KR20100016528A - 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 아릴아미드 피리미돈 유도체 - Google Patents

신경퇴행성 질환의 치료를 위한 아릴아미드 피리미돈 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20100016528A
KR20100016528A KR1020097023720A KR20097023720A KR20100016528A KR 20100016528 A KR20100016528 A KR 20100016528A KR 1020097023720 A KR1020097023720 A KR 1020097023720A KR 20097023720 A KR20097023720 A KR 20097023720A KR 20100016528 A KR20100016528 A KR 20100016528A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
methyl
bipyrimidinyl
dihydro
oxo
Prior art date
Application number
KR1020097023720A
Other languages
English (en)
Inventor
나탈리 체레즈
티에리 갈레
알리스테어 로케드
무라드 사아디
꼬린느 베로니끄
필립 야이슈
Original Assignee
사노피-아벤티스
미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스, 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20100016528A publication Critical patent/KR20100016528A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 하기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물:
<화학식 I>
Figure 112009069795920-PCT00028
상기 식에서,
X는 2개의 수소 원자, 황 원자, 산소 원자 또는 C1-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고;
Z는 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C1-3 알킬기로 치환된 질소 원자; 황 원자; C1-6 알킬기, 히드록실기, C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알킬기 또는 아미노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고;
R1은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 2, 4 또는 5-피리미딘 고리 또는 4-피리딘 고리를 나타내고;
R2는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 또는 벤질기를 나타내고, 상기 고리는 C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-2 퍼할로겐 화 알킬기, C1-3 할로겐화 알킬기, 히드록실기; C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴기; C3-7 시클로알킬기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알콕시기, C1-6 알킬설포닐기, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 모노알킬아미노기 또는 C2-12 디알킬아미노기, 아세톡시기 또는 아미노설포닐기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
n은 0 내지 3을 나타내고,
m은 0을 나타낸다.
아릴아미드 피리미돈 유도체, GSK3β, 신경퇴행성 질환

Description

신경퇴행성 질환의 치료를 위한 아릴아미드 피리미돈 유도체 {ARYLAMIDE PYRIMIDONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES}
본 발명은 GSK3β의 비정상적인 활성에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
GSK3β (글리코겐 신타제 키나제 3β)는 대사, 분화 및 생존의 제어에 중요한 역할을 하는 프롤린 지시된 세린, 트레오닌 키나제이다. 처음에 이 효소는 글리코겐 신타제를 인산화하여 억제할 수 있는 효소로서 확인되었다. 그 후에 GSK3β가 알쯔하이머병 및 여러 타우병증(taupathy)에서 과인산화되는 것으로 발견된 에피토프에서 타우 단백질을 인산화하는 효소인 타우 단백질 키나제 1 (TPK1)과 동일한 것임을 알게 되었다.
흥미롭게도, GSK3β의 단백질 키나제 B (AKT) 인산화는 그것의 키나제 활성 손실을 유발하므로, 이러한 억제가 신경영양 인자의 몇몇 효과를 매개할 수 있다는 가설이 세워졌다. 또한, 세포 생존과 관련된 단백질인 β-카테닌의 GSK3β에 의한 인산화는 유비퀴티닐화 의존성 프로테아좀(proteasome) 경로에 의한 β-카테닌의 분해를 유발한다.
그러므로, GSK3β 활성의 억제는 신경영양 활성을 가져올 수 있다고 보여진 다. 실제로, 이의 증거로서 GSK3β의 비경쟁적 억제제인 리튬은 몇몇 모델에서 신경돌기생성(neuritogenesis)을 증진시키며, 또한 Bcl-2와 같은 생존 인자의 유도, 및 p53 및 Bax와 같은 프로아팝토시스 인자의 발현 억제를 통해 뉴런의 생존을 증가시킨다.
최근 연구에서 β-아밀로이드가 GSK3β 활성 및 타우 단백질 인산화를 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 또한, β-아밀로이드의 이러한 과인산화 뿐만 아니라 신경독성 효과는 염화리튬에 의해 그리고 GSK3β 안티센스 mRNA에 의해 차단된다. 이들 관찰은 GSK3β가 알쯔하이머병에서의 두 가지 주요 병리학적 프로세스인 비정상적 APP (아밀로이드 전구 단백질) 프로세싱과 타우 단백질 과인산화 사이의 연결일 수 있다는 것을 강력하게 시사한다.
타우 과인산화가 뉴런 세포골격의 탈안정화를 유발하지만, 상기 언급한 바와 같이 상기 키나제의 과도한 활성은 아팝토시스 및 항아팝토시스 인자 발현의 조절을 통해 생존에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 비정상적인 GSK3β 활성의 병리학적 결과는 아마도 타우 단백질의 병리학적 인산화에 의한 것만은 아닐 것이다. 또한, β-아밀로이드에 의해 유도된 GSK3β 활성의 증가는 에너지 생성 및 아세틸콜린 합성에서 중추적 효소인 피루베이트 데히드로게나제를 인산화하여 억제하는 결과를 가져오는 것으로 나타났다.
전체적으로 보아, 이들 실험적 관찰은 GSK3β가 알쯔하이머병과 연관된 신경병리학적 결과 및 인지 및 주의 결핍 뿐만 아니라 다른 급성 및 만성 신경퇴행성 질환 및 GSK3β가 탈조절된 다른 병태의 치료에 적용될 수 있다는 것을 나타낸다 (문헌 [Nature reviews Vol.3, June 2004, p. 479-487]; [Trends in Pharmacological Sciences Vol.25 No.9, Sept. 2004, p. 471-480]; [Journal of neurochemistry 2004, 89, 1313-1317]; [Medicinal Research Reviews, Vol.22, No.4, 373-384, 2002]).
신경퇴행성 질환에는 비제한적 방법으로, 파킨슨병, 타우병증 (예, 전두측두 치매, 피질기저핵 변성, 피크병, 진행성 핵상 마비), 윌슨병, 헌팅턴병 (문헌 [The Journal of biological chemistry Vol.277, No.37, Issue of September 13, pp. 33791-33798, 2002]), 프리온 질환 (문헌 [Biochem. J. 372, p. 129-136, 2003]) 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예, 노화 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 근위축성 측삭경화증 (문헌 [European Journal of Neuroscience, Vol.22, pp. 301-309, 2005]) 및 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장이 포함된다. 최근 연구들은 또한 GSK3β의 억제가 배아 줄기 세포 (ESC)의 뉴런 분화를 유발하고 인간 및 마우스 ESC의 복제 및 이들의 다능성 유지를 돕는다는 것을 나타낸다. 이는 GSK3β의 억제제를 재생의학에 적용할 수 있음을 시사한다 (문헌 [Nature Medicine 10, p. 55-63, 2004]).
GSK3β의 억제제는 또한 다른 신경계 장애, 예컨대 양극성 장애 (조울증)의 치료에 적용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어 리튬은 50년 이상 동안 기분 안정제로서 및 양극성 장애에 대한 일차적 치료제로서 사용되어 왔다. 리튬의 치료 작용은 그것이 GSK3β의 직접적인 억제제인 투여량 (1-2 mM)에서 관찰된다. 리튬의 작용 메커니즘은 불분명하지만, GSK3β의 억제제는 리튬의 기분 안정 효과를 모방하는 데 사용할 수 있었다. 또한 Akt-GSK3β 신호전달에서의 변화는 정신분열증의 발병기전에 관련되었다.
또한, GSK3β의 억제는 암, 예컨대 결장직장암, 전립선암, 유방암, 비-소세포 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스에 의해 유발되는 여러 종양의 치료에 유용할 수 있었다. 예를 들어, GSK3β의 활성 형태는 결장직장암 환자의 종양에서 증가하는 것으로 보이며, 결장직장암 세포에서 GSK3β의 억제는 p53-의존적 아팝토시스를 활성화하고 종양 성장에 대해 길항작용을 한다. GSK3β의 억제는 또한 전립선암 세포주에서 TRAIL-유도 아팝토시스를 증진시킨다. GSK3β는 또한 유사분열 방추의 역학에서 중요한 역할을 하며, GSK3β의 억제제는 염색체 이동을 방해하고 저투여량의 탁솔(Taxol)에서 관찰되는 것과 유사한 미세소관 안정화 및 전중기-유사 정지를 유도한다. GSK3β 억제제에 대한 다른 가능한 적용에는 인슐린 비의존성 당뇨병 (예컨대, 제II형 당뇨병), 비만증 및 탈모증에 대한 치료가 포함된다.
또한 인간 GSK3β의 억제제는 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)에서 발견되는 이 효소의 오솔로그(ortholog)인 pfGSK3을 억제할 수 있으며, 이의 결과로서 이것은 말라리아의 치료에 사용될 수 있다 (문헌 [Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181-196, 2004]).
최근에, 인간 유전학 및 동물 연구 모두에서 골량 증가의 주요 조절자로서 Wnt/LPR5 경로의 역할을 지적하고 있다. GSK3β의 억제는 그에 따른 정규 Wnt 신호전달의 활성화를 유도한다. 불충분한 Wnt 신호전달은 골량 감소 장애에 관련되 기 때문에, GSK3β 억제제는 또한 골량 감소, 골-관련 병태, 골다공증 장애의 치료에 사용될 수 있다.
최근 데이터에 따르면, GSK3β 억제제는 심상성 천포창의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
최근 연구들은 GSK3β 억제제 치료가 호중구 및 거핵세포 회복을 향상시킴을 나타낸다. 따라서, GSK3β 억제제는 항암화학요법에 의해 유발되는 호중구감소증의 치료에 유용할 것이다.
기존 연구들은 GSK3 활성이 기억 통합의 전기생리학적 상관물인 LTP를 감소시킴을 보여주었으며, 이는 상기 효소의 억제제가 사전인지(procognitive) 활성을 가질 수 있음을 시사한다. 상기 화합물의 사전인지 효과는 알쯔하이머병, 파킨슨병, 노화 관련 기억 손상, 경증 인지 손상, 뇌 외상, 정신분열증 및 기억력 결핍이 관찰되는 기타 질환의 기억력 결핍 특성의 치료에 적용될 수 있다.
GSK3β의 억제제는 또한 신실질성(parenchymal renal) 질환의 치료 (문헌 [Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19 dec 2007]) 및 근위축의 예방 또는 치료 (문헌 [J. Biol. Chem (283) 2008, 358-366])에 적용될 수 있다.
본 발명의 목적은 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 질환, 보다 특히 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 목적은 신경퇴행성 질환, 예컨대 알쯔하이머병을 예방 및/또는 치료할 수 있는 의약의 활성 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
이에, 본 발명의 발명자들은 GSK3β에 대한 억제 활성을 갖는 화합물들을 확인하였다. 그 결과, 본 발명의 발명자들은 하기 화학식 (I)의 화합물이 원하는 활성을 가지며 상기 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 활성 성분으로서 유용하다는 것을 밝혀내었다.
이와 같이, 본 발명은 발명의 목적으로서 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 하기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물을 제공한다.
Figure 112009069795920-PCT00001
상기 식에서,
X는 2개의 수소 원자, 황 원자, 산소 원자 또는 C1-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고;
Z는 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C1-3 알킬기로 치환된 질소 원자; 황 원자; C1-6 알킬기, 히드록실기, C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알킬기 또는 아미노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고;
R1은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 2, 4 또는 5-피리미딘 고리 또는 4-피리딘 고리를 나타내고;
R2는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 또는 벤질기를 나타내고, 상기 고리는 C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-2 퍼할로겐화 알킬기, C1-3 할로겐화 알킬기, 히드록실기; C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴기; C3-7 시클로알킬기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알콕시기, C1-6 알킬설포닐기, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 모노알킬아미노기 또는 C2-12 디알킬아미노기, 아세톡시기 또는 아미노설포닐기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
n은 0 내지 3을 나타내고,
m은 0을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 생리학상 허용되는 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 의약이 제공된다. 상기 의약의 바람직한 실시양태로서, 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 사용되는 상기 의약, 및 신경퇴행성 질환 및 추가의 다른 질환, 예컨대 인슐린 비의존성 당뇨병 (예컨대, 제II형 당뇨병) 및 비만; 말라리아, 양극성 장애 (조울증); 정신분열증; 탈모증 또는 암, 예컨대 결장직장암, 전립선암, 유방암, 비-소세포 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병, 바이러스에 의해 유발되는 여러 종양의 예방 및/또는 치료를 위해 사용되는 상기 의약이 제공된다. 상기 의약은 또한 재생의학, 심상성 천포창, 호중구감소증 및 골질환에 적용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 추가의 실시양태로서, 상기 질환이 신경퇴행성 질환으로서, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 타우병증 (예, 전두측두 치매, 피질기저핵 변성, 피크병, 진행성 핵상 마비), 윌슨병, 헌팅턴병, 프리온 질환, 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예, 노화 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 근위축성 측삭경화증; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 상기 의약, 및 활성 성분으로서 상기 물질을 1종 이상의 제약적 첨가제와 함께 함유하는 제약 조성물 형태의 상기 의약이 제공된다.
본 발명의 추가의 실시양태로서, 골질환이 골다공증인 상기 의약이 제공된 다.
본 발명은 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 GSK3β 활성 억제제를 추가로 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 예방 및/또는 치료 유효량의 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 생리학상 허용되는 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료 방법; 및 상기 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 생리학상 허용되는 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 용도가 제공된다.
본 발명의 테두리 안에서,
Ct-z (여기서 t 및 z는 1 내지 12의 수임)는 t 내지 z개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭 쇄 기를 나타내고, 즉, C1-3 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭 쇄를 나타낸다.
본원에서 사용된 C1-6 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기 등을 나타낸다.
C1-6 알콕시기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬옥시기, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등을 나타낸다.
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
C1-2 퍼할로겐화 알킬기는 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기, 예를 들어, CF3 또는 C2F5를 나타낸다.
C1-3 할로겐화 알킬기는 1개 이상의 수소가 할로겐 원자에 의해 치환되지 않은 알킬기를 나타낸다.
C1-6 모노알킬아미노기는 1개의 C1-6 알킬기에 의해 치환된 아미노기, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기 등을 나타낸다.
C2-12 디알킬아미노기는 2개의 C1-6 알킬기에 의해 치환된 아미노기, 예를 들어 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기 및 디이소프로필아미노기 등을 나타낸다.
벤질기는 CH2-벤젠 고리이다.
헤테로아릴기는 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸을 나타낸다.
이탈기 L은 쉽게 절단되고 치환될 수 있는 기를 나타내며, 이러한 기는 예를 들어 토실, 메실, 브로마이드 등일 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 염의 예로는, 산성 기가 존재하는 경우, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 염; 암모니아 및 아민, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N,N-비스(히드록시에틸)피페라진, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 에탄올아민, N-메틸글루카민 및 L-글루카민의 염; 또는 염기성 아미노산, 예컨대 리신, δ-히드록시리신 및 아르기닌과의 염이 포함된다. 산성 화합물의 염기-부가염은 당업계에 널리 공지된 표준 절차에 의해 제조한다.
염기성 기가 존재하는 경우, 염의 예로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산과의 염; 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 등과의 염이 포함된다.
염기성 화합물의 산-부가염은 당업계에 널리 공지된 표준 절차에 의해 제조하며, 이는 유리 염기를 적절한 산 함유 알콜 수용액 중에 용해시키고 용액의 증발에 의해 염을 단리하거나, 또는 유기 용매 중에서 유리 염기와 산을 반응시키며, 이 경우에 염을 직접 분리하거나 또는 제2 유기 용매로 침전시키거나 또는 용액을 농축시켜 수득할 수 있는 방법을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 산-부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산으로는, 바람직하게는 유리 염기와 합할 시 제약상 허용되는 염 (즉, 음이온이 제약상 투여량의 염에서 동물 유기체에 대하여 비교적 무독성이어서 유리 염기의 본래 유익한 특성이 음이온으로 인한 부작용에 의해 손상되지 않는 염)을 형성하는 산이 포함된다. 염기성 화합물의 의약상 허용되는 염이 바람직하지만, 모든 산-부가염이 본 발명의 범위 내에 있다.
상기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 염 이외에도, 그의 용매화물 및 수화물 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
상기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 비대칭 탄소 원자의 입체 화학을 고려할 때, 이들은 독립적으로 (R) 또는 (S) 배열일 수 있으며, 피리미돈 유도체는 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로 존재할 수 있다. 순수한 형태의 임의의 입체이성질체, 입체이성질체들의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물의 예를 하기 표 1에 나타낸다. 그러나, 본 발명의 범위는 이들 화합물로 제한되지 않는다.
또한 본 발명의 목적은 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인, 화학식 (I) (여기서 m은 0)로 나타내어지고, 별개로 또는 혼합되어 받아들여지는 하기 상이한 하위군 (1) 내지 (10)으로 정의되는 화합물도 포함한다:
(1) R1이 C1-2 알킬기, C1-2 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 4- 또는 5-피리미딘 고리 또는 4-피리딘 고리를 나타내고/거나;
(2) R2가 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 또는 벤질기를 나타내고; 상기 고리가 C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-2 퍼할로겐화 알킬기, C1-3 할로겐화 알킬기, 히드록실기; C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴기; C3-5 시클로알킬기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알콕시기, C1-6 알킬설포닐기, 니트로, 시아노, 아미노, C1-3 모노알킬아미노기 또는 C2-6 디알킬아미노기, 아세톡시기 또는 아미노설포닐기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고/거나;
(3) R3이 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고/거나;
(4) R4가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
(5) R5가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
(6) R6이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
(7) R7이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
(8) X가 2개의 수소 원자, 산소 원자 또는 C1-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고/거나;
(9) Z가 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C1-3 알킬기로 치환된 질소 원자; C1-3 알킬기, 히드록실기, C1-3 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알킬기 또는 아미노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고/거나;
(10) n이 0 내지 3을 나타낸다.
본 발명의 다른 목적은 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인, 화학식 (I) (여기서 m은 0)로 나타내어지고, 별개로 또는 혼합되어 받아들여지는 하기 상이한 하위군 (1) 내지 (10)으로 정의되는 화합물을 포함한다:
(1) R1이 비치환된 4-피리미딘 고리를 나타내고/거나;
(2) R2가 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 또는 벤질기를 나타내고; 상기 고리가 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, 아미노기, C1-2 퍼할로겐화 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알콕시기, 또는 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 옥사디아졸기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고/거나;
(3) R3이 수소 원자를 나타내고/거나;
(4) R4가 메틸을 나타내고/거나;
(5) R5가 수소 원자 또는 메틸을 나타내고/거나;
(6) R6이 수소 원자 또는 메틸을 나타내고/거나;
(7) R7이 수소 원자를 나타내고/거나;
(8) X가 산소 원자를 나타내고/거나;
(9) Z가 결합, 산소 원자, 수소 원자로 치환된 질소 원자를 나타내고/거나;
(10) n이 0을 나타낸다.
본 발명의 추가 목적은 하기 정의된 바와 같은 화학식의 표 1의 화합물 군을 포함한다.
1. 2-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
2. 5-클로로-2-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
3. 4-플루오로-2-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
4. (+/-)-4-플루오로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
5. (+)-4-플루오로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
6. (-)-4-플루오로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
7. 4-플루오로-2-메톡시-N-[1-메틸-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
8. 4-클로로-2-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
9. 1-(4-플루오로-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-우레아
10. 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-3-페닐-우레아
11. N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
12. 3-플루오로-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
13. 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
14. 2-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
15. 2-플루오로-6-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
16. 2-클로로-5-플루오로-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
17. 5-브로모-2-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
18. 4-플루오로-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
19. N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
20. N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드
21. 2,6-디메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
22. 나프탈렌-2-카르복실산 (1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-아미드
23. 2,3-디메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
24. 2,5-디메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
25. 2-메톡시-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
26. (+/-) 2-메톡시-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
27. (+/-) 5-브로모-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
28. (+/-) N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
29. (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
30. (+/-) 2,4-디메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
31. (+/-) 2,6-디메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
32. (+/-) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
33. (+/-) 2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
34. (+/-) [1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
35. (+)-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
36. (-)-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
37. (+)-4-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
38. (-)-4-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
추가의 목적으로서, 본 발명은 또한 상기 화학식 (I)의 피리미돈 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
이들 화합물은, 예를 들어 하기 설명된 방법에 따라 제조할 수 있다.
제조 방법
상기 화학식 (I)의 피리미돈 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009069795920-PCT00002
(상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, X 및 Z의 정의는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 이미 기재된 것과 동일하다.)
상기 방법에 따라, 상기 화학식 (III)의 피리미돈 유도체 (여기서 R1, R3, R4, R5, R6 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)를 0℃ 내지 130℃ 범위의 적합한 온도에서 통상의 공기 하에, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 트리에틸아민, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기와 반응시킨 다음, 화학식 (II)의 화합물 (여기서 R2, X, Z 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, L은 이탈기, 바람직하게는 염소, 브로마이드를 나타냄)과 반응시켜, 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
별법으로, X가 2개의 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라, R1, R3, R4, R5, R6 및 m이 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고 R7이 수소인 화학식 (III)의 화합물에 의해, X가 산소 원자 를 나타내고 L이 수소 원자를 나타내는 화학식 (II)의 화합물을 환원적 아민화시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 상업적으로 입수하거나 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 하기 반응식 2에 정의된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009069795920-PCT00003
(상기 반응식에서, R1, R3, R4, R5, R6 및 m의 정의는 이미 기재된 것과 동일하다.)
상기 방법에 따라, 화학식 (IV)의 3-케토에스테르 (여기서 R1 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R은 예를 들어 메틸 또는 에틸과 같은 알킬기임)를 화학식 (V)의 화합물 (여기서 R5, R6, 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Pg는 예를 들어 프탈이미도기 또는 알콕시 카르보닐기와 같은 적합한 보호기임)과 반응시킨다. 반응을 25℃ 내지 140℃ 범위의 적합한 온도에서 통상의 공기 하에, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜성 용매 중에서 또는 용매 없이, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 수행하여 상 기 화학식 (VI)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물을 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에, 화학식 R4L의 화합물 (여기서 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, L은 이탈기, 바람직하게는 염소 또는 브로마이드를 나타냄)로 알킬화시켜, 보호기 (Pg)의 제거 후 화학식 (III)의 화합물을 수득할 수 있다.
추가로, R3이 수소 원자를 나타내는 화학식 (III)의 화합물을 할로겐화시켜, R3이 브롬 원자 또는 염소 원자와 같은 할로겐 원자인 화학식 (III)의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 브로모숙신이미드 또는 클로로숙신이미드, 또는 브롬의 존재 하에, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 산성 매질 중에서 수행할 수 있다.
또한, R3이 불소 원자를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은 문헌 [Tetrahedron Letters, Vol.30, No.45, pp 6113-6116, 1989]에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 수득할 수 있다.
또한, R3이 수소 원자를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은 특허 DE 2705582에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 수득할 수 있다.
추가의 목적으로서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 중간체로서의 화학식 (III)의 화합물에 관한 것이다.
화학식 (IV)의 화합물은 상업적으로 입수하거나 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물 (여기서 R1은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 피리미딘 고리를 나타냄)은, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 이소니코틴산 또는 피리미딘-카르복실산을 상응하는 말론산 모노에스테르와 각각 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 예를 들어, 20℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸과 같은 커플링제의 존재 하에, 당업자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
예를 들어, 화학식 (V)의 화합물 (여기서 m, R5 및 R6은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Pg는 예를 들어 프탈이미도기 또는 알콕시 카르보닐기와 같은 적합한 보호기임)은 화학식 (VII)의 화합물로부터 시작하여 하기 반응식 3에 정의된 방법에 따라 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 조건은 화학적 실시예에 제시되어 있다.
Figure 112009069795920-PCT00004
화학식 (VII)의 화합물은 상업적으로 입수하거나 당업자에게 익히 공지된 방 법에 따라 합성할 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 문헌 [Bulletin of the Chemical Society of Japan (1979), 52(10), 2938-41]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 WO96/14844 및 문헌 [Journal of Organic Chemistry (1981), 46(12), 2455-65]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
별법으로, 화학식 (III)의 화합물 (여기서 R5 및 R6은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)은 하기 반응식 4에 정의된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009069795920-PCT00005
(상기 반응식에서, R1, R3, R4, R5 및 R6의 정의는 이미 기재된 것과 동일하다.)
화학식 (IX)의 화합물은 상업적으로 입수하거나 당업자에게 익히 공지된 방 법에 따라 합성할 수 있다.
화학식 (XII)의 화합물은 문헌 [Ger. (East) (1986), 3 pp, DD 238974]에 기재된 방법과 유사하게 합성할 수 있다.
상기 반응에서, 때로는 관능기의 보호 또는 탈보호가 필요할 수 있다. 적합한 보호기 Pg는 관능기의 유형에 따라 선택할 수 있으며, 문헌에 기재된 방법을 적용할 수 있다. 보호기, 보호 및 탈보호 방법의 예는, 예를 들어 문헌 [Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 3rd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York) 1999]에 제시되어 있다.
본 발명의 화합물은 GSK3β에 대한 억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 질환, 보다 특히 알쯔하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있는 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 타우병증 (예, 전두측두 치매, 피질기저핵 변성, 피크병, 진행성 핵상 마비), 윌슨병, 헌팅턴병, 프리온 질환 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예, 노화 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 근위축성 측삭경화증; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장; 및 기타 질환, 예컨대 인슐린 비의존성 당뇨병 (예컨대 제II형 당뇨병) 및 비만; 말라리아; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 암, 예컨대 결장직장암, 전립선암, 유방암, 비-소세포 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병, 바이러스에 의해 유발되는 여러 종양 및 골-관련 병태의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서도 유용하다. 상기 의약은 또한 재생의학에 적용될 수 있다.
본 발명은 추가로 GSK3β의 비정상적인 활성에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환 및 상기 언급된 질환의 치료를 필요로 하는 포유류 유기체에 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명 의약의 활성 성분으로서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 사용할 수 있다. 상기 물질 자체를 본 발명의 의약으로서 투여할 수도 있지만, 활성 성분으로서 상기 언급된 물질 및 1종 이상의 제약적 첨가제를 포함하는 제약 조성물 형태의 의약을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명 의약의 활성 성분으로는, 상기 언급된 물질 중 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 상기 제약 조성물은 상기 언급된 질환의 치료를 위한 또 다른 의약의 활성 성분으로 보충될 수도 있다. 제약 조성물의 유형은 구체적으로 제한되지 않으며, 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위한 임의의 제제로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 예를 들어 입제, 미립제, 산제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 시럽제, 유제, 현탁액제, 액제 등과 같은 경구 투여를 위한 제약 조성물의 형태, 또는 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 위한 주사제, 점적 주입제, 경피 제제, 경점막 제제, 점비제, 흡입제, 좌제 등과 같은 비경구 투여를 위한 제약 조성물의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제 또는 점적 주입제는 동결건조된 제제 형태와 같은 분말형 제제로 제조될 수 있으며, 사용 직전에 생리 식염수와 같은 적절한 수성 매질에 용해시켜 사용할 수 있다. 중합체로 코팅된 것과 같은 서방형 제제는 뇌내로 적접 투 여할 수 있다.
제약 조성물의 제조에 사용되는 제약적 첨가제의 유형, 활성 성분에 대한 제약적 첨가제의 함량비, 및 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다. 무기 또는 유기 물질, 또는 고체 또는 액체 물질을 제약적 첨가제로서 사용할 수 있다. 일반적으로, 제약적 첨가제는 활성 성분의 중량을 기초로 하여 1 중량％ 내지 90 중량％ 범위의 비율로 혼입시킬 수 있다.
고체 제약 조성물의 제조를 위해 사용되는 부형제의 예에는, 예를 들어 락토스, 수크로스, 전분, 활석, 셀룰로스, 덱스트린, 카올린, 탄산칼슘 등이 포함된다. 경구 투여용 액체 조성물의 제조에는, 물 또는 식물성 오일과 같은 통상적인 불활성 희석제를 사용할 수 있다. 액체 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 액체 조성물은 젤라틴과 같은 흡수성 물질로 된 캡슐 내에 충전될 수 있다. 비경구 투여용 조성물, 예를 들어 주사제, 좌제의 제조에 사용되는 용매 또는 현탁 매질의 예에는 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알콜, 에틸 올레이트, 레시틴 등이 포함된다. 좌제에 사용되는 기제 물질의 예에는, 예를 들어 카카오 버터, 유화된 카카오 버터, 라우르산 지질, 위텝솔이 포함된다.
본 발명 의약의 투여량 및 투여 빈도는 구체적으로 제한되지 않으며, 예방 및/또는 치료의 목적, 질환의 유형, 환자의 체중 또는 연령, 질환의 심각도 등과 같은 조건에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 일반적으로, 성인에게 경구 투여를 하기 위한 1일 투여량은 0.01 내지 1,000 mg (활성 성분의 중량)일 수 있고, 상기 투여량은 1일 1회 또는 분할된 분획으로 1일 수회 투여되거나, 수일 동안에 1회 투여될 수 있다. 의약을 주사제로 사용하는 경우에, 투여는 바람직하게는 성인에 대하여 0.001 내지 100 mg (활성 성분의 중량)의 1일 투여량으로 연속적 또는 간헐적으로 수행할 수 있다.
화학적 실시예
실시예 1 (표 1의 화합물 번호 20)
나프탈렌-2-카르복실산 (1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-아미드
1.1 2-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온
에탄올 1.2 L 중 아세트아미딘 히드로클로라이드 (1:1) 200 g (2.11 mol)의 현탁액에 수산화나트륨 84 g (2.11 mol) 및 에틸 3-(4-피리미디닐)-3-옥소프로피오네이트 (특허 DE 2705582에 기재된 방법과 유사하게 제조함) 410 g (2.11 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각된 용액을 증발시켜 용매를 제거하였다. 혼합물을 물로 처리하고, 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 침전물을 에탄올/물 (2/1의 비율)의 혼합물 중에서 30분 동안 교반하여 원하는 화합물 200 g (50％)을 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009069795920-PCT00006
1.2 1,2-디메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온
무수 디메틸포름아미드 480 mL 중 2-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 96 g (0.51 mol)의 현탁액에 탄산칼륨 77.55 g (0.56 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 0℃에서 냉각시키고, 메틸 요오다이드 31.78 mL (0.51 mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 냉각수를 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름/메탄올 (90/10의 비율)의 혼합물로 추출하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고 여과하여 순수한 생성물 81 g (78％)을 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009069795920-PCT00007
1.3 2-요오도메틸-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온
물 45 mL 중 1,2-디메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 17 g (0.084 mol)의 현탁액에 황산 8.5 mL, 사염화탄소 25 mL 및 요오다이드 9.6 g (0.037 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류시키고, 과산화수소 (물 중 35％ 용액) 16.38 mL를 적가하였다. 혼합물을 환류하에 5시간 동안 교반하고, 실온에서 냉각시키고, 염화암모늄 포화 수용액 100 mL 및 클로로포름 100 mL를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과해 내고, 여액을 클로로포름으로 추출하고, 건조하고 증발시켜 생성물 13.6 g 을 수득하고, 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다.
1.4 2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온
무수 디메틸포름아미드 30 ml 중 2-요오도메틸-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 14.80 g (45.11 mmol)의 용액에 칼륨 프탈이미드 16.71 g (90.21 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 0℃에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 중에서 가열하고, 침전물을 여과하였다. 생성물을 건조하여 순수한 화합물 5.3 g (30％)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009069795920-PCT00008
1.5 2-아미노메틸-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온
에탄올 40 ml 중 2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 5.3 g (15.26 mmol)의 용액에 히드라진 히드레이트 2.37 mL (76.30 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 24시간 동안 디클로로메탄으로 분쇄하고, 여과하고, 생성된 여액을 건조물로 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하여 순수한 화합물 1.8 g을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009069795920-PCT00009
1.6 나프탈렌-2-카르복실산 (1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-아미드
테트라히드로푸란 6 mL 중 2-아미노메틸-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 0.07 g (0.32 mmol)의 용액에 트리에틸아민 50 ㎕ (0.39 mmol) 및 나프탈렌-2-카르보닐 클로라이드 0.074 g (0.39 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 용액 (29％) (90/10/1의 비율)의 혼합물로 용리시키는 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 0.045 g (38％)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009069795920-PCT00010
실시예 2 (표 1의 화합물 번호 4)
(+/-)-4-플루오로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-β-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
2.1 2-에틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온
아세트아미딘 히드로클로라이드 (1:1) 대신 프로피온아미딘 히드로클로라이드 (1:1)를 사용하여, 실시예 1 (단계 1.1)에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 상기 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009069795920-PCT00011
2.2 2-에틸-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온
1,2-디메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 대신 2-에틸 1H-[4,4']비피리미디닐-6-온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.2)에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 상기 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009069795920-PCT00012
2.3 (+/-) 2-(1-요오도-에틸)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온
1,2-디메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 대신 2-에틸 1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.3)에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 상기 화합물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
2.4 (+/-) 2-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온
2-요오도메틸-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 대신 (+/-) 2-(1-요오도-에틸)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.4)에 기 재된 방법과 유사한 방법으로, 상기 화합물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
2.5 (+/-) 2-(1-아미노-에틸)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온
2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 대신 (+/-) 2-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온을 사용하여, 실시예 1 (단계 1.5)에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 상기 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009069795920-PCT00013
2.6 (+/-)-4-플루오로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
디메틸포름아미드 5 mL 중 (+/-) 2-(1-아미노-에틸)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 0.112 g (0.48 mmol)의 용액에 4-플루오로-2-메톡시-벤조산 0.082 g (0.48 mmol) 및 디에틸 포스포로시아니데이트 (DEPC) 90 ㎕ (0.58 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 트리에틸아민 70 ㎕ (0.53 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 용액 (29％) (95/5/0.5의 비율)의 혼합물로 용리시키는 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 0.12 g (66％)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009069795920-PCT00014
실시예 3 (표 1의 화합물 번호 5)
4-플루오로-2-메톡시-N-[1-메틸-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
3.1. [1-메틸-1-(6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
아세트아미딘 히드로클로라이드 (1:1) 대신 (1-카르밤이미도일-1-메틸-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (1:1)를 사용하여, 실시예 1 (단계 1.1)에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 상기 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009069795920-PCT00015
3.2. [1-메틸-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
무수 디옥산 1.5 ml 중 [1-메틸-1-(6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 0.13 g (0.36 mmol)의 현탁액에 수소화리튬 0.003 g (0.39 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 45분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 디메틸설페이트 0.058 g (0.46 mmol)을 첨가하고, 반 응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 용액 (29％) (95/5/0.5의 비율)의 혼합물로 용리시키는 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 0.015 g (11％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009069795920-PCT00016
3.3. 2-(1-아미노-1-메틸-에틸)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 히드로브로마이드
[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 0.015 g (0.04 mmol)을 아세트산 중의 브롬화수소산 0.017 g (0.04 mmol)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로 분쇄하여 순수한 생성물 0.012 g을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009069795920-PCT00017
3.4. 4-플루오로-2-메톡시-N-[1-메틸-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
(+/-) 2-(1-아미노-에틸)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 대신 2-(1-아미노-1-메틸-에틸)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온을 사용하여, 실시예 2 (단 계 2.6)에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 상기 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009069795920-PCT00018
실시예 4 (표 1의 화합물 번호 33)
(+)-4-플루오로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
(+/-)4-플루오로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드 (표 1의 화합물 4) 0.105 g (0.27 mmol)을 이소프로판올로 용리시키는 키랄 분취용 HPLC (다이셀(Daicel) 키랄셀(CHIRALCEL) AD-H 20μm 50x220)로 분리하여, 유리 염기 형태로 수득되는 순수한 생성물 0.045 g을 수득하였다.
tR: 8.3분.
Figure 112009069795920-PCT00019
실시예 5 (표 1의 화합물 번호 34)
(-)-4-플루오로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
(+/-)-4-플루오로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드 (표 1의 화합물 4) 0.105 g (0.25 mmol)을 이소프로판올로 용리시키는 키랄 분취용 HPLC (다이셀 키랄셀 AD-H 20μm 50x220)로 분리하여, 유리 염기 형태로 수득되는 순수한 생성물 0.048 g을 수득하였다.
tR: 13.7분.
Figure 112009069795920-PCT00020
본 발명을 예시하는 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물에 대한 화학적 구조 및 물리적 데이터의 목록을 하기 표 1에 제시하였다. 화합물은 상기 실시예의 방법에 따라 제조하였다. 표 1에서, Ph는 페닐기를 나타내고, (Rot.)는 거울상이성질체 화합물의 좌선성 또는 우선성을 가리키며, m은 0이다.
<화학식 I>
Figure 112009069795920-PCT00021
Figure 112009069795920-PCT00022
Figure 112009069795920-PCT00023
Figure 112009069795920-PCT00024
Figure 112009069795920-PCT00025
시험 실시예: GSK3β에 대한 본 발명 의약의 억제 활성
2개의 상이한 프로토콜을 사용할 수 있다.
제1 프로토콜에서는, 7.5 μM의 미리 인산화시킨 GS1 펩티드 및 10 μM ATP (300,000 cpm의 33P-ATP 함유)를 1시간 동안 실온에서 GSK3β의 존재 하에 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 0.6 mM DTT, 6 mM MgCl2, 0.6 mM EGTA, 0.05 mg/ml BSA 완충액 중에서 인큐베이션시켰다 (전체 반응 부피: 100 ㎕).
제2 프로토콜에서는, 4.1 μM의 미리 인산화시킨 GS1 펩티드 및 42 μM ATP (260,000 cpm의 33P-ATP 함유)를 2시간 동안 실온에서 GSK3β의 존재 하에 80 mM Mes-NaOH, pH 6.5, 1 mM Mg 아세테이트, 0.5 mM EGTA, 5 mM 2-머캅토에탄올, 0.02％ 트윈 20, 10％ 글리세롤 완충액 중에서 인큐베이션시켰다.
억제제를 DMSO에 용해시켰다 (반응 매질 중 최종 용매 농도 1％).
25 g 다가인산 (85％ P2O5), 126 ml 85％ H3PO4, 500 ml까지의 H2O로 제조한 용액 100 ㎕로 반응을 중지시킨 다음, 사용 전에 1:100으로 희석시켰다. 그 다음, 분취량의 반응 혼합물을 와트만(Whatman) P81 양이온 교환 여과기로 이동시켜, 상기 기재된 용액으로 세정하였다. 혼입된 33P 방사능을 액체 섬광 분광기로 측정하였다.
인산화 GS-1 펩티드는 NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH의 서열을 가졌다 (문헌 [Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241]).
본 발명 화합물의 GSK3β 억제 활성은 IC50로 표현되며, 예로서 표 1 내 화합물의 IC50 범위는 0.1 nM 내지 3 μM 농도이다.
예를 들어, 표 1의 화합물 번호 1은 0.023 μM의 IC50를 나타낸다.
제제 실시예
(1) 정제
하기 성분을 일반적인 방법으로 혼합하고, 통상적인 장치를 사용하여 압착시켰다.
실시예 1의 화합물 30 mg
결정형 셀룰로스 60 mg
옥수수 전분 100 mg
락토스 200 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
(2) 연질 캡슐제
하기 성분을 일반적인 방법으로 혼합하여 연질 캡슐 내에 충전시켰다.
실시예 1의 화합물 30 mg
올리브 오일 300 mg
레시틴 20 mg
(3) 비경구 제제
하기 성분을 일반적인 방법으로 혼합하여 1 ml 앰플에 담긴 주사제를 제조하였다.
실시예 1의 화합물 3 mg
염화나트륨 4 mg
주사용 증류수 1 ml
본 발명의 화합물은 GSK3β 억제 활성을 가지며, GSK3β의 비정상적인 활성에 의해 야기되는 질환, 보다 특히 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 활성 성분으로서 유용하다.

Claims (18)

  1. 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 하기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물:
    <화학식 I>
    Figure 112009069795920-PCT00026
    상기 식에서,
    X는 2개의 수소 원자, 황 원자, 산소 원자 또는 C1-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고;
    Z는 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C1-3 알킬기로 치환된 질소 원자; 황 원자; C1-6 알킬기, 히드록실기, C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알킬기 또는 아미노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고;
    R1은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 2, 4 또는 5-피리미딘 고리 또는 4-피리딘 고리를 나타내고;
    R2는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 또는 벤질기를 나타내고, 상기 고리는 C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-2 퍼할로겐 화 알킬기, C1-3 할로겐화 알킬기, 히드록실기; C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴기; C3-7 시클로알킬기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알콕시기, C1-6 알킬설포닐기, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 모노알킬아미노기 또는 C2-12 디알킬아미노기, 아세톡시기 또는 아미노설포닐기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R4는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
    R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
    R6은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
    R7은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
    n은 0 내지 3을 나타내고,
    m은 0을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 비치환된 4-피리미딘 고리를 나타내는 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-2 알킬기, C1-2 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 4- 또는 5-피리미딘 고리 또는 4-피리딘 고리를 나타내고/거나;
    R2가 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 또는 벤질기를 나타내고; 상기 고리가 C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-2 퍼할로겐화 알킬기, C1-3 할로겐화 알킬기, 히드록실기; C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴기; C3-5 시클로알킬기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알콕시기, C1-6 알킬설포닐기, 니트로, 시아노, 아미노, C1-3 모노알킬아미노기 또는 C2-6 디알킬아미노기, 아세톡시기 또는 아미노설포닐기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고/거나;
    R3이 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고/거나;
    R4가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
    R5가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
    R6이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
    R7이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
    X가 2개의 수소 원자, 산소 원자 또는 C1-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고/거나;
    Z가 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C1-3 알킬기로 치환된 질소 원자; C1-3 알킬기, 히드록실기, C1-3 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알킬기 또는 아미노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고/거나;
    n이 0 내지 3을 나타내는
    유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 비치환된 4-피리미딘 고리를 나타내고/거나;
    R2가 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 또는 벤질기를 나타내고; 상기 고리가 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, 아미노기, C1-2 퍼할로겐화 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알콕시기, 또는 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 옥사디아졸기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고/거나;
    R3이 수소 원자를 나타내고/거나;
    R4가 메틸을 나타내고/거나;
    R5가 수소 원자 또는 메틸을 나타내고/거나;
    R6이 수소 원자 또는 메틸을 나타내고/거나;
    R7이 수소 원자를 나타내고/거나;
    X가 산소 원자를 나타내고/거나;
    Z가 결합, 산소 원자, 수소 원자로 치환된 질소 원자를 나타내고/거나;
    n이 0을 나타내는
    유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
  5. 제1항에 있어서,
    ㆍ 2-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ 5-클로로-2-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ 4-플루오로-2-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ (+/-)-4-플루오로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
    ㆍ (+)-4-플루오로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
    ㆍ (-)-4-플루오로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
    ㆍ 4-플루오로-2-메톡시-N-[1-메틸-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비 피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
    ㆍ 4-클로로-2-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ 1-(4-플루오로-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-우레아
    ㆍ 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-3-페닐-우레아
    ㆍ N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ 3-플루오로-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ 2-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    ㆍ 2-플루오로-6-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ 2-클로로-5-플루오로-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ 5-브로모-2-메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐- 2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ 4-플루오로-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    ㆍ N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드
    ㆍ 2,6-디메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ 나프탈렌-2-카르복실산 (1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-아미드
    ㆍ 2,3-디메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ 2,5-디메톡시-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ 2-메톡시-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일메틸)-벤즈아미드
    ㆍ (+/-) 2-메톡시-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
    ㆍ (+/-) 5-브로모-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피 리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
    ㆍ (+/-) N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
    ㆍ (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
    ㆍ (+/-) 2,4-디메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
    ㆍ (+/-) 2,6-디메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
    ㆍ (+/-) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
    ㆍ (+/-) 2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    ㆍ (+/-) [1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
    ㆍ (+)-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    ㆍ (-)-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    ㆍ (+)-4-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리 미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
    ㆍ (-)-4-클로로-2-메톡시-N-[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 의약.
  7. 제1항에 따른 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물의 군으로부터 선택되는 GSK3β 억제제.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알쯔하이머병, 파킨슨병, 타우병 증(taupathy), 혈관성 치매; 급성 졸중, 외상성 손상; 뇌혈관 사고, 뇌 외상, 척수 외상; 말초 신경병증; 망막병증 또는 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병; 비만; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 암; 신실질성(parenchymal renal) 질환 또는 근위축의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 암이 유방암, 비-소세포 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병, 또는 바이러스에 의해 유발되는 종양인 화합물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 말라리아의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 골질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 심상성 천포창의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항암화학요법에 의해 유발되는 호중구감소증의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인지 및 기억력 결핍을 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 화합물.
  18. 하기 화학식 (III)의 피리미돈 유도체:
    <화학식 III>
    Figure 112009069795920-PCT00027
    상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R6, 및 m은 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
KR1020097023720A 2007-05-16 2008-05-14 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 아릴아미드 피리미돈 유도체 KR20100016528A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07290625.8 2007-05-16
EP07290625A EP1992620A1 (en) 2007-05-16 2007-05-16 Arylamide pyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100016528A true KR20100016528A (ko) 2010-02-12

Family

ID=38610549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097023720A KR20100016528A (ko) 2007-05-16 2008-05-14 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 아릴아미드 피리미돈 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8592436B2 (ko)
EP (2) EP1992620A1 (ko)
JP (1) JP5509070B2 (ko)
KR (1) KR20100016528A (ko)
CN (1) CN101679305A (ko)
AR (1) AR066603A1 (ko)
AU (1) AU2008264901A1 (ko)
BR (1) BRPI0811527A2 (ko)
CA (1) CA2687258A1 (ko)
EA (1) EA200971062A1 (ko)
IL (1) IL201562A0 (ko)
MX (1) MX2009012383A (ko)
NZ (1) NZ581163A (ko)
TW (1) TW200904436A (ko)
WO (1) WO2008155669A2 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8278316B2 (en) * 2009-03-09 2012-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Aza pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20170165230A1 (en) 2014-04-09 2017-06-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145423A (en) 1976-02-10 1979-03-20 Rhone-Poulenc Industries Pyrimidinyl-1,2-dithiole compounds and anti-bilharzia compositions thereof
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
JP4533534B2 (ja) * 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
GB9820658D0 (en) 1998-09-22 1998-11-18 Medical Res Council Treatment of infection
MXPA04002632A (es) 2001-09-21 2004-07-08 Mitsubishin Pharma Corp Derivados de 2-pirimidinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido-[1,2-a] pirimidin-4-ona y 7-pirimidinil-2,3. dihidroimidazo [1,2-a] pirimidim-5 (1h)-ona substituidos para desordenes neurodegenerativos.
KR100956052B1 (ko) 2002-12-16 2010-05-06 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 3-치환-4-피리미돈 유도체
EP1454909B1 (en) * 2003-03-07 2008-08-20 Sanofi Aventis 8'-pyridinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) -pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6-one and 8'-pyrimidinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6 derivatives -one and their use against neurodegenerative diseases
CA2516934C (en) 2003-03-07 2011-09-20 Sanofi-Aventis Substituted 2-(diaza-bicyclo-alkyl)-pyrimidone derivatives
EP1790649A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-30 Sanofi-Aventis Substituted bicyclic pyrimidone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP2148866A2 (en) 2010-02-03
JP5509070B2 (ja) 2014-06-04
CA2687258A1 (en) 2008-12-24
AR066603A1 (es) 2009-09-02
IL201562A0 (en) 2010-05-31
AU2008264901A1 (en) 2008-12-24
US20100087460A1 (en) 2010-04-08
EP1992620A1 (en) 2008-11-19
TW200904436A (en) 2009-02-01
CN101679305A (zh) 2010-03-24
BRPI0811527A2 (pt) 2014-11-18
NZ581163A (en) 2011-09-30
WO2008155669A3 (en) 2009-06-04
JP2010526866A (ja) 2010-08-05
US8592436B2 (en) 2013-11-26
EA200971062A1 (ru) 2010-06-30
WO2008155669A2 (en) 2008-12-24
EP2148866B1 (en) 2013-07-17
MX2009012383A (es) 2009-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5508257B2 (ja) アリールアミドピリミドン化合物
JP5581318B2 (ja) 神経変性疾患治療用のｇｓｋ３−ベータ阻害剤としての４−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−（１，３，５）トリアジン−２−オン誘導体
US8148364B2 (en) Substituted bicyclic pyrimidone derivatives
JP5509070B2 (ja) 神経変性疾患の治療のためのアリールアミドピリミドン誘導体
US8202874B2 (en) Substituted N-oxide pyrazine derivatives
JP5508256B2 (ja) 神経変性疾患の治療のためのヘテロアリールアミド置換ピリミドン誘導体
KR20110027804A (ko) 치환된 알킬 피리미딘-4-온 유도체
KR20100016529A (ko) 헤테로아릴아미드 피리미돈 화합물
KR20110027803A (ko) 치환된 피리미도［2,1-ａ］이소퀴놀린-4-온 유도체
KR20090092314A (ko) 타우 단백질 키나아제 1 억제제로서의 2-치환된-6-헤테로시클릭 피리미돈 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid