KR20100032018A - 항히스타민제를 포함하는 점안용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 알레르기성 및 염증성 질환 치료용으로 사용되는 안과용 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 본 발명은 눈의 알레르기성 또는 염증성 장애를 치료 및/또는 예방하기 위하여 활성성분으로서 레보세티리진 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 점안용 조성물에 관한 것이다.

레보세티리진, 알레르기성 또는 염증성 안질환, 점안용 조성물

Description

항히스타민제를 포함하는 점안용 조성물 {EYE COMPOSITION COMPRISING ANTI-HISTAMINES}

본 발명은 항히스타민제를 포함하는 점안용 조성물로서, 더욱 상세하게는 본 발명은 레보세티리진 또는 그의 약리학적을 허용 가능한 염을 포함하는 점안용 조성물에 관한 것이다.

항히스타민제 중에서 "세티리진"은 [2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산의 라세미체 및 세티리진 디히드로클로라이드로서 널리 공지된 이의 디히드로클로라이드 염을 의미하며, 이의 좌선성(levorotatory) 및 우선성(dextrorotatory) 거울상 이성질체는 레보세티리진 및 덱스트로세티리진으로서 공지되어 있다. 세티리진, 이의 개별적인 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 미국 특허 5,478,941 및 국제특허공개공보 WO97/37982호에 기재되어 있다.

이같이 "세티리진"을 포함하여 다양한 항히스타민제가 알레르기 증상 치료용으로 사용되고 있다.

특히, 일반적으로 알레르기성 안질환의 대부분은 즉각적인 형태의 알레르기 반응이 안검결막에 의해서 발현함으로써 발증된 결막 알레르기이다. 즉, 여러가지 항원이 원인으로 되어 감작된 상태에 있는 결막하 조직의 비만세포가 다시 항원에 침습됨으로써, 비만세포로부터 히스타민 등의 화학전달물질이 방출되고 알레르기 증상이 발현된다. 특히, 결막 알레르기는 주로 증상의 중독도에 따라 알레르기성 결막염과 춘계카타르 등으로 분류 되지만, 그 중에서도 꽃가루나 진드기, 실내먼지 등의 항원이 원인으로 된 알레르기성 결막염은 근래 현저히 증가하고 있다.

알레르기성 안질환의 치료는 다른 영역의 알레르기 질환과 마찬가지로 약물요법이 주된 치료법이다. 내복제에 의한 치료에는 종래부터 항히스타민제가 적용되어 왔으나, 졸음, 목의 갈증 등의 항히스타민제 특유의 부작용이 높은 빈도로 발현된다는 결점이 있었다. 특히, 알레르기성 안질환의 내복제에 의한 치료는 눈 이외의 조직에 부작용의 문제가 있기 때문에, 안질환은 점안제에 의한 치료가 필요하다.

그러나, 내복제로 적용되어 왔던 항히스타민제를 점안제로 직접 적용하는 경우에, 제제 자체의 안정성이 전혀 상이하게 나타날 뿐만 아니라 알레르기성 안질환에 대한 치료 효과가 제대로 발휘되지 못하게 되는 문제점이 발생한다.

따라서, 알레르기성 안질환의 치료에 대한 우수한 치료 효과를 유지하며 제제 자체의 안정성도 뛰어난 항히스타민제 점안제 조성물 개발에 대한 연구가 필요하다.

본 발명은 눈의 알레르기 또는 염증성 장애를 치료 및/또는 예방에 효과적인 점안용 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명은 활성성분으로서 레보세티리진 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 점안용 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명자들은 알레르기성 또는 염증성 질환의 치료용 및/또는 예방용으로 사용되는 안과용 제제로서, 레보세티리진을 포함하는 점안용 조성물을 안질환 부위에 직접 외용적으로 투여 가능함으로써 내복제 치료에 따라 눈 이외의 조직에서 발생될 수 있는 부작용을 최소화시킬 수 있는 점에 기초하여 본 발명을 완성하였다.

특히, 본 발명의 점안용 조성물은 알레르기성 결막염(예: 결막 화분증), 춘계 결막염, 포도막염과 같은 안과학 분야에서의 알레르기성 질병에 대한 예방 및 치료제로서 효과적으로 사용될 수 있다. 이 같이 활성 성분으로서 레보세티리진을 함유하는 항알레르기 조성물을 안구 질환 치료용으로 눈에 사용한 예는 지금까지 보고된 바 없는 것이다.

본 발명에서 사용되는 레보세티리진은 세티리진의 좌선성 거울상 이성질체를 의미한다. 더욱 정확히, 상기 레보세티리진은 활성 물질이 90중량% 이상, 바람직하게는 95중량% 이상을 세티리진의 하나의 개별적 광학 이성질체, 즉, 좌선성 거울상 이성질체를 포함하고, 10중량% 이하, 바람직하게는 5중량% 이하로서 세티리진의 나머지 개별적 광학 이성질체, 즉, 우선성 거울상 이성질체를 포함함을 의미한다. 각각의 개별적 광학 이성질체는 통상적인 방법, 즉 상응하는 라세미 혼합물로부터의 분해 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.

또한, 상기 레보세티리진은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 부가될 수 있다. 이러한 레보세티리진의 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산 등과 같은 약학적으로 허용되는 비독성 유기 및 무기산과의 부가염 뿐만 아니라, 이의 금속염(예컨대, 나트륨 또는 칼륨염) 또는 암모늄염, 아민염 및 아미노산염을 포함한다. 본 발명의 점안용 조성물에 사용하기 위한 가장 바람직한 형태의 레보세티리진은 염산염이 될 수 있다.

본 발명의 점안용 조성물은 상기 레보세티리진을 전체 조성물에 대하여 0.1 내지 5.0%(w/v), 바람직하게는 0.25 내지 3.0%(w/v), 더욱 바람직하게는 1.0내지 2.5%(w/v)의 함량으로 사용할 수 있다. 알레르기성 또는 염증성 안질환의 치료 효과 측면에서 상기 레보세티리진은 0.1%(w/v) 이상 포함되는 것이 바람직하다.

또한, 눈의 알레르기 또는 염증성 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 본 발명의 약학 조성물이 점안용 조성물, 특히 수성 안과용 액제로 제조되는 경우, 수성 안과용 액제에 정상적으로 사용되는 각종 첨가제는 추가로 포함될 수 있으며, 상기 첨가제의 예로는 점도조절제, 완충제, 등장화제, 보존제가 포함된다.

특히, 활성 성분인 레보세티리진에 부가하여, 본 발명의 점안용 조성물은 조 성물의 물리적 안정성을 향상시키는 데 충분한 양의 점도조절제를 추가로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 전체 조성물에 대하여 0.1 내지 1.0%(w/v)의 함량으로, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.5%(w/v)의 함량으로 포함할 수 있다. 상기 점도조절제가 1.0%(w/v)이상 포함하게 되면 점도가 높아져서 일정량의 투여가 곤란하게 되고, 또한 눈 주위에 부착하여 불쾌함이 발생할 수 있다.

본 발명에서 사용 가능한 점도조절제로는 히알우론산 나트륨, 나트륨 콘드로이친 설페이트, 셀룰로즈 및 알킬셀룰로즈, 히드록시알킬셀룰로즈와 같은 셀룰로즈류, 폴리비닐 중합체 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 비-셀룰로즈류와, 사이클로덱스트린류 등을 들 수 있다. 바람직하게는 상기 점도조절제는 히알우론산 나트륨, 나트륨 콘드로이친 설페이트, 폴리비닐 알콜, 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이 될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

완충제는 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 아세테이트 완충제 (예를들어, 아세트산 나트륨) 및 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 될 수 있으나, 그에 한정되지 않는다.

상기 완충제는 전체 조성물에 대하여 0.1 내지 10%(w/v)의 함량으로, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 6%(w/v)의 함량으로 포함할 수 있다. 첨가되는 완충제의 양에는 특별한 제한이 없지만, 완충력을 가질 수 있는 충분한 양의 완충제가 포함되는 것이 바람직하다.

등장화제로는 소르비톨, 글루코스 및 만니톨과 같은 당류, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 다가 알콜, 및 염화나트륨, 염화칼슘, 에데트산나트륨과 같은 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 될 수 있으나, 이에 의해 한정되지 않는다.

상기 등장화제는 전체 조성물에 대하여 0.5 내지 10%(w/v)의 함량으로, 더욱 바람직하게는 4.0 내지 7.5%(w/v)의 함량으로 포함할 수 있다. 안과학적으로 허용 가능한 정도로 150 내지 450 mOsm 의 삼투압 농도, 바람직하게는 280 내지 380 mOsm의 삼투압 농도를 갖도록 하는데 충분한 양의 등장화제가 포함되는 것이 바람직하다.

보존제로는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄와 같은 4차 암모늄염; 메틸 파라옥시벤조에이트 및 에틸 파라옥시벤조에이트와 같은 알킬 파라옥시벤조에이트; 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 소르브산 및 그의 염, 티메로살 및 클로로부탄올로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이 될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

상기 보존제는 전체 조성물에 대하여 0.002 내지 0.1%(w/v)의 함량으로, 더욱 바람직하게는 0.002 내지 0.05%(w/v)의 함량으로 포함할 수 있다. 만일 보존제의 농도가 0.002%(w/v)미만이면 점안제의 살균작용이 약하고, 0.05%(w/v)를 초과하면 점안제의 사용빈도가 많아져 각막상피 손상을 가져올 수 있다.

또한, 본 발명의 점안용 조성물에서는 필요한 경우에 따라 pH 조절제를 첨가할 수도 있다. 이러한 pH 조절제로는 수산화나트륨 수용액, 붕산 완충제, 인산 완충제, 및 희석한 염산으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으 며, 이에 한정되지는 않는다.

상기 pH 조절제는 추가로 첨가하는 경우에는 전체 조성물에 대하여 0.2%(w/v) 이하의 함량, 즉, 0 내지 0.2%(w/v)의 함량으로 첨가할 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 0.05%(w/v)의 함량으로 포함할 수 있다. 첨가되는 pH 조절제의 양에는 특별한 제한이 없지만, 전체 조성물이 바람직한 pH 범위를 가질 수 있는 함량으로 포함되는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 점안용 조성물은 바람직하게는 수성 안과용 액제로 제조될 수 있으며, 이 경우에 전체 조성물에 대하여 100%(w/v)가 되도록 잔량의 물을 추가할 수 있다.

한편, 본 발명의 조성물은 0.5 내지 10 cps, 바람직하게는 0.5 내지 5 cps, 가장 바람직하게는 1 내지 2 cps의 점도를 가질 수 있다. 상대적으로 낮은 점도는 편안한 사용감을 제공하며 시야 흐림을 유발하지 않고, 제조, 이동 및 적재 동작 도중 쉽게 가공되는 것을 보장할 수 있다. 특히, 점도가 낮게 되면 안구 주위에 머무름 시간이 짧아지게 되어 약효를 제대로 발휘하지 못하게 되어 상기 점도가 0.8 cps 이상인 것이 바람직하고, 점도가 높게 되면 일정량의 투여가 곤란하게 되고, 또한 눈 주위에 부착하여 불쾌한 끈적임이 발생하여 3 cps 이하인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 따른 조성물의 pH는 4.0 내지 8.5가 될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 4.5 내지 7.5가 될 수 있다. 수성 안과용 점안제로서 이용하는 경우에는 pH가 4.5 이상이 바람직하고, pH가 4.5 미만인 경우에는 눈에 대한 자극이 너무 강하게 될 우려가 있다. 또한 pH가 8.5를 초과하면 생리적 pH 범위를 벗어나 바람직하지 않다.

본 발명에 따른 조성물의 몰삼투압 농도(osmolality)는 안구내의 유체와 동일한 몰삼투압 농도의 조성물이 바람직하다. 몰삼투압 농도는 약 150 mOsm/kg 내지 450 mOsm/kg, 더욱 바람직하게는 약 280 mOsm/kg 내지 약 380 mOsm/kg의 범위이다. 삼투압이 안과용 제제에 널리 사용되는 범위내라면 특별히 제한되는 것은 아니다.

특히, 본 발명의 점안용 조성물은 바람직하게는, 전체 조성물에 대하여 레보세티리진 0.1 내지 5.0%(w/v) 및 점도조절제 0.1 내지 1.0%(w/v)를 포함하고, 완충제 0.1 내지 10%(w/v), 등장화제 0.5 내지 10%(w/v), 보존제 0.002 내지 0.1%(w/v), pH 조절제 0.02%(w/v) 이하, 및 물 로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함할 수 있으며, 좀더 바람직하게는 잔량의 물을 포함할 수 있다.

한편, 본 발명의 점안용 조성물을 포함하는 제제는 바람직하게는 불투명 플라스틱 용기 내에 포장된다. 안과용 제품에 대한 바람직한 용기는 감마선 대신 에틸렌 옥사이드를 이용하여 살균된 저-밀도 폴리에틸렌 용기가 사용될 수 있다.

본 발명에 있어서 상기 기재된 내용 이외의 사항은 필요에 따라 가감이 가능한 것이므로, 본 발명에서는 특별히 한정하지 아니한다.

본 발명은 활성성분으로서 레보세티리진 또는 그의 염을 포함하는 점안용 조성물을 사용함으로써, 눈 이외의 조직에 부작용을 최소화하며 알레르기성 또는 염증성 안질환을 효과적으로 치료 및/또는 예방할 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1~4

하기 표 1에 나타낸 바와 같은 조성으로, 정제수, 히알우론산 나트륨 또는 폴리비닐알콜 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 염화나트륨, 에데트산나트륨, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 염화벤잘코늄을 용기에 부가한 후에 혼합하였다. 이후, 염산레보세티리진을 부가하고, 남은 양의 정제수를 부가한 후에 혼합하였다. 상기 혼합된 용액을 0.22㎛ 필터를 통해 여과하여 점안용 조성물을 제조한 후에, 살균 조건하에서 에틸렌 옥사이드-살균된 LDPE 또는 폴리프로필렌 용기 내로 옮겼다.

성분	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4
염산레보세티리진(mg/mL)	2.5	2.5	2.5	2.5
염화나트륨(mg/mL)	7.5	7.5	7.5	7.5
에데트산나트륨(mg/mL)	0.1	0.1	0.1	0.1
히알우론산나트륨(mg/mL)	0.2	-	-	-
폴리비닐알콜(mg/mL)	-	0.5	-	-
황산콘드로이친 나트륨(mg/mL)	-	-	1	-
인산일수소나트륨(mg/mL)	6	6	6	6
인산이수소나트륨(mg/mL)	0.6	0.6	0.6	0.6
염화벤잘코늄(mg/mL)	0.05	0.05	0.05	0.05
수산화나트륨	적량	적량	적량	적량
정제수(100 mL까지)	적량	적량	적량	적량
pH	7.3	7.3	7.3	7.3
점도 (cSt)	1.18	2.58	1.03	0.90
삼투압 (mOsmol/kg)	351	349	347	350

실험예 1

상기 실시예 1 및 4에 따라 제조된 점안제 조성물을 사용하여, 기존의 항히스타민 제제인 대조약 1 (파타놀 점안액, 주성분:염산올로파타딘) 및 대조약 2(자디텐, 주성분:푸마르산케토티펜)와 함께 하기에 표시된 온도에서 저장하였다. 표시된 시점에서 시각적으로 관찰하였고, 침전이 생기는 여부를 판단하여 안정성을 측정하여 하기 표 5에 나타내었다.

저장조건	기간/소요시간	대조약 1	대조약 2	실시예 1	실시예 4
실온 (약25±4℃)	7일	투명	투명	투명	투명
	14일	투명	투명	투명	투명
	21일	투명	투명	투명	투명
	28일	투명	투명	투명	투명
냉장 (약4±1℃)	7일	투명	투명	투명	투명
	14일	투명	투명	투명	투명
	21일	투명	투명	투명	투명
	28일	투명	투명	투명	투명

상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 점안제 조성물이 실온이나 냉장 저장조건 하에서도 전혀 침전 또는 결정이 석출되지 않음으로써 기존의 대조약 1~2와 동일한 효과의 안정한 조성물임을 알 수 있다.

비교예 1

염산레보세티리진 대신에 덱스트로세티리진 염산염을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 점안제 조성물을 제조하였다.

비교예 2

염산레보세티리진 대신에 세티리진 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 점안제 조성물을 제조하였다.

실험예 2

중량이 약 100 g인 위스타르 수컷 쥐에게 50㎕의 0.1 w/v% 히스타민을 각각 결막 아래에 주사하였다. 이렇게 준비된 히스타민-유도 결막염 쥐 모델에게 상기 실시예 1, 4및 비교예 1, 2에 따라 제조된 점안제 조성물을 히스타민 주사 40분 및 20분 전에 각 누에 대하여 3㎕의 양으로 각각 쥐의 양쪽 눈에 점적하였다.

히스타민 주사 1시간 후에 쥐의 눈꺼풀 결막 부종의 중량을 측정하고, 최대 반응으로 생리적 식염수를 사용한 쥐의 부종 중량을 사용하여 부종 저해율을 계산하였다.

실시예 1 및 4의 점안용 조성물을 점적한 쥐의 경우에는 각각 85.7 % 및 80.4 %의 저해율을 나타내었으며, 비교예 1 및 2의 점안용 조성물을 점적한 쥐의 경우에는 각각 20.5 % 및 49.8 %로 저해율이 현저히 떨어지는 것을 알 수 있었다.

본 발명은 알레르기 및 염증성 질환 치료용으로 사용되는 안과용 제제로서, 눈 이외의 조직에 부작용을 최소화하며 안질환에 직접적으로 투여함으로써 안과학 분야에서의 알레르기성 질병에 대한 예방 및 치료에 보다 효과적으로 사용할 수 있다.

Claims (9)

1. 활성성분으로서 레보세티리진 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 점안용 조성물.
2. 제1항에 있어서,

   상기 약리학적으로 허용 가능한 염이 염산염인 점안용 조성물.
3. 제1항에 있어서,

   상기 레보세티리진을 전체 조성물에 대하여 0.10 내지 5.00%(w/v)의 함량으로 포함하는 점안용 조성물.
4. 제1항에 있어서,

   추가로 점도조절제를 전체 조성물에 대하여 0.1 내지 1.0%(w/v)의 함량으로 포함하는 점안용 조성물.
5. 제4항에 있어서,

   상기 점도조절제는 히알우론산 나트륨, 나트륨 콘드로이친 설페이트, 셀룰로즈, 알킬셀룰로즈, 히드록시알킬셀룰로즈, 폴리비닐 중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 시클로덱스트린, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 인 점안용 조성물.
6. 제1항에 있어서,

   상기 조성물의 점도는 0.5 내지 10 cps인 점안용 조성물.
7. 제1항에 있어서,

   상기 조성물의 pH는 4.0 내지 8.5인 점안용 조성물.
8. 제1항에 있어서,

   상기 조성물의 몰삼투압 농도는 150 내지 450 mOsm/kg인 점안용 조성물.
9. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서,

   전체 조성물에 대하여 레보세티리진 0.1 내지 5.0%(w/v) 및 점도조절제 0.1 내지 1.0%(w/v)를 포함하고,

   완충제 0.1 내지 10%(w/v), 등장화제 0.5 내지 10%(w/v), 보존제 0.002 내지 0.1%(w/v), pH 조절제 0.02%(w/v) 이하, 및 물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함하는 점안용 조성물.