KR20100040456A - 직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형 - Google Patents

직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 직접압축법에 의한 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구제형에 관한 것으로, 히드록시프로필셀룰로스를 결합제로 사용하여 직접압축법에 의한 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조를 가능하게 함으로써, 종래 과립압축법으로 의한 시간적, 경제적인 문제점을 해결할 수 있으며, 또한 경도 및 마손도가 우수한 정제의 제조가 가능한 바, 의약 및 약학분야에서 매우 유용하다.
발사르탄, 히드록시프로필셀룰로스, 결합제, 직접압축법, 경구제형

Description

직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형{Method for preparation of solid oral dosage forms of valsartan using the direct compression method and solid oral dosage forms thereby}
본 발명은 직접압축법을 이용한 발사르탄의 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형에 관한 것으로, 보다 상세하게는 약물학적 유효량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하여 직접압축법으로 제조하는 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 의해 제조된 마손도 및 약물 용출율이 개선된 고형 경구 제형에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 발사르탄(분자식 : C24H29N5O3, 분자량 : 435.519)은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항약으로 울혈성 심부전의 치료에 효과적이며 연령, 성 별 또는 인종에 관계없이 혈압을 낮추는데 효과적이라고 알려져 있으며, 또한 내약성이 좋아, 인체에 의해 잘 허용되고 있다.
Figure 112008070762206-PAT00001
현재, 상기 발사르탄은 노바티스사가 “디오반”이라는 경구 제형으로 시판하고 있으며, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 시장점유율 1위를 차지하고 있다.
ARB형 고혈압약 시장현황(단위: 억)
업체 품목 2008년 1분기 2007년 1분기
노바티스 디오반 131 126
사노피아벤티스 아프로벨 101 106
노바티스 코디오반 96 77
MSD 코자 91 87
대웅제약 올메텍 83 61
사노피아벤티스 코아프로벨 81 73
MSD 코자플러스 80 77
아스트라제네카 아타칸 75 64
대웅제약 올메텍플러스 73 43
아스트라제네카 아타칸플러스 61 49
상기 발사르탄과 관련된 종래 기술을 살펴보면, 대한민국 등록특허 제10-0659644호는 유효성분으로 발사르탄에 붕해제로 크로스포비돈, 결합제로 미결정셀룰로오스, 활주제로 에어로실200, 윤활제로 마그네슘스테아레이트(스테아린산마그네슘)를 함유하는 고형 경구제형에 관하여 기재하고 있으며, 또한, 대한민국 등록특허 제10-0618038호는 유효성분으로 발사르탄에 붕해제로 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 결합제로 미결정셀룰로오스, 활주제로 에어로실, 윤활제로 스테아린산마그네슘, 탈크를 함유하는 고형 경구제형에 관하여 기재하고 있다.
상기 등록특허들은 건식과립압축법에 의한 고형 경구제형을 개시하고 있다. 즉, 유효성분과 약제학적으로 허용되는 첨가제를 분쇄하는 단계, 분쇄된 혼합물을 최소 치밀화력으로 압축하여 코프리메이트를 형성하는 단계, 생성된 코프리메이트를 과립으로 전환시키는 단계 및 과립을 압축하여 압축된 고형 경구제형을 성형하는 단계를 포함한다.
하지만, 상기 건식과립압축법은 다소 복잡하고, 추가적인 설비가 필요하며, 이로 인해 시간적, 경제적으로 불리한 단점이 있다. 이는 종래 발사르탄 함유 고형 제형이 마손도가 낮아 건식과립압축법을 적용할 수 밖에 없기 때문이며, 따라서, 이를 개선하기 위한 새로운 방법이 요구된다 할 것이다.
통상의 약제학적 고형 경구제형을 제조하는 방법에는 직접압축법과 과립압축법이 있다.
직접압축법은 유효성분의 결정 또는 분말에 부형제, 결합제, 붕해제 등의 첨가제를 혼합하여 만든 균일한 건성 혼합물을 직접 타정하는 방법으로 고형 경구제형을 제조하는 것으로서, 가장 간단하고 추가 설비가 들어가지 않는 장점이 있다.
한편, 과립압축법은 유효성분과 약제학적 첨가제의 혼합으로 과립물을 제조한 후 타정하는 방법이다. 과립압축법은 약제학적 조성물의 유동성이 안 좋거나, 결합력이 약한 경우 통상적으로 사용하게 된다. 상기 과립압축법은 건식법과 습식법으로 나눌 수 있다. 상기 건식법은 건식조립법으로 만든 슬러그와 시트상 물질을 분쇄, 정립상하여 활택제를 혼합하여 압축하는 방법이며, 상기 습식법은 의약품에 부형제, 붕해제 등을 가한 후 결합액을 가해 조립한 다음 건조시키고 제립기를 사용하여 과립의 크기를 일정하게 한 후 타정하는 방법이다. 그러나 이러한 과립압축법은 직접압축법에 비해, 제조공정도 복잡하고, 많은 시간과 설비를 필요로 한다. 또한, 과립화 과정 중 활성성분이 분해될 가능성이 높다. 그리하여, 이러한 이유에서 직접압축법이 경제적이고, 이상적인 것으로 판단되고 있다.
하지만, 고형 경구제형을 직접압축법으로 제조하는데 있어서, 가장 큰 장애가 되는 것은 약제학적 조성물들의 결합력이라 할 수 있다. 결합력이 충분하지 않으면, 정제로 압축할 때 정제가 성형이 되지 않거나, 캡핑이나 라미네이팅이 나타나게 된다. 또한 정제가 성형된다 해도 코팅, 포장과 같은 이 후 공정에서 정제가 마손되거나 깨지게 되어 상업상 가치를 잃게 된다. 이와 같이 고형 경구제형에 있어서 약제학적 조성물간의 결합력은 최종 시판과 직결되는 매우 중요한 인자라 할 수 있다. 고형 경구제형 제조 시 직접압축법이 가능한 결합력을 지니지 못하면, 불가피하게 과립압축법의 공정을 따르게 된다.
종래 발사르탄 경구 고형 제형의 경우, 상기 직접압축법을 적용할 만한 적절한 성분 및 성분비를 갖추지 못하여 과립압축법만을 적용할 수 밖에 없었다.
이에 본 발명자들은 발사르탄 함유 고형 경구제형을 연구하던 중, 적절한 성분 및 함량을 조절하고, 결합제로 히드록시프로필셀룰로스를 사용하는 경우에 직접압축법을 적용할 수 있음을 알아내고, 이를 이용하여 간단하게 발사르탄 고형 경구 제형을 제조하였으며, 상기 제조된 고형 경구 제형이 마손도가 낮고, 용출률이 우수함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 직접압축법에 의한 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 제조방법에 의해 제조되어 우수한 마손도를 갖는 발사르탄 함유 고형 경구제형을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 직접압축법에 의한 발사르탄 함유 고형 경구제형을 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조되어 우수한 마손도를 갖는 발사르탄 함유 고형 경구제형을 제공한다.
본 발명은 직접압축법에 의한 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구제형에 관한 것으로, 히드록시프로필셀룰로스를 결합제로 사용하여 직접압축법에 의한 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조를 가능하게 함으로써, 종래 과립압축법으로 의한 시간적, 경제적인 문제점을 해결할 수 있으며, 또한 경도 및 마손도가 우수한 정제의 제조가 가능한 바, 의약 및 약학분야에서 매우 유용하다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 유효량의 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 충전제; 붕해제; 윤활제; 및 결합제인 히드록시프로필셀룰로스를 분쇄하여 혼합하는 단계(단계 1); 및
상기 혼합물을 직접압축법으로 성형하여 고형의 경구제형을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어지는 직접압축법에 의한 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 단계 1은 직접압축법을 적용하기 위하여 발사르탄과 그 외 첨가제를 혼합하는 단계이다.
상기 단계 1의 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 “유효량”은 치료할 증상의 진행을 중지시키거나 감소시키며 또는 그렇지 않은 경우 그 증상을 완전히 또는 부분적으로 치료하거나 경감되게 작용하는 양을 의미한다. 이러한 양은 당업자의 관점에서 적절한 유효량 테스트에 의해 결정할 수 있으나, 바람직한 유효량은 40 내지 60 중량%일 수 있다.
본 발명의 고형 경구제형은 유효량의 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가 능한 염과 충전제, 붕해제, 윤활제 및 결합제를 필수성분으로 포함하나, 상기 기재된 성분들 외에도 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 알려진 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 적합한 충전제(filler)는 정제 가루설탕, 압축설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 마이크로셀룰로스, 예를 들어 아비셀(AvicelTM), 또는 분말 셀룰로스, 솔비톨, 수크로스 및 탈크로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 바람직한 충전제는 마이크로셀룰로스일 수 있다. 한편, 상기 충전제는 25~35중량%로 첨가되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 적합한 붕해제는 카르복시메틸셀룰로스-칼슘(CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로스-나트륨(CMC-Na), 가교된 PVP(Kollidon XL의 크로스포비돈(crospocidone), 폴리플라스돈(polyplasdone), 알긴산, 알긴산나트륨 및 구아검으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 바람직한 붕해제는 크로스포비돈이다. 한편, 상기 붕해제는 10~15중량%로 첨가되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 적합한 윤활제는 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 4,000 내지 80,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 탈크로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 바람직한 윤 활제는 스테아린산마그네슘이다.
본 발명의 조성물에 적합한 결합제는 감자 전분, 밀 전분 또는 옥수수 전분 등의 전분, 미결정셀룰로스, 예를 들어 아비셀(AviecelTM), 필트랙(FiltrakTM), 휴이텐(HewetenTM) 또는 파마셀(PharmacelTM)하에 알려진 제품, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 예를 들어 히드록시프로필 함량이 5 내지 16중량%이며 분자량이 80,000 내지 1,150,000, 보다 구체적으로 140,000 내지 850,000인 히드록시프로필셀룰로스로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 바람직한 결합제는 히드록시프로필셀룰로스이다.
상기 히드록시프로필셀룰로스는 셀룰로스의 폴리히드록시프로필 에테르 유도체이며, 물리화학적으로 안정되어 있고, 독성이 적어 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 약제학적 첨가물이다. 특히 본 발명의 결합제로 사용된 히드록시프로필셀룰로스는 발사르탄을 함유하는 약제학적 제형에 결합력을 주어 마손도를 향상시키는 역할을 한다.
이러한 히드록시프로필셀룰로스는 히드록시프로필에테르의 중합정도에 따라 여러 등급으로 시판되고 있으며, 중합도에 따라 점성, 분자량등의 물성이 달라지게 된다. 통상적으로 약제학적 분야에서 붕해제로 사용되는 저치환도히드록시프로필셀룰로스의 히드록시프로필에테르의 중합도는 5.0-16.0%로 히드록시프로필셀룰로스와 물성과 용도의 측면에서 구분된다.
=> 상기 내용으로는 저치환도히드록시프로필셀룰로스와 본 발명이 사용한 히드록시 프로필셀룰로스가 명확히 구분되지 않습니다. (통상적으로 약제학적 분야에서 붕해제로 사용되는 저치환도히드록시프로필셀룰로스의 히드록시프로필에테르의 중합도는 ( )~( )%인데 반하여, 본 발명의 히드록시프로필셀룰로스의 중합도는 ( )~( )로 물성과 용도의 측면에서 구분된다. 라는 식으로 수정하여 주시기 바랍니다.)
본 발명의 상기 충전제 등의 첨가제는 직접압축법을 수행하기 위하여 일정한 성분 범위를 갖는 것이 바람직하다. 즉, 예를 들면, 충전제의 양은 25 내지 35 중량%의 범위에서 변화할 수 있고; 붕해제의 양은 10 내지 15 중량%의 범위에서 변화할 수 있으며; 윤활제의 양은 2 내지 3 중량%의 범위에서 변화할 수 있고; 결합제의 양은 3 내지 10 중량%의 범위에서 변화할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 단계 1에서 분쇄는 종래의 제분법 또는 미분법에 따라 수행될 수 있다. 발사르탄과 그 외 첨가제는 개별로 또는 다같이 혼합한 후 0.1 내지 200 μm의 크기로 제분될 수 있다. 이는 종래의 분쇄법, 예를 들어 공기 제트식 밀(air jet mill), 햄머(hammer)와 스크린 밀(screen mill), 파인 임팩트 밀(fine impact mill), 볼밀(ball mill) 또는 바이브레이터 밀(vibrator mill)에서 분쇄에 의해 얻어진다. 미분법은 바람직하게도 예를 들어 BRANSON 소니파이어 형태의 초음파 분쇄기를 사용한 공지 방법에 의해, 또는 고속 교반기, 예를 들어 HOMOREX 형의 교반기롤 현탁액을 교반함으로써 수행된다. 분쇄된 입자는 추가로 체로 걸러 혼합될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법 중 단계 2는 단계 1의 혼합물을 직접압축법으로 성형하여 고형의 경구제형을 제조하는 단계이다. 상기 “직접압축법”은 유효성분과 첨가제의 건성혼합물을 직접 타정하는 방식으로, 유효성분과 첨가제로 과립물을 제조한 후 타정하는 방식인 “과립압축법”과 대비되는 개념이다.
상기 직접압축법은 로터리 타정기를 사용하여 수행할 수 있으며, 상기 로터리 타정기 수행시, 30 내지 90KN의 압력으로 수행할 수 있다. 더 바람직하게는 50 내지 70KN의 압력으로 수행할 수 있다.
본 발명의 조성물은 고혈압(악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 그밖의 이차성 타입 중의 하나), 울혈성 심부전, 협심증(안정성 또는 불안정성), 심근경색, 아테롬성경화증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심장근증, 신부전, 말초혈관질환, 좌심실 비대증, 인식기능부전(예를 들어, 알츠하이머증) 및 졸증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 히드록시프로필셀루로오스를 결합제로 사용하고 직접압축법으로 제조된 발사르탄 함유 고형 경구제형은 종래 공지된 조성물에 비하여, 마손도가 0.5% 이하, 구체적으로는 0.3% 이하로 매우 우수하였다(표 5 참조). 또한, 종래 공지된 조성물에 비하여 약물방출이 우수하며, 시판제제와 가장 유사한 약물 방출 패턴을 나타내었다(도 1 참조). 또한, 식약청 고시 기준에 따라 안정성 시험을 실시 한 결과 시판제제와 동등 수준으로 안정한 것으로 나타났다(표 6 참조).
따라서, 본 발명의 고형 경구 제형은 제조시간, 비용면에서 효과적이며, 용출률 역시 뛰어나므로, 종래 공지된 조성물을 효과적으로 대체할 수 있는 것으로 판단된다.
이하 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하고자 하지만, 본 발명의 권리범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1~3: 직접압축법에 의한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조
하기 표 2에 나타낸 성분들을 16 mesh 체를 이용하여 분쇄하고, V형 믹서로 혼합하였다. 상기 혼합물을 로터리 타정기로 60 KN 압력하에서 압축성형하여 실시예 1 내지 3의 발사르탄을 함유하는 고형 경구 제형(160 mg)을 제조하였다.
직접압축법에 의한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조
구성성분 함유량(mg)
실시예 1 실시예 2 실시예3
발사르탄 80 (50%) 80 (50%) 80 (50%)
미결정셀룰로스 47.5 (29.7%) 47.5 (29.7%) 47.5 (29.7%)
크로스포비돈 23 (14.4%) 20 (12.5%) 17 (10.6%)
히드록시프로필셀룰로스 5 (3.1%) 8 (5%) 11 (6.9%)
스테아린산마그네슘 4.5 (2.8%) 4.5 (2.8%) 4.5 (2.8%)
비교예 1~2: 선행기술에 기재된 성분비를 바탕으로 한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조
대한민국 특허등록 제10-0659644호(비교예 1)와 대한민국 등록특허 제10-0618038호(비교예 2)에 기재된 성분비를 바탕으로 하고, 상기 선행기술에 기재된 과립압축법 대신에 직접압축법을 사용하여 고형 경구제형(비교예 1 및 비교예 2)을 제조하였다.
선행기술에 기재된 성분비를 바탕으로 한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조
구성성분 함유량(mg)
비교예 1 비교예 2
발사르탄 80 (50%) 80 (40%)
미결정셀룰로스 54 (33.8%) 10 (5%)
크로스포비돈 20 (12.5%) -
저치환도히드록시프로필셀룰로스 - 92 (46%)
에어로실200 1.5 (0.9%) 11 (5.5%)
스테아린산마그네슘 4.5 (2.8%) 5 (2.5%)
탈크 - 2 (1%)
비교예 3~6: 종래 결합제를 사용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조
실시예 1에서 히드록시프로필셀룰로스 대신에 종래 결합제로 알려진 옥수수전분, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스를 사용하고, 직접압축법으로 고형 경구제형(비교예 3 내지 비교예 6)을 제조하였다.
히드록시프로필셀룰로스를 대체한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조
구성성분 함유량(mg)
비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
발사르탄 80 80 80 80
미결정셀룰로스 52.5 47.5 47.5 47.5
크로스포비돈 23 23 23 23
옥수수전분 - 5 - -
히드록시에틸셀룰로스 - - 5 -
히드록시프로필메틸셀룰로스 - - - 5
스테아린산마그네슘 4.5 4.5 4.5 4.5
실험예 1: 경도 및 마손도 측정
본 발명의 발사르탄 함유 고형 경구제제의 결합력을 평가하기 위하여, 실시예 및 비교예에서 제조된 발사르탄 함유 고형 경구제제의 결합력을 비교하기 위하여 경도 및 마손도 시험을 실시하였다. 경도는 Erweka TBH210을 이용하여 측정하였고, 마손도 시험은 Hanyoung GF7-P61 모델을 이용하여 시험하고, 미국약전 30개정의 방법으로 계산하였다.
경도 시험은 고형 경구제형의 단단함 정도를 물리적으로 측정하는 것이며, 마손도 시험은 원형의 팬에 일정량의 고형 경구제형을 넣고 일정 회전수로 회전시켰을 때, 회전 전후의 질량차로 계산한다. 통상적으로 마손도는 경도가 높아질수록 우수해지는 경향을 보이며, 동일한 경도 조건에서 마손도를 비교함으로써 약제학적 조성물의 결합력을 평가할 수 있다. 통상적으로 마손도 시험은 미국약전(USP)을 따르게 되며, 25rpm에서 4분간 회전시켜 그 전, 후 질량차로 계산하게 된다. 계산식은 하기 식과 같다.
Figure 112008070762206-PAT00002
경도 및 마손도 측정결과는 하기 표 5에 나타내었다.
경도 및 마손도 측정 결과
경도(N) 마손도(%)
실시예 1 112 0.329
실시예 2 108 0.109
실시예 3 106 0.079
비교예 1 102 0.410
비교예 2 109 0.312
비교예 3 108 0.547
비교예 4 110 0.488
비교예 5 100 0.489
비교예 6 102 0.392
상기 표 5에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 히드록시프로필셀룰로스를 결합제로 사용하고 직접압축법으로 제조한 실시예 1 내지 3이 비교예들보다 유사한 경도하에서 마손도가 우수함을 알 수 있었다. 특히 히드록시프로필셀룰로스 첨가량이 증가할수록 마손도가 향상되는 것으로 나타났다.
이후 실험에서는 정제 마손도와 제조원가를 동시에 고려할 때, 최적의 히드록시프로필셀룰로스 양이라 판단되는 실시예2로 추가시험을 실시하였다.
실험예 2: 비교용출 측정
비교용출시험에서의 약물방출은 생체내의 그것과 유사하며, 규정시간에서의 용출률을 비교함으로써 시판제제와의 약효동등성을 예측할 수 있다.
상기의 실시예 2, 비교예 1~6과 시판제제에 대하여 대한약전 제9개정 용출시험법 제2법에 따라 60분간 용출률을 관찰하였다. 용출액은 식약청 고시 pH 4.0 완충액을 900 mL 사용하였으며, 액의 온도는 37 ℃, 패들의 회전수는 50 rpm으로 하였다. 측정 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에서 나타낸 바와 같이 실시예 2의 경우 비교예들보다 시판제제와 가장 유사한 약물 방출 패턴을 나타냄을 알 수 있다. 반면, 비교예들의 경우 약물 방출이 시판제제보다 현저히 낮게 나타났으며, 따라서, 본 발명의 제제에 비해 생체 내에서의 효과상 차이가 생길 것으로 예측된다.
실험예 3: 안정성 시험
실시예 2와 시판제제에 대하여 식약청 고시 기준에 따라 안정성 시험을 실시하고 각 보관기간에서 유효성분의 함량을 측정하였다. 측정결과는 하기 표 6에 나타내었다.
본 발명의 고형 경구제형의 안정성 시험 결과
함량(%)
실험대상 조건 0개월 1개월 2개월
시판제제 실온 101.2 103.8 99.78
가속(40℃, RH75) - 102.2 99.94
실시예 2 실온 98.9 100.9 98.19
가속(40℃, RH75) - 99.45 98.80
표 6에서 나타낸 바와 같이 실시예의 경구제형이 시판제제와 동등 수준으로 안정하다는 것을 알 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 고형 경구제형의 용출률 비교 결과를 나타낸 것이다.

Claims (5)

  1. 유효량의 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 충전제; 붕해제; 윤활제; 및 결합제인 히드록시프로필셀룰로스를 분쇄하여 혼합하는 단계(단계 1); 및
    상기 혼합물을 직접압축법으로 성형하여 고형의 경구제형을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어지는 직접압축법에 의한 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 40~60 중량%이고; 충전제는 25~35 중량%이며; 붕해제는 10~15 중량%이고; 윤활제는 2~3 중량%이며; 결합제인 히드록시프로필셀룰로스는 3~10 중량%인 것을 특징으로 하는 직접압축법에 의한 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 40~60 중량%이고; 충전제는 미결정셀룰로스 25~35 중량%이며; 붕해제는 크로스포비돈 10~15 중량%이고; 윤활제는 스테아린산마그네슘 2~3 중량%이며; 결합제인 히드록시프로필셀룰로스는 3~10 중량%인 것을 특징으로 하는 직접압축법에 의한 발 사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법.
  4. 제1항의 방법에 의해 제조되며, 0.5% 이하의 마손도를 갖는 것을 특징으로 하는 발사르탄 함유 고형 경구제형.
  5. 제4항에 있어서, 상기 마손도가 0.3% 이하인 것을 특징으로 하는 발사르탄 함유 고형 경구제형.
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