KR20140090663A - 직접 트롬빈 억제제의 연장 방출성 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈장 수준의 보다 우수한 조절을 제공하는 3-플루오로-2-피리딜메틸-3-(2,2-디플루오로-2-(2-피리딜)에틸아미노)-6-클로로피라진-2-온-1-아세트아미드(DPOC-4088)의 연장 방출성 제형에 관한 것이다. 연장 방출성 제형은 활성 성분의 실질적으로 일정한 혈장 수준을 적어도 약 16시간 동안 유지하고, 1일 1회 투약을 제공한다.

Description

직접 트롬빈 억제제의 연장 방출성 제형{AN EXTENDED RELEASE FORMULATION OF A DIRECT THROMBIN INHIBITOR}
본 발명은, 혈장 수준의 보다 우수한 조절을 제공하는 3-플루오로-2-피리딜메틸-3-(2,2-디플루오로-2-(2-피리딜)에틸아미노)-6-클로로피라진-2-온-1-아세트아미드를 투여하기 위한 연장 방출성 제형에 관한 것이다. 연장 방출성 제형은 활성 성분의 실질적으로 일정한 혈장 수준을 적어도 약 16시간 동안 유지하고, 1일 1회 투약을 제공한다.
혈액 응고는 생물의 지혈 조절에 필수적이지만, 또한 다수의 병리학적 상태에 관여한다. 혈전증에서, 혈병 또는 혈전은 순환을 국소적으로 형성 및 방해하여 허열 및 기관 손상을 유발할 수 있다. 대안적으로, 색전증으로 공지된 프로세스에 있어서, 혈병은 이탈하여 후속적으로 원위 혈관에서 포획될 수 있고, 이는 다시 허혈 및 기관 손상을 유발한다. 병리학적 혈전 형성으로부터 발생하는 질환은 총칭하여 혈전 또는 혈전색전성 장애로 지칭되며, 급성 관상 증후군, 불안정 협심증, 심근 경색, 허혈성 뇌졸중, 심부 정맥 혈전증, 말초 폐색성 동맥 질환, 일과성 뇌허혈 발작 및 폐 색전증을 포함한다. 또한, 혈전증은 카테터 및 인공 심장 밸브를 포함하는 혈액과 접촉하는 인공 표면에서 발생한다. 따라서, 혈액 응고 또는 항응고를 억제하는 약물은 "혈전색전성 질환의 예방 및 치료를 위한 중추 약제"이다[참조: Hirsch, J. et al. Blood 2005, 105, 453-463].
미국 특허 제6,455,532호 및 제6,521,625호는 3-플루오로-2-피리딜메틸-3-(2,2-디플루오로-2-(2-피리딜)에틸아미노)-6-클로로피라진-2-온-1-아세트아미드(이후 본원에서 DPOC-4088로서 지칭됨)을 개시하고, 이는 정맥 및 심원성 혈전색전증의 예방/치료에 적합한 가역적, 경쟁적 및 직접 트롬빈 억제제이다. 경구적으로 섭취될 수 있는 항응고제와 관련하여, 와파린(warfarin)은 장기간 표준으로 되어 왔다. 그러나, 이 화합물은 좁은 치료 윈도우를 갖고, 치료 농도에서 출혈의 현저한 위험을 보유한다.
경구 투여를 위해 의도된 치료 화합물은, 높은 피크 대 트로프(trough) 비율 또는 높은 변동도를 제공하는 혈장 농도에서 예리한 피크 및 후속적으로 비교적 현저한 트로프를 생성하는, 즉시 방출 투약형으로 일반적으로 투여된다. 이러한 제형은 복수회 투여를 필요로 하는 지속적 치료 작용을 제공하지 않고, 높은 수준에서 충분한 내성이 없는 약물의 경우 잠재적 안전성 우려가 있을 수 있다.
변동도(Degree of Fluctuation("DFL"))는 약물의 혈장 수준이 투약 간격에 걸쳐 어느 정도 변화하는지에 대한 척도이다. DFL이 0에 보다 가까우면, 투약 기간에 걸쳐 약물의 혈장 수준의 변동은 보다 적다. 따라서, 감소된 DFL은 피크 및 트로프 혈장 수준에서의 차이가 감소되었다는 것을 의미한다.
미국 특허 공개공보 제2004/0213850호(이의 전체 내용은 본원에서 참조로서 포함됨)는 a) 치료학적 유효량의 3-플루오로-2-피리딜메틸-3-(2,2-디플루오로-2-(2-피리딜)에틸아미노)-6-클로로피라진-2-온-1-아세트아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수팽윤성 폴리머 및 중화제를 포함하는 정제 코어 및 b) 정제 코어를 둘러싸고 있는 수불용성 필름 코팅을 포함하는 약제학적 조성물을 개시하고, 여기서 수불용성 필름 코팅된 정제 코어는 복수의 개구(apeture)를 갖는다. 그러나, 이들 제형은 낮은 생체이용성, 개체간 편차에서 높은 변동도로부터 시달리고 있고, 이는 환자에서 허용될 수 없는 출혈 수준을 제공할 수 있다.
본 발명의 한 가지 실시양태는, 단일 경구 투여 후에 10시간 초과의 기간에 걸쳐 투여된 200nM/100mg 초과의 DPOC-4088의 혈장 농도를 제공하는 유효량의 DPOC-4088을 포함하는 연장 방출성 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 24시간 기간에 걸쳐 DPOC-4088의 치료학적 혈장 농도를 제공하는 방법이다.
본 발명은 또한, 약 2 내지 3의 Cmax/C12h의 비율 및 투여된 DPOC-4088 100mg당 약 8000 초과의 AUC를 제공하는 유효량의 DPOC-4088을 포함하는 연장 방출성 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 24시간 기간에 걸쳐 트롬빈 억제를 제공하는 방법을 제공한다. 한 가지 측면에서, AUC는 약 8,500 초과이다. 다른 측면에서, AUC는 약 9,000 초과이다.
다른 실시양태에서, 하기 용해 프로파일을 갖는 199mg의 DPOC-4088을 포함하는 연장 방출성 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 24시간 기간에 걸쳐 트롬빈 억제를 제공하는 방법이 제공된다:
Figure pct00001
본 발명은 또한, 환자에게 투여후, DPOC-4088의 실질적으로 일정한 혈장 수준을 적어도 약 16시간 동안 유지할 수 있고 8 미만의 변동도를 제공하는, DPOC-4088의 연장 방출성 제형을 제공한다. 한 가지 측면에서, 연장 방출성 제형은 DPOC-4088의 실질적으로 일정한 혈장 수준을 적어도 약 24시간 동안 유지할 수 있다. 또 다른 측면에서, 연장 방출성 제형은 4 미만의 변동도를 제공한다.
또한, 환자에게 투여 후, (제형 중의 DPOC 4088 100mg 당) 200nM/mL 또는 그 미만의 정상 상태 Cmax 및 약 150 내지 250nM/mL의 정상 상태 Cmin을 달성할 수 있고, 여기서 Cmax 대 Cmin의 비가 약 8 미만인, DPOC-4088의 연장 방출성 제형이 제공된다. 한 가지 측면에서, Cmax 대 Cmin의 비는 약 6이다. 또 다른 측면에서, Cmax 대 Cmin의 비는 약 2이다.
본 발명은 또한, 상기 연장 방출성 제형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
도 1은 건강한 젊은 남성에서 IR 제형의 단일 경구 투약 후의 평균 DPOC-4088 혈장 농도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 단일 및 복수회 투여 후에 DPOC-4088 100mg 16-hr GEM 제형의 혈장 농도를 나타내는 그래프이다.
도 3은 10-홀 제형화된 DPOC-4088의 복수회 경구 100mg 투약 후에 기준선으로부터 aPTT의 기하 평균 배율 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4는 10-홀 제형화된 DPOC-4088의 복수회 경구 100mg 투약 후에 기준선으로부터 에카린 응고 시간(ECT)의 기하 평균 배율 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5는 10-홀 제형화된 DPOC-4088의 복수회 경구 100mg 투약 후에 기준선으로부터 트롬빈 시간(TT)의 기하 평균 배율 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6은, DPOC-4088 100mg을 함유하는 16시간 연장 방출성 제형을 투여하는 경우, 48시간 동안 시간(hr)에 따르는 DPOC-4088(nM/ml)의 혈장 농도의 변화를 나타내는 다이아그램이다.
도 7은, DPOC-4088 200mg을 함유하는 16시간 연장 방출성 제형을 투여하는 경우, 48시간 동안 시간(hr)에 따르는 DPOC-4088(nM/ml)의 혈장 농도의 변화를 나타내는 다이아그램이다.
도 8은, DPOC-4088 100mg을 함유하는 20시간 연장 방출성 제형을 투여하는 경우, 48시간 동안 시간(hr)에 따르는 DPOC-4088(nM/ml)의 혈장 농도의 변화를 나타내는 다이아그램이다.
도 9는, DPOC-4088 200mg을 함유하는 16시간 연장 방출성 제형을 투여하는 경우, 48시간 동안 시간(hr)에 따르는 DPOC-4088(nM/ml)의 혈장 농도의 변화를 나타내는 다이아그램이다.
도 10a는, 16시간 연장 방출성 제형으로 제형화된 100 또는 200mg DPOC-4088의 단일 용량의 투여 후에 평균 aPTT 대 시간 곡선을 나타내는 다이아그램이다.
도 10b는, 20시간 연장 방출성 제형으로 제형화된 100 또는 200mg DPOC-4088의 단일 용량의 투여 후에 평균 aPTT 대 시간 곡선을 나타내는 다이아그램이다.
도 11a는, 16시간 연장 방출성 제형으로 제형화된 100 또는 200mg DPOC-4088의 단일 용량의 투여 후에 평균 ECT 대 시간 곡선을 나타내는 다이아그램이다.
도 11b는, 20시간 연장 방출성 제형으로 제형화된 100 또는 200mg DPOC-4088의 단일 용량의 투여 후에 평균 ECT 대 시간 곡선을 나타내는 다이아그램이다.
도 12a는, 16시간 연장 방출성 제형으로 제형화된 100 또는 200mg DPOC-4088의 단일 용량의 투여 후에 평균 TT 대 시간 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 12b는, 20시간 연장 방출성 제형으로 제형화된 100 또는 200mg DPOC-4088의 단일 용량의 투여 후에 평균 TT 대 시간 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 13은, 16시간 또는 20시간 연장 방출성 제형으로 제형화된 100 또는 200mg DPOC-4088의 단일 용량의 투여 후에 평균 PT(INR) 대 시간 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 14a는, 매일 투여된 100mg 용량(20시간 변형된 방출 제형)의 1일차에 평균 DPOC-4088 약물동태 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 14b는, 매일 투여된 100mg 용량(20시간 변형된 방출 제형)의 10일차에 평균 DPOC-4088 약물동태 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 15a는, aPTT 대 DPOC-4088 혈장 수준의 배율 변화를 나타내는 그래프이다.
도 15b는, ECT 대 DPOC-4088 혈장 수준의 배율 변화를 나타내는 그래프이다.
한 가지 실시양태에서, 본 발명은 연장 방출성 제형을 통해 3-플루오로-2-피리딜메틸-3-(2,2-디플루오로-2-(2-피리딜)에틸아미노)-6-클로로피라진-2-온-1-아세트아미드(DPOC-4088)의 투여에 관한 것이다. 이는, 시간 기간에 걸쳐 활성 성분의 방출을 지속시킴으로써, 3-플루오로-2-피리딜메틸-3-(2,2-디플루오로-2-(2-피리딜)에틸아미노)-6-클로로피라진-2-온-1-아세트아미드의 혈장 수준의 변동도의 실질적 감소가 달성되어 활성 성분의 일정한 혈장 수준을 제공하고 이에 의해 투약 빈도를 감소시키며, 즉시 방출 제형과 관련될 수 있는 잠재적 부작용을 제거할 수 있다는 발견에 기초한다.
한 가지 측면에서, 환자에게 경구 투여 후에, 활성 성분의 실질적으로 일정한 혈장 수준을 적어도 약 16시간 동안 유지할 수 있는 DPOC-4088의 연장 방출성 제형이 제공된다. 또 다른 측면에서, 연장 방출성 제형은 활성 성분의 실질적으로 일정한 혈장 수준을 적어도 약 24시간 동안 유지할 수 있다. 한 가지 실시양태에서, 연장 방출성 제형은 100mg DPOC-4088을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 연장 방출성 제형은 50mg, 150mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 700mg, 800mg, 900mg 또는 1,000mg DPOC-4088을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 단일 경구 투여 후에 10시간, 12시간 및 바람직하게는 16시간 초과의 기간에 걸쳐 200nM/100mg 초과의 DPOC-4088의 혈장 농도를 제공하는 100mg의 DPOC-4088을 포함하는 연장 방출성 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 24시간 기간에 걸쳐 DPOC-4088의 치료학적 혈장 농도를 제공하는 방법이다. 다른 실시양태에서, 상이한 양, 예를 들면, 50mg, 150mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 700mg, 800mg, 900mg 또는 1,000mg의 DPOC-4088이 사용되고, 이는 DPOC-4088의 양당 200nM 초과의 DPOC-4088의 혈장 농도를 제공한다.
다른 실시양태는, 약 2 내지 3의 Cmax/C12h의 비 및/또는 약 2 내지 약 5의 Cmax/C24h의 비 및/또는 투여된 100mg 당 약 7500 초과, 또는 투여된 100mg 당 약 8000 초과, 또는 투여된 100mg 당 약 8500 초과, 또는 바람직하게는 투여된 100mg 당 약 9000 초과의 곡선하 면적(AUC)을 제공하는 100mg의 DPOC-4088을 포함하는 연장 방출성 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 24시간 기간에 걸쳐 트롬빈 억제를 제공하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 상이한 양, 예를 들면, 50mg, 75mg, 125mg, 150mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 700mg, 800mg, 900mg 또는 1,000mg의 DPOC-4088이 사용되고, 이는 상기 참조된 값을 제공한다.
다른 실시양태에서, 하기 용해 프로파일을 갖는 DPOC-4088을 포함하는 연장 방출성 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 24시간 기간에 걸쳐 트롬빈 억제를 제공하는 방법이 제공된다:
[표 1]
Figure pct00002
다른 실시양태에서, 하기 용해 프로파일을 갖는 100 내지 200mg의 DPOC-4088을 포함하는 연장 방출성 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 24시간 기간에 걸쳐 트롬빈 억제를 제공하는 방법이 제공된다:
[표 2]
Figure pct00003
다른 측면에서, 연장 방출성 제형은 활성 성분의 적어도 약 90%가 16시간 후에 방출되도록 활성 성분의 시험관내 방출을 나타낸다. 상기 제형은 활성 성분의 약 90%가 투약형으로부터 방출될 때까지 활성 성분의 실질적으로 일정한 방출을 추가로 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 환자에게 경구 투여 후에 연장 방출성 제형은 활성 성분의 혈장 수준에서 8 미만의 변동도를 제공한다. 바람직하게는, 연장 방출성 제형은 4 미만의 변동도를 제공한다.
한 가지 실시양태에서, 연장 방출성 제형은 약 2000nM/ml 또는 그 미만 및 바람직하게는 약 1600nM/mL 또는 그 미만의 정상 상태 최대 혈장 농도(Cmax) 및 약 150 내지 약 250nM/mL 및 바람직하게는 약 200nM/mL의 정상 상태 최소 혈장 농도(Cmin)를 달성할 수 있다. 정상 상태에서 최대 혈장 농도 대 정상 상태에서 최소 혈장 농도의 바람직한 비(Cmax,ss/Cmin,ss)는 약 8 미만이고, 약 6 내지 약 2의 범위가 바람직하다. 약 4의 Cmax,ss/Cmin,ss 비가 추가로 바람직하다. 이들 값은 상기 제형에서 100mg의 DPOC-4088 당이다.
다른 실시양태에서, 연장 방출성 제형은 정상 상태 트로프 혈장 농도(Cmin,ss)에서 기준선에 비해 에카린 응고 시간(ECT)의 약 1.5 내지 약 2.5배 증가, 바람직하게는 기준선에 비해 에카린 응고 시간(ECT)의 약 2배 증가를 제공할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 연장 방출성 제형은 ECT의 적어도 약 2배 증가 및/또는 트로프 정상 상태 수준에서 aPTT의 적어도 약 1.5배 증가를 제공할 수 있다.
추가의 실시양태는 혈전색전증을 치료 또는 예방하기 위한 연장 방출성 제형의 용도에 관한 것이다.
본원에 기재된 제형과 관련하여 용어 "연장 방출(extended release)"은 당해 제형이 활성 성분을 환경(예: 혈액, 위, 소장, 결장)으로 즉시 방출하지 않고 오히려 활성 성분을 소정 시간에 걸쳐 방출하는 것을 의미한다. 따라서, 비교적 일정한 또는 예측가능하게 상이한 양의 활성 성분은 특정한 기간에 걸쳐 전달될 수 있다. "연장된 작용", "반복-작용", "지속 방출", "변형된 방출" 및 "조절된 방출" 등의 표현은 또한 이러한 제형 또는 투약형을 기재하기 위해 사용되어 왔다. 따라서, 연장 방출은 종래의 즉시 방출 투약형과 비교하여 투약 빈도의 적어도 약 2배 감소를 가능하게 하는 투약형 또는 제형으로 기재될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "활성 성분"은 3-플루오로-2-피리딜메틸-3-(2,2-디플루오로-2-(2-피리딜)에틸아미노)-6-클로로피라진-2-온-1-아세트아미드(DPOC-4088), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 동물에서 유사한 국소 또는 전신 효과 또는 효과들을 생성하는 유도체를 의미한다. 활성 성분의 유도체, 예를 들면, 이들의 이온화 및 용해도 특성과 관계 없이 에스테르, 에테르 및 아미드는 단독으로 사용되거나 다른 화합물과 혼합될 수 있다. 또한, 활성제의 전구약물은, 정제로부터 방출시, 본래의 형태 또는 생물학적 활성 형태로, 효소에 의해 전환되거나 체내 pH에 의해 가수분해되거나 기타 대사 프로세스에 의해 전환되는 형태로 사용될 수 있다. 즉, 전구약물은 구체적으로 약제학적 활성 성분의 정의 내에 포함된다. 또한, 활성 성분의 라세미체 혼합물 및 분리된 에난티오머가 또한 고려된다. 추가로, 활성 성분의 무수 조성물 및 다형태 뿐만 아니라 수화물도 본원에 기재된 조성물에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 일반적으로 제조되는 활성 성분의 무독성 염을 의미한다. 대표적 염은 하기 염을 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이드, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라브아민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 멜레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에트요오다이드, 발레레이트.
본원에 사용된 바와 같이, 활성 성분의 혈장 수준과 관련하여 용어 "실질적으로 일정한"은 연장 방출성 제형의 경구 투여 후에 혈장 프로파일이 어떠한 실질적 피크를 본질적으로 나타내지 않는 것을 의미한다. 이는 또한 적어도 약 200nM의 일정한 혈장 수준이 투여 후에 적어도 약 16시간 동안 유지되도록 수치적으로 설명될 수 있다. 이는 변동도 감소에 의해 추가로 입증된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "변동도(DFL)"는, 본원에 기재된 연장 방출성 제형의 투여에 의해 제공된 바와 같이, 8 미만, 바람직하게는 4 미만인 수치 표현 Cmax/C24를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 연장 방출성 제형으로부터 활성 성분의 시험관내 방출과 관련하여 용어 "실질적으로 일정한"은 활성 성분의 90%가 당해 제형으로부터 방출될 때까지의 임의의 시점에서의 방출 속도를 의미하고, 활성 성분의 평균 방출 속도의 50% 이하로 일탈하지 않아야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)"은 접촉 활성화 및 혈소판 대체물의 첨가 후에 재석회화 혈장 중의 혈병 형성에 요구되는 기간이다. 이 측정치는 응고의 본질적 및 통상의 경로를 설명하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "에카린 응고 시간(ECT)"은 히루딘, 거머리 타액으로부터 본질적으로 단리된 항응고제를 사용한 처리 동안 항응고를 모니터링하기 위해 사용된다. 에카린, 분석의 1차 시약은 톱 비늘북 살모사(saw-scaled viper), 에키스 카리나투스(Echis carinatus)의 독으로부터 유래된다. 분석에서, 공지된 양의 에카린을 히루딘으로 처리한 환자의 혈장에 첨가한다. 에카린은 특정한 단백질분해 절단을 통해 프로트롬빈을 활성화시키고, 이는 메이조트롬빈, 프로트롬빈의 완전한 분자량을 보유하는 프로트롬빈-트롬빈 중간체를 생성하지만, 낮은 수준의 응고촉진(procoagulant) 효소 활성을 갖는다. 이러한 활성은 히루딘 및 기타 직접 트롬빈 억제제에 의해 억제되지만, 헤파린에 의해서는 억제되지 않는다. ECT는 히루딘의 농도 증가에 따라 특이적이로 선형인 방식으로 연장된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "트롬빈 시간(TT)"은, 외인성 트롬빈을 시트레이트화 혈장에 첨가한 후에 혈병 형성에 대한 시간으로 측정한, 혈장 피브리노겐이 트롬빈을 형성하는데 요구되는 시간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로트롬빈 시간(PT)"은 프로트롬빈이 첨가된 칼슘을 갖는 시트레이트화 혈액에서 트롬빈으로 전환되는 속도이다. 이는 혈액의 외인성 응고 시스템을 평가하기 위해 사용된다.
당해 기술분야의 임의의 통상적 방법이 시험관내 약물 방출을 측정하는데 사용될 수 있지만, 본 실시예의 시험관내 약물 방출에서 DPOC-4088의 방출은 37℃에서 0.1N HCl 900ml와 함께 50rpm으로 회전시킨 미국 약전 용해 장치 II(정지 바스켓)을 이용하는 시험을 사용하여 측정되었다.
본 발명의 제형은 임의의 특정 유형의 제형으로 한정되지 않는다. 따라서, 다양한 유형의 연장된 또는 조절된 방출 제형, 예를 들면, 삼투압성 정제, 지속 방출 폴리머로 코팅된 정제, 피복 또는 비피복 겔 매트릭스 정제, 피복 비드, 펠렛 제형, 다층 제형, 캡슐, 젤캡 등이 사용될 수 있다.
예시적 연장 방출성 제형은 활성 성분, 코어로부터 활성 성분의 방출을 조절하는 매트릭스 형성 폴리머, 임의로 계면활성제 및 당해 기술분야에 공지된 기타 통상의 약제학적 부형제를 포함하는 정제 코어를 포함한다. 당해 정제는 기능적 또는 비기능적 코팅으로 추가로 코팅될 수 있다.
활성 성분으로서, DPOC-4088은 환자의 목적하는 치료에 적합한 임의의 양으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 연장 방출성 제형 중의 DPOC-4088의 양은 약 25mg 내지 400mg 범위이다. 기타 실시양태에서, DPOC-4088의 양은 약 50mg 내지 250mg, 또는 약 100mg 내지 200mg 범위이다.
한 가지 실시양태에서, 매트릭스를 구성하는 매트릭스 형성 폴리머는 당해 제제의 방출 프로파일을 조절하는데 주로 관여할 수 있다. 당해 제제에서 처리된 폴리머의 양에 따라, 방출 프로파일은 조절될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 제형 중의 매트릭스 형성 폴리머의 양은 약 0.01 내지 약 80%(w/w) 범위이다. 다른 실시양태에서, 매트릭스 형성 폴리머의 양은 제형의 약 1중량% 내지 약 60중량%, 또는 제형의 약 10중량% 내지 약 50중량% 범위이다.
매트릭스 형성 폴리머는 성질상 친수성 또는 소수성인 임의의 폴리머일 수 있다. 적합한 친수성 폴리머에는, 이로써 한정되지 않지만, 알킬셀룰로오즈(예: 메틸 셀룰로오즈), 하이드록시알킬 셀룰로오즈(예: 하이드록시메틸 셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈 및 하이드록시부틸 셀룰로오즈), 하이드록시알킬 알킬 셀룰로오즈(예: 하이드록시에틸 메틸 셀롤로오즈 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈), 카복시알킬 셀룰로오즈(예: 카복시메틸 셀룰로오즈), 카복시알킬 셀룰로오즈의 알칼리 금속 염(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈), 카복시알킬알킬 셀룰로오즈(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 카복시알킬알킬 셀룰로오즈(예: 카복시메틸메틸 셀룰로오즈), 카복시알킬 셀룰로오즈 에스테르, 전분, 펙틴(예: 나트륨 카복시메틸 아밀로펙틴), 키틴 유도체(예: 키토산), 이당류, 올리고당류 및 다당류(예: 트레할로즈), 알긴산, 이의 알칼리 금속 및 암모늄 염, 카라기난, 갈락토만난, 트라가칸트, 아가-아가, 검 아라비쿰, 구아 검 및 크산탄 검, 폴리아크릴산 및 이의 염, 폴리메타크릴산, 이의 염 및 에스테르, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐알콜의 조합물, 폴리알킬렌 옥사이드(예: 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드) 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체가 포함된다. 이들 폴리머의 2종 이상을 또한 임의의 목적하는 조합으로 사용할 수 있다.
적합한 소수성 매트릭스 형성 폴리머로는, 이로써 한정되지 않지만, 에틸 셀룰로오즈, 키틴, 키토산, 셀룰로오즈 에스테르, 아미노알킬 메타크릴레이트 폴리머, 메타크릴산과 메타크릴레이트의 음이온성 폴리머, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트와 4급 암모늄 그룹과의 공중합체, 중성 에스테르 그룹과의 에틸아크릴레이트 메틸메타크릴레이트 공중합체, 폴리메타크릴레이트, 계면활성제, 지방족 폴리에스테르, 제인, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 클로라이드 등이 포함된다.
본원에 기재된 조성물에 사용하기에 적합한 친수성 폴리머는 다당류, 예를 들면, 셀룰로오즈 유도체 및 셀룰로오즈 에테르 유도체를 포함한다. 소수성 폴리머는 에틸셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 및 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 셀룰로오즈 에테르 유도체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 포함한다.
DPOC-4088은 난용성 약물이기 때문에, DPOC-4088의 개선된 용해 특성을 갖는 DPOC-4088의 연장 방출성 제형은 계면활성제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 일반적으로, 계면활성제 대 활성 성분의 비는 0.01 내지 1이다.
예시적 계면활성제에는, 이로써 한정되지 않지만, 음이온성 계면활성제(예: 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(마크로골), 양이온성 계면활성제(예: 4급 암모늄(세트리미드), 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드) 및 피리디늄 양이온성 계면활성제; 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 솔비탄 에스테르(예: 스판 40, 60, 80), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(예: 폴리솔베이트 20, 40, 60, 80), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시글리세라이드, 폴록사머(예: 플루로닉 F68, 플루로닉 F127), 글리세릴모노 올레에이트, 폴리옥시에틸렌솔비탄 모노라우레이트(예: 트윈), 폴리에틸렌 글리콜 3급-옥틸페닐 에테르(예: 트리톤), 이들의 조합물 및 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 유사한 물질이 포함된다.
통상의 약제학적 부형제는 안전하고 효과적인 것으로 간주되고 바람직하지 않은 생물학적 부작용 또는 원하지 않는 상호작용을 유발하지 않고서 개체에게 투여될 수 있는 물질이다. 통상의 부형제에는, 이로써 한정되지 않지만, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 부착방지제, 충전제, 안료, 착색제, 안정화제, 향미제, 유동촉진제 및 이들의 조합물이 포함된다. 일반적으로, 부형제의 양은 약 10% 내지 약 70% 범위이다.
적합한 충전제에는, 이로써 한정되지 않지만, 락토즈, 예를 들면, 락토즈 1수화물, 락토즈 무수물 및 파마토즈 DCL21(무수, 1수화물 및 분무 건조된 형태 포함); 슈크로즈; 미정질 셀룰로오즈, 예를 들면, 아비셀 PH 101, 아비셀 PH 102, 아비셀 PH 112, 아비셀 PH 200, 아비셀 PH 301 및 아비셀 PH 302; 트레할로오즈; 말토오즈, 만니톨; 솔비톨; 이눌린; 이염기성 인산칼슘; 인산삼칼슘; 당류, 예를 들면, 대두 폴리사카라이드, 황산칼슘 또는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 임의의 불활성 충전제가 포함된다. 일반적으로, 충전제의 중량 비율은 약 1% 내지 약 90%(w/w) 범위이다.
적합한 결합제에는, 이로써 한정되지 않지만, 전분, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로오즈 및/또는 이들의 혼합물이 포함된다. 압축될 분말의 유동성에 작용하는 물질을 포함하는 적합한 윤활제는, 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소, 예를 들면, 아에로실(Aerosil) 200, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 이들의 조합물 및 혼합물이다. 일반적으로, 결합제의 중량 비율은 약 0.1% 내지 약 20%(w/w) 범위이다.
적합한 붕해제는, 예를 들면, 경도로 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 콘 전분(corn starch), 감자 전분, 옥수수 전분(maize starch) 및 변형된 전분, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스-포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이들의 조합물 및 혼합물을 포함한다. 일반적으로, 붕해제의 중량 비율은 약 0.1% 내지 약 10%(w/w) 범위이다.
기타 부형제 및 보조제는 윤활제(예: 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세롤 트리베헤네이트 등); 유동 조절제(예: 콜로이드성 실리카, 경질 무수 실릭산, 결정질 셀룰로오즈, 탈크 등); 결정화 지연제(예: 포비돈 등); 착색제(염료 및 안료 포함)(예: 철 산화물 레드 또는 옐로우, 이산화티탄, 탈크 등); 및 이들 부형제 및/또는 보조제의 2종 이상의 혼합물을 포함한다.
본원에 기재된 제형은 당해 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 정제 코어는 습식 과립화 공정에 의해 제조할 수 있다. 대안적으로, 정제 코어는 건식 과립화 또는 직접 압축에 의해 제조할 수 있다. 한 가지 실시양태에서, 정제 코어는 전체 코어 질량의 약 10중량% 내지 약 50중량%의 DPOC-4088의 양을 포함한다.
정제 코어는 하나 이상의 변형된 방출 피막으로 추가로 코팅될 수 있고, 이는 코어 또는 중심 층으로부터 활성제의 방출을 추가로 조절한다. 적합한 코팅은 미각 차폐 코팅, 장용성 코팅, 지속 또는 연장 방출 코팅 및 지연 방출 코팅을 포함한다. 투약형은 또한, 투약형에 색을 부여하거나 투약형에 표면 마무리를 적용하는 것과 같은 미적 이유로 코팅될 수 있다.
정제 코어는 당해 기술분야에 공지된 필름 피막으로 코팅될 수 있다. 코팅은 고체 또는 수성 현탁액 또는 유기 용액으로 적용될 수 있다. 코팅을 적용하는 적합한 기술은, 이로써 한정되지 않지만, 분무 코팅, 팬 코팅, 유동상 코팅 및 압축 코팅을 포함한다. 코팅은 약 10 내지 약 1,000㎛, 예를 들면, 100, 250, 500 또는 700㎛의 두께로 적용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 필름 두께는 약 100 내지 500㎛이다. 한 가지 실시양태에서, 코팅은 당해 코어의 전체 표면 위에 형성된다.
적합한 코팅 재료의 예에는, 이로써 한정되지 않지만, 셀룰로오즈 폴리머(예: 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 아세테이트 석시네이트); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 아크릴산 폴리머 및 공중합체, 및 상표명 유드라짓(Eudragit)R(Rohm Pharma)하에 상업적으로 시판되는 메타크릴산 수지가 포함된다. 추가로, 코팅 재료는 통상의 담체, 예를 들면, 가소제, 안료, 착색제, 유동촉진제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 제형은 일반적으로 혈전색전성 장애를 치료하기 위해 및 특히 정맥 및 심원성 혈전색전증의 치료 및/또는 예방을 위해 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 제형은 고관절 또는 슬관절 치환술 등의 수술 후의 환자에서 정맥 혈전색전증의 예방에 사용될 수 있거나, 비판막성 심방 세동을 포함하는 심방 세동 환자에서 뇌졸중 및 전신성 색전증의 위험 감소에 사용될 수 있다. 상기 제형은 일반적으로 바람직하게는 정제의 형태로 경구 투여된다. 상기 조성물은 단일 용량, 점증 용량으로 투여되거나, 화합물의 특정 순환 혈중 농도가 달성된 후에 후속적으로 저용량으로 저하되는 높은 용량으로 투여될 수 있다.
하기 표는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 유용한 연장 방출성 제형의 용해 프로파일을 제공한다. 연장 방출성 제형은 하기 용해 프로파일이 유익한 약물 동태학적 및 치료학적 특성을 갖는 것이다.
[표 3]
Figure pct00004
[표 4]
Figure pct00005
[표 5]
Figure pct00006

실시예
참조 실시예 1
DPOC-4088의 즉시 방출(IR) 제형
34명의 건강한 대상체(24명 남성, 10명 여성)에서 단일 경구 상승-투약 시험은 DPOC-4088의 IR-제형의 안전성, 내성(tolerability), 혈장 농도-시간 프로파일 및 약력학을 평가했다. 당해 시험은 이중 맹검, 무작위화 및 위약-대조군으로 했다. 안전성 결론은 건강한 남성에서 2 내지 200mg의 IR 제형의 단일 경구 용량 및 건강한 여성에서 100mg의 용량이 충분히 내성이 있다는 것이다.
건강한 남성 지원자에서 단일 경구 투약 후의 DPOC-4088 IR 제형의 평균 PK 매개변수는 표 6에 제시되어 있다. 평균 피크 및 각각 약 1330nM 및 약 150nM의 12시간 혈장 농도는 100mg 용량에서 달성되었다. 200mg 용량의 경우, 평균 피크 및 12시간 혈장 농도는 각각 2344nM 및 316nM이었다.
[표 6]
건강한 남성에서 DPOC-4088의 IR 제형의 단일 경구 용량에 대한 PK 데이터의 요약
Figure pct00007
도 1에 제시된 바와 같이, 혈장 수준은 초기에 피크에 도달했고, 1 내지 2시간의 외관성 반감기와 함께 낮은 용량(≤25mg)에서 급속하게 감소했다. 50mg 이상의 용량에서, 혈장 농도에서의 초기 피크가 존재했지만, 위장관을 따라 DPOC-4088의 장기적인 흡수를 시사하는 보다 느린 감소가 존재했다. AUC 및 Cmax는 100mg 이상의 용량에 비례하여 보다 적게 증가했다. 대상체 내의 변동계수(CV)의 추정치는 AUC의 경우 24%(95% CI, 18.8, 33.9)이고, Cmax의 경우 37.7%(95% CI, 29.3, 53.6)이었다.
IR 제형을 사용한 DPOC-4088에 대한 노출은 단식 및 섭식 상태 둘 다에서 필적했다. 식품은 평균 시간과 함께 시간 대 피크 혈장 농도를 지연시켜 각각 1.1 및 2.4시간의 단식 대 섭식 조건하에서 최대 혈장 농도(Tmax)에 도달했다.
참조 실시예 2
미국 공개특허공보 US2004/0213850호에 기재된 천공 제형의 상이한 방출 속도에서 50mg DPOC-4088의 비교
10명의 대상체(단식)에게 무작위화 크로스오버 디자인으로 5회 치료를 각각 제공했다: 천공 제형의 3개 방출 속도에서 50mg의 DPOC-4088, 50mg의 IR 제형 또는 위약. 31-홀, 18-홀 및 10-홀 정제에 의해 전달된 평균 용량은 각각 41.1, 36.6 및 36.4mg, 또는 약물 부하의 82, 73 및 73%였다.
천공된 제형은 IR과 비교하여 지연되고 감소된 피크 농도 및 감소된 피크-대-트로프 비를 제공했다. 또한, 방출 속도가 보다 느릴수록, Cmax 및 피크-대-트로프 비의 감소는 보다 크다(표). Cmax 대 C12hr의 기하 평균 비는, IR 캡슐에 대한 22와 비교하여, 각각 31-홀, 18-홀 및 10-홀에 대해 5.0, 2.8 및 2.4였다. 10-홀 제형의 투여 후, 모든 대상체는 Cmax/C12 < 4를 가졌다. Cmax 및 AUC 데이터(표)는 IR 제형과 비교하여 AUC에서의 감소에 수반하여 감소된 피크 농도를 나타낸다. 31-홀, 18-홀 및 10-홀 정제의 생체이용성은 IR과 비교하여 각각 63, 51 및 44%였다(표 7).
[표 7]
50mg 31-홀, 18-홀 또는 10-홀 정제 또는 50mg IR 캡슐의 단일 투약 후에 DPOC-4088의 관찰된 평균 PK 매개변수
Figure pct00008
IR 제형은 짧은 t1/2, 8 초과의 피크-대-트로프 비 및 대상체내 변동 가능성을 나타냈다.
참조 실시예 3
단일 및 복수회 용량 투여 후에 미국 공개특허공보 제US2004/0213850호의 안면 제형당 DPOC-4088 100mg 10홀의 혈장-농도
DPOC-4088 10-홀 정제 제형의 복수회 경구 용량의 안전성, 내성, 혈장 농도-시간 프로파일 및 트롬빈 억제 활성을 조사한 무작위화, 이중 맹검, 위약-조절된 시험은 11일 동안 Q24 시간을 제공했다. 전체 10명의 대상체에게 1일차의 아침(대략 AM 9시)에서 100mg 경구 DPOC-4088 10-홀 정제(n=8) 또는 위약(n=2)을 제공한 다음, 3일 내지 12일차의 아침에 100mg Q24 시간(대략 AM 9시)을 제공했다. 대상체는 PK 샘플링 기간 동안에만 격리시키고(1일 내지 3일차 및 11일 내지 14일차), 4일 내지 10일차에 투약을 위해 각각의 아침에 임상 연구 유닛으로 복귀시켰다. 혈장 샘플은 DPOC-4088 혈장 농도를 위해 1일 및 12일차에 시험 약물 투여 후 48시간 동안, 및 11일차에 시험 약물 투여 후 24시간 동안 수집했다. 혈장 샘플은 또한 트로프 DPOC-4088 혈장 농도를 위해 5일, 7일 및 9일차에 투약전에 수집했다. PD 평가를 위해, 응고 시험(aPTT, ECT, TT, PT 및 혈장 피브리노겐)을 1일 내지 3일, 5일, 7일, 9일 및 11일 내지 14일차에 수집했다. 도 2는 100mg 10-홀 제형의 단일 및 복수회 용량 투여 후에 DPOC-4088의 평균(n=8) 혈장 농도 프로파일을 나타낸다. 200nM에서의 청색 기준선은 항응고 효과에 대해 예상되는 농도이다.
전체 11일(1일차에 1차 투약, 3일 내지 12일차에 2 내지 10차 투약)에 대해 제공된 10-홀 정제 제형에서 100mg DPOC-4088의 복수회 투약 후, aPTT 반응은 도 3에 제시된 바와 같이 예상된 것보다 낮았다. ECT 및 TT 반응은 도 4 및 5에 제시된 바와 같이 보다 명백했다.
실시예 1
4개 제형, 제형 A, 제형 B, 제형 C 및 제형 D를 제조했다. 이들 제형은 표 8에 기재되어 있다.
[표 8]
Figure pct00009
상기 기재된 제형은 하기와 같이 제조하고, 제법은 하기 흐름도에 요약되어 있다. 이들 성분 및 단계는 본원에 기재된 제형의 한 가지 실시양태일 뿐이고, 공지된 약제학적 방법에 따라 변형될 수 있다.
1. 만니톨 및 산화제2철을 쿼드로 코밀(Quadro Comil)에 통과시킨다.
2. DPOC-4088, 폴록사머, 실리카 콜로이드성 무수 및 하이프로멜로스를 단계 1의 재료와 함께 쿼드로 코밀에 통과시킨다.
3. 단계 2의 재료를 급속 혼합 과립화기로 옮기고, 20분 동안 혼합한다.
4. 포비돈을 교반에 의해 이소프로필 알콜에 용해시킨다.
5. 단계 3의 블렌드를 단계 4의 결합제 용액을 사용하여 과립화시킨다.
6. 단계 5의 습윤 덩어리(mass)를 급속 건조기로 건조시킨다.
7. 단계 6의 건조된 덩어리를 쿼드로 코밀로 분쇄하여 과립을 형성한다.
8. 마그네슘 스테아레이트를 체 #60 ASTM을 통해 체질한다.
9. 단계 7의 과립을 팔각형 블렌더를 사용하여 단계 8의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다.
10. 단계 9의 블렌드를 정제 압축기를 사용하여 각각의 공구를 사용하여 정제로 압축시킨다.
표 8에 기재된 조성물에서, 만니톨은 충전제이고, 포비돈은 결합제이고, 폴록사머는 계면활성제이고, 하이프로멜로스는 조절된-방출제이고, 무수 콜로이드성 실리카는 유동촉진제이고, 산화제2철 NF는 착색제이고, 마그네슘 스테아레이트는 윤활제이다.
Figure pct00010

시험관내 방출 시험
조성물은 50rpm으로 회전시킨 USP 유형 II 용해 장치(정지 바스켓)을 사용하여 37℃에서 용해 매질로서 900ml의 0.1N HCl 중의 DPOS-4088의 용해에 대해 시험했다. 샘플링은 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20 및 24시간에서 수행했다. 결과는 표 9로서 작성된다.
[표 9]
Figure pct00011
활성 성분의 90%가 방출되는 시간까지 활성 성분의 방출 속도는 표 10 및 11로서 작성된다. 지정된 시점의 종점에서 활성 성분의 방출 속도는 식 (Q2-Q1)/(T2-T1)을 사용하여 계산되고, 여기서, Q2는 지정된 시점의 종점에서 활성 성분의 방출 %이고, Q1은 선행 시점에서 지정된 시점까지의 종점에서 활성 성분의 방출 %이다. T2 및 T1은 지정된 시점 및 선행 시점을 각각 지칭한다. 예를 들면, 1시간의 종점에서 제형 A에 대한 활성 성분의 방출 속도는 다음과 같이 계산된다: (3.9-0)/(1-0) = 3.9.
[표 10]
Figure pct00012
[표 11]
Figure pct00013
상기 표 10 및 11로부터 추측할 수 있는 바와 같이, 활성 성분의 90%가 방출되는 시간까지의 방출 속도(즉, 제형 A 및 B의 경우에 16시간 및 제형 C 및 D의 경우에 20시간)는 활성 성분의 평균 방출 속도의 50% 이하까지 벗어나지 않고, 이는 당해 제형으로부터 활성 성분의 시험관내 방출이 실질적으로 일정함을 나타낸다. 퍼센트 편차는 식 (RTSP-RTm)/RTm ×100을 사용하여 계산되고, 여기서, RTm은 활성 성분의 평균 방출 속도이고, RTSP는 지정된 시점에서 활성 성분의 평균 방출 속도이다. 예를 들면, 1시간의 종점에서 제형 C에 대한 활성 성분의 평균 방출 속도는 다음과 같이 계산된다: (3.9-6.4)/6.4*100 = -39%.
100mg 및 200mg의 DPOC-4088을 함유하는 제형 A 및 제형 B는 16시간의 종점(16시간 제형)에서 적어도 85% 방출하는 것으로 밝혀졌고, 100mg 및 200mg DPOC-4088을 함유하는 제형 C 및 제형 D는 24시간의 종점(20시간 제형)에서 적어도 85% 방출하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 2
실시예 1에 기재된 것과 동일한 조성을 갖는 4개 제형을 임상 시험에서 투약했다. 이러한 단일 투약, 무작위화, 개방-표지, 4-기간 크로스오버 시험의 목적은 (1) 2개의 연장된 방출 제형(16 및 20시간)에서 100mg 및 200mg DPOC-4088 정제를 사용한 단일 경구 투약 후에 혈장 농도-비와 기타 표준 PK 매개변수를 비교하고; (2) 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간[aPTT], 에카르틴 응고 시간[ECT], 트롬빈 시간[TT] 및 프로트롬빈 시간[PT](국제 표준 비[INR]로서 보고됨); (즉, PD 매개변수)에 의해 측정된 바와 같이, 이들 제형의 트롬빈 억제 정도를 측정하고; (3) 건강한 지원자에서 DPOC-4088의 안전성을 평가하기 위한 것이다.
연령 21 내지 45세(평균 32.9±8.55)의 12명 대상체를 등록하고, 밤새 단식 후에 4개 기간으로 투약하고, 투약 직전 및 투약후 48시간 동안 지정된 시간 간격에서 PK/PD 측정을 위해 채혈했다. 각각의 투약 기간은 ≥5일 세척제거(washout)에 의해 분리했다. 관찰된 PK 및 PD 매개변수는 표 12로서 작성된다.
[표 12]
DPOC-4088의 2회 투약 및 2개 연장된 방출 제형의 PK/PD 매개변수
Figure pct00014
a는 기하 평균으로 제시된 값이고; tmax: 중앙치(범위); aPTT 및 ECT: 투약전과 비교하여 평균 값의 변화 %. AUC0 -∞ 및 T1 /2 말단의 경우: bn=11; cn=9; dn=10; en=8.
임상 시험에서, DPOC-4088을 함유하는 4개 연장 방출성 제형의 경구 투약 후에 달성된 혈장 수준은 표 13으로 작성된다.
[표 13]
Figure pct00015
제형의 혈장 수준은 도 6 내지 9에 도식적으로 제시되어 있다. 이들 도면에 의해 설명된 바와 같이, DPOC-4088을 함유하는 연장 방출성 제형은, 실질적으로 일정한 혈장 수준이 경구 투여 후 연장 방출성 제형으로부터 달성된다는 것을 예시하는 임의의 유의적 피크를 나타내지 않았다. 200nM의 혈장 수준은 적어도 약 16시간 동안 유지되고(표 14), 이는 연장 방출성 제형으로부터 달성된 DPOC-4088의 일정한 혈장 수준을 입증한다. 연장 방출성 제형의 Cmax/C24 값(변동도의 수치적 표현)은 8 미만이고(표 13), 이는 연장 방출성 제형으로부터 DPOC-4088의 일정한 혈장 수준을 추가로 증명한다.
Cmax 및 AUC의 증가는, 16시간 제형에 비해(표) 소정 용량에 대해 약간 낮은 Cmax, 및 Cmax/C12hr 및 Cmax/C24hr 비를 나타내는 20시간 방출 제형으로, 두 제형에 대해 용량 비례적이었다. 중앙값 tmax는 3 내지 4시간이었다. 최종 소실 반감기(T1/2최종)의 기하 평균은 4.0 내지 5.8시간이었다.
투약후 24시간에서, 평균 aPTT는 100mg DPOC-4088 투약후 투약전 aPTT보다 12 내지 15% 이상, 및 200mg 투약후 투약전보다 21 내지 24% 이상으로 유지되었다. 평균 24시간 ECT는 각각 100 및 200mg 용량에 대해 투약전 ECT에 비해 21 내지 23% 및 35 내지 36% 이상으로 유지되었다.
조합된 4개 치료 모두에 대한 평균 TT 대 시간 곡선은 도 12에 제시된다. TT의 명확한 용량 의존 증가는 두 제형에 대해 DPOC-4088의 투여 후에 관찰되었고, 평균 값은 투약후 24시간에서 기준선 이상이다. 통계학적 분석에 기초하여, TT에서 최대 변화는 100mg 용량과 비교하여 200mg 용량의 경우에 1.46배(16시간 제형) 및 1.38배(20시간 제형) 더 높았다. TT에서 최대 변화는 20시간 제형과 비교하여 16시간 제형의 경우에 약간 더 높았다. 100mg 용량 수준의 경우, 기준선으로부터 평균 최대 배율 변화는 16시간 제형의 경우에 2.34였고, 20시간 제형의 경우에 2.10이었다. 200mg 용량 수준의 경우, 평균 최대 배율 변화는 각각 3.43 및 2.96이었다. 200mg 용량 수준의 경우, 이러한 차이는 통계학적으로 유의적이지만(p-값 0.05 미만), 100mg 용량 수준의 경우에는 그렇지 않았다(p-값 0.0586).
투약전 값과 비교하여, 모든 약력학적 응고 매개변수(aPTT, ECT, TT 및 INR)의 증가는 PK 프로파일의 형상을 밀접하게 따랐고, 용량 의존적이고, 반응에서 어떠한 래그 시간(lag time)도 나타내지 않았고, 이는 DPOC-4088의 직접 효과를 시사한다(표 12)
[표 14]
DPOC-4088의 2개 용량 및 2개 연장 방출성 제형의 PD 매개변수
Figure pct00016
aPTT(도 10a-b), ECT(도 11a-b), TT(도 12a-b) 및 PT(INR)(도 13a-b)의 변화는 피크 DPOC-4088 농도와 충분히 상관관계가 있다. 조합된 4개의 치료 모두에 대해 평균 INR 대 시간 곡선은 도 13a 및 13b에 제시되어 있다. INR의 용량 의존적 증가는 투약후 관찰되었고, 평균 값은 여전히 투약후 24시간에서 기준선 수준 이상이다. 통계학적 분석에 기초하여, INR의 최대 변화는 100mg 용량과 비교하여 200mg 용량의 경우에 1.13배(16시간 제형) 및 1.11배(20시간 제형) 더 높았다. 16시간 및 20시간 제형에 대한 평균 INR 대 시간 프로파일은 매우 유사했고, 또한 투약전과 비교한 최대 변화는 2개 제형의 경우에 실질적으로 동일했다. 100mg 용량 수준에서, 기준선으로부터 평균 최대 배율 변화는 16시간 제형의 경우에 1.24였고, 20시간 제형의 경우에 1.22였다. 200mg 용량 수준에서, 기준선으로부터 평균 최대 배율 변화는 각각 1.40 및 1.36이었다. 기타 응고 매개변수에 대해, 평균 INR 대 시간 곡선은 평균 DPOC-4088 PK 곡선의 형상에 밀접하게 따랐다.
직접 트롬빈 억제에 의한 항응고 효능의 증거는 주요 PD 응고 매개변수에 반영되었다. 평균 TT는 48시간까지 투약전 TT의 1 내지 15% 이내로 복귀되었다. 100 또는 200mg DPOC-4088의 단일 투약 후, 평균 피크 INR은 100mg(1.15-1.17) 및 200mg(1.28-1.30) 제형 모두에 있어서 4시간에서 도달했고, 48시간까지 투약전 INR로 복귀되었다. 2개 모두의 용량 및 방출 제형에서 DPOC-4088은 충분히 인용되었다. 부작용(AE)은 12명의 대상체 중의 9명에서 발생했고, 대부분 등급 1이었고, DPOC-4088와 무관하거나 관련될 가능성이 없고, 후유증(두통, 인두통, 오심, 자궁경부 병리, 목 통증, 피로) 없이 시간 내에 해결되었다. DPOC-4088 투여와 적어도 가능하게 관련되는 것으로 간주되는 AE 중에서, 단지 등급 1 코피(epistaxis)(n=1) 및 대변 혈액(n=1)은 DPOC-4088의 PD 활성과 잠재적으로 관련되었다. 100 및 200mg 용량에서, DPOC-4088은 안전했고 충분히 내성이 있었다.
실시예 3
건강한 젊은 남성 대상체에서 DPOC-4088의 복수회 1일 1회 경구 투약의 약물 동력학(PK), 약력학(PD), PK/PD 특성 및 안전성의 무작위화, 이중 맹검, 위약-조절된 단계적 연구
예비 안전성, PK 및 PD 결과 용량 단계 1: 100mg q.d.
안전성
10명의 건강한 지원자가 복수회 용량 연구의 제1 단계에 참가했다(8명 DPOC-4088 제공 및 2명 위약 제공). 무처리 긴급 중증 부작용(AE)은 보고되지 않았다. 최소 AE가 보고되었다. 모든 AE는 등급 1이었고, 일시적이었으며, 해결되었다. 어떠한 타박상(상처 부위 혈종 제외) 또는 점상 출혈도 보고되지 않았고, 물리적(신경학 포함) 실험은 모든 지원자에게서 정상이었다. 실험실 시험은 정상 범위내이거나 임상적 유의성 없이 벗어났다. 모든 안전성 데이터는, 100mg 수준에서 DPOC-4088이 경구 투여의 10일 후에 매우 안전하다는 것을 나타냈다.
약물 동력학
2일 내지 10일차에 트로프(투약전)를 포함하는 계산된 PK 매개변수의 요약은 표 10에 제공된다. 1일차(1차 용량) 및 10일차(정상 상태)에 DPOC-4088의 평균 PK 프로파일은 각각 도 14a 및 14b에 제시되어 있다.
- 1일차에, 평균 PK 프로파일은 사전 단일 용량 시험(DPOC-001)으로부터의 관찰과 조화를 이루었다.
- 정상 상태 수준으로의 축적 정도는 AUC24시간에 대한 10일차/1일차 비 1.4와 함께 적당했다. 이 값은 시험 DPOC-001로부터의 데이터를 기준으로 하여 예측된 값과 일치하고, 이는 DPOC-4088 약물 동력학에서 명백한 시간 의존 효과가 없음을 시사한다.
- 대상체 사이에, 3 내지 10일차에 DPOC-4088의 트로프(투약전) 수준의 변동성은 공평하게 높았고, 개별 대상체들은 이들 수준과 관련하여 일상적인 변동을 나타냈다. 대상체 사이에, 10일차에 최대 혈장 수준의 변동성은 적당했다(% CV 38%).
- 이 용량 수준의 경우, t1/2은 혈장 수준이 (짧은 반감기를 나타내는) 세척 제거 동안 신속하게 감소되기 때문에 측정되지 않을 수 있고, 이는 신뢰가능한 t1/2의 측정을 허용하는 정량화 한계 이상의 혈장 수준을 갖는 제거 단계 동안 불충분한 샘플링 시점을 제공한다.
약력학
10일차에 ECT, aPTT 및 PT에서 기준선(1일차, 투약전)과 비교하여 평균 최대 및 최소 배율 변화는 표 15에 제시되어 있다. aPTT 및 ECT 대 DPOC-4088 혈장 수준에서 배율 변화의 산란 플롯은 각각 도 15a 및 15b에 제시되어 있다.
- 시간에 걸쳐 응고 매개변수의 변화는 DPOC-4088 혈장 수준의 변화를 밀접하게 따랐고, 이는 단일 투여 시험(DPOC-001)에서 이전에 관찰된 바와 같이 직접 효과를 시사한다.
- 10일차에 기준선과 비교하여 ECT 및 aPTT의 최대 배율 변화는 각각 1.64 및 1.49였다. 10일차에 ECT 및 aPTT의 최소 변화는 각각 1.12 및 1.10이었다(표 16). 이들 값은 정상 상태 트로프 수준(하기 참조)에서 각각 2 및 1.5인 프로토콜에서 정의된 목표치보다 낮다.
- ECT 및 aPTT 대 DPOC-4088 혈장 수준의 변화에 대한 선형 회귀를 수행했다. 결과는 ECT 및 aPTT 대 이용가능한 DPOC-4088 혈장 수준 둘 다에 대한 선형 관계를 시사했다.
- 다비가트란(또 다른 직접 트롬빈 억제제)의 경우, ECT 및 혈장 수준 사이의 선형 관계가 보고되었다. 이는 또한 aPTT에 대해 제시되었지만, 이러한 관계는 보다 높은 농도에서 수평을 유지한다[참조: van Ryn et.al. Thromb Haemost. 2010 Jun; 103(6):1116-27. Epub 2010 Mar 29.].
- 복수회 투약 시험의 제1 단계의 10일차에 PK 데이터에 기초하여, 용량 직선성을 가정하면, 200 또는 300mg의 DPOC-4088의 1일 용량의 경우, 최대 DPOC-4088 수준은 각각 2000nM 및 3000nM 범위에 존재하는 것으로 예상될 수 있다(100mg에 대한 관찰된 기하 평균 값은 대략 800nM이다).
- 회귀 분석에 기초하여 이들 최대 수준의 경우, aPTT에 있어서 기준선으로부터 1.8배 및 2.2배 변화는 각각 1일 1회의 200mg 및 300mg에 대한 10일차에 예상될 것이다. ECT의 경우, 당해 변화는 각각 2.4 및 3.1배일 것이다.
- 참조를 위해, 다비가트란의 경우, 임상적으로 관련 용량은 트로프 수준에서 대략 1.50배 및 최대 수준에서 2배의 aPTT의 변화를 생성한다. ECT의 경우, 이들 변화는 트로프 수준에서 대략 2배 및 최대 수준에서 3배이다.
[표 15]
DPOC-4088의 PK 매개변수
Figure pct00017
[표 16]
10일차에 aPTT, ECT 및 PT에서 기준선과 비교한 평균 배율 변화
Figure pct00018
DPOC-4088의 신규 연장 방출성 제형은 위장을 통한 이의 수송 동안 활성 성분의 생체이용성을 개선시키고, 목적하는 임상 현장에서 사용되는 경우에 허용가능한 안전성 프로파일을 제공한다. 100 및 200mg 용량에서 PK 및 주요 PD 매개변수(aPTT 및 ECT) 사이의 상관관계는 천공 정제 제형의 것보다 우수하다. 이러한 개선된 PK/PD 상관관계는 제공된 용량에서 응고 매개변수에 대한 보다 예측가능한 약리 효과를 제공하고, 개선된 안전성 프로파일 및 용량 적정의 용이성으로 해석된다.
투약전 값과 비교하여, 모든 PD 응고 매개변수(aPTT, ECT, TT 및 INR)에서의 증가는 PK 프로파일의 형상을 밀접하게 따랐고, 용량 의존적이고, 반응에서 래그 시간(lag time)을 나타내지 않았고, 이는 DPOC-4088의 직접 효과를 시사한다. aPTT, ECT, TT 및 PT(INR)에서의 변화는 피크 DPOC-4088 농도와 상관되었다. 직접 트롬빈 억제에 의해 나타난 항응고 효과는 주요 PD 응고 매개변수에서 반영되었다. PD 매개변수는 DPOC-4088 혈장 농도 및 기타 PK 매개변수와 상관되었다. 100 및 200mg 용량에서, DPOC-4088은 안전하며 충분히 내성이 있었다.

Claims (13)

  1. 단일 경구 투여 후에 10시간 초과의 기간에 걸쳐 투여된 200nM/100mg 초과의 DPOC-4088의 혈장 농도를 제공하는 유효량의 DPOC-4088을 포함하는 연장 방출성 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 24시간 기간에 걸쳐 DPOC-4088의 치료학적 혈장 농도를 제공하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 기간이 약 16시간을 초과하는, 방법.
  3. 약 2 내지 3의 Cmax/C12h의 비 및 투여된 DPOC-4088 100mg당 약 8000 초과의 AUC를 제공하는 유효량의 DPOC-4088을 포함하는 연장 방출성 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 24시간 기간에 걸쳐 트롬빈 억제를 제공하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, AUC가 약 8500을 초과하는, 방법.
  5. 제3항에 있어서, AUC가 약 9000을 초과하는, 방법.
  6. 하기 용해 프로파일을 갖는 100mg의 DPOC-4088을 포함하는 연장 방출성 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 24시간 기간에 걸쳐 트롬빈 억제를 제공하는 방법:
    Figure pct00019
  7. 환자에게 투여후, DPOC-4088의 실질적으로 일정한 혈장 수준을 적어도 약 16시간 동안 유지할 수 있고 8 미만의 변동도(degree of fluctuation)를 제공하는, DPOC-4088의 연장 방출성 제형.
  8. 제7항에 있어서, 연장 방출성 제형이 DPOC-4088의 실질적으로 일정한 혈장 수준을 적어도 약 24시간 동안 유지할 수 있는, 연장 방출성 제형.
  9. 제7항에 있어서, 연장 방출성 제형이 4 미만의 변동도를 제공하는, 연장 방출성 제형.
  10. 환자에게 투여 후, (제형 중의 DPOC 100mg당) 200nM/mL 또는 그 미만의 정상 상태 Cmax 및 약 150 내지 250nM/mL의 정상 상태 Cmin을 달성할 수 있고, 여기서 Cmax 대 Cmin의 비가 약 8 미만인, DPOC-4088의 연장 방출성 제형.
  11. 제10항에 있어서, Cmax 대 Cmin의 비가 약 6인, 연장 방출성 제형.
  12. 제11항에 있어서, Cmax 대 Cmin의 비가 약 2인, 연장 방출성 제형.
  13. 제7항 또는 제10항의 연장 방출성 제형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전증을 치료 또는 예방하는 방법.
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