KR20100037029A - 트롬복세인 수용체 길항제를 사용하여 혈전을 치료 및 예방하기 위한 단위 투약 제형 및 방법 - Google Patents

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다카오 가오
패트릭스 앙드레
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포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 항혈전제를 사용하여 혈전 및 심혈관질환을 치료하는 방법 뿐만 아니라 항혈전 제제의 치료학적 유효량 및 그의 단위 제형을 결정하는 방법을 제공한다.
항혈전제, 이페트로반, ifetroban, 혈소판 응집, 혈전

Description

트롬복세인 수용체 길항제를 사용하여 혈전을 치료 및 예방하기 위한 단위 투약 제형 및 방법{UNIT DOSE FORMULATIONS AND METHODS OF TREATING AND PREVENTING THROMBOSIS WITH THROMBOXANE RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 트롬복세인(thromboxane) 수용체 길항제와 같은 항혈전제를 사용하여 혈전증 및 심혈관 질환 및 이상을 치료 또는 예방하는 방법 및 그의 단위 투약 제형에 관한 것이다.
관련된 출원에 대한 상호-참조자료
이 출원은 미국 특허법 제35 U.S.C. §119(e)하에, 2007년 5월 3일 출원된 미국 가출원 제60/915,784호; 2007년 5월 3일 출원된 미국 가출원 제60/915,785호; 2007년 6월 29일 출원된 미국 가출원 제60/947,316호; 2007년 6월 29일 출원된 미국 가출원 60/947,289호의 이익을 주장하며, 상기 (네) 가 출원은 전체로서 본원에 참고로써 도입된다.
배경기술
동맥 혈전은 급성 심근 경색 및 혈전증 뇌졸중(thrombotic stroke)을 야기하고, 서구 세계에서 이환률(morbidity) 및 사망률의 주요 기여자이다. 동맥 혈전증 에서 혈소판의 역할은 잘 알려져 있는데, 동맥 혈전은 초기 혈소판을 구성하기 때문에, 항혈전제는 급성 심근 경색 및 혈전 뇌졸중의 감소에 효과적이다. 혈소판은 동맥 혈전의 형성뿐만 아니라, 죽상동맥경화증(아테롬성 동맥경화증) 자체의 진행에 있어서 중추적 역할을 한다. 아테롬성 동맥경화증의 진행에 있어서 혈소판 유입은, 죽상동맥경화증이 염증에 반응하고, 및 혈소판 혈전으로부터 분비된 염증 매개자들(예, sCD40L, RANTES, TGFα)은 아테롬성 손상의 발달에 잠재적으로 기여한다는 것을 인식함으로써 발달한다는 사실이 최근 밝혀졌다(Huo Y., et al., Nat Med 9:61-67 (2003); Massberg S., et al., J. Exp. Med. 196:887-896 (2002); Burger P.C., et al., Blood 707:2661-2666 (2003) 참조).
혈소판 혈전에 대해 반응하는 메커니즘이 연구되어 왔다. 동맥 절단률(shear rate) 하의 혈소판 유착은 콜라겐에 의해 초기에 매개되는데, 이는 혈청으로부터 폰 빌레브란트 인자(von Willebrand factor)를 유인하고, 이는 계속해서 혈소판 막 GP Ib-V-IX에 의해 인식되며, 혈관 손상 부위에 혈소판 보충을 유인한다. 혈소판은 또한 혈소판, 인테그린 α2β1, 및 콜라겐 수용체를 포함하는 면역글로불린 GP VI상의 두 콜라겐 수용체를 통해 콜라겐에 직접적으로 결합한다. 혈소판 활성화는 1차 길항제, 혈소판 유착 동안의 콜라겐 및 혈관 손상 부위에 노출된 TF(조직 인자)에 반응하여 생성되는 프로테아제인, 트롬빈에 의해 최초로 매개되고, 또한 서로 다른 리간드(예, 피브리노겐, vWF, 및 CD40L)에 의한 GP IIb-IIIa의 결합에 의해 매개된다. 또한, 활성화된 혈소판으로부터 분비된 몇몇의 2차 길항제가 혈소판 활성화를 강화시키는 오토크라인 루프(autocrine loop)에 작용한다. 그 중 하나는 프로스타노이드 경로(prostanoid pathway)의 생산물인, TXA2(thromboxane A2)로서, 이는 1차 혈소판 작용제에 반응하여 인지질(phospholipids)로부터 아라키돈 산의 분비에 의해 개시된다. 분비된 아라키도네이트는 순차적으로 COX-1, 혈소판 효소, 프로스타글란딘 H2(PGH2)의 수득, 광범위하게 분포된 트롬복세인 신타제(thromboxane synthase)에 대한 기질에 의해 변형되는데, 이는 TXA2를 생산한다. PGH2 및 TXA2인 두 생산물은 TP로 알려진 TXA2 수용체에 결합함으로써 혈소판 활성화를 유도하는 잠재적 혈소판 작용제이다. 또 다른 2차 작용제는 ADP(adenosine diphosphate)인데, 이는 혈소판 활성화에 있어서 혈소판 치밀소체(platelet dense bodies)로부터 분비된다. ADP는 P2Y1 및 P2Y12인, 두 G-단백질 결합 수용체에 결합한다. 또한 2차 매개자(mediators)는 Gas6 및 CD40L를 포함한다.
혈소판 활성은 형태의 변화, 피브리노겐 수용체 발현, 및 과립물의 분비에 의해 특징지워지며, 응집 및 플러그 형성으로 이끈다. 이러한 반응은 항상성에 핵심적이므로, 심근 경색(yocardial infarction), 뇌졸중, 및 비안정적 앙기나(unstable angina)를 포함하는 혈전-관련 질환의 다양한 스펙트럼의 병인론에 있어서 또한 중요하다.
심혈관 질환을 가진 환자에 있어서 혈소판 기능의 조절을 위해 사용되는 1차 항혈소판제(antiplatelet drug)는 아스피린이다. 아스피린의 광범위한 용도는 20- 25%의 역효과 감소를 나타내는 수 백 회에 걸친 무작위적 임상 실험에 기초한다(BMJ 324:71-86 (2002)). 아스피린의 성공은 주목할만 하나, 몇몇 개체는 아스피린 치료로부터 효과를 얻지 못하는 한편, 다른 몇몇은 보호 효과를 얻지 못할 수 있음은 자명하다. 특정 환자들은 아스피린에 대해 저항성이 있고, 아스피린 치료에도 불구하고 혈전 반응을 겪는다. 또한, 심혈관 혈전 반응의 위험이 있는 몇몇 환자들은 아스피린 감수성이며, 아스피린에 의해 제공되는 심혈관 보호 효과를 이용할 수 없다.
아스피린 치료와 다른 방법으로 이득을 받을 수 있는 실질적인 환자의 수는 아스피린에 대한 저항성 또는 과민성이며, 대체 약물은 아스피린에 의해 제공되는 심혈관 보호를 가지나, 아스피린에 내재된 염증 반응을 개시하지는 않은 모사체(mimic)가 고려된다. 개발되고 있는 약물의 한 클래스는 트롬복세인(TXA2)-매개된 혈소판 응고를 억제하는 항-혈전제이다. COX-1의 작용으로부터 귀결되는 프로트롬빅 생산물인, TXA2는 TP로도 알려져 있으며, 때로는 TP 수용체(TP)로도 불리는, TXA2 수용체 상에 작용함으로써 혈소판을 활성화한다. TXA2는 아스피린에 의해 차단된 프로트롬빅 조절자(prothrombotic mediator)이며, TP 길항작용은 이러한 프로트롬빅 매개자의 작용을 차단하기 위한 대안적 전략을 제공한다.
TXA2 수용체 길항제의 발견 및 발전은 약 30년 동안 많은 제약 회사의 주제였다(Dogne J-M, et al., Exp. Opin. Ther. Patents 11: 1663-1675 (2001) 참조). 상기 회사들에에 의해 동정된 화합물은 콘코미넌트 TXA2 신타제 억제적 활 성(concominant TXA2 synthase inhibitory activity)을 갖거나, 갖지 않았으며, 이페트로반(ifetroban(BMS)), 리도그렐(ridogrel (Janssen)), 터보그렐(terbogrel(BI)) UK-147535(Pfizer),GR32191(Glaxo), 및 S-18886(Servier)을 포함한다. 전임상적 약리학은 상기 화합물 클래스가 트롬복세인 경로의 억제에 의해 얻어지는 효과적인 항혈전 활성을 갖는다고 밝혔다. 이러한 화합물은 또한 TXA2 및 혈관 베드(bed) 내 TXA2 수용체 상에 작용하는 다른 프로스타노이드에 의해 유도되는 혈관수축을 예방한다. 그러나, 유감스럽게도 TXA2 길항제에 대한 미국 임상 II/III 실험은 성공적이지 못한 것으로 드러났고, 이러한 화합물들 중 어떤 것도 시장에 진출하지 못하였다.
명백하게, 아스피린 저항성 또는 아스피린-감수성 환자에 대해 혈전을 치료 및 예방하기 위한 대체적 수단을 제공하기 위하여, TP 길항제를 포함하는 추가적인 항-혈전제 및 항혈전제를 사용하여 치료학적 유효 방법을 찾아내기 위한, 해당 분야에서의 필요가 남아있다.
발명의 요약
하나의 양태로서, 본 발명은 혈소판의 응집을 억제하기 위한 방법으로서, 100 nM 보다 높은 농도 또는 350 nM 보다 높은 농도에서 이페트로반(ifetroban)과 혈소판을 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
관련된 양태로서, 본 발명은 적어도 24시간 동안 100 nM 보다 높은, 또는 약 350 nM 또는 그 보다 높은 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양의 이페트로반을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 혈전을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 관련된 양태로서, 본 발명은 적어도 24시간 동안 250 nM 보다 높은, 또는 약 350 nM 또는 그 보다 높은 혈장 농도를 통하여 평형 상태(steady state)를 달성하기에 충분한 양의 이페트로반을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 혈전을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 특정 양태로서, 투여되는 이페트로반의 양은 하루에 약 450 mg이다. 특정 양태로서, 투여되는 이페트로반의 양은 1 내지 10 mg/kg/day 이거나, 또는 약 6 또는 7 mg/kg/day이다. 또 다른 특정 양태로서, 이페트로반의 양은 약 24시간 동안 약 250 nM 또는 350 nM 또는 그보다 높은 혈장 농도를 달성하기에 충분하다. 하나의 양태로서, 이페트로반의 양은 약 6 내지 10 mg/kg/day 이다. 또 다른 양태에서는, 5 내지 10 mg/kg/day 이다.
다른 관련된 양태로서, 본 발명은, 몇 시간 동안 350 nM 내지 1000 nM 범위에서 혈액 혈장 농도의 평형-상태를 달성하기에 충분한 이페트로반의 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 혈전을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
다른 관련된 양태로서, 본 발명은, 1500 내지 2500 ng/mL 범위에서 Cmax를 갖는 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 이페트로반의 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 혈전을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
다른 관련된 양태로서, 본 발명은, 약 154 ng/mL 평균 토프 농도(mean trough concentration)를 갖는 전체 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 이페트로반의 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 혈전을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
다른 관련된 양태로서, 본 발명은, 15 또는 그 이하의 토프 농도에서 피크를 갖는 전체 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 이페트로반의 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 혈전을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
추가의 관련된 양태로서, 본 발명은 환자의 혈전을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 환자에게 항혈전제의 치료학적으로 유효한 혈장 농도를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 여기에서 치료학적으로 유효한 혈장 농도는 다음의 방법에 의해 결정된다: 혈액 시료 내 혈소판 응집을 유도하기에 충분한 양 내에 생리학적 혈소판 작용제와 포유류로부터 수득한 혈액 시료를 접촉시키는 단계 및 1차 혈소판 응집량을 측정하는 단계; 및 순차적으로 항혈전제의 혈장 농도와 혈액 시료를 접촉시키는 단계 및 혈액 시료 내 2차 혈소판 응집량을 측정하는 단계, 여기에서 2차 혈소판 응집량이 1차 혈소한 응집량의 25% 이하인 경우, 항혈전제의 혈장 농도는 치료학적으로 유효한 혈장 농도이다. 하나의 양태로서, 생리학적 혈소판 작용제는 콜라겐이다. 또 다른 양태로서, 상기 방법은 생리학적 혈소판 작용제와 혈액 시료를 접촉시키기 전에 혈액 시료를 항응고시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 양태로서, 항혈전제는 트롬복세인 수용체 길항제이다. 특정 양태로서, 트롬복세인 수용체 길항제는 이페트로반이다. 특정 양태로서, 혈소판 응집의 1차 량 및 2차 량은 LTA(광 투과 응집측정기, light transmittance aggregometry)에 의해 측정될 수 있다. 특정 양태로서, 혈소판 응집의 1차 량 및 2차 량은 실시간 살포 챔버를 사용하여 측정된다.
추가의 양태로서, 본 발명은, 적어도 24시간동안 약 250 nM 또는 350 nM의 혈장 농도를 유지시키기에 충분한 양의 이페트로반 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 이페트로반의 단위 투약 제형(unit dose formulation)을 제공한다. 하나의 양태로서, 제형은 하루에 한번 투여를 위해 적합화될 수 있고, 이페트로반의 양은 6-10 mg/kg 사이의 투여량이다. 또 다른 양태로서, 상기 제형은 하루에 두번 투여를 위해 적합화될 수 있고, 이페트로반의 양은 3-5 mg/kg 사이의 투여량이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 포유류 혈소판의 응집을 억제하기 위한 항혈전제의 효과적인 농도를 결정하는 방법을 제공하며, 다음의 단계를 포함한다: 혈액 시료에서 혈소판 응집을 유도하기에 충분한 양의 생리학적 혈소판 작용제와, 포유류로부터 수득된 혈액 시료를 접촉시키는 단계 및 1차 혈소판 응집량을 측정하는 단계; 및 순차적으로 항혈전제의 혈장 농도와 혈액 시료를 접촉시키는 단계 및 혈액 시료에서 2차 혈소판 응집량을 측정하는 단계, 여기에서 2차 혈소판 응집량이 1차 혈소판 응집량의 적어도 25% 이하인 경우, 혈장 농도는 포유류 혈소판의 응집을 억제하기 위한 항혈전제의 효과적인 농도이다. 특정 양태로서, 생리학적 혈소판 작용제는 콜라겐, 에피네프린(epinephrine), 또는 ADP이다. 특정 양태로서, 상기 방법은 생리학적 혈소판 길항제와 혈액 시료를 접촉시키기 전에 혈액 시료를 항응고시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 특정 양태로서, 항혈전제는 트롬복세인 수용체 길항제이다.
하나의 특정 양태로서, 본 발명은, 이를 필요로하는 환자에게 혈소판 응집을 억제하기 위한 방법으로서, 항혈전제의 치료학적 농도를, 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 치료학적 농도는 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 결정된다: 혈액 시료 내 혈소판 응집을 유도하기에 충분한 양으로 생리학적 혈소판 작용제와, 포유류로부터 수득된 혈액 시료를 접촉시키는 단계 및 1차 혈소판 응집량을 측정하는 단계; 및 순차적으로 항혈전제의 혈장 농도를 갖는 혈액 시료를 접촉시키는 단계 및 혈액 시료 내 2차 혈소판 응집량을 측정하는 단계, 여기에서 2차 혈소판 응집량이 1차 혈소판 응집량보다 적어도 25% 이하이면, 항혈전제의 혈장 농도는 치료학적으로 유효한 혈장 농도이다.
특정 양태로서, 본 발명의 방법 및 조성물은, 예를 들면, 급성 심근 경색증(acute myocardial Infarction), 혈전성 뇌졸중, 죽상동맥경화성 질환(atherosclerotic disease), 비안정적 앙기나, 불응적 앙기나(refractory angina), 일과성뇌허혈증, 색전증 뇌졸중(embolic stroke), 파종혈관내응고(disseminated intravascular coagulation), 패혈성 쇼크(septic shock), 심부정맥혈전증(deep venous thrombosis), 폐색전증, 재폐색(reocclusion), 재협착(restenosis), 폐색전증(pulmonary embolism), 및 폐색성 관상동맥 혈전증 또는 혈전용해 치료, 경피적 관상동맥 혈관 재건술(percutaneous tranluminal coronary angioplasty), 또는 CAPG(coronary artery bypass grafts)로부터 야기된 다른 합병증을 포함하는 심혈관 질환 또는 이상을 치료 또는 예방에 사용된다. 또한, 본 발명의 방법 및 조성물은, 예를 들면 하이폭시아-유도성 폐고혈압 같은 폐고혈압(pulmonary hypertension), 및 혈관 내 혈전증(intravascular thrombosis)을 치료 또는 예방히기 위해 사용될 수 있다.
상세한 설명
본 발명은, 종래에 사용된 혈소판 응집의 시험관 내(in vitro) 분석은 실질적으로, 생체 내(in vivo)에서 치료학적 잇점을 달성하기 위해 필요한 항혈전제의 양을 낮게 평가한다는 놀라운 발견에 기초한다. 예를 들면, 트롬복세인 TP 길항제의 개발 동안, 인간에서 TP 길항제의 활성을 관찰하기 위하여 사용된 약력학적 분석은 U-46619, TXA2 모사체에 의해 유도되는 혈소판 형태 변화 및 혈소판 응집의 억제 측정이었다. U-46619는 TP에 결합함으로써 혈소판을 직접적으로 자극하지만, 본 발명은 U-46619-유도성 혈소판 형태 변화 또는 응집의 억제가 인간에 있어서 혈전의 억제를 예상하지 않는다는 사실을 발견하였다. 트롬복세인 (TX) 신타제, TP 또는 혼합된 TX 신타제/TP 억제제로 수행된 어느 임상 실험도, 그들의 임상적 개발 프로그램에 있어서 투약 선택 또는 약물 모니터링을 위하여, 약력학적 분석으로서 콜라겐-유도성 혈소판 응집 또는 살포 챔버를 사용하지 않았다. 그러므로, 본 발명의 놀랍고도 예치치 못한 발견은, TP 수용체는 U-46619 비교하여, 콜라겐과 같은 생리학적 혈소판 작용제에 의해 유도되는 혈소판 응집에 있어서 서로 다르게 연관되어 있다는 사실이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 예를 들면, 아스피린과 동일한 범위에 대해, 혈소판 응집을 억제하는, 이페트로반과 같은 TP 길항제를 포함하는 항혈전제의 농도를 결정하기 위해, 생리학적 혈소판 작용제를 사용하여 적절한 분석을 수행한다. 특정 양태로서, 결정된 농도는 아스피린과 비교하여 임상적 장점을 제공한다. 따라서, 본 발명은 항혈전제을 동정하는 신규 방법 및 치료학적으로 유효한 양의 항혈전제를 결정하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 혈전 및 심혈관 질환 및 이상을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하며, 환자에게 TP 길항제와 같은 항혈전제를 종래에 사용된 양보다 실질적으로 더 높게 사용하여 투여하는 단계를 포함한다. 추가적인 관련 방법은 종래에 치료학적 장점을 요하는 것으로 인식된 것 보다 실질적으로 더 높은 혈장 농도를 달성하고/하거나 유지하기에 충분한 항혈전제의 양을 환자에게 투여하는 단계에 관한 것이다.
본 발명의 수행은, 특별히 반대 사항이 없는 한, 당업계 내의 화학, 바이러스학, 면역학, 미생물학, 세포 생물학, 약리학, 분자 생물학 및 재조합 DNA 기술이 도입되며, 많은 사항들이 예시적 목적으로 하기에 개시되어 있다. 상기 기술들은 문헌에 충분히 설명되어 있다.
본 명세서 및 덧붙인 청구범위에서 사용된, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 명확하게 다른 정의가 없는 한 복수의 의미를 포함한다.
A. 항혈전제의 치료학적 유효량을 동정하고 결정하는 방법
본 발명은 항혈전제를 동정하는 방법 및 항혈전제의 치료학적 유효량을 결정하는 관련된 방법을 제공한다. 이러한 방법은, 혈소판 형태 변화 또는 응집을 유도하기 위하여, TXA2 모사체, U-46619를 사용하는 종래 항혈전 활성의 시험관 내 분석은 생체 내 요구되는 항혈전제의 유효량을 정확하게 예상하지 못하였다는 사실에 기초한다. 그러므로, 본원에서 청구된 방법은, 혈소판 응집을 유도하기 위하여 콜라겐, 에피네프린 및 ADP와 같은 생리학적 혈소판 작용제를 사용한다. 상기 방법은 U-46619 또는 다른 비-생리학적 혈소판 작용제를 사용하여 이전에 수행된 모든 분석 형태를 포함하며, 여기에서 생리학적 혈소판 작용제는 비-생리학적 혈소판 작용제에 대해 치환된다.
일반적으로, 본 발명의 방법은 후보 항혈전제의 양 또는 농도가 존재하거나 결손되어 있는 하에서 생리학적 혈소판 작용제와 용액 내 혈소판을 접촉시키는 단계 및 생리학적 혈소판 작용제에 의해 유도되는 혈소판 응집의 양을 감소시키는 후보 항혈전제의 존재 여부를 확인하는 단계를 포함한다.
혈소판 응집은 혈소판 형태 변화, 피브리노겐 수용체 발현의 유도, 과립물의 방출, 혈소판 교착, 및 응혈 형성과 같은, 알려진 혈소판 응집 특징을 기초로 결정될 수 있다. 이러한 특성들 각각을 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 사용 가능하다. 특정 양태로서, 혈소판 응집은 LTA(광 투과 응집측정기, light transmittance aggregometry)를 사용하여 측정되거나, 살포 챔버를 사용하여 측정된다. 특정 양태로서, 혈소판은 형광으로 표지된다.
생리학적 혈소판 작용제는 자극, 유도, 또는 생체 내에서 다른 방향으로 혈소판 응집에 기여하는 내재성 분자(endogenous molecules)를 포함한다. 다양한 생리학적 혈소판 작용제는 당업계에 잘 알려져 있으며, 타입 III 콜라겐, 타입 I 콜라겐과 같은 콜라겐, 산화된 LDL, 트롬보스폰딘(thrombospondin), 에피네프린, CD40L, 트롬빈, 및 ADP(adenosine 5'-diphosphate)과 같은 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 또는 다른 생리학적 활성 혈소판 작용제 중 어떤 것이라도 단독으로 또는 다른 것과 함께 병용하여 사용될 수 있다.
여기에 개시된 방법에 사용된 혈소판은, 어느 동물로부터라도 얻을 수 있고, 바람직하게는 인간과 같은 포유류이다. 용액 내 혈소판은 혈액 및 혈소판-풍부 혈장(platelet-rich plasma)을 포함한다. 혈액 시료는 동물로 부터 용이하게 얻을 수 있는데, 예를 들면 바늘 및 시린지(syringe)를 사용하여 수득할 수 있다. 혈소판-풍부 혈장은 통상적인 방법을 사용하여 혈액으로부터 준비될 수 있다.
특정 양태로서, 용액 내 혈소판은 인자 Xa 억제제(Factor Xa inhibitor)를 사용하여 항응고 되는데, 상기 억제제는 행리학적 혈소판 작용제 또는 항혈전제에 노출되기 전 또는 노출되는 동안 생리학적 칼슘 수준에 영향을 미치지 않는다. 생리학적 칼슘 수준에 영향을 미치지 않는 인자 Xa 억제제의 예는 당업계에 잘 알려져 있다. 하나의 적절한 인자 Xa 억제제의 예는 C921-78이다(Andre P., et al. Circulation 2003; 108:2697- 2703).
본 발명의 방법은, 생리학적 혈소판 작용제에 의해 유도되는 혈소판 응집을 억제할 수 있는 그들의 능력에 대해 후보 제제를 스크리닝 함으로써 항혈전제를 동정하는데 사용될 수 있다. 후보 제제는, 예를 들면, 유기 분자, 펩타이드, 폴리펩타이드, 항체, 나노체(nanobodies), 및 이의 유도체 및 모사체를 포함한다. 특정 양태로서, 후보 항혈전제 라이브러리는 본 발명의 방법을 사용하여 스크리닝 된다. 후보 제제는 별개로 또는 풀(pools)로 스크리닝 될 수 있고, 활성을 갖는 이러한 제제는 추가적 의석에 의해 동정된다.
본 발명의 방법은 예를 들면, 생리학적 혈소판 작용제에 의해 유도되는 혈소판 응집을 억제할 수 있는 능력에 대한, 후보 또는 알려진 항혈전제 양의 증가를 실험함으로써, 혈소판 응집을 억제하기에 충분한 농도를 결정하는데 사용될 수 있다. 특정 양태로서, 항 혈전제의 치료학적 유효 농도는 본 발명의 방법을 사용하여 결정되는데, 이는 본 발명이, 시험관 내 생리학적 혈소판 작용제에 의해 유도되는 혈소판 응집 억제를 위하여 요구되는 농도 및 인간과 같은 포유류 환자에 있어서 생체 내 혈소판 응집을 억제하는데 요구되는 양 사이에 관련성이 있다는 사실을 밝혔기 때문이다.
다양한 양태로서, 후보 항혈전제는, 음성 대조군과 비교하여 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%까지 여기에 개시된 특징으로 인해 또는 분석으로 인해 측정됨으로써, 혈소판 응집이 감소하는 경우 항혈전제로서 동정된다. 다른 양태로서 효과적인 농도는 음성 대조군과 비교하여 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%까지 여기에 개시된 특징 또는 분석으로 측정됨으로써, 혈소판 감소에 요구되는 항혈전제의 농도를 결정한다.
다른 양태로서, 후보 항혈전제는 아스피린에 의해 감소되는 양과 동량 또는 더 많은 양으로 혈소판 응집을 감소시키거나 억제하는 경우, 항혈전제로서 동정된다. 관련된 양태에서, 아스피린에 의해 감소되는 양과 동량 또는 더 많은 양으로 혈소판 응집을 감소시키거나 억제하는 경우, 후보 항혈전제의 유효 농도를 결정할 수 있다. 하나의 양태로서, 아스피린에 의해 억제된 응집량은, 적어도 3일 동안 투여된 아스피린을 포유류로부터 수득한 혈액 또는 혈소판-풍부 플라스마를 사용하여 결정된다. 하나의 양태로서, 동물은 일주일에 적어도 한 번 또는 두 번씩 약 325 mg/kg 아스피린을 투여하는 인간이다.
그러므로, 특정 양태로서, 본 발명은 후보 항혈전제가 항혈전제인지 여부를 확인하는 방법으로서, 혈액 또는 혈청 시료에서 혈소판 응집을 유도하기에 충분한 양인 생리학적 혈소판 작용제와 포유류로부터 수득된 혈액 또는 혈청 시료를 접촉시키는 단계 및 1차 혈소판 응고량을 측정하는 단계, 및 순차적으로 후보 항혈전제의 혈장 농도와 혈액 또는 혈청 시료를 접촉시키는 단계 및 혈액 또는 혈청 시료에서 2차 혈소판 응집을 측정하는 단계를 포함하며, 여기에서 2차 혈소판 응집량이 1차 혈소한 응집량의 25% 이하인 경우, 상기 후보 항혈전제는 항혈전제이다.
관련된 양태로서, 본 발명은 후보 항혈전제가 항혈전제 인지 여부를 결정하기 위한 방법을 포함하며, (1) 혈액 또는 혈청 시료에서 혈소판 응집을 유도하기에 충분한 양인 생리학적 혈소판 작용제와 포유류로부터 수득된 혈액 또는 혈청 시료를 접촉시키는 단계 및 1차 혈소판 응고량을 측정하는 단계; 및 (2) 혈액 또는 혈청 시료에서 혈소판 응집을 유도하기에 충분한 양인 생리학적 혈소판 작용제와 포유류로부터 수득된 비교가능한 혈액 또는 혈청 시료를 접촉시키는 단계, 및 2차 혈소판 응고량을 측정하는 단계로서, 여기에서 2차 혈소판 응집량이 1차 혈소한 응집량의 25% 이하인 경우, 상기 후보 항혈전제는 항혈전제이다.
다른 관련된 양태로서, 본 발명은 포유류 혈소판의 응집을 억제하기 위한 항혈전 제제의 유효 농도를 결정하는 방법을 포함하고, 혈액 또는 혈청 시료 내 혈소판 응집을 촉진하기에 충분한 양 내에서 생리학적 혈소판 작용제와 포유류로부터 수득한 혈액 또는 혈청 시료를 접촉시키는 단계 및 1차 혈소판 응집량을 측정하는 단계, 및 순차적으로 항혈전제의 혈장 농도와 혈액 또는 혈청 시료를 접촉시키는 단계 및 혈액 또는 혈청 시료 내 2차 혈소판 응집량을 측정하는 단계를 포함하는 방법으로서, 여기에서 2차 혈소판 응집량이 1차 혈소판 응집량보다 적어도 25% 이하인 경우, 상기 농도는 포유류 혈소판의 응집을 억제하기 위한 항혈전제의 유효 농도이다.
추가의 관련된 양태로서, 본 발명은 포유류 혈소판의 응집을 억제하기 위한 항혈전 제제의 유효 농도를 결정하는 방법을 포함하고, (1) 혈액 또는 혈청 시료 내 혈소판 응집을 촉진하기에 충분한 양 내에서 생리학적 혈소판 작용제와 포유류로부터 수득한 혈액 또는 혈청 시료를 접촉시키는 단계 및 1차 혈소판 응집량을 측정하는 단계, 및 (2) 항혈전제의 양의 존재 하에서 혈액 또는 혈청 시료 내 혈소판 응집을 촉진하기에 충분한 양 내에서 생리학적 혈소판 작용제와 포유류로부터 수득한 비교가능한 혈액 또는 혈청 시료를 접촉시키는 단계 및 2차 혈소판 응집량을 측정하는 단계, 여기에서 2차 혈소판 응집량이 1차 혈소판 응집량보다 적어도 25% 이하인 경우, 상기 농도는 포유류 혈소판의 응집을 억제하기 위한 항혈전제의 유효 농도이다.
하나의 양태로서, 본 발명의 방법은 인자 Xa 억제제로 항응고되고 콜라겐(예, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/ml)과 같은 생리학적 혈소판 작용제를 사용함으로써 응집이 유도된 혈액 또는 혈소판-풍부 혈장 시료상에서 LTA를 수행함으로써 수행되고, 특정 분석에서 항혈전제에 노출된다.
또 다른 양태로서, 본 발명의 방법은 인자 Xa 억제제로 항응고되고 콜라겐(예, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/ml) 과 같은 생리학적 혈소판 작용제를 사용함으로써 응집이 유도된 혈액 또는 혈소판-풍부 혈장의 시료 상에 실시간 살포 분석을 수행함으로써 수행되고, 특정 분석에서 항혈전제에 노출된다. 살포 챔버는, 중증도(moderately) 폐색 관상 동맥(약 1600/sec)에 접촉시키는 것과 같이, 소정의 절단 조건(defined condition of shear) 30년 동안 생리학적 트롬보제닉(thrombogenic) 표면에 노출된, 비-항응집된 또는 항응집된 시료 내에 혈소판 혈전을 연구하기 위해 개발되었다. 본 발명에 따라 이용될 수 있는 이러한 기술 및 다른 기술들은 Sakariassen, K.S. et al., J. Thromb. Haemost. 2:1681-90 (2004) 및 Sakariassen, K.S. et al., Thromb. Res. 104:149-74 (2001)에 개시되어 있다.
본 발명의 방법은, 예를들면 임상 시험과 같이 약물 활성을 관찰하기 위하여 용이하게 적합화될 수 있다. 혈액 시료는 항혈전제로 처리한 환자로부터 수득될 수 있다. 특정 양태로서, 용액(예, 혈액) 내 혈소판은 형광 표지 되고, 혈전의 동역학은 실시간으로 관찰될 수 있다. 예를 들면, 인자 Xa 억제제로 항응고된 혈전은 타입 III 콜라겐과 같은 생리학적 혈소판 작용제에 대해 정의된 절단률 하에서 살포 챔버 내에 노출될 수 있으며, 이로써 폐색 관상 동맥 내에 접촉시킬 수 있다. 살포 챔버 내 혈전 침전물은 형광 강도의 다양화를 측정하는 컴퓨터를 통하여 실시간으로 수행될 수 있다. 최대 혈전 피크(maximum thrombus peak)와 같은 파라미터, 혈전 형성의 최대 범위에 이르는 치간, 및 혈전 성장 및 용해의 비율이 측정될 수 있다. 상기 분석은 제한된 양의 혈액만을 요하는 최소화된 장치를 사용하여 수행할 수 있다(분석 당 약 6 ml 또는 그 이하의 혈액). 혈액 시료는 항혈전제의 치료 동안에 어느 한 시점 또는 다양한 시간점에서 환자로부터 채혈할 수 있고, 그러므로, 치료의 효능은 예를 들면, 사전-결정된 원하는 값 또는 대조값과 비교하는 것과 같이 결정된 혈소판 응집량에 치초하여 결정되었다.
항혈전제는 항혈전제(anticoagulants), 항혈소판제(antiplatelet agents), 및 혈전용해제(thrombolytics)과 같은 것을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 항ㅎ혈전제의 특정 예들로는 비타민 K 길항제, 비단편화된 헤파린(unfractionated heparin), 및 저분자량 헤파린을 포함한다. 특정 항혈소판제의 예들로는 아스피린(aspirin), 티클로피딘(ticlopidine), 및 디피리다몰(dipyridamole)과 같은 혈소판 응집 억제제를 포함한다. 특정 혈전용해제의 예들로는 스트렙토키나제(streptokinase), 유로키나제(urokinase), 및 조직 플라스미노겐 활성화제(tissue plasminogen activator)를 포함한다.
추가적인 항혈전제는, 트롬빈, 인자 Xa, ADP 수용체, 트롬복세인, 또는 트롬복세인 수용체(TP)와 같이, 응고 경로에 관여하는 특정 타겟 억제제들을 포함한다.
1. TP 길항제
여기에서 사용된 용어, "트롬복세인 A2 수용체 길항제(thromboxane A2 receptor antagonist)" 또는 "트롬복세인 수용체 길항제" 또는 "TP 길항제"는 표준 생물분석(bioassay) 또는 생체 내 또는 치료학적 유효량을 사용하는 경우, 적어도 약 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%로 까지 트롬복세인 수용체의 발현 또는 활성을 억제하는 화합물을 의미한다. 특정 양태로서, TP 길항제는 TP에 트롬복세인 A2의 결합을 억제한다. TP 길항제는 경쟁적 길항제(즉, TP에 대한 작용제와 경쟁하는 길항제) 및 비-경쟁적 길항제를 포함한다. TP 길항제는 수용체에 대한 항체를 포함한다. 항체는 단일클론 항체일 수 있다. 그들은 인간 항체 또는 인간화 항체일 수 있다. TP 길항제는 또한 TP 길항제 활성 및 트롬복세인 신타제 억제제 활성을 모두 갖는 화합물 뿐만 아니라 트롬복세인 신타제 억제제를 포함한다.
예를 들면, TP 길항제는 예를 들면, 이페트로반(BMS; [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로파노익 산, 5-헥사노익 산, 6-[3-[[(시아노아미노)[(1,1-디메틸에틸)아미노]메틸렌]아미노]페닐]-6-(3-피리디닐)-,(ε-)(터보그렐), 5-[(2-클로로페닐)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘, N-[2-(메틸싸이오)에틸]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)싸이오]-5'-아데닐산, 디클로로메틸렌비스포스폰 산을 포함하는 모노안하이드라이드(monoanhydride with dichloromethylenebisphosphonic acid), 2-(프로필싸이오)-5'-아데닐산, 디클로로메틸렌 비스(포스폰 산)을 포함하는 모노안하이드라이드(monoanhydride with dichloromethylene bis(phosphonic acid)), 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트, 2-아세톡시-5-(α-사이클로프로필카보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘, 4-메톡시-N,N'-비스(3-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디카복사마이드 (피코타미드) (picotamide)), 리도그렐(ridogrel(Janssen)), 술로트로반(sulotroban), UK-147535 (Pfizer), GR 32191 (Glaxo), 바리프로스트(variprost), 및 S-18886 (Servier)과 같은 소분자를 포함한다.
여기에서 사용하기에 적절한 추가적인 TP 길항제는 또한 미국특허 등록 제6,509,348호에 개시된 것이다. 상기에는 바람직하게 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-사이클로헥실부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로파오닉 산 (SQ 33,961)가 바람직하며, 또는 이의 에스터 또는 염을 포함하고; [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[[(4-클로로페닐)부틸]아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로파오닉 산 또는 에스터, 또는 이의 염; [1S-((1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4-[[(4-사이클로헬실부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠아세트 산, 또는 이들의 에스터 또는 염; [1S-((1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-[4-[[(4-사이클로헥실부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페녹시]아세트 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-((1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[-7,7-디메틸옥틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2일]메틸]벤젠프로파오닉 산, 또는 이의 에스터 또는 염 및 이페트로반(ifetroban)를 포함한 미국 특허 등록 제5,100,889호(등록일 1992년 5월 31일)에 개시된 인터페닐렌 7-옥사바이사이클로헵틸 치환된 헤테로사이클릭 아마이드 프로스타글란딘 유사체 (interphenylene 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs); [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥사노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실부틸)아미노]카보닐]-2-싸이아졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥사노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실부틸)메틸아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥사노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(1-피롤리디닐)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥사노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(사이클로헥실아미노)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-4-헥사노익 산 또는 에스터 또는 이의 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(2-사이클로헥실에틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥사노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[[2-(4-클로로-페닐)에틸]아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로-[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥사노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-클로로페닐)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥사노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[[4-(4-클로로페닐)부틸]아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥사노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4a-[[(6-사이클로헥실헥실)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥사노익 산, 또는 에스터, 또는 이의 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(6-사이클로헥실헥실)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥사노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(프로필아미노)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥사노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-부틸페닐)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥사노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-yl]-4-헥사노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-(페닐설포닐)-4-헥센아마이드; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-N-(메틸설포닐)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥센아마이드; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[4-[[(4-사이클로헥실부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헥세노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실부틸)아미노]카보닐]-1H-이미다졸-2-일]-7-옥사바이사이클로-[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥세노익 산 또는 에스터 또는 이의 염; [1S-[1α,2α,3α,4α)]-6-[3-[4-[[(7,7-디메틸옥틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥세노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; [1S-[1α,2α(E),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4- 헥세노익 산; [1S-[1α,2α,3α,4α)]-3-[4-[[(4-(사이클로헥실부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-헥세노익 산 또는 에스터 또는 이의 염을 포함하는 미국 특허 등록 제5,100,889호(등록일 1992년 5월 31일)에 개시된 7-옥사바이사이클로헵틸 치환된 헤테로사이클릭 아마이드 프로스타글란딘 유사체; 바람직한 화합물로서 미국 등록 특허 제4,537,981호에 개시된 Snitman et al의 [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실부틸)아미노]카보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로-[2.2.1]헵트-2-일]-4- 헥세노익 산, 또는 이의 에스터 또는 염; 7-옥사바이사이클로헵탄 및 7-옥사바이사이클로헵텐 화합물, 특히 [1S-[1α,2α(Z),3α(1E,3S*,4R*),4α)]]-7-[3-(3-하이드록시-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]5-헵테노익 산 (SQ 29,548); 미국 등록 특허 제4,416,896호에 개시된 Nakane et al의 7-옥사바이사이클로헵탄 치환된 아미노 프로스타글란딘 유사체로서, 특히 [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[[2-(페닐아미노)카보닐]하이드라키노]메틸]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵테노익 산; 미국 등록 특허 제4,663,336호에 개시된 Nakane et al의 7-옥사바이사이클로헵탄 치환된 디아마이드 프로스타글란딘, 특히 [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[[[[(1-옥소헵틸)아미노]아세틸]아미노]메틸]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵테노익 산 및 대응하는 테트라졸, 및 [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[[[[(4-사이클로헥실-1-옥소부틸)아미노]아세틸]아미노]메틸]-7-옥사바이사이클로]2.2.1]헵트-2-일]-5-헵테노익 산; 1990년 12월 11일 등록 받은 미국 등록 특허 제4,977,174호에 개시된 것으로서, [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-(4-사이클로헥실-1-하이드록시부틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥세노익 산 또는 그의 메틸 에스터; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-(3-사이클로헥실프로필)-1H-이미다졸-1-일]메틸]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥세노익 산 또는 그의 메틸 에스터; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-(4-사이클로헥실-1-옥소부틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥세노익 산 또는 그의 메틸 에스터; [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥세노익 산 또는 그의 메틸 에스터; 또는 [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-[[(4-사이클로헥실부틸)아미노]카보닐]-1H-이미다졸-1-일]메틸-7-옥사바이사이클로-[2.2.1]헵트-2-일]-4-헥세노익 산, 또는 그의 메틸 에스터를 포함하는 7-옥사바이사이클로헵탄 이미다졸 프로스타글란딘 유사체; Witte et al의 미국 등록 특허 제4,258,058호에 개시된 페녹시알킬 카복실릭 산, 특히 4-[2-(벤젠설프아미도)에틸]페녹시아세트 산 (BM 13, 177-- Boehringer Mannheim), Witte et al의 미국 등록 특허 제4,443,477호에 개시된 설폰아미도페닐 카복실릭 산, 특히 4-[2-(4-클로로벤젠설폰아미도)에틸]페닐아세트 산(BM 13,505, Boehringer Mannheim), 미국 등록 특허 제4,752,616호에 개시된 아릴싸이오알킬페닐 카복실릭 산, 특히 4-(3-((4-클로로페닐)설포닐)프로필)벤젠아세트 산.
야피프로스트(yapiprost), (E)-5-[[[(피리디닐)[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아미노]옥시]펩타노익 산은 R68,070-Janssen Research Laboratories, 3-[1-(4-클로로페닐메틸)-5-플루오로-3-메틸인돌-2-일]-2,2-디메틸프로파오닉 산 [(L-655240 Merck-Frosst) Eur. J. Pharmacol. 135(2): 193, Mar. 17, 1987], 5(Z)-7-([2,4,5-시스]-4-(2- 하이드록시페닐)-2-트리플루오로메틸-1 ,3-디옥산-5-일)헵테노익 산 (ICI 185282, Brit. J. Pharmacol. 90 (Proc. Suppl):228 P-Abs, March 87), 5(Z)-7-[2,2-디메틸-4-페닐-1,3-디옥산-시스-5-일]헵테노익 산 (ICI 159995, Brit. J. Pharmacol. 86 (Proc. Suppl):808 P-Abs., December 85), N,N'-비스[7-(3-클로로벤젠아미노설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀릴]디설포닐이미드 (SKF 88046, Pharmacologist 25(3):116 Abs., 117 Abs, August 83), [1α(Z)-2β,5α]-(+)-7-[5-[[(1,1'-바이페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노익 산 (AH 23848-Glaxo, Circulation 72(6): 1208, December 85, 레발로오르판 알릴 브로마이드(levallorphan allyl bromide) (CM 32,191 Sanofi, Life Sci. 31 (20- 21):2261 , Nov. 15, 1982), (Z,2-엔도-3-옥소)-7-(3-아세틸-2-바이사이클로[2.2.1]헵틸-5-헵타-3Z-에노익 산, 4-페닐-싸이오세미카바존 (EP092-Univ. Edinburgh, Brit. J. Pharmacol. 84(3):595, March 85); GR 32,191 (Vapiprost)-[1R-[1α(Z), 2β,3β,5α]]-(+)-7-[5-([1,1'-바이페닐]-4-일메톡시)-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐)사이클로펜틸]-4-헵테노익 산; ICI 192,605--4(Z)-6-[(2,4,5-시스)2-(2-클로로페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-1,3-디옥산-5-일]헥세노익 산, BAY u 3405 (라마트로반)--3-[[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-9H- 카바졸-9-프로파노익 산; 또는 ONO 3708-7-[2α,4α-(-(디-메틸메타노)-6β-(2-사이클로펜틸-2β-하이드록시아세트아미도)-1α-사이클로헥실]-5(Z)-헵테노익 산; (±)(5Z)-7-[3-엔도-[(페닐설포닐)아미노]바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엑소-일]-헵테노익 산 (S-1452, Shionogi domitroban, Anboxan™); (-)6,8-디플루오로-9-p-메틸설포닐벤질-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-1-일-아세트 산 (L670596, Merck) 및 (3-[1-(4-클로로벤질)-5-플루오로-3-메틸-인돌-2-일]-2,2- 디메틸프로파오닉 산 (L655240, Merck)으로 알려져 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 TP 길항제는 또한 벤젠알코닉 산 및 벤젠설폰아마이드 유도체를 포함하며, 일반적으로 단위 투약(unit dosage) 당 1-1000 mg 및 하루에 5000 mg을 포함한다.
특정 양태로서, TP 조절자는 이페트로반이며, 또한 이는 상기에 개시된 또는 다음과 같은 기재로 대체할 수 있다: 3-[2-[[(1S,4R,5S,6R)-5- [4-(펜틸카바모일)-1,3-옥사졸-2-일]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-6-일]메틸]페닐]프로피오네이트, 또는 이페트로반 염, 상기 염은 3-[2-[[(1S,4R,5S,6R)-5-[4-(펜틸카바모일)-1,3-옥사졸-2-일]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-6-일]메틸]페닐]프로피오네이트이다. 여기에서 사용된 용어, 이페트로반은 이페트로반, 또는 이페트로반 염을 모두 포함한다. 이페트로반의 구조는 하기 화학식 1로 나타내었다.
Figure 112009074869748-PCT00001
2. ADP 조절자
특정 양태로서, ADP 조절자는 혈소판 ADP 수용체의 길항제 또는 불활성제, 즉, ADP 수용체 길항제, 또는 인간 CD39 조절자이다 (예, 재조합 가용성 엑토-ADPase/CD39).
여기에서 사용된 용어, "ADP 수용체 길항제"는, 치료학적 유효량 또는 농도로 사용하는 경우 적어도 약 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 까지 ADP 수용체의 활성을 억제하거나 감소시키는 화합물을 의미한다. ADP 수용체 길항제는 또한 예를 들면, 클로피도그렐과 같은, 싸이에노피리딘 유도체를 포함하는 소분자 및/또는 전구체를 포함한다. ADP 수용체 길항제는 또한 ADP 수용체에 결합하여 그들의 활성을 억제하는 폴리펩타이드 및 핵산을 포함한다. ADP 수용체 불활성제는수용체를 변형하여 그의 활성을 차단하기 위한 제제이다. ADP 수용체 길항제는 수용체에 대한 항체를 포함할 수 있다. 항체는 단일클론항체일 수 있다. 그들은 인간 항체 또는 인간화 항체일 수 있다. 그들은 인간 ADP 수용체에 직접 작용할 수 있다.
ADP 수용체 길항제의 예들은 클로피도그렐, 프라슈그렐, 및 티클로피딘과 같은 싸이에노피리딘, 및 칸그렐러(cangrelor) 및 AZD6140와 같은 직접 활성 제제가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라 사용되는 ADP 수용체 조절자의 예는 다음을 포함한다: 미국 등록 특허 제4,051,141호에 개시된 5-[(2-클로로페닐)메틸]-4,5,6,7- 테트라하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘; 미국 등록 특허 제5,955,447호 및 Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, p. 213-220에 개시된 N-[2-(메틸싸이오)에틸]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)싸이오]-5'-아데닐산, 디클로로메틸렌비스포스폰 산을 포함하는 모노안하이드라이드; Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, p. 213-220에 개시된 2-(프로필싸이오)-5'-아데닐산, 디클로로메틸렌 비스(포스폰 산)을 포함하는 모노안하이드라이드; 미국 등록 특허 제4,529,596호, 제4,847,265호 또는 제5,576,328호에 개시된 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로싸이에노[3,2-c]피리-딘-5(4H)-아세테이트; 미국 등록 특허 제5,288,726호 또는 국 제 공개 특허 제02/04461호에 개시된 2-아세톡시-5-(α- 사이클로프로필카보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테-트라하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염; 5-[(2-클로로페닐)메틸]-4,5,6,7- 테트라하이드로싸이에노[3,2- -c]피리딘 (특히, 그의 하이드로클로라이드(염화수소산염)), (메틸싸이오)에틸]-2-[-(3,3,3-트리플루오로프로필)싸이오]-5'-아데닐산, 디클로로메틸렌비스포스폰 산을 포함하는 모노안하이드라이드, 메틸(+)-(S)-α-(2- 클로로페닐)-6,7-디하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 (특히, 그의 설페이트(황산염)), 또는 2-아세톡시-5-(α-사이클로프로필카보닐-2-플루오로벤질)-4,5-, 6,7- 테트라하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘 (특히, 그의 하이드로클로라이드), 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 더욱 바람직하게는, 2-아세톡시-5-(α-사이클로프로필카보닐-2-플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염(특히, 그의 하이드로클로라이드), 및 이들 특허 및 출원에 개시된 다른 어떤 ADP 조절자 및 ADP 수용체 길항제.
특정 양태로서, 본 발명에 따른 ADP 수용체 길항제는 미국특허출원 제11/556,490호에 개시된 화합물 또는 이의 염이다. 하나의 양태로서, ADP 수용체 길항제는 하기 화학식 2의 구조를 가진다:
Figure 112009074869748-PCT00002
상기 화합물은 ADP-매개성 혈소판 응집의 가역적 억제제이며, 이는 P2Y12 ADP 수용체에 특이적으로 결합하고, 클로피도그렐에 우수한 약동학적 특성을 갖는다. 또한, 비-응집 사전형성된 혈전(de-aggregate preformed thrombi)을 나타내었다.
추가적이고, 관련된 항혈전제는 예를 들면, 미국등록특허 제6,689,786호, 제7,022,731호, 제6,906,063호, 제7,056,926호, 제6,667,306호, 제6,762,029호, 제6,844,367호, 제6,376,515호, 제6,835,739호, 제7,022,695호, 제6,211,154호, 제6,545,054호, 제6,777,413호, 제6,534,535호, 제6,545,055호, 제6,638,980호, 제6,720,317호, 제6,686,368호, 제6,632,815호, 제6,673,817호, 및 제7,022,695호 , 및 미국 특허 출원 제11/304,054호, 제11/107,324호, 제11/236,051호, 제10/942,733호, 제10/959,909호, 제11/158,274호, 제11/298,317호, 제11/298,296호, 및 제11/284,805호에 개시되어 있다. 상기 제제들은 상업적으로 구매하거나, 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
특정 양태로서, ADP 조절자는 혈소판 ADP 수용체의 길항제 또는 불활성제이거나 또는 인간 CD39의 조절자이다(예, 재조합 가용성 엑토(ecto)-ADPase/CD39).
ADP 수용체 조절자는 공지된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 그 예로 미국등록특허 제4,051,141호, 미국등록특허 제4,127,580호, 미국등록특허 제5,955,447호, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, p. 213- 220, 미국등록특허 제5,721,219호, 미국등록특허 제4,529,596호, 미국등록특허 제4,847,265호, 미국등록특허 제5,576,328호, 미국등록특허 제5,288,726호, 또는 국제공개특허 제02/04461호 또는 이들의 유사 방법을 사용할 수 있다(또한, ADP 조절자를 주제로 하여 개시된 참고로서 여기에 포함되는 미국공개특허 제20050192245호 참조)
B. 항혈전제를 사용하여 혈전증 및 심혈관 질환을 치료하는 방법
본 발명의 방법은 시험관 내 및 생체 내 모두에 수행될 수 있는, 혈소판 응집 또는 혈액 응고를 억제, 감소, 또는 예방하거나, 혈전증 및 관련된 심혈관 질환 및 이상을 치료하거나 예방하는 방법이다. 하나의 양태로서, 본 발명의 방법은 사용 전 저장된 혈소판 준비물 상에서 수행된다. 다른 양태로서, 본 발명의 방법은 포유류, 특히, 인간을 포함하는 환자의, 생체 내에서 수행된다.
항혈전제의 효과적이고 치료학적인 농도를 결정하는 방법은, 예를 들면 환자의 혈전증을 치료 또는 예방하는 것과 같이, 이를 필요로 하는 환자를 치료하기 위해 사용되는 적절한 투약 또는 투여량을 결정하는데 사용될 수 있다. 하나의 양태로서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 혈소판 응집을 억제하거나 또는 예방 하는 방법을 포함하며, 항응고제의 치료학적 농도를 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것으로 포함하고, 여기에서 상기 치료학적 농도는 다음의 단계로서 결정된다: 혈액 시료 내 혈소판 응집을 촉진하기에 충분한 양 내에서 생리학적 혈소판 작용제와 포유류로부터 수득한 혈액 시료를 접촉시키는 단계 및 1차 혈소판 응집량을 측정하는 단계, 및 (b) 항혈전제의 양의 혈장 농도와 혈액 시료를 접축시키는 단계 및 2차 혈소판 응집량을 측정하는 단계, 여기에서 2차 혈소판 응집량이 1차 혈소판 응집량보다 적어도 25% 이하인 경우, 상기 항혈전제의 혈장 농도는 치료학적으로 유효한 혈장 농도이다.
동맥 혈전증 및 이상은 다양한 심장혈관-관련 질환 및 이상과 연관되어 있으며, 예를 들면 심근 경색증, 혈전성 뇌졸중, 죽상동맥경화성 질환, 비안정적 앙기나, 불응적 앙기나, 일과성뇌허혈증, 색전증 뇌졸중, 파종혈관내응고, 패혈성 쇼크, 심부정맥혈전증, 폐색전증, 재폐색, 재협착, 폐색전증, 및 폐색성 관상동맥 혈전증 또는 혈전용해 치료, 경피적 관상동맥 혈관 재건술(percutaneous tranluminal coronary angioplasty), 또는 CAPG(coronary artery bypass grafts)에 의한 다른 합병증들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 방법은, 예를 들면, 하이폭시아-유도성 폐고혈압 같은 폐고혈압(pulmonary hypertension), 및 혈관 내 혈전증(intravascular thrombosis)을 치료 또는 예방히기 위해 사용될 수 있으며, 이는 Cox-2와 관련되어 있다(Cathcart, M. C. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. March 28, 2008 DOI: 10.1124/jpet.107.134221 참조). 본 발명의 방법은 이들 중 하나 및 다른 혈전증 또는 응집-관련 질환 및 이상을 치 료 또는 예방하는데 사용할 수 있다.
여기에서 사용된 것으로서, 다른 명확한 문장이 없는 경우, "치료(treat)" 및 "치료(treatment)", "치료(treating)" 등과 같은 유사 단어는 장점 또는 목적하는 결과를 얻는데 접근한 것이며, 선호되는 임상적 결과를 포함한다. 치료는 질환 또는 상태(예, 혈전 또는 관련된 질환 또는 이상)의 경감 또는 완화, 또는 질환 또는 상태의 진행의 지연 모두를 선택적으로 포함할 수 있다.
여기에서 사용된 것으로서, 다른 명확한 문장이 없는 경우, "예방(prevent)", "예방(prevention)", "예방(preventing)" 등과 같은 유사 단어들은 질환 또는 상태(예, 혈전 또는 관련된 질환 또는 이상)의 발병 또는 재발을 막는데 접근하거나, 질환 또는 상태의 징후의 발생 또는 재발을 막는 것이고, 또한 선택적으로 질환 또는 상태의 발병 또는 재발을 지연시키는데 접근하거나, 질환 또는 상태의 징후의 발생 또는 재발을 지연하는 것이다.
일반적으로, 대상에게 항혈전 제제의 유효량이 제공되거나, 또는 유효량은 그 자체의 의도된 목적에 의해 사용된다. 여기에서, 기질의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량", 예, 항혈전 제제, 은 임상적 결과를 포함하는 유리한 결과와 같은 목적하는 생물학적 또는 심리학적 효과를 낳기에 충분한 양이다. 예를 들면, 본 문헌 내 본 발명의 방법의 특정 양태로서, 항혈전 제제의 유효량은 생체 내 또는 생체 외 혈전, 또는 관련 질환 또는 이상을 경감하거나 완화하기에 충분한 양이다.
특정 양태로서, 본 발명의 방법은, 항혈전제 활성의 종래 분석은 생체 내 혈소판 응집의 효과적인 억제를 위하여 필요한 항혈전제의 양을 현저하게 낮게 측정 하였다는 놀라운 발견을 기초로 한다. 따라서 본 발명의 특정 방법은 환자를 치료하기 위해 종래에 필요하다고 생각하였던, 또는 종래에 사용하였던 것 보다 더 많은 투여량 또는 더 높은 항혈전제의 혈액 혈장 농도를 사용하여 수행된다. 이들은, 시험관 내 U-46619-유도성 혈소판 응집 분석 기준으로 사용되는 혈소한 응집 억제에 유효한 것으로 결정된 농도 보다 예를 들면 적어도 두-배, 적어도 세-배, 적어도 네-배, 적어도 다섯-배, 적어도 여섯-배, 적어도 일곱-배, 적어도 여덟-배, 적어도 아홉-배, 또는 적어도 열-배 많을 수 있다.
특정 양태로서, 본 발명의 방법은, 여기에서 개시된 것과 같이, 생리학적 혈소판 작용제를 사용하여 시험관 내 분석을 적용한, 혈소판 응집을 억제하는데 유효량으로 나타난 농도과 비교하여, 그와 동일한 혈액 혈장 농도 수준을 달성하기에 충분한 항혈전제 양을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 양태로서, 혈액 혈장 농도는 시험관 내 분석에서 유효하다고 나타난 농도의 50% 내지 200% 사이이다. 특정 양태로서, 시험관 내 분석에서 유효하다고 나타난 농도는 아스피린 사용과 동등한 정도의 혈소판 응집을 억제하기 위해 요구되는 농도와 동일하거나 그 보다 높은 농도이다. 다른 양태로서, 혈소한 응집의 적어도 25%를 억제하기 위해 나타나는 최저 농도이다. 또 다른 양태로서, 여기에 개시된 시험관 내에서 달성되는 혈소판 응집의 최대 억제의 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100%를 달성하는데 요구되는 농도이다.
다양한 양태로서, 본 발명의 방법은, 여기에서 개시된 것과 같이, 적어도 12 시간 동안, 적어도 24 시간 동안, 적어도 48 시간 동안, 또는 적어도 72 시간 동안 생리학적 혈소판 작용제를 사용하여 시험관 내 분석을 적용한, 혈소판 응집을 억제하는데 유효량으로 나타난 농도과 비교하여, 그와 동일한 혈액 혈장 농도 수준을 유지하기에 충분한 항혈전제 량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 양태로서, 혈액 혈장 농도는 시험관 내 분석에서 유효하다고 나타난 농도의 50% 내지 200% 사이이다. 항혈전제의 양은 단위 투약으로서 투여될 수 있고, 또는 목적하는 혈액 혈장 농도를 유지하기 위해 간헐적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 매 6, 12, 24, 48, 또는 72시간 시간 간격으로 투여될 수 있다.
하나의 양태로서, 본 발명은 혈소판 응집 또는 혈전증을 감소하거나 억제하는 방법으로서, 몇 시간 간격 동안 적어도 약 50nM, 적어도 약 100nM, 적어도 약 150nM, 적어도 약 200nM, 적어도 약 250nM, 적어도 약 300nM, 적어도 약 350nM, 적어도 약 400nM, 적어도 약 450nM, 적어도 약 500nM, 적어도 약 600nM, 적어도 약 700nM, 적어도 약 800nM, 적어도 약 900nM, 또는 적어도 약 1000nM의 항혈전제의 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 항혈전제 양을 환자에게 제공하는 것을 포함한다. 시간 간격은 예를 들면 적어도 약 2시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 18시간, 적어도 약 24시간, 또는 적어도 약 48시간일 수 있다. 또 다른 양태로서, 시간 간격은 항혈전제의 장기 사용과 관련된 기간일 수 있으며, 예를 들면 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 또는 그이 이상일 수 있다.
특정 양태로서, 적어도 약 350 nM의 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양의 이페트로반을 적어도 12 시간 동안 또는 적어도 24시간 동안 환자에게 제공함으 로써 혈소판 응집 또는 혈전증을 감소시키거나 억제할 수 있다. 특정 양태로서, 환자는 적어도 24 시간 동안 적어도 350nM의 혈액 혈장 평형 농도를 달성하기 위해, 적어도 약 450 mg의 이페트로반을 제공받을 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 혈전증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 몇 시간 동안 350 nM 내지 1000 nM의 범위 농도에서 평형 농도를 갖는 전체 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 혈전증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 1500 내지 2500 ng/mL 사이의 Cmax를 갖는 전체 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양의 이페트로반을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 양태로서, Cmax는 2188 ng/mL 또는 그 이하이다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 혈전증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 100 내지 200 ng/mL의 범위에서 평균 토프 농도를 갖는 전체 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양의 이페트로반을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 하나의 양태로서, 평균 토프 농도는 154 ng/mL이다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 혈전증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 15 또는 그 이하의 토프 농도에서 피크를 갖는 전체 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양의 이페트로반을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 양태로서, 항혈전제는 1, 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 nM과 동등하거나 그 보다 높은 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된 다. 특정 양태로서, 그것은 250 nM 또는 350 nM와 동등하거나 그 보다 높은 수준의 혈액 혈장 농도를 달성하게 충분한 양으로 투여된다. 특정 양태로서, 1-10 nM, 1-100 nM, 10-1000 nM, 50-500 nM, 100-500 nM, 200-400 nM, 200-1000 nM, 또는500-1000 nM의 범위 내 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
특정 양태로서, 이페트로반은 적어도 6, 12, 24 또는 48시간 동안 적어도 100 nM, 적어도 150nM, 적어도 200nM, 적어도 250nM, 적어도 300nM, 적어도 350nM, 적어도 400nM, 적어도 450nM, 적어도 500nM, 적어도 550nM, 또는 550 nM 보다 높은 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
특정 양태로서, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위 내의 양으로 제제를 투여할 수 있다. 특정 양태로서, 항혈전제는 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 8 mg/kg 또는 약 6 mg/kg 내지 약 8 mg/kg의 범위 내의 양으로 투여될 수 있다. 하나의 양태로서, 약 7 mg/kg으로 투여된다. 그러므로, 특정 양태로서, 전제량은 약 100-1000 mg, 100-500 mg, 200-500 mg, 300-500 mg, 또는 400-500 mg의 투약으로서 환자에게 투여된다. 하나의 양태로서, 약 450 mg이 환자에게 투여된다.
본 발명의 추가적인 방법은, 하나 또는 그 이상의 추가적인 치료학적 제제를 함께 병용하여, 여기에 개시된 양으로 항혈전제를 투여함으로써, 혈전증 또는 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 하나의 양태로서, 추가적인 치료학적 제제는 항혈전제를 차단하는 ADP 수용체로서, 여기에 개시된 것들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 상기 약물의 예로는 클로피도그렐, 티클로피딘, 및 2-아세톡시-5-(α-사이클로프로필카복실-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘을 포함한다. 또 다른 양태로서, 추가적인 치료학적 제제는 인자 Xa의 억제제이다.
C. 항혈전제의 약제학적 조성물 및 단일 투약 제형
항혈전제 및 다른 치료학적 제제는 다양한 전달 경로를 통하여 약제학적 조성물을 환자에게 투여할 수 있으며, 그 예로 경구, 비경구, 정맥 내, 비강 내 및 근육 내 투여를 포함한다. 이러한 또는 다른 투여 경로 및 적절한 약제학적 제형은 당업계에 잘 알려져 있고, 몇몇은 예시의 목적으로 이하에 간략하게 개시되어 있다. 원래, 치료학적으로 유용한 각 조성물 내의 활성 성분(들)의 양은 화합물의 주어진 단위 투약으로 얻어질 것이다. 용해도, 생물학적 이용 가능성, 생물학적 반감기, 투여 경로 생산물의 반감기, 뿐만 아니라 다른 약리학적 고려사항과 같은 인자들은 상기 약제학적 제형을 제조하기 위한 당업계의 기술로써 고려되며, 이로써, 투약 및 치료 계획이 이루어질 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 제형화되며, 따라서 환자에게 있어서 조성물의 투여에 의해 생물학적으로 이용되기 위해 포함되는 활성 성분들을 허용할 수 있다.
여기에 개시된 조성물 중 어느 하나가 본 발명의 항혈전제의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있음은 자명할 것이다. 상기 염은, 예를 들면, 유기 염기(예, 1차 2차 및 3차 아민 및 염기성 아미노산)를 포함하는, 약제학적으로 허용 가능한 비-독성 염기 및 무기 염기(예, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염)을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 비-독성 염기로부터 제조될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 하나의 양태로서, 여기에 개시된 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 항혈전제를 생리학적으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 포함하여 제공된다. 치료 용도의 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 제약 업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들면, Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985)에 개시되어 있다. 예를 들면, 생리학적 pH에서 멸균 살린 및 포스페이트-완충된 살린이 사용될 수 있다. 보존제, 안정화제, 염색제 및 풍미제 역시 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 예를 들면, 나트륨(소듐) 벤조에이트, 소르빅 산 및 p-하이드로벤조익 산의 에스터는 보존제로 추가될 수 있다. Id. at 1449. 또한 항산화제 및 현탁제 또한 사용된다. Id.
당업계에 통상적으로 잘 알려진 적절한 담체가 본 발명의 조성물로 도입될 수 있는 한편, 담체는 전형적으로 투약 방식에 따라 다양화된다. 본 발명의 조성물은 적절한 투여 방식에 따라 제형화될 수 있으며, 예를 들면, 국소적으로(topically), 경구, 비 내, 점막 내(mucosal), 정맥 내, 두개 내(intracranial), 복강 내, 피하 내 및 정맥 내(intramuscular) 투여를 포함한다. 특정 환경에서, 여기에 개시된 비경구적으로, 정맥 내로, 근육 내로, 또는 복강 내로 항혈전제를 전달될 것으로 기대된다. 여기에서 사용된 용어, 비경구는 피하 주사, 정맥 내, 근육 내, 경막 외(epidural), 흉골 내 주사(intrasternal) 또는 주입 기술들을 포함한다. 이러한 접근은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예로써, 미국등록특허 제5,543,158호, 미국등록특허 제5,641,515호 및 미국등록특허 제5,399,363호에 추가로 개시되어 있다.
특정 양태로서, 자유 염기로서의 제제 또는 약리학적으로 허용가능한 염의 용액은 하이드록시프로필셀룰로오즈와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물 내에서 제조될 수 있다. 분산제는 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글라이콜에서 제조될 수 있으며, 오일에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건 하에서, 이러한 제조는 통상적으로 미생물 성장으로부터 보호하기 위한 보존제를 포함한다.
주사제로의 사용을 위해 적절한, 예시적 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 멸균 주입가능 용액 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 분산제 및 멸균 파우더를 포함한다(예, 미국등록특허 제5,466,468호 참조). 하나의 양태로서, 수용액으로 비경구 투여를 위하여, 용액은 필요한 경우 적절하게 완충될 수 있고, 액상 희석제는 우선 충분한 살린 또는 글루코즈로 등장성이 되게 할 수 있다. 이러한 특정 수용액은 정맥 내, 근육 내, 피하 내 및 복강 내 투여를 위하여 특히 적절하다. 이와 관련하여, 도입될 수 있는 멸균 수용성 배지는 현재 개시되어 있는 당업계의 기술로 잘 알려져 있다. 나아가, 인간에 투여하기 위하여, 제조는 물론 생물학적 기준의 FDA 사무국에 의해 요구되는 것으로서 멸균성, 발열성 및 일반적인 안정성 및 표준 순도에 적합한 것이 바람직하다.
담체는 분산제 배지, 운반체, 코팅제, 희석제, 항바이러스제 및 항곰팡이제, 등장제 및 흡수 지연 제제, 완충액, 담체 용액, 현탁액, 콜로이드 및 이의 유사물질 중 어느 것 및 모든 용매를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 활성 기질로서 상기 배지 및 제제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 통상적인 배지 또는 제제로서 활성화 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 치료학적 조성물 내에서 그의 용도가 고려될 수 있다. 추가의 활성 성분 또한 조성물에 도입된다. "약제학적으로-허용가능한"이란 용어는인간에게 투여되는 경우 알러지 또는 이와 유사한 비적당한 반응을 낳지 않는 분자적 총체 및 조성물을 의미한다.
특정 양태로서, 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제, 완충액(예, 중성 완충된 살린 또는 인산 완충된 살린), 탄수화물(예, 글루코즈, 만노즈, 수크로즈 또는 덱스트란), 만니톨, 단백질, 폴리펩타이드 또는 글라이신과 같은 아미노산, 항산화제, 세균발육저지제, EDTA 또는 글루타치온과 같은 킬레이트 제제, 아쥬번트(예, 수산화 알루미늄), 등방성, 고장성(hypertonic) 또는 약 고장성 제형으로 될 수 있는 용질, 현탁제, 증점제 및/또는 보존제를 포함한다.
여기에 개시된 조성물은, 밀봉된 앰플 또는 유리병(vial) 내, 단위-투약 또는 멀티-투약 저장용기로 제시될 수 있다. 상기 저장용기는 사용될때까지 제형의 살균 및 안정성을 보호하기 위한 방법으로 일반적으로 밀봉된다. 특정 양태로서, 제형은 유화 또는 액상 운반체 내에 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로 저장될 수 있 다. 또한 조성물은 사용 전 즉각적인 살균 액상 담체의 추가만을 요하는 동결-건조 상태로 보관될 수 있다.
특정 적용에 있어서, 여기에 개시된 항혈전제는 경구 투여를 통해 동물에게 전달될 수 있다. 그러기 위하여, 상기 조성물은 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식품으로 동화될 수 있는 담체로 제형화될 수 있고, 또는 경질- 또는 연질-껍질 젤라틴 캡슐(soft-shell gelatin capsule)에 넣을 수 있으며, 타블렛으로 압축할 수 있고, 또한 다이어트 식품에 직접적으로 도입될 수 있다.
환자에 투여하기 위한 조성물은 하나 또는 그 이상의 투약 단위의 제형으로 복용될 수 있으며, 예를 들면, 타블렛, 캡슐, 또는 카세제(cachet)가 단일 투약 단위로, 또는 에어로졸 형태의 화합물을 조절하는 이온 채널의 저장용가 복수의 투약 단위를 유지할 수 있다. 특정 양태로서, TP 길항제와 같은 항혈전제를 포함하는 조성물은 하나 또는 그 이상의 정맥 주사용 양으로 또는 지속적 공급(infusion)으로써 투여된다. 특정 양태로서, 정맥 주사용 로딩 양은 항혈전제의, 또는 이페트로반과 같은 TP 길항제의 약 1 , 5, 10, 20, 30, 50, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 mg을 포함한다. 특정 양태로서, 정맥 주사용 로딩 양은 이페트로반의 약 400-500 mg을 포함한다.
여기에서 사용된, "조절된 방출"은 동일한 시간 동안 동량의 유효 성분을 포함하는 즉각적 방출 제형이 방출하는 것보다 더 오랜 기간에 걸쳐 유지되고 조절된 조건에서 제형으로부터 활성 성분을 방출하는 것을 의미한다. 예를 들면, 항혈전 제를 포함하는 즉각적 방출 제형은 15분 내에 인간 대상에 투여 후 제형으로부터 활성 성분의 80%를 방출할 수 있는 반면, 항혈전제 동량을 포함하는 본 발명의 증가된 방출 제형은 15분보다 더 긴 시간 동안, 바람직하게는 6시간 내지 12 시간 동안 활성 성분의 80%를 방출하게 된다. 조절된 방출 제형은 이를 필요로 하는 포유류에게 보다 낮은 빈도로 투여되는 것을 가능하게 한다. 또한 조절된 방출 제형은 이를 필요로 하는 포유류에게 투여되는 화합물의 약동학적 또는 독성 프로파일을 증가시킬 수 있다.
여기에서 사용된, "증가된 방출(extended release)"은 동일한 시간 동안 동량의 유효 성분을 포함하는 즉각적 방출 제형이 방출하는 것보다 더 오랜 기간에 걸쳐 유지되고 조절된 조건에서 제형으로부터 활성 성분을 방출하는 것을 의미한다. 예를 들면, 항혈전제를 포함하는 즉각적 방출 제형은 15분 내에 인간 대상에 투여 후 제형으로부터 활성 성분의 80%를 방출할 수 있는 반면, 항혈전제 동량을 포함하는 본 발명의 증가된 방출 제형은 15분보다 더 긴 시간 동안, 바람직하게는 12시간 보다 더 오랜 기간, 예를 들면 24 시간 동안 활성 성분의 80%를 방출하게 된다. 나아가, 본 발명의 증가된 방출 제형은, 동량의 활성 성분을 동일한 시간에 걸쳐 포함하고 있는 상대적으로 조절된 방출 제형 보다 생체 내 더 오랜 시간 기간에 걸쳐 활성 성분을 방출한다. 비-제한적 예로서, 활성 성분, 이페트로반을 포함하는 상대적으로 조절된 방출 제형은, 인간 대상에 투여된 후 4-6 시간 동안에 걸쳐 생체 내 제형으로 존재하는 활성 성분의 80%를 방출하는데 반하여, 본 발명의 증가된 방출 제형은 활성 성분 동량의 80%를 6-24시간 동안에 걸쳐 생체 내에서 방 출할 수 있다. 본 발명의 증가된 방출 제형은 조절된 방출 제형 보다 환자체에 덜 빈번하게 적용될 수 있도록 한다. 추가로, 증가된 방출 제형은 환자에 투여되는 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 증가시킬 수 있다.
본 발명은 항혈전제를 포함하는 약제학적 조성물의 단일 투약 형태를 추가로 포함한다. 권장량으로 사용되는 경우, 각 단위 투약 형태는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효한 양을 포함한다. 예를 들면, 단일 투약 형태는 단일 타블렛 내 치료학적으로 유효한 양을 포함할 수 있고, 또는 단일 투양 형태는 둘 또는 그 이상의 타블렛에 치료학적으로 유효한 양을 포함할 수 있으며, 이전에 언급된 양을 치료학적 유효량으로 포함한다.
본 발명은 치료학적으로 유효한 투여량의 제제를 적절하게 투여하는, 항혈전제의 단일 투양 형태를 제공하며, 예로써 여기에 개시된 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양이다. 이러한 단위 투여 제형들은 환자에게 하루에 한 번, 하루에 두 번, 또는 하루에 두 번 이상으로 투여되기 위해 준비될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 원하는 투약량은 통상적으로, 적절한 간격으로 단일 투약 또는 나뉘어진 투약으로 제시될 수 있는데, 예를 들면, 하루에 두 번, 세 번 또는 그 이상으로 제공될 수 있다. 특정 양태로서, 성인에게 있어, TP 조절자의 적절한 매일 투여량은 하루에, 1 내지 5000 mg, 1 내지 1000 mg, 10 내지 1000 mg, 50 내지 500 mg, 100 내지 500 mg, 200 내지 500 mg, 300 내지 500 mg, 또는 400 내지 500 mg이다. 따라서, 하루에 두 번 투여되는 경우, 성인에 대한 적절한 단일 투약은 .5 및 2500 mg 사이, .5 및 500 mg 사이, 5 및 500 mg 사이, 25 및 250 mg 사이, 50 및 250 mg 사이, 100 및 250 mg 사이, 150 및 250 mg 사이, 또는 200 및 250 mg 사이이다. 단위 투약 제형은 멀티-투약에 용이하게 적용될 수 있다.
특정 양태로서, 이페트로반의 단위 투약 제형은 약 450 mg의 이페트로반을 포함하는 단일 캡슐, 또는 각각 225 mg의 이페트로반을 포함하는 두 개의 캡슐이다.
여기에서 개시된 바와 같이, 본 발명의 항혈전제는 하나 또는 그 이상의 항혈전제 또는 약제학적 제제를 함께 병용하여 사용할 수 있는데, 예를 들면 TP 길항제, 트롬복세인 길항제, ADP 수용체 길항제, 또는 인자 Xa 길항제를 포함한다. 병용하여 사용되는 경우, 원하는 목적을 달성하기 위하여 하나 또는 그 이상의 병용되는 항혈전제의 적은 량으로 사용될 수 있는데, 이는 둘 또는 그 이상의 항혈전제가 추가적으로 또는 상승적(시너지적)으로 작용할 수 있기 때문이다. 따라서, 하나 또는 그 이상의 병용되는 항혈전제의 치료학적 유효량은, 항혈전제를 단독으로 투여하는 경우에 있어서, 치료학적 유효량의 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 또는 20% 미만으로 대응시킬 수 있다.
둘 또는 그 이상의 항혈전제는 동시에 또는 서로 다른 시간에 투여될 수 있고, 동일한 투여 경로 또는 서로 다른 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여 계획을 조절하기 위하여, 항혈전제는 개체 투여 단위에 있어서 동일한 시간에 또는 서로 다른 대등한 시간에 개체 투약 단위로 각각 투여될 수 있다. 각각의 기질은 상기 언급한 것과 유사한 조건에서 분리된 단위 제형으로 각각 제형화 될 수 있다. 그러나, 항혈전제의 고정된 병용투여는 더욱 편리하고 선호되는데, 특히, 경구 투여를 위한 타블렛 또는 캡슐에서 그러하다.
그러므로, 본 발명은 또한 둘 또는 그 이상의 항혈전제를 포함하는 단위 투약 제형을 제공하며, 여기에서 각 항혈전제는, 병용하여 투여되는 경우 치료학적 유효량으로 제시된다.
특정 양태로서, 환자는 이페트로반 및 하나 또는 그 이상의 추가적인 항혈전제를 제공 받을 수 있다. 또한, 본 발명은 이페트로반 및 하나 또는 그 이상의 추가 항혈전제를 포함하는 병용 단위 투약 제형을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 환자에게 이페트로반을 또 다른 TP 길항제 또는 ADP 수용체 길항제와 함께 병용하여 제공하는 것을 포함할 수 있다. 특정 양태로서, 이페트로반은 P2Y12 억제제, 클로피도그렐, 프라슈그렐, 또는 칸그렐러와 병용하여 제공된다. 특정 양태로서, 추가적 항혈전제는, 제제가 아스피린과 함께 병용 사용되는 경우, 이전에 언급한 양으로 (이페트로반 또는 다른 항혈전제와 함께 병용하여), 효과적으로 제공된다.
특정 양태로서, 클로피도그렐은 약 10 내지 약 1000 mg의 범위 내에서 매일 경구 투약으로 제공되며, 바람직하게는 약 25 내지 약 600 mg, 및 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 100 mg이다. 하나의 특정 양태로서, 약 400-500 mg의 이페트로반 및 약 50-100 mg의 클로피도그렐이 매일 환자에게 제공된다. 관련된 양태로서, 약 200-400 mg의 이페트로반 및 25-50 mg의 클로피도그렐이 매일 환자에게 제공된다. 하나의 특정 양태로서 환자는 약 450 mg의 이페트로반 및 약 75mg의 클로피도그렐(예, 플라빅스®을 매일 제공받는다.
특정 양태로서, 본 발명에 따라 매일 약 10 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 800 mg이 적용될 수 있지만, 티클로피딘은 1997 PDR(250 mg bid)내로 설정된 매일 투약을 제공 받는다. 하나의 특정 양태로서, 약 400-500 mg의 이페트로반 및 약 250-750mg의 티클로피딘이 매일 환자에게 제공된다. 관련된 양태로서, 약 200-400 mg의 이페트로반 및 약 100-250mg의 티클로피딘이 매일 환자에게 제공된다. 하나의 특정 양태로서, 환자는 약 450 mg의 이페트로반 및 약 500mg의 티클로피딘(예, 티드클리드(Tidclid)®)을 매일 제공받는다.
특정 양태로서, 프라슈그렐은 매일 1 내지 100 mg의 양으로 제공된다. 하나의 특정 양태로서, 약 400-500 mg의 이페트로반 및 약 1 내지 100mg의 프라슈그렐이 매일 환자에게 제공된다. 관련된 양태로서, 약 200-400 mg의 이페트로반 및 약 1 내지 5mg의 프라슈그렐이 매일 환자에게 제공된다. 하나의 특정 양태로서, 환자는 약 450 mg의 이페트로반 및 약 10mg의 프라슈그렐(예, 티드클리드(Tidclid)®)을 매일 제공받는다.
본 발명은 이페트로반 및 하나 또는 그 이상의 추가적 항혈전제를 포함하는 단위 제형을 추가로 제공하며, 상기 항혈전제는 여기에 개시된 것들을 포함한다. 특정 양태로서, 추가적 항혈전제는 ADP 수용제 조절자이다. 특정 양태로서, c가적항혈전제는 P2Y12 억제제이다. 본 발명의 단위 제형은, 특정 양태로서, 이페트로반 및 추가적인 하나 또는 그 이상의 항혈전제의 매일 투여량을 포함한다. 또한, 단위 제형은 항혈전제의 매일 투여량의 50%와 같은 매일 투여량의 비율을 포함하므로, 매일 투여량은 둘의 단위 투여량 내로 복용될 수 있고, 예로써, 동시에 또는 서로 다른 시간에 투여될 수 있다.
도 1은 콜라겐 자극에 대해 혈소판 응집을 유도하는 메카니즘을 도시한 개략도이다.
도 2는 U-46619의 투약-반응성 이페트로반 억제 및 콜라겐-유도성 혈소판 응집을 나타낸 것으로서, LTA()로 확인하였다. 만성 아스피린 치료에 의해 콜라겐-유도성 혈소판 응집의 억제는 수직막대로 나타내었다.
도 3은 이페트로반 또는 아스피린 지시량에 대한 시간에 따른 평균 혈전성 프로파일을 나타낸 그래프이다. 데이터는 시간 동한 혈전 크기의 평균±sem으로서 표현하였다.
도 4는 건강한 자원자(도 4A) 및 아스피린-과민성(AERD)-천식 환자(도 4B)에 있어서 이페트로반(103) 및 아스피린 100 nm 또는 350 nm의 항혈전 활성을 도시한 그래프를 제공하며, 살포 챔버 분석을 사용하여 확인하였다. 혈전의 억제는 대조군과 비교한 형광 강도(fluorescence intensity)의 감소로 나타냈다.
도 5는 건강한 자원자(도 5A) 및 아스피린-과민성(AERD)-천식 환자(도 5B)에 있어서, 이페트로반(103) 및 아스피린 1 μM, 100 nM, 및 350 nM 의 항혈전 활성을 나타낸 막대 그래프로서, 콜라겐-유도성 혈소판 응집 분석을 이용하여 결정하였다. 나타낸 바와 같이, 콜라겐-유도성 혈소판 응집의 통계학적으로 현저한 억제는 정상 자원자(P=0.0281) 및 AERD 환자 모두에 있어서, >100 nM 농도에서 나타났다. NS는 현저하지 않음(Not Significant)을 의미한다.
도 6은 SQ29548 2 mM 및 터보그렐 5 μM의 항혈전 활성을 나타낸 그래프로서, 아스피린-과민성(AERD)-천식 환자에서의 아스피린과 비교하였고, 살포 챔버 분석을 사용하여 결정하였다.
도 7은 건강한 자원자(도 7A) 및 아스피린-과민성(AERD)-천식 환자(도 7B)에 있어서, 1 μM, 350 nM, 및 100 nM의 이페트로반 및 아스피린의 항혈전 활성을 도시한 그래프는 제공하며, 아라키돈 산(arachidonic acid)-유도성 혈소판 응집 분석에 의해 결정되었다.
실시예 1.치료적으로 효과적인 이페트로반 투여량의 확인
아스피린의 항혈전 활성과 동등하기 위해 요구되는 이페트로반 농도를 항응고된 (혈장 내 칼슘의 생리학적 농도에 영향을 주지 않는 항응고제를 이용함) 혈소판-풍부 혈장(PRP) 및 혈액 시료 각각에 대해 콜라겐-유도성 혈소판 응집 및 실시간 살포 챔버 분석(real-time perfusion chamber assays)을 이용하여 결정하였다. 이러한 분석은 콜라겐-유도성 혈소판 응집 분석에서 아스피린의 낮은 투여량 (75-325 mg/d)만큼 혈전증 억제의 유사한 수준을 제공하는 이페트로반 농도가 U-46619-유도성 혈소판 응집 분석 (350 nM v. 30 nM, 각각)의 사용에 의해 예측된 것보다 대략 10배가 높다는 것을 나타냈다.
아스피린 및 이페트로반의 혈소판 응집 억제 활성을 인자 생리학적 칼슘 농도에 영향을 주지 않는 인자 Xa(Factor Xa) 억제제로 항응고된 PRP 시료를 이용하여 LTA(light transmittance aggregometry)로 처음 비교하였다.
건강한 개체(n = 6-7)의 혈액을 정맥천자로 얻었고 FXa 억제제로 항응고시켰다. 혈소판 풍부 혈장(platelet rich plasma, PRP)을 얻었고, 표준 방법으로 LTA를 수행하였고, U-46619 (10 μM) 또는 콜라겐 (4 μg/ml)으로 혈소판 응집을 개시하였다.
아스피린의 혈소판 응집 억제 활성을 확립하기 위해서, 20명의 건강한 개체를 아스피린의 매일 요법 (325 mg/day)의 2주 전 및 2주 후 모두에서 연구하였다. 콜라겐 (4 μg/ml)을 이용하여 혈소판 응집을 유도하였고, PRP에 대해 LTA를 수행하였다. 도 2에 보는 바와 같이, 아스피린은 콜라겐-유도성 혈소판 응집의 정도를 39 +/- 6.0 % v. 기준선(평균+표준편차)로 줄였다.
아스피린 억제 활성을 달성하기 위해 필요한 이페트로반 농도를 시험관 내에서 비-아스피린화된 PRP에 증가한 이페트로반 농도를 부가하였고, U-46619 또는 콜라겐의 존재하에서 LTA를 수행하여 결정하였다. 도 2에 나타낸 데이터는 이페트로반이 > 30 nM 농도에서 U-46619-유도성 혈소판 응집을 완전히 억제한다는 것을 증명한다. 반면에 콜라겐-유도성 혈소판 응집의 최대 억제는 350 nM 이상의 농도에서 일어났다. 이러한 데이터는 대략 350 nM 이페트로반이 아스피린과 유사한 정도의 혈소판 응집 억제에 필요하다는 것을 나타낸다 (도 2의 점선으로 표시함).
다른 분석에서, 아스피린 및 이페트로반의 항혈전 활성을 실시간 살포 챔버 분석을 이용하여 비교하였고, 여기서 Fxa 억제제로 항응고된 혈액을 콜라겐-코팅된 모세관을 통해 살포하였다. 상기 아스피린의 항혈전 활성을 2주 동안 매일 325 mg 아스피린을 처리한 20명의 정상 대상로부터 얻은 혈액을 이용하여 결정하였다.
아스피린에 의해 제공된 항혈전 활성을 달성한 상기 이페트로반 농도를 결정하기 위하여, 챔버 (n=6 다른 개체)를 통해 살포하기 전에 증가한 이페트로반 농도를 비-아스피린화된 혈액에 부가하였다. 도 3에 보는 바와 같이, 이페트로반 농도 > 300 nM은 아스피린과 비교하여 혈전증에 대한 동등하거나 뛰어난 억제 활성을 제공하였다.
이러한 데이터는 U-46619에 의해 유도된 혈소판 응집 억제와 비교하여 콜라겐에 의해 유도된 혈소판 응집 억제에 필요한 이페트로반 양이 실질적으로 높다는 것을 증명한다 (대략 10-배). 따라서, 이페트로반의 치료적으로 효과적인 투여량은 U-46619-유도성 응집 분석을 이용하여 이전에 결정하였던 것보다 매우 높다는 것을 예측할 수 있다. 또한, 이러한 실험은 6619-유도성 혈소판 응집 분석보다 더욱 생물학적으로 관련된 콜라겐-유도성 혈소판 응집 분석이 예를 들어 이페트로반과 같은 TP 길항제를 포함하는 항혈전제의 치료적으로 효과적인 투여량을 결정하기 위해 사용될 수 있다는 것을 증명한다.
실시예 2.아스피린-내성(aspirin-tolerant) 및 아스피린-감수성 환자에서 이페트로반의 항혈전 효과
실질적으로 실시예 1에 개시된 방법으로, 아스피린 과민성(AERD)-천식 환자(AIA)의 혈전 프로파일에 있어서, 환자 및 정상 자원자를, 생리학적 혈소판 작용제를 사용하여 탈감작시킨 후, PRT061103 및 아스피린의 항혈소판 효과를 비교하여 측정하였다.
Fxa 억제제(10 uM 034)로 항응고된 혈액을 이용하여 실시간 살포 챔버 분석을 수행하였고, 콜라겐-코팅된 모세관(1100/sec)을 통해 살포하였다. 콜라겐 표면 상의 혈전 형성을 형광 현미경을 사용하여 형광 표지된 (R6G) 혈소판을 검출함으로써 실시간으로 관찰하였다.
표준 방법에 따라 LTA(Light tranmittance aggregometry) 분석을 수행하였고, 콜라겐 또는 아라키돈 산에 혈소판 응집의 개시를 확인하였다.
사전-(+/- 이페트로반, 시험관 내에서 첨가됨) 및 사후-아스피린 탈감작 분석을 수행하였다.
도 4에서 보는 바와 같이, 살포 챔버 분석을 이용하여 측정한 경우, PRT061103은 건강한 자원자 (도 4A) 및 AERD 환자 (도 4B) 모두에서 현저한 항혈전 활성을 갖었다. 또한 이페트로반은 콜라겐-유도성 혈소판 응집 분석에서 건강한 자원자 및 AERD 환자 모두에서 현저한 항응집 활성을 나타냈다 (도 5). 구체적으로, PRT061103은 건강한 자원자 (도 5A) 및 AERD 환자 (도 5B) 모두에서, >100 nM 농도에서 콜라겐-유도성 혈소판 응집 및 혈전증에 대해 아스피린 효과를 재생산하였다. 건강한 자원자에서, 100 nM 이페트로반은 아스피린보다 혈소판 응집 억제가 현저하게 낮았고, 반면에 350 및 1000 nM 이페트로반은 아스피린과 유사한 수준의 억제를 나타냈다.
혈전을 억제하는 다른 TP 길항제의 능력은 SQ29548, 직접적 작용 TP 길항제, 및 터보그렐, TP 및 TxA 신타제의 혼합된 억제제를 사용하여 확인하였다. RTTP (perfusion chamber test)를 이용하여 결정한것과 같이, 시험과 내에서 첨가된SQ29548 및 터보그렐 둘 다, AERD 환자에게서 (탈감작후) 아스피린과 유사한 수준의 혈전 억제를 제공하였다 (도 6).
건강한 자원자 및 AERD 환자에 있어, 아스피린과 비교한 PRT061103의 항-응집 활성은 아라키돈 산-유도성 혈전 응집 분석을 사용하여 추가로 증명하었다(도 7A 및 7B). 여기서, 이페트로반의 모든 세가지 분석한 투여량은 완전히 아라키돈 산-유도성 혈소판 응집을 차단하였다. 그러나, 아라키돈 산은 생리학적 혈소판 작용제가 아니어서, 이러한 분석은 생체 내의 효과적인 농도를 제공하는 투여량을 정의하지 않는다.
이러한 데이터는 아스피린 내성 및 아스피린-비내성 또는 아스피린-감수성 환자 둘 다에서, 아스피린-생리학적 혈소판 작용제, 예를 들어 콜라겐 또는 아라키돈 산을 이용하여 수행한 혈소판 응집 분석이 예를 들어 이페트로반과 같은 TP 길항제를 포함하는 항혈전제의 치료학적으로 효과적인 투여량을 결정하는 데 사용될 수 있음을 증명한다.
상기에서 개시된 다양한 실시양태는 추가적인 실시양태를 제공하는 것과 결합할 수 있다. 본 명세서 및/또는 출원 데이터 시트에서 리스트되어 가리키는 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 공개는 본원에 전체로서 참고문헌으로 통합된다. 본 실시 대양은 변형될 수 있으며, 필요한 경우 다양한 특허, 출원 및 공개의 컨셉을 적용하여 여전히 추가의 실시양태를 제공한다. 이런 및 다른 변화는 상기-자세히 개시된 범위내의 실시양태 로 만들어질 수 있다. 일반적으로, 하기의 청구범위에서 상기 용어들은 본원 및 청구범위에 기재된 구체적인 실시양태의 청구범위로 제한 해석되지 않아야 하며, 그러나 권한이 주어진 이러한 청구범위와 동등한 모든 범위에 따른 모든 가능한 실시양태로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 개시에 의해 제한되지 않는다.

Claims (41)

  1. 항혈전제의 치료 농도를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에게서 혈소판 응집 억제를 위한 방법으로,
    (a) 혈액 시료 내의 혈소판 응집을 유도하기에 충분한 양의 생리학적 혈소판 작용제와 포유류로부터 얻은 혈액 시료를 접촉시키고, 1차 혈소판 응집량을 측정한 다음,
    (b) 상기 혈액 시료를 항혈전제의 혈장 농도와 접촉시키고, 혈액 시료 내의 2차 혈소판 응집량을 측정하는 단계로서, 상기 2차 혈소판 응집량이 1차 혈소판 응집량보다 적어도 25% 이하인 경우, 상기 항혈전제의 혈장 농도가 치료적으로 효과적인 혈장 농도인 것을 포함하는 방법에 의해 결정되는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 생리학적 혈소판 작용제는 콜라겐인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 혈액 시료를 생리학적 혈소판 작용제와 접촉시키기 전에 상기 혈액시료를 항응고시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 항혈전제는 트롬복세인(thromboxane) 수용체 길항제인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 트롬복세인 수용체 길항제는 이페트로반(ifetroban)인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 1차 및 2차 혈소판 응집량은 광투과 응집측정기(light transmittance aggregometry)에 의해 측정하는 것인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 1차 및 2차 혈소판 응집량은 실시간 살포 챔버(real time perfusion chamber)를 이용하여 측정하는 것인 방법.
  8. 혈소판을 100 nM 이상 농도에서 이페트로반과 접촉시키는 단계를 포함하는, 혈소판 응집 억제 방법
  9. 적어도 24시간 동안 혈장 농도가 100 nM 초과를 달성하기에 충분한 이페트로반 양을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에게서 혈전증 치료 또는 예방 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 이페트로반 양은 1 내지 10 mg/kg/day인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 양은 적어도 12시간 동안 혈장 농도가 350 nM 이상을 달성하기에 충분한 양인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 양은 적어도 24시간 동안 혈장 농도가 350 nM 이상을 달성하기에 충분한 양인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 이페트로반 양은 6 내지 10 mg/kg/day인 방법.
  14. 항혈전제의 치료적으로 효과적인 혈장 농도를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게서 혈전증을 치료 또는 예방하는 방법으로, 상기 치료학적으로 효과적인 혈장 농도는
    (a) 혈액 시료 내의 혈소판 응집을 유도하기에 충분한 양의 생리학적 혈소판 작용제와 포유류로부터 얻은 혈액 시료를 접촉시키고, 1차 혈소판 응집량을 측정하는 단계; 및
    (b) 이어서 상기 혈액 시료를 항혈전제의 혈장 농도와 접촉시키고, 혈액 시료 내의 2차 혈소판 응집량을 측정하는 단계로서, 상기 2차 혈소판 응집량이 1차 혈소판 응집량보다 적어도 25% 이하인 경우, 상기 항혈전제의 혈장 농도는 치료적으로 효과적인 혈장 농도인 것을 포함하는 방법에 의해 결정되는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 생리학적 혈소판 작용제는 콜라겐인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 혈액 시료를 생리학적 혈소판 작용제와 접촉시키기 전에 상기 혈액시료를 항응고시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 항혈전제는 트롬복세인 수용체 길항제인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 트롬복세인 수용체 길항제는 이페트로반인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 1차 및 2차 혈소판 응집량은 광투과 응집측정기에 의해 측정하는 것인 방법.
  20. 제14항에 있어서, 상기 1차 및 2차 혈소판 응집량은 실시간 살포 챔버를 이용하여 측정하는 것인 방법.
  21. 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 24시간 동안 250 nM 혈장 농도를 유지하기에 충분한 이페트로반 양을 포함하는, 이페트로반의 단위 투여량 제제.
  22. 제21항에 있어서, 상기 이페트로반 양은 적어도 24시간 동안 350 nM 혈장 농도를 유지하기에 충분한 양인 단위 투여량 제제.
  23. 제21항에 있어서, 상기 제제는 1일 1회 투여에 적합하고, 상기 이페트로반 양은 6-10 mg/kg 투여량인 단위 투여량 제제.
  24. 제21항에 있어서, 상기 제제는 1일 2회 투여에 적합하고, 상기 이페트로반 양은 3-5 mg/kg 투여량인 단위 투여량 제제.
  25. (a) 혈액 시료 내의 혈소판 응집을 유도하기에 충분한 양의 생리학적 혈소판 작용제와 포유류로부터 수득한 혈액 시료를 접촉시키고, 1차 혈소판 응집량을 측정하는 단계; 및
    (b) 이어서 상기 혈액 시료를 항혈전제의 혈장 농도와 접촉시키고, 혈액 시료 내의 2차 혈소판 응집량을 측정하는 단계로서, 상기 2차 혈소판 응집량이 1차 혈소판 응집량보다 적어도 25% 이하인 경우, 상기 혈장 농도는 포유류 혈소판 응집 억제를 위한 항혈전제의 효과적인 농도인 것을 포함하는, 포유류 혈소판 응집 억제를 위한 항혈전제의 효과적인 농도의 결정 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 생리학적 혈소판 작용제는 콜라겐, 에피네프린, 및 ADP로 이루어진 군에서 선택된 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 혈액 시료를 생리학적 혈소판 작용제와 접촉시키기 전에 상기 혈액시료를 항응고시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  28. 제25항에 있어서, 상기 항혈전제는 트롬복세인 수용체 길항제인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 트롬복세인 수용체 길항제는 이페트로반인 방법
  30. 특정한 시간 동안 적어도 350 nM 정상 상태(steady-state) 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 이페트로반 양을 환자에게 제공하는 것을 포함하는, 환자에 혈전증 치료 또는 예방 방법.
  31. 제31항에 있어서, 상기 이페트로반 양은 특정한 시간 동안 350 nM 내지 1000 nM 범위의 정상 상태 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양인 방법.
  32. 1500 내지 2500 ng/mL 범위의 Cmax인 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 이페트로반 양을 환자에게 제공하는 것을 포함하는, 환자에게서 혈전증 치료 또는 예방 방법.
  33. 약 154 ng/mL 평균 최저 농도인 총 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 이페트로반 양을 환자에게 제공하는 것을 포함하는, 환자에게서 혈전증 치료 또는 예방 방법.
  34. 15 이하의 최고 대 최저 농도 비율인 총 혈액 혈장 농도를 달성하기에 충분한 이페트로반 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 혈전증 치료 또 는 예방 방법.
  35. 적어도 12시간 동안 혈액 혈장 농도가 100 nM 초과를 달성하기에 충분한 양의 이페트로반을 환자에게 제공하는 것을 포함하는, 환자에게서 심장혈관질환 또는 심장혈관이상 치료 또는 예방 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 혈장 농도는 적어도 12시간 동안 100 nM 이상인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 상기 양은 적어도 12시간 동안 혈장 농도가 350 nM 이상을 달성하기에 충분한 양인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 양은 적어도 24시간 동안 혈장 농도가 350 nM 이상을 달성하기에 충분한 양인 방법.
  39. 제35항에 있어서, 상기 이페트로반 양은 1 내지 10 mg/kg/day인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 이페트로반 양은 6 내지 10 mg/kg/day인 방법.
  41. 제35항에 있어서, 상기 심장혈관질환 또는 심장혈관이상은 심근경색증, 혈전 증 뇌졸증. 죽상동맥경화성 질환, 불안정적 앙기나, 불응적 앙기나, 일과성허혈발작, 색전증 뇌졸증, 파종혈관내응고, 패혈성 쇼크, 심부정맥혈전증, 폐색전증, 재폐색, 재협착, 폐색전증, 관상동맥혈전증, 혈전용해치료, 경피적 관상동맥 재건술, 또는 관상동맥 바이패스 시술로 인한 합병증, 폐고혈압, 및 혈관내 혈전증으로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007336077A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Cardoz Ab New combination for use in the treatment of inflammatory disorders
US20100099693A1 (en) * 2007-01-16 2010-04-22 Johan Raud New combination for use in the treatment of inflammatory disorders
CA2805110A1 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Cumberland Emerging Technologies, Inc. Methods of treating hepatorenal syndrome and hepatic encephalopathy with thromboxane-a2 receptor antagonists
KR20140090663A (ko) * 2011-11-07 2014-07-17 디아크론 파마슈티칼스, 인코포레이티드 직접 트롬빈 억제제의 연장 방출성 제형
WO2014025685A2 (en) * 2012-08-06 2014-02-13 Jnc Corporation Dual anti-platelet medication/aspirin response and reactivity test using synthetic collagen
EP3142655B1 (en) * 2014-05-16 2020-12-02 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban
WO2017004040A1 (en) * 2015-06-30 2017-01-05 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Thromboxane receptor antagonists in aerd/asthma
US10064845B2 (en) * 2016-05-11 2018-09-04 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating muscular dystrophy with thromboxane-A2 receptor antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3895115A (en) * 1974-03-01 1975-07-15 Serono Ist Farm Method of inhibiting platelet aggregation
US5071866A (en) * 1989-07-31 1991-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrazole derivatives as anti-platelet agents
US5506248A (en) * 1993-08-02 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions having good dissolution properties
US5605917A (en) * 1994-12-22 1997-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating dysmenorrhea employing an interphenylene 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analog
US6509348B1 (en) * 1998-11-03 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination
AU2003244913A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Pharmaceutical combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and a COX-2 inhibitor
US7358091B2 (en) * 2004-12-14 2008-04-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Device and methods for identifying and treating aspirin non-responsive patients
US7381536B2 (en) * 2005-03-01 2008-06-03 Gurbel Paul A Assessment of cardiac health and thrombotic risk in a patient

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