 탈레이트 등 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. In the present invention, the coating layer may be used as a coating agent, coating aids or mixtures thereof. Specifically, the coating layer may be a coating agent such as cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sugar derivatives, polyvinyl derivatives, Waxes, fats, gelatin and the like can be used, and one or two or more kinds selected from polyethylene glycol, ethyl cellulose, glycerides, titanium oxide, talc, diethyl phthalate and the like can be used as the coating aid.

이때, 코팅정으로 제형화할 경우 상기 코팅층은 정제 총 중량 중 0.5~15 중량% 범위로 포함되는 것이 좋다. At this time, when formulated as a coated tablet, the coating layer is preferably included in the range of 0.5 to 15% by weight of the total weight of the tablet.

본 발명에 있어서, 상기 제제는 필요에 따라 캡슐제로 충진할 수도 있으며, 캡슐제의 재질로서는 젤라틴, 숙시네이티드 젤라틴, 히드록시프로필메칠셀룰로오스에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. In the present invention, the formulation may be filled with capsules as necessary, and the material of the capsule may be one or a mixture of two or more selected from gelatin, succinate gelatin, hydroxypropylmethylcellulose.

본 발명은 또한 베타 아드레날린 차단제를 활성성분으로 포함하는 시간차 방출성 구획과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 활성성분으로 포함하는 속방출성 구획을 포함하는 시간차 방출 조절제제를 치료학적으로 유효한 양으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. The present invention also provides a therapeutically effective amount of a time release release modifier comprising a beta adrenergic blocker as an active ingredient and a fast release compartment comprising an HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient in a therapeutically effective amount. It provides a method of preventing or treating cardiovascular disease, comprising the step of administering.

본 발명에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 심혈관계 질환은 고혈압, 복합 고혈압, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 협심증, 죽상 동맥 경화, 동맥경화, 뇌졸증, 심근경색, 심부전, 심허혈, 및 심장 마비로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것을 말한다. In the method for preventing or treating a cardiovascular disease according to the present invention, the cardiovascular disease may include hypertension, complex hypertension, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, angina pectoris, atherosclerosis, arteriosclerosis, stroke, myocardial infarction, heart failure, cardiac ischemia, and One or more selected from the group consisting of heart failure.

본 발명에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 상기 HMG-CoA환원효소 억제제는 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 그 이성질체인 로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. In the method for preventing or treating a cardiovascular disease according to the present invention, the HMG-CoA reductase inhibitor is simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, pravastatin, pharmaceutically acceptable salts thereof , And isomers thereof.

본 발명에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 상기 베타 아드레날린 차단제는 네비볼롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부쿠몰롤, 부페톨롤, 부푸랄롤, 부니트롤롤, 부프란돌롤, 부토필롤롤, 카라졸롤, 칼테올롤, 셀리프롤롤, 세타몰롤, 클로라놀롤, 딜레발롤, 에파놀롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 모프롤롤, 나돌롤, 나독솔롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 퍼부톨롤, 핀돌롤, 프랙톨롤, 프로네탈롤, 소탈롤, 수피날롤, 탈린돌, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 톨리프롤롤, 지베놀롤, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. In the method for preventing or treating a cardiovascular disease according to the present invention, the beta adrenergic blocker nebivolol, carvedilol, metoprolol, atenolol, propranolol, acebutolol, alprenolol, amosulolol, arotinol, befu Norolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, butfurolol, bunitrolol, bufrandolol, butopylolol, carazolol, caltheolol, celiprolol, cetamolol, Chloranolol, Dilevalol, Epanolol, Indenolol, Labetalol, Levobutolol, Mepindolol, Metipranolol, Moprolol, Nadolol, Nadoxolol, Nipradilol, Oxprenolol, Perbutolol, Pindolol , May be selected from the group consisting of fractol, pronetol, sotalol, supinalol, tallinol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, givenolol, pharmaceutically acceptable salts and isomers thereof have.

본 발명에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 상기 베타 아드레날린 차단제는 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제보다 약 1 시간 내지 약 8 시간 늦게 간에서 흡수되는 것일 수 있다.In the method for preventing or treating a cardiovascular disease according to the present invention, the beta adrenergic blocker may be absorbed in the liver about 1 hour to about 8 hours later than the HMG-CoA reductase inhibitor.

상기와 같은 본 발명의 복합 약물 시스템은 베타 아드레날린 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효 활성성분으로 포함하여 복합 제제화되어 저녁 시간대에 단 1회씩 투여케 함으로써 각 유효 활성성분을 별도로 제제화하여 이를 동시에 복용케 하는 경우 보다 복약지도가 쉽고, 또한 약물 상호간의 길항작용이 일어나지 않아 길항작용에 따른 부작용을 감소시킬 수 있으며, 각 약물이 가지는 혈압조절과 지질조절이 이들의 자체가 단독으로 가지는 효과보다 향상되어 나타난다. The complex drug system of the present invention as described above is a complex formulation including a beta adrenergic blocker and HMG-CoA reductase inhibitors as an active ingredient to be administered only once in the evening time to formulate each active active ingredient separately and take it simultaneously In addition, it is easier to take medication, and the antagonism between drugs does not occur, and thus side effects due to antagonism can be reduced, and blood pressure control and lipid control of each drug are improved than their own effects. appear.

이러한 본 발명의 복합 약물 시스템의 경우 경구 투여시 HMG-CoA 환원효소 억제제는 즉시 방출되어 1 시간 이내 약물의 80% 이상이 용출되고, 베타 아드레날린 차단제는 위장에서 방출이 충분이 지연되어 HMG-CoA 환원효소 억제제의 용출시 작 시점으로부터 1 내지 8시간 이후에 용출이 되며,바람직하게는 HMG-CoA 환원효소 억제제는 1시간 이내에 약물의 90% 이상 용출되고, 베타 아드레날린 차단제는 위장에서 방출이 충분이 지연되어 HMG-CoA 환원효소 억제제의 용출시작 시점으로부터 1 내지 6시간 이후에 용출되도록 조절되는 효과를 나타낸다. In the case of the complex drug system of the present invention, HMG-CoA reductase inhibitor is released immediately upon oral administration, and more than 80% of the drug is eluted within 1 hour, and the beta adrenergic blocker is sufficiently delayed in gastrointestinal release to reduce HMG-CoA It is eluted 1 to 8 hours after the start of the dissolution of the enzyme inhibitor. Preferably, the HMG-CoA reductase inhibitor is eluted over 90% of the drug within 1 hour, and the beta adrenergic blocker is sufficiently delayed in the gastrointestinal release. It is controlled to elute 1 to 6 hours after the start of the dissolution of the HMG-CoA reductase inhibitor.

상술 한 바와 같이, 본 발명은 이종약물의 병용 시 발생할 수 있는 부작용을 약물동태학적 관점에서 개선하고자 하는 이종약물 대사학 이론(Xenobiotics)을 근거로 하며, 치료 효과를 극대화시키는 이른바 시간 차 투약 이론(Chronotherapy)을 제제화한 것이다. 동일한 효소인 사이토크롬　P450계 효소에 영향을 받는 성분인 베타 아드레날린 차단제와　 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효 활성성분으로 복합하여 사용하면서도, 이들이 체내에서 제제로부터 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 제어방출물질을 차별성 있게 사용함으로써 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두고 약물을 송달하므로, 상기의 약물성분을 따로따로 동시에 복용하는 복합 처방 내지는 일반적인 복합제제보다 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자 및 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심폐질환, 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 복합 조성물을 실현케 할 수 있다. As described above, the present invention is based on Xenobiotics, which seeks to improve the side effects that may occur in combination with heterologous drugs from a pharmacokinetic point of view. Chronotherapy) is formulated. A controlled release substance that uses a combination of beta adrenergic blockers and HMG-CoA reductase inhibitors, which are affected by the same enzyme, the cytochrome P450 enzyme, as an active ingredient, to control the time they are eluted from the body in the body. By differentiating the drug to deliver the drug at a certain rate and at the same time, the drug is suspected of metabolic syndrome, insulin resistance and diabetes or pre-diabetes than the combination or common combinations of the above-mentioned drugs. It is possible to realize more complex compositions pharmacologically, clinically, scientifically and economically in the prevention or treatment of cardiovascular disease, cardiopulmonary disease, lung disease or kidney disease in patients.

또한, 본 발명에 의하면 상기 약물의 방출속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 약효의 상승 작용을 얻을 수 있다. In addition, according to the present invention by configuring the release rate of the drug differently can prevent the antagonism and side effects between the drugs and at the same time can obtain a synergistic effect of the drug.

또한, 본 발명에 의하면 흡수 시점이 다른 두 약물의 복합 조성물을 한 번에 복용할 수 있으므로 환자에 대한 복약 지도 및 복약이 용이하다. In addition, according to the present invention, since it is possible to take a combination composition of two drugs having different absorption points at one time, it is easy to guide and take the medication for the patient.

이하, 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다. Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.Advantages and features of the present invention and methods for achieving them will be apparent with reference to the embodiments described below in detail. However, the present invention is not limited to the embodiments disclosed below, but will be implemented in various forms, and only the embodiments are intended to complete the disclosure of the present invention, and the general knowledge in the technical field to which the present invention pertains. It is provided to fully convey the scope of the invention to those skilled in the art, and the present invention is defined only by the scope of the claims.

실시예 1 : 네비볼롤 - 심바스타틴 유핵정의 제조 Example 1 Preparation of Nebivolol-Simvastatin Nucleated Tablets

1) 네비볼롤 시간차 방출층의 제조 1) Preparation of Nebivolol Time Release Layer

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산 네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 카보머 71G(카르복시비닐 폴리머, 루브리졸사)를 분말상태로 투입한 후, 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC- 33: 세종 기계)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 경도 7~9 kp, 두께 3.0 mm, 지름 5.5 mm으로 타정하여 이를 핵정으로 하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 2, nabivolol hydrochloride, microcrystalline cellulose and sodium lauryl sulfate were appled in a No. 35 sieve, mixed in a double cone mixer, and then added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and separately hydroxypropyl. The binder solution made by dissolving methylcellulose in water was sprayed to form granules and dried. Carbomer 71G (carboxyvinyl polymer, Lubrizol) was added to the granules in a powder form, and magnesium stearate was added and mixed in a final double cone mixer. The final mixture was a rotary tableting machine (MRC-33: Sejong Machinery Co., Ltd.). ) Was compressed to a hardness of 7 to 9 kp, a thickness of 3.0 mm, and a diameter of 5.5 mm at a rate of 30 revolutions per minute to obtain a nuclear tablet.

2) 심바스타틴 속방출층의 제조2) Preparation of Simvastatin Rapid Release Layer

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 만니톨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 2, simvastatin, microcrystalline cellulose, mannitol were apples into No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose and citric acid are dissolved in water to prepare a binding solution, which is combined with a main ingredient mixture in a high-speed mixer, fed together, granulated using No. 20 sieve using an oscillator, and dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then again. It was established as No. 20. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate, and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 네비볼롤 핵정을 내핵으로 하고 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정한 다음 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다. Using a nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Kilian) as the inner core of the nebivolol core tablet and the composition containing simvastatin as the outer layer at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7-9 kp, thickness 6.0 mm, diameter 9.5 mm Nucleated tablets were prepared by forming a film coating layer using a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery) after tableting.

실시예 2 : 네비볼롤 - 심바스타틴 유핵정의 제조Example 2 Preparation of Nebivolol-Simvastatin Nucleated Tablets

1) 네비볼롤 시간차방출층의 제조 (내핵)1) Preparation of Navivolol Time Release Layer (Inner Core)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산 네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립 기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종 기계)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 3.0 mm, 지름 5.5 mm으로 타정하여 이를 핵정으로 하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 2, nebivolol hydrochloride, microcrystalline cellulose and sodium lauryl sulfate were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, and then added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and hydroxypropyl separately. The binder solution made by dissolving methylcellulose in water was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were coated by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. Magnesium stearate was added and mixed in a final double cone mixer, and the final mixture was mixed at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong Machinery), hardness 7-9 kp, thickness 3.0 mm, diameter 5.5 It was compressed into mm to make a nuclear tablet.

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1의 심바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 2 below and the method for preparing the immediate release layer of simvastatin of Example 1.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

실시예 1의 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 네비볼롤-심바스타틴 유핵정을 제조하였다. Nebivolol-simvastatin nucleated tablets were prepared by operating according to the tableting and coating method of Example 1.

실시예 3 : 네비볼롤 - 심바스타틴 유핵정의 제조Example 3 Preparation of Nebivolol-Simvastatin Nucleated Tablets

1) 네비볼롤 시간차 방출층의 제조 (내핵)1) Preparation of Nebivolol Time Release Layer (Inner Core)

다음 표 2에 나타난 함량과 같이 염산 네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 고속혼합기에 투입한 후 콜리코트 SR30D (폴리비닐아세테이트 30% 현탁액, 바스프사)를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하고, 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종 기계)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 3.0 mm, 지름 5.5 mm으로 타정하여 이를 핵정으로 하였다. Next, as shown in Table 2, nabivolol hydrochloride, microcrystalline cellulose and sodium lauryl sulfate were apologized with a No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, and put into a high speed mixer, and then coated with Colicoat SR30D (30% polyvinylacetate suspension, BASF) ) Was added, and then granulated using No. 20 sieve using an oscillator, which was dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then re-established into No. 20 sieve. Magnesium stearate was added to the final mixture in a double cone mixer, and the final mixture was used at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong Machinery), hardness 7-9 kp, thickness 3.0 mm, diameter 5.5 It was compressed into mm to make a nuclear tablet.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

실시예 4 : 네비볼롤 - 심바스타틴 다층정의 제조Example 4 Preparation of Nebivolol-Simvastatin Multi-Layered Tablets

1) 네비볼롤 시간차 방출층의 제조1) Preparation of Nebivolol Time Release Layer

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산 네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후, 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 용해시킨 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 2, apple nebivolol hydrochloride, microcrystalline cellulose and sodium lauryl sulfate were mixed with a No. 35 sieve and mixed with a double cone mixer, and then put into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) and separately hydroxypropyl. The binder solution made by dissolving methylcellulose in water was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. Magnesium stearate was added thereto and mixed in a final double cone mixer.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종 기계)를 사용하여 타정하였다. 즉, 상기 심바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 네비볼롤을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정 형태의 시간차 방출성 정제를 제조하였다. In this process, it was compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong Machinery). That is, the composition containing the simvastatin is put in the primary powder feeder, and the composition containing the nebivolol is placed in the secondary powder feeder at a speed of 30 revolutions per minute at a speed of 30 revolutions per minute, the hardness of 7 ~ 9 A kp, a thickness of 6.0 mm, a diameter of 9.5 mm was compressed, and a film coating layer was formed by using a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery) to prepare a time-release tablet in the form of a multilayer tablet.

실시예 5 : 네비볼롤 - 심바스타틴 다층정의 제조Example 5 Preparation of Nebivolol-Simvastatin Multi-Layered Tablets

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산 네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후, 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1혼액에 용해시킨 유드라짓 RS PO (폴리암모니오메타크릴레이트 공중합체, 데구사사) 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 2, apple nebivolol hydrochloride, microcrystalline cellulose and sodium lauryl sulfate were mixed with a No. 35 sieve and mixed with a double cone mixer, and then put into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) and separately hydroxypropyl. The binder solution made by dissolving methylcellulose in water was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were coated by spraying Eudragit RS PO (Polyammoniomethacrylate Copolymer, Degussa) solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. Magnesium stearate was added thereto and mixed in a final double cone mixer.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

실시예 4의 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 네비볼롤-심바스타틴 다층정을 제조하였다. The nebivolol-simvastatin multi-layered tablet was prepared by the procedure according to the tableting and coating method of Example 4.

실시예 6 : 네비볼롤 - 심바스타틴 2상 매트릭스 정제의 제조Example 6 Preparation of Nebivolol-Simvastatin Biphasic Matrix Tablets

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산 네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 혼합하고, 이를 고속 혼합기에 투입하여 콜리코트 SR30D를 첨가한 후 연합하였다. 연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 2, nebivolol hydrochloride, microcrystalline cellulose and sodium lauryl sulfate were appled and mixed with No. 35 sieve, and then fed into a high speed mixer, and then added with colicoat SR30D. After the association, granulation was carried out using an oscillator in No. 20 sieve, which was dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then re-established in No. 20 sieve.

다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량과 같이 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 만니톨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 상기 주성분의 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하고, 여기에 부틸 레이티드히드록시아니솔을 넣고 혼합하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 2, simvastatin, microcrystalline cellulose, mannitol were apples into No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose and citric acid are dissolved in water to prepare a binding solution, and the mixture is added to a high speed mixer together with the mixture of the main ingredients, and then granulated using an oscillator. Next, it was stipulated as No. 20 sieve again, and butylated hydroxyanisole was added thereto and mixed.

3) 후혼합, 타정 및 코팅3) Post-mixing, tableting and coating

상기 제조된 각각의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합한 후 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. Each final composition prepared above was mixed with a double cone mixer, sodium starch glyconate and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing with a double cone mixer.

상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종 기계)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정한 다음 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)로서 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. The final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong Machinery) at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7-9 kp, thickness 6.0 mm, and diameter 9.5 mm, followed by high coater (SFC-30N: Sejong Machinery). To form a film coating layer to prepare a biphasic matrix tablet.

실시예 7 : 네비볼롤 - 심바스타틴 2 상 매트릭스 정제의 제조Example 7 Preparation of Nebivolol-simvastatin Two-Phase Matrix Tablets

1) 네비볼롤 시간차 방출형 과립의 제조1) Preparation of Nebivolol Time Release Release Granules

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 용해시킨 유드라짓 RS PO 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. As shown in Table 2, the ingredients and content of nebivolol hydrochloride, microcrystalline cellulose and sodium lauryl sulfate were apples in No. 35 and mixed in a double cone mixer. The mixture was poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) and sprayed with a binder solution made by dissolving hydroxypropylmethylcellulose in water, to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a Eudragit RS PO solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride.

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 6의 심바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 2 below and the method for preparing the immediate release layer of simvastatin of Example 6.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

실시예 6의 후혼합, 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 네비볼롤-심바스타틴 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. The nebivolol-simvastatin biphasic matrix tablet was prepared by following the postmixing, tableting and coating method of Example 6.

실시예 8 : 네비볼롤 - 심바스타틴 2 상 매트릭스 정제의 제조Example 8 Preparation of Nebivolol-Simvastatin Two-Phase Matrix Tablets

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산 네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 용해시킨 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. Next, as shown in Table 2, the ingredients and content of nebivolol hydrochloride, microcrystalline cellulose and sodium lauryl sulfate were apples in No. 35 sieve and mixed with a double cone mixer. The mixture was poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) and sprayed with a bonding liquid made by dissolving hydroxypropylmethylcellulose in water, to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

실시예 9 : 네비볼롤 - 심바스타틴 2상 캡슐 제제Example 9 Nebivolol-Simvastatin Two-Phase Capsule Formulation

1) 네비볼롤 시간차 방출층의 제조 (과립) 1) Preparation of Navivolol Time Release Layer (Granules)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 8의 네비볼롤 시간차 방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 2 below and the preparation method of the nebivolol time difference release layer of Example 8.

2) 심바스타틴 속방출층의 제조 (과립) 2) Preparation of Simvastatin Rapid Release Layer (Granules)

3) 혼합 및 캡슐 충전 3) Mixing and Capsule Filling

공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 여기에 전분글리콘산나트륨을 투입한 후 더블콘믹서로 혼합하고, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 2호 젤라틴 경질캡슐에 충전하였다. The final compositions of steps 1) and 2) were mixed with a double cone mixer, sodium starch glycolate was added thereto, mixed with a double cone mixer, colloidal silicon dioxide was mixed, and magnesium stearate was added to the final mixture. . The final mixed mixture was put into a powder feeder and filled into No. 2 gelatin hard capsules using a capsule charger.

실시예 10 : 네비볼롤 - 심바스타틴 2상 캡슐 제제Example 10 Nebivolol-Simvastatin Two-Phase Capsule Formulation

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 다음 이를 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 콜리코트 SR30D 를 분무하여 과립을 형성, 건조시켰다. Following the ingredients and contents shown in Table 2, nebivolol hydrochloride, microcrystalline cellulose, and sodium lauryl sulfate were appled in a No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, and then put into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and Colicoat SR30D was added. Sprayed to form granules and dried.

3) 혼합 및 캡슐 충전3) Mixing and Capsule Filling

실시예 9의 후혼합, 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 네비볼롤-심바스타틴 2상 캡슐제제를 제조하였다. A nebivolol-simvastatin biphasic capsule formulation was prepared according to the postmixing, tableting and coating methods of Example 9.

실시예 11 : 네비볼롤-심바스타틴 유핵정의 제조Example 11 Preparation of Nebivolol-Simvastatin Nucleated Tablets

1) 네비볼롤 시간차 방출층의 제조 (내핵) 1) Preparation of Nebivolol Time Release Layer (Inner Core)

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산 네비볼롤과 미결정셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종 기계)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 3.0 mm, 지름 5.5 mm으로 타정하였다. 다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 코팅기제로서 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트와 가소제로서 아세틸레이티드모노글리세리드를 용해 및 분산시켜 코팅액을 제조하고, 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 핵정을 제조하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 3, a solution of nebivolol hydrochloride and microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate and sodium lauryl sulfate in a No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, was added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), Separately, the binding solution made by dissolving hydroxypropylmethylcellulose in water was sprayed to form granules and dried. Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added to the granules, followed by mixing in a final double cone mixer. The final mixture was rotated 30 times per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong Machinery). At the speed of, tableting was performed at a hardness of 7 to 9 kp, a thickness of 3.0 mm, and a diameter of 5.5 mm. In the above tablet, hydroxypropylmethylcellulose phthalate as a coating base and acetylated monoglyceride as a plasticizer were dissolved and dispersed in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride to prepare a coating solution, and a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery) was used to form a film coating layer to prepare a core tablet.

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 유당 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 3, simvastatin, microcrystalline cellulose, corn starch, lactose and sodium lauryl sulfate as apple No. 35 were mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose and citric acid are dissolved in water to prepare a binding solution, which is combined with a main ingredient mixture in a high-speed mixer, fed together, granulated using No. 20 sieve using an oscillator, and dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then again. It was established as No. 20. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate, and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 네비볼롤 핵정을 내핵으로 하고 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정한 다음 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)로서 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다. Using a nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Kilian) as the inner core of the nebivolol core tablet and the composition containing simvastatin as the outer layer at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7-9 kp, thickness 6.0 mm, diameter 9.5 mm Nucleated tablets were prepared by forming a film coating layer with a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery) after tableting.

실시예 12 : 네비볼롤-심바스타틴 다층정Example 12 Nebivolol-Simvastatin Multi-Layered Tablets

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산 네비볼롤과 미결정셀룰로오스, 디칼슘포스페이트 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 용해시킨 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트과 아세틸레이티드모노글리세리드로 구성된 코팅액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합하였다. Next, as shown in Table 3, nabivolol hydrochloride and microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate and sodium lauryl sulfate were mixed with a No. 35 sieve and mixed in a double cone mixer, and hydroxypropylmethylcellulose was dissolved in water. Was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a coating solution composed of hydroxypropylmethylcellulose phthalate and acetylated monoglycerides dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. Magnesium stearate was added thereto and mixed in a final double cone mixer.

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1의 심바스타틴 속방출의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 3 below and the method for preparing simvastatin immediate release of Example 1.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

실시예 13 : 네비볼롤 정제-심바스타틴 정제를 함유한 캡슐제Example 13 Capsules Containing Nebivolol Tablets-Simvastatin Tablets

1) 네비볼롤 시간차 방출층의 제조 (정제) 1) Preparation of Nebivolol Time Release Layer (Tablet)

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산 네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 카보머 71G 를 분말상태로 투입한 후, 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종 기계)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 3.0 mm, 지름 5.0 mm으로 타정하였다. 다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 코팅기제로서 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트와 가소제로서 아세틸레이티드모노글리세리드를 용해 및 분산시켜 코팅액을 제조하고, 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 정제를 제조하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 3, apple nebivolol hydrochloride, microcrystalline cellulose and sodium lauryl sulfate were appled in a No. 35 sieve, mixed in a double cone mixer, and then added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and separately hydroxypropyl. The binder solution made by dissolving methylcellulose in water was sprayed to form granules and dried. Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added thereto and mixed in a final double cone mixer. The final mixture was then rotated 30 minutes per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong Machinery). At the speed of, tableting was performed at a hardness of 7 to 9 kp, a thickness of 3.0 mm, and a diameter of 5.0 mm. In the above tablet, hydroxypropylmethylcellulose phthalate as a coating base and acetylated monoglyceride as a plasticizer were dissolved and dispersed in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride to prepare a coating solution, and a high coater (SFC-30N: Sejong Machine, Korea) was used to form a film coating layer to prepare a tablet.

2) 심바스타틴 속방출층의 제조 (정제) 2) Preparation of Simvastatin Rapid Release Layer (Tablet)

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 만니톨 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종 기계)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 4.0 mm, 지름 5.0 mm의 정제를 타정하였다. 타정된 정제는 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)를 이용하여 코팅하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 3, simvastatin, microcrystalline cellulose, mannitol, and sodium lauryl sulfate were appled into No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose and citric acid are dissolved in water to prepare a binding solution, which is combined with a main ingredient mixture in a high-speed mixer, fed together, granulated using No. 20 sieve using an oscillator, and dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then again. It was established as No. 20. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added and finally mixed in a double cone mixer, and the final mixture was rotated by a tablet press (MRC-33: Sejong Machinery). Tablets with a hardness of 7-9 kp, a thickness of 4.0 mm and a diameter of 5.0 mm were compressed at a speed of 30 revolutions per minute using. Tableted tablets were coated using a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery).

3) 캡슐충전3) Capsule filling

공정 1)의 네비볼롤 정제와 공정 2)의 심바스타틴 정제를 캡슐충전기를 이용 하여 2호의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. The nebivolol tablet of step 1) and the simvastatin tablet of step 2) were filled into No. 2 hard gelatin capsules using a capsule charger.

실시예 14 : 네비볼롤-심바스타틴 캡슐제Example 14 Nebivolol-Simvastatin Capsules

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 13의 네비볼롤 시간차 방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 3 below and the preparation method of the nebivolol time difference release layer of Example 13.

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 3, simvastatin, microcrystalline cellulose, lactose, corn starch were apples into No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose and citric acid are dissolved in water to prepare a binding solution, which is added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture, and then combined. It was established as No. 20. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate, and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer.

3) 캡슐충전3) Capsule filling

공정 1)의 네비볼롤 정제와 공정 2)의 심바스타틴 과립을 캡슐충전기를 이용하여 2호의 젤라틴 경질캡슐에 충전하였다. The nebivolol tablet of step 1) and the simvastatin granules of step 2) were filled into gelatin hard capsules of No. 2 using a capsule charger.

실시예 15 : 네비볼롤-심바스타틴 코팅정Example 15 Nebivolol-Simvastatin Coated Tablets

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 11의 네비볼롤 시간차 방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 3 below and the preparation method of the nebivolol time difference release layer of Example 11.

2) 심바스타틴 속방출성 코팅액의 제조2) Preparation of Simvastatin Rapid Release Coating Liquid

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 심바스타틴, 부틸레이티드히드록시아니솔, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소, 폴리에틸렌클리콜 6000, 산화티탄, 탈크를 에탄올 · 염화메칠렌 혼액에 용해 및 분산시켜 속방출성 심바스타틴 코팅액을 제조하였다. Simvastatin, butylated hydroxyanisole, hydroxypropylmethylcellulose, colloidal silicon oxide, polyethylene glycol 6000, titanium oxide, talc are dissolved in an ethanol / methylene chloride mixture as shown in Table 3 below. By dispersing, a fast-release simvastatin coating solution was prepared.

3) 1차 코팅3) Primary coating

위에서 제조한 네비볼롤정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)에 투여한 후 심바스타틴 코팅액으로 1차 코팅하였다. The nebivolol tablets prepared above were administered to a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery) and first coated with a simvastatin coating solution.

4) 2차 코팅4) secondary coating

표 3의 필름코팅층 조성물을 용매에 녹여 필름코팅액을 제조한 후 1차 코팅완료된 정제에 2차 코팅을 하여 필름코팅정을 제조하였다. After dissolving the film coating layer composition of Table 3 in a solvent to prepare a film coating solution to prepare a film-coated tablet by applying a secondary coating on the first coated tablet.

실시예 16 : 심바스타틴 속방-네비볼롤 삼투성 유핵정의 제조Example 16 Preparation of Simvastatin Immediate-Nevivolol Osmotic Nucleated Tablets

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산 네비볼롤과 미결정셀룰로오스, 염화나트륨 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합하고 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 3.0 mm, 지름 5.5 mm으로 타정하였다. 타정 후 삼투성 기제로서 콜리코드 SR 30D와 트리에틸시트레이트를 정제수에 분산시킨 후 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)를 이용하여 내핵에 코팅하여 삼투성 핵정을 제조하였다. Next, the ingredients and contents shown in Table 3 were apologized with Navivolol hydrochloride, microcrystalline cellulose, sodium chloride, and sodium lauryl sulfate in a No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, and then added with magnesium stearate to a final double cone mixer. The mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7-9 kp, thickness 3.0 mm, and diameter 5.5 mm. After tableting, colloidal cord SR 30D and triethyl citrate were dispersed in purified water as an osmotic base, and then coated on the inner core using a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea) to prepare an osmotic core tablet.

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 11의 심바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 3 below and the method for preparing the immediate release layer of simvastatin of Example 11.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

실시예 11의 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 심바스타틴 속방-네비볼롤 삼투성 유핵정제를 제조하였다. Simvastatin immediate-nebivolol osmotic nucleated tablets were prepared by the procedure according to the tableting and coating method of Example 11.

실시예 17 : 네비볼롤-심바스타틴 블리스터 포장 키트Example 17 Navivolol-Simvastatin Blister Packaging Kit

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 같이 제조하되, 실시예 13의 네비볼롤 정과 심바스타틴 정제를 캡슐에 동시 충전하는 것 대신 블리스터 포장용기에 동시복용 가능하도록 포장하는 것을 제외하고는 실시예 13과 같이 제조하였다. Prepared as shown in the following Table 3 and the content, except that instead of simultaneously filling the capsules of the nebivolol tablets and simvastatin tablets of Example 13 in a blister packaging container for simultaneous use in the blister packaging container as in Example 13 Prepared.

실시예 18 : 네비볼롤-아토르바스타틴 다층정의 제조Example 18 Preparation of Nebivolol-Atorvastatin Multi-Layered Tablets

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물 에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다. Next, as shown in Table 4, nebivolol, microcrystalline cellulose, and sodium lauryl sulfate were apologized with No. 35 sieve and mixed in a double cone mixer, and the mixture was put into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) and separately The binding solution made by dissolving oxypropyl methyl cellulose in water was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. Magnesium stearate was added thereto and mixed in a final double cone mixer.

2) 아토르바스타틴 속방출층의 제조2) Preparation of atorvastatin immediate release layer

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴, 미결정셀룰로오스, 만니톨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. As shown in Table 4, atorvastatin, microcrystalline cellulose, and mannitol were apples in No. 35 and mixed in a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in water to prepare a binding solution, which was added together with the main ingredient mixture in a high-speed mixer, and then fed together. It was sifted. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate, and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종 기계)를 사용하여 타정하였다. 즉, 상기 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 네비볼롤을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정 형태의 시간차 방출성 다층정을 제조하였다. In this process, it was compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong Machinery). That is, the composition containing the atorvastatin is placed in the primary powder feeder, and the composition containing the nebivolol is placed in the secondary powder feeder at a speed of 30 revolutions per minute at a rate of 30 revolutions per minute, hardness 7-9 A kp, a thickness of 6.0 mm, a diameter of 9.5 mm was compressed, and a film coating layer was formed by using a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery) to prepare a time-release multi-layer tablet in the form of a multilayer tablet.

실시예 19 : 네비볼롤 - 아토르바스타틴 다층정의 제조Example 19 Preparation of Nebivolol-Atorvastatin Multi-Layered Tablets

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35 호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 고속혼합기에 투입하고 콜리코트 SR30D 를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. As shown in Table 4, the ingredients and content of nebivolol, microcrystalline cellulose and sodium lauryl sulfate were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, fed into a high-speed mixer, fed with Colicoat SR30D, and then the oscillator was added with No. 20 sieve. It was granulated by using, dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then sieved to No. 20 sieve again. Magnesium stearate was added thereto and finally mixed with a double cone mixer.

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 실시예 18의 아토르바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 4 and the preparation method of the atorvastatin immediate release layer of Example 18.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

실시예 18의 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 네비볼롤-아토르바스타틴 다층정을 제조하였다. The nebivolol-atorvastatin multi-layered tablet was prepared according to the tableting and coating method of Example 18.

실시예 20 : 네비볼롤 - 아토르바스타틴 유핵정의 제조Example 20 Preparation of Nebivolol-Atorvastatin Nucleated Tablets

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1의 네비볼롤 시간차 방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 4 below and the preparation method of the nebivolol time difference release layer of Example 1.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 네비볼롤 핵정을 내핵으로 하고 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정한 다음 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다. Using a nucleating tablet press (RUD-1: Kilian) as the inner core of the nebivolol core and the composition containing atorvastatin as the outer layer at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7-9 kp, thickness 6.0 mm, diameter 9.5 mm Nucleated tablets were prepared by forming a film coating layer using a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea) after tableting.

실시예 21 : 네비볼롤 - 아토르바스타틴 2상 매트릭스 정제의 제조Example 21 Preparation of Nebivolol-Atorvastatin Biphasic Matrix Tablets

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 실시예 6의 네비볼롤 시간차 방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다.　 It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 4 below and the preparation method of the nebivolol time difference release layer of Example 6.

다음 표 4에 나타낸 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴, 미결정셀룰로오스, 만니톨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 상기 주성분의 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하고, 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔을 넣고 혼합하였다. As shown in Table 4, atorvastatin, microcrystalline cellulose, and mannitol were apples in No. 35 and mixed in a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in water to prepare a binding solution, and the mixture was added to a high-speed mixer with the mixture of the main ingredients. It was established as No. 20, and butylated hydroxyanisole was added thereto and mixed.

3) 후혼합, 타정 및 코팅3) Post-mixing, tableting and coating

실시예 22 : 네비볼롤 - 아토르바스타틴 2 상 매트릭스 정제의 제조Example 22 Preparation of Nebivolol-Atorvastatin Two-Phase Matrix Tablets

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 용해시킨 유드라짓 RS PO 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. Navivolol, microcrystalline cellulose and sodium lauryl sulfate were apples in No. 35 and mixed in a double cone mixer as shown in Table 4 below. The mixture was poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) and sprayed with a binder solution made by dissolving hydroxypropylmethylcellulose in water, to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a Eudragit RS PO solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride.

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 실시예 21의 아토르바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 4 and the preparation method of the atorvastatin immediate release layer of Example 21.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

실시예 21의 후혼합, 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 네비볼롤-아토르바 스타틴 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. The nebivolol-atorvastatin biphasic matrix tablet was prepared by following the postmixing, tableting and coating method of Example 21.

실시예 23 : 네비볼롤 - 아토르바스타틴 2 상 매트릭스 정제의 제조Example 23 Preparation of Nebivolol-Atorvastatin Two-Phase Matrix Tablets

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산 네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 용해시킨 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. Next, the ingredients and contents shown in Table 4 were apologized hydrochloric acid, microcrystalline cellulose and sodium lauryl sulfate as No. 35 sieve and mixed with a double cone mixer. The mixture was poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) and sprayed with a binder solution made by dissolving hydroxypropylmethylcellulose in water to form granules and dried. The granules were coated by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

실시예 21의 후혼합, 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 네비볼롤-아토르바스타틴 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. The nebivolol-atorvastatin biphasic matrix tablet was prepared by following the postmixing, tableting and coating method of Example 21.

실시예 24 : 네비볼롤 - 아토르바스타틴 2상 캡슐 제제Example 24 Nebivolol-Atorvastatin Two-Phase Capsule Formulation

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 실시예 23의 네비볼롤 시간차 방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 4 below and the preparation method of the nebivolol time difference release layer of Example 23.

2) 아토르바스타틴 속방출층의 제조 (과립) 2) Preparation of atorvastatin immediate release layer (granule)

3) 혼합 및 캡슐 충전3) Mixing and Capsule Filling

실시예 25 : 네비볼롤 - 아토르바스타틴 2상 캡슐 제제Example 25 Nebivolol-Atorvastatin Two-Phase Capsule Formulation

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 다음 이를 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 콜리코트 SR30D 를 분무하여 과립을 형성, 건조시켰다. Following the ingredients and contents shown in Table 4, nebivolol hydrochloride, microcrystalline cellulose, and sodium lauryl sulfate were appled in a No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, and then put into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and Colicoat SR30D was added. Sprayed to form granules and dried.

3) 혼합 및 캡슐 충전3) Mixing and Capsule Filling

실시예 24의 후혼합, 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 네비볼롤-아토르바스타틴 2상 캡슐제제를 제조하였다. A nebivolol-atorvastatin biphasic capsule formulation was prepared according to the postmixing, tableting, and coating method of Example 24.

실시예 26 : 네비볼롤-아토르바스타틴 유핵정Example 26 Nebivolol-Atorvastatin Nucleated Tablets

심바스타틴 대신에 아토르바스타틴을 사용한 것 이외에는 표 5의 조성에 의해, 실시예 11의 제조방법에 따라 네비볼롤-아토르바스타틴 유핵정을 제조하였다. Nebivolol-atorvastatin nucleated tablets were prepared according to the preparation method of Example 11, except that atorvastatin was used instead of simvastatin.

실시예 27 : 네비볼롤-아토르바스타틴 다층정Example 27 Navivolol-Atorvastatin Multi-Layered Tablets

심바스타틴 대신에 아토르바스타틴을 사용한 것 이외에는 표 5의 조성에 의해, 실시예 12의 제조방법에 따라 네비볼롤-아토르바스타틴 다층정을 제조하였다. A nebivolol-atorvastatin multilayer tablet was prepared according to the preparation method of Example 12 except for using atorvastatin instead of simvastatin.

실시예 28 : 네비볼롤 정제-아트로바스타틴 정제를 함유한 캡슐제Example 28 Capsules Containing Nebivolol Tablets-Atorvastatin Tablets

심바스타틴 대신에 아토르바스타틴을 사용한 것 이외에는 표 5의 조성에 의해, 실시예 13의 제조방법에 따라 네비볼롤 정제-아트로바스타틴 정제를 함유한 캡슐제를 제조하였다. Except for using atorvastatin instead of simvastatin, according to the composition of Table 5, according to the preparation method of Example 13, a capsule containing nebivolol tablets-atorvastatin tablets was prepared.

실시예 29 : 네비볼롤 - 아트로바스타틴 유핵정Example 29 Navivolol-Atorvastatin Nucleated Tablets

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 실시예 20의 제조방법에 따라 네비볼롤-아토르바스타틴 유핵정을 제조하였다. Next, according to the ingredients and contents shown in Table 5 and the preparation method of Example 20, nebivolol-atorvastatin nucleated tablets were prepared.

실시예 30 : 네비볼롤-아토르바스타틴 캡슐제Example 30 Nebivolol-Atorvastatin Capsules

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 실시예 13의 네비볼롤 시간차 방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 5 below and the preparation method of the nebivolol time difference release layer of Example 13.

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴, 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. As shown in Table 5, atorvastatin, microcrystalline cellulose, lactose and corn starch were apples into No. 35 sieves and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in water to prepare a binding solution, which was added together with the main ingredient mixture in a high-speed mixer, and then fed together. It was sifted. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate, and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer.

3) 캡슐충전3) Capsule filling

공정 1)의 네비볼롤 정제와 공정 2)의 아토르바스타틴 과립을 캡슐충전기를 이용하여 2호 젤라틴 경질캡슐에 충전하였다. The nebivolol tablet of step 1) and the atorvastatin granules of step 2) were filled into No. 2 gelatin hard capsules using a capsule charger.

실시예 31 : 네비볼롤-아토르바스타틴 코팅정제의 제조Example 31 Preparation of Nebivolol-Atorvastatin Coated Tablets

심바스타틴 대신에 아토르바스타틴을 사용한 것 이외에는 표 5의 조성에 의해, 실시예 15의 제조방법에 따라 네비볼롤-아토르바스타틴 코팅정제를 제조하였다. Navivolol-atorvastatin coated tablets were prepared according to the preparation method of Example 15, except that atorvastatin was used instead of simvastatin.

실시예 32 : 아토르바스타틴-네비볼롤 삼투성 유핵정의 제조Example 32 Preparation of Atorvastatin-Nevivolol Osmotic Nucleated Tablets

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 네비볼롤과 미결정셀룰로오스, 염화나트륨 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합하고 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종 기계)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 3.0 mm, 지름 5.5 mm으로 타정하였다. 타정 후 삼투성 기제로서 유드라짓 RS 30D와 트리에틸시트레이트를 정제수에 분산시킨 후 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)를 이용하여 내핵에 코팅하여 삼투성 핵정을 제조하였다. Next, apple and nebivolol and microcrystalline cellulose, sodium chloride and sodium lauryl sulfate were mixed with a No. 35 sieve as shown in Table 5, mixed with a double cone mixer, and magnesium stearate was added thereto, mixed with a final double cone mixer, and the final mixture. Using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong Machinery), the tablet was compressed to a speed of 30 revolutions per minute, with a hardness of 7-9 kp, a thickness of 3.0 mm, and a diameter of 5.5 mm. After tableting, Eudragit RS 30D and triethyl citrate were dispersed in purified water as an osmotic base, and then coated on the inner core using a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery) to prepare an osmotic core tablet.

2) 아토르바스타틴 속방출층의 제조 2) Preparation of atorvastatin immediate release layer

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분 및 유당을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. As shown in Table 5, atorvastatin, microcrystalline cellulose, corn starch, and lactose were apples in No. 35 and mixed in a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in water to prepare a binding solution, which was added together with the main ingredient mixture in a high-speed mixer, and then fed together. It was sifted. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate, and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 네비볼롤 삼투성 핵정을 내핵으로 하고 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정한 다음 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)로서 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다. Using a nucleated tablet tablet machine (RUD-1: Kilian) as the inner core of the nebivolol osmotic core tablet and the composition containing atorvastatin as an outer layer, at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7-9 kp, thickness 6.0 mm, diameter 9.5 Nucleated tablets were prepared by tableting in mm and then forming a film coating layer with a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery).

실시예 33 : 네비볼롤-아토르바스타틴 블리스터 포장 키트Example 33 Navivolol-Atorvastatin Blister Packaging Kit

다음 표 5에 나타난 성분 및 함량과 같이 제조하되, 실시예 28의 네비볼롤 정과 아토르바스타틴 정제를 캡슐에 동시 충전하는 것 대신 블리스터 포장용기에 동시복용 가능하도록 포장하는 것을 제외하고는 실시예 28과 같이 제조하였다. Prepared as shown in the following Table 5 and the ingredients, except that instead of simultaneously filling the capsules of the nebivolol tablets and atorvastatin tablets of Example 28 in a blister packaging container is packaged for simultaneous use in blister packaging as in Example 28 Prepared.

실시예 34 : 카르베딜롤-심바스타틴 유핵정Example 34 Carvedilol-Simvastatin Nucleated Tablets

1) 카르베딜롤 시간차 방출층의 제조 (내핵) 1) Preparation of Carvedilol Time Release Layer (Inner Core)

다음 표 6에 나타난 성분 및 함량과 같이 카르베딜롤을 폴리에틸렌글리콜 6000과 혼합한 후 용융시켜 고체분산체를 제조하였다. 제조된 고체분산체를 35호체로 사과하고, 35호체로 사과한 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨 과 함께 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종 기계)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 3.0 mm, 지름 5.5 mm으로 타정하였다. 다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 코팅기제로서 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트와 가소제로서 아세틸레이티드모노글리세리드를 용해 및 분산시켜 코팅액을 제조하고, 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 핵정을 제조하였다. Next, carvedilol was mixed with polyethylene glycol 6000 and melted as shown in Table 6 to prepare a solid dispersion. The prepared solid dispersion was apples in No. 35 sieve, and mixed with microcrystalline cellulose and sodium lauryl sulfate in a No. 35 sieve in a double cone mixer. Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added to the granules, followed by mixing in a final double cone mixer. The final mixture was rotated 30 times per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong Machinery). At the speed of, tableting was performed at a hardness of 7 to 9 kp, a thickness of 3.0 mm, and a diameter of 5.5 mm. In the above tablet, hydroxypropylmethylcellulose phthalate as a coating base and acetylated monoglyceride as a plasticizer were dissolved and dispersed in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride to prepare a coating solution, and a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery) was used to form a film coating layer to prepare a core tablet.

다음 표 6에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1의 심바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 6 below and the method for preparing the immediate release layer of simvastatin of Example 1.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 카르베딜롤 핵정을 내핵으로 하고 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정한 다음 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)로서 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다. Using a nucleated tablet press (RUD-1: Kilian) as the inner core of the carvedilol core tablet and the composition containing simvastatin as the outer layer, at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7-9 kp, thickness 6.0 mm, diameter 9.5 mm Nucleated tablets were prepared by forming a film coating layer using a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery Co., Ltd.).

실시예 35 : 아테놀롤-아토르바스타틴 유핵정Example 35 Atenolol-Atorvastatin Nucleated Tablets

카르베딜롤과 심바스타틴 대신 아테놀롤과 아토르바스타틴을 각각 사용한 것 이외에는 표 6의 조성에 의해, 실시예 34의 제조방법에 따라 아테놀롤-아토르바스타틴 유핵정을 제조하였다. Atenolol-atorvastatin nucleated tablets were prepared according to the preparation method of Example 34, except that atenolol and atorvastatin were used instead of carvedilol and simvastatin, respectively.

실시예 36 : 메토프롤롤 - 아토르바스타틴 2상 캡슐제제Example 36 Metoprolol-Atorvastatin Biphasic Capsule

1) 메토프롤롤 시간차 방출층의 제조 (정제) 1) Preparation of Metoprolol Time Release Layer (Tablet)

다음 표 6에 나타난 성분 및 함량과 같이 호박산 메토프롤롤과 미결정셀룰로오스 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2 그람을 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종 기계)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 3.0 mm, 지름 5.0 mm의 정제를 타정하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 6, succinic acid metoprolol, microcrystalline cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose were appled in a No. 35 sieve and mixed in a double cone mixer, and then added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and hydroxy separately. Granules were formed by spraying a binder solution prepared by dissolving 2 grams of propylmethylcellulose in water and drying the granules. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added and mixed in a final double cone mixer. The final mixture was then rotated at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong Machinery). And tablets with a hardness of 7 to 9 kp, a thickness of 3.0 mm, and a diameter of 5.0 mm.

2) 아토르바스타틴 속방출층의 제조 (정제) 2) Preparation of Atorvastatin Rapid Release Layer (Tablet)

다음 표 6에 나타난 성분 및 함량과 실시예 28의 아토르바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 6 below and the method for preparing the atorvastatin immediate release layer of Example 28.

3) 캡슐충전3) Capsule filling

공정 1)의 메토프롤롤 정제와 공정 2)의 아토르바스타틴 정제를 캡슐충전기를 이용하여 2호 젤라틴 경질캡슐에 충전하였다. The metoprolol tablet of step 1) and the atorvastatin tablet of step 2) were filled into No. 2 gelatin hard capsules using a capsule charger.

실시예 37 : 카르베딜롤 - 아토르바스타틴 2상 캡슐 제제Example 37 Carvedilol-Atorvastatin Two-Phase Capsule Formulation

1) 카르베딜롤 시간차 방출층 제조 (정제) 1) Preparation of Carvedilol Time Release Layer (Tablet)

다음 표 6에 나타난 함량과 같이 카르베딜롤과 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 고속혼합기에 투입한 후 콜리코트 SR30D 를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 스테아린산 마그 네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하고, 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종 기계)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 3.0 mm, 지름 5.5 mm의 정제를 타정하였다. Next, as shown in Table 6, carvedilol and microcrystalline cellulose were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, fed into a high-speed mixer, fed with Colicoat SR30D, and granulated with No. 20 sieve using an oscillator. , It was dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then reconstituted with No. 20 sieve. Magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer. The final mixture was used at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong Machinery), hardness 7-9 kp, thickness 3.0 mm, diameter Tablets of 5.5 mm were compressed.

다음 표 6에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘, 미결정셀룰로오스, 만니톨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종 기계)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 5.0 mm, 지름 5.5 mm의 정제를 타정하였다. Next, as shown in Table 6, atorvastatin calcium, microcrystalline cellulose, and mannitol were apples in No. 35 and mixed in a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in water to prepare a binding solution, which was added together with the main ingredient mixture in a high-speed mixer, and then fed together. It was sifted. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added and finally mixed in a double cone mixer, and the final mixture was rotated by a tablet press (MRC-33: Sejong Machinery). Tablets with a hardness of 7-9 kp, a thickness of 5.0 mm and a diameter of 5.5 mm were compressed at a speed of 30 revolutions per minute using.

3) 캡슐충전3) Capsule filling

공정 1)의 카르베딜롤 정제와 공정 2)의 아토르바스타틴 정제를 캡슐충전기를 이용하여 1호 젤라틴 경질캡슐에 충전하였다. Carvedilol tablets of step 1) and atorvastatin tablets of step 2) were filled into No. 1 gelatin hard capsules using a capsule charger.

실시예 38 : 메토프롤롤 - 피타바스타틴 2상 캡슐제제Example 38 Metoprolol-Pitavastatin Two-Phase Capsule

다음 표 6에 나타난 성분 및 함량과 실시예 36의 메토프롤롤 시간차 방출층 의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 6 and the preparation method of the metoprolol time difference release layer of Example 36.

2) 피타바스타틴 속방출층의 제조 (과립) 2) Preparation of Pitavastatin Rapid Release Layer (Granules)

심바스타틴 대신에 피타바스타틴을 사용한 것 이외에, 다음 표 6에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1의 심바스타틴 속방출층의 제조방법에 따라 제조하였다. In addition to the use of pitavastatin instead of simvastatin, it was prepared according to the method for preparing the simvastatin immediate release layer of Example 1 as shown in the ingredients and contents shown in Table 6.

3) 캅셀 충전3) Capsule filling

공정 1)의 메토프롤롤 정제와 2)의 최종 조성물을 캡슐충전기를 이용하여 1호 젤라틴 경질캡슐에 충전하였다. Metoprolol tablets of step 1) and the final composition of 2) were filled into No. 1 gelatin hard capsules using a capsule charger.

실시예 39 : 아테놀롤 - 프라바스타틴 2상 캡슐제제 Example 39 Athenolol-pravastatin Two-Phase Capsule

1) 아테놀롤 시간차 방출층의 제조 (정제) 1) Preparation of Atenolol Time-Delayed Release Layer (Tablet)

카르베딜롤 대신에 아테놀롤을 사용한 것 이외에, 다음 표 6에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 37의 카르베딜롤의 시간차 방출성층의 제조방법에 따라 제조하였다. In addition to using atenolol in place of carvedilol, it was prepared according to the method for preparing a time releasing layer of carvedilol of Example 37 as shown in Table 6 below.

2) 프라바스타틴 속방출층의 제조 (과립) 2) Preparation of Pravastatin Rapid Release Layer (Granules)

심바스타틴 대신에 프라바스타틴을 사용한 것을 이외에, 다음 표 6에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 11의 심바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. Aside from using pravastatin instead of simvastatin, it was prepared according to the preparation method of simvastatin immediate release layer of Example 11 as shown in Table 6 below.

3) 캅셀 충전3) Capsule filling

공정 1)의 아테놀롤 정제와 2)의 최종 조성물을 캡슐충전기를 이용하여 1호 의 젤라틴 경질캡슐에 충전하였다. The atenolol tablet of step 1) and the final composition of 2) were filled into gelatin hard capsules of No. 1 using a capsule charger.

실시예 40 : 네비볼롤 - 플루바스타틴 2상 캡슐제제Example 40 Nebivolol-Fluvastatin Two-Phase Capsule

1) 네비볼롤 시간차 방출형 펠렛의 제조1) Preparation of Navivolol Time Release Release Pellets

표 6에 나타난 성분 및 함량과 같이 네비볼롤 및 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고, 더블콘믹서에서 혼합하여 혼합분을 제조하였다. 따로, 히드록시프로필 셀룰로오즈를 물에 용해시켜 결합제용액을 제조하였다. CF과립기내에서의 결정성 슈크로오즈 시드에 결합제 용액을 분무하면서, 혼합분말을 결정성 슈크로오즈 시드에 산포하여 펠렛을 제조하였다. 얻어진 펠렛을 수분함량이 2%이하로 될 때까지 50℃에서 건조하여 프로프라놀롤 함유 코어펠렛을 제조하였다. 다시, 상기의 펠렛에 에탄올과 아세톤의 1:1 혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트용액을 분무하여 펠렛을 코팅하였다. Nebivolol and microcrystalline cellulose were appled in a No. 35 sieve as in the ingredients and contents shown in Table 6, and mixed in a double cone mixer to prepare a mixed powder. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in water to prepare a binder solution. While spraying the binder solution to the crystalline sucrose seeds in the CF granulator, the mixed powder was dispersed in the crystalline sucrose seeds to prepare pellets. The obtained pellets were dried at 50 ° C until the water content was 2% or less to prepare propranolol-containing core pellets. Again, the pellets were sprayed onto the pellets by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and acetone.

2) 플루바스타틴 속방출층의 제조 (과립) 2) Preparation of Fluvastatin Rapid Release Layer (Granules)

심바스타틴 대신에 플루바스타틴을 사용한 것을 이외에, 다음 표 6에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1의 심바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. Aside from using fluvastatin instead of simvastatin, it was prepared according to the method for preparing the simvastatin immediate release layer of Example 1 as shown in Table 6 below.

3) 캅셀 충전3) Capsule filling

공정 1)과 2)의 최종 조성물을 캡슐충전기를 이용하여 1호 젤라틴 경질캡슐에 충전하였다. The final compositions of steps 1) and 2) were filled into No. 1 gelatin hard capsules using a capsule charger.

실시예 41 : 네비볼롤 - 로바스타틴 유핵정Example 41 Navivolol-Lovastatin Nucleated Tablets

1) 네비볼롤 시간차 방출형 과립의 제조 (내핵) 1) Preparation of Nebivolol Time Release Release Granules (Inner Core)

카르베딜롤과 심바스타틴 대신에 염산 네비볼롤과 로바스타틴을 사용한 것 이외에, 다음 표 6에 나타난 성분 및 함량과 실시예 34의 카르베딜롤-심바스타틴 유핵정의 제조 방법에 따라 제조하였다. Navivolol hydrochloride and lovastatin hydrochloride were used instead of carvedilol and simvastatin, and the ingredients and contents shown in the following Table 6 were prepared according to the preparation method of carvedilol-simvastatin nucleated tablets of Example 34.

실시예 42 : 카르베딜롤 - 로수바스타틴 유핵정의 제조Example 42 Preparation of Carvedilol-Rosuvastatin Nucleated Tablets

메토프롤롤 대신에 카르베딜롤을 사용한 것 이외에, 다음 표 6에 나타난 성분 및 함량과 실시예 36의 메토프롤롤 시간차 방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. In addition to using carvedilol in place of metoprolol, it was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 6 below and the preparation method of the metoprolol time difference release layer of Example 36.

2) 로수바스타틴 속방출층의 제조2) Preparation of rosuvastatin immediate release layer

심바스타틴 대신에 로수바스타틴을 사용한 것을 이외에, 다음 표 6에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1의 심바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. In addition to using rosuvastatin instead of simvastatin, it was prepared according to the preparation method of simvastatin immediate release layer of Example 1 as shown in the ingredients and contents shown in Table 6.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 카르베딜롤 핵정을 내핵으로 하고 로수바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정한 다음 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)로서 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다. Using a nucleated tablet tablet machine (RUD-1: Kilian) as the inner core of the carvedilol core tablet and the composition containing rosuvastatin as the outer layer, at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7-9 kp, thickness 6.0 mm, diameter Nucleated tablets were prepared by tableting to 9.5 mm and then forming a film coating layer with a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery).

실시예 43 : 프로프라놀롤 - 플루바스타틴 유핵정의 제조Example 43 Preparation of Propranolol-Fluvastatin Nucleated Tablets

1) 프로프라놀롤 시간차 방출층의 제조 (내핵) 1) Preparation of Propranolol Time Release Layer (Inner Core)

호박산 메토프롤롤 대신에 염산 프로프라놀롤을 사용한 것 이외에, 다음 표 7에 나타난 성분 및 함량과 실시예 36의 메토프롤롤 시간차 방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. In addition to using propranolol hydrochloride instead of succinic acid metoprolol, it was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 7 below and the preparation method of the metoprolol time difference release layer of Example 36.

2) 플루바스타틴 속방출층층의 제조2) Preparation of fluvastatin immediate release layer

심바스타틴 대신에 플루바스타틴을 사용한 것을 이외에, 다음 표 7에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1의 심바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. Aside from using fluvastatin instead of simvastatin, it was prepared according to the method for preparing the simvastatin immediate release layer of Example 1 as shown in Table 7 below.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 네비볼롤 핵정을 내핵으로 하고 플루바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정한 다음 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)로서 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다. Using a nucleated tablet tablet machine (RUD-1: Kilian) as the inner core of the nebivolol core tablet and the composition containing fluvastatin as the outer layer, at a speed of 30 revolutions per minute, hardness 7-9 kp, thickness 6.0 mm, diameter 9.5 Nucleated tablets were prepared by tableting in mm and then forming a film coating layer with a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery).

실시예 44 : 네비볼롤 - 피타바스타틴 유핵정의 제조Example 44 Preparation of Nebivolol-Pitavastatin Nucleated Tablets

심바스타틴 대신에 피타바스타틴을 사용한 것 이외에는 표 7의 조성에 의해, 실시예 11의 제조방법에 따라 네비볼롤-피타바스타틴 유핵정을 제조하였다. Nebivolol-Pitavastatin nucleated tablets were prepared according to the preparation method of Example 11, except for using pitavastatin instead of simvastatin.

실시예 45 : 네비볼롤-로수바스타틴 유핵정의 제조Example 45 Preparation of Nebivolol-Rosuvastatin Nucleated Tablets

심바스타틴 대신에 로수바스타틴을 사용한 것 이외에는 표 7의 조성에 의해, 실시예 11의 제조방법에 따라 네비볼롤-로수바스타틴 유핵정을 제조하였다. Nebivolol-Rosuvastatin nucleated tablets were prepared according to the preparation method of Example 11, except that rosuvastatin was used instead of simvastatin.

실시예 46: 네비볼롤 - 프라바스타틴 코팅정의 제조Example 46 Preparation of Nebivolol- Pravastatin Coated Tablets

다음 표 7에 나타난 성분 및 함량과 같이 염산네비볼롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종 기계)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 3.0 mm, 지름 7.0 mm의 정제를 타정하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 7, nabivolol hydrochloride, microcrystalline cellulose, and sodium lauryl sulfate were appled in a No. 35 sieve, mixed in a double cone mixer, and then put into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and separately hydroxypropyl. The binder solution made by dissolving methylcellulose in water was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added and mixed in a final double cone mixer. The final mixture was then rotated at a speed of 30 revolutions per minute using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong Machinery). And tablets with a hardness of 7-9 kp, a thickness of 3.0 mm, and a diameter of 7.0 mm.

2) 프라바스타틴 속방출성부의 코팅2) Coating of Pravastatin Rapid Release Part

하이코터(SFC-30N: 세종 기계)를 사용하여 네비볼롤 정제를 다음 표 7에 나타난 성분 및 함량과 같이 프라바스타틴 나트륨염을 녹인 필름 코팅액으로 필름 코팅 층을 형성하여 코팅정을 제조하였다. Tablets were prepared by using a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery Co., Ltd.) to form a film coating layer with a film coating solution in which the pravastatin sodium salt was dissolved as shown in Table 7 below.

3) 코팅3) coating

상기 2) 프라바스타틴 속방출성부의 코팅부 위에 하이코터(SFC-30N)를 사용하여 표 7에 나타난 성분 및 함량과 같이 코팅층을 형성하여 필름코팅정제를 완성하였다. 2) Using a high coater (SFC-30N) on the coating portion of the pravastatin rapid-release portion to form a coating layer as shown in the ingredients and contents shown in Table 7 to complete the film coating tablets.

실시예 47 : 카르베딜롤 - 피타바스타틴 다층정의 제조Example 47 Preparation of Carvedilol-Pitavastatin Multi-Layered Tablets

1) 카르베딜롤 시간차 방출층 과립의 제조1) Preparation of Carvedilol Time Release Layer Granules

다음 표 7에 나타난 성분 및 함량과 같이 카르베딜롤과 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다. Next, as shown in Table 7, carvedilol and microcrystalline cellulose were appled in a No. 35 sieve and mixed in a double cone mixer, and separately, hydroxypropyl methyl cellulose was dissolved in water to spray a binder solution to form granules and dried. It was. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. Carbomer 71G was added to the granules in powder form, and magnesium stearate was added thereto, followed by mixing in a final double cone mixer.

2) 피타바스타틴 속방출층의 제조2) Preparation of Pitavastatin Rapid Release Layer

심바스타틴 대신에 피타바스타틴을 사용한 것을 이외에, 다음 표 7에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1의 심바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. Aside from using pitavastatin instead of simvastatin, it was prepared according to the method for preparing the simvastatin immediate release layer of Example 1 as shown in Table 7 below.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종 기계)를 사용하여 타정하였다. 즉, 상기 피타바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 카르베딜롤을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건 으로 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정 형태의 정제를 제조하였다. In this process, it was compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong Machinery). That is, the composition containing the pitavastatin is placed in the primary powder feeder, and the composition containing the carvedilol is placed in the secondary powder feeder at a speed of 30 revolutions per minute under conditions that can minimize the incorporation between layers, the hardness Tablets of 7-9 kp, 6.0 mm thick, and 9.5 mm in diameter were formed, and a film coating layer was formed using a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery Co., Ltd.) to prepare tablets in a multilayer tablet form.

실시예 48 : 메토프롤롤 - 로바스타틴 다층정의 제조Example 48 Preparation of Metoprolol-Lovastatin Multi-Layered Tablets

1) 메토프롤롤 시간차 방출층 과립의 제조1) Preparation of Metoprolol Time Release Layer Granules

다음 표 7에 나타난 성분 및 함량과 같이 메토프롤롤과 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1혼액에 용해시킨 유드라짓 RS PO 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다. Next, as shown in Table 7, the metoprolol and the microcrystalline cellulose were mixed with a No. 35 sieve and mixed with a double cone mixer, and the hydroxypropyl methyl cellulose was dissolved in water to spray a binder solution to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a Eudragit RS PO solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. Magnesium stearate was added thereto and mixed in a final double cone mixer.

2) 로바스타틴 속방출층의 제조2) Preparation of lovastatin immediate release layer

심바스타틴 대신에 로바스타틴을 사용한 것을 이외에, 다음 표 7에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 1의 심바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. In addition to using lovastatin instead of simvastatin, it was prepared according to the preparation method of simvastatin immediate release layer of Example 1 as shown in the ingredients and contents shown in Table 7.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종 기계)를 사용하여 타정하였다. 즉, 상기 로바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 메토프롤롤을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건 으로 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정 형태의 정제를 제조하였다. In this process, it was compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong Machinery). That is, the composition containing lovastatin is placed in a primary powder feeder, and the composition containing metoprolol is placed in a secondary powder feeder at a speed of 30 revolutions per minute at a speed of 30 revolutions per minute, with a hardness of 7-9 kp. It was tableted to a thickness of 6.0 mm, a diameter of 9.5 mm, and a film coating layer was formed using a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery Co., Ltd.) to prepare a tablet in a multilayer tablet form.

실시예 49 : 카르베딜롤 - 프라바스타틴 블리스터 포장 키트Example 49 Carvedilol- Pravastatin Blister Packaging Kit

1) 카르베딜롤 시간차 방출층의 제조1) Preparation of Carvedilol Time Release Layer

메토프롤롤 대신에 카르베딜롤을 사용한 것 이외에, 다음 표 7에 나타난 성분 및 함량과 실시예 36의 메토프롤롤 시간차 방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. In addition to the use of carvedilol in place of metoprolol, it was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 7 below and the preparation method of the metoprolol time difference release layer of Example 36.

2) 프라바스타틴 속방출층의 제조2) Preparation of Pravastatin Rapid Release Layer

다음 표 7에 나타난 성분 및 함량과 같이 프라바스타틴 나트륨염, 미결정셀룰로오스, 만니톨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종 기계)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 4.0 mm, 지름 8.5 mm의 정제를 타정하였다. Following the ingredients and contents shown in Table 7, pravastatin sodium salt, microcrystalline cellulose, mannitol were apples into No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in water to prepare a binding solution, which was added together with the main ingredient mixture in a high-speed mixer, and then fed together. It was sifted. Butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate and colloidal silicon dioxide were mixed, and magnesium stearate was added and finally mixed in a double cone mixer, and the final mixture was rotated by a tablet press (MRC-33: Sejong Machinery). Tablets with a hardness of 7-9 kp, a thickness of 4.0 mm and a diameter of 8.5 mm were compressed at a speed of 30 revolutions per minute using.

3) 포장3) Packing

공정 1)의 카르베딜롤 정제와 공정 2)의 프라바스타틴 정제를 하나의 블리스터에 포장하며 동시 복용하도록 명시하였다. The carvedilol tablets of step 1) and pravastatin tablets of step 2) were packaged in one blister and specified to be taken simultaneously.

실시예 50 : 카르베딜롤 - 로바스타틴 다층정의 제조Example 50 Preparation of Carvedilol-Lovastatin Multi-Layered Tablets

다음 표 8에 나타난 성분 및 함량과 같이 카르베딜롤과 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다. Next, carvedilol, microcrystalline cellulose and sodium lauryl sulfate were apologized with No. 35 and mixed in a double cone mixer, and the mixture was added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) as shown in Table 8 below. The binding solution made by dissolving hydroxypropylmethylcellulose in water was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. Magnesium stearate was added thereto and mixed in a final double cone mixer.

다음 표 8에 나타난 성분 및 함량과 같이 로바스타틴, 미결정셀룰로오스, 만니톨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였다.여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. Next, lovastatin, microcrystalline cellulose, and mannitol were apologized with No. 35 and mixed in a high speed mixer, as shown in Table 8 below. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in water to prepare a binder solution, which was mixed with a main component mixture in a high speed mixer. The mixture was granulated by using an oscillator with No. 20 sieve, dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then re-established with No. 20 sieve. Here, butylated hydroxyanisole, sodium starch glyconate, and colloidal properties Silicon dioxide was mixed, and magnesium stearate was added thereto, followed by final mixing in a double cone mixer.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종 기계)를 사용하여 타정하였다. 즉, 상기 로바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 카르베딜롤을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정 형태의 시간차 방출성 다층정을 제조하였다. In this process, it was compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong Machinery). That is, the composition containing the lovastatin is placed in the primary powder feeder, and the composition containing carvedilol is placed in the secondary powder feeder at a speed of 30 revolutions per minute at a speed of 30 revolutions per minute under conditions that can minimize mixing between the layers. The tablet was compressed to 9 kp, 6.0 mm thick, and 9.5 mm in diameter, and a film coating layer was formed by using a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery Co., Ltd.) to prepare a time difference-emitting multilayer tablet in the form of a multilayer tablet.

실시예 51 : 카르베딜롤 - 플루바스타틴 다층정의 제조Example 51 Preparation of Carvedilol-Fluvastatin Multi-Layered Tablets

다음 표 8에 나타난 성분 및 함량과 같이 카르베딜롤와 미결정셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 35 호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 고속혼합기에 투입하고 콜리코트 SR30D 를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. Next, as shown in Table 8, carvedilol, microcrystalline cellulose, and sodium lauryl sulfate were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, fed into a high-speed mixer, fed by adding Colicoat SR30D, and the oscillator was added with No. 20 sieve. It was granulated by using, dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then sieved to No. 20 sieve again. Magnesium stearate was added thereto and finally mixed with a double cone mixer.

2) 플루바스타틴 속방출층의 제조2) Preparation of fluvastatin immediate release layer

로바스타틴 대신에 플루바스타틴을 사용한 것 이외에, 다음 표 8에 나타난 성분 및 함량과 실시예 50의 로바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. In addition to using fluvastatin in place of lovastatin, it was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 8 below and the method for preparing the lovastatin immediate release layer of Example 50.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

실시예 50의 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 카르베딜롤-플루바스타틴 다층정을 제조하였다. Carvedilol-fluvastatin multilayer tablets were prepared in the same manner as in the tableting and coating method of Example 50.

실시예 52 : 카르베딜롤 - 심바스타틴 다층정의 제조Example 52 Preparation of Carvedilol-Simvastatin Multi-Layered Tablets

1) 카르베딜롤 시간차 방출층의 제조 1) Preparation of Carvedilol Time Release Layer

다음 표 8에 나타난 성분 및 함량과 같이 카르베딜롤과 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다. Next, carvedilol and microcrystalline cellulose were appled into a No. 35 sieve and mixed in a double cone mixer as shown in Table 8, and the mixture was introduced into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) and separately hydroxypropylmethyl. The binding solution made by dissolving cellulose in water was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. Magnesium stearate was added thereto and mixed in a final double cone mixer.

다음 표 8에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1의 심바스타틴 속방출층의 제조 방법에 따라 제조하였다. It was prepared according to the ingredients and contents shown in Table 8 below and the method for preparing the immediate release layer of simvastatin of Example 1.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종 기계)를 사용하여 타정하였다. 즉, 상기 심바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 카르베딜롤을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정 형태의 시 간차 방출성 정제를 제조하였다. In this process, it was compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong Machinery). That is, the composition containing the simvastatin is placed in the primary powder feeder, the composition containing carvedilol is placed in the secondary powder feeder at a speed of 30 revolutions per minute at a speed of 30 revolutions per minute to minimize the mixing between the layers, hardness 7 ~ The tablet was compressed into 9 kp, 6.0 mm thick, and 9.5 mm in diameter, and a film coating layer was formed using a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery Co.) to prepare time-release tablets in the form of a multilayer tablet.

실시예 53 : 프로프라놀롤 - 심바스타틴 다층정의 제조Example 53 Preparation of Propranolol-simvastatin Multi-Layered Tablets

1) 프로프라놀롤 시간차 방출층의 제조1) Preparation of Propranolol Time Release Layer

다음 표 8에 나타난 성분 및 함량과 같이 프로프라놀롤과 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 고속혼합기에 투입하고 콜리코트 SR30D를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. Next, as shown in Table 8, propranolol and microcrystalline cellulose were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, put into a high-speed mixer, fed by adding Colicoat SR30D, and granulated with No. 20 sieve using an oscillator. This was dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and again stipulated as No. 20 sieve. Magnesium stearate was added thereto and finally mixed with a double cone mixer.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

실시예 52의 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 프로프라놀롤-심바스타틴 다층정을 제조하였다. The propranolol-simvastatin multi-layered tablet was prepared by the procedure according to the tableting and coating method of Example 52.

실시예 54 : 메토프롤롤 - 심바스타틴 다층정의 제조Example 54 Preparation of Metoprolol-simvastatin Multi-Layered Tablets

1) 메토프롤롤 시간차 방출층의 제조1) Preparation of Metoprolol Time Release Layer

다음 표 8에 나타난 성분 및 함량과 같이 메토프롤롤과 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메칠렌의 1:1 혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다. Next, apples metoprolol and microcrystalline cellulose were mixed with a No. 35 sieve and mixed in a double cone mixer as shown in Table 8, and the mixture was added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt) and hydroxypropylmethylcellulose was separately added. The binder solution dissolved in water was sprayed to form granules and dried. Again, the granules were sprayed onto the granules by spraying a hydroxypropylmethylcellulose phthalate solution dissolved in a 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. Magnesium stearate was added thereto and mixed in a final double cone mixer.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종 기계)를 사용하여 타정하였다. 즉, 상기 심바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 메토프롤롤을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9 kp, 두께 6.0 mm, 지름 9.5 mm으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N: 세종 기계)로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정 형태의 시간차 방출성 정제를 제조하였다. In this process, it was compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong Machinery). That is, the composition containing the simvastatin is placed in the primary powder feeder, and the composition containing metoprolol is placed in the secondary powder feeder at a speed of 30 revolutions per minute at a speed of 30 revolutions per minute, with a hardness of 7-9 kp. It was compressed to a thickness of 6.0 mm, a diameter of 9.5 mm, and a film coating layer was formed with a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery) to prepare a time-release tablet in the form of a multilayer tablet.

실시예 55 : 아테놀롤 - 심바스타틴 다층정의 제조Example 55 Preparation of Athenolol-simvastatin Multi-Layered Tablets

1) 아테놀롤 시간차 방출층의 제조1) Preparation of Athenolol Time Release Layer

다음 표 8에 나타난 성분 및 함량과 같이 아테놀롤과 미결정셀룰로오스를 35 호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 고속혼합기에 투입하고 콜리코트 SR30D 를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. Next, as shown in Table 8, athenolol and microcrystalline cellulose were apologized with No. 35 sieve, mixed with a double cone mixer, put into a high-speed mixer, fed by adding Colicoat SR30D, and granulated with No. 20 sieve using an oscillator. , It was dried at 60 ° C. using a hot water dryer, and then reconstituted with No. 20 sieve. Magnesium stearate was added thereto and finally mixed with a double cone mixer.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

실시예 54의 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 아테놀롤-심바스타틴 다층정을 제조하였다. Athenolol-simvastatin multi-layered tablets were prepared in the same manner as in the tableting and coating method of Example 54.

실시예 56 : 네비볼롤-프라바스타틴 유핵정의 제조Example 56 Preparation of Nebivolol- Pravastatin Nucleated Tablets

심바스타틴 대신에 프라바스타틴을 사용한 것 이외에는 표 8의 조성에 의해, 실시예 11의 제조방법에 따라 네비볼롤-프라바스타틴 유핵정을 제조하였다. Nebivolol-pravastatin nucleated tablets were prepared according to the preparation method of Example 11, except that pravastatin was used instead of simvastatin.

[표2][Table 2]

[표3][Table 3]

[표4]Table 4

[표5][Table 5]

[표6]Table 6

[표7]Table 7

[표8]Table 8

실험예 1 : 네비볼롤-심바스타틴 유핵정의 비교 용출시험(comparative dissolution profile test) Experimental Example 1 Comparative Dissolution Profile Test of Nebivolol-Simvastatin Nucleated Tablets

상기 실시예 1에 따라 제조된 네비볼롤/심바스타틴 유핵정제와 대조약(Bystolic: 네비볼롤 단일제, 조코: 심바스타틴 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 네비볼롤 성분 제제의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1 N-염산용액(산성환경)에서 pH 6.8(인공장액)완충액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 심바스타틴의 경우, 0.5% 라우릴황산나트륨 을 함유한 인산염완충액을 사용하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 1과 같이 나타내었다. Comparative dissolution test of the nebivolol / simvastatin nucleated tablet prepared according to Example 1 and the reference drug (Bystolic: nebivolol single agent, Zoco: simvastatin single agent) was performed. In the case of the nebivolol component preparation, the dissolution test was performed by changing the elution solution from 0.1 N hydrochloric acid solution (acidic environment) to pH 6.8 (phosphate solution). For simvastatin, phosphate buffer containing 0.5% sodium lauryl sulfate was used. The dissolution test method for each component is as follows, and the results are shown in the accompanying drawings.

도 1에 의하면 본 발명의 유핵정제는 하기 조건에서 용출 시험 시 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 네비볼롤 성분은 대조 제제인 Bystolic과 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 본 발명의 네비볼롤/심바스타틴의 유핵정제는 3 시간까지의 네비볼롤 성분의 용출율이 모두 30% 이내로서 대조 제제의 용출율(약 99%) 보다 훨씬 느리다. According to Figure 1, the nucleated tablet of the present invention was confirmed that the simvastatin component in the dissolution test under the following conditions almost the same elution characteristics compared to the control preparation Zoko, the nebivolol component is very late dissolution compared to the control agent Bystolic You can check the speed. The nubivolol / simvastatin nucleated tablets of the present invention are all less than 30% of the dissolution rate of the nebivolol component up to 3 hours, which is much slower than the dissolution rate of the control formulation (about 99%).

이처럼 본 발명의 네비볼롤/심바스타틴의 유핵정제는 대조약인 네비볼롤 단일제와 달리 네비볼롤의 초기 방출이 심바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. As such, the nubibolol / simvastatin-nucleated tablet of the present invention has a lower probability of being metabolized in the liver before simvastatin because the initial release of nebivolol is much slower than simvastatin, unlike the control drug nebivolol single agent.

[네비볼롤 시험방법] [Navivolol test method]

용출시험 근거 : 대한약전 제 8 개정 중 일반시험법의 용출시험법 Dissolution test basis: Dissolution test method of General Test Method

시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50 회전/분Test method: Paddle method, 50 revolutions / minute

시험액 : 0.1 N 염산용액, 500 mL (0~2시간), pH 6.8 인공장액, 1,000 mL (2시간 이후) Test solution: 0.1 N hydrochloric acid solution, 500 mL (0 ~ 2 hours), pH 6.8 artificial intestine solution, 1,000 mL (after 2 hours)

분석방법 : 자외가시부흡광광도법 (검출파장 = 최대 280 nm) Analysis method: UV-visible absorption spectroscopy (detection wavelength = maximum 280 nm)

[심바스타틴 시험방법] [Simvastatin test method]

용출시험 근거 : 미국약전(USP 29)중의 'Simvastatin tablet'항 Dissolution test basis: 'Simvastatin tablet' in USP 29

시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분 Test method: Paddle method, 50 revolutions / minute

시험액 : pH=7.0 완충액(조성 = 계면활성제로서 라우릴황산나트륨 0.5% 중 량/중량을 함유하는 0.01 M 인산이수소나트륨 용액), 900 mL Test solution: pH = 7.0 buffer (composition = 0.01 M sodium dihydrogen phosphate solution containing 0.5% weight / weight of sodium lauryl sulfate as surfactant), 900 mL

분석방법 : 자외가시부흡광광도법 (검출파장 = 최대 247, 최소 257 nm) Analysis method: UV-visible absorption spectroscopy (detection wavelength = maximum 247, minimum 257 nm)

실험예 2 : 네비볼롤-아토르바스타틴 유핵정의 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test) Experimental Example 2: Comparative dissolution profile test of nebivolol-atorvastatin nucleated tablets

상기 실시예 20 따라 제조된 네비볼롤/아토르바스타틴의 유핵정제와 대조약(Bystolic: 네비볼롤 단일제, 리피토: 아토르바스타틴 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 아토르바스타틴과 네비볼롤 성분의 각각의 용출 특성을 하기의 방법으로 측정하였으며, 네비볼롤 성분 제제의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1 N-염산용액(산성환경)에서 pH 6.8(인공장액)완충액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 그 결과를 첨부도면 도 2와 같이 나타내었다. Comparative dissolution test of nubivolol / atorvastatin nucleotablet prepared according to Example 20 and the reference drug (Bystolic: nebivolol single agent, Lipitor: atorvastatin single agent). The elution characteristics of the atorvastatin and nebivolol components were measured by the following method, and in the case of the nebivolol component preparations, the eluate was changed from 0.1 N hydrochloric acid solution (acid environment) to pH 6.8 (phosphate solution) buffer solution. Dissolution test was performed. The results are shown as shown in FIG.

도 2에 의하면 본 발명의 실시예 20은 하기 조건에서 용출 시험시 아토르바스타틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 네비볼롤 성분은 대조 제제인 Bystolic과 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 본 발명의 네비볼롤/아토르바스타틴의 다층 정제는 3 시간까지의 네비볼롤 성분의 용출율이 모두 30% 이내로서 대조 제제의 용출율(약 99%)보다 훨씬 느리다. According to Figure 2, Example 20 of the present invention was confirmed that the atorvastatin component in the dissolution test in the following conditions compared to the control agent Lipitor almost the same dissolution properties, the nebivolol component is very late compared to the control agent Bystolic The dissolution rate can be checked. The multi-layered tablets of nebivolol / atorvastatin of the present invention have a dissolution rate of all of the nebivolol components up to 3 hours within 30%, which is much slower than the dissolution rate of the control formulation (about 99%).

이처럼 본 발명의 네비볼롤/아토르바스타틴의 유핵정제는 대조약인 네비볼롤 단일제와 달리 네비볼롤의 초기 방출이 아토르바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 아토르바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. As described above, the nucleib tablet of nebivolol / atorvastatin of the present invention is unlikely to control the metabolite in the liver prior to atorvastatin because the initial release of nebivolol is much slower than atorvastatin, unlike the control drug nebivolol single agent.

[아토르바스타틴 시험방법] [Atorvastatin Test Method]

시험액 : pH=7.0 완충액(조성 = 계면활성제로서 라우릴황산나트륨 2% 중량/중량을 함유하는 0.01 M 인산이수소나트륨 용액), 900 mL Test solution: pH = 7.0 buffer (composition = 0.01 M sodium dihydrogen phosphate solution containing 2% w / w sodium lauryl sulfate as surfactant), 900 mL

분석방법 : 고속액체크로마토그래프법 Analysis method: high performance liquid chromatograph method

검출 파장 : 247 nm Detection wavelength: 247 nm

이동상 : 메탄올:0.025 M 인산이수소나트륨 완충액(pH=4.0) = 67:33 (pH=4.0) Mobile phase: Methanol: 0.025 M sodium dihydrogen phosphate buffer (pH = 4.0) = 67:33 (pH = 4.0)

컬럼 : 안지름 4.6 mm, 길이 250 mm의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔 Column: octadecylsilylated gel in stainless steel pipe with inner diameter of 4.6 mm and length 250 mm

유속 : 1.5 mL/분 Flow rate: 1.5 mL / min

실험예 3 : 네비볼롤-로바스타틴 유핵정제의 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test) Experimental Example 3 Comparative Dissolution Profile Test of Nebivolol-Lovastatin Nucleated Tablets

상기 실시예 41에 따라 제조된 네비볼롤/로바스타틴의 유핵정제와 대조약(Bystolic : 네비볼롤 단일제, 메버스틴: 로바스타틴 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 네비볼롤 성분 제제의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1 N-염산용액(산성환경)에서 pH 6.8(인공장액)완충액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부도면 도 3과 같이 나타내었다. Comparative dissolution test of nubivolol / lovastatin nucleated tablets prepared according to Example 41 and the reference drug (Bystolic: nebivolol single agent, Mevastin: lovastatin single agent). In the case of the nebivolol component preparation, the dissolution test was performed by changing the elution solution from 0.1 N hydrochloric acid solution (acidic environment) to pH 6.8 (phosphate solution). The dissolution test method for each component is as follows, and the results are shown as shown in FIG.

도 3에 의하면 본 발명의 실시예 41은 하기 조건에서 용출 시험시 로바스타틴 성분은 대조 제제인 메버스틴과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 네비볼롤 성분은 대조 제제인 Bystolic과 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 본 발명의 네비볼롤/로바스타틴의 유핵정제는 3 시간까지의 네비볼롤성분의 용출율이 모두 30% 이내로서 대조 제제의 용출율(약 99%)보다 훨씬 느리다. According to FIG. 3, in Example 41 of the present invention, the lovastatin component was found to exhibit almost the same elution characteristics as the control formulation Mevastin in the dissolution test under the following conditions, but the nebivolol component was very compared with the control formulation Bystolic. The slow elution rate can be seen. The nubibolol / lovastatin-nucleated tablet of the present invention has a dissolution rate of all of the nebivolol components up to 3 hours within 30%, much slower than the dissolution rate of the control formulation (about 99%).

이처럼 본 발명의 네비볼롤/로바스타틴의 유핵정제는 대조약인 네비볼롤 단일제와 달리 네비볼롤의 초기 방출이 로바스타틴보다 매우 느리기 때문에 로바스타틴보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. As described above, the nucleib tablet of nebivolol / lovastatin according to the present invention has a lower probability of being metabolized in the liver before lovastatin because the initial release of nebivolol is much slower than lovastatin, unlike the nebivolol single agent, which is the reference drug.

[로바스타틴 시험방법] [Lovastatin Test Method]

용출시험 근거 : 미국약전(USP 29)중의 'Lovastatin tablet'항 Dissolution test basis: 'Lovastatin tablet' in USP 29

시험액 : pH=7.0 완충액( 조성 = 계면활성제로서 라우릴황산나트륨 약 2% 중량/중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액), 900mL Test solution: pH = 7.0 buffer (composition = 0.01 M sodium dihydrogen phosphate solution containing about 2% w / w sodium lauryl sulfate as surfactant), 900 mL

검출 파장 : 230nm Detection wavelength: 230nm

이동상 : 아세토니트릴: 0.02M 인산이수소나트륨 완충액(pH=4.0) : 메탄올 = 5 : 3 : 1 Mobile phase: Acetonitrile: 0.02 M sodium dihydrogen phosphate buffer (pH = 4.0): Methanol = 5: 3: 1

컬럼 : 안지름 4.6mm, 길이 250 mm의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔 Column: octadecylsilylated gel in stainless steel pipe with inner diameter of 4.6 mm and length 250 mm

유속 : 1.5mL/분 Flow rate: 1.5 mL / min

실험예 4 : 네비볼롤-플루바스타틴 2상 캡슐제제의 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test) Experimental Example 4: Comparative dissolution profile test of the nebivolol- fluvastatin biphasic capsule formulation

상기 실시예 40에 따라 제조된 네비볼롤/플루바스타틴의 2상 캡슐제제와　대조약(Bystolic : 네비볼롤 단일제, 레스콜:플루바스타틴 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 네비볼롤 성분 제제의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1 N-염산용액(산성환경)에서 pH 6.8(인공장액)완충액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 4와 같이 나타내었다. A comparative dissolution test of the biphasic capsule formulation of nebivolol / fluvastatin prepared according to Example 40 and the coarse preparation (Bystolic: nebivolol single agent, rescol: fluvastatin single agent) was performed. In the case of the nebivolol component preparation, the dissolution test was performed by changing the elution solution from 0.1 N hydrochloric acid solution (acidic environment) to pH 6.8 (phosphate solution). The dissolution test method for each component is as follows, and the results are shown as shown in FIG.

도 4에 의하면 본 발명의 2상 캡슐제제는 하기 조건에서 용출 시험 시 플루바스타틴 성분은 대조 제제인 레스콜과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 네비볼롤 성분은 대조 제제인 Bystolic과 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. According to Figure 4, the two-phase capsule formulation of the present invention was confirmed that the fluvastatin component in the dissolution test under the following conditions compared to the control formulation Lescol almost the same dissolution characteristics, the nebivolol component and the control formulation Bystolic and In comparison, very slow elution rates can be seen.

이처럼 본 발명의 네비볼롤/플루바스타틴의 2상 캡슐제제는 대조약인 네비볼롤 단일제와 달리 네비볼롤의 초기 방출이 플루바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 플루바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. As described above, the biphasic capsule formulation of nebivolol / fluvastatin of the present invention is unlikely to be metabolized in the liver before fluvastatin because the initial release of nebivolol is much slower than fluvastatin, unlike the control drug nebivolol single agent. You lose.

[플루바스타틴 시험방법] [Fluvastatin Test Method]

용출시험 근거 : 미국약전(USP 30)중의 'Fluvastatin capsules'항 Dissolution test basis: 'Fluvastatin capsules' in USP 30

시험액 : 정제수, 900 mL Test liquid: purified water, 900 mL

검출 파장 : 235 nm Detection wavelength: 235 nm

이동상 : 메탄올/아세토니트릴(3:2) 혼액:0.016 M 인산이수소암모늄 완충액(pH 3.5)= 7:3 Mobile phase: Methanol / acetonitrile (3: 2) mixture: 0.016 M ammonium dihydrogen phosphate buffer (pH 3.5) = 7: 3

컬럼 : 안지름 4.6 mm, 길이 100 mm의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔 Column: octadecylsilylated gel in stainless steel tube with inner diameter of 4.6 mm and length of 100 mm

유속 : 2.0 mL/분 Flow rate: 2.0 mL / min

실험예 5 : 네비볼롤-피타바스타틴 유핵정의 비교 용출시험(comparative dissolution profile test) Experimental Example 5 Comparative Dissolution Profile Test of Navivolol-Pitavastatin Nucleated Tablets

상기 실시예 44에 따라 제조된 네비볼롤/피타바스타틴의 복합 제제와 대조약(Bystolic : 네비볼롤 단일제, 리바로: 피타바스타틴 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 네비볼롤 성분 제제의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1 N-염산용액(산성환경)에서 pH 6.8(인공장액)완충액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 그 결과를 첨부 도면 도 5와 같이 나타내었다. Comparative dissolution test of the combination formulation of nebivolol / pitavastatin prepared in Example 44 and the reference drug (Bystolic: nebivolol single agent, Rivaro: pitavastatin single agent) was performed. In the case of the nebivolol component preparation, the dissolution test was performed by changing the elution solution from 0.1 N hydrochloric acid solution (acidic environment) to pH 6.8 (phosphate solution). The results are shown in FIG. 5.

도 5에 의하면 본 발명의 실시예 44는 하기 조건에서 용출 시험 시 피타바스타틴 성분은 대조 제제인 리바로와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 네비볼롤 성분은 대조 제제인 Bystolic과 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 본 발명의 네비볼롤/피타바스타틴의 유핵정제는 3시간까지의 네비볼롤 성분의 용출율이 모두 30% 이내로서 대조 제제의 용출율(약 99%) 보다 훨씬 느리다. According to FIG. 5, in Example 44 of the present invention, the phytavastatin component was found to exhibit almost the same elution characteristics as the control agent Rivaro in the dissolution test under the following conditions, but the nebivolol component was compared with the control agent Bystolic. You can see very slow elution rates. The nubivolol / pitavastatin nucleated tablets of the present invention are all less than 30% of the dissolution rate of the nebivolol component up to 3 hours, which is much slower than the dissolution rate of the control formulation (about 99%).

이처럼 본 발명의 네비볼롤/피타바스타틴의 유핵정제는 대조약인 네비볼롤 단일제와 달리 네비볼롤의 초기 방출이 피타바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 피타바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. As such, the nucleobols of the nebivolol / phytavastatin of the present invention, unlike the control drug nebivolol monotherapy, the initial release of nebivolol is much slower than pitavastatin, so the probability of metabolism in the liver prior to pitavastatin is lowered. .

[피타바스타틴 시험방법] [Pitavastatin Test Method]

검출 파장 : 250 nm Detection wavelength: 250 nm

이동상 : 아세토니트릴:0.02 M 초산용액 = 5:5 Mobile phase: Acetonitrile: 0.02 M acetic acid solution = 5: 5

컬럼 : 안지름 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔 Column: octadecylsilylated gel in stainless steel pipe with inner diameter of 4.6 mm and length of 150 mm

유속 : 1.0 mL/분 Flow rate: 1.0 mL / min

실험예 6 : 네비볼롤-로수바스타틴 유핵정의 비교 용출시험(comparative dissolution profile test) Experimental Example 6 Comparative Dissolution Profile Test of Navivolol-Rosuvastatin Nucleated Tablets

상기 실시예 45에 따라 제조된 네비볼롤/로수바스타틴의 복합 제제와 대조약(Bystolic : 네비볼롤 단일제, 크레스토: 로수바스타틴 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 네비볼롤 성분 제제의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1 N-염산용액(산성환경)에서 pH 6.8(인공장액)완충액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 그 결과를 첨부 도면 도 6과 같이 나타내었다. The comparative dissolution test of the combination formulation of nebivolol / rosuvastatin prepared according to Example 45 and the reference drug (Bystolic: nebivolol single agent, Crestor: rosuvastatin single agent) was performed. In the case of the nebivolol component preparation, the dissolution test was performed by changing the elution solution from 0.1 N hydrochloric acid solution (acidic environment) to pH 6.8 (phosphate solution). The results are shown as shown in FIG.

도 6에 의하면 본 발명의 실시예 45은 하기 조건에서 용출 시험시 로수바스타틴 성분은 대조 제제인 크레스토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 네비볼롤 성분은 대조 제제인 Bystolic과 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 본 발명의 네비볼롤/로수바스타틴의 유핵정제는 3 시간까지의 네비볼롤 성분의 용출율이 모두 30% 이내로서 대조 제제의 용출율(약 99%)보다 훨씬 느리다. According to FIG. 6, in Example 45 of the present invention, the rosuvastatin component was found to exhibit almost the same elution characteristics as the control formulation Cresto when the dissolution test was performed under the following conditions, but the nebivolol component was compared with the control formulation Bystolic. Very slow elution rates can be seen. The nucleated tablets of nebivolol / rosuvastatin of the present invention are all less than 30% of the dissolution rate of the nebivolol component up to 3 hours, which is much slower than the dissolution rate of the control formulation (about 99%).

이처럼 본 발명의 네비볼롤/로수바스타틴의 유핵정제는 대조약인 네비볼롤 단일제와 달리 네비볼롤의 초기 방출이 로수바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 로수바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. As described above, the nucleib tablet of nebivolol / rosuvastatin of the present invention is unlikely to control the metabolism in the liver prior to rosuvastatin because the initial release of nebivolol is much slower than rosuvastatin, unlike the navivolol monotherapy. .

[로수바스타틴 시험방법] [Rosuvastatin Test Method]

시험액 : 0.05 M 구연산 완충액(pH=6.6), 900 mL Test solution: 0.05 M citric acid buffer (pH = 6.6), 900 mL

검출 파장 : 240 nm Detection wavelength: 240 nm

이동상 : 아세토니트릴:0.05 M 개미산 = 45:55 Mobile phase: Acetonitrile: 0.05 M formic acid = 45:55

유속 : 1.0 mL/분 Flow rate: 1.0 mL / min

실험예 7 : 네비볼롤-프라바스타틴 유핵정의 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)Experimental Example 7: Comparative dissolution profile test of the nebivolol- pravastatin nucleated tablets

상기 실시예 56에 따라 제조된 네비볼롤/프라바스타틴 유핵정제와 대조약(Bystolic : 네비볼롤 단일제, 메바로친: 프라바스타틴 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 네비볼롤 성분 제제의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1 N-염산용액(산성환경)에서 pH 6.8(인공장액)완충액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도7과 같이 나타내었다. A comparative dissolution test of the nebivolol / pravastatin nucleated tablet prepared according to Example 56 and the reference drug (Bystolic: nebivolol single agent, mevarochine: pravastatin single agent) was performed. In the case of the nebivolol component preparation, the dissolution test was performed by changing the elution solution from 0.1 N hydrochloric acid solution (acidic environment) to pH 6.8 (phosphate solution). The dissolution test method for each component is as follows, and the results are shown as shown in FIG.

도 7에 의하면 본 발명의 유핵정제는 하기 조건에서 용출 시험 시 프라바스타틴 성분은 대조 제제인 메바로친과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 네비볼롤 성분은 대조 제제인 Bystolic과 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 본 발명의 네비볼롤/프라바스타틴의 유핵정제는 3 시간까지의 네비볼롤 성분의 용출율이 모두 30% 이내로서 대조 제제의 용출율보다 훨씬 느리다. According to Figure 7, the nucleated tablet of the present invention was confirmed that the pravastatin component in the dissolution test in the following conditions compared to the control agent mebarochine almost the same dissolution characteristics, the nebivolol component is very compared to the control agent Bystolic The slow elution rate can be seen. The nubivolol / pravastatin-nucleated tablet of the present invention has a dissolution rate of all of the nebivolol components up to 3 hours within 30%, much slower than the dissolution rate of the control formulation.

이처럼 본 발명의 네비볼롤/프라바스타틴의 유핵정제는 대조약인 네비볼롤 단일제와 달리 네비볼롤의 초기 방출이 프라바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 프라바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. As described above, the nucleib tablet of nebivolol / pravastatin according to the present invention is unlikely to be metabolized in the liver before pravastatin because the initial release of nebivolol is much slower than pravastatin, unlike the control drug nebivolol single agent.

[프라바스타틴 시험방법] Pravastatin Test Method

시험액 : 정제수, 900 mLTest liquid: purified water, 900 mL

검출 파장 : 239 nm Detection wavelength: 239 nm

이동상 : 아세토니트릴:0.05 M 인산 완충액(pH=2.3) = 56:44Mobile phase: Acetonitrile: 0.05 M phosphate buffer (pH = 2.3) = 56:44

유속 : 1.5 mL/분 Flow rate: 1.5 mL / min

실험예 8 : 카르베딜롤-심바스타틴 유핵정제의 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)Experimental Example 8: Comparative dissolution profile test of carvedilol-simvastatin nucleated tablets

상기 실시예 34에 따라 제조된 카르베딜롤/심바스타틴 유핵정제와 대조약(딜라트렌: 카르베딜롤 단일제, 조코: 심바스타틴 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 카르베딜롤 성분 제제의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1 N-염산용액(산성환경)에서 pH 6.8(인공장액)완충액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 8과 같이 나타내었다. A comparative dissolution test of the carvedilol / simvastatin nucleated tablet prepared according to Example 34 and the reference drug (dillatrene: carvedilol monotherapy, zoco: simvastatin monotherapy) was performed. In the case of carvedilol component preparation, the dissolution test was performed by changing the eluate from 0.1 N hydrochloric acid solution (acid environment) to pH 6.8 (phosphate solution). Dissolution test method for each component is as follows, the results are shown as shown in FIG.

도 8에 의하면 본 발명의 유핵정제는 하기 조건에서 용출 시험 시 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 카르베딜롤 성분은 대조 제제인 딜라트렌과 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 본 발명의 카르베딜롤/심바스타틴 유핵정제는 3시간까지의 카르베딜롤 성분의 용출율이 모두 30% 이내로서 대조 제제의 용출율 보다 훨씬 느리다. According to Figure 8, the nucleated tablet of the present invention was confirmed that the simvastatin component in the dissolution test under the following conditions showed almost the same dissolution characteristics compared to the control preparation joco, carvedilol component is very compared to the control agent dilatrene The slow elution rate can be seen. The carvedilol / simvastatin nucleated tablets of the present invention all have a dissolution rate of the carvedilol component up to 3 hours within 30%, much slower than the dissolution rate of the control formulation.

이처럼 본 발명의 카르베딜롤/심바스타틴 유핵정제는 대조약인 카르베딜롤 단일제와 달리 카르베딜롤의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. Thus, carvedilol / simvastatin nucleating tablet of the present invention, unlike the control carvedilol single agent, the initial release of carvedilol is much slower than simvastatin, so the probability of metabolism in the liver before the simvastatin is lowered.

[카르베딜롤 시험방법] [Carvedilol Test Method]

분석방법 : 자외가시부흡광광도법 (검출파장 = 최대 240 nm)Analysis method: UV-visible absorption spectroscopy (detection wavelength = maximum 240 nm)

실험예 9 : 메토프롤롤-아토르바스타틴 2상 캡슐제제의 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test)Experimental Example 9 Comparative Dissolution Profile Test of Metoprolol-Atorvastatin Two-Phase Capsule Preparation

상기 실시예 36에 따라 제조된 메토프롤롤/아토르바스타틴 칼슘의 2상 캡슐제제와 대조약(TOPROL-XL: 메토프롤롤 서방출성 정제 단일제, 리피토 : 아토르바스타틴 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 9와 같이 나타내었다. Comparative dissolution test of the biphasic capsule preparation of metoprolol / atorvastatin calcium prepared according to Example 36 and the control (TOPROL-XL: metoprolol sustained-release tablet single agent, Lipitor: atorvastatin single agent) was performed. The dissolution test method for each component is as follows, and the results are shown as shown in FIG.

도 9에 의하면 본 발명의 실시예 36은 하기 조건에서 용출 시험시 아토르바스타틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 메토프롤롤 성분은 대조 제제인 토프롤엑스엘과 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 본 발명의 메토프롤롤/아토르바스타틴 칼슘의 복합 제제는 3 시간까지의 메토프롤롤 성분의 용출율이 20% 이내로서 대조 제제의 용출율보다 훨씬 느리다. According to Figure 9, Example 36 of the present invention was confirmed that the atorvastatin component in the dissolution test under the following conditions compared to the control agent Lipitor almost the same dissolution properties, the metoprolol component compared to the control agent toproxel L Very slow elution rates can be seen. The combination formulation of metoprolol / atorvastatin calcium of the present invention has a dissolution rate of the metoprolol component up to 3 hours within 20%, which is much slower than the dissolution rate of the control formulation.

이처럼 본 발명의 메토프롤롤/아토르바스타틴 칼슘의 복합 제제는 대조약인 메토프롤롤 단일제와 달리 메토프롤롤의 초기 방출이 아토르바스타틴보다 매우 느리기 때문에 아토르바스타틴보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. As such, the combination preparation of metoprolol / atorvastatin calcium of the present invention is unlikely to be treated with metoprolol monotherapy, so the initial release of metoprolol is much slower than atorvastatin, so the probability of metabolism in the liver prior to atorvastatin is lowered.

[메토프롤롤 시험방법] [Methoprolol test method]

용출시험 근거 : 미국약전(USP 29) 중의 'Metoprolol Succinate Dissolution test basis: 'Metoprolol Succinate' in USP 29

Extended-Release Tablets'항Extended-Release Tablets' section

시험액 : pH 6.8 인산완충액, 500 mL Test solution: pH 6.8 phosphate buffer, 500 mL

검출 파장 : 280 nm Detection wavelength: 280 nm

이동상 : 아세토니트릴:pH 3.0 인산완충액 = 125:375Mobile phase: Acetonitrile: pH 3.0 phosphate buffer = 125: 375

컬럼 : 안지름 4.0 mm, 길이 125 mm의 옥틸실란 컬럼 Column: 4.0 mm inner diameter, 125 mm long octylsilane column

유속 : 1.0 mL/분 Flow rate: 1.0 mL / min

실험예 10 : 아테놀롤-아토르바스타틴 유핵정제의 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)Experimental Example 10: Comparative dissolution profile test of atenolol-atorvastatin nucleated tablets

상기 실시예 35에 따라 제조된 아테놀롤/아토르바스타틴 유핵정제와 대조약 (현대테놀민: 아테놀롤 단일제, 리피토: 아토르바스타틴 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 아테놀롤 성분 제제의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1 N-염산용액(산성환경)에서 pH 6.8(인공장액)완충액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 10과 같이 나타내었다. A comparative dissolution test of the atenolol / atorvastatin nucleated tablet prepared according to Example 35 and the reference drug (modernenolmin: atenolol monotherapy, Lipitor: atorvastatin monotherapy) was performed. For the atenolol component preparation, the dissolution test was performed by changing the eluate from 0.1 N hydrochloric acid solution (acidic environment) to pH 6.8 (phosphate) solution. The dissolution test method for each component is as follows, and the results are shown as shown in FIG.

도 10에 의하면 본 발명의 유핵정제는 하기 조건에서 용출 시험 시 아토르바스타틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 아테놀롤 성분은 대조 제제인 현대테놀민과 용출결과를 비교할 때 초기 약물방출이 지연이 된 것을 확인할 수 있다. According to Figure 10, the nucleated tablet of the present invention was confirmed that the atorvastatin component in the dissolution test under the following conditions compared with the control agent Lipitor almost the same dissolution characteristics, the atenolol component and the control agent, modern tenolamine dissolution results In comparison, initial drug release was delayed.

이처럼 본 발명의 아테놀롤/아토르바스타틴 유핵정제는 대조약인 아테놀롤 단일제와 달리 아테놀롤의 초기 방출이 아토르바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 아토르바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. As described above, the atenolol / atorvastatin nucleated tablet of the present invention is unlikely to be treated with the atenolol single agent, so the initial release of atenolol is much slower than that of atorvastatin, which lowers the chance of metabolism in the liver before atorvastatin.

[아테놀롤 시험방법] [Athenolol Test Method]

시험액 : 0.1 N 염산용액, 500 mL (0~2시간), pH 6.8 인공장액, 1,000 mL (2시간 이후)Test solution: 0.1 N hydrochloric acid solution, 500 mL (0 ~ 2 hours), pH 6.8 artificial intestine solution, 1,000 mL (after 2 hours)

검출 파장 : 226 nm Detection wavelength: 226 nm

이동상 : 메탄올:pH 3.0 완충액(조성 = 헵탄설폰산나트륨:무수인산수소나트 륨:디부틸아민=1.1 g:0.71 g:2 mL, 0.8 M 인산으로 pH 조정) = 300:700Mobile phase: Methanol: pH 3.0 buffer (composition = sodium heptane sulfonate: sodium hydrogen phosphate anhydrous: dibutylamine = 1.1 g: 0.71 g: 2 mL, pH adjusted with 0.8 M phosphoric acid) = 300: 700

컬럼 : 안지름 3.9 mm, 길이 300 mm의 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 겔Column: octadecylsilylated gel in stainless steel tube with inner diameter of 3.9 mm and length of 300 mm

유속 : 0.6 mL/분 Flow rate: 0.6 mL / min

실험예 11 : 프로프라놀롤-심바스타틴 다층정제의 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)Experimental Example 11: Comparative dissolution profile test of propranolol-simvastatin multilayer tablet

상기 실시예 53에 따라 제조된 프로프라놀롤/심바스타틴 다층정제와 대조약(인데랄: 단일제, 조코: 심바스타틴)의 비교 용출시험을 실시하였다. 프로프라놀롤 성분 제제의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1 N-염산용액(산성환경)에서 pH 6.8(인공장액)완충액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 11과 같이 나타내었다. A comparative dissolution test of propranolol / simvastatin multilayer tablet prepared according to Example 53 and a control drug (inderal: single agent, zoco: simvastatin) was performed. In the case of propranolol component preparation, the dissolution test was carried out by changing the eluate from 0.1 N hydrochloric acid solution (acidic environment) to pH 6.8 (phosphate solution). The dissolution test method for each component is as follows, and the results are shown as shown in FIG.

도 11에 의하면 본 발명의 다층정제는 하기 조건에서 용출 시험 시 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 프로프라놀롤 성분은 대조 제제인 인데랄과 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 본 발명의 프로프라놀롤 성분은 대조 제제인 인데랄과 용출결과를 비교할 때 초기 약물방출이 지연이 된 것을 확인할 수 있다. According to Figure 11, the multilayer tablet of the present invention was confirmed that the simvastatin component in the dissolution test under the following conditions almost the same dissolution characteristics compared to the control preparation joko, the propranolol component is very late dissolution compared to the control agent inderal You can check the speed. Propranolol component of the present invention can be seen that the initial drug release is delayed when comparing the dissolution results with the control agent isralal.

이처럼 본 발명의 프로프라놀롤/심바스타틴의 다층정제는 대조약인 프로프라놀롤 단일제와 달리 프로프라놀롤의 초기 방출이 심바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 플루바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다. As described above, the multi-layered tablet of propranolol / simvastatin according to the present invention has a lower probability of being metabolized in the liver before fluvastatin because the initial release of propranolol is much slower than simvastatin, unlike the control agent propranolol single agent.

[프로프라놀롤 시험방법] [Propranolol Test Method]

분석방법 : 자외가시부흡광광도법 (검출파장 = 최대 320 nm)Analysis method: UV-visible absorption spectroscopy (detection wavelength = maximum 320 nm)

상술한 바와 같이, 본 발명은 이종약물의 병용시 발생할 수 있는 부작용을 약물동태학적 관점에서 개선하고자 하는 이종 약물 대사학(Xenobiotics)을 근거로 하여 치료 효과를 극대화시키는 이른바 시간 차 투약 치료법(Chronotherapeutics)을 제제화시킨 것으로서, 동일한 효소인 사이토크롬 P450계 효소에 영향을 주거나 또는 효소활성을 저해하는 성분인 베타 아드레날린 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효 활성성분으로 복합하여 사용하면서, 이들이 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 시간차 방출성 물질 및 속방성 물질을 차별성 있게 사용함으로써 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로, 상기 약물성분을 따로따로 동시에 복용하는 복합 처방의 경우 보다 만성 순환기 질환의 예방과 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 기능성 시간차 투여 복합제제를 실현케 할 수 있다. As described above, the present invention is a so-called time difference dosage regimen (Chronotherapeutics) that maximizes the therapeutic effect on the basis of xenobiotics to improve the side effects that can occur in combination with heterologous drugs from the pharmacokinetic point of view. Formulated as an active ingredient, a beta adrenergic blocker and an HMG-CoA reductase inhibitor, which are components that affect or inhibit the same enzyme, cytochrome P450-based enzyme, are eluted from the body. Differential use of time-release substances and immediate release substances to control the time allows the active ingredient to be delivered at a specific rate at a certain time, which is why it is more complicated to treat chronic circulatory disease Pharmacological, clinical, scientific and Economically more useful functional timed dose combinations can be realized.

또한, 본 발명에 의하면 복합 제제를 한 번에 복용할 수 있으므로 환자에 대한 복약 지도 및 환자의 복약이 용이하다. In addition, according to the present invention, since the complex preparation can be taken at a time, it is easy to guide the medication to the patient and the medication of the patient.

도 1은 실시예 1에 따라 제조된 네비볼롤/심바스타틴 유핵정제와 대조약(Bystolic: 네비볼롤 단일제, 조코: 심바스타틴 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. FIG. 1 is a graph showing the comparative elution curves of nebivolol / simvastatin nucleated tablets prepared according to Example 1 and a control drug (Bystolic: nebivolol monotherapy, zoco: simvastatin monotherapy).

도 2는 실시예 20에 따라 제조된 네비볼롤/아토르바스타틴 유핵정제와 대조약(Bystolic: 네비볼롤 단일제, 리피토: 아토르바스타틴 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. FIG. 2 is a graph showing the comparative elution curves of nebivolol / atorvastatin nucleated tablets prepared according to Example 20 and a control (Bystolic: nebivolol monosaccharide, Lipitor: atorvastatin monosaccharide).

도 3은 실시예 41에 따라 제조된 네비볼롤/로바스타틴 2상 유핵정제와 대조약(Bystolic: 네비볼롤 단일제,　메버스틴정: 로바스타틴 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. FIG. 3 is a graph showing the comparative elution curves of nebivolol / lovastatin biphasic tablets prepared according to Example 41 and a control drug (Bystolic: nebivolol monotherapy, chemevastin tablet: lovastatin monotherapy).

도 4는 실시예 40에 따라 제조된 네비볼롤/플루바스타틴 2상 캡슐정제와 대조약(Bystolic: 네비볼롤 단일제, 레스콜캅셀: 플루바스타틴 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. Figure 4 is a graph showing the comparative elution curve of the nebivolol / fluvastatin biphasic capsule tablet prepared in accordance with Example 40 and the reference drug (Bystolic: nebivolol monotherapy, rescolcapcel: fluvastatin monotherapy).

도 5는 실시예 44에 따라 제조된 네비볼롤/피타바스타틴 유핵정제와 대조약(Bystolic: 네비볼롤 단일제, 리바로정: 피타바스타틴 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. FIG. 5 is a graph showing the comparative elution curves of nebivolol / pitavastatin nucleated tablets prepared according to Example 44 and a control drug (Bystolic: nebivolol monolith, ribaro tablet: pitavastatin monolith).

도 6은 실시예 45에 따라 제조된 네비볼롤/로수바스타틴 유핵정제와 대조약(Bystolic: 네비볼롤 단일제, 크레스토: 로수바스타틴 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. FIG. 6 is a graph showing the comparative elution curves of nebivolol / rosuvastatin nucleated tablets prepared according to Example 45 and a control agent (Bystolic: nebivolol monotherapy, cresto: rosuvastatin monotherapy).

도 7은 실시예 56에 따라 제조된 네비볼롤/프라바스타틴 유핵정제와 대조 약(Bystolic: 네비볼롤 단일제, 씨제이메바로친: 프라바스타틴 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. FIG. 7 is a graph showing the comparative elution curves of nebivolol / pravastatin nucleated tablets prepared according to Example 56 with a control drug (Bystolic: nebivolol monotherapy, C. mevarozine: pravastatin monotherapy).

도 8은 실시예 34에 따라 제조된 카르베딜롤/심바스타틴의 유핵정제와 대조약(딜라트렌: 카르베딜롤 단일제, 조코: 심바스타틴 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. FIG. 8 is a graph showing the comparative elution curves of the nucleated tablet of carvedilol / simvastatin and the reference agent (dillatren: carvedilol monosaccharide, joco: simvastatin monosaccharide) prepared according to Example 34.

도 9는 실시예 36에 따라 제조된 메토프롤롤/아토르바스타틴의 2상 캡슐제제와 대조약(TOPROL-XL : 메토프롤롤 단일제, 리피토: 아토르바스타틴 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. FIG. 9 is a graph showing the comparative elution of biphasic capsule preparation of metoprolol / atorvastatin prepared with Example 36 and the control (TOPROL-XL: metoprolol monotherapy, Lipitor: atorvastatin monotherapy).

도 10은 실시예 35에 따라 제조된 아테놀롤/아토르바스타틴의 유핵정제와 대조약(현대테놀민: 아테놀롤 단일제, 리피토: 아토르바스타틴 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. FIG. 10 is a graph showing the comparative elution of the nucleated tablets of atenolol / atorvastatin prepared with Example 35 and a control (modernolol: atenolol single, Lipitor: atorvastatin single).

도 11은 실시예 53에 따라 제조된 프로프라놀롤/심바스타틴의 다층정제와 대조약 (INDERAL: 프로프라놀롤 단일제, 조코: 심바스타틴 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. FIG. 11 is a graph showing the comparative elution of multilayered tablets of propranolol / simvastatin prepared with Example 53 and a control (INDERAL: propranolol monotherapy, zoco: simvastatin monotherapy).

Claims

베타 아드레날린 차단제를 활성성분으로 포함하는 시간차 방출성 구획과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 활성성분으로 포함하는 속방출성 구획을 포함하는 시간차 방출 조절제제.A temporal release modulator comprising a temporal release compartment comprising a beta adrenergic blocker as an active ingredient and a rapid release compartment comprising an HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient.

제1항에 있어서, 상기 베타 아드레날린 차단제는 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제 보다 1 시간 내지 8 시간 늦게 간에서 흡수되는 시간차 방출 조절제제. The method of claim 1, wherein the beta adrenergic blocker is absorbed in the liver 1 hour to 8 hours later than the HMG-CoA reductase inhibitor.

제1항 또는 2항에 있어서, 상기 베타 아드레날린 차단제는 네비볼롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부쿠몰롤, 부페톨롤, 부푸랄롤, 부니트롤롤, 부프란돌롤, 부토필롤롤, 카라졸롤, 칼테올롤, 셀리프롤롤, 세타몰롤, 클로라놀롤, 딜레발롤, 에파놀롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 모프롤롤, 나돌롤, 나독솔롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 퍼부톨롤, 핀돌롤, 프랙톨롤, 프로네탈롤, 소탈롤, 수피날롤, 탈린돌, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 톨리프롤롤, 지베놀롤, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 시간차 방출 조절제제. The method according to claim 1 or 2, wherein the beta adrenergic blocker is nebivolol, carvedilol, metoprolol, atenolol, propranolol, acebutolol, alprenolol, amosulolol, arotinolol, befunolol, betaxolol, Bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufurolol, bunitrolol, bufrandolol, butopylolol, carazolol, calteolol, celiprolol, cetamolol, chloranol, dilevalolol , Epanolol, Indenolol, Labetalol, Levobunol, Mepindolol, Methifranolol, Moprolol, Nadolol, Nadoxolol, Nipradilol, Oxprenolol, Perbutolol, Pindolol, Fractolol, Prone A temporal release modulator selected from the group consisting of talrol, sotalol, supinalol, thalindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, givenolol, pharmaceutically acceptable salts thereof, and isomers.

제1항에 있어서, 상기 베타 아드레날린 차단제는 제제 중 1~1400 mg 범위로 포함되는 것인 시간차 방출 조절제제. The method of claim 1, wherein the beta adrenergic blocker is included in the range of 1 to 1400 mg of the formulation.

제1항에 있어서, 상기 시간차 방출성 구획은 장용중합체, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 삼투성 반투막 코팅기제, 삼투제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 방출제어 물질을 포함하는 것인 시간차 방출 조절 제제. The method of claim 1, wherein the time release compartment comprises at least one release controlling material selected from the group consisting of enteric polymers, water insoluble polymers, hydrophobic compounds, hydrophilic polymers, osmotic semipermeable membrane coating bases, osmotic agents, and mixtures thereof. A temporal release controlling agent comprising.

제5항에 있어서, 상기 장용중합체는, 장용성 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트; 장용성 아크릴산계 공중합체로서 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합 체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체; 장용성 말레인산계 공중합체로서 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 ; 장용성 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것인 시간차 방출 조절제제. The enteric polymer according to claim 5, wherein the enteric polymer is hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylethyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate. Latex, cellulose benzoate phthalate, cellulose propionate phthalate, methyl cellulose phthalate, carboxymethylethyl cellulose and ethyl hydroxyethyl cellulose phthalate; As the enteric acrylic acid copolymer, styrene-acrylic acid copolymer, methyl acrylate-acrylic acid copolymer, methyl methacrylate acrylate, butyl styrene-acrylic acid copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer, methacrylic acid Ethyl acrylate copolymer and methyl acrylate-methacrylic acid-octyl acrylate copolymer; As an enteric maleic acid type copolymer, a vinyl acetate-maleic anhydride copolymer, a styrene maleic anhydride copolymer, a styrene maleic acid monoester copolymer, a vinyl methyl ether maleic anhydride copolymer, an ethylene maleic anhydride copolymer, a vinyl butyl ether -Maleic anhydride copolymer, acrylonitrile-methyl methacrylate maleic anhydride copolymer, and butyl styrene-maleic-maleic anhydride copolymer; Enteric polyvinyl derivatives include polyvinyl alcohol phthalate, polyvinyl acetal phthalate, polyvinyl butyrate phthalate and polyvinyl acetacetal phthalate; And at least one selected from the group consisting of mixtures thereof.

제5항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에칠아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트)공중합체, 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 것인 시간차 방출 조절제제.The method of claim 5, wherein the water-insoluble polymer is polyvinyl acetate, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate) copolymer, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylamino ethyl methacrylate) A time-release control agent which is at least one selected from the group consisting of coalescing, ethylcellulose, cellulose acetate, and mixtures thereof.

제5항에 있어서, 상기 소수성 화합물은, 지방산 및 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산; 지방산 알코올류로서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올; 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스; 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 것인 시간차 방출 조절제제.The method according to claim 5, wherein the hydrophobic compound, fatty acid and fatty acid esters, glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, glyceryl bihenate, cetyl palmitate, glyceryl monooleate and spirinic acid; As fatty acid alcohols, cetostearyl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol; As waxes carnauba wax, beeswax and microcrystalline wax; Inorganic materials such as talc, precipitated calcium carbonate, calcium dihydrogen phosphate, zinc oxide, titanium oxide, kaolin, bentonite, montmorillonite, and gums; And at least one selected from the group consisting of mixtures thereof.

제5항에 있어서, 상기 친수성 고분자는, 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에칠메칠셀룰로오스; 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검; 단백질류로서 젤라틴, 카제인, 및 제인; 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에칠아미노아세테이트; 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레 이트) 공중합체; 폴리에칠렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에칠렌 옥사이드; 카르복시비닐폴리머로서 카보머; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 것인 시간차 방출 조절제제.The method according to claim 5, wherein the hydrophilic polymer, dextrin, polydextrin, dextran, pectin and pectin derivatives, alginate, polygalacturonic acid, xylan, arabinoxylan, arabinogalactan, starch, hydroxypropyl as sugars. Starch, amylose, and amylopectin; Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, and hydroxyethylmethylcellulose; Guar gum, locust bean gum, tragacanta, carrageenan, acacia gum, arabic gum, gellan gum, and xanthan gum as gums; Gelatin, casein, and zein as proteins; Polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone and polyvinyl acetal diethyl aminoacetate as polyvinyl derivatives; Poly (butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate) copolymer, poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) copolymer, and poly ( Methacrylic acid, ethylacrylate) copolymers; Polyethylene glycols and polyethylene oxide as polyethylene derivatives; Carbomer as carboxyvinyl polymer; And at least one selected from the group consisting of mixtures thereof.

제5항에 있어서, 상기 삼투성 반투막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에칠아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트)공중합체, 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세레이티드, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것인 시간차 방출 조절제제.The method of claim 5, wherein the osmotic semipermeable membrane coating agent is polyvinyl acetate, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate) copolymer, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylamino ethyl methacrylate 1 type selected from the group consisting of copolymer, ethyl cellulose, cellulose ester, cellulose ether, cellulose acylate, cellulose dicylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate and mixtures thereof Time difference release regulator which is more than.

제5항에 있어서, 상기 삼투제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것인 시간차 방출 조절제제.The method of claim 5, wherein the osmotic agent is at least one selected from the group consisting of magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, lithium sulfate, sodium sulfate, and mixtures thereof.

제1항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 그 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 시간차 방출 조절 제제. The method of claim 1, wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is selected from the group consisting of simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, pravastatin, pharmaceutically acceptable salts thereof, and isomers thereof Time-release control agent.

제1항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 제제 중 1~160 mg 범위로 포함되는 것인 시간차 방출 조절제제. The method of claim 1, wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is included in the range of 1 to 160 mg of the formulation.

제1항에 있어서, 상기 제제는 유핵정, 다층정, 2상 매트릭스 정제, 2상 캡슐제, 정제를 함유한 캡슐제, 캡슐제, 코팅정 및 삼투성 유핵정으로 이루어진 군으로부터 선택된 형태인 시간차 방출 조절제제. The time difference according to claim 1, wherein the preparation is in a form selected from the group consisting of nucleated tablets, multi-layered tablets, biphasic matrix tablets, biphasic capsules, capsules containing tablets, capsules, coated tablets and osmotic nucleated tablets. Release modifiers.

제1항에 있어서, 상기 제제는 시간차 방출성 구획과 속방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 시간차 방출 조절제제.The method of claim 1, wherein the agent is in the form of a kit comprising a time release compartment and a rapid release compartment.

베타 아드레날린 차단제를 활성성분으로 포함하는 시간차 방출성 구획과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 활성성분으로 포함하는 속방출성 구획을 포함하는 시간 차 방출 조절제제를 치료학적으로 유효한 양으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료 방법.Administering to the patient a therapeutically effective amount of a time differential release modulator comprising a time release release compartment comprising a beta adrenergic blocker as an active ingredient and a fast release compartment comprising an HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient Comprising, a method of preventing or treating cardiovascular diseases.

제16항에 있어서, 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 복합 고혈압, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 협심증, 죽상 동맥 경화, 동맥경화, 뇌졸증, 심근경색, 심부전, 심허혈, 및 심장 마비로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것인 예방 또는 치료방법. The cardiovascular disease of claim 16, wherein the cardiovascular disease is selected from the group consisting of hypertension, complex hypertension, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, angina pectoris, atherosclerosis, arteriosclerosis, stroke, myocardial infarction, heart failure, cardiac ischemia, and heart failure A method of preventing or treating at least one species.

제16항에 있어서, 상기 HMG-CoA환원효소 억제제는 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 그 이성질체인 로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 심혈관계 질환의 예방 또는 치료방법.The method of claim 16, wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is from the group consisting of simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, pravastatin, pharmaceutically acceptable salts thereof, and isomers thereof Selected method for preventing or treating cardiovascular disease.

제16항에 있어서, 상기 베타 아드레날린 차단제는 네비볼롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부쿠몰롤, 부페톨롤, 부푸랄롤, 부니트롤롤, 부프란돌롤, 부토필롤롤, 카라졸롤, 칼테올롤, 셀리프롤롤, 세타몰롤, 클로라놀롤, 딜레발롤, 에파놀롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 모프롤롤, 나돌롤, 나독솔롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 퍼부톨롤, 핀돌롤, 프랙톨롤, 프로네탈롤, 소탈롤, 수피날롤, 탈린돌, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 톨리프롤롤, 지베놀롤, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 심혈관계 질환의 예방 또는 치료방법. The method of claim 16, wherein the beta adrenergic blocker is nebivolol, carvedilol, metoprolol, atenolol, propranolol, acebutolol, alprenolol, amosulolol, arotinolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, Bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, butfuralol, bunitrolol, bufrandolol, butopylolol, carazolol, caltheolol, celiprolol, cetamolol, chloranol, dilevalol, epanolol Indenolol, Labetalol, Levobunol, Mepindolol, Methipralol, Moprolol, Nadolol, Nadoxolol, Nipradilol, Oxprenolol, Perbutolol, Pindolol, Fractolol, Pronetol, Sotal A method of preventing or treating cardiovascular disease, which is selected from the group consisting of rolls, supinalol, thaldolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, givenolol, pharmaceutically acceptable salts and isomers thereof.

제16항에 있어서, 상기 베타 아드레날린 차단제는 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제보다 1 시간 내지 8 시간 늦게 간에서 흡수되는 것인 심혈관계 질환의 예방 또는 치료방법.The method of claim 16, wherein the beta adrenergic blocker is absorbed in the liver 1 hour to 8 hours later than the HMG-CoA reductase inhibitor.