KR20090114190A

KR20090114190A - Controlled release complex composition comprising hmg-coa reductase inhibitors and angiotensin-ii-receptor blockers

Info

Publication number: KR20090114190A
Application number: KR1020080039999A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 조영관; 구자성; 이아람; 손재운
Original assignee: 한올제약주식회사
Priority date: 2008-04-29
Filing date: 2008-04-29
Publication date: 2009-11-03

Abstract

PURPOSE: A complex composition of HMG-CoA reductase inhibitor and angiotensin-II-receptor blocker is provided to prevent antagonistic activity and side effect between the drugs and prevent and treat metabolic syndrome. CONSTITUTION: A complex contains a controlled release compartment with HMG-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitor as an active ingredient and an immediate release compartment with angiotensin-II-receptor blocker as an active ingredient. The angiotensin-II-receptor blocker is rosartan, valsartan, irbesartan, candesartan, misartan, iprosartan, olmesartan, their isomver or pharmaceutically acceptable salt. The HMG-CoA reductase inhibitor is simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, pravastatin, their isomer and pharmaceutically acceptable salt.

Description

방출성이 제어된 ＨＭＧ―ＣｏＡ 환원 효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 복합 조성물 {Controlled release complex composition comprising HMG-CoA reductase inhibitors and angiotensin―Ⅱ―receptor blockers}Controlled release complex composition comprising HMG-CoA reductase inhibitors and angiotensin-II-receptor blockers

본 발명은 방출성이 제어된 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 복합 조성물에 관한 것으로서, 복합 성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 차이를 두어 투약하는 원리를 적용하여 각 성분을 특정 속도로 제어방출할 수 있도록 설계한 복합 조성물에 관한 발명으로서 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압 치료와 합병증 예방에 매우 효과적인 약학 조성물 및 그의 제제화 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a composite composition of a controlled release HMG-CoA reductase inhibitor and an angiotensin-II-receptor blocker, wherein each component is applied by applying the principle of pharmacological action at different times in the body. The present invention relates to a composite composition designed for controlled release at a specific rate, and is very effective in treating hypertension and preventing complications of those with metabolic syndrome in which diabetes, obesity, hyperlipidemia, and coronary artery disease are combined. It is about a method.

고혈압은 관상 동맥 질환과 공존하는 경우가 많으며, 모두 심장 질환을 초래하는 주요 원인이 된다. 이러한 위험 인자의 발현은 잠재적으로 공동 메카니즘에 기인한다. 고혈압과 고지질혈증에 기인한 동맥 경화는 평행적으로 악순환되어 더욱 악화되는 병태로서 혈압이 오르면 동맥경화가 더욱 악화되고 동맥경화가 더욱 악화되면 혈압이 더욱 오르게 되어 서로를 악화시키게 된다. 또한 이 같은 증상은 심혈관 질환을 발병시키는 심각한 위험인자로서 간주되고 있다. 예를 들어, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 관상 동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥 내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 증상인 죽상동맥경화증의 초기 발병에 관여한다. 또한 불규칙한 지질 분포는 관상 심장 손상, 심혈관 질환의 특징이고 이의 위험성 및 우세성은 또한 당뇨병의 존재, 사람 성별, 흡연 및 고혈압의 역효과로서 발생하는 좌심실 비대증에 의해 영향을 받는다[Wilson et al., Am.J.Cardiol., vol.59(14)(1987), p.91G-94G]. 따라서 환자들이 이러한 증상을 치료하기 위한 복합 치료를 거치는 것이 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이며, 임상적으로 기본적인 치료 지침이 되고 있다. Hypertension often coexists with coronary artery disease, all of which is a major cause of heart disease. The expression of these risk factors is potentially due to the joint mechanism. Atherosclerosis due to hypertension and hyperlipidemia is a vicious cycle that worsens in parallel. As blood pressure rises, arteriosclerosis worsens, and when arteriosclerosis worsens, blood pressure rises and worsens each other. These symptoms are also considered as a serious risk factor for developing cardiovascular disease. For example, hypercholesterolemia and hyperlipidemia are involved in the early development of atherosclerosis, a symptom characterized by the uneven distribution of lipid deposits in arteries including coronary, carotid and peripheral arteries. Irregular lipid distribution is also a hallmark of coronary heart damage, cardiovascular disease and its risk and predominance is also affected by left ventricular hypertrophy, which occurs as a side effect of diabetes, human gender, smoking and hypertension [Wilson et al., Am. J. Cardiol., Vol. 59 (14) (1987), p. 91G-94G]. Therefore, it is well known that patients undergo a combination therapy to treat these symptoms, and it has become a clinically basic treatment guideline.

이와 같이 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 병용 및 배합 투여가 심혈관 질환 및 신장 질환의 치료에 있어서 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이다. 하지만 이 두 약물의 흡수 분포 대사 등의 약리 기전을 고려하여 각 약물의 방출성을 제어한 복합 조성물은 현재 고려된 바가 전혀 없다. It is well known that the combination and combination administration of HMG-CoA reductase inhibitors with angiotensin-II-receptor blockers is advantageous in the treatment of cardiovascular and renal diseases. However, no complex composition is currently considered in consideration of the pharmacological mechanisms such as absorption distribution metabolism of the two drugs.

HMG-CoA 환원효소 억제제에는 대표적인 약물로 심바스타틴을 들 수 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 사이토크롬 P450 3A4 효소에 의해 대사되는 약물과 병용하는 경우 심바스타틴의 간 내 대사가 억제되어 혈중 농도가 증가하게 된다. 이로 인해 근육 융해증 같은 부작용을 유발할 수 있다는 점은 거의 알려져 있지 않아 복용하는 환자는 이를 인지하지 못한 채 복용하고 있다. HMG-CoA reductase inhibitors include simvastatin as a representative drug. When combined with drugs metabolized by cytochrome P450 3A4 enzymes, HMG-CoA reductase inhibitors inhibit the metabolism of simvastatin in the liver and increase blood levels. It is rarely known that this can cause side effects such as muscle lysis, so patients taking it are not aware of it.

심바스타틴은 HMG-CoA 환원효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임에이(HMG-CoA)에서 메발로네이트로의 전환을 촉매하는 작용을 강력히 억제하여 간에서의 콜레스테롤 생성을 억제하고 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 효과를 나타낸다. 이러한 지질 저하 작용을 위해 심바스타틴은 간 내에서 작용하여야 한다. 한편, 심바스타틴은 복용시 소장에서 흡수되어 간으로 들어가는 초회 통과 대사 약물로서 대부분 간 내에서 사이토크롬 P450 3A4에 의해 활성형으로 변화한 후, 간 내에서 작용하고 대사 및 배설된다. 나머지 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사 되지 않은 심바스타틴이 혈중으로 이행하여 전신에 도달하며 이는 5% 내외이다. 대사 되지 않은 심바스타틴의 혈중 농도의 상승은 콜레스테롤의 생성을 억제하는 치료학적인 효과와는 관계가 없을 뿐만 아니라, 오히려 혈중 농도가 상승한다는 것은 심바스타틴의 부작용인 근육 융해증과 같은 근장애의 유발 위험을 더욱 증가시키는 것을 의미한다.Simvastatin inhibits the production of cholesterol in the liver by strongly inhibiting the catalytic action of HMG-CoA reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) to mevalonate. It has the effect of lowering low density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Simvastatin must act in the liver for this lipid lowering action. Simvastatin, on the other hand, is a first-pass metabolic drug that is absorbed by the small intestine and enters the liver when taken, most of which is changed into the active form by cytochrome P450 3A4 in the liver, and then acts, metabolizes and excretes in the liver. Simvastatin, not metabolized by the remaining cytochrome P450 3A4, migrates into the blood and reaches systemic levels, around 5%. Increasing blood levels of non-metabolized simvastatin has nothing to do with the therapeutic effects of inhibiting cholesterol production, but increasing blood levels further increases the risk of muscle disorders such as muscle lysis, a side effect of simvastatin. It means to let.

안지오텐신-II-수용체 차단제의 대표적인 약물인 로사르탄은 흡수되면 일차로 간으로 들어간다. 그 중 일부는 활성형 자체인 로사르탄 분자 그대로 혈중으로 유출되어 1시간 내에 혈중 최고 농도에 이르게 된다. 그러나 나머지 일부는 간 내 효소 사이토크롬 P450 2C9 와 3A4 라는 두 가지 효소에 의해 대사를 받아 더욱 활성이 높은 로사르탄 활성대사체인 로사르탄 카복실산으로 변화된 후 3-4 시간 후에 최고 혈중 농도에 이르게 된다. 즉, 로사르탄의 약리 작용은 로사르탄과 로사르탄 활성대사체인 로사르탄 카복실산 혼합체의 약리 작용이다. 경구 투여 용량의 약 14%가 간 내 효소에 의해 활성형 대사체인 로사르탄 카복실산 의 형태로 전환되며, 활성형 대사체는 로사르탄의 40배에 해당하는 약리 작용을 나타낸다. 전신청소율도 로사르탄이 600mL/min이고, 활성형 대사체인 로사르탄 카복실산은 50mL/min으로서 활성형 대사체가 더욱 느린 소실속도를 나타내어 지속적인 작용 시간의 유지에 중요한 역할을 한다. 또한 로사르탄은 사이토크롬 P450를 일부 억제한다고 알려져 있다.Losartan, a representative drug of angiotensin-II-receptor blockers, enters the liver primarily when absorbed. Some of them are the active losartan molecule, which flows into the blood and reaches its highest concentration in one hour. However, the rest are metabolized by two enzymes, the liver enzymes cytochromes P450 2C9 and 3A4, to reach the highest blood levels 3-4 hours after being converted to the more active losartan activator, losartan carboxylic acid. That is, the pharmacological action of losartan is the pharmacological action of losartan and a losartan carboxylic acid mixture which is a losartan active metabolite. About 14% of the oral dose is converted into the form of losartan carboxylic acid, an active metabolite, by an enzyme in the liver, and the active metabolite exhibits a 40-fold pharmacological action of losartan. The preliminary application rate is 600 mL / min for losartan, and the losartan carboxylic acid, the active metabolite, is 50 mL / min. Losartan is also known to partially inhibit cytochrome P450.

병용 투여의 유익성이 병용 투여로 인하여 증가되는 위험성을 상회하지 않는다면 다른 약물과의 병용 투여는 피해야 하는 것이 병용 투여의 원칙이나, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제, 일예로 로사르탄과 심바스타틴은 병용 투여 시 얻을 수 있는 임상적인 상승효과가 크기 때문에 로사르탄의 사이토크롬 P450 3A4와 2C9에 대한 억제 효과에 의해 야기된 심바스타틴으로 인한 근육 융해증과 같은 부작용의 위험에도 불구하고 병용 투여를 해왔다.Combination administration with other drugs should be avoided if the benefits of concomitant administration do not exceed the increased risk of concomitant administration, but angiotensin-II-receptor blockers and HMG-CoA reductase inhibitors, such as Rosa Since stantan and simvastatin have a high clinical synergistic effect with co-administration, co-administration is notwithstanding the risk of side effects, such as muscle lysis caused by simvastatin caused by the inhibitory effect of losartan on cytochrome P450 3A4 and 2C9. Have been.

심바스타틴과 로사르탄 각각을 동시에 복용할 때 문제점을 보다 상세한게 설명하면,To explain the problem in more detail when taking simvastatin and losartan at the same time,

심바스타틴과 로사르탄이 동시에 간으로 이행되면 심바스타틴은 간 내에서 두 약물의 경쟁적 저해와 로사르탄에 의한 사이토크롬 P450 의 억제로 인하여 사이토크롬 P450 에 의해 대사되지 않은 심바스타틴이 혈중으로 이행되어 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 효과가 줄어들고 부작용의 유발 위험이 증가된다. 반면 로사르탄은 두 약물의 경쟁적 저해로 인해 활성형 대사체인 로사르탄 카복실산으로 변화 되는 것을 억제하여 로사르탄의 본래의 효과를 반감시킬 수 있다. 그러므로 단일제 각각 을 동시에 복용하는 경우 서로를 길항하는 부분이 있어 복합제로서의 최적 효과를 기대할 수 없다[Cytochrome P450 Drug Interaction Table, Department of Medicine .Indiana University updated 2004 March 11].When simvastatin and losartan are transferred to the liver at the same time, simvastatin is converted to blood by simvastatin not metabolized by cytochrome P450 into the blood due to competitive inhibition of both drugs in the liver and inhibition of cytochrome P450 by losartan. The effectiveness of enzyme inhibitors is reduced and the risk of inducing side effects is increased. Losartan, on the other hand, can counteract the inherent effects of Losartan by inhibiting the change of the active metabolite, Losartan carboxylic acid, due to competitive inhibition of the two drugs. Therefore, when taking a single drug at the same time antagonize each other, the optimal effect as a combination can not be expected [Cytochrome P450 Drug Interaction Table, Department of Medicine.Indiana University updated 2004 March 11].

또한 복약 이행률을 측정한 결과 투약용량, 횟수, 시간의 순으로 이행도가 높은 것으로 나타났다. 투약 시간에 대한 이행도 중 복약 불이행의 원인은 “먹는 것을 잊음”이 가장 많고 기타로 “안 먹어도 됨”, “부작용을 줄임”, “방법 복잡” 등이 있다 [일반약국에서의 복약지도방법에 따른 복약순응도의 평가: 2002 :윤성한]. 복약 불이행의 가장 큰 원인인 “먹는 것을 잊음”인데 복약을 가장 잊어버리기 쉬운 때는 점심(44%), 저녁(22%), 취침 전(6%), 아침(5%) 순으로 조사되어, 1일 1회 아침에 복용하는 방법이 복약순응성에 있어 가장 좋음을 알 수 있다[우리나라 노인환자의 의약품사용 실태 및 문제점 분석과 대책 방향: 2005 : 신현택]. In addition, as a result of measuring the medication adherence rate, the transition rate was high in order of dosage, frequency, and time. Among the transitions to medication time, the most common causes of non-compliance are “forget to eat”, and others include “don't eat”, “reduce side effects” and “method complexity”. Evaluation of Medication Compliance According to: 2002: Yoon Sung Han]. The most common cause of medication failure is “forgetting to eat,” but the most likely time to forget medication is lunch (44%), dinner (22%), before bedtime (6%), and morning (5%). It is known that once-a-day morning dose is the best method for compliance with medications.

즉, 상기 내용 등으로 볼 때, HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 병용 투여 시, 약물의 부작용을 개선하고 상승효과를 얻기 위해서는 병용투여 된 두 약물의 용출 및 발현에 시간차를 두어 환자의 복약 순응도를 개선한 투여방법 또는 제제개발이 필요하게 되었다. In other words, when the combination of the HMG-CoA reductase inhibitor and angiotensin-II-receptor blocker is administered in combination with each other, in order to improve the side effects of the drug and to obtain a synergistic effect, a time difference is observed in the dissolution and expression of the two drugs administered in combination. There is a need for development of administration methods or formulations that improve patient compliance.

본 발명에서 제안한 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압 치료와 합병증 예방에 매우 효과적인 약학 조성물에 관한 선행기술은 다음과 같으나, 각 선행기술은 본 발명의 개념과는 다른 기술 내용에 대해 언급하고 있다.The prior art of the pharmaceutical composition is very effective for the treatment of hypertension and prevention of complications of those with metabolic syndrome in which diabetes, obesity, hyperlipidemia, coronary artery disease, etc., which are proposed in the present invention, are as follows. The description is different from the concept of.

국제공개공보 WO 95/26188은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 사용하여 죽상동맥경화증을 치료하고 콜레스테롤을 저하시키는 방법을 기재하고 있다. 로사르탄은 사용될 수 있는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제로 언급되어 있다. WO 95/26188 describes a method for treating atherosclerosis and lowering cholesterol using HMG-CoA reductase inhibitors and angiotensin-II-receptor blockers. Losartan is mentioned as an angiotensin-II-receptor blocker that can be used.

국제공개공보 WO 97/37688은 고혈압 및 죽상동맥경화증을 포함하는 수많은 증상을 치료하기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 배합용도를 기재하고 있다. International Publication WO 97/37688 describes the use of HMG-CoA reductase inhibitors and angiotensin-II-receptor blockers for the treatment of numerous conditions including hypertension and atherosclerosis.

국제공개공보 WO 99/11260은 혈압 및 지질 수준을 저하시키고 포유 동물에서 협심증 및 죽상 동맥 경화증을 치료하기 위한 아토르바스타틴과 로사르탄, 이베사르탄 및 발사르탄의 배합용도를 기재하고 있다. WO 99/11260 describes the combination of atorvastatin with losartan, ibesartan and valsartan for lowering blood pressure and lipid levels and for treating angina and atherosclerosis in mammals.

국제공개공보 WO 00/45818은 당뇨 신경병증을 완화시키고 특히 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 신경의 전달 속도 및 신경으로의 혈류의 전달 속도를 개선시키기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 배합 용도를 기재하고 있다.International Publication WO 00/45818 discloses HMG-CoA reductase inhibitors and angiotensin-II-receptor blockers to alleviate diabetic neuropathy and to improve the rate of nerve transmission and blood flow to nerves, particularly in patients with diabetes. The formulation use of this is described.

국제공개공보 WO 04/062729은 심혈관 질환, 심폐 질환 또는 신장 질환을 예방하거나 치료하기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제로서 심바스타틴과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제로서 텔미사르탄의 배합치료에 대하여 언급하고 있다. International Publication WO 04/062729 refers to the combination therapy of telmisartan as simvastatin and angiotensin-II-receptor blocker as HMG-CoA reductase inhibitor for preventing or treating cardiovascular disease, cardiopulmonary disease or kidney disease.

국제공개공보 WO 06/040085은 심혈관 질환, 심폐 질환 또는 신장 질환을 예방하거나 치료하기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제로서 심바스타틴과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제로서 텔미사르탄의 이중층 정제에 대하여 언급하고 있다. 심바스 타틴과 텔미사르탄이 동시에 용출되는 복합제에 관한 것으로 이는 본 발명에서 HMG-CoA 환원효소 억제제를 먼저 용출케 하여 간에서 먼저 대사되게 하는 개념과는 전혀 다른 개념의 복합제로서, 논리적으로나 약리학적으로 HMG-CoA 환원효소 억제제의 약효를 감소시키는 비합리적 제제로 사료된다. 왜냐하면 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제가 동시에 간에 유입되면 사이토크롬 P450 3A4에 의한 대사가 경쟁되어 HMG-CoA 환원효소 억제제는 간에서 전혀 대사 받지 못하고 혈중으로 유출되고 만다. 상기 특허는 간에서 작용해야 할 HMG-CoA 환원효소 억제제가 혈중으로 유출되어 근육 융해 등의 부작용만 증가 시킬 뿐이며, 단순 복합제 개념이다. 이러한 단순 복합제는 진보성 부족으로 인해 거절되고 있다. International Publication WO 06/040085 refers to bilayer tablets of telmisartan as simvastatin and angiotensin-II-receptor blockers as HMG-CoA reductase inhibitors for the prevention or treatment of cardiovascular, cardiopulmonary or renal diseases. Simbastatin and telmisartan are eluted at the same time, the present invention relates to a complex agent of a concept that is completely different from the concept of eluting the HMG-CoA reductase inhibitor in the liver first metabolism, logically and pharmacologically It is considered to be an irrational agent that reduces the efficacy of HMG-CoA reductase inhibitors. If the HMG-CoA reductase inhibitor and angiotensin-II-receptor blocker are simultaneously introduced into the liver, the metabolism by cytochrome P450 3A4 is competing, and the HMG-CoA reductase inhibitor is not metabolized in the liver and flows out into the blood. The patent only increases the side effects such as muscle lysis, HMG-CoA reductase inhibitors that should act in the liver, and is a simple combination concept. These simple combinations are rejected due to lack of progress.

한국 공개특허 제 2000-7002144호 역시 단순 복합제라하여 한국 특허청으로부터 거절된 바 있다.Korean Laid-Open Patent Publication No. 2000-7002144 was also rejected by the Korean Intellectual Property Office for its simple combination.

본 발명자들은 복약 순응도를 높이며 두 유효성분의 병용 투여시의 부작용인 근육 융해증과 같은 부작용을 약학적인 관점에서 해결하고, 충분한 대사를 통한 최적의 약리효과를 유도하고, 각 약물의 약리효과를 발현하는 시간대에 약물을 투여하여 임상적인 상승효과까지 얻을 수 있는 제형을 개발하게 되었다. The present inventors improve drug compliance and solve side effects such as muscle lysis, which is a side effect of co-administration of two active ingredients, in terms of pharmacy, induce optimal pharmacological effects through sufficient metabolism, and express pharmacological effects of each drug. Formulations have been developed that can provide clinical synergies by administering medications in time.

본 발명은 고혈압과 고지혈증에 의한 심혈관계 질환 및 대사 증후군을 개선시키기 위한 치료에 있어서 가장 유리한 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 약학적인 복합 조성물 형태를 제공한다. The present invention provides a pharmaceutical complex composition form of an HMG-CoA reductase inhibitor and angiotensin-II-receptor blocker which is most advantageous in the treatment for improving cardiovascular disease and metabolic syndrome caused by hypertension and hyperlipidemia.

본 발명은 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 복합 조성물에 관한 것으로서, 각각의 활성 성분의 체내 흡수 및 활성 성분의 작용기전에 가장 적합한 경구 투여용 약학적 약물 송달 시스템에 관한 것이다. 다시 말해서 체내 흡수 시 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 특정 속도로 약물을 제어방출 하도록 설계된 약물 송달 시스템에 관한 것이다. The present invention relates to a composite composition of an HMG-CoA reductase inhibitor and an angiotensin-II-receptor blocker, and relates to a pharmaceutical drug delivery system for oral administration which is most suitable for the absorption of each active ingredient and the mechanism of action of the active ingredient. In other words, the present invention relates to a drug delivery system designed to control and release a drug at a specific rate so as to have the most ideal effect upon absorption in the body.

HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 각각 다른 시간에 방출시켜 동시에 간으로 이행되는 것을 억제하고, 간 내 효소에 의한 상호작용을 억제한다면, HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 효과를 각각 최대화시킬 수 있으며, HMG-CoA 환원효소 억제제의 부작용도 또한 감소시킬 수 있으므로 매우 바람직한 방법이 될 수 있다. If the HMG-CoA reductase inhibitor and angiotensin-II-receptor blocker are released at different times to inhibit the transition to the liver at the same time, and the interaction by enzymes in the liver is inhibited, the HMG-CoA reductase inhibitor and angiotensin-II It can be a highly desirable method because it can maximize the effect of the receptor blocker, respectively, and also reduce the side effects of the HMG-CoA reductase inhibitor.

약물 각각의 특성을 감안하여 단일제 각각을 복용하여야 할 경우, 안지오텐 신―Ⅱ―수용체 차단제를 복용하고 일정 시간을 두고 HMG-CoA 환원효소 억제제를 복용하는 것이 치료학적으로 적합하며 바람직하게는 안지오텐신-II-수용체 차단제는 오전에 복용하고 HMG-CoA 환원효소 억제제는 오후에 복용하는 것이, 더욱 바람직하게는 안지오텐신-II-수용체 차단제는 오전 7~10시에 복용하고 HMG-CoA 환원효소 억제제는 오후 7시~10시에 복용하는 것이 적합하나, 이런 복용법에 대한 지식이 환자에게 쉽게 전달되지 못하며 복용하는 환자는 나이가 많은 경우가 많고 이런 경우 환자의 순응도가 좋지 않아 복용법이 올바르게 지켜지지 않는다. In consideration of the characteristics of each drug, it is therapeutically appropriate and preferably angiotensin to take an angiotensin-II-receptor blocker and to take HMG-CoA reductase inhibitors for a certain period of time. Take the -II-receptor blocker in the morning and the HMG-CoA reductase inhibitor in the afternoon, more preferably the angiotensin-II-receptor blocker at 7-10 am and the HMG-CoA reductase inhibitor in the afternoon It is appropriate to take from 7 to 10 o'clock, but knowledge about this method is not easily transmitted to the patient, and the patient is taking a lot of age and in this case, the patient's compliance is not properly followed.

이에 본 발명자들은 상기의 문제점을 해결하기 위해 노력한 결과, 복약의 순응도를 높이며 시간에 따른 각각의 약물의 체내 흡수, 대사 및 작용 기전에 따라 약물의 방출 속도를 제어하여 약물 상호간의 길항 작용을 방지하여 부작용을 방지하고, 병용 투여 시 상승효과를 극대화 시킬 수 있도록 설계된 약물 송달 시스템을 개발하기 위해 심바스타틴으로 대표되는 HMG-CoA 환원효소 억제제와 로사르탄으로 대표되는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 시간차 투여와 동시 투여를 비교한 결과, HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 시간차 복용 시 동시 복용군보다 약효 발현 및 안전성이 현저하게 개선됨을 확인하였다. Accordingly, the present inventors have made efforts to solve the above problems, thereby increasing the compliance of the medication and by controlling the release rate of the drug according to the body's absorption, metabolism and mechanism of action over time to prevent antagonism between drugs Simultaneously with timed administration of HMG-CoA reductase inhibitors represented by simvastatin and angiotensin-II-receptor blockers represented by losartan, to develop drug delivery systems designed to prevent side effects and maximize synergistic effects in co-administration. As a result of comparing the administration, it was confirmed that the expression and safety of the drug were significantly improved compared to the simultaneous administration of the HMG-CoA reductase inhibitor and the angiotensin-II-receptor blocker.

즉, 하나의 경구 투여용 제제를 복용함으로써 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 병용 투여에 따른 임상적인 상승효과를 제공하고, 제어방출을 통해서 약물의 경쟁적 상호 길항 작용을 피하여 개별 유효 성분의 효과는 최대화하고 부작용은 최소화하였으며, 아침에 1회 1정을 복용함으로써 낮 동안에 혈압이 많이 상승하는 자들에게 혈압 조절을 합리화 시키고 편리성까지 부가하 여 환자의 복약 순응도를 더욱 높여 줄 수 있음을 알게 되어 본 발명을 완성하였다. In other words, by taking a single oral preparation, it provides a clinical synergistic effect of the coadministration of HMG-CoA reductase inhibitor and angiotensin-II-receptor blocker, and avoids competitive mutual antagonism of the drug through controlled release. By maximizing the effectiveness of the active ingredient and minimizing the side effects, taking 1 tablet once a morning can improve blood pressure compliance and convenience to patients who have increased blood pressure during the day by adding convenience. It was found that the present invention was completed.

본 발명의 목적은 복약 순응도를 높이고 낮 동안에 혈압이 많이 상승하는 자들에게 적합하도록 아침에 투약되는 1일 1회 복용하는 제제이며, 두 가지 유효성분의 방출을 각각 제어하여 약리적으로 가장 유리한 약물 송달 시스템 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다. An object of the present invention is a drug that is taken once a day in the morning to increase medication compliance and suitable for those who have high blood pressure during the day, pharmacologically the most advantageous drug delivery system by controlling the release of the two active ingredients, respectively And a method for producing the same.

HMG-CoA 환원효소 억제제를 방출 초기 6 시간 내지 12 시간 동안, 바람직하게는 9 시간 이상 약물의 용출을 제어시킨다. 경구 투여 시 빠르게 방출되는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제는, 소장에서 HMG-CoA 환원효소 억제제보다 먼저 흡수되어 본래의 혈압 강하 효과를 충분히 나타낸다. 그리고 안지오텐신-II-수용체 차단제의 방출이 시작되는 시점으로부터 6 시간 내지 12 시간 후 HMG-CoA 환원효소 억제제가 방출되어 간으로 유입되므로 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 방해 작용 없이 사이토크롬 P450 3A4에 의해 활성형으로 대사되어 저녁시간대에 활발하게 진행되는 콜레스테롤 합성을 충분히 막아 지질 저하 작용을 충분히 수행하게 된다. 즉, 본 발명은 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 포함하며, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제가 먼저 방출되고 HMG-CoA 환원효소 억제제는 일정시간 경과 후 방출이 시작되어 고혈압과 고지혈증에 의한 심혈관계 질환 및 대사 증후군을 치료하기 위한 적합한 투여 형태를 제공하는데 있다. The HMG-CoA reductase inhibitor is controlled for dissolution of the drug during the initial 6 to 12 hours, preferably at least 9 hours. Angiotensin-II-receptor blockers, which are rapidly released upon oral administration, are absorbed earlier in the small intestine than HMG-CoA reductase inhibitors to fully exhibit the inherent blood pressure lowering effect. And 6 to 12 hours after the release of the angiotensin-II-receptor blocker HMG-CoA reductase inhibitor is released into the liver and activated by cytochrome P450 3A4 without interfering action of the angiotensin-II-receptor blocker It is metabolized into the form and prevents the active cholesterol synthesis in the evening enough to fully perform the lipid lowering action. That is, the present invention includes an HMG-CoA reductase inhibitor and an angiotensin-II-receptor blocker, wherein the angiotensin-II-receptor blocker is released first, and the HMG-CoA reductase inhibitor is released after a certain period of time, resulting in hypertension and hyperlipidemia. To provide a suitable dosage form for treating cardiovascular disease and metabolic syndrome by.

본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체와 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 활성성분으로 함유하는 복합제제에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제를 활성성분으로 하는 제어방출성 구획과, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 활성성분으로 하는 선방출성 구획을 포함하여 이루어지는 방출성이 조절된 복합제제를 그 특징으로 한다.The present invention provides a combination preparation containing a pharmaceutically acceptable carrier, an HMG-CoA reductase inhibitor, and an angiotensin-II-receptor blocker as an active ingredient, comprising: a controlled release compartment comprising the HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient; And a release-controlled complex preparation comprising a prior-release compartment comprising an angiotensin-II-receptor blocker as an active ingredient.

상술한 바와 같이, 본 발명은 이종약물의 병용 시 발생할 수 있는 부작용을 약물동태학적 관점에서 개선하고자 하는 이종 약물 대사학(Xenobiotics)을 근거로 하여 치료 효과를 극대화시키는 이른바 시간차 투약 치료법(Chronotherapeutics)을 제제화시킨 것으로서, 동일한 효소인 사이토크롬 P450계 효소에 영향을 주거나 또는 받는 성분인 안지오텐신-II-수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효 성분으로 복합하여 사용하면서, 이들이 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 제어방출물질을 차별성 있게 사용함으로써 각 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로, 상기 약물성분을 따로따로 동시에 복용하는 복합 처방의 경우 보다 고혈압과 고지혈증에 의한 심혈관계 질환 및 대사 증후군을 개선시키기 위한 예방과 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 복합제제를 실현케 할 수 있다. As described above, the present invention provides a so-called time difference dosage regimen (Chronotherapeutics) that maximizes the therapeutic effect on the basis of xenobiotics, which are intended to improve side effects that may occur in combination with heterologous drugs from the pharmacokinetic point of view. Formulated as an active ingredient using an angiotensin-II-receptor blocker and an HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient in combination with or affecting cytochrome P450 enzymes, the same enzymes, to control the elution time in the body By using controlled-release substances differently so that each active ingredient can be delivered at a specific speed and at a certain time, the cardiovascular disease and metabolic syndrome caused by hypertension and hyperlipidemia are more complex than the combination regimen taking the drug ingredients separately at the same time. Pharmacological, in prevention and treatment to improve Clinically, scientifically and economically more useful combinations can be realized.

또한 본 발명에 의하면 상기 약물의 방출속도를 달리 구성하여 약물 상호간 의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 약효의 상승 작용을 얻을 수 있다. In addition, according to the present invention by configuring the release rate of the drug differently can prevent the antagonism and side effects between the drugs and at the same time obtain the synergistic effect of the drug.

또한 본 발명에 의하면 복합 제제를 한 번에 복용할 수 있으므로 환자에 대한 복약 지도 및 복약이 용이하다. In addition, according to the present invention, since the complex preparation can be taken at a time, the medication guide and the medication for the patient are easy.

또한 본 발명에 의하면 복합 제제를 1일 1회, 아침시간대에 투약함으로써 환자의 복약 순응도를 높이고 낮 동안 혈압이 많이 상승하는 자에게 적합하다.In addition, according to the present invention, by administering the complex preparation once a day, in the morning time zone, it is suitable for those who increase the medication compliance of the patient and increase blood pressure during the day.

본 발명의 신규한 조성물은 물리적으로 분리되거나 구획되어 2개의 약물의 상이한 방출 속도를 얻을 수 있도록 HMG-CoA 환원효소 억제제, 약학적으로 허용가능 한 그의 염 또는 그의 이성질체 및 원하는 부형제로 이루어지는 제어방출성 조성물과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 억제제, 약학적으로 허용가능 한 그의 염 또는 그의 이성질체 및 원하는 부형제로 이루어지는 선방출성 조성물로 이루어진다. 또한 상기 제시된 선방출성 구획과 제어방출성 구획은 다양한 제형으로 구현 가능하다. The novel compositions of the present invention are controlled release properties consisting of HMG-CoA reductase inhibitors, pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof and desired excipients so that they can be physically separated or partitioned to obtain different release rates of the two drugs. It consists of a composition and an angiotensin-II-receptor inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof and a desired release composition. In addition, the above-mentioned prior release compartment and controlled release compartment may be embodied in various formulations.

이러한 본 발명의 복합 조성물은 1일 1회, 오전 7시 내지 10시 사이에 복용되는 경우, 유효한 효과를 발휘한다.Such a composite composition of the present invention exhibits an effective effect when taken between 7 am and 10 am once a day.

본 발명의 제어방출성 구획은 심바스타틴으로 대표되는 HMG-CoA 환원효소 억제제와, 이들의 방출제어 물질로서 장용 중합체, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 등 중에서 선택된 성분을 사용한다. 상기 제어방출성 구획의 방출제어 물질은 HMG-CoA 환원효소 억제제 100 중량부에 대하여 10 ~ 500 중량부 사용가능한데, 사용량이 상기 범위 미만이면 충분한 제어방출성을 얻을 수 없고, 사용량 이 상기 범위를 초과하면 약물방출이 제어되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻을 수 없다.The controlled release compartment of the present invention uses HMG-CoA reductase inhibitors represented by simvastatin and components selected from enteric polymers, water insoluble polymers, hydrophobic compounds, hydrophilic polymers, and the like as their release controlling substances. The release controlling substance of the controlled release compartment may be used in an amount of 10 to 500 parts by weight based on 100 parts by weight of the HMG-CoA reductase inhibitor. Drug release is controlled, and no significant clinical effect is obtained.

상기 장용 중합체로서는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) (예를 들면 유드라짓L 및 유드라짓S 등) 및 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) (예를 들면 유드라짓 L100-55 등) 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트가 사용한다. Examples of the enteric polymer include polyvinylacetate phthalate, methacrylic acid copolymer, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, shellac, cellulose acetate phthalate, cellulose propionate phthalate, and poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) (for example, oil. One or two or more mixtures selected from Dragit L and Eudragit S, etc.) and poly (methacrylic acid, ethyl acrylate) (for example, Eudragit L100-55, etc.) may be used. Hydroxypropylmethylcellulose phthalate is used.

상기 수불용성 중합체는 약학적으로 허용 가능한 것으로 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. The water-insoluble polymer is a pharmaceutically acceptable polyvinyl acetate, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate) copolymer, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylaminoethyl as a polymethacrylate copolymer Methacrylate) copolymer, ethyl cellulose, cellulose acetate, and the like, or a mixture of two or more thereof may be used.

상기 소수성 화합물은 지방산 또는 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 및 무기물질 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로, 지방산 또는 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 등; 지방산 알코올류로서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등; 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스 등; 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산 일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종을 선택하여 사용할 수 있다.The hydrophobic compound may be selected from fatty acids or fatty acid esters, fatty alcohols, waxes and inorganic substances, specifically, glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, glyceryl bihe as fatty acids or fatty acid esters. Nate, cetyl palmitate, glyceryl mono oleate and sleanic acid; As fatty acid alcohol, cetostearyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc .; Waxes such as carnauba wax, beeswax and microcrystalline wax; As the inorganic substance, one or two selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium monohydrogen phosphate, zinc oxide, titanium oxide, kaolin, bentonite, montmorillonite, and non-gum can be selected and used.

상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐중합체 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴등을 선택 사용할 수 있고, 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 등을 선택사용할 수 있으며, 단백질류로서 젤라틴, 카제인, 및 제인 등을 선택 사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 선택 사용할 수 있으며, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 등을 선택 사용할 수 있으며, 카르복시비닐폴리머로서 카보머를 사용할 수 있다.The hydrophilic polymer may be selected from sugars, cellulose derivatives, gums, proteins, polyvinyl derivatives, polymethacrylate copolymers, polyethylene derivatives and carboxyvinyl polymers, and specifically, as the sugars, dextrin, polydextrin, dextran, Pectin and pectin derivatives, alginate, polygalacturonic acid, xylan, arabinoxylan, arabinogalactan, starch, hydroxypropyl starch, amylose, amylopectin and the like can be selected and used as cellulose derivatives. , Hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxyethyl methyl cellulose can be selected and used as a gum , By Soybean gum, tragacanta, carrageenan, acacia gum, gum arabic, gellan gum, xanthan gum and the like can be selected and used, and gelatin, casein, zein and the like can be selected as proteins, and polyvinyl derivative as polyvinyl derivative. Alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetal diethylamino acetate, and the like can be selected and used as the polymethacrylate copolymer, and poly (butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate Rate) copolymer, poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) copolymer, poly (methacrylic acid, ethyl acrylate) copolymer, etc. can be selected and used, and polyethylene glycol, polyethylene oxide, etc. are selected as a polyethylene derivative. Carbomer may be used as the carboxyvinyl polymer.

또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류 금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있으며, 윤활제로서는 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용할 수 있으나, 본 발명에 사용되는 첨가제는 상기 내용에 제한을 받지는 않는다.In addition, starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, mannitol, alginate, alkaline earth metal salt, clay, polyethylene glycol and dicalcium phosphate may be used as a pharmaceutically acceptable diluent within the scope of not impairing the effects of the present invention. As the lubricant, talc, magnesium stearate and alkaline earth metal stearate type calcium, zinc, etc., lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl monostearate and polyethylene glycol can be used. The additive used in the present invention is not limited to the above contents.

그리고 본 발명의 선방출성 구획은 로사르탄으로 대표되는 안지오텐신-II-수용체 차단제와 유효 활성성분을 제외한 약학적으로 허용 가능한 첨가제로 구성되며, 첨가제로서는 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, 착색제, 향료 등이 적합하고, 이의 함량은 안지오텐신-II-수용체 차단제 100 중량부에 대하여 100 ~ 3,000 중량부가 바람직하다. In addition, the pre-release compartment of the present invention is composed of an angiotensin-II-receptor blocker represented by losartan and a pharmaceutically acceptable additive except for the active ingredient, and the additives include a diluent, a binder, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer, and a coloring agent. , Fragrances and the like are suitable, and the content thereof is preferably 100 to 3,000 parts by weight based on 100 parts by weight of the angiotensin-II-receptor blocker.

본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다. 결합제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 붕해제로서 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레 이와, 미세결정성 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 알긴산과, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합사용할 수 있다. 윤활제로서는 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있고, 안정화제로서, 아스코르빈산, 구연산, 부틸화히드록시 아니솔, 부틸화히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체 등을 사용할 수 있고, 이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용할 수 있다. Starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, mannitol, alginate, alkaline earth metal salt, clay, polyethylene glycol and dicalcium phosphate may be used as a pharmaceutically acceptable diluent within the scope of not impairing the effects of the present invention. As binders, starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, lactose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, natural gums, synthetic gums, copovidone and gelatin can be used. Can be. Starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or pregelatinized starch as a disintegrating agent, clays such as bentonite, montmorillonite, veegum, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl Cross-linked celluloses such as cellulose or alginic acid, sodium croscarmellose, gums such as guar gum and xanthan gum, cross-linked polymers such as crospovidone, and effervescent agents such as sodium bicarbonate and citric acid. You can mix and use. As lubricant, talc, magnesium stearate and alkaline earth metal stearate-type calcium, zinc and the like, lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl monostearate and polyethylene glycol can be used. As the agent, ascorbic acid, citric acid, butylated hydroxy anisole, butylated hydroxy toluene, tocopherol derivatives and the like can be used, and in addition, a pharmaceutically acceptable additive can be selected and used as various additives selected from colorants and fragrances. .

이러한 첨가제로서 본 발명의 실시예에서는 미결정셀룰로오스, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 스테아린산 마그네슘 등을 사용하고 있으나 본 발명의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 당업자의 선택에 의하여 통상의 범위의 용량을 함유할 수 있다.Examples of the additives include microcrystalline cellulose, sodium starch glyconate, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, and the like, but the scope of the present invention is not limited to using the additives. It may contain a conventional range of dosages by the choice of those skilled in the art.

본 발명의 제어방출성 구획은 심바스타틴으로 대표되는 HMG-CoA 환원효소 억제제와, 방출제어 물질 및 약학적으로 사용되는 통상의 부형제를 혼합, 제립 혹은 코팅 방법에 의해 얻어진 입자 또는 과립으로 이루어진 불연속적인 상으로 이루어진다.The controlled release compartment of the present invention is a discontinuous phase consisting of particles or granules obtained by mixing, granulating or coating a HMG-CoA reductase inhibitor represented by simvastatin with a release controlling substance and a conventionally used excipient pharmaceutically. Is done.

본 발명의 선방출성 구획은 로사르탄으로 대표되는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와, 이를 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합, 연합, 건조 및 제립과 같은 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 입자 혹은 과립으로 제조할 수 있다. 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 활성성분으로 포함하는 혼합물의 유동성이 직접 타정이 가능할 경우 혼합하여 조성물을 얻을 수 있고, 유동성이 좋지 않을 경우 압착, 제립 및 정립하여 과립화하여 조성물을 얻을 수 있으며, 이렇게 선방출성 구획으로 이루어진 연속상을 구성할 수 있다.The prior-release compartment of the present invention comprises an angiotensin-II-receptor blocker, represented by losartan, and a conventional process for producing oral solids, such as mixing, coalescing, drying and granulation, together with pharmaceutically acceptable excipients. It can be produced from the obtained particles or granules. If the fluidity of the mixture containing an angiotensin-II-receptor blocker as an active ingredient is directly tabletable, the composition can be obtained by mixing. If the fluidity is not good, the composition can be obtained by compression, granulation, and granulation to granulate. It is possible to construct a continuous phase consisting of prerelease compartments.

상기 제조된 제어방출성 구획과 선방출성 구획을 이루는 조성물을 그대로 혹은 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 후혼합하고 이를 타정하여 제어방출성 구획과 선방출성 구획의 매트릭스가 2상으로 존재하는 단일 정제를 제조할 수 있다.The composition comprising the controlled release compartment and the prior release compartment is mixed as it is or after pharmaceutically acceptable additives and compressed to prepare a single tablet in which the matrix of the controlled release compartment and the prior release compartment is present in two phases. can do.

그러나 본 발명으로 나타낼 수 있는 제제는 선방출성 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 연속상 내에 제어방출성 HMG-CoA 환원 효소 억제제 불연속상이 위치하는 2상 매트릭스의 단일 정제로 한정되는 것은 아니다. However, the formulations that may be represented by the present invention are not limited to a single tablet of a biphasic matrix in which a controlled release HMG-CoA reductase inhibitor discontinuous phase is located in a prerelease angiotensin-II-receptor blocker continuous phase.

즉, 제어방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약학적인 부형제와 혼합하여 다중 타정기를 사용하여 각층이 평행한 다층 구조의 정제로 타정하여 각 층에 따른 선방출과 제어방출이 가능한 다층정 형태의 경구 투여용 정제를 얻을 수 있다. That is, the granules constituting the controlled-release compartment and the prior-release compartment are mixed with pharmaceutical excipients and compressed into tablets having a multi-layered structure in which each layer is parallel by using a multiple tableting machine, thereby enabling a multi-release and controlled release for each layer. Tablets for oral administration in the form of a form can be obtained.

또한 제어방출성 구획을 구성하는 과립물을 약학적인 부형제와 혼합 및 타정하여 이를 내핵정으로 하고 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약학적인 부형제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써, 제어방출형 내핵정을 갖고 상기 내핵정의 표면을 선방출층이 둘러싼 유핵정 형태의 경구 투여용 정제를 얻을 수 있다. In addition, by mixing and tableting the granules constituting the controlled release compartment with a pharmaceutical excipient to make it an inner core tablet, the granules constituting the controlled release compartment with a pharmaceutical excipient are mixed with a pharmaceutical excipient and compressed into tablets as an outer layer. A tablet for oral administration in the form of a nucleated tablet having a tablet and surrounding the surface of the inner core tablet with a pre-release layer can be obtained.

또한, HMG-CoA 환원효소 억제제의 방출제어를 위한 삼투성 물질을 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후 반투과성 고분자로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵정으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 제어방출형 내핵정을 갖고 상기 내핵정의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 경구 투여용 정제를 얻을 수 있다. In addition, the tablet containing the osmotic material for controlling the release of the HMG-CoA reductase inhibitor inside the tablet and tableting, and then coated the surface of the tablet with a semi-permeable polymer to make the inner core tablet, granules constituting a pre-release compartment It is possible to obtain a tablet for oral administration in the form of having a controlled release inner core tablet having a controlled release inner core tablet and surrounding the surface of the inner core tablet by mixing with a pharmaceutical additive and then tableting the outer layer.

앞에서 언급한 다양한 형태로 제공되는 정제는 필요에 따라 상기 정제의 외면에 필름상의 코팅층을 형성시킬 수 있다. 즉, 본 발명의 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제/HMG-CoA 환원 효소 억제제 복합 조성물은 코팅층이 없는 나정의 형태로도 사용가능하며, 상기 유효성분을 함유하는 정제의 표면에 코팅층을 형성하여 코팅정으로 제제화할 경우 활성 성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 이점이 있다. 코팅층을 형성하는 방법은 상기한 성분들을 사용하여 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있다. 바람직하기로는 팬 코팅법을 사용하는 것이 좋다.Tablets provided in the various forms mentioned above may form a film-like coating layer on the outer surface of the tablet, if necessary. That is, the angiotensin-II-receptor blocker / HMG-CoA reductase inhibitor complex composition of the present invention can be used in the form of uncoated tablets without a coating layer, and forms a coating layer on the surface of the tablet containing the active ingredient as a coated tablet. When formulated, there is an advantage that can further secure the stability of the active ingredient. The method of forming the coating layer may be appropriately selected by a person skilled in the art from the method of forming a film-like coating layer on the surface of the tablet layer using the above-described components, and may be applied to methods such as a fluidized bed coating method and a fan coating method. Can be. It is preferable to use a pan coating method.

상기 코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있는데, 구체적으로 상기 코팅층은 피막제로서 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류 및 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제로서 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트 등 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.The coating layer may be a coating agent, a coating aid or a mixture thereof. Specifically, the coating layer may be used as a coating agent, cellulose derivatives, sugar derivatives, polyvinyl derivatives, waxes, fats and gelatin, and polyethylene glycol as coating aids. Or a mixture of one or more selected from ethyl cellulose, glycerides, titanium oxide, diethyl phthalate and the like can be used.

이때, 코팅정으로 제형화 할 경우 상기 코팅층은 정제 총 중량 중 0.5 ~ 15 중량% 범위로 포함되는 것이 좋다.In this case, when formulated as a coated tablet, the coating layer is preferably included in the range of 0.5 to 15% by weight of the total weight of the tablet.

또한, 본 발명은 상기 제어방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 필요에 따라 약학적인 부형제와 혼합하여 캅셀에 충진하여 2상의 제어방출이 가능한 캅셀제 형태의 경구 투여 제제를 얻을 수 있으며, 상기 제어방출성 구획과 선방출성 구획 각각을 과립, 펠렛, 정제 등으로 한 후, 이를 혼합하여 캅셀에 충진하여 2상의 제어방출이 가능한 캅셀제 형태의 경구 투여 제제를 얻을 수 있다. In addition, the present invention can obtain an oral dosage form in the form of capsules capable of controlled release of two phases by mixing the granules constituting the controlled release compartment and the prior release compartment with a pharmaceutical excipient as needed to fill the capsule, Each of the controlled release compartment and the prior release compartment may be granules, pellets, tablets, or the like, and then mixed and filled into capsules to obtain an oral dosage form in the form of a capsule that is capable of controlled release in two phases.

또한 선방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제와 제어방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 각각 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조가 가능하다. In addition, the granules, pellets or tablets constituting the pre-release compartment and the granules, pellets or tablets constituting the controlled release compartment are separately prepared, and are prepared as a kit that can be simultaneously filled by filling together with a foil, a blister, a bottle, and the like. Is possible.

상기와 같은 본 발명의 복합 약물 시스템은 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신-II-수용체 차단제를 유효활성성분으로 포함하여 복합 제제화되어 아침 시간대에 단 1회씩 투여함으로써, 각 유효 활성성분을 별도로 제제화하여 이를 동시에 복용하는 경우보다 복약지도가 쉽고 약물 상호간의 길항작용이 일어나지 않아 길항작용에 따른 부작용을 감소시킬 수 있으며 각 약물이 가지는 혈압조절과 지질조절이 이들의 자체가 단독으로 가지는 효과보다 향상되어 나타난다. The complex drug system of the present invention as described above is formulated into a complex formulation including an HMG-CoA reductase inhibitor and an angiotensin-II-receptor blocker as active active ingredients, and administered only once in the morning, thereby separately formulating each active active ingredient. It is easier to take medication than when taking it at the same time, and antagonism between drugs does not occur, which can reduce side effects due to antagonism, and blood pressure control and lipid control of each drug are improved than their own effects. .

즉, 본 발명의 복합 약물 시스템은 고혈압과 고지혈증에 의한 심혈관계 질환 및 대사 증후군을 개선시키는 예방 또는 치료 등에 적절히 사용될 수 있다. That is, the complex drug system of the present invention can be suitably used for prevention or treatment of ameliorating cardiovascular disease and metabolic syndrome caused by hypertension and hyperlipidemia.

이하 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하겠는바, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited by the following Examples.

실시예 1~13: 유핵정 제조Examples 1-13: Nucleated Tablets

1) HMG-CoA 환원효소 억제제의 제어방출형 내핵정의 제조1) Preparation of Controlled-Release Inner Core Tablets of HMG-CoA Reductase Inhibitors

HMG-CoA 환원효소 억제제의 제어방출형 내핵정의 제조는 실시예 1의 경우 표 1에 나타난 조성 및 함량과 같이 심바스타틴, 미결정셀룰로오스를 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 전호화전분, 구연산을 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층과립기 또는 고속회전 조립기에 넣고 결합액을 가하여 조립한다. 바람직하게는 유동층 과립기를 사용한다. 유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였다. 조립이 완료된 후 유동층 건조기 또는 온수건조기에 조립물을 건조 시킨다. 바람직하게는 유동층 건조기를 사용한다. 유동층 과립 건조기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였다. 건조가 완료되면 건조물을 18호체가 장착된 오실레이터를 사용하여 정립한다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔, 스테아린산 마그네슘 투입 후 4분간 혼합하고, 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 이를 내핵정으로 하였다. 이렇게 제조한 내핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입하고, 히드록시프로필셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체 type C를 용해 및 분산 시켜 코팅액으로 하여 내핵정 형태의 제어방출형 내핵정을 제조하였다. In the preparation of the controlled-release inner core tablet of the HMG-CoA reductase inhibitor, the mixture was prepared by sieving simvastatin and microcrystalline cellulose in a No. 35 sieve and mixing for 5 minutes with a high speed mixer as in the composition and contents shown in Table 1 in Example 1. Separately, pregelatinized starch and citric acid were dissolved in purified water to prepare a binding solution. The mixture is put into a fluidized bed granulator or a high-speed rotary granulator and assembled by adding a binder solution. Preferably fluid bed granulators are used. The fluid bed granulator used GPCG-1 (Glatt, Germany). After the assembly is completed, the granulated material is dried in a fluidized bed dryer or a hot water dryer. Preferably a fluid bed dryer is used. The fluid bed granule dryer used GPCG-1 (Glatt, Germany). When drying is complete, the dry matter is established using an oscillator equipped with a No. 18 body. After the butylated hydroxyanisole and magnesium stearate were added to the sieved material, the mixture was mixed for 4 minutes, and the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) to obtain an inner core tablet. The inner core tablet thus prepared was put into a high coater (SFC-30N: Sejong), and hydroxypropyl cellulose and methacrylic acid copolymer type C were dissolved and dispersed to prepare a coating-release controlled cored core tablet. It was.

실시예 2~13의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로 표 1 및 2와 같은 조성 및 함량으로 제어방출형 반제품을 제조 하였다.In the case of Examples 2 to 13, the controlled release semi-finished product was prepared with the composition and the content as shown in Tables 1 and 2 by the same manufacturing method as above.

2) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 선방출층의 제조2) Preparation of Pre-Release Layer of Angiotensin-II-Receptor Blocker

안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 선방출층은 실시예 1의 경우 표1 에 나타난 조성 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨과 부형제인 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분, 전분글리콘산나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. Pre-release layer of the angiotensin-II-receptor blocker was sieved through No. 35 sieve with potassium losartan and excipient microcrystalline cellulose, lactose, corn starch, sodium starch glycolate as in the composition and content shown in Table 1 in Example 1 Mix with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in water to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined. After the association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 60 degrees using a hot water dryer. After drying, it was established as No. 20 sieve again. Magnesium stearate was added to the sieved material and finally mixed with a double cone mixer.

실시예 2~13의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로 표 1 및 2와 같은 조성 및 함량으로 선방출형 반제품을 제조 하였다.In the case of Examples 2 to 13, a pre-release semifinished product was prepared with the composition and content as shown in Tables 1 and 2 by the same manufacturing method as above.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 위의 방법으로 제조된 상기 1)의 코팅 정제를 내핵정으로 하고 상기 2)의 과립을 외층으로 하여 유핵정 제조를 완료한 후, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 혼액에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제하였다. 위의 유핵정을 하이코터(SFC-30N : 세종)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 유핵정 제조를 완료하였다.After the preparation of the nucleated tablet using the nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Kilian), the coated tablet of 1) was prepared as the inner nuclear tablet and the granules of 2) as the outer layer, and then hydroxy Propyl methyl cellulose 2910, titanium oxide, and talc were dissolved and dispersed in a mixture of ethanol and purified water to prepare a coating solution. The above nucleated tablet was added to a high coater (SFC-30N: Sejong) and coated with a coating solution to complete nucleated tablet manufacturing.

실시예 14~17: 2상 매트릭스 정제의 제조Examples 14-17 Preparation of Biphasic Matrix Tablets

1) HMG-CoA 환원효소 억제제의 제어방출형 과립의 제조1) Preparation of Controlled-Release Granules of HMG-CoA Reductase Inhibitor

HMG-CoA 환원효소 억제제의 제어방출형 과립의 제조는 실시예 15의 경우 표 2에 나타난 조성 및 함량과 같이 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 부틸화히드록시아니솔, 구연산을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 39.8%), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌 혼액에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제한 후 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 : Glatt)에 넣고 코팅하여 제어방출형 과립을 제조하였다.Preparation of controlled-release granules of HMG-CoA reductase inhibitor was prepared in Example 15 with simvastatin, microcrystalline cellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, butylated hydroxyanisole, citric acid as shown in Table 2 The mixture was sieved through a sieve and mixed for 5 minutes with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water to form a binding solution, which was then combined, granulated, and dried. The dried product was placed in a fluidized bed coater, and cellulose acetate (acetyl group 32%), cellulose acetate (acetyl group 39.8%), and hydroxypropyl methyl cellulose were dissolved and dispersed in a mixture of ethanol and methylene chloride to prepare a coating solution. Was put into a fluidized bed granule coater (GPCG-1: Glatt) and coated to prepare controlled release granules.

실시예 14 및 16 내지 17의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로 표 2와 같은 조성과 함량으로 제어방출형 반제품을 제조하였다.In the case of Examples 14 and 16 to 17, the controlled release semi-finished product was prepared with the composition and content shown in Table 2 by the same preparation method as above.

2) 안지오텐신-II-수용체 차단제의 선방출형 과립의 제조2) Preparation of Pre-Release Granules of Angiotensin-II-Receptor Blocker

안지오텐신-II-수용체 차단제의 선방출형 과립의 제조는 실시예 15의 경우 표 2에 나타난 조성 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당, 전분글리콘산나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하여 안지오텐신- II-수용체 차단제의 선방출형 과립을 제조하였다.Preparation of the pre-release granules of angiotensin-II-receptor blocker was performed by sieving potassium losartan, microcrystalline cellulose, lactose, sodium starch glycolate with a No. 35 sieve as shown in Table 2 in the case of Example 15. Mixed. Separately, hydroxypropylcellulose was dissolved in water to prepare a binding solution, which was associated with the main ingredient mixture. After the association, granulate with No. 18 using an oscillator and dry it at 60 degrees using a hot water dryer. After drying, it was established as a No. 20 sieve again to prepare a pre-release granule of angiotensin-II-receptor blocker.

실시예 14 및 16 내지 17의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로 표 2와 같은 조성 및 함량으로 선방출형 반제품을 제조 하였다.In Examples 14 and 16 to 17, the pre-release semi-finished product was prepared in the composition and content shown in Table 2 by the same manufacturing method as above.

3) 후혼합, 타정 및 코팅3) Post-mixing, tableting and coating

위의 방법으로 제조된 상기 1)과 2)의 과립을 더블콘믹서에 넣고 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 혼액에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제한 후 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종)로 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.The granules of 1) and 2) prepared by the above method were put in a double cone mixer and mixed. Magnesium stearate was added to the mixture for final mixing. The final mixture was compressed using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong). Separately, hydroxypropylmethylcellulose 2910, hydroxypropylcellulose, titanium oxide, and talc were dissolved and dispersed in a mixture of ethanol and purified water to prepare a coating solution, and then the above tablets were formed with a high coater (SFC-30N: Sejong) to form a film coating layer. To prepare a biphasic matrix tablet.

실시예 18~27: 다층정 제조Examples 18-27: Preparation of multilayer tablets

1) HMG-CoA 환원효소 억제제의 제어방출층의 제조1) Preparation of Controlled Release Layer of HMG-CoA Reductase Inhibitor

HMG-CoA 환원효소 억제제의 제어방출층의 제조는 실시예 18의 경우 표 2 에 나타난 조성 및 함량과 같이 심바스타틴과 부형제인 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 가교 폴리비닐피롤리돈을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 구연산, 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 39.8%), 히 드록시프로필메틸셀룰로오스을 에탄올과 염화메틸렌 혼액에 용해시킨 코팅액을 사용하여 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt)로 코팅한다. 코팅 완료 후, 부틸화히드록시아니솔, 스테아린산 마그네슘을 투입후, 4분간 혼합하여 제어방출형 과립을 제조하였다.Preparation of the controlled release layer of the HMG-CoA reductase inhibitor in the case of Example 18 sieve the simvastatin and the excipient microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone as No. 35 sieve as shown in Table 2 The mixture was prepared by mixing for 5 minutes with a high speed mixer. Separately, citric acid and hydroxypropyl cellulose were dissolved in purified water to form a binding solution, followed by association, granulation, and drying. The dried material was placed in a fluidized bed coater, and fluidized bed granule coater (GPCG-) using a coating solution in which cellulose acetate (acetyl group 32%), cellulose acetate (acetyl group 39.8%) and hydroxypropylmethylcellulose were dissolved in a mixture of ethanol and methylene chloride. 1: Glatt). After the coating was completed, butylated hydroxyanisole and magnesium stearate were added thereto, followed by mixing for 4 minutes to prepare controlled release granules.

실시예 19~27의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로 표 2 및 3과 같은 조성과 함량으로 제어방출층 반제품을 제조하였다.In the case of Examples 19 to 27, the controlled release layer semi-finished product was prepared in the same composition and content as in Tables 2 and 3 above.

안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제층의 선방출층은 실시예 18의 경우 표 2 나타난 조성 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨과 부형제인 미결정셀룰로오스, 디-만니톨, 전분글리콘산나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. The pre-release layer of the angiotensin-II-receptor blocker layer was sieved through No. 35 sieve with potassium losartan and excipient microcrystalline cellulose, di-mannitol, and sodium starch glycolate as in the composition and contents shown in Table 2 in Example 18. Mix with a mixer. Separately, hydroxypropylcellulose was dissolved in water to prepare a binding solution, which was associated with the main ingredient mixture. After the association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 60 degrees using a hot water dryer. After drying, it was established as No. 20 sieve again. Magnesium stearate was added to the sieved material and finally mixed with a double cone mixer.

실시예 19~27의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로 표 2 및 3과 같은 조성 및 함량으로 선방출층 반제품을 제조하였다.In the case of Examples 19 to 27, the semi-release layer semi-finished product was prepared with the composition and the content as shown in Tables 2 and 3 by the same manufacturing method as above.

3) 타정 및 코팅3) tableting and coating

다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다. 위의 방법으로 제조 된 상기 2)의 과립을 1차 분말공급기에 넣고, 1)의 과립을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하였으며 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 혼액에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제한 후 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종)로서 필름 코팅 층을 형성하여 다층정 형태의 단일 정제를 제조하였다.It was compressed using a multi-layer tablet press (MRC-37T: Sejong). The granules of 2) prepared by the above method were put in a primary powder feeder, and the granules of 1) were placed in a secondary powder feeder, and tableted under conditions that can minimize the incorporation of layers. Separately, hydroxypropylmethylcellulose 2910, After dissolving and dispersing hydroxypropyl cellulose, titanium oxide and talc in a mixture of ethanol and purified water to prepare a coating solution, the above tablet was formed as a high coater (SFC-30N: Sejong) to form a film coating layer to form a single tablet in the form of a multi-layered tablet. Prepared.

실시예 28~29: 캡슐제 제조Examples 28-29: Capsule Preparation

HMG-CoA 환원효소 억제제의 제어방출형 과립의 제조는 실시예 28의 경우 표 3에 나타난 조성 및 함량과 같이 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 부틸화히드록시아니솔을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 구연산, 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 39.8%), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌 혼액에 녹인 코팅액으로 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 : Glatt)에서 코팅하여 제어방출형 과립을 제조하였다.Preparation of controlled-release granules of the HMG-CoA reductase inhibitor as shown in Table 3 for Example 28, simvastatin, microcrystalline cellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone, butylated hydroxyanisole as No. 35 body A mixture was prepared by sieving and mixing for 5 minutes with a high speed mixer. Separately, citric acid and hydroxypropyl cellulose were dissolved in purified water to form a binding solution, followed by association, granulation, and drying. The dried material was placed in a fluidized bed coater, and a fluidized bed granule coater (GPCG-1: Glatt) was prepared by dissolving cellulose acetate (32% acetyl), cellulose acetate (39.8% acetyl), and hydroxypropylmethylcellulose in a mixture of ethanol and methylene chloride. ) To release the controlled release granules.

실시예 29의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로 표 3과 같은 조성 및 함량으로 제어방출형 과립 반제품을 제조 하였다.In the case of Example 29, the controlled release granule semi-finished product was prepared in the same composition and content as in Table 3 above.

2) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 선방출형 과립의 제조2) Preparation of Pre-Release Granules of Angiotensin-II-Receptor Blocker

안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 선방출형 과립의 제조는 표 3에 나타난 조성 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨, 전분글리콘산나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였으며, 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. In the preparation of the pre-release granules of angiotensin-II-receptor blocker, potassium losartan, microcrystalline cellulose, di-mannitol and sodium starch glycolate were sieved through a No. 35 sieve and mixed in a high-speed mixer as shown in Table 3 below. . Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in water to prepare a binding solution, which was combined with the main ingredient mixture. After the association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 60 degrees using a hot water dryer. After drying, it was established as No. 20 sieve again.

실시예 29의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로 표 3과 같은 조성 및 함량으로 선방출형 과립 반제품을 제조 하였다.In the case of Example 29, the semi-release granules of the prior-release granules were prepared in the same composition and content as in Table 3 above.

3) 혼합 및 캡슐 충전3) Mixing and Capsule Filling

위의 방법으로 제조된 상기 1)과 2)의 과립을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어방출 복합제의 제조를 완료하였다.The granules of 1) and 2) prepared by the above method were mixed with a double cone mixer. Magnesium stearate was added to the mixture for final mixing. The final mixed mixture was put into a powder feeder and filled using a capsule charger to complete the preparation of the controlled release composite in capsule form.

실시예 30~31: 캡슐제 제조Examples 30-31: Preparation of Capsules

1) HMG-CoA 환원효소 억제제의 제어방출형 정제의 제조1) Preparation of Controlled-Release Tablet of HMG-CoA Reductase Inhibitor

HMG-CoA 환원효소 억제제의 제어방출형 정제는 실시예 30의 경우 표 4에 나타난 조성 및 함량과 같이 심바스타틴, 미결정셀룰로오스를 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 전호화전분, 구연산을 정제 수에 녹여 결합액을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층과립기 또는 고속회전 조립기에 넣고 결합액을 가하여 조립한다. 바람직하게는 유동층 과립기를 사용한다. 유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였다. 조립이 완료된 후 유동층 건조기 또는 온수건조기에 조립물을 건조 시킨다. 바람직하게는 유동층 건조기를 사용한다. 유동층 과립 건조기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였다. 건조가 완료되면 건조물을 18호체가 장착된 오실레이터를 사용하여 정립한다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔, 스테아린산 마그네슘 투입 후 4분간 혼합하고, 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 지름 4.0mm의 원추형 정제로 타정하였다. 이렇게 제조한 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입하고, 코팅하여 제어방출형 정제를 제조하였다.In the controlled release tablet of the HMG-CoA reductase inhibitor, in the case of Example 30, simvastatin and microcrystalline cellulose were sieved through a No. 35 sieve as shown in Table 4, and a mixture was prepared by mixing with a high speed mixer for 5 minutes. Separately, pregelatinized starch and citric acid were dissolved in purified water to prepare a binding solution. The mixture is put into a fluidized bed granulator or a high-speed rotary granulator and assembled by adding a binder solution. Preferably fluid bed granulators are used. The fluid bed granulator used GPCG-1 (Glatt, Germany). After the assembly is completed, the granulated material is dried in a fluidized bed dryer or a hot water dryer. Preferably a fluid bed dryer is used. The fluid bed granule dryer used GPCG-1 (Glatt, Germany). When drying is complete, the dry matter is established using an oscillator equipped with a No. 18 body. After the butylated hydroxyanisole and magnesium stearate were added to the sieved material, the mixture was mixed for 4 minutes, and the final mixture was compressed into a conical tablet having a diameter of 4.0 mm using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong). The tablet thus prepared was put in a high coater (SFC-30N: Sejong) and coated to prepare a controlled release tablet.

실시예 31의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로 표 4과 같은 조성 및 함량으로 제어방출형 정제 반제품을 제조하였다.In the case of Example 31, the controlled release tablet semi-finished product was prepared with the composition and the content as shown in Table 4 by the same preparation method.

2) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 선방출형 정제의 제조2) Preparation of Pre-Release Tablets of Angiotensin-II-Receptor Blockers

안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 선방출형 정제는 표 4에 나타난 조성 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨, 전분글리콘산나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였으며 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 스테아린산 마 그네슘을 넣고 더블콘믹서로 최종 혼합 후 로타리 타정기(MRC-33 : 세종)를 사용하여 지름 4.0mm의 원추형 정제로 타정하였다.Pre-release tablets of the angiotensin-II-receptor blocker were sieved through a No. 35 sieve with potassium losartan, microcrystalline cellulose, di-mannitol and sodium starch glycolate as shown in Table 4, and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in water to prepare a binding solution, which was combined with the main ingredient mixture. After the association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 60 degrees using a hot water dryer. After drying, it was established as No. 20 sieve again. Magnesium stearate was added to the sieved material, followed by final mixing with a double cone mixer, and then compressed into tablets with a diameter of 4.0 mm using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).

실시예 31의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로 표 4과 같은 조성 및 함량으로 선방출형 정제 반제품을 제조하였다.In the case of Example 31, a pre-release tablet semi-finished product was prepared in the same composition and content as in Table 4 above.

3) 캡슐 충전3) capsule filling

위의 방법으로 제조된 상기 1)과 2)의 정제를 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어방출 복합제의 제조를 완료하였다.The tablets of 1) and 2) prepared by the above method were filled using a capsule charger to complete the preparation of the controlled release complex of the capsule form.

실시예 32~33: 캡슐제 제조Examples 32-33: Capsule Preparation

실시예 32~33의 HMG-CoA 환원효소 억제제의 제어방출형 정제는 표 4에 나타난 조성 및 함량으로 실시예 30의 동일한 제조 방법으로 제조한다.Controlled-release tablets of the HMG-CoA reductase inhibitors of Examples 32-33 were prepared by the same preparation method of Example 30 in the composition and content shown in Table 4.

안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 선방출형 과립은 실시예 32의 경우 표 4에 나타난 조성 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨, 전분글리콘산나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였으며, 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60도에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하여 선방출형 과립을 제조하였다.Pre-release granules of angiotensin-II-receptor blocker were sieved through a No. 35 sieve with potassium losartan, microcrystalline cellulose, di-mannitol, and sodium starch glycolate as in the composition and contents shown in Table 4 in Example 32. Mixed. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in water to prepare a binding solution, which was combined with the main ingredient mixture. After the association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 60 degrees using a hot water dryer. After the drying was finished again to No. 20 sieve to prepare a pre-release granules.

실시예 33의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로 표 4과 같은 조성 및 함량으로 선방출형 반제품을 제조하였다.In the case of Example 33, a pre-release semifinished product was prepared with the composition and content shown in Table 4 by the same preparation method.

3) 캡슐 충전3) capsule filling

위의 방법으로 제조된 상기 1)의 정제와 상기 2)의 과립을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어방출 복합제의 제조를 완료하였다. The tablet of 1) and the granules of 2) prepared by the above method were mixed by a double cone mixer. Magnesium stearate was added to the mixture for final mixing. The final mixed mixture was put into a powder feeder and filled using a capsule charger to complete the preparation of the controlled release composite in capsule form.

실시예 34 : 캡슐제 제조Example 34 Preparation of Capsules

HMG-CoA 환원효소 억제제의 제어방출형 과립은 표 4에 나타난 조성 및 함량과 같이 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 부틸화히드록시아니솔을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 구연산, 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 39.8%), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌 혼액에 녹인 후 중화시킨 액을 사용하여 유동층 과 립 코팅기(GPCG-1 : Glatt)로 코팅하여 제어방출형 과립을 제조하였다.Controlled-release granules of the HMG-CoA reductase inhibitor were sieved through simvastatin, microcrystalline cellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone, and butylated hydroxyanisole as No. 35 as shown in Table 4, followed by a high speed mixer for 5 minutes. Mixing gave a mixture. Separately, citric acid and hydroxypropyl cellulose were dissolved in purified water to form a binding solution, followed by association, granulation, and drying. The dried product was placed in a fluidized bed coater, and the cellulose acetate (acetyl group 32%), the cellulose acetate (acetyl group 39.8%), and hydroxypropylmethylcellulose were dissolved in a mixture of ethanol and methylene chloride, and then neutralized. It was coated with (GPCG-1: Glatt) to prepare a controlled release granule.

실시예 34의 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 선방출형 정제는 표 4에 나타난 조성 및 함량으로 실시예 30의 동일한 제조 방법으로 제조한다.The prerelease tablets of the angiotensin-II-receptor blocker of Example 34 were prepared by the same preparation method of Example 30 in the composition and content shown in Table 4.

3) 캡슐 충전3) capsule filling

위의 방법으로 제조된 상기 1)의 과립과 상기 2)의 정제를 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어방출 복합제의 제조를 완료하였다. The granules of 1) and tablets 2) prepared by the above method were mixed with a double cone mixer. Magnesium stearate was added to the mixture for final mixing. The final mixed mixture was put into a powder feeder and filled using a capsule charger to complete the preparation of the controlled release composite in capsule form.

실시예 35: 약물층을 함유한 필름코팅정 제조Example 35 Film Coating Tablet Preparation Containing Drug Layer

HMG-CoA 환원효소 억제제의 제어방출형 정제는 표 4에 나타난 조성 및 함량과 같이 심바스타틴, 미결정셀룰로오스를 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 전호화전분, 구연산을 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층과립기 또는 고속회전 조립기에 넣고 결합액을 가하여 조립한다. 바람직하게는 유동층 과립기를 사용한다. 유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였다. 조립이 완료된 후 유동층 건조기 또는 온수건조기에 조립물을 건조 시킨다. 바람직하게는 유동층 건조기를 사용한다. 유동층 과립 건조기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였다. 건조가 완료되면 건조물을 18호체가 장착된 오실레이터를 사용하여 정립한다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔, 스테아린산 마그네슘 투입 후 4분간 혼합하고, 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 지름 6.5mm의 원형 정제로 타정하였다. 이렇게 제조한 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입하고, 히드록시프로필셀룰로오스프탈레이트, 폴리에틸렌 글라이콜 6000을 용해 및 분산 시켜 코팅액으로 코팅하여 제어방출형 반제품을 제조하였다.In the controlled release tablet of the HMG-CoA reductase inhibitor, the mixture was prepared by sieving simvastatin and microcrystalline cellulose in a No. 35 sieve and mixing for 5 minutes using a high-speed mixer as shown in Table 4 below. Separately, pregelatinized starch and citric acid were dissolved in purified water to prepare a binding solution. The mixture is put into a fluidized bed granulator or a high-speed rotary granulator and assembled by adding a binder solution. Preferably fluid bed granulators are used. The fluid bed granulator used GPCG-1 (Glatt, Germany). After the assembly is completed, the granulated material is dried in a fluidized bed dryer or a hot water dryer. Preferably a fluid bed dryer is used. The fluid bed granule dryer used GPCG-1 (Glatt, Germany). When drying is complete, the dry matter is established using an oscillator equipped with a No. 18 body. After the butylated hydroxyanisole and magnesium stearate were added to the sieved material, the mixture was mixed for 4 minutes, and the final mixture was compressed into round tablets having a diameter of 6.5 mm using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong). The tablets thus prepared were put in a high coater (SFC-30N: Sejong), hydroxypropyl cellulose phthalate, polyethylene glycol 6000 was dissolved and dispersed and coated with a coating solution to prepare a controlled release semi-finished product.

2) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 선방출성 코팅액의 제조2) Preparation of Pre-Release Coating Liquid of Angiotensin-II-Receptor Blocker

안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 선방출성 코팅액은 칸데사르탄 실렉세틸, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 및 염화메틸렌 혼액에 용해 및 분산시켜 선방출성 칸데사르탄 실렉세틸 코팅액을 제조하였다.The pre-release coating solution of the angiotensin-II-receptor blocker can be dissolved and disperse candesartan cilexetil, hydroxypropylmethylcellulose 2910, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, and talc in an ethanol and methylene chloride mixture to disperse the pre-release candesartan cilexec. Cetyl coating solution was prepared.

3) 1차 코팅3) Primary coating

위의 방법으로 제조된 상기 1)의 정제를 하이코터(SFC-30N : 세종)에 투입한 후 2)의 코팅액으로 코팅하여 필름 코팅정 형태의 제어방출 복합제의 제조를 완료하였다. The tablet of 1) prepared by the above method was added to a high coater (SFC-30N: Sejong) and then coated with the coating solution of 2) to complete the preparation of the controlled release composite of the film-coated tablet form.

실시예 36: 단일 포장 키트Example 36: Single Packaging Kit

다음 표 4와 같은 조성 및 함량으로, 실시예 30의 제조 방법을 따라 HMG-CoA 환원효소 억제제의 제어방출형 정제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 선방출형 정제를 제조한 후, 이를 블리스터 포장용기에 동시 복용 가능하도록 포장하였다.Next, according to the composition and content shown in Table 4, according to the preparation method of Example 30, a controlled release tablet of HMG-CoA reductase inhibitor and an angiotensin-II-receptor blocker were prepared, and then blister packaged. The containers were packaged for simultaneous administration.

실험예 1 : 혈중농도 시험 Experimental Example 1: Blood Concentration Test

본 실험은 대조군으로서 시판중인 '조코정'(심바스타틴 20.0mg, MSD)을 단독 투여 군으로 하고, 실험군으로 실시 예 10에 의하여 제공되는 시간차 방출성 제제를 투여하여 본 발명에 의한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 방출 지연 효과를 확인하는 혈중농도시험을 실시하였다. In this experiment, a commercially available 'zoco-tablet' (simvastatin 20.0mg, MSD) was used as a control group alone, and the HMG-CoA reductase according to the present invention was administered to the experimental group by administering the time-release agent provided by Example 10. Blood concentration tests were performed to confirm the inhibitory effect of release of the inhibitor.

한편, 대조군, 시험군에 대하여 각 시험군당 피험자는 6명, 총 12명으로 시험을 실시하였으며, 자세한 내용은 표 5와 같다. On the other hand, for the control group and the test group, each subject was tested in six subjects, a total of 12 people, the details are shown in Table 5.

대조군과 시험군에 의한 심바스타틴의 혈중농도 시험결과는 표 6 및 도1 에 나타내었다.Blood concentration test results of simvastatin by the control group and the test group are shown in Table 6 and FIG. 1.

대조군에 의한 심바스타틴의 Tmax는 약 3.4시간임을 알 수 있었으며, 시험군의 심바스타틴의 Tmax가 대조군에 의한 심바스타틴의 Tmax 에 비해서 약 9 시간 이상 지연된 12.2 시간임을 확인되었다. It was found that the Tmax of the simvastatin by the control group was about 3.4 hours, and the Tmax of the simvastatin of the test group was 12.2 hours delayed by about 9 hours or more compared with the Tmax of the simvastatin by the control group.

한편, 심바스타틴의 Cmax 및 AUC 값은 시험군과 대조군 두 군에서 유의적인 차이가 없었다. Cmax and AUC values of simvastatin were not significantly different between the test and control groups.

이로서 본 발명에 의한 조성물(실시예 10 제제)로서 1일 1회 아침에 투약하는 제제는 병용처방에 따른 약물 상호작용을 배제하였다. As a result, the formulation administered in the morning once a day as a composition according to the present invention (Example 10 formulation) excludes drug interaction according to the combination prescription.

실험예 2: 비교 용출시험(comparative dissolution profile test) Experimental Example 2: Comparative Dissolution Profile Test

상기 실시예 1,15,18에 따라 제조된 로사르탄/심바스타틴 제어 방출 유핵정, 2상 매트릭스 정, 다층정과 대조약(코자: 로사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 로사르탄 성분 용출 시험의 경우 대한약전 9개정 중 일반시험법의 용출시험법에 근거하여 용출시험을 진행하였다. 로사르탄의 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 2와 같이 나타났다. A comparative dissolution test of losartan / simvastatin controlled release nucleated tablets, biphasic matrix tablets, multilayer tablets and a control drug (coza: losartan single agent) prepared according to Examples 1, 15 and 18 was conducted. In the case of losartan dissolution test, the dissolution test was carried out based on the dissolution test method of the General Test Method of the 9 Korean Medicines. The dissolution test method of losartan is as follows, and the results are shown in FIG. 2.

도 2에 의하면 본 발명의 제어 방출 유핵정, 2상 매트릭스 정, 다층정은 하기 조건에서 용출 시험시 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었다. According to FIG. 2, the controlled release nucleated tablet, the biphasic matrix tablet, and the multilayer tablet of the present invention were found to exhibit nearly equivalent dissolution characteristics in the dissolution test under the following conditions when compared to Koza, a control formulation.

도 1과 본 용출의 결과로 본 발명의 로사르탄/심바스타틴의 제어 방출 유핵정, 2상 매트릭스정, 다층정은 대조약인 로사르탄 단일제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 심바스타틴의 초기 방출이 로사르탄보다 매우 느리기 때문에 로사르탄이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있다.As a result of the elution, the controlled release nucleated tablet, the two-phase matrix tablet, and the multi-layer tablet of the losartan / simvastatin of the present invention are different from the dissolution of simvastatin when the losartan monotherapy and simvastatin monotherapy are simultaneously administered. Since the initial release is much slower than Losartan, Losartan is first metabolized in the liver, allowing ample time to regenerate the metabolic enzyme cytochrome P450.

[로사르탄 칼륨 시험방법] [Losartan Potassium Test Method]

용출시험 근거: 대한약전 제 9개정 중 일반시험법의 용출시험법 Dissolution test basis: Dissolution test method of General Test Method in Article 9 of the Korean Pharmacopoeia

시험 방법: 패들법, 50회전/분 Test Method: Paddle Method, 50 Turns / Min

시험약: pH 6.8 인산완충액, 총 900mL Test drug: pH 6.8 phosphate buffer, total 900mL

분석 방법: 자외가시부흡광광도법Analytical Method: Ultraviolet-visible Spectrophotometry

도 1은 대조약(조코 : 심바스타틴 단일제)과 실험 예 10에 의해 제조된 심바스타틴 20mg 정제에서의 심바스타틴 혈중 농도-시간 프로필을 나타낸 그래프이다. 1 is a graph showing simvastatin blood concentration-time profiles in a control drug (zoco: simvastatin monotherapy) and simvastatin 20 mg tablets prepared by Experimental Example 10.

도 2는 대조약(코자 : 로사르탄 칼륨 단일제)과 실험 예 1,15,18에 의해 제조된 제어 방출 제제의 로사르탄 용출 그래프이다.Fig. 2 is a graph of losartan elution of a controlled release formulation prepared by a control (coza: losartan potassium monolith) and Experimental Examples 1,15,18.

Claims

HMG-CoA 환원 효소 억제제를 활성성분으로 하는 제어방출성 구획과, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 활성성분으로 하는 선방출성 구획을 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.A controlled release composition comprising a controlled release compartment comprising an HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient and a prior release compartment comprising an angiotensin-II-receptor blocker as an active ingredient.

제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제보다 경구 투여 후 9시간 이후 용출되도록 방출성이 제어된 복합 조성물.The composite composition of claim 1, wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is controlled to elute 9 hours after oral administration than the angiotensin-II-receptor blocker.

제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 안지오텐신-II-수용체 차단제보다 6시간 내지 12시간 늦게 간에서 흡수될 수 있도록 방출성이 제어된 복합 조성물.2. The composite composition of claim 1, wherein the release composition is controlled such that the HMG-CoA reductase inhibitor is absorbed in the liver 6 to 12 hours later than the angiotensin-II-receptor blocker.

제 3 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 안지오텐신-II-수용체 차단제보다 9시간 내지 12시간 늦게 간에서 흡수될 수 있도록 방출성이 제어된 복합 조성물.4. The composite composition of claim 3, wherein the release control is controlled such that the HMG-CoA reductase inhibitor is absorbed in the liver 9 to 12 hours later than the angiotensin-II-receptor blocker.

제 1 항에 있어서, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제가 로사르탄, 발사르탄, 이베사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이프로사르탄, 올메사르탄, 그들의 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 그들의 염 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.The method of claim 1, wherein the angiotensin-II-receptor blocker is selected from losartan, valsartan, ibesartan, candesartan, telmisartan, iprosartan, olmesartan, their isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof. A composite composition with controlled release, characterized in that selected.

제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 그들의 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 그들의 염으로부터 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.The method according to claim 1, wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is one or two selected from simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, pravastatin, their isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof A composite composition having controlled release property, characterized in that a mixture of the above.

제 1 항에 있어서, 제어 방출성 구획이 불연속상으로 위치하여 HMG-CoA 환원효소 억제제가 지연 방출되고, 속방성 구획이 연속상으로 위치하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제가 선방출되는 2상의 매트릭스 형태로 존재하는 단일정인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.2. The biphasic matrix form of claim 1 wherein the controlled release compartment is located in a discontinuous phase such that the HMG-CoA reductase inhibitor is delayed release and the immediate release compartment is positioned in a continuous phase to pre-release angiotensin-II-receptor blockers. A composite composition with controlled release, characterized in that the single tablet present.

제 1 항에 있어서, 제어방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.The composite of claim 1, wherein the controlled release compartment and the prior release compartment form a multi-layered structure.

제 1 항에 있어서, 제어방출성 구획으로 이루어진 내핵과, 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태로 존재하는 단일정인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.2. The composite of claim 1, wherein the composition is in the form of a nucleated tablet consisting of an inner core consisting of a controlled release compartment and an outer layer consisting of a prior release compartment surrounding an outer surface of the inner core.

제 1 항에 있어서, 제어방출성 구획으로 이루어진 과립과, 선방출성 구획으로 이루어진 과립을 포함하는 캅셀제인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.2. A composite composition with controlled release according to claim 1, which is a capsule comprising granules comprising a controlled release compartment and granules comprising a prior release compartment.

제 1 항에 있어서, 제어방출성 구획으로 이루어진 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 정제를 포함하는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.2. A composite composition with controlled release according to claim 1, which is a capsule comprising a tablet consisting of a controlled release compartment and a tablet consisting of a prior release compartment.

제 1 항에 있어서, 제어방출성 구획으로 이루어진 정제와, 선방출성 구획으 로 이루어진 과립을 포함하는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.2. A composite composition with controlled release according to claim 1, which is a capsule comprising a tablet consisting of a controlled release compartment and granules comprising a prior release compartment.

제 1 항에 있어서, 제어방출성 구획으로 이루어진 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 펠렛을 포함하는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.2. The composition of claim 1, wherein the composition is a capsule comprising a tablet comprising a controlled release compartment and a pellet comprising a prior release compartment.

제 1 항에 있어서, 제어방출성 구획으로 이루어진 과립과, 선방출성 구획으로 이루어진 정제를 포함하는 정제인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.2. The controlled release composition of claim 1, which is a tablet comprising granules of controlled release compartments and tablets of prior release compartments.

제 1 항에 있어서, 제어방출성 구획으로 이루어진 펠렛과, 선방출성 구획으로 이루어진 정제를 포함하는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.2. The composition of claim 1, wherein the composition is a capsule comprising a pellet consisting of a controlled release compartment and a tablet consisting of a prior release compartment.

HMG-CoA 환원 효소 억제제를 활성성분으로 하며 정제로 제조된 제어방출성 구획과, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 활성성분으로 하며 상기 정제의 표면에 코팅이 되는 선방출성 구획을 포함하여 이루어진 코팅정제인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient, a controlled release compartment prepared as a tablet, and an angiotensin-II-receptor blocker as an active ingredient, a coating tablet comprising a pre-release compartment coated on the surface of the tablet A composite composition with controlled release, characterized in that.

(a) 활성성분으로서 HMG-CoA 환원 효소 억제제와, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제가 포함된 제어방출성 구획;(a) a controlled release compartment comprising an HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent;

(b) 활성성분으로서 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제가 포함된 선방출성 구획; 및(b) a prior-release compartment comprising an angiotensin-II-receptor blocker as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent; And

(c) 상기 제어방출성 구획과 선방출성 구획을 함께 충진하기 위한 용기 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.and (c) container means for filling together said controlled release compartment and said prior release compartment.

제 1 항에 있어서, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제가 조성물 중 5 ~ 1200 mg 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.2. The composition of claim 1, wherein the angiotensin-II-receptor blocker is in the range of 5 to 1200 mg in the composition.

제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 조성물 중 5 ~ 160 mg 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.The composition of claim 1, wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is in the range of 5 to 160 mg in the composition.

제 1 항에 있어서, 제어방출성 구획이 장용 중합체, 수불용성 중합체, 소수성 화합물 및 친수성 고분자로부터 선택된 방출 제어 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.The composite of claim 1, wherein the controlled release compartment comprises a release controlling material selected from an enteric polymer, a water insoluble polymer, a hydrophobic compound, and a hydrophilic polymer.

제 20 항에 있어서, 방출 제어 물질이 HMG-CoA 환원효소 억제제 100 중량부에 대하여 10 내지 500 중량부 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.21. The composition of claim 20, wherein the release controlling substance is comprised in the range of 10 to 500 parts by weight based on 100 parts by weight of the HMG-CoA reductase inhibitor.

제 20 항에 있어서, 장용 중합체가 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트 및 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)로부터 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.21. The enteric polymer according to claim 20, wherein the enteric polymer is polyvinylacetate phthalate, methacrylic acid copolymer, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, shellac, cellulose acetate phthalate, cellulose propionate phthalate and poly (methacrylic acid, methyl methacrylate). 1 or 2 or more types of mixture selected from the controlled release composition.

제 20 항에 있어서, 수불용성 중합체가 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴 리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트로부터 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.21. The polyvinyl acetate, poly (ethylacrylate, methyl methacrylate) copolymer, poly (ethylacrylate, methyl methacrylate, trimethylaminoethyl as polyvinyl acetate, polymethacrylate copolymer) Methacrylate) is a composite composition having controlled release property characterized in that it is one or a mixture of two or more selected from copolymers, ethyl cellulose and cellulose acetate.

제 20 항에 있어서, 소수성 화합물이 지방산 또는 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 및 무기물질로부터 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.The composite according to claim 20, wherein the hydrophobic compound is one or a mixture of two or more selected from fatty acids or fatty acid esters, fatty alcohols, waxes and inorganic substances.

제 20 항에 있어서, 소수성 화합물이 지방산 또는 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스테아린산; 지방산 알코올류로서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올; 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스; 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검으로부터 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.The method of claim 20, wherein the hydrophobic compound is selected from the group consisting of fatty acids or fatty acid esters as glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, glyceryl bihenate, cetyl palmitate, glyceryl monooleate and stearic acid; As fatty acid alcohols, cetostearyl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol; As waxes carnauba wax, beeswax and microcrystalline wax; A composition having controlled release properties, characterized in that the inorganic substance is one or a mixture of two or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium monohydrogen phosphate, zinc oxide, titanium oxide, kaolin, bentonite, montmorillonite, and gum.

제 20 항에 있어서, 친수성 고분자가 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백 질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐중합체로부터 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.The hydrophilic polymer according to claim 20, wherein the hydrophilic polymer is one or a mixture of two or more selected from sugars, cellulose derivatives, gums, proteins, polyvinyl derivatives, polymethacrylate copolymers, polyethylene derivatives and carboxyvinyl polymers. Composite composition with controlled release.

제 26 항에 있어서, 친수성 고분자가 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스 및 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스; 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검 및 잔탄검; 단백질류로서 젤라틴, 카제인 및 제인; 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트; 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 및 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체; 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드; 카르복시비닐중합체로서 카보머로부터 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.27. The hydrophilic polymer of claim 26, wherein the hydrophilic polymer is a dextrin, polydextrin, dextran, pectin and pectin derivative, alginate, polygalacturonic acid, xylan, arabinoxylan, arabinogalactan, starch, hydroxypropylstarch as sugars. , Amylose and amylopectin; Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate and hydroxyethyl methyl cellulose; Guar gum, locust bean gum, tragacanta, carrageenan, acacia gum, arabic gum, gellan gum and xanthan gum as gums; Gelatin, casein and zein as proteins; Polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone and polyvinyl acetal diethylamino acetate as polyvinyl derivatives; Poly (butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate) copolymer, poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) copolymer and poly (meth) as polymethacrylate copolymer Acrylic acid, ethyl acrylate) copolymers; Polyethylene glycol and polyethylene oxide as polyethylene derivatives; A carboxyvinyl polymer as a carboxyvinyl polymer is one or a mixture of two or more selected from carbomer controlled release composition.

제 16 항에 있어서, 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 코팅층을 포함하는 코팅정인 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.17. The composition of claim 16, wherein the composition is a coated tablet comprising a coating layer consisting of a coating agent, a coating aid, or a mixture thereof.

제 28 항에 있어서, 코팅층이 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.29. The coating layer according to claim 28, wherein the coating layer comprises one or more mixtures selected from cellulose derivatives, sugar derivatives, polyvinyl derivatives, waxes, fats, gelatin, polyethylene glycol, ethyl cellulose, titanium oxide and diethyl phthalate. A composite composition with controlled release, characterized in that.

제 28 항에 있어서, 코팅층이 코팅정 총 중량 중 0.5 ~ 15중량% 범위로 포함된 것을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.29. The composition of claim 28, wherein the coating layer is comprised in the range of 0.5-15% by weight of the total weight of the coated tablet.

제 1 항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1회, 아침 7시 내지 10시 사이에 복용됨을 특징으로 하는 방출성이 제어된 복합 조성물.30. A controlled release composite composition according to any one of claims 1 to 29, which is taken once daily, between 7 and 10 am.